Ezimvalla 10+10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EZETIMIB, SIMVASTATIN
Tilgængelig fra:
Zentiva k.s.
ATC-kode:
C10BA02
INN (International Name):
EZETIMIB, SIMVASTATIN
Dosering:
10+10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
56718
Autorisation dato:
2017-08-29

4. maj 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezimvalla, tabletter

0.

D.SP.NR.

29991

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezimvalla

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 80 mg simvastatin.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

En 10 mg/10 mg tablet indeholder 51,6 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/20 mg tablet indeholder 113,3 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/40 mg tablet indeholder 236,5 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/80 mg tablet indeholder 483,0 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

10 mg/10 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en

diameter på 6 mm, uden mærkning på den ene side og "511" på den anden side.

10 mg/20 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en

diameter på 8 mm, uden mærkning på den ene side og "512" på den anden side.

10 mg/40 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en

diameter på 10 mm, uden mærkning på den ene side og "513" på den anden side.

10 mg/80 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, kapselformede, bikonvekse tabletter,

17,5 x 7,55 mm, uden mærkning på den ene side og "515" på den anden side.

dk_hum_56718_spc.doc

Side 1 af 37

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezimvalla er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1)

hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i

anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har været i behandling med et

statin.

Hyperkolesterolæmi

Ezimvalla er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med primær

(heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret

hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:

- Patienter, der er uhensigtsmæssigt kontrollerede med et statin alene

- Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezimvalla er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med HoFH. Patienterne

kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal følge relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med Ezimvalla.

Ezimvalla tabletter administreres oralt.

Doseringsområdet for Ezimvalla er 10/10 mg daglig til op til 10/80 mg daglig om aftenen.

I kliniske tilfælde, hvor det ikke er muligt at opnå den optimale dosis af

ezetimib/simvastatin med Ezimvalla, kan der anvendes andre formuleringer og styrker af

ezetimib/simvastatin, som er tilgængelige på markedet.

Typisk dosering er 10/20 mg daglig eller 10/40 mg daglig givet som enkeltdosis om

aftenen. 10/80 mg-dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med

høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på

lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).

Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C)-værdi,

risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,

når behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af Ezimvalla bør være individuel, baseret på den kendte virkning af de forskellige

doseringsstyrker af ezetimib/simvastatin (se pkt. 5.1, tabel 2) samt respons på den

nuværende kolesterolsænkende behandling.

Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum.

dk_hum_56718_spc.doc

Side 2 af 37

Ezimvalla kan administreres med eller uden mad. Tabletten må ikke deles.

Patienter med koronar hjertesygdom og

AKS-

hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10/40 mg en gang daglig om aftenen.

10/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Ezimvalla 10/40 mg daglig om aftenen.

10/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici

(se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4).

Ezimvalla kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-aferese)

hos disse patienter eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Ezimvalla, må dosis af Ezimvalla ikke

overstige 10/40 mg daglig (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af Ezimvalla bør ske enten 2 timer eller mere før eller 4 timer eller mere

efter administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem, eller lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir samtidig med Ezimvalla, bør dosis af Ezimvalla ikke

overstige 10/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (

1 g/dag) af niacin samtidigt med

Ezimvalla, bør dosis af Ezimvalla ikke overstige 10/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af en specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst et år efter

menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den

anbefalede sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det anbefalede

doseringsområde er 10/10 mg til højst 10/40 mg daglig (se pkt. 4.4 og 5.2).

Børn <10 år: Ezimvalla bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund af utilstrækkelig

dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun begrænset erfaring hos

børn i præpuberteten.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med Ezimvalla anbefales ikke til patienter med moderat (Child-

Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

dk_hum_56718_spc.doc

Side 3 af 37

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk

nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede

dosis Ezimvalla 10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Højere doser

bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Ezimvalla er til oral administration. Ezimvalla kan administreres som enkeltdosis om

aftenen.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

-

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

-

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

-

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon, og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

-

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af Ezimvalla på > 10/40 mg hos patienter

med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib-monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Ezimvalla indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre HMG-CoA-

reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som muskelsmerter,

ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 x den øvre normalgrænse.

Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært

til myoglobinuri. Der er i sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for myopati øges af høje

koncentrationer af HMG-CoA-reduktasehæmmeraktivitet i plasma (det vil sige forøgede

plasmakoncentrationer af simvastatin og simvastatinsyre), hvilket til dels kan skyldes

lægemiddelinteraktioner, der interfererer med metabolisme og/eller transportsystemer for

simvastatin (se pkt. 4.5).

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret for simvastatin. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter

blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24.747 patienter (ca. 60 %) deltog i studier med en

median opfølgning på mindst 4 år, var incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og

dk_hum_56718_spc.doc

Side 4 af 37

0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20, 40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt

nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.

I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca.

1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får Ezimvalla 10/80 mg sammenlignet

med andre statinbaserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende virkning. Derfor

bør Ezimvalla 10/80 mg kun anvendes til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med

høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke har opnået behandlingsmålet

på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje potentielle risici. Hos patienter, der

tager Ezimvalla 10/80 mg, og som har behov for et interagerende lægemiddel, bør der

anvendes en lavere dosis af Ezimvalla eller et alternativt statinbaseret regime med mindre

risiko for lægemiddelinteraktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin 40

mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af myopati

0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-CK) ≥10 gange

den øvre normalgrænse eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10

gange den øvre normalgrænse. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for

ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange den øvre normalgrænse

med tegn på nyreskade, ≥5 gange den øvre normalgrænse og <10 gange den øvre

normalgrænse ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til

ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (median

opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev behandlet

med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af myopati ca.

0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n = 7.367) sammenlignet med 0,24 % for kinesiske

patienter (n = 5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette studie,

var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når Ezimvalla ordineres til asiatiske patienter, og

lavest mulige dosis bør anvendes.

Nedsat aktivitet af transportproteiner

Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk

eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat

transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende

lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1

c.521T>C.

dk_hum_56718_spc.doc

Side 5 af 37

Patienter, som er bærere af gen-allelen SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre

aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en

øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en

høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne

fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev

behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for

bærere af heterozygot C-allelen (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter

med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis muligt bør det overvejes at

foretage en genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelen, som en del af

fordel/risiko–vurderingen før udskrivelse af 80 mg simvastatin til individuelle patienter.

Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen. Dog kan fravær

af dette gen ikke udelukke, at myopati stadig kan forekomme.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med Ezimvalla påbegyndes, eller dosis af Ezimvalla øges, skal alle

patienter informeres om risikoen for myopati og instrueres i straks at rapportere alle

uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference-baselineniveau bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

-

Ældre (alder ≥ 65 år)

-

Kvinde

-

Nedsat nyrefunktion

-

Ukontrolleret hypothyroidisme

-

Egen eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

-

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

-

Alkoholmisbrug.

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Ezimvalla) kun igangsættes med forsigtighed. Hvis

CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 x den øvre normalgrænse), bør

behandlingen ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, -svaghed eller -kramper under behandling med Ezimvalla,

bør patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er betydeligt forhøjet (>5 x den øvre

normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har fundet sted, bør behandlingen

seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver daglig ubehag, selvom CK-

koncentrationen er <5 x den øvre normalgrænse, kan seponering overvejes. Hvis der af

nogen anden grund mistænkes myopati, bør behandlingen seponeres.

dk_hum_56718_spc.doc

Side 6 af 37

Der har været meget sjældne rapporter om en immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM kendetegnes klinisk af

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, hvilket fortsætter på

trods af seponering af behandlingen med statiner (se pkt. 4.8).

Hvis symptomerne svinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan det

overvejes at genintroducere Ezimvalla eller introducere et andet statinholdigt lægemiddel

på laveste dosis og under tæt monitorering.

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

Behandling med Ezimvalla bør stoppes midlertidigt et par dage før større kirurgiske

indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.

Forholdsregler til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af interaktioner med andre

lægemidler (se også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af

ezetimib/simvastatin og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol, ketoconazol,

posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-protease-

hæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der

indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse

lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Da Ezimvalla indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og rhabdomyolyse også

ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin eller ved samtidig

brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser af Ezimvalla (se

pkt. 4.2 og 4.5).

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

Ezimvalla og fusidinsyre.

Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse af lomitapid

og Ezimvalla (se pkt. 4.5).

I forbindelse med CYP3A4-hæmmere er brug af Ezimvalla sammen med itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon og

lægemidler, der indeholder cobicistat, derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis

behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5 gange eller

mere) er uundgåelig, skal behandlingen med Ezimvalla stoppes (og anvendelse af et

alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der udvises

forsigtighed, når Ezimvalla gives samtidig med visse andre mindre potente CYP3A4-

hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af

Ezimvalla og grapefrugtjuice skal undgås.

Simvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter behandling med fusidinsyre er stoppet. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og

dk_hum_56718_spc.doc

Side 7 af 37

statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de

oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Ezimvalla og fusidinsyre i det enkelte tilfælde og under tæt

lægeligt opsyn.

Samtidig brug af ezetimib og simvastatin i højere doser end 10/20 mg daglig og

lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, medmindre de kliniske fordele

skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin

40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra

de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og

lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der

indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje de potentielle fordele og risici og bør

omhyggeligt monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed

eller -svaghed, især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af et af

lægemidlerne øges.

Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på

simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos

kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet

sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den

eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er

højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af

Ezimvalla og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) hos asiatiske

patienter.

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet

undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for

niacin.

Samtidig brug af ezetimib og simvastatin i doser højere end 10/20 mg daglig og

amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH

frarådes samtidig brug af Ezimvalla i doser højere end 10/40 mg daglig og lomitapid (se

pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med Ezimvalla, især ved højere doser af Ezimvalla, kan have

en øget risiko for myopati. Når Ezimvalla administreres sammen med en moderat

CYP3A4-hæmmer (lægemidler, der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering være

dk_hum_56718_spc.doc

Side 8 af 37

nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en

maksimumdosis på 10/20 mg Ezimvalla (se pkt. 4.2).

Simvastatin er et substrat af efflux-transportøren for Breast Cancer Resistant Protein

(BCRP). Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer BCRP (f.eks. elbasvir og

grazoprevir) kan føre til forøgede plasmakoncentrationer af simvastatin og en øget risiko

for myopati. Afhængigt af den ordinerede dosis bør en dosisjustering af simvastatin derfor

overvejes. Administration af elbasvir og grazoprevir samtidig med simvastatin er ikke

undersøgt. Dosis af Ezimvalla bør dog ikke overstige 10/20 mg dagligt hos patienter,

der er i samtidig behandling med lægemidler, der indeholder elbasvir eller

grazoprevir (se pkt. 4.5).

Sikkerhed og virkning af samtidig administration af ezetimib/simvastatin og fibrater er

ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med

fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Ezimvalla og gemfibrozil

kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater anbefales ikke (se pkt.

4.5)

Leverenzymer

I kontrollerede studier med samtidig administration til patienter af ezetimib og simvastatin

er der set efterfølgende stigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.

4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0

år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x den øvre normalgrænse)

2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) (median opfølgning 4,9 år), var incidensen for efterfølgende transaminase-

stigning (>3 x den øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med Ezimvalla

påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter titreret til 10/80 mg-dosis bør

yderligere have udført leverfunktionsprøve før titrering, 3 måneder efter titrering op til

10/80 mg og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det første år, der behandles. Særlig

opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler forhøjede serumtransaminase-

koncentrationer, og hos disse patienter bør transaminasebestemmelser gentages med det

samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminasekoncentrationerne viser tegn på

progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre normale grænseværdi, og

forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres. Bemærk at ALAT kan dannes i

musklerne; derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med CK, indikere myopati (se ovenfor

"Myopati/rhabdomyolyse").

Efter markedsføring er der rapporteret sjældent om letal og ikke-letal leversvigt hos patienter,

der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske

symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med Ezimvalla, skal

dk_hum_56718_spc.doc

Side 9 af 37

behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke findes, må behandling med Ezimvalla

ikke genoptages.

Ezimvalla bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder alkohol.

Nedsat leverfunktion

Ezimvalla anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion, da

virkningen af den øgede ezetimibeksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på, at statiner som klasse øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

Patienter i risikogruppen (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst et år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33

uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.

4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se

ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).

Antikoagulantia

Hvis Ezimvalla føjes til warfarin, en anden coumarin-antikoagulant, eller fluindion bør

International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af

interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Tegn kan være dyspnø,

tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke

dk_hum_56718_spc.doc

Side 10 af 37

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information