Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2020
06-03-2017
Indlægsseddel: Information til brugeren
Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/10 mg tabletter
Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/20 mg tabletter
Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/40 mg tabletter
ezetimib/simvastatin
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret Ezetimib/Simvastatin Krka til dig personligt. Lad derfor være med at give
medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som
du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som
ikke er nævnt her. Se punkt 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka
Sådan skal du tage Ezetimib/Simvastatin Krka
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Ezetimib/Simvastatin Krka indeholder de aktive stoffer ezetimib og simvastatin. Ezetimib/Simvastatin
Krka er en medicin, der bliver brugt til at nedsætte totalkoncentrationen af kolesterol, ”dårligt”
kolesterol (LDL-kolesterol) og fedtsubstanser, kaldet triglycerider, i blodet. Desuden øger
Ezetimib/Simvastatin Krka koncentrationen af ”godt” kolesterol (HDL-kolesterol).
Ezetimib/Simvastatin Krka sænker kolesteroltallet på to måder. Det aktive stof ezetimib nedsætter
mængden af kolesterol, som bliver optaget i fordøjelseskanalen. Det aktive stof simvastatin, der
tilhører klassen ”statiner”, hæmmer produktionen af kolesterol, som kroppen selv laver.
Kolesterol er et af flere fedtstoffer, som findes i blodbanen. Det samlede kolesteroltal består
hovedsageligt af LDL- og HDL-kolesterol.
LDL-kolesterol bliver ofte kaldt det ”dårlige” kolesterol, da det kan opbygges i arterievæggene og
danne en belægning. Efterhånden kan denne opbygning af belægning føre til indsnævring af arterierne.
Denne indsnævring kan hæmme eller blokere blodtilførslen til livsvigtige organer, såsom hjertet eller
hjernen. Denne blokering af blodtilførslen kan medføre et hjerteanfald eller slagtilfælde.
HDL-kolesterol bliver ofte kaldt det ”gode” kolesterol, da det medvirker til at hindre, at det ”dårlige”
kolesterol opbygges i arterierne og beskytter dermed mod hjertesygdom.
Triglycerider er en anden type fedt i blodet, som kan øge risikoen for hjertesygdom.
Ezetimib/Simvastatin Krka bruges til patienter, som ikke kan kontrollere kolesterolniveauet ved diæt
alene. Du skal fortsætte med en kolesterolsænkende diæt, mens du tager dette lægemiddel.
Ezetimib/Simvastatin Krka bliver anvendt sammen med din kolesterolsænkende diæt, hvis du har:
Forhøjet kolesterolindhold i blodet (primær hyperkolesterolæmi [heterozygot familiær og
ikke-familiær]) eller øget fedtindhold i blodet (kombineret hyperlipidæmi):
Hvor behandling med et statin alene ikke er tilstrækkelig.
Hvor du både har taget et statin alene og ezetimib som enkeltvise tabletter.
En arvelig sygdom (homozygot familiær hyperkolesterolæmi), der øger kolesterolindholdet i
blodet. Det kan også være, du får anden behandling.
Hjertesygdom. Ezetimib/Simvastatin Krka nedsætter risikoen for hjerteanfald, slagtilfælde,
operation for at øge blodgennemstrømningen til hjertet eller hospitalsindlæggelse på grund af
brystsmerter.
Ezetimibe/Simvastatin Krka hjælper dig ikke til at tabe dig i vægt.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information.
Følg altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
Tag ikke Ezetimib/Simvastatin Krka:
hvis du er allergisk over for for ezetimib, simvastatin eller et af de øvrige indholdsstoffer i
lægemidlet (angivet i punkt 6),
hvis du har aktiv leversygdom,
hvis du er gravid eller ammer,
hvis du tager lægemidlet med et eller flere af følgende aktive stoffer:
itraconazol, ketoconazol, posaconazol eller voriconazol (til behandling af
svampeinfektioner)
erythromycin, clarithromycin eller telithromycin (til behandling af infektioner)
HIV-proteasehæmmere som indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (HIV-
proteasehæmmere anvendes til behandling af HIV-infektioner)
boceprevir eller telaprevir (til behandling af hepatitis C-virusinfektioner)
nefazodon (til behandling af depression)
cobicistat
gemfibrozil (til at sænke kolesterol)
ciclosporin (anvendes ofte til organtransplanterede patienter)
danazol (et syntetisk fremstillet hormon til behandling af endometriose, en sygdom
hvor væv fra livmoderslimhinden vokser uden for livmoderen).
Tag ikke mere end 10/40 mg Ezetimib/Simvastatin Krka, hvis du tager lomitapid (til behandling af en
alvorlig og sjælden arvelig kolesterolsygdom).
Spørg lægen, du er i tvivl om din medicin er nævnt er ovenfor.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen, eller apotekspersonalet, før du tager Ezetimib/Simvastatin Krka.
Fortæl din læge:
om alle dine lidelser, også allergier.
hvis du drikker større mængder alkohol eller tidligere har haft en leversygdom.
Ezetimib/Simvastatin Krka er måske ikke den rigtige medicin for dig.
hvis du skal opereres. Du skal muligvis stoppe med at tage Ezetimib/Simvastatin Krka i en
kort periode.
hvis du er asiat, da du måske skal have en anden dosis.
hvis du tager eller inden for de sidste 7 dage har taget et lægemiddel kaldet fusidinsyre (et
lægemiddel mod bakteriel infektion) oralt eller ved injektion. Kombinationen af fusidinsyre og
Ezetimib/Simvastatin Krka kan lede til seriøse muskelproblemer (rhabodomyolyse).
Din læge bør tage en blodprøve, før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka. Det er for at
undersøge din leverfunktion.
Din læge vil muligvis også tage blodprøver, efter du er begyndt at tage Ezetimib/Simvastatin Krka for
at undersøge din leverfunktion.
Mens du tager dette lægemiddel vil din læge følge dig nøje, hvis du har diabetes eller er i risiko for at
få diabetes. Du er sandsynligvis i risiko for at få diabetes, hvis du har et højt sukker- og fedtindhold i
blodet, er overvægtig og har forhøjet blodtryk.
Fortæl det til din læge, hvis du har en alvorlig lungesygdom.
Kombinationen af Ezetimib/Simvastatin Krka og fibrater (visse lægemidler til at nedsætte kolesterol)
bør undgås, da kombinationen af Ezetimib/Simvastatin Krka og fibrater ikke er blevet undersøgt.
Kontakt straks din læge, hvis du oplever uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed. Det
er fordi problemer med musklerne, i sjældne tilfælde, kan være alvorlige, f.eks. kan
nedbrydning af musklerne føre til nyreskader; og i meget sjældne tilfælde dødsfald.
Risikoen for nedbrydning af musklerne er større ved højere doser af Ezetimib/Simvastatin Krka, især
ved 10/80 mg. Risikoen for nedbrydning af musklerne er også større hos visse patienter. Tal med din
læge, hvis noget af følgende passer på dig:
du har nyreproblemer,
du har problemer med skjoldbruskkirtlen,
du er 65 år eller ældre,
du er kvinde,
du har haft muskelproblemer, mens du har været i behandling med kolesterolsænkende
medicin kaldet ”statiner” (såsom simvastatin, atorvastatin og rosuvastatin) eller fibrater
(såsom gemfibrozil og benzafibrat).
du eller nogen i din nærmeste familie har en arvelig muskelsygdom.
Fortæl det også til lægen eller apotekspersonalet, hvis du har vedvarende muskelsvaghed. Det kan
være nødvendigt med ekstra prøver og lægemidler for at stille diagnosen og behandle dette.
Børn og unge
Ezetimib/Simvastatin Krka må ikke anvendes til børn under 10 år.
Brug af anden medicin sammen med Ezetimib/Simvastatin Krka
Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for
nylig. Hvis du har taget Ezetimib/Simvastatin Krka med et eller flere af følgende lægemidler øges
risikoen for muskelproblemer (nogle af disse er allerede anført ovenfor under ”Tag ikke
Ezetimib/Simvastatin Krka”).
ciclosporin (anvendes ofte ved organtransplantation),
danazol (syntetisk fremstillet hormon til behandling af endometriose, en sygdom hvor væv fra
livmoderslimhinden vokser uden for livmoderen),
lægemidler med aktivt indholdsstof som itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol
eller voriconazol (til behandling af svampeinfektioner),
fibrater med aktivt indholdsstof som gemfibrozil og bezafibrat (bruges til sænkning af
kolesterol),
erythromycin, clarithromycin, telithromycin eller fusidinsyre (til behandling af
bakterieinfektioner),
HIV-proteasehæmmere som indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir (til behandling af
AIDS),
antivirale lægemidler mod hepatitis C såsom boceprevir, telaprevir, elbasvir eller grazoprevir
(til behandling af hepatitis C-virusinfektion),
nefazodon (til behandling af depression),
lægemidler med det virksomme stof cobicistat,
amiodaron (bruges til behandling af uregelmæssig hjerteslag),
verapamil, diltiazem eller amlodipin (bruges til behandling af for højt blodtryk, brystsmerter i
forbindelse med hjertesygdom eller andre problemer med hjertet,
lomitapid (til behandling af en alvorlig og sjælden arvelig kolesterolsygdom),
høje doser (1 g eller mere pr. dag) niacin eller nicotinsyre (anvendes også til sænkning af
kolesterol),
colchicin (til behandling af urinsur gigt).
Hvis du bliver nødt til at tage fusidinsyre oralt for at behandle en bakteriel infektion, vil du være
nødsaget til at stoppe med at tage denne medicin midlertidigt. Din læge vil fortælle dig, hvornår det er
sikkert at genstarte behandlingen med Ezetimib/Simvastatin Krka. Brugen af Ezetimib/Simvastatin
Krka sammen med fusidinsyre kan i sjældne tilfælde føre til muskelsvækkelse, -ømhed eller -smerter
(rhabdomyolyse). Se mere information om rhabdomyolyse under punkt 4.
Ligesom med medicinen, der er listet ovenfor, skal du fortælle det til lægen eller apotekspersonalet,
hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt
på recept. Du skal især fortælle det til din læge, hvis du tager et eller flere af følgende:
lægemidler med et aktivt stof, der forhindrer blodpropper som f.eks. warfarin, fluindion,
phenprocoumon eller acenocoumarol (antikoagulantia),
cholestyramin (anvendes også til sænkning af kolesterol), da det påvirker måden
Ezetimib/Simvastatin Krka virker på,
fenofibrat (anvendes også til sænkning af kolesterol),
rifampicin (til behandling af tuberkulose).
Du skal også fortælle enhver læge, der udskriver ny medicin til dig, at du tager Ezetimib/Simvastatin
Krka.
Brug af
Ezetimib/Simvastatin Krka sammen med mad og drikke
Grapefrugtjuice indeholder et eller flere stoffer, der ændrer omsætningen af visse lægemidler i
kroppen, bl.a. Ezetimib/Simvastatin Krka. Du skal undgå at drikke grapefrugtjuice, da det kan øge
risikoen for muskelproblemer.
Graviditet og amning
Du må ikke tage Ezetimib/Simvastatin Krka hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er
gravid, eller planlægger at blive gravid. Hvis du bliver gravid mens du tager Ezetimib/Simvastatin
Krka, stop da straks behandlingen og kontakte din læge.
Hvis du ammer, må du ikke tage
Ezetimib/Simvastatin Krka, da det er uvist, om medicinen passerer over i modermælken.
Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Det er ikke forventet, at Ezetimib/Simvastatin Krka påvirker evnen til at færdes sikkert i trafikken eller
arbejdssikkerheden. Dog må det tages med i overvejelserne, at nogle mennesker bliver svimle efter at
have taget Ezetimib/Simvastatin Krka.
Ezetimib/Simvastatin Krka indeholder lactose
og natrium
Ezetimib/Simvastatin Krka tabletter indeholder et sukkerstof, der kaldes lactose. Kontakt lægen, før du
tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.
Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i det væsentlige
”natriumfri”.
3.
Sådan skal du tage Ezetimib/Simvastatin Krka
Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg
lægen eller apotekspersonalet.
Lægen vil bestemme, hvilken tabletstyrke, der er passende for dig, afhængigt af den igangværende
behandling og din helbredstilstand.
Før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka, skal du være på en kolesterolsænkende
diæt.
Du skal fortsætte på denne kolesterolsænkende diæt, mens du tager Ezetimib/Simvastatin
Krka.
Voksne: Den anbefalede dosis er 1 tablet gennem munden en gang dagligt.
Brug til unge (i alderen 10 til 17 år): dosis er 1 tablet gennem munden en gang dagligt (maksimal dosis
på 10 mg/40 mg en gang dagligt må ikke overskrides).
Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/80 mg er kun anbefalet til voksne patienter med stærkt forhøjet
kolesterol og en høj risiko for hjertesygdomme, som ikke har nået kolesterolmålet på lavere doser.
Ikke alle anbefalede doser er mulige med disse produkter; dog er andre produkter med en anden styrke
(10 mg/80 mg) tilgængelige.
Tag Ezetimib/Simvastatin Krka om aftenen. Du kan tage den med eller uden mad.
Hvis din læge har udskrevet Ezetimib/Simvastatin Krka sammen med et andet lægemiddel til
sænkning af kolesterol, som indeholder det aktive stof cholestyramin eller andet galdesyrebindende
lægemiddel, skal du tage Ezetimib/Simvastatin Krka mindst 2 timer før eller 4 timer efter, du har taget
det galdesyrebindende lægemiddel.
Hvis du har taget for mange Ezetimib/Simvastatin Krka
Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Ezetimib/Simvastatin Krka, end
der står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).
Hvis du har glemt at tage Ezetimib/Simvastatin Krka
Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Tag blot den sædvanlige
Ezetimib/Simvastatin Krka dosis til sædvanlig tid næste dag.
Hvis du holder op med at tage Ezetimib/Simvastatin Krka
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, da dit kolesterol kan stige igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Hvis du oplever nogle af følgende, så stop øjeblikkeligt med at tage lægemidlet og kontakt din læge
omgående:
Muskelsmerter (almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
Tegn på sygdomme i blodet, f.eks. træthed, uforklarlige blå mærker/blødning, sår i munden
(ikke kendt: kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Betændt bugspytkirtel som kan forårsage alvorlige mave- og rygsmerter med følelsen af at
være syg (ikke kendt: kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Tegn på leverproblemer, galdesten eller betændelse i galdeblæren, f.eks. gulfarvning af huden,
kvalme, mavesmerter, kløe, mørk farvet urin eller bleg farvet afføring (ikke kendt: kan ikke
estimeres ud fra forhåndenværende data).
Angioødem (stop med at bruge Ezetimib/Simvastatin Krka og kontakt straks lægen, hvis du
oplever nogen af følgende symptomer: hævelse af ansigt, tunge eller hals, synkebesvær,
nældefeber og vejrtrækningsbesvær) (sjælden: kan påvirke op til 1 ud af 1000 personer)
Kontakt straks din læge, hvis du oplever uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed. Det
er, fordi problemer med musklerne i sjældne tilfælde kan være alvorlige, f.eks. kan nedbrydning
af musklerne føre til nyreskader; og i meget sjældne tilfælde dødsfald.
Følgende almindelige bivirkninger er set (kan berøre op til 1 ud af 10 personer):
Stigninger i laboratorieblodprøver vedrørende lever- (transaminaser) og/eller
muskelfunktionen (CK).
Følgende ikke almindelige bivirkninger er set (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
Stigninger i blodprøver vedrørende leverfunktionen, stigninger i urinsyre i blodet, stigninger i
den tid det tager for blodet at størkne, protein i urinen, vægttab.
Svimmelhed, hovedpine, snurrende fornemmelse.
Mavesmerter, fordøjelsesbesvær, øget luftafgang fra tarmen, kvalme, opkastning, oppustethed,
diarré, tør mund, halsbrand.
Udslæt, kløe, nældefeber.
Ledsmerter, muskelsmerter, -ømhed, -svaghed eller -kramper, nakkesmerter, smerter i arme og
ben, rygsmerter.
Usædvanlig træthed eller svaghed, træthedsfølelse, brystsmerter, hævelser især af hænder og
fødder.
Søvnproblemer, søvnbesvær.
Desuden er følgende bivirkninger set hos patienter, der enten har taget Ezetimib/Simvastatin Krka
eller lægemidler, der indeholder de aktive stoffer ezetimib eller simvastatin:
Følelsesløshed eller svaghed i arme eller ben, dårlig hukommelse, hukommelsestab,
forvirring.
Vejrtrækningsproblemer herunder vedvarende hoste og/eller åndenød eller feber.
Forstoppelse.
Hårtab; hævet rødt udslæt, nogle gange med runde, afgrænsede læsioner (erythema
multiforme).
Overfølsomhedsreaktion, som kan medføre nogle af følgende reaktioner: allergisk reaktion
inklusive hævelse af ansigt, læber, tunge og/eller svælg, hvilket kan give besvær med at
trække vejret eller synke, og som kræver omgående behandling (angioødem), smerter eller
betændelse i leddene, årebetændelse, unormal tendens til blå mærker, hududslæt og hævelse,
nældefeber, følsomhed i huden over for solen, feber, rødme, kortåndethed og utilpashed,
lupuslignende sygdomsbillede (inklusive kløe, ledproblemer og påvirkning af de hvide
blodlegemer)). En meget sjælden alvorlig bivirkning (som kan berøre op til 1 ud af 10.000
personer) kan forekomme, som forårsager åndedrætsbesvær eller svimmelhed, og som
kræver omgående behandling (anafylaksi).
Muskelsmerter, -ømhed, -svaghed eller -kramper, muskelnedbrydning, seneproblemer,
undertiden kompliceret af senesprængning.
Nedsat appetit.
Hedeture, forhøjet blodtryk.
Smerter.
Erektionsbesvær.
Depression.
Ændringer i blodprøver vedrørende funktionen af leveren.
Yderligere mulige bivirkninger er set med nogle statiner:
Søvnforstyrrelser herunder mareridt.
Seksuelle problemer.
Diabetes. Dette er mest sandsynligt, hvis du har et højt sukker- og fedtindhold i blodet, er
overvægtig og har forhøjet blodtryk. Lægen vil følge dig, mens du tager denne medicin.
Vedvarende muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed, som ikke forsvinder efter
ophør af behandlingen med Ezetimib/Simvastatin Krka (ukendt hyppighed).
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder
også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan
også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk.
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden
af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den
sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige temperaturmæssige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Opbevares i original pakning for at beskytte mod lys og fugt.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Ezetimib/Simvastatin Krka indeholder:
Aktive stoffer: ezetimib og simvastatin.
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg, 20 mg eller 40 mg simvastatin.
Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,
magnesiumstearat, hypromellose 2910, gul jernoxid (E172) – kun i 10 mg/10 mg tabletter og
rød jernoxid (E172) – kun i 10 mg/20 mg tabletter. Se punkt 2 ”Ezetimib/Simvastatin Krka
indeholder lactose
og natrium”.
Udseende og pakningsstørrelser
10 mg/10 mg tabletterne er gullig-hvide, runde, let bikonvekse tabletter med skrå kanter. Tablet
diameter 6 mm.
10 mg/20 mg tabletterne er rosa-hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Tabletdimensioner 10 × 5 mm.
10 mg/40 mg tabletter er hvide til næsten hvide, bikonvenkse kapselformede tabletter.
Tabletdimensioner: 14 × 6 mm.
Ezetimibe/Simvastatin Krka findes i pakningsstørrelser indeholdende:
14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 eller 100 tabletter i blisterpakninger
14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1 eller 100 × 1 tabletter i perforerede
enkeltdosisblistere.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Indehaver af markedsføringstilladelsen
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien
Lokal repræsentant
KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige
Fremstiller
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5
,
27472 Cuxhaven, Tyskland
Denne indlægsseddel blev senest ændret 04/2019
3. marts 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Ezetimib/Simvastatin "Krka", tabletter
0.
D.SP.NR.
30095
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
10/10 mg
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.
10/20 mg
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.
10/40 mg
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:
10 mg/10 mg tabletter
10 mg/20 mg tabletter
10 mg/40 mg tabletter
Lactos
56,05 mg
121,6 mg
252,7 mg
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
10/10
Gullig-hvide, runde, let bikonvekse tabletter med skrå kanter. Tabletdiameter 6 mm.
10/20
Rosa-hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Tabletdimensioner 10×5 mm.
10/40
Hvide til næsten hvide, bikonvekse, kapselformede tabletter. Tabletdimensioner 14×6 mm.
57074_spc.docx
Side 1 af 36
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære
hændelser (se pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut
koronarsyndrom (AKS) i anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har
været i behandling med et statin.
Hyperkolesterolæmi
Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med
primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret
hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:
Patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrollerede på et statin alene
Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med
HoFH. Patienterne kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks.
lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Hyperkolesterolæmi
Patienten skal overholde relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under
behandlingen med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
Administrationsvejen er oral.
Doseringsområdet for
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
er 10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag om
aftenen. Ikke alle doseringer er mulige med de godkendte styrker af
Ezetimib/Simvastatin
"Krka"
. Typisk dosering er 10/20 mg/dag eller 10/40 mg/dag givet som enkeltdosis om
aftenen. 10/80 mg dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med
høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på
lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).
Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) værdi,
risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,
når behandlingen startes eller dosis justeres.
Dosering af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
bør være individuel baseret på den kendte effekt
af de forskellige doseringsstyrker af
ezetimib/simvastatin
(se pkt. 5.1, tabel 1) samt respons
på den nuværende kolesterolsænkende behandling. Eventuelle dosisjusteringer bør
foretages med mindst 4 ugers mellemrum.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
kan administreres
med eller uden mad. Tabletten bør ikke deles.
57074_spc.docx
Side 2 af 36
Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis
10/40 mg en gang daglig om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene
forventes at opveje de potentielle risici.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
10/40 mg/dag om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun
anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og
4.4).
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende
behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke
er tilgængelige.
Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
, må dosis af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
ikke overstige 10/40 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).
Samtidig anvendelse af anden medicin
Administration af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
bør ske enten mere end 2 timer før eller
mere end 4 timer efter administration af galdesyrebindende lægemidler.
Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
, bør dosis af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
ikke overstige
10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin samtidigt med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
, bør dosis af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
ikke overstige
10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Ældre
Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Initiering af behandling skal foretages af specialist.
Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst ét år efter
menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den
sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det sædvanlige
doseringsområde er 10/10 til højst 10/40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 5.2).
Børn <10 år:
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund
af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun
begrænset erfaring hos børn i præpuberteten.
Patienter med nedsat leverfunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh
score 5-6). Behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
anbefales ikke til patienter med
moderat (Child-Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se
pkt. 4.4 og 5.2).
57074_spc.docx
Side 3 af 36
Patienter med nedsat nyrefunktion
Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion
(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m
). Hos patienter med kronisk
nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m
er den anbefalede
dosis
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og
5.2). Højere doser bør implementeres med forsigtighed.
Administration
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
er til oral administration.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
administreres som enkeltdosis om aftenen.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Graviditet og amning (se pkt. 4.6).
Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.
Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.
5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4
og 4.5).
Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).
Samtidig administration af lomitapid og doser af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
>10/40 mg hos patienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Myopati/rhabdomyolyse
Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse
med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig
med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med
ezetimib monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som
vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre
HMG-CoA reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som
muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 × den øvre
normalgrænse (ULN). Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden
akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald.
Risikoen for myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmer-
aktivitet i plasma.
Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse
dosisrelateret. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter blev behandlet
med simvastatin, og 24.747 patienter (ca. 60 %) blev behandlet i mindst 4 år, var
incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20,
40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt nøje, og nogle interagerende lægemidler
blev udelukket.
57074_spc.docx
Side 4 af 36
I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med
simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca.
1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse
myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af
de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).
Risikoen for myopati er større hos patienter, der får ezetimib/simvastatin 10/80 mg
sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende
virkning. Derfor bør ezetimib/simvastatin 10/80 mg kun anvendes til patienter med svær
hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke
har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje
potentielle risici. Hos patienter, der tager ezetimib/simvastatin 10/80 mg, og som har behov
for et interagerende lægemiddel, bør en lavere dosis af ezetimib/simvastatin anvendes eller
et alternativt statin-baseret regime med mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se
nedenfor ”Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre
lægemidler” samt pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).
I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International
Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin
40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af
myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev
defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-
CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10 gange
ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for
simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller
-smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og
<10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK
≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til
ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig
opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for
placebo (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom, blev
behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af
myopati ca. 0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n=7.367) sammenlignet med 0,24 % for
kinesiske patienter (n=5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette
studie, var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når der ordineres ezetimib/simvastatin til
asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.
Nedsat aktivitet af transportproteiner
Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk
eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat
transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende
lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1
c.521T>C.
Patienter, som er bærere af genvarianten SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre
aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en
57074_spc.docx
Side 5 af 36
øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en
høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne
fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev
behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for
bærere af heterozygot C-allel (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter
med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis der foreligger
genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelet, skal denne tages i betragtning som
en del af benefit-risk-vurderingen før ordinering af 80 mg simvastatin til de enkelte
patienter. Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen.
Manglende forekomst af dette gen ved genotypebestemmelsen udelukker imidlertid ikke
risikoen for, at der stadig kan forekomme myopati.
Måling af kreatinkinase
Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved
tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning
af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 × den øvre
normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.
Før behandlingen
Når behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
påbegyndes, eller dosis af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
øges, skal alle patienter informeres om risikoen for myopati og
instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.
Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for
rhabdomyolyse. For at etablere et reference baseline-niveau, bør CK-niveau måles, inden
behandlingen startes i følgende situationer:
Ældre (alder ≥65 år)
Kvindeligt køn
Nedsat nyrefunktion
Ukontrolleret hypothyroidisme
Egen eller familiær anamnese af arvelige muskelsygdomme
Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat
Alkoholmisbrug.
I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,
og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i
forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et
statinholdigt lægemiddel (som f.eks.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
) kun igangsættes med
forsigtighed. Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 × den øvre
normalgrænse), bør behandling ikke iværksættes.
Under behandlingen
Hvis der opstår muskelsmerter, svaghed eller kramper under behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
, bør patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er
betydeligt forhøjet (>5 × den øvre normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har
fundet sted, bør behandlingen seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver
daglig ubehag, selvom CK- koncentrationen er <5 × den øvre normalgrænse, kan
seponering overvejes. Hvis der af nogen anden grund mistænkes myopati, bør
behandlingen seponeres.
57074_spc.docx
Side 6 af 36
Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)
under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM kendetegnet ved
vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer
på trods af seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).
Hvis symptomerne forsvinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan
det overvejes at genintroducere
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
eller introducere et andet
statinholdigt lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.
En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se
pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere
subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af
denne art kan forhindre myopati.
Behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
bør stoppes midlertidigt et par dage før større
kirurgiske indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.
Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre lægemidler (se
også pkt. 4.5)
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-
proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der
indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse
lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og
rhabdomyolyse også ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af
niacin eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med
visse doser af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
(se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati inkl.
rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
fusidinsyre. Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse
af lomitapid og
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
(se pkt. 4.5).
På grund af CYP3A4-hæmningen er brug af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
sammen med
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-proteasehæmmere (f.eks.
nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon
og lægemidler, der indeholder cobicistat, kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis
behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller
mere) er uundgåelig, skal brugen af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
stoppes (og anvendelse af
et alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der udvises
forsigtighed, når
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
gives samtidig med visse andre mindre
potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig
indtagelse af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
og grapefrugtjuice skal undgås.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer
af fusidinsyre eller inden for 7 dage efter seponering af fusidinsyre. Hos patienter, hvor
anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen
seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om
rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og
57074_spc.docx
Side 7 af 36
statiner i kombination (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis
de oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.
Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.
I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med
fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for
samtidig administration af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
og fusidinsyre i de konkrete
tilfælde og under tæt lægeligt opsyn.
Samtidig brug af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
i højere doser end 10/20 mg/dag og
lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, med mindre de kliniske fordele
skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).
Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig
administration af HMG-CoA reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)
af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.
I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for
kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin
40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra
de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin
(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og
lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der
indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje fordele og risici og bør omhyggeligt
monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed
især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af hvert lægemiddel øges.
Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på
simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos
kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet
sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den
eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er
højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre)
hos asiatiske patienter.
Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet
undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for
niacin.
Samtidig brug af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
i højere doser end 10/20 mg/dag og
amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH
frarådes samtidig brug af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
i doser højere end 10/40 mg daglig
og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).
Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i
terapeutiske doser samtidig med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
, især i højere doser, kan have
en øget risiko for myopati. Når
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
administreres sammen med en
moderat CYP3A4-hæmmer (lægemidler der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering
57074_spc.docx
Side 8 af 36
være nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en
maksimumdosis på 10/20 mg
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
(se pkt. 4.2).
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
fibrater er ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes
sammen med fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af
Ezetimib/Simvastatin
"Krka"
og gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater
anbefales ikke (se pkt. 4.5)
Leverenzymer
I kontrollerede co-administrationsstudier med patienter, der fik ezetimib og simvastatin, er
der set efterfølgende stigninger (≥3 × den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.
4.8).
I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-
hændelse i anamnesen randomiseret til at få
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
10/40 mg daglig
(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på
6,0 år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 × ULN) 2,5 % for
ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).
I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev
randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620)
(gennemsnitlig opfølgning 4,9 år), var incidensen for vedvarende transaminasestigning (>3
× ULN) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).
Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter
titreret til 10/80 mg dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titreringen,
3 måneder efter titreringen op til 10/80 mg, og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det
første år, der behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som
udvikler forhøjede serumtransaminase-koncentrationer, og hos disse patienter bør
transaminase-målinger gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis
transaminase-koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til
3 gange den øvre normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen
seponeres. Bemærk at ALAT kan dannes i musklerne, derfor kan ALAT, hvis det stiger
samtidig med CK, indikere myopati (se ovenfor ”Myopati/rhabdomyolyse”).
Efter markedsføring er der rapporteret om letal og ikke-letal nedsat leverfunktion hos
patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med
kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke
findes, må behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
ikke genoptages.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager
store mængder alkohol.
Nedsat leverfunktion
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat
leverfunktion, da effekten af den øgede ezetimib-eksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).
57074_spc.docx
Side 9 af 36
Diabetes mellitus
Der er visse tegn på at statiner, som klasse, øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som
har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver
formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære
risiko ved statiner, og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.
Patienter i risikogruppen (fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m
, forhøjede
triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale
retningslinjer.
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter
i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et
kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger
mindst ét år efter menarche.
I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst
eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus
hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på
>33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på
over 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.
Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.
4.2 og 4.8).
Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af
morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.
Fibrater
Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se
ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).
Antikoagulantia
Hvis
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller
fluindion bør International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt.
4.5).
Interstitiel lungesygdom
Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af
interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). De første tegn kan være
dyspnø, tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er
mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal behandling med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
seponeres.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerance, en særlig form af Lapp Lactase mangel eller glucose-
galactosemalabsorption.
57074_spc.docx
Side 10 af 36
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamiske interaktioner
Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives alene
Risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, er øget ved samtidig brug af simvastatin
og fibrater. Derudover er der en farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og
gemfibrozil, hvilket forårsager øget plasmakoncentration af simvastatin (se nedenfor
”Farmakokinetiske interaktioner” samt pkt. 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af myopati/
rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig brug af simvastatin og lipid-
modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).
Fibrater kan øge udskillelsen af kolesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis. I et
præklinisk studie med hunde, øgede ezetimib kolesterolindholdet i galden (se pkt. 5.3).
Selvom relevansen af dette prækliniske resultat for mennesker ikke kendes, anbefales
samtidig anvendelse af Ezetimib/Simvastatin "Krka" og fibrater ikke (se pkt. 4.4).
Farmakokinetiske interaktioner
Rekommandationer for samtidig brug af interagerende stoffer er sammenfattet i
nedenstående tabel (yderligere information findes i teksten; se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).
Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse
Interagerende stoffer
Rekommandationer
Potente CYP3A4-hæmmere, f.eks.
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir)
Boceprevir
Telapravir
Nefazodon
Cobicistat
Ciclosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindiceret sammen med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
Andre fibrater
Fusidinsyre
Anbefales ikke sammen med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
Niacin (nicotinsyre) (≥1 g/dag)
Frarådes sammen med Ezetimib/Simvastatin
"Krka" til asiatiske patienter
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin (
1 g/dag)
Overskrid ikke 10/20 mg Ezetimib/Simvastatin
"Krka" pr. dag
Lomitapid
Overstig ikke 10/40 mg Ezetimib/Simvastatin
"Krka" daglig til patienter med HoFH.
57074_spc.docx
Side 11 af 36
Grapefrugtjuice
Undgå grapefrugt juice sammen med
Ezetimib/Simvastatin "Krka"
Effekt af anden medicin på ezetimib/simvastatin
Ezetimib/simvastatin
Niacin
I et studie med 15 raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af
Ezetimib/Simvastatin "Krka" (10/20 mg daglig i 7 dage) og Niaspan tabletter med
modificeret udløsning (1.000 mg i 2 dage og 2.000 mg i 5 dage efterfulgt af en morgenmad
med lavt fedtindhold) i en lille stigning i de gennemsnitlige AUCer for niacin (22 %) og
nicotinurinsyre (19 %). I det samme studie steg de gennemsnitlige AUCer let for ezetimib
(9 %), total ezetimib (26 %), simvastatin (20 %) og simvastatinsyre (35 %) ved samtidig
administration af Niaspan (se pkt. 4.2 og 4.4).
Interaktionsstudier med højere doser af simvastatin er ikke blevet undersøgt.
Ezetimib
Antacida
Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men
påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed
vurderes ikke at være klinisk signifikant.
Cholestyramin
Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af
total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise
lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af
Ezetimib/Simvastatin "Krka" til cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt.
4.2).
Ciclosporin
I et studie med otte nyretransplanterede patienter, med en kreatininclearance på
>50 ml/min ved en stabil ciclosporin-dosis, gav en enkelt 10 mg dosis ezetimib en stigning
på 3,4 gange (strækkende sig over 2,3 til 7,9 gange) i det gennemsnitlige AUC af total
ezetimib sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun fik
ezetimib. I et andet studie viste en nyretransplanteret patient, der havde svært nedsat
nyrefunktion, og som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere
eksponering over for total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik
ezetimib. I et cross-over studie over to perioder med tolv raske frivillige resulterede daglig
administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis ciclosporin
på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i ciclosporin AUC (strækkende sig fra 10 %
reduktion til 51 % stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin alene.
Et kontrolleret studie af effekten af samtidigt administreret ezetimib på ciclosporin-
eksponering hos nyretransplanterede patienter er ikke udført. Samtidig administration af
Ezetimib/Simvastatin "Krka" og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Fibrater
Samtidig behandling med fenofibrat og gemfibrozil øgede koncentrationen af total-
ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse øgninger ikke vurderes at være
57074_spc.docx
Side 12 af 36
klinisk signifikante er co-administration af Ezetimib/Simvastatin "Krka" og gemfibrozil
kontraindiceret, og det anbefales ikke sammen med andre fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4).
Simvastatin
Simvastatin er et cytochrom P4503A4 substrat. Potente cytochrom P4503A4-hæmmere
øger, under behandling med simvastatin, risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at
øge koncentrationen af HMG-CoA reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Sådanne
hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,
clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir,
telapravir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig administration af
itraconazol resulterede i en mere end 10 gange større eksponering over for simvastatinsyre
(den aktive β-hydroxysyre metabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange større
eksponering over for simvastatinsyre.
Samtidig administration af itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-
proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telapravir, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, er kontraindiceret tillige
med gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente
CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås,
skal Ezetimib/Simvastatin "Krka" behandlingen seponeres under denne behandling (og
anvendelse af et alternativt statin overvejes). Der skal udvises forsigtighed, når
Ezetimib/Simvastatin "Krka" kombineres med andre mindre potente CYP3A4-hæmmere,
som fluconazol, verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).
Fluconazol
Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig administration af simvastatin
og fluconazol er blevet indberettet (se pkt. 4.4).
Ciclosporin
Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig indgift af ciclosporin og
Ezetimib/Simvastatin "Krka"; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin
kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4). Selvom mekanismen ikke er forstået fuldt ud, har
ciclosporin vist at øge AUC for HMG-CoA reduktasehæmmere. Øgningen i AUC for
simvastatinsyre er formodentlig delvis på grund af hæmning af CYP3A4 og/eller
OATP1B1.
Danazol
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af danazol og
Ezetimib/Simvastatin "Krka"; derfor er anvendelse sammen med danazol kontraindiceret
(se pkt. 4.3 og 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil øger AUC for simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af hæmning af
glucoronideringen og/eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration af
gemfibrozil er kontraindiceret.
Fusidinsyre
Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af
systemisk fusidinsyre og statiner. Samtidig administration af denne kombination kan
medføre øget plasmakoncentration af begge lægemidler. Mekanismen for denne interaktion
(hvorvidt den er farmakodynamisk, farmakokinetisk eller begge) er endnu ikke kendt. Der
57074_spc.docx
Side 13 af 36
har været rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har
fået denne kombination.
Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med
Ezetimib/Simvastatin "Krka" seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre (se pkt.
4.4).
Amiodaron
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er øget ved brug af amiodaron samtidig med
simvastatin (se pkt. 4.4). I et klinisk studie blev der rapporteret om myopati hos 6 % af de
patienter, der både fik 80 mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør dosis af
Ezetimib/Simvastatin "Krka" ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt
får amiodaron.
Calciumkanalblokkere
Verapamil
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af verapamil og
simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede
samtidig administration af simvastatin og verapamil i en øgning af eksponeringen over for
simvastatinsyre på 2,3 gange. Dette er formodentlig delvist på grund af hæmning af
CYP3A4. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Krka" dosis hos patienter, der samtidig
behandles med verapamil, ikke overstige 10/20 mg daglig.
Diltiazem
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af diltiazem og
simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede samtidig
administration af simvastatin og diltiazem i en øgning af eksponeringen over for
simvastatinsyre på 2,7 gange. Dette er formodentlig på grund af hæmning af CYP3A4.
Ezetimib/Simvastatin "Krka"-dosis hos patienter, der samtidig behandles med diltiazem,
bør ikke overstige 10/20 mg daglig.
Amlodipin
Patienter der behandles med amlodipin samtidigt med simvastatin, har en øget risiko for
myopati. I et farmakokinetisk studie forårsagede samtidig administration af amlodipin en
forøgelse på 1,6 gange i optagelsen af simvastatinsyre. Derfor bør dosis af
Ezetimib/Simvastatin "Krka" ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt
får behandling med amlodipin.
Lomitapid
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være forhøjet ved samtidig administration af
lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH må
Ezetimib/Simvastatin "Krka" dosis derfor ikke overstige 10/40 mg daglig for patienter, der
samtidigt får lomitapid.
Moderate hæmmere af CYP3A4
Patienter, der tager andre lægemidler med moderat hæmmende virkning på CYP3A4
samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Krka", især højere doser, kan have øget risiko for
myopati (se pkt. 4.4).
57074_spc.docx
Side 14 af 36
Hæmmere af transportproteinet OATP1B1
Simvastatinsyre er et substrat af transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af
lægemidler, som hæmmer transportproteinet OATP1B1, kan medføre forhøjede
plasmakoncentrationer af simvastatinsyre og øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).
Grapefrugtjuice
Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidigt indtag af store mængder (over
1 liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en øgning af eksponeringen af
simvastatinsyre på 7 gange. Indtag af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og simvastatin
om aftenen resulterede i en 1,9 gange større eksponering. Indtag af grapefrugtjuice under
behandling med Ezetimib/Simvastatin "Krka" bør derfor undgås.
Colchicin
Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig brug af colchicin og
simvastatin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Tæt klinisk monitorering af de
patienter, der tager denne kombination, tilrådes.
Rifampicin
Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, der er i langtidsbehandling
med rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose) opleve manglende virkning af
simvastatin. I et farmakokinetisk studie med raske frivillige var arealet under
plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre faldet med 93 % ved samtidig
brug af rifampicin.
Niacin
Der er set tilfælde af myopati/rhabdomyolyse, når simvastatin er blevet administreret
sammen med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).
Ezetimib/Simvastatin "Krka"s effekt på andre lægemidlers farmakokinetik:
Ezetimib
I prækliniske studier er ezetimib ikke vist at inducere cytochrom P450
lægemiddelmetaboliserende enzymer. Der er ikke blevet observeret nogen klinisk
signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, som vides at
blive metaboliseret af cytochrom P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4, heller ikke N-
acetyltransferase.
Antikoagulantia
Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen signifikant effekt
på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i et studie med tolv raske voksne
mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR hos patienter, hvor
warfarin eller fluindion blev tilføjet til ezetimib. Hvis Ezetimib/Simvastatin "Krka" føjes til
warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion bør INR monitoreres
hensigtsmæssigt (se pkt. 4.4).
Simvastatin
Simvastatin har ikke en hæmmende effekt på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes det
ikke, at simvastatin påvirker plasmakoncentrationerne af stoffer, der metaboliseres via
cytochrom P450 3A4.
57074_spc.docx
Side 15 af 36
Orale antikoagulantia
I to kliniske studier, et med raske frivillige og et med patienter med hyperkolesterolæmi,
forstærkede 20-40 mg simvastatin effekten af coumarin antikoagulantia i mindre grad.
Protrombintiden, angivet i INR, steg fra baseline på 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i hhv.
studiet med raske frivillige og studiet med patienter. Der er rapporteret meget sjældne
tilfælde af forhøjet INR. Hos patienter, der tager coumarin antikoagulantia, bør
protrombintiden bestemmes, før behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Krka" indledes
og ofte under opstart af behandlingen for at sikre, at der ikke sker nogen signifikant
ændring i protrombintiden. Når der er vist en stabil protrombintid, kan protrombintiden
herefter måles med de intervaller, der almindeligvis bruges til patienter, der behandles med
coumarin antikoagulantia. Hvis dosis af Ezetimib/Simvastatin "Krka" ændres eller
behandlingen seponeres, skal samme procedure gentages. Simvastatin-behandling er ikke
blevet associeret med blødning eller ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke er
i behandling med antikoagulantia.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Ezetimib
Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af ezetimib på fertilitet hos
mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se
pkt. 5.3).
Simvastatin
Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af simvastatin på fertilitet
hos mennesker. Simvastatin havde ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter (se
pkt. 5.3).
Graviditet
Aterosclerose er en kronisk proces, og normalt vil seponering af lipidsænkende lægemidler
under graviditet ikke have nogen særlig virkning på langtidsrisici forbundet med primær
hyperkolesterolæmi.
Ezetimib/simvastatin
Ezetimib/Simvastatin "Krka" er kontraindiceret under graviditet. Der er ikke tilgængelige
kliniske data på brug af Ezetimib/Simvastatin "Krka" under graviditet. Dyrestudier på
kombinationsbehandling har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Simvastatin
Sikkerheden af simvastatin hos gravide kvinder er ikke fastlagt. Der er ikke udført
kontrollerede kliniske studier på gravide kvinder. Der er modtaget sjældne rapporter om
medfødte defekter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehæmmere. Dog
viste en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der havde været
eksponering for simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer i det første
trimester, at incidensen af medfødte anomalier var sammenlignelig med den, der ses i
resten af befolkningen. Dette antal graviditeter var statistisk set nok til at udelukke en
2,5 gange eller større øgning i medfødte anomalier end baggrundsincidensen.
57074_spc.docx
Side 16 af 36
Selvom der ikke er noget bevis for, at incidensen af medfødte anormaliteter hos børn af
patienter, der tager simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer, er højere
end den, der ses i resten af befolkningen, kan simvastatinbehandling af moderen reducere
fostrets mevalonatniveau, som er en prækursor for biosyntesen af kolesterol. Derfor må
Ezetimib/Simvastatin "Krka" ikke bruges til gravide kvinder, kvinder der ønsker at blive
gravide eller mistænker graviditet. Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Krka" skal
stoppes under graviditet, eller indtil det er vist, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).
Ezetimib
Der findes ingen kliniske data om brug af ezetimib under graviditet.
Amning
Ezetimib/Simvastatin "Krka" er kontraindiceret under amning. Studier med rotter har vist,
at ezetimib udskilles i mælken. Det er ukendt, om de aktive stoffer i Ezetimib/Simvastatin
"Krka" udskilles i menneskets modermælk (se pkt. 4.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene
maskiner. Dog skal det bemærkes, at der har været rapporter om svimmelhed.
4.8
Bivirkninger
Meget almindelig (
1/10)
Almindelig (
1/100 till <1/10)
Ikke almindlig (
1/1.000 til <1/100)
Sjælden (
1/10.000 til <1/1.000)
Meget sjælden (<1/10.000)
Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)
Ezetimib/simvastatin (eller samtidig administration af ezetimib og simvastatin svarende til
Ezetimib/simvastatin) er evalueret med henblik på sikkerhed hos ca. 12.000 patienter i
kliniske studier.
Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin
(n=2.404) og med højere incidens end placebo (=1.340).
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end placebo
Systemorganklasse
Bivirkninger
Frekvens
Undersøgelser
Øget ALAT og/eller ASAT; øget CK i
blodet
Almindelig
Øget bilirubin i blodet; øget urinsyre i
blodet; stigning i gamma-
glutamyltransferase; øget INR-værdi;
tilstedeværelse af protein i urinen; vægttab
Ikke almindelig
Nervesystemet
Svimmelhed; hovedpine
Ikke almindelig
Mave-tarm-kanalen
Abdominalsmerter; abdominalgener; øvre
abdominalsmerter; dyspepsi; flatulens;
kvalme; opkastning
Ikke almindelig
57074_spc.docx
Side 17 af 36
Hud og subkutane
væv
Pruritus, udslæt
Ikke almindelig
Knogler, led,
muskler og bindevæv
Artralgi; muskelkramper; muskelsvaghed;
gener i knogler, led og muskler;
nakkesmerter; smerter i ekstremiteterne
Ikke almindelig
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstede
t
Asteni; træthed; utilpashed; perifere ødemer
Ikke almindelig
Psykiske
forstyrrelser
Søvnproblemer
Ikke almindelig
Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin
(n=9.595) og med højere incidens end statiner, når disse blev administreret alene
(n=8.883).
Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end statiner
Systemorganklasse
Bivirkninger
Frekvens
Undersøgelser
Øget ALAT og/eller ASAT
Almindelig
Øget bilirubin i blodet; øget CK i blodet;
stigning i gamma-glutamyltransferase
Ikke almindelig
Nervesystemet
Hovedpine; paræstesi
Ikke almindelig
Mave-tarm-kanalen
Abdominal distension; diarré; tør mund;
dyspepsi; flatulens; gastroøsofageal refluks;
opkastning
Ikke almindelig
Hud og subkutane
væv
Pruritus; udslæt; urticaria
Ikke almindelig
Knogler, led,
muskler og bindevæv
Myalgi
Almindelig
Artralgi; rygsmerter; muskelkramper;
muskelsvaghed; smerter i knogler, led og
muskler; smerter i ekstremiteterne
Ikke almindelig
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstede
t
Asteni; brystsmerter; træthed; perifere
ødemer
Ikke almindelig
Psykiske
forstyrrelser
Insomni
Ikke almindelig
Pædiatrisk population
I et studie med unge (i alderen 10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
(n=248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne set stigninger i
ALAT og/eller ASAT (≥3 × den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet med 2 %
(2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 %
(2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥10 × den øvre normalgrænse). Der blev ikke
rapporteret om tilfælde af myopati.
Dette studie var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.
Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten
Ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib/sim-
57074_spc.docx
Side 18 af 36
vastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27 % blev optitreret til
simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median opfølgnings-
periode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for
patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev
behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og
0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller –
smerte med serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK
≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin
og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskel-
svaghed eller –smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange
ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade
eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende transaminase-
stigninger (≥3 × ULN) var 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se
pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 % versus 3,5 % af
patienterne, som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af
hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer
(defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos
hhv. 9,4 % versus 9,5 %.
Patienter med kronisk nyresygdom
I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1), hvor over
9.000 patienter blev behandlet med ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller
placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane follow-up
periode på 4,9 år. I dette studie blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering pga.
enhver bivirkninger registreret. Seponeringsraterne pga. bivirkninger var sammenlignelige
(10,4 % hos patienter, der fik ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter, der fik placebo).
Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos de patienter, der fik ezetimib/sim-
vastatin og 0,1 % hos de patienter, der fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3
× ULN) forekom hos 0,7 % af de patienter, der fik ezetimib/simvastatin og hos 0,6 % af de
patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). I dette studie var der ingen statistisk signifikante
stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for
ezetimib/simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis, kolecystektomi eller galdestens- eller
pankreatitkomplikationer.
Laboratorieværdier
I co-administrationsstudier var incidensen af klinisk signifikante stigninger i transaminaser
(ALAT og/eller ASAT ≥3 × den øvre normalgrænse, på hinanden følgende) 1,7 % for
patienter behandlet med ezetimib/simvastatin. Disse stigninger var generelt
asymptomatiske, ikke relaterede til cholestase, og vendte tilbage til baseline efter
behandlingen blev seponeret eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).
Klinisk signifikante stigninger i CK (≥10 × den øvre normalgrænse) blev set hos 0,2 % af
patienterne, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin.
Efter markedsføring
Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med
ezetimib/simvastatin eller under kliniske studier eller efter markedsføringen for de
individuelle komponenter.
Blod og lymfesystem
Thrombocytopeni; anæmi.
57074_spc.docx
Side 19 af 36
Nervesystemet
Perifer neuropati; hukommelsessvækkelse.
Luftveje, thorax og mediastinum
Hoste; dyspnø, interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4).
Mave-tarm-kanalen
Obstipation; pancreatit; gastrit.
Hud og subkutane væv
Alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner, inklusive udslæt; urticaria;
anafylaksi; angioødem.
Knogler, led, muskler og bindevæv
Muskelkramper; myopati* (inklusive myositis); rhabdomyolyse med eller uden akut
nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden kompliceret af ruptur; immunmedieret
nekrotiserende myopati (IMNM) (hyppighed ikke kendt)**.
I et klinisk studie var myopati almindeligt forekommende hos patienter, der var blevet behandlet med
simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der havde fået 20 mg/dag (1,0 % versus 0,02%) (se
pkt. 4.4 og 4.5).
** Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM), en
autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner. IMNM er klinisk kendetegnet ved:
vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af
seponering af statinbehandlingen; muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati uden signifikant
inflammation; forbedring med immunsupprimerende midler (se pkt. 4.4).
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit.
Vaskulære sygdomme
Hedeture; hypertension.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Smerte.
Lever og galdeveje
Hepatitis/gulsot; letal og ikke-letal leverinsufficiens; cholelithiasis; cholecystitis.
Det reproduktive system og mammae
Erektil dysfunktion
Psykiske forstyrrelser
Depression, søvnløshed.
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om et tilsyneladende hypersensitivitetssyndrom med
følgende karakteristika: Angioødem, lupuslignende syndrom, reumatisk polymyalgi,
dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget sedimenteringshastighed af
de røde blodlegemer, artritis og artralgi, urticaria, fotosensibilitet, pyreksi, rødmen, dyspnø
og utilpashed.
57074_spc.docx
Side 20 af 36
Laboratorieværdier
Øget alkalisk phosphatase; unormale leverfunktionsprøver.
Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,
herunder simvastatin.
Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.
hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med
brug af statin, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-
alvorlig og reversibel ved seponering af statin, med variable tidspunkter for indtræden af
symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (gennemsnitligt 3 uger).
Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret med nogle statiner:
Søvnforstyrrelser herunder mareridt
Seksuel dysfunktion
Diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af
risikofaktorer (fasteglukose >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m
, forhøjede triglycerider,
hypertension i anamnesen).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Ezetimib/simvastatin
I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.
Samtidig administration af ezetimib (1.000 mg/kg) og simvastatin (1.000 mg/kg) tåltes
godt i akutte, orale toksicitetsstudier i mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske tegn
på forgiftning hos disse dyr. Den estimerede orale LD
for begge arter var ezetimib
≥1.000 mg/kg/simvastatin ≥1.000 mg/kg.
Ezetimib
I kliniske studier blev administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske
frivillige og 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56 dage
generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har ikke
været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. Der
er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til
rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.
Simvastatin
Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. Den højeste indtagne dosis var 3,6 g.
Alle patienter kom sig uden følgesygdomme.
57074_spc.docx
Side 21 af 36
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC kode: C 10 BA 02. HMG-CoA reduktasehæmmere i kombination med andre
lipidmodificerende midler.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Ezetimib/Simvastatin "Krka" (ezetimib/simvastatin) er et lipidsænkende lægemiddel, der
selektivt hæmmer den intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler og
hæmmer den endogene syntese af kolesterol.
Virkningsmekanisme
Ezetimib/simvastatin
Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese.
Ezetimib/Simvastatin "Krka" indeholder ezetimib og simvastatin, to lipidsænkende stoffer,
som har komplementære virkningsmekanismer. Ezetimib/Simvastatin "Krka" nedsætter
forhøjet totalkolesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG) og
non-højdensitets-lipoproteiner (non-HDL-C) og øger højdensitets-lipoprotein kolesterol
(HDL-C) gennem hæmning af både kolesterolabsorption og -syntese.
Ezetimib
Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af kolesterol. Ezetimib er aktivt efter oral
indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af
kolesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],
fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er
steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale
optagelse af kolesterol og fytosteroler.
Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket
medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter
kolesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virkningsmekanismer
komplementær kolesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed, med
18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede ezetimib den intestinale
kolesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.
Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt
ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af
C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,
progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.
Simvastatin
Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den
tilsvarende aktive
-hydroxysyre, som har en potent virkning på hæmningen af HMG-CoA
reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktase). Dette enzym katalyserer
57074_spc.docx
Side 22 af 36
omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i
biosyntesen af kolesterol.
Simvastatin har vist at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL
dannes af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og er primært katabolyseret af høj-
affinitet LDL receptoren. Mekanismen, hvorved simvastatin nedsætter LDL, omfatter
muligvis både en reduktion af VLDL kolesterol (VLDL-C) koncentrationen og induktion
af LDL receptoren, hvilket fører til nedsat dannelse og øget katabolisering af LDL-C.
Apolipoprotein B koncentrationen falder også betydeligt under behandling med
simvastatin. Derudover øger simvastatin HDL-kolesterol moderat samt reducerer
plasmatriglyceridkoncentrationen. Som resultat af disse ændringer er koncentrationen af
totalkolesterol i forhold til HDL-C, og LDL-C i forhold til HDL-C reduceret.
Klinisk virkning og sikkerhed
I kontrollerede kliniske studier reducerede ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-
C, Apo-B, TG og non-HDL-C og øgede HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Ezetimib/simvastatin har vist sig at reducere antallet af større kardiovaskulære hændelser
hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.
IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy
International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret
multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter
hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]
eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på
tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,
eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle
patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg
(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.
Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasiere og
27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der
kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik
lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke
tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse
for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år
var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl
(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen
med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som
forblev i studie behandling.
Det primære endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare hændelser
(MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina, som
krævede hospitalsindlæggelse eller enhver koronare revaskulariseringsprocedurer, som
fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal
apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib/simvastatin gav en inkrementel
fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte endepunkt kardiovaskulær død,
MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med simvastatin som monoterapi (relativ
risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom hos 2.572 ud af
9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72 %) i gruppen med
57074_spc.docx
Side 23 af 36
ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate 34,67 %) i gruppen
med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Den samlede mortalitet var uændret i
denne højrisikogruppe (se tabel 1).
Der var en overordnet fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-
signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin
sammenlignet med simvastatin-alene (se tabel 1). Risikoen for hæmoragisk apopleksi, når
ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i langvarige outcome-studier, er
ikke undersøgt.
Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de
samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes
mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere
apopleksi og hypertension.
Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt
kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi
Tabel 1
Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede
patienter i IMPROVE-IT
Udfald
Ezetimibe/simvastatin
10/40 mg
(n=9067)
Simvastatin 40 mg
(n=9077)
Hazard
Ratio
(95 % CI)
p-værdi
K-M %
K-M %
Primært sammensat virkningsendepunkt
(CV-død, større
koronare hændelser
og ikke-letal
apopleksi)
2.572
32,72 %
2.742
34,67 %
0.936
(0,887;
0,988)
0,016
57074_spc.docx
Side 24 af 36
Sekundære sammensatte virkningsendepunkter
CHD-død, ikke-letalt
MI, akut koronar
revaskularisering
efter 30 dage
1.322
17,52 %
1.448
18,88 %
0,912
(0,847;
0,983)
0,016
MCE, ikke-letal
apopleksi, død (af
alle årsager)
3.089
38,65 %
3.246
40,25 %
0,948
(0,903;
0,996)
0,035
CV-død, ikke-letalt
MI, ustabil angina,
der kræver
hospitalsindlæggelse
, revaskularisering,
ikke-letal apopleksi
2.716
34,49 %
2.869
36,20 %
0,945
(0,897;
0,996)
0,035
Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter
(første forekomst af specificeret hændelse når som helst)
Kardiovaskulær død
6,89 %
6,84 %
1,000
(0,887;
1,127)
0,997
Større koronar
hændelse:
Ikke-letalt MI
12,77 %
1.083
14,41 %
0,871
(0,798;
0950)
0,002
Ustabil angina, der
kræver
hospitalsindlæggelse
2,06 %
1,92 %
1,059
(0,846;
1,326)
0,618
Koronar
revaskularisering
efter 30 dage
1.690
21,84 %
1.793
23,36 %
0,947
(0,886;
1,012)
0,107
Ikke-letal apopleksi
3,49 %
4,24 %
0,802
(0,678;
0,949)
0,010
Alle tilfælde af MI
(letale og ikke-letale)
13,13 %
1.118
14,82 %
0,872
(0,800;
0,950)
0,002
Alle tilfælde af
apopleksi (letale og
ikke-letale)
4,16 %
4,77 %
0,857
(0,734;
1,001)
0,052
Ikke-hæmoragisk
apopleksi
3,48 %
4,23 %
0,793
(0,670;
0,939)
0,007
Hæmoragisk
apopleksi
0,77 %
0,59 %
1,377
(0,930;
2,040)
0,110
Død uanset årsag
1.215
15,36 %
1.231
15,28 %
0,989
(0,914;
1,070)
0,782
6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.
Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.
57074_spc.docx
Side 25 af 36
Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.
Primær hyperkolesterolæmi
I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 240 patienter med
hyperkolesterolæmi, der allerede var i simvastatin-monoterapibehandling og ikke havde
nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l
[100-160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib
10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende simvastatinbehandling. Blandt de
simvastatinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline
(~80 %), nåede signifikant flere af patienterne, der var randomiseret til ezetimib, deres
LDL-C mål ved studiets endepunkt sammenlignet med patienter randomiseret til placebo,
henholdsvis 76 % og 21,5 %.
De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (henholdsvis 27 % og 3 %)
for ezetimib hhv. placebo, der blev administreret samtidig med simvastatin. Ezetimib, i
tillæg til igangværende simvastatinbehandling, sænkede derudover signifikant total-C,
Apo B og TG sammenlignet med placebo, der blev administreret samtidig med
simvastatin.
I et dobbeltblindet multicentersstudie af 24 ugers varighed blev 214 patienter med type 2-
diabetes mellitus, behandlet med thiazolidinedioner (rosoglitazon eller pioglitazon) i
minimum 3 måneder og simvastatin 20 mg i minimum 6 uger og med en middel LDL-C på
2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomiseret til enten at få 40 mg simvastatin eller co-admini-
strerede aktive stoffer svarende til ezetimib/simvastatin 10 /20 mg. Ezetimib/simvastatin
10 /20 mg var signifikant mere effektivt end fordobling af simvastatindosis til 40 mg til
yderligere at reducere LDL-C (hhv. -21 % og 0 %), total-C (hhv. -14 % og -1 %), Apo-B
(hhv. -14 % og -2 %) og non-HDL-C (hhv. -20 % og -2 %) ud over den reduktion, der var
set med simvastatin 20 mg. Resultater for HDL-C og TG afveg ikke signifikant mellem de
to grupper. Resultaterne var ikke påvirkede af typen af thiazolidinedionbehandling.
Virkningen af de forskellige doseringsstyrker for ezetimib/simvastatin (10/10 til
10/80 mg/dag) blev påvist i et dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie af
12 ugers varighed, som omfattede alle tilgængelige doser ezetimib/simvastatin og alle
relevante doser simvastatin. Når patienter, der fik alle doser ezetimib/simvastatin, blev
sammenlignet med de patienter, der fik alle doser simvastatin, sænkede ezetimib/simva-
statin signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabel 2) samt Apo B (henholdsvis -42 % og
-29 %), non-HDL-C (henholdsvis -49 % og -34 %) og C reaktivt protein (henholdsvis
-33 % og -9 %). Effekten af ezetimib/simvastatin på HDL-C var den samme som den
effekt, der blev set med simvastatin. Yderligere analyse viste, at ezetimib/simvastatin
signifikant øgede HDL-C sammenlignet med placebo.
Tabel 2
Respons på ezetimib/simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolæmi
(Middel
a
% ændret fra ubehandlet baseline
b
)
Behandling
(Daglig Dosis)
Total-C
LDL-C
HDL-C
Data (poolet) (Alle
ezetimib/simvastatin
doser)
- 38
Data (poolet) (Alle
simvastatin doser)
57074_spc.docx
Side 26 af 36
Ezetimib10 mg
Placebo
Ezetimibe/simvastati
n per dosis
10/10
10/20
10/40
10/80
Simvastatin per dosis
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
For triglycerider, median % ændring i forhold til baseline
Baseline – på ikke lipidsænkende medicin
Ezetimib/simvastatin doser, poolet (10/10-10/80), reducerede signifikant total-C, LDL-C og TG
sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.
I et studie med lignende design var resultaterne for alle lipidparametre generelt
sammenfaldende. I en poolet analyse af disse to studier var lipidrespons på
Ezetimib/Simvastatin "Krka" det samme hos patienter med TG-koncentrationer større end
eller mindre end 200 mg/dl.
I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter
med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i
kombination med simvastatin 80 mg (n=357) eller simvastatin 80 mg (n=363) i to år. Det
primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen med
ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis communis sammenlignet
med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på kardiovaskulær
morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.
Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til
primært endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren
målt ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller
simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og
0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved
baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og
TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var
sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib
10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte
sikkerhedsprofil.
Ezetimib/Simvastatin "Krka" indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede
kliniske studier, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; n=4.444 patienter)
og Heart Protection Study (40 mg; n=20.536 patienter) blev effekten af
simvastatinbehandling vurderet hos patienter med høj risiko for at udvikle koronar
hjertesygdom eller med eksisterende koronar hjertesygdom, diabetes, perifer karsygdom,
tidligere slagtilfælde eller andre cerebrovaskulære sygdomme. Det blev vist, at simvastatin
forbedrede overlevelsen ved at nedsætte antallet af dødsfald pga. koronar hjertesygdom,
57074_spc.docx
Side 27 af 36
reducere risikoen for ikke-letalt myokardieinfarkt og apopleksi samt at reducere behovet
for koronare og ikke-koronare revaskulariseringsprocedurer.
I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) vurderedes effekten af behandling med simvastatin 80 mg kontra 20 mg
(median opfølgning 6,7 år) på større vaskulære hændelser (defineret som fatal koronar
hjertesygdom, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-letal
eller letal apopleksi eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med
myokardieinfarkt i anamnesen. Der var ingen signifikant forskel i incidensen af større
vaskulære hændelser mellem de to grupper, simvastatin 20 mg (n=1553; 25,7 %) kontra
simvastatin 80 mg (n=1.477; 24, 5 %), RR 0,94; 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01. Den
absolutte forskel i LDL-C mellem de to grupper i studieforløbet var 0,35 ± 0,01 mmol/l.
Sikkerhedsprofilen var den samme i de to grupper, bortset fra at incidensen for myopati var
ca. 1,0 % for patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for patienter, der
blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse myopatitilfælde opstod i løbet af første
behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af de følgende behandlingsår var ca. 0,1 %.
Pædiatrisk population
142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år
(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og
med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,
kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med
simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,
ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,
og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger
derefter.
Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C
(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-
C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for
de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %
versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med
resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg
simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol
Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-
C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor
open-label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.
Virkning og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg
daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Langtidsvirkningen af ezetimib hos
patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke
undersøgt.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge
resultaterne af studier med ezetimib/simvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske
population med hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk
anvendelse).
57074_spc.docx
Side 28 af 36
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Der er udført et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderende
patienter med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev analyseret data fra
en subgruppe patienter (n=14), der var i behandling med simvastatin 40 mg ved baseline.
Ved at øge dosis fra 40 til 80 mg simvastatin (n=5) blev der opnået en reduktion i LDL-C
på 13 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Samtidig administration af ezetimib og
simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /40 mg og 10 /80 mg poolet, n=9) gav en
reduktion i LDL-C på 23 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Hos de patienter, der fik
ezetimib og simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /80 mg, n=5), sås en
reduktion på 29 % fra baseline med simvastatin 40 mg.
Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom
SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) er et multinationalt, randomiseret,
placebokontrolleret dobbeltblindet studie, der er udført med 9.438 patienter med kronisk
nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev
allokeret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg og 4.620 til placebo og blev fulgt i en
medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var
mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere, og for de patienter, der ikke var i dialyse, var
den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m
Der var ingen lipide adgangskriterier. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl.
Efter et år, også for patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret
med 26 % i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved
ezetimib/simvastatin 10/20 mg.
Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat
analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller
hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) hos kun de patienter, der
initialt var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191).
De sekundære analyser omfattede samme sammensætning analyseret for hele den kohorte
(ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.650)
eller placebo (n=4.620) samt komponenterne i denne sammensætning.
Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib/simvastatin reducerede risikoen for
større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med hændelser i placebogruppen
versus 639 i ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 %
(p=0,001).
Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til monokomponenten ezetimibs bidrag til
effektiviteten til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos
patienter med kronisk nyresygdom.
De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter
fremgår af tabel 3. Ezetimib/Simvastatin "Krka" reducerede signifikant risikoen for
apopleksi og revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle i
Ezetimib/Simvastatin "Krka"s favør mht. ikke-letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald.
57074_spc.docx
Side 29 af 36
Tabel 3
Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter
i SHARP
a
Udfald
Ezetimib/simvastatin
10/20 (n=4.650)
Placebo
(n=4.620)
Risikoforhold
% CI)
P-værdi
Større vaskulære
hændelser
701 (15,1 %)
(17,6 %)
0,85 (0,77-0,94)
0,001
Ikke-letalt
myokardieinfarkt
134 (2,9 %)
159 (3,4 %)
0,84 (0,66-1,05)
0,12
Hjertedødsfald
253 (5,4 %)
272 (5,9 %)
0,93 (0,78-1,10)
0,38
Apopleksi
171 (3,7 %)
210 (4,5 %)
0,81 (0,66-0,99)
0,038
Ikke-hæmoragisk
apopleksi
131 (2,8 %)
174 (3,8 %)
0,75 (0,60-0,94)
0,011
Hæmoragisk
apopleksi
45 (1,0 %)
37 (0,8 %)
1,21 (0,78-1,86)
0,40
Revaskularisering
284 (6,1 %)
352 (7,6 %)
0,79 (0,68-0,93)
0,004
Større
aterosklerotiske
hændelser
526 (11,3 %)
(13,4 %)
0.83 (0,74-0,94)
0,002
Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, randomiseret til
ezetimib/simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1
Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt
myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering
Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib/simvastatin, var
lavere blandt patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og hos
patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de tilsvarende
risikoreduktioner i disse to grupper var svækket.
Aortastenose
Studiet ”Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)” var et
dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der
blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose dokumenteret ved
Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun
patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af
atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev
randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.
Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af
kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af
aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar
intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk
apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af
hændelseskategorierne for det primære endepunkt.
Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for
større kardiovaskulære hændelser signifikant.
57074_spc.docx
Side 30 af 36
Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen
og hos 355 patienter (38,2 %) i placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-
gruppen 0,96; 95 % konfidensinterval: 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap
blev foretaget hos 267 patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos
278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (hazard ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84
til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i ezetimib/simvastatin-gruppen (n=148), der
havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser end i placebogruppen (n=187) (hazard ratio
0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre
antal patienter, som fik foretaget koronar bypass.
Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den
kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større
SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen
versus 439 i placebogruppen) ikke afveg. I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal
patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen
med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne
resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når ezetimib blev
administreret sammen med simvastatin.
Absorption
Ezetimib/simvastatin
Ezetimib/Simvastatin "Krka" er bioækvivalent med co-administration af ezetimib og
simvastatin.
Ezetimib
Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en
farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal
plasmakoncentration (C
) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer
for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet
praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.
Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale
biotilgængelighed af ezetimib, der er administreret i form af 10 mg tabletter.
Simvastatin
Den systemiske tilgængelighed af den aktive β-hydroxysyre efter oral simvastatindosis har
vist sig at være mindre end 5 %. Dette stemmer overens med, at simvastatin undergår
udtalt first-pass metabolisme i leveren. Hovedmetabolitterne af simvastatin i human
plasma er β-hydroxysyren og fire andre aktive metabolitter.
I forhold til faste var plasmaprofilerne for begge aktive og totale hæmmere ikke påvirket,
når simvastatin blev administreret umiddelbart før et testmåltid.
57074_spc.docx
Side 31 af 36
Fordeling
Ezetimib
Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane
plasmaproteiner.
Simvastatin
Både simvastatin og β-hydroxysyren bindes til humane plasmaproteiner (95 %).
Farmakokinetikken af både en enkelt og gentagne doser af simvastatin viste, at ingen
akkumulering af lægemiddel fandt sted efter gentagen dosering. I alle de omtalte
farmakokinetiske studier indtraf maksimal plasmakoncentration af hæmmere 1,3 –
2,4 timer efter dosis.
Biotransformation
Ezetimib
Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-
reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ
metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid
er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-
20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-
glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk
recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.
Simvastatin
Simvastatin er en inaktiv lakton, som let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-
hydroxysyre, en potent hæmmer af HMG-CoA reduktase. Hydrolysen sker primært i
leveren; hastigheden af hydrolysen i humant plasma er meget lav.
Hos mennesker er simvastatin velabsorberet og undergår udtalt first-pass metabolisme.
Metabolismen i leveren er afhængig af hepatisk blodtilførsel. Leveren er det primære
virkningssted med efterfølgende udskillelse i galden. Derfor er mængden af det aktive stof
i den systemiske cirkulation lav.
Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyren var dens halveringstid gennemsnitlig
1,9 timer.
Elimination
Ezetimib
Efter oral administration af
C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-
ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af
den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages
opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i
plasma.
Simvastatin
Simvastatinsyre optages aktivt i hepatocytterne via transportproteinet OATP1B1.
57074_spc.docx
Side 32 af 36
Efter indgift af en oral dosis af simvastatin til mennesker blev 13 % udskilt i urinen og
60 % i fæces inden for 96 timer. Mængden, som blev genfundet i fæces, repræsenterer
både absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i galden og uabsorberet lægemiddel.
Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyremetabolitten, blev gennemsnitligt kun 0,3 % af
i.v.- dosen udskilt i urinen som hæmmere.
Særlige populationer
Pædiatrisk population
Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.
Baseret på total-ezetimib, er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.
Der findes ingen farmakokinetiske data vedrørende børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn
og unge patienter inkluderer patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi (se pkt. 4.2).
Ældre
Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)
end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er
sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib (se pkt.
4.2).
Nedsat leverfunktion
Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under
kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat
leverfunktion (Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages
studie med gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat nedsat leverfunktion
(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca.
4 gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke
nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved
øget eksponering for ezetimib hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion
(Child Pugh score >9), anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsat nyrefunktion
-
Ezetimib
Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg til patienter med svær nyresygdom
(n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min), øgedes gennemsnitligt AUC for
total-ezetimib med ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9) (se pkt. 4.2).
En anden patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange
lægemidler, inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-
ezetimib.
-
Simvastatin
I et studie af patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min),
var plasmakoncentrationen af totale hæmmere, efter en enkelt dosis af en lignende
HMG-CoA reduktasehæmmer, ca. 2 gange højere end hos raske frivillige.
Køn
Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos
mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er sammenlignelig hos mænd og kvinder
behandlet med ezetimib.
57074_spc.docx
Side 33 af 36
SLCO1B1-polymorfisme
Bærere af SLCO1B1 gen c.521T>C allelet har lavere OATP1B1-aktivitet. Den
gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er
120 % hos heterozygote bærere (CT) af C-allelet og 221% hos homozygote (CC) bærere
sammenlignet med patienter, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allelet
forekommer hos 18 % af den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCO1B1-
polymorfisme er der en risiko for øget eksponering for simvastatinsyre, som kan medføre
en øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Ezetimib/simvastatin
I studier med administration af ezetimib sammen med simvastatin var de toksiske effekter
hovedsageligt de samme som dem, der er forbundet med statiner. Nogle af de toksiske
effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene. Dette
tilskrives farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner som følge af
kombinationsterapi. Der opstod ingen af disse interaktioner i de kliniske studier. Myopati
fandtes kun hos rotter efter eksponering for doser, som var mange gange højere end de
humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC niveauet for simvastatin og
1.800 gange over AUC niveauet for de aktive metabolitter). Der var intet, der tydede på, at
samtidig administration af ezetimib påvirkede simvastatins myotoksiske potentiale.
Der blev observeret visse leverpåvirkninger ved lave eksponeringer (<1 × human AUC)
hos hunde, der fik ezetimib og statiner samtidigt. Der sås markante forhøjelser i
leverenzymer (ALAT, ASAT), når der ikke var vævsnekrose. Histopatologiske leverfund
(galdegangshyperplasi, akkumulation af pigment, mononukleær celleinfiltration og små
hepatocytter) blev observeret hos hunde, der fik ezetimib og simvastatin samtidigt. Disse
forandringer progredierede ikke ved længere varighed af dosering i op til 14 måneder.
Generel bedring af leverfundene blev observeret ved seponering af dosis. Disse fund var i
overensstemmelse med de fund, der er beskrevet for HMG-CoA hæmmere eller blev
tilskrevet de meget lave kolesterolniveauer opnået hos de berørte hunde.
Samtidig administration af ezetimib og simvastatin var ikke teratogent i rotter. Hos gravide
kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser (sammenvoksede halehvirvler,
reduceret antal halehvirvler).
I en serie af in vivo og in vitro test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med
statiner, intet genotoksisk potentiale.
Ezetimib
Dyrestudier på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen udsatte organer for
toksisk effekt. Hos hunde behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) øgedes
kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et etårs studie
med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen forhøjet
incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse data hos
mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af ezetimib kan
ikke udelukkes.
Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.
57074_spc.docx
Side 34 af 36
Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke
teratogent hos rotter og kaniner eller påvirkede den prænatale eller postnatale udvikling.
Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser
på 1.000 mg/kg/dag.
Simvastatin
Baseret på konventionelle dyrestudier omhandlende farmakodynamik, toksicitet ved
gentagen dosering, genotoksicitet og karcinogenecitet, er der ikke andre risici for patienten,
end hvad der kunne forudses baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt
tolererede doser hos både rotter og kaniner gav simvastatin ingen føtale malformationer og
havde ingen effekt på fertilitet, reproduktivitet eller neonatal udvikling.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Hypromellose 2910
Jernoxid, gul (E172) – kun 10/10 mg
Jernoxid, rød (E172) – kun 10/20 mg
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.
Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys og fugt.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blister (OPA/Alu/PVC//Alu), i æske
Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 og 100 stk.
Blister (perforeret enkeltdosisblister, OPA/Alu/PVC//Alu), i æske
Pakningsstørrelser: 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1 og 100×1 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
57074_spc.docx
Side 35 af 36
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenien
Repræsentant
KRKA Sverige AB
Göta Ark 175
118 72 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
10/10 mg:
57073
10/20 mg:
57074
10/40 mg:
57075
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
3. marts 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
57074_spc.docx
Side 36 af 36