Ezetimib "Stada" 10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EZETIMIB
Tilgængelig fra:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kode:
C10AX09
INN (International Name):
ezetimibe
Dosering:
10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
56311
Autorisation dato:
2016-10-28

Indlægsseddel: Information til patienten

Ezetimib STADA 10 mg tabletter

Ezetimib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis <De> <du> får bivirkninger,

herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se <afsnit> <punkt> 4.>

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ezetimib STADA

Sådan skal du bruge Ezetimib STADA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Virkning og anvendelse

Ezetimib STADA er medicin, der sænker den totale koncentration af kolesterol.

Kolesterol er et blandt mange fedtstoffer i blodet. Det totale kolesterol består hovedsageligt af LDL

kolesterol og HDL kolesterol.

LDL kolesterol kaldes oftest det ”dårlige” kolesterol, da det danner belægninger i arteriernes vægge.

Disse belægninger kan gradvist medføre forsnævring af arterierne. Forsnævringen kan nedsætte eller

blokere blodgennemstrømningen til livsvigtige organer såsom hjertet og hjernen. Blokeringen af

blodgennemstrømningen kan resultere i hjerteanfald eller hjerneblødning.

HDL kolestrol kaldes oftest det ”gode” kolesterol, da det hjælper med at forhindre det ”dårlige”

kolesterol i at danne belægninger i arterierne og beskytter mod hjertesygdom.

Triglycerider er en anden form for fedtstof i dit blod, der kan øge risikoen for hjertesygdom.

Ezetimib STADA sænker den totale koncentration af kolesterol, det "dårlige" kolesterol (LDL

kolesterol) og fedtstoffer, kaldet triglycerider, i blodet. Desuden øger Ezetimib STADA det "gode"

kolesterol (HDL kolesterol).

Ezetimib, som er det aktive stof i Ezetimib STADA, virker ved at mindske det kolesterol, der optages i

fordøjelseskanalen.

Ezetimib STADA øger den kolesterolsænkende virkning af statiner, der er medicin, som mindsker det

kolesterol, som kroppen selv danner.

Det bruges til patienter, der ikke kan kontrollere deres kolesteroltal ved diæt alene. Du bør fortsætte

med at være på en kolesterolsænkende diæt, mens du tager denne medicin.

Ezetimib STADA

bruges som tillæg til kolesterolsænkende diæt:

Hvis du har forhøjet kolesterol i blodet (primær hyperkolesterolæmi [heterozygot familiær og non-

familiær]).

Sammen med et statin, når dit kolesterol i blodet ikke er velkontrolleret med et statin alene.

Alene, når statinbehandlingen ikke er passende eller ikke tåles.

Ved arvelig sygdom (homozygot familiær hyperkolesterolæmi), som øger indholdet af kolesterol i

blodet. Du vil også få et statin og kan også få anden behandling.

Hvis du har hjertesygdom nedsætter

Ezetimib STADA

i kombination med kolesterolsænkende

medicin kaldet statiner risikoen for hjerteanfald, slagtilfælde, operation for at øge

blodgennemstrømningen til hjertet eller hospitalsindlæggelse på grund af brystsmerter.

Ezetimib STADA

hjælper dig ikke med at tabe i vægt.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Ezetimib STADA

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Hvis du tager Ezetimib STADA sammen med et statin, bør du læse indlægssedlen for dette bestemte

lægemiddel.

Tag ikke Ezetimib STADA

hvis du er allergisk over for ezetimib eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i afsnit 6).

Tag ikke Ezetimib STADA sammen med et statin

hvis du har leverproblemer

hvis du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du bruger Ezetimib STADA

Fortæl din læge om alle helbredsmæssige forhold, også allergier.

Lægen bør tage en blodprøve, før du begynder at tage Ezetimib STADA sammen med et

statin. Dette er for at kontrollere, hvor godt din lever virker.

Lægen vil måske tage blodprøver for at kontrollere, hvor godt din lever virker, efter du er

begyndt at tage Ezetimib STADA sammen med et statin.

Hvis du har moderat eller svært nedsat leverfunktion, bør du ikke tage Ezetimib STADA.

Sikkerheden og virkningen af Ezetimib STADA taget sammen med visse andre kolesterolsænkende

midler som fibrater, er ikke undersøgt.

Børn og unge

Giv ikke dette lægemiddel til børn og unge (i alderen 6-17 år), medmindre det er ordineret af en

specialist, da data er utilstrækkelige angående sikkerhed og virkning. Giv ikke dette lægemiddel til

børn under 6 år, da der ikke foreligger oplysninger vedrørende denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Ezetimib STADA

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort

det for nylig.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til lægen, hvis du tager medicin med følgende

aktive stoffer:

Ciclosporin (bruges ofte til patienter, der har fået organtransplantation).

Warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol eller fluindion (medicin der forhindrer blodpropper

(antikoagulanter)).

Cholestyramin (bruges også til at sænke kolesterol), fordi det påvirker måden,

Ezetimib STADA

virker på.

Fibrater (bruges også til at sænke kolesterol).

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Graviditet

Tag ikke

Ezetimib STADA

sammen med et statin hvis du er gravid, prøver på at blive gravid, eller

har mistanke om, at du er gravid.

Hvis du bliver gravid, mens du tager

Ezetimib STADA

sammen med et statin, skal du stoppe med at

tage begge lægemidler med det samme og fortælle det til din læge.

Der er ingen erfaringer med brugen af

Ezetimib STADA

uden et statin under graviditet. Spørg din

læge til råds, før du begynder at tage

Ezetimib STADA

, hvis du er gravid.

Amning

Tag ikke

Ezetimib STADA

sammen med et statin, hvis du ammer, fordi det er ukendt, om medicinen

går over i modermælken.

Du bør ikke tage

Ezetimib STADA

uden et statin, hvis du ammer. Spørg din læge til råds.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Trafik- og arbejdssikkerhed

Ezetimib STADA

forventes ikke at påvirke din evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Det

bør dog tages i betragtning, at nogle kan føle sig svimle, efter de har taget

Ezetimib STADA

. Hvis

du har det sådan, så kør ikke bil eller arbejd med maskiner før du har det bedre.

Ezetimib STADA

indeholder lactose og natrium

Ezetimib STADA tabletter indeholder et sukkerstof, der kaldes lactose. Kontakt lægen, før du tager

denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr., dvs. den er i det væsentlige

natrium-fri.

Sådan skal du tage Ezetimib STADA

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Fortsæt med at tage din kolesterolsænkende

medicin, medmindre din læge beder dig om at stoppe. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Før du begynder at tage

Ezetimib STADA

, bør du være på diæt for at sænke dit kolesterol.

Du bør fortsætte med denne kolesterolsænkende diæt, mens du tager

Ezetimib STADA

Dosering

Den anbefalede dosis er en

Ezetimib STADA

10 mg tablet en gang dagligt.

Administration

Denne medicin skal tages gennem munden.

Du kan tage

Ezetimib STADA

når som helst på dagen. Du kan tage det med eller uden mad.

Hvis lægen har ordineret

Ezetimib STADA

sammen med et statin, kan begge lægemidler tages

samtidigt. I dette tilfælde bør du læse dosisinstruktionerne i indlægssedlen for det pågældende

lægemiddel.

Hvis din læge har ordineret Ezetimib STADA sammen med anden type kolesterolsænkende medicin

indeholdende det aktive stof cholestyramin eller en anden medicin indeholdende galdesyrebindende

middel, bør du tage Ezetimib STADA mindst 2 timer før eller 4 timer efter, du har taget det

galdesyrebindende middel.

Hvis du har taget mange Ezetimib STADA

Kontakt din læge

Hvis du har glemt at bruge Ezetimib STADA

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Tag blot din sædvanlige

dosis

Ezetimib STADA

på det sædvanlige tidspunkt næste dag.

Hvis du holder op med at tage

Ezetimib STADA

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, da dit kolesteroltal kan stige igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks lægen, hvis du oplever uforklarlig muskelsmerte, -ømhed eller -svaghed. Dette

skyldes, at muskelproblemer, herunder nedbrydning af musklerne, kan medføre nyreskader. I

sjældne tilfælde kan dette være alvorligt og eventuelt blive en livstruende tilstand.

Der er set allergiske reaktioner, herunder hævelse af ansigt, læber, tunge og/eller svælg, som kan

medføre besvær med at trække vejret eller synke (og kræver omgående behandling).

Ved brug alene er følgende bivirkninger set:

Almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter).

Mavesmerter

Diarré

Øget luftafgang fra tarmen

Træthed.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Forhøjelser i nogle laboratorieblodprøver af leverfunktionen (transaminaser) eller

muskelfunktionen (kreatinkinase).

Hoste

Mavebesvær

Halsbrand

Kvalme

Ledsmerter

Muskelkramper

Nakkesmerter

Nedsat appetit

Smerter

Brystsmerter

Hedeture

Forhøjet blodtryk.

Når

tages sammen med et statin er yderligere følgende bivirkninger set:

Almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter).

Stigninger i nogle laboratorieblodprøver af leverfunktionen (transaminaser)

Hovedpine

Muskelsmerter

Ømhed eller -svaghed.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Prikkende fornemmelse

Tør mund

Kløe

Udslæt

Nældefeber

Rygsmerter

Muskelsvaghed

Smerter i arme og ben

Usædvanlig træthed eller svaghed

Hævelse, især af hænder og fødder

Når det tages sammen med fenofibrat er følgende bivirkning set:

Almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter).

Mavesmerter.

Desuden er følgende bivirkninger set ved generel brug:

Svimmelhed

Muskelsmerter

Leverproblemer

Allergiske reaktioner herunder udslæt og nældefeber

Hævet rødt udslæt, nogle gange med runde, afgrænsede læsioner (erythema multiforme)

Muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed

Nedbrydning af musklerne

Galdesten eller betændelse i galdeblæren (som kan medføre mavesmerter, kvalme,

opkastning)

Betændelse i bugspytkirtlen, ofte med svære mavesmerter

Forstoppelse

Nedsat antal røde blodlegemer, som kan medføre blå mærker/blødning (trombocytopeni)

Prikkende fornemmelse

Depression

Usædvanlig træthed eller svaghed

Kortåndethed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller toilettet eller skraldespanden.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ezetimib STADA indeholder:

Aktivt stof er ezetimib. Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Øvrige indholdsstoffer :

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (E 460)

Povidon (E 1201)

Croscarmellosenatrium (E 468)

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

Udseende og pakningsstørrelser

Hvid til brækket hvid, kapselformet tablet, ca. 8 mm lang og 4 mm bred.

Ezetimib STADA 10 mg tabletter er pakket i enkeltdosisblister og findes i følgende

pakningsstørrelser:

10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156, 168 tabletter pakket i

PVC/PCTFE/PVC eller PVC/PE/PVdC (klar, gennemsigtig) blister // Al blister

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:>

Denne indlægsseddel blev senest ændret oktober 2019

10. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib "Stada", tabletter

0.

D.SP.NR.

29870

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 58 mg lactosemonohydrat og 0,80 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvid til brækket hvid, kapselformet tablet, ca. 8 mm lang og 4 mm bred.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primær hyperkolesterolæmi

Ezetimib "Stada" administreret samtidig med en HMG-CoA reduktasehæmmer (statin) er

indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med primær (heterozygot familiær og

non-familiær) hyperkolesterolæmi, som ikke behandles tilstrækkeligt med et statin alene.

Ezetimib "Stada" monoterapi er indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med

primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi, hvor behandling med

HMG-CoA reduktasehæmmer (statin) er utilstrækkeligt eller ikke tåles.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 1 af 22

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib "Stada" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se

pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i

anamnesen som tillægsbehandling til igangværende statinbehandling eller ved initiering af

behandling med Ezetimib "Stada" samtidig med et statin.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib "Stada" administreret samtidig med et statin er indiceret som tillægsbehandling til

diæt til patienter med HoFH. Patienterne kan også behandles med tillægsbehandling (f.eks.

LDL-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende kostplan og skal fortsætte denne diæt

under behandlingen med ezetimib.

Den anbefalede dosis er en ezetimib 10 mg tablet daglig. Ezetimib kan administreres på

hvilket som helst tidspunkt i løbet af dagen, med eller uden mad.

Når ezetimib tilføjes til statinbehandling, anvendes enten den anbefalede initialdosis af det

pågældende statin eller den allerede etablerede højere statindosis bør fortsættes. I disse

tilfælde skal dosisinstruktionen for det pågældende statin følges.

Anvendelse hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

Men henblik på inkrementel reduktion af antallet af kardiovaskulære hændelser hos

patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen kan ezetimib 10 mg

administreres sammen med et statin med påvist kardiovaskulær fordel.

Samtidig anvendelse af galdesyrebindende lægemidler

Administration af ezetimib bør ske enten ≥2 timer før eller ≥4 timer efter administration af

galdesyrebindende lægemidler.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child Pugh

score 5-6). Behandling med ezetimib anbefales ikke til patienter med moderat (Child Pugh

score 7-9) eller svært (Child Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 2 af 22

Børn og unge ≥6 år:

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen 6-17 år er ikke klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Når ezetimib administreres sammen med et statin, bør der tages hensyn til

dosisinstruktionen for statinet til børn.

Børn <6 år:

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen < 6 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Ved samtidig administration af ezetimib og et statin, se da venligst produktresuméet for det

pågældende lægemiddel.

Behandling med ezetimib samtidig med et statin er kontraindiceret under graviditet og

amning (se pkt. 4.6).

Administration af ezetimib sammen med et statin er kontraindiceret hos patienter med

aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedblivende stigninger i serumtransaminaser

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved samtidig administration af ezetimib og et statin, se da venligst produktresuméet for det

pågældende lægemiddel.

Leverenzymer

Der er set gentagende transaminasestigninger (≥3 x øvre normalgrænse [ULN]) i

kontrollerede studier med samtidig administration af ezetimib og et statin. Når ezetimib

administreres samtidig med et statin, bør der udføres leverfunktionstest ved påbegyndelsen

af behandlingen og i overensstemmelse med anbefalingerne for statinet (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial), blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg dagligt (n=9.067) eller simvastatin

40 mg dagligt (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

vedvarende transaminasestigninger (≥3 x ULN) 2,5% for ezetimib/simvastatin og 2,3% for

simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg dagligt (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af vedvarende

transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) 0,7% for ezetimib i kombination med

simvastatin og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).

dk_hum_56311_spc.doc

Side 3 af 22

Skeletmuskulatur

Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse med

ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, tog et statin samtidigt

med ezetimib. Der er imidlertid meget sjældent rapporteret om rhabdomyolyse med

ezetimib monoterapi og meget sjældent med tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler,

som vides at være associeret med øget risiko for rhabdomyolyse. Hvis der er mistanke om

myopati baseret på muskelsymptomer, eller hvis dette er bekræftet ved kreatinfosfokinase

(CPK) koncentration >10 gange øvre normalgrænse, bør ezetimib, alle statiner samt alle

andre lægemidler, som patienten tager samtidigt, straks seponeres. Alle patienter, som

starter behandling med ezetimib, bør underrettes om risikoen for myopati og informeres

om straks at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg dagligt

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg dagligt (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på

6,0 år var incidensen af myopati 0,2% for ezetimib/simvastatin og 0,1% for simvastatin,

hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

kreatinkinase i serum (serum-CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende

observationer af CK ≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1% for

ezetimib/simvastatin og 0,2% for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på

nyreskade, ≥5 gange ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder

med tegn på nyreskade eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg dagligt (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af

myopati/rhabdomyolyse 0,2% for ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1% for

placebo (se pkt. 4.8).

Patienter med nedsat leverfunktion

På grund af den ukendte effekt af den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion, anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se

pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos patienter i alderen 6-10 år med heterozygot familiær

eller non-familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et 12-ugers placebokontrolleret

klinisk studie. Effekten af ezetimib for behandlingsperioder > 12 uger er ikke blevet

undersøgt i denne aldersgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ezetimib er ikke blevet undersøgt hos patienter yngre end 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst ét år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig effekt på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

dk_hum_56311_spc.doc

Side 4 af 22

hos piger. Ezetimibs effekt på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33

uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af Ezetimib "Stada" og simvastatin i

doser på over 40 mg dagligt er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af Ezetimib "Stada" og simvastatin er

ikke undersøgt hos patienter < 10 år (se pkt. 4.2 og 4.8)

Langtidsvirkningen af behandling med Ezetimib "Stada" hos patienter under 17 år til

reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og fibrater er ikke fastslået.

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der får ezetimib og fenofibrat, er det

nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.5 og

4.8).

Ciclosporin

Der bør udvises forsigtighed, når ezetimib initieres hos en patient i behandling med

ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør monitoreres hos patienter, der får både

ezetimib og ciclosporin (se pkt. 4.5).

Antikoagulanter

Hvis ezetimib føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion, bør

hensigtsmæssig monitorering af International Normaliseret Ratio (INR) foretages (se pkt.

4.5).

Hjælpestoffer

Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-

galactose malabsorption bør ikke anvende denne medicin.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr., dvs. den er i det

væsentlige natrium-fri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er i prækliniske studier vist, at ezetimib ikke inducerer cytochrom P450 lægemiddel-

metaboliserende enzymer. Der er ikke observeret klinisk signifikante farmakokinetiske

interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at metaboliseres via cytochrom

P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-acetyltransferase.

I kliniske interaktionsstudier påvirkede ezetimib ikke farmakokinetikken af dapson,

dextromethorphan, digoxin, oral antikonception (ethinyløstradiol og levonorgestrel),

glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig administration. Cimetidin påvirkede,

ved samtidig administration, ikke biotilgængeligheden af ezetimib.

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 5 af 22

Cholestyramin

Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af

total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55%. Den trinvise low-density

lipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af ezetimib til cholestyramin

kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Fibrater

Hos patienter, der behandles med fenofibrat og ezetimib, bør lægen være opmærksom på

den mulige risiko for cholelithiasis og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der behandles med ezetimib og

fenofibrat, er det nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres

(se pkt. 4.8).

Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib moderat (henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange).

Samtidig administration af ezetimib og andre fibrater er ikke undersøgt.

Fibrater kan øge kolesteroludskillelsen i galden, medførende cholelithiasis. I dyrestudier

øgede ezetimib somme tider kolesterol i galden, men ikke hos alle arter (se pkt. 5.3). Det

kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af ezetimib er forbundet med litogen risiko.

Statiner

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ved samtidig

administration med ezetimib og atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin,

fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciclosporin

I et studie med 8 post nyretransplanterede patienter med kreatininclearance på >50 ml/min

på en stabil dosis af ciclosporin, resulterede en enkeltdosis på 10 mg ezetimib i en 3,4

gange (interval 2,3 til 7,9 gange) øgning i gennemsnitlig AUC for total-ezetimib

sammenlignet med en rask kontrolgruppe, der fik ezetimib alene, i et andet studie (n=17). I

et andet studie viste en nyretransplanteret patient med svært nedsat nyrefunktion, som fik

ciclosporin og flere andre slags medicin, en 12 gange større eksponering for total-ezetimib

end samtidige kontroller, der fik ezetimib alene. I et overkrydsningsstudie over to perioder

hos 12 raske personer, resulterede daglig administration af 20 mg ezetimib i 8 dage

sammen med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin på dag 7 i en middel 15% øgning i AUC

for ciclosporin (interval: 10% fald til 51% øgning) sammenlignet med en enkelt 100 mg

dosis ciclosporin alene. Der er ikke udført et kontrolleret studie af effekten af samtidigt

administreret ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Der

bør udvises forsigtighed, når ezetimib initieres ved brug af ciclosporin.

Ciclosporinkoncentrationer bør monitoreres hos patienter, der får ezetimib og ciclosporin

(se pkt. 4.4).

Antikoagulanter

I et studie med tolv raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimib (10 mg

en gang dagligt) ikke nogen signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin og

protrombintiden. Efter markedsføring har der imidlertid været rapporteret om øget

International Normalised Ratio (INR) hos patienter, hvor ezetimib blev føjet til warfarin

dk_hum_56311_spc.doc

Side 6 af 22

eller fluindion. Hvis ezetimib føjes til warfarin, anden coumarin antikoagulant eller

fluindion, bør hensigtsmæssig monitorering af INR foretages (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Samtidig administration af ezetimib med et statin er kontraindiceret under graviditet og

amning (se pkt. 4.3), se venligst produktresuméet for det pågældende statin.

Fertilitet

Der er ingen data fra kliniske studier vedrørende ezetimibs virkning på fertiliteten hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt.

5.3).

Graviditet

Ezetimib bør kun gives til gravide kvinder, hvis det er klart nødvendigt. Der findes ingen

tilgængelige kliniske data om brug af ezetimib under graviditet. Dyrestudier med brug af

ezetimib som monoterapi tyder ikke på direkte eller indirekte skadelig effekt på graviditet,

embryoføtal udvikling, fødselsforløb eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Ezetimib bør ikke anvendes under amning. Studier på rotter har vist, at ezetimib udskilles i

brystmælk. Det er ukendt, om ezetimib udskilles i human mælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der dog tages hensyn til,

at svimmelhed har været rapporteret.

4.8

Bivirkninger

Tabel med bivirkninger (kliniske studier og erfaring efter markedsføring)

I kliniske studier af op til 112 ugers varighed er ezetimib 10 mg dagligt givet alene til

2.396 patienter, sammen med et statin til 11.308 patienter eller i kombination med

fenofibrat til 185 patienter. Bivirkningerne var som regel milde og forbigående. Den

overordnede forekomst af indberettede bivirkninger for ezetimib var sammenlignelig for

ezetimib og placebo. Derudover var seponeringsraten på grund af hændelser

sammenlignelig for ezetimib og placebo.

Ezetimib "Stada" administreret alene eller sammen med et statin:

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib (N=2.396) og

med højere incidens end placebo (N=1.159), eller hos patienter, der blev behandlet med

ezetimib sammen med et statin (N=11.308) og med højere incidens, end når statin blev

administreret alene (N=9.361). Bivirkninger efter markedsføring kommer fra rapporter om

ezetimib, der enten er administreret alene eller sammen med et statin:

dk_hum_56311_spc.doc

Side 7 af 22

Frekvens blev defineret som: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til <1/10);

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); Meget sjælden

(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Ezetimib monoterapi

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT; øget

CPK; stigning i gamma-

glutamyltransferase; unormal

leverfunktionstest.

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste.

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Mavesmerter; diarré; flatulens.

Almindelig

Dyspepsi; gastroøsofageal refluks;

kvalme.

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Artralgi; muskelkramper;

nakkesmerter.

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit.

Ikke almindelig

Vaskulære

sygdomme

Hedeture; hypertension.

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed.

Almindelig

Brystsmerter; smerter.

Ikke almindelig

Yderligere bivirkninger med ezetimib sammen med et statin

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT.

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine.

Almindelig

Paræstesi.

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Tør mund; gastritis.

Ikke almindelig

Hud og subkutane

væv

Pruritus; udslæt; urticaria.

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi.

Almindelig

Rygsmerter; muskelsvaghed; smerter

i ekstremiteterne.

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni; perifert ødem.

Ikke almindelig

dk_hum_56311_spc.doc

Side 8 af 22

Erfaring efter markedsføring (med eller uden et statin)

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Ikke kendt

Nervesystemet

Svimmelhed; paræstesi

Ikke kendt

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Ikke kendt

Mave-tarmkanalen

Pankreatitis; obstipation

Ikke kendt

Hud og subkutane

væv

Erythema multiforme

Ikke kendt

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi; myopati/rhabdomyolyse (se

pkt. 4.4)

Ikke kendt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed, herunder udslæt,

urticaria, anafylaksi og angioødem

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Depression

Ikke kendt

Ezetimib administreret i kombination med fenofibrat

Mave-tarmkanalen: Mavesmerter (almindelig).

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk multicenterstudie hos patienter med

kombineret hyperlipidæmi, blev 625 patienter behandlet i op til 12 uger og 576 patienter i

op til 1 år. I dette studie gennemgik 172 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat

12 ugers behandling, og 230 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat (inklusive

109 som fik ezetimib alene i de første 12 uger) gennemgik 1 års behandling. Dette studie

var ikke designet til at sammenligne usædvanlige hændelser i patientgrupperne.

Incidensraterne (95 % konfidensinterval) for klinisk vigtige øgninger (>3 x den øvre

normalgrænse, gentagende) i serumtransaminaser var hhv. 4,5 % (1,9; 8,8) og 2,7%

(1,2; 5,4) for fenofibratmonoterapi hhv. Ezetimib administreret samtidigt med fenofibrat,

justeret for behandlingsdosis. Tilsvarende incidensrater for cholecystectomi var hhv. 0,6 %

(0,0; 3,1) og 1,7 % (0,6; 4,0) for fenofibratmonoterapi hhv. ezetimib administreret

samtidigt med fenofibrat (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

I et studie med børn (6-10 år) med heterozygot familiær eller non-familiær

hyperkolesterolæmi (n= 138) blev der hos 1,1% (1 patient) af ezetimib-patienterne set

stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3x den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet

med 0% i placebo-gruppen. Der var ingen stigning i CPK (≥ 10 x den øvre normalgrænse).

Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

I et særskilt studie med børn og unge (10-17 år) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n= 248) blev der hos 3% (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-

patienterne set stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3 x den øvre normalgrænse,

gentagende) sammenlignet med 2% (2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin

monoterapi; disse tal var henholdsvis 2% (2 patienter) og 0% mht. stigning i CPK (≥ 10 x

den øvre normalgrænse). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 9 af 22

Disse studier var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6% blev optitreret til ezetimib/simvastatin

10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27% blev optitreret til simvastatin

80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median opfølgningsperiode på

6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6% for patienter, der blev

behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1% for patienter, der blev behandlet med

simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2% for ezetimib/simvastatin og 0,1% for

simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10

gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1% for ezetimib/simvastatin og 0,2% for

simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -

smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og <10

gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende transaminasestigninger

(≥3 x ULN) var 2,5% for ezetimib/simvastatin og 2,3% for simvastatin (se pkt. 4.4).

Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1% versus 3,5% af patienterne,

som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af

hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5% i begge behandlingsgrupper. Cancer

(defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos

hhv. 9,4% versus 9,5%.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1) med mere end 9.000

patienter, der blev behandlet med en fast dosiskombination med ezetimib10 mg og

simvastatin 20 mg dagligt (n=4.650) eller placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne

sammenlignelige i den gennemsnitlige follow-up periode på 4,9 år. I denne undersøgelse

blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering på grund af bivirkninger registreret.

Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4% hos de

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, 9,8% hos

patienter, der fik placebo). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2% hos patienter,

der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1% hos patienter, der

fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) forekom hos

0,7% af de patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin

sammenlignet med 0,6% af de patienter, der fik placebo. I denne undersøgelse var der

ingen statistisk signifikante stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger,

herunder cancer (9,4% for ezetimib i kombination med simvastatin, 9,5% for placebo),

hepatitis, kolecystektomi eller komplikationer til galdesten eller pankreatitis.

Laboratorieværdier

I kontrollerede kliniske monoterapistudier svarede forekomsten af klinisk betydelige

stigninger i serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT

3 x øvre normalgrænse,

gentagende) ved ezetimib (0,5 %) til placebokoncentration (0,3%). I kliniske studier med

samtidig administration med et statin var forekomsten 1,3 % for patienter, der er behandlet

med ezetimib i kombination med et statin og 0,4 % for patienter, der er behandlet med et

statin alene. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke forbundne med cholestasis

og normaliseredes efter seponering af behandling eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

dk_hum_56311_spc.doc

Side 10 af 22

I kliniske studier blev CPK >10 x øvre normalgrænse rapporteret for 4 af 1.674 (0,2 %)

patienter, der fik ezetimib alene versus 1 af 786 (0,1%) patienter, der fik placebo, og for 1

af 917 (0,1%) patienter, der fik ezetimib sammen med et statin versus 4 af 929 (0,4%)

patienter, der fik et statin alene. Der var ingen større forekomst af myopati eller

rhabdomyolyse forbundet med ezetimib sammenlignet med den relevante kontrolgruppe

(placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske

forsøgspersoner eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hypercholesterolæmi i op til

56 dage generelt veltolereret. Der er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale

enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Der er rapporteret om få tilfælde af overdosering med ezetimib, hvoraf de fleste ikke har

været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. I

tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AX 09. Andre lipid-modificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ezetimib tilhører en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt hæmmer den

intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler. Ezetimib er oralt aktivt og

har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende

stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner], fibrinsyrederivater og

plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er steroltransporteren Niemann-Pick Cl-

Like 1 (NPC1L1), som er ansvarlig for den intestinale optagelse af kolesterol og

phytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren, og sammenlagt giver disse to distinktive

virkningsmekanismer komplementar effekt i kolesterolreduktionen. I et klinisk studie af 2

dk_hum_56311_spc.doc

Side 11 af 22

ugers varighed, med 18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede Ezetimib "Stada" den

intestinale kolesterolabsorption med 54% sammenlignet med placebo.

Farmakodynamisk virkning

Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt

ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinylestradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Epidemiologiske studier har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er direkte

proportionale med koncentrationer af total-C og LDL-C og omvendt proportionale med

koncentrationen af HDL-C.

Administration af ezetimib sammen med et statin reducerer risikoen for kardiovaskulære

hændelser effektivt hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i

anamnesen.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede, kliniske studier med ezetimib enten som monoterapi eller administreret

sammen med et statin reducerede det signifikant totalkolesterol (total-C), low-density

lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein (Apo B) og triglycerider (TG) og øgede

high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) hos patienter med hyperkolesterolæmi.

Primær hyperkolesterolæmi

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 769 patienter med

hyperkolesterolæmi, der allerede var i behandling med et statin og ikke havde nået deres

National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l [100-

160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib 10 mg

eller placebo i tillæg til deres igangværende statinbehandling.

Blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline

(~82%), nåede signifikant flere af patienterne randomiseret til ezetimib deres LDL-C mål

ved studiets endpoint sammenlignet med patienter randomiseret til placebo, henholdsvis

72% og 19%. De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (25% og 4%

for henholdsvis ezetimib og placebo). Ezetimib i tillæg til igangværende statinbehandling

sænkede derudover signifikant total-C, Apo B og TG og øgede HDL-C sammenlignet med

placebo. Ezetimib eller placebo i tillæg til statinbehandling reducerede det gennemsnitlige

C-reaktive protein med henholdsvis 10% og 0% fra baseline.

I to dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede studier af 12 ugers varighed

med 1.719 patienter med primær hyperkolesterolæmi sænkede ezetimib 10 mg signifikant

total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) og TG (8%) og øgede HDL-C (3%)

sammenlignet med placebo. Derudover havde ezetimib ingen effekt på plasma-

koncentrationen af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på prothrombin-

tiden og som andre lipidsænkende stoffer hæmmede ezetimib ikke den adrenokortikale

produktion af steroidhormon.

I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter

med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i to år.

Det primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen

dk_hum_56311_spc.doc

Side 12 af 22

med ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis communis

sammenlignet med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til primært

endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren målt

ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller

simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og

0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved

baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var den

samme for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population

138 patienter (59 drenge og 79 piger) i alderen 6-10 år (gennemsnitlig alder 8,3 år) med

heterozygot familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og med LDL-C-

niveauer ved baseline mellem 3,74 og 9,92 mmol/l blev i et dobbeltblindet, kontrolleret

multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg eller placebo i 12 uger.

Ved uge 12 reducerede ezetimib signifikant total-C (-21% versus 0%), LDL-C (-28%

versus -1%), Apo-B (-22% versus -1%) og non-HDL-C (-26% versus 0%) sammenlignet

med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og

HDL-C (henholdsvis -6% versus +8% og +2% versus +1%).

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38% versus 26%), LDL-C (49% versus 34%), Apo-B (39% versus 27%) og non-HDL-C

(47% versus 33%) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for de to

behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17% versus -

12% og +7% versus 6%. Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med resultaterne

ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg simvastatin (62%)

opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol Education

Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-C

sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25%) Ved uge 53, hvor open-

label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.

Ezetimibs sikkerhed og virkning sammen med doser af simvastatin på over 40 mg dagligt

er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Ezetimibs sikkerhed og virkning sammen

med simvastatin er ikke undersøgt hos børn i alderen <10 år.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 13 af 22

Langtidsvirkningen af ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og

mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret

multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på

tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76% var mænd, 84% var kaukasere og

27% var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34% af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i behandling med studiemedicin.

Det primære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare

hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina,

som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare revaskulariseringsprocedurer, som

fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal

apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib i tillæg til behandling med

simvastatin gav en inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte

endepunkt kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med

simvastatin som monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4%, p=0,016). Det primære

endepunkt forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate

32,72%) i gruppen med ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate

34,67%) i gruppen med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Denne

inkrementelle fordel forventes at være tilsvarende ved samtidig administration af andre

statiner, som har vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser effektivt. Den

samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi (se tabel 1). Risikoen for

hæmoragisk apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i

langvarige outcome-studier, er ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 14 af 22

Figur 1:

Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

dk_hum_56311_spc.doc

Side 15 af 22

Tabel 1

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/40 mg

(N=9.067)

Simvastatin

40 mg

(N=9.077)

Hazard Ratio

(95% CI)

p-

værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større koronare

hændelser og ikke-letal

apopleksi)

2.572

32,72%

2.742

34,67%

0,936 (0,887;

0,988)

0,016

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt MI,

akut koronar

revaskularisering efter 30

dage

1.322

17,52%

1.448

18,88%

0,912 (0,847;

0,983)

0,016

MCE, ikke-letal apopleksi,

død (af alle årsager)

3.089

38,65%

3.246

40,25%

0,948 (0,903;

0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt MI,

ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse,

revaskularisering, ikke-letal

apopleksi

2.716

34,49%

2.869

36,20%

0,945 (0,897;

0,996)

0,035

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter

(første forekomst af specificeret hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89%

6,84%

1,000 (0,887;

1,127)

0,997

Større koronar hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77%

1.083

14,41%

0,871 (0,798;

0,950)

0,002

Ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse

2,06%

1,92%

1,059 (0,846;

1,326)

0,618

Koronar revaskularisering

efter 30 dage

1.690

21,84%

1.793

23,36%

0,947 (0,886;

1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49%

4,24%

0,802 (0,678;

0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI (letale

og ikke-letale)

13,13%

1.118

14,82%

0,872 (0,800;

0,950)

0,002

Alle tilfælde af apopleksi

(letale og ikke-letale)

4,16%

4,77%

0,857 (0,734;

1,001)

0,052

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

3,48%

4,23%

0,793 (0,670;

0,939)

0,007

Hæmoragisk apopleksi

0,77%

0,59%

1,377 (0,930;

0,110

dk_hum_56311_spc.doc

Side 16 af 22

2,040)

Død uanset årsag

1.215

15,36%

1.231

15,28%

0,989 (0,914;

1,070)

0,782

6% blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27% blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (The Study of Heart and Renal Protection) var et multinationalt,

randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie udført med 9.438 patienter med

kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter

blev allokeret til en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og simvastatin 20 mg og

4.620 til placebo; de blev fulgt i en gennemsnitlig periode på 4,9 år. Patienterne havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og 63% var mænd, 72% kaukasere, 23% diabetikere og for de

patienter, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede glomerulære

filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

. Der var ingen lipide inklusionskriterier.

Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl. Efter et år, også inkluderende

patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26% i forhold til

placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38% ved ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) kun hos de patienter, der

initialt blev randomiseret til gruppen med ezetimib i kombination med simvastatin

(n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191). De sekundære analyser omfattede det samme

sammensatte endepunkt analyseret for hele den kohorte (ved studiets baseline eller i år 1),

der blev randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) samt komponenterne i dette sammensatte endepunkt.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib i kombination med simvastatin

reducerede risikoen for større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med

hændelser i placebogruppen versus 639 i gruppen med ezetimib i kombination med

simvastatin) med en relativ risikoreduktion på 16% (p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til et separat bidrag fra monokomponenten

ezetimib til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter

med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 2. Ezetimib i kombination med simvastatin reducerede signifikant risikoen

for apopleksi og revaskularisering. Der var numeriske, men ikke signifikante forskelle i

ikke-letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald i favør for ezetimib i kombination med

simvastatin.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 17 af 22

Tabel 2

Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i SHARP

Udfald

Ezetrol 10 mg i

kombination

med simvastatin

20 mg

(N=4.650)

Placebo

(N=4.620)

Risk Ratio

(95% CI)

P-værdi

Større vaskulære hændelser

701 (15,1%)

814 (17,6%)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Ikke-letalt

myokardieinfarkt

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Apopleksi

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hæmoragisk

apopleksi

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3%)

619 (13,4%)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

a

Intention-to-treat-analyse for alle SHARP-patienter, der blev randomiseret til ezetimib i

kombination med simvastatin eller placebo enten ved baseline eller i år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt

myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib i kombination

med simvastatin, var lavere blandt de patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline

(<2,5 mmol/l) og hos patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de

tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper var svækkede.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderede 50 patienter med

en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose, der allerede var i behandling med

atorvastatin eller simvastatin (40 mg), med eller uden samtidig LDL-aferese. Ezetimib

administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) reducerede signifikant LDL-C

med 15% sammenlignet med øgning af dosis af simvastatin eller atorvastatin som

monoterapi fra 40 til 80 mg.

Aortastenose

Studiet ”Simvastatin and Ezetimib for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)” var et

dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der

blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose og dokumenteret ved

Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun

patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af

atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev

randomiseret 1:1 til dagligt at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 18 af 22

Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmoragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for

større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære resultat forekom hos 333

patienter (35,3%) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2%) i

placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen 0,96; 95% konfidensinterval:

0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267 patienter (28,3%)

in ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9%) i placebogruppen (hazard

ratio 1,00; 95% konfidensinterval: 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i

ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser

end i placebogruppen (n = 187) (hazard ratio 0,78; 95% konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p

= 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal patienter, som fik foretaget koronar

bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 versus 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer ikke afveg (438 i ezetimib/simvastatin-

gruppen versus 439 i placebogruppen). I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal

patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen

med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne

resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) blev nået inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12

timer for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da

stoffet praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib, administreret i form af ezetimib tabletter à 10 mg. Ezetimib

kan administreres med eller uden mad.

Fordeling

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7% og 88-92% til humane

plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarm og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20% og 80-90% af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-glucuronid

dk_hum_56311_spc.doc

Side 19 af 22

elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk recirkulation.

Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Elimination

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-

ezetimib ca. 93% af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78% og 11% af den

administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare koncentrationer af radioaktivitet i

plasma.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Ezetimibs farmakokinetik er ens hos børn >6 år og voksne. Der findes ingen

farmakokinetiske data vedrørende børn <6 år. Klinisk erfaring med børn og unge omfatter

patienter med HoFH eller HeFH.

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (

65 år)

end hos unge patienter (18-45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig

hos ældre patienter og unge patienter, der er behandlet med Ezetimib "Stada".

Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages

studie med gentagne doser (10 mg dagligt) til patienter med moderat nedsat leverfunktion

(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4

gange på Dag 1 og på Dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved

øget optagelse af ezetimib hos patienter med moderat eller svært (Child Pugh score >9)

nedsat leverfunktion, anbefales Ezetimib "Stada" ikke til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig CrCl ≤30 ml/min/1,73 m

), øgedes gennemsnitligt AUC for total-

ezetimib ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9). Dette resultat vurderes

ikke at være klinisk relevant. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat

nyrefunktion.

En enkelt patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange lægemidler,

inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20%) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder, der

er behandlet med Ezetimib "Stada". Dosisjustering er derfor ikke nødvendig på baggrund

af køn.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 20 af 22

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyrestudier på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen organer, der var udsat for

toksisk effekt. I hunde, der blev behandlet i 4 uger med ezetimib (

0,03 mg/kg/dag),

øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et et-

årigt studie af hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen

forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse

data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af

ezetimib kan ikke udelukkes.

I studier med administration af ezetimib sammen med statiner var de toksiske effekter

hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af de

toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.

Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner i kombinationsterapi.

Der var ingen af disse interaktioner i de kliniske studier. Myopati fandtes kun hos rotter

efter doser, som var mange gange højere end de humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange

over AUC niveauet for statiner og 500 til 2.000 gange over AUC niveauet for de aktive

metabolitter).

I en serie af in vivo og in vitro test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

statiner, intet genotoksisk potentiale. Langtidscarcinogenicitetstests med ezetimib var

negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter, og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner og påvirkede heller ikke den prænatale eller postnatale

udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik

gentagne doser på 1.000 mg/kg/dag. Samtidig administration af ezetimib og statiner var

ikke teratogent i rotter. Hos gravide kaniner observeredes et lille antal skeletale

misdannelser (sammenvoksede bryst- og haleknogler, reduceret antal haleknogler).

Samtidig administration af ezetimib og lovastatin resulterede i embryoletale effekter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (E 460)

Povidon (E 1201)

Croscarmellosenatrium (E 468)

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 21 af 22

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PCTFE/PVC eller PVC/PE/PVdC (klar, gennemsigtig) blister // Al blister

Pakningsstørrelser: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156, 168 tabletter.

PVC/PCTFE/PVC eller PVC/PE/PVdC (klar, gennemsigtig) blister // Al enkeltdosis blister

Pakningsstørrelser: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156, 168 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56311

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. februar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. oktober 2019.

dk_hum_56311_spc.doc

Side 22 af 22

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information