Ezetimib/Simvastatin "Krka" 10+20 mg tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/10 mg tabletter

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/20 mg tabletter

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/40 mg tabletter

ezetimib/simvastatin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Ezetimib/Simvastatin Krka til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka

Sådan skal du tage Ezetimib/Simvastatin Krka

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ezetimib/Simvastatin Krka indeholder de aktive stoffer ezetimib og simvastatin. Ezetimib/Simvastatin

Krka er en medicin, der bliver brugt til at nedsætte totalkoncentrationen af kolesterol, ”dårligt”

kolesterol (LDL-kolesterol) og fedtsubstanser, kaldet triglycerider, i blodet. Desuden øger

Ezetimib/Simvastatin Krka koncentrationen af ”godt” kolesterol (HDL-kolesterol).

Ezetimib/Simvastatin Krka sænker kolesteroltallet på to måder. Det aktive stof ezetimib nedsætter

mængden af kolesterol, som bliver optaget i fordøjelseskanalen. Det aktive stof simvastatin, der

tilhører klassen ”statiner”, hæmmer produktionen af kolesterol, som kroppen selv laver.

Kolesterol er et af flere fedtstoffer, som findes i blodbanen. Det samlede kolesteroltal består

hovedsageligt af LDL- og HDL-kolesterol.

LDL-kolesterol bliver ofte kaldt det ”dårlige” kolesterol, da det kan opbygges i arterievæggene og

danne en belægning. Efterhånden kan denne opbygning af belægning føre til indsnævring af arterierne.

Denne indsnævring kan hæmme eller blokere blodtilførslen til livsvigtige organer, såsom hjertet eller

hjernen. Denne blokering af blodtilførslen kan medføre et hjerteanfald eller slagtilfælde.

HDL-kolesterol bliver ofte kaldt det ”gode” kolesterol, da det medvirker til at hindre, at det ”dårlige”

kolesterol opbygges i arterierne og beskytter dermed mod hjertesygdom.

Triglycerider er en anden type fedt i blodet, som kan øge risikoen for hjertesygdom.

Ezetimib/Simvastatin Krka bruges til patienter, som ikke kan kontrollere kolesterolniveauet ved diæt

alene. Du skal fortsætte med en kolesterolsænkende diæt, mens du tager dette lægemiddel.

Ezetimib/Simvastatin Krka bliver anvendt sammen med din kolesterolsænkende diæt, hvis du har:

Forhøjet kolesterolindhold i blodet (primær hyperkolesterolæmi [heterozygot familiær og

ikke-familiær]) eller øget fedtindhold i blodet (kombineret hyperlipidæmi):

Hvor behandling med et statin alene ikke er tilstrækkelig.

Hvor du både har taget et statin alene og ezetimib som enkeltvise tabletter.

En arvelig sygdom (homozygot familiær hyperkolesterolæmi), der øger kolesterolindholdet i

blodet. Det kan også være, du får anden behandling.

Hjertesygdom. Ezetimib/Simvastatin Krka nedsætter risikoen for hjerteanfald, slagtilfælde,

operation for at øge blodgennemstrømningen til hjertet eller hospitalsindlæggelse på grund af

brystsmerter.

Ezetimibe/Simvastatin Krka hjælper dig ikke til at tabe dig i vægt.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information.

Følg altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Ezetimib/Simvastatin Krka:

hvis du er allergisk over for for ezetimib, simvastatin eller et af de øvrige indholdsstoffer i

lægemidlet (angivet i punkt 6),

hvis du har aktiv leversygdom,

hvis du er gravid eller ammer,

hvis du tager lægemidlet med et eller flere af følgende aktive stoffer:

itraconazol, ketoconazol, posaconazol eller voriconazol (til behandling af

svampeinfektioner)

erythromycin, clarithromycin eller telithromycin (til behandling af infektioner)

HIV-proteasehæmmere som indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (HIV-

proteasehæmmere anvendes til behandling af HIV-infektioner)

boceprevir eller telaprevir (til behandling af hepatitis C-virusinfektioner)

nefazodon (til behandling af depression)

cobicistat

gemfibrozil (til at sænke kolesterol)

ciclosporin (anvendes ofte til organtransplanterede patienter)

danazol (et syntetisk fremstillet hormon til behandling af endometriose, en sygdom

hvor væv fra livmoderslimhinden vokser uden for livmoderen).

Tag ikke mere end 10/40 mg Ezetimib/Simvastatin Krka, hvis du tager lomitapid (til behandling af en

alvorlig og sjælden arvelig kolesterolsygdom).

Spørg lægen, du er i tvivl om din medicin er nævnt er ovenfor.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, eller apotekspersonalet, før du tager Ezetimib/Simvastatin Krka.

Fortæl din læge:

om alle dine lidelser, også allergier.

hvis du drikker større mængder alkohol eller tidligere har haft en leversygdom.

Ezetimib/Simvastatin Krka er måske ikke den rigtige medicin for dig.

hvis du skal opereres. Du skal muligvis stoppe med at tage Ezetimib/Simvastatin Krka i en

kort periode.

hvis du er asiat, da du måske skal have en anden dosis.

hvis du tager eller inden for de sidste 7 dage har taget et lægemiddel kaldet fusidinsyre (et

lægemiddel mod bakteriel infektion) oralt eller ved injektion. Kombinationen af fusidinsyre og

Ezetimib/Simvastatin Krka kan lede til seriøse muskelproblemer (rhabodomyolyse).

Din læge bør tage en blodprøve, før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka. Det er for at

undersøge din leverfunktion.

Din læge vil muligvis også tage blodprøver, efter du er begyndt at tage Ezetimib/Simvastatin Krka for

at undersøge din leverfunktion.

Mens du tager dette lægemiddel vil din læge følge dig nøje, hvis du har diabetes eller er i risiko for at

få diabetes. Du er sandsynligvis i risiko for at få diabetes, hvis du har et højt sukker- og fedtindhold i

blodet, er overvægtig og har forhøjet blodtryk.

Fortæl det til din læge, hvis du har en alvorlig lungesygdom.

Kombinationen af Ezetimib/Simvastatin Krka og fibrater (visse lægemidler til at nedsætte kolesterol)

bør undgås, da kombinationen af Ezetimib/Simvastatin Krka og fibrater ikke er blevet undersøgt.

Kontakt straks din læge, hvis du oplever uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed. Det

er fordi problemer med musklerne, i sjældne tilfælde, kan være alvorlige, f.eks. kan

nedbrydning af musklerne føre til nyreskader; og i meget sjældne tilfælde dødsfald.

Risikoen for nedbrydning af musklerne er større ved højere doser af Ezetimib/Simvastatin Krka, især

ved 10/80 mg. Risikoen for nedbrydning af musklerne er også større hos visse patienter. Tal med din

læge, hvis noget af følgende passer på dig:

du har nyreproblemer,

du har problemer med skjoldbruskkirtlen,

du er 65 år eller ældre,

du er kvinde,

du har haft muskelproblemer, mens du har været i behandling med kolesterolsænkende

medicin kaldet ”statiner” (såsom simvastatin, atorvastatin og rosuvastatin) eller fibrater

(såsom gemfibrozil og benzafibrat).

du eller nogen i din nærmeste familie har en arvelig muskelsygdom.

Fortæl det også til lægen eller apotekspersonalet, hvis du har vedvarende muskelsvaghed. Det kan

være nødvendigt med ekstra prøver og lægemidler for at stille diagnosen og behandle dette.

Børn og unge

Ezetimib/Simvastatin Krka må ikke anvendes til børn under 10 år.

Brug af anden medicin sammen med Ezetimib/Simvastatin Krka

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Hvis du har taget Ezetimib/Simvastatin Krka med et eller flere af følgende lægemidler øges

risikoen for muskelproblemer (nogle af disse er allerede anført ovenfor under ”Tag ikke

Ezetimib/Simvastatin Krka”).

ciclosporin (anvendes ofte ved organtransplantation),

danazol (syntetisk fremstillet hormon til behandling af endometriose, en sygdom hvor væv fra

livmoderslimhinden vokser uden for livmoderen),

lægemidler med aktivt indholdsstof som itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol

eller voriconazol (til behandling af svampeinfektioner),

fibrater med aktivt indholdsstof som gemfibrozil og bezafibrat (bruges til sænkning af

kolesterol),

erythromycin, clarithromycin, telithromycin eller fusidinsyre (til behandling af

bakterieinfektioner),

HIV-proteasehæmmere som indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir (til behandling af

AIDS),

antivirale lægemidler mod hepatitis C såsom boceprevir, telaprevir, elbasvir eller grazoprevir

(til behandling af hepatitis C-virusinfektion),

nefazodon (til behandling af depression),

lægemidler med det virksomme stof cobicistat,

amiodaron (bruges til behandling af uregelmæssig hjerteslag),

verapamil, diltiazem eller amlodipin (bruges til behandling af for højt blodtryk, brystsmerter i

forbindelse med hjertesygdom eller andre problemer med hjertet,

lomitapid (til behandling af en alvorlig og sjælden arvelig kolesterolsygdom),

høje doser (1 g eller mere pr. dag) niacin eller nicotinsyre (anvendes også til sænkning af

kolesterol),

colchicin (til behandling af urinsur gigt).

Hvis du bliver nødt til at tage fusidinsyre oralt for at behandle en bakteriel infektion, vil du være

nødsaget til at stoppe med at tage denne medicin midlertidigt. Din læge vil fortælle dig, hvornår det er

sikkert at genstarte behandlingen med Ezetimib/Simvastatin Krka. Brugen af Ezetimib/Simvastatin

Krka sammen med fusidinsyre kan i sjældne tilfælde føre til muskelsvækkelse, -ømhed eller -smerter

(rhabdomyolyse). Se mere information om rhabdomyolyse under punkt 4.

Ligesom med medicinen, der er listet ovenfor, skal du fortælle det til lægen eller apotekspersonalet,

hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt

på recept. Du skal især fortælle det til din læge, hvis du tager et eller flere af følgende:

lægemidler med et aktivt stof, der forhindrer blodpropper som f.eks. warfarin, fluindion,

phenprocoumon eller acenocoumarol (antikoagulantia),

cholestyramin (anvendes også til sænkning af kolesterol), da det påvirker måden

Ezetimib/Simvastatin Krka virker på,

fenofibrat (anvendes også til sænkning af kolesterol),

rifampicin (til behandling af tuberkulose).

Du skal også fortælle enhver læge, der udskriver ny medicin til dig, at du tager Ezetimib/Simvastatin

Krka.

Brug af

Ezetimib/Simvastatin Krka sammen med mad og drikke

Grapefrugtjuice indeholder et eller flere stoffer, der ændrer omsætningen af visse lægemidler i

kroppen, bl.a. Ezetimib/Simvastatin Krka. Du skal undgå at drikke grapefrugtjuice, da det kan øge

risikoen for muskelproblemer.

Graviditet og amning

Du må ikke tage Ezetimib/Simvastatin Krka hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er

gravid, eller planlægger at blive gravid. Hvis du bliver gravid mens du tager Ezetimib/Simvastatin

Krka, stop da straks behandlingen og kontakte din læge.

Hvis du ammer, må du ikke tage

Ezetimib/Simvastatin Krka, da det er uvist, om medicinen passerer over i modermælken.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke forventet, at Ezetimib/Simvastatin Krka påvirker evnen til at færdes sikkert i trafikken eller

arbejdssikkerheden. Dog må det tages med i overvejelserne, at nogle mennesker bliver svimle efter at

have taget Ezetimib/Simvastatin Krka.

Ezetimib/Simvastatin Krka indeholder lactose

og natrium

Ezetimib/Simvastatin Krka tabletter indeholder et sukkerstof, der kaldes lactose. Kontakt lægen, før du

tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i det væsentlige

”natriumfri”.

3.

Sådan skal du tage Ezetimib/Simvastatin Krka

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Lægen vil bestemme, hvilken tabletstyrke, der er passende for dig, afhængigt af den igangværende

behandling og din helbredstilstand.

Før du begynder at tage Ezetimib/Simvastatin Krka, skal du være på en kolesterolsænkende

diæt.

Du skal fortsætte på denne kolesterolsænkende diæt, mens du tager Ezetimib/Simvastatin

Krka.

Voksne: Den anbefalede dosis er 1 tablet gennem munden en gang dagligt.

Brug til unge (i alderen 10 til 17 år): dosis er 1 tablet gennem munden en gang dagligt (maksimal dosis

på 10 mg/40 mg en gang dagligt må ikke overskrides).

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/80 mg er kun anbefalet til voksne patienter med stærkt forhøjet

kolesterol og en høj risiko for hjertesygdomme, som ikke har nået kolesterolmålet på lavere doser.

Ikke alle anbefalede doser er mulige med disse produkter; dog er andre produkter med en anden styrke

(10 mg/80 mg) tilgængelige.

Tag Ezetimib/Simvastatin Krka om aftenen. Du kan tage den med eller uden mad.

Hvis din læge har udskrevet Ezetimib/Simvastatin Krka sammen med et andet lægemiddel til

sænkning af kolesterol, som indeholder det aktive stof cholestyramin eller andet galdesyrebindende

lægemiddel, skal du tage Ezetimib/Simvastatin Krka mindst 2 timer før eller 4 timer efter, du har taget

det galdesyrebindende lægemiddel.

Hvis du har taget for mange Ezetimib/Simvastatin Krka

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Ezetimib/Simvastatin Krka, end

der står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Hvis du har glemt at tage Ezetimib/Simvastatin Krka

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Tag blot den sædvanlige

Ezetimib/Simvastatin Krka dosis til sædvanlig tid næste dag.

Hvis du holder op med at tage Ezetimib/Simvastatin Krka

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, da dit kolesterol kan stige igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du oplever nogle af følgende, så stop øjeblikkeligt med at tage lægemidlet og kontakt din læge

omgående:

Muskelsmerter (almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Tegn på sygdomme i blodet, f.eks. træthed, uforklarlige blå mærker/blødning, sår i munden

(ikke kendt: kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Betændt bugspytkirtel som kan forårsage alvorlige mave- og rygsmerter med følelsen af at

være syg (ikke kendt: kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tegn på leverproblemer, galdesten eller betændelse i galdeblæren, f.eks. gulfarvning af huden,

kvalme, mavesmerter, kløe, mørk farvet urin eller bleg farvet afføring (ikke kendt: kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Angioødem (stop med at bruge Ezetimib/Simvastatin Krka og kontakt straks lægen, hvis du

oplever nogen af følgende symptomer: hævelse af ansigt, tunge eller hals, synkebesvær,

nældefeber og vejrtrækningsbesvær) (sjælden: kan påvirke op til 1 ud af 1000 personer)

Kontakt straks din læge, hvis du oplever uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed. Det

er, fordi problemer med musklerne i sjældne tilfælde kan være alvorlige, f.eks. kan nedbrydning

af musklerne føre til nyreskader; og i meget sjældne tilfælde dødsfald.

Følgende almindelige bivirkninger er set (kan berøre op til 1 ud af 10 personer):

Stigninger i laboratorieblodprøver vedrørende lever- (transaminaser) og/eller

muskelfunktionen (CK).

Følgende ikke almindelige bivirkninger er set (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Stigninger i blodprøver vedrørende leverfunktionen, stigninger i urinsyre i blodet, stigninger i

den tid det tager for blodet at størkne, protein i urinen, vægttab.

Svimmelhed, hovedpine, snurrende fornemmelse.

Mavesmerter, fordøjelsesbesvær, øget luftafgang fra tarmen, kvalme, opkastning, oppustethed,

diarré, tør mund, halsbrand.

Udslæt, kløe, nældefeber.

Ledsmerter, muskelsmerter, -ømhed, -svaghed eller -kramper, nakkesmerter, smerter i arme og

ben, rygsmerter.

Usædvanlig træthed eller svaghed, træthedsfølelse, brystsmerter, hævelser især af hænder og

fødder.

Søvnproblemer, søvnbesvær.

Desuden er følgende bivirkninger set hos patienter, der enten har taget Ezetimib/Simvastatin Krka

eller lægemidler, der indeholder de aktive stoffer ezetimib eller simvastatin:

Følelsesløshed eller svaghed i arme eller ben, dårlig hukommelse, hukommelsestab,

forvirring.

Vejrtrækningsproblemer herunder vedvarende hoste og/eller åndenød eller feber.

Forstoppelse.

Hårtab; hævet rødt udslæt, nogle gange med runde, afgrænsede læsioner (erythema

multiforme).

Overfølsomhedsreaktion, som kan medføre nogle af følgende reaktioner: allergisk reaktion

inklusive hævelse af ansigt, læber, tunge og/eller svælg, hvilket kan give besvær med at

trække vejret eller synke, og som kræver omgående behandling (angioødem), smerter eller

betændelse i leddene, årebetændelse, unormal tendens til blå mærker, hududslæt og hævelse,

nældefeber, følsomhed i huden over for solen, feber, rødme, kortåndethed og utilpashed,

lupuslignende sygdomsbillede (inklusive kløe, ledproblemer og påvirkning af de hvide

blodlegemer)). En meget sjælden alvorlig bivirkning (som kan berøre op til 1 ud af 10.000

personer) kan forekomme, som forårsager åndedrætsbesvær eller svimmelhed, og som

kræver omgående behandling (anafylaksi).

Muskelsmerter, -ømhed, -svaghed eller -kramper, muskelnedbrydning, seneproblemer,

undertiden kompliceret af senesprængning.

Nedsat appetit.

Hedeture, forhøjet blodtryk.

Smerter.

Erektionsbesvær.

Depression.

Ændringer i blodprøver vedrørende funktionen af leveren.

Yderligere mulige bivirkninger er set med nogle statiner:

Søvnforstyrrelser herunder mareridt.

Seksuelle problemer.

Diabetes. Dette er mest sandsynligt, hvis du har et højt sukker- og fedtindhold i blodet, er

overvægtig og har forhøjet blodtryk. Lægen vil følge dig, mens du tager denne medicin.

Vedvarende muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed, som ikke forsvinder efter

ophør af behandlingen med Ezetimib/Simvastatin Krka (ukendt hyppighed).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige temperaturmæssige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevares i original pakning for at beskytte mod lys og fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ezetimib/Simvastatin Krka indeholder:

Aktive stoffer: ezetimib og simvastatin.

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg, 20 mg eller 40 mg simvastatin.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

magnesiumstearat, hypromellose 2910, gul jernoxid (E172) – kun i 10 mg/10 mg tabletter og

rød jernoxid (E172) – kun i 10 mg/20 mg tabletter. Se punkt 2 ”Ezetimib/Simvastatin Krka

indeholder lactose

og natrium”.

Udseende og pakningsstørrelser

10 mg/10 mg tabletterne er gullig-hvide, runde, let bikonvekse tabletter med skrå kanter. Tablet

diameter 6 mm.

10 mg/20 mg tabletterne er rosa-hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Tabletdimensioner 10 × 5 mm.

10 mg/40 mg tabletter er hvide til næsten hvide, bikonvenkse kapselformede tabletter.

Tabletdimensioner: 14 × 6 mm.

Ezetimibe/Simvastatin Krka findes i pakningsstørrelser indeholdende:

14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 eller 100 tabletter i blisterpakninger

14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1 eller 100 × 1 tabletter i perforerede

enkeltdosisblistere.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Indehaver af markedsføringstilladelsen

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Lokal repræsentant

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige

Fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5

,

27472 Cuxhaven, Tyskland

Denne indlægsseddel blev senest ændret 04/2019

3. marts 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib/Simvastatin "Krka", tabletter

0.

D.SP.NR.

30095

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10/10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.

10/20 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.

10/40 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

10 mg/10 mg tabletter

10 mg/20 mg tabletter

10 mg/40 mg tabletter

Lactos

56,05 mg

121,6 mg

252,7 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

10/10

Gullig-hvide, runde, let bikonvekse tabletter med skrå kanter. Tabletdiameter 6 mm.

10/20

Rosa-hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Tabletdimensioner 10×5 mm.

10/40

Hvide til næsten hvide, bikonvekse, kapselformede tabletter. Tabletdimensioner 14×6 mm.

57074_spc.docx

Side 1 af 36

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære

hændelser (se pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut

koronarsyndrom (AKS) i anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har

været i behandling med et statin.

Hyperkolesterolæmi

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret

hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:

Patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrollerede på et statin alene

Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

HoFH. Patienterne kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks.

lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

Administrationsvejen er oral.

Doseringsområdet for

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

er 10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag om

aftenen. Ikke alle doseringer er mulige med de godkendte styrker af

Ezetimib/Simvastatin

"Krka"

. Typisk dosering er 10/20 mg/dag eller 10/40 mg/dag givet som enkeltdosis om

aftenen. 10/80 mg dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med

høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på

lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).

Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) værdi,

risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,

når behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør være individuel baseret på den kendte effekt

af de forskellige doseringsstyrker af

ezetimib/simvastatin

(se pkt. 5.1, tabel 1) samt respons

på den nuværende kolesterolsænkende behandling. Eventuelle dosisjusteringer bør

foretages med mindst 4 ugers mellemrum.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

kan administreres

med eller uden mad. Tabletten bør ikke deles.

57074_spc.docx

Side 2 af 36

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10/40 mg en gang daglig om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene

forventes at opveje de potentielle risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

10/40 mg/dag om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun

anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og

4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke

er tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, må dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke overstige 10/40 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør ske enten mere end 2 timer før eller

mere end 4 timer efter administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, bør dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke overstige

10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin samtidigt med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, bør dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke overstige

10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst ét år efter

menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den

sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det sædvanlige

doseringsområde er 10/10 til højst 10/40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 5.2).

Børn <10 år:

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund

af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun

begrænset erfaring hos børn i præpuberteten.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

anbefales ikke til patienter med

moderat (Child-Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4 og 5.2).

57074_spc.docx

Side 3 af 36

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk

nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede

dosis

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og

5.2). Højere doser bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

er til oral administration.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

administreres som enkeltdosis om aftenen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

>10/40 mg hos patienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre

HMG-CoA reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som

muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 × den øvre

normalgrænse (ULN). Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden

akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald.

Risikoen for myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmer-

aktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter blev behandlet

med simvastatin, og 24.747 patienter (ca. 60 %) blev behandlet i mindst 4 år, var

incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20,

40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt nøje, og nogle interagerende lægemidler

blev udelukket.

57074_spc.docx

Side 4 af 36

I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca.

1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får ezetimib/simvastatin 10/80 mg

sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende

virkning. Derfor bør ezetimib/simvastatin 10/80 mg kun anvendes til patienter med svær

hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke

har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje

potentielle risici. Hos patienter, der tager ezetimib/simvastatin 10/80 mg, og som har behov

for et interagerende lægemiddel, bør en lavere dosis af ezetimib/simvastatin anvendes eller

et alternativt statin-baseret regime med mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se

nedenfor ”Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre

lægemidler” samt pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev

defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-

CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10 gange

ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for

simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

-smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og

<10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til

ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig

opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom, blev

behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af

myopati ca. 0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n=7.367) sammenlignet med 0,24 % for

kinesiske patienter (n=5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette

studie, var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når der ordineres ezetimib/simvastatin til

asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.

Nedsat aktivitet af transportproteiner

Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk

eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat

transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende

lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1

c.521T>C.

Patienter, som er bærere af genvarianten SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre

aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en

57074_spc.docx

Side 5 af 36

øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en

høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne

fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev

behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for

bærere af heterozygot C-allel (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter

med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis der foreligger

genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelet, skal denne tages i betragtning som

en del af benefit-risk-vurderingen før ordinering af 80 mg simvastatin til de enkelte

patienter. Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen.

Manglende forekomst af dette gen ved genotypebestemmelsen udelukker imidlertid ikke

risikoen for, at der stadig kan forekomme myopati.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 × den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

påbegyndes, eller dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

øges, skal alle patienter informeres om risikoen for myopati og

instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference baseline-niveau, bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

Ældre (alder ≥65 år)

Kvindeligt køn

Nedsat nyrefunktion

Ukontrolleret hypothyroidisme

Egen eller familiær anamnese af arvelige muskelsygdomme

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug.

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

) kun igangsættes med

forsigtighed. Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 × den øvre

normalgrænse), bør behandling ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, svaghed eller kramper under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, bør patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er

betydeligt forhøjet (>5 × den øvre normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har

fundet sted, bør behandlingen seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver

daglig ubehag, selvom CK- koncentrationen er <5 × den øvre normalgrænse, kan

seponering overvejes. Hvis der af nogen anden grund mistænkes myopati, bør

behandlingen seponeres.

57074_spc.docx

Side 6 af 36

Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM kendetegnet ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer

på trods af seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan

det overvejes at genintroducere

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

eller introducere et andet

statinholdigt lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

Behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør stoppes midlertidigt et par dage før større

kirurgiske indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.

Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre lægemidler (se

også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der

indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse

lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og

rhabdomyolyse også ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af

niacin eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med

visse doser af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

(se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati inkl.

rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

fusidinsyre. Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse

af lomitapid og

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

(se pkt. 4.5).

På grund af CYP3A4-hæmningen er brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

sammen med

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-proteasehæmmere (f.eks.

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon

og lægemidler, der indeholder cobicistat, kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis

behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller

mere) er uundgåelig, skal brugen af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

stoppes (og anvendelse af

et alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der udvises

forsigtighed, når

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

gives samtidig med visse andre mindre

potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig

indtagelse af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og grapefrugtjuice skal undgås.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer

af fusidinsyre eller inden for 7 dage efter seponering af fusidinsyre. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og

57074_spc.docx

Side 7 af 36

statiner i kombination (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis

de oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og fusidinsyre i de konkrete

tilfælde og under tæt lægeligt opsyn.

Samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

i højere doser end 10/20 mg/dag og

lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, med mindre de kliniske fordele

skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin

40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra

de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og

lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der

indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje fordele og risici og bør omhyggeligt

monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed

især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af hvert lægemiddel øges.

Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på

simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos

kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet

sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den

eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er

højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre)

hos asiatiske patienter.

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet

undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for

niacin.

Samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

i højere doser end 10/20 mg/dag og

amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH

frarådes samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

i doser højere end 10/40 mg daglig

og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, især i højere doser, kan have

en øget risiko for myopati. Når

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

administreres sammen med en

moderat CYP3A4-hæmmer (lægemidler der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering

57074_spc.docx

Side 8 af 36

være nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en

maksimumdosis på 10/20 mg

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

(se pkt. 4.2).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

fibrater er ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes

sammen med fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin

"Krka"

og gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater

anbefales ikke (se pkt. 4.5)

Leverenzymer

I kontrollerede co-administrationsstudier med patienter, der fik ezetimib og simvastatin, er

der set efterfølgende stigninger (≥3 × den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.

4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

10/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på

6,0 år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 × ULN) 2,5 % for

ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620)

(gennemsnitlig opfølgning 4,9 år), var incidensen for vedvarende transaminasestigning (>3

× ULN) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter

titreret til 10/80 mg dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titreringen,

3 måneder efter titreringen op til 10/80 mg, og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det

første år, der behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som

udvikler forhøjede serumtransaminase-koncentrationer, og hos disse patienter bør

transaminase-målinger gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis

transaminase-koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til

3 gange den øvre normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen

seponeres. Bemærk at ALAT kan dannes i musklerne, derfor kan ALAT, hvis det stiger

samtidig med CK, indikere myopati (se ovenfor ”Myopati/rhabdomyolyse”).

Efter markedsføring er der rapporteret om letal og ikke-letal nedsat leverfunktion hos

patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med

kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke

findes, må behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke genoptages.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager

store mængder alkohol.

Nedsat leverfunktion

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion, da effekten af den øgede ezetimib-eksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).

57074_spc.docx

Side 9 af 36

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på at statiner, som klasse, øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner, og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

Patienter i risikogruppen (fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst ét år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på

>33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.

4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se

ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).

Antikoagulantia

Hvis

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller

fluindion bør International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt.

4.5).

Interstitiel lungesygdom

Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af

interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). De første tegn kan være

dyspnø, tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

seponeres.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerance, en særlig form af Lapp Lactase mangel eller glucose-

galactosemalabsorption.

57074_spc.docx

Side 10 af 36

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives alene

Risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, er øget ved samtidig brug af simvastatin

og fibrater. Derudover er der en farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og

gemfibrozil, hvilket forårsager øget plasmakoncentration af simvastatin (se nedenfor

”Farmakokinetiske interaktioner” samt pkt. 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af myopati/

rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig brug af simvastatin og lipid-

modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Fibrater kan øge udskillelsen af kolesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis. I et

præklinisk studie med hunde, øgede ezetimib kolesterolindholdet i galden (se pkt. 5.3).

Selvom relevansen af dette prækliniske resultat for mennesker ikke kendes, anbefales

samtidig anvendelse af Ezetimib/Simvastatin "Krka" og fibrater ikke (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Rekommandationer for samtidig brug af interagerende stoffer er sammenfattet i

nedenstående tabel (yderligere information findes i teksten; se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Interagerende stoffer

Rekommandationer

Potente CYP3A4-hæmmere, f.eks.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir)

Boceprevir

Telapravir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindiceret sammen med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

Andre fibrater

Fusidinsyre

Anbefales ikke sammen med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

Niacin (nicotinsyre) (≥1 g/dag)

Frarådes sammen med Ezetimib/Simvastatin

"Krka" til asiatiske patienter

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Niacin (

1 g/dag)

Overskrid ikke 10/20 mg Ezetimib/Simvastatin

"Krka" pr. dag

Lomitapid

Overstig ikke 10/40 mg Ezetimib/Simvastatin

"Krka" daglig til patienter med HoFH.

57074_spc.docx

Side 11 af 36

Grapefrugtjuice

Undgå grapefrugt juice sammen med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

Effekt af anden medicin på ezetimib/simvastatin

Ezetimib/simvastatin

Niacin

I et studie med 15 raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka" (10/20 mg daglig i 7 dage) og Niaspan tabletter med

modificeret udløsning (1.000 mg i 2 dage og 2.000 mg i 5 dage efterfulgt af en morgenmad

med lavt fedtindhold) i en lille stigning i de gennemsnitlige AUCer for niacin (22 %) og

nicotinurinsyre (19 %). I det samme studie steg de gennemsnitlige AUCer let for ezetimib

(9 %), total ezetimib (26 %), simvastatin (20 %) og simvastatinsyre (35 %) ved samtidig

administration af Niaspan (se pkt. 4.2 og 4.4).

Interaktionsstudier med højere doser af simvastatin er ikke blevet undersøgt.

Ezetimib

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

Cholestyramin

Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af

total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise

lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af

Ezetimib/Simvastatin "Krka" til cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt.

4.2).

Ciclosporin

I et studie med otte nyretransplanterede patienter, med en kreatininclearance på

>50 ml/min ved en stabil ciclosporin-dosis, gav en enkelt 10 mg dosis ezetimib en stigning

på 3,4 gange (strækkende sig over 2,3 til 7,9 gange) i det gennemsnitlige AUC af total

ezetimib sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun fik

ezetimib. I et andet studie viste en nyretransplanteret patient, der havde svært nedsat

nyrefunktion, og som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere

eksponering over for total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik

ezetimib. I et cross-over studie over to perioder med tolv raske frivillige resulterede daglig

administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis ciclosporin

på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i ciclosporin AUC (strækkende sig fra 10 %

reduktion til 51 % stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin alene.

Et kontrolleret studie af effekten af samtidigt administreret ezetimib på ciclosporin-

eksponering hos nyretransplanterede patienter er ikke udført. Samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka" og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Fibrater

Samtidig behandling med fenofibrat og gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse øgninger ikke vurderes at være

57074_spc.docx

Side 12 af 36

klinisk signifikante er co-administration af Ezetimib/Simvastatin "Krka" og gemfibrozil

kontraindiceret, og det anbefales ikke sammen med andre fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4).

Simvastatin

Simvastatin er et cytochrom P4503A4 substrat. Potente cytochrom P4503A4-hæmmere

øger, under behandling med simvastatin, risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at

øge koncentrationen af HMG-CoA reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Sådanne

hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,

clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir,

telapravir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig administration af

itraconazol resulterede i en mere end 10 gange større eksponering over for simvastatinsyre

(den aktive β-hydroxysyre metabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange større

eksponering over for simvastatinsyre.

Samtidig administration af itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telapravir, erythromycin, clarithromycin,

telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, er kontraindiceret tillige

med gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås,

skal Ezetimib/Simvastatin "Krka" behandlingen seponeres under denne behandling (og

anvendelse af et alternativt statin overvejes). Der skal udvises forsigtighed, når

Ezetimib/Simvastatin "Krka" kombineres med andre mindre potente CYP3A4-hæmmere,

som fluconazol, verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).

Fluconazol

Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig administration af simvastatin

og fluconazol er blevet indberettet (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig indgift af ciclosporin og

Ezetimib/Simvastatin "Krka"; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin

kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4). Selvom mekanismen ikke er forstået fuldt ud, har

ciclosporin vist at øge AUC for HMG-CoA reduktasehæmmere. Øgningen i AUC for

simvastatinsyre er formodentlig delvis på grund af hæmning af CYP3A4 og/eller

OATP1B1.

Danazol

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af danazol og

Ezetimib/Simvastatin "Krka"; derfor er anvendelse sammen med danazol kontraindiceret

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil øger AUC for simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af hæmning af

glucoronideringen og/eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration af

gemfibrozil er kontraindiceret.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

systemisk fusidinsyre og statiner. Samtidig administration af denne kombination kan

medføre øget plasmakoncentration af begge lægemidler. Mekanismen for denne interaktion

(hvorvidt den er farmakodynamisk, farmakokinetisk eller begge) er endnu ikke kendt. Der

57074_spc.docx

Side 13 af 36

har været rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har

fået denne kombination.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med

Ezetimib/Simvastatin "Krka" seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre (se pkt.

4.4).

Amiodaron

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er øget ved brug af amiodaron samtidig med

simvastatin (se pkt. 4.4). I et klinisk studie blev der rapporteret om myopati hos 6 % af de

patienter, der både fik 80 mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka" ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt

får amiodaron.

Calciumkanalblokkere

Verapamil

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af verapamil og

simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede

samtidig administration af simvastatin og verapamil i en øgning af eksponeringen over for

simvastatinsyre på 2,3 gange. Dette er formodentlig delvist på grund af hæmning af

CYP3A4. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Krka" dosis hos patienter, der samtidig

behandles med verapamil, ikke overstige 10/20 mg daglig.

Diltiazem

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af diltiazem og

simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede samtidig

administration af simvastatin og diltiazem i en øgning af eksponeringen over for

simvastatinsyre på 2,7 gange. Dette er formodentlig på grund af hæmning af CYP3A4.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"-dosis hos patienter, der samtidig behandles med diltiazem,

bør ikke overstige 10/20 mg daglig.

Amlodipin

Patienter der behandles med amlodipin samtidigt med simvastatin, har en øget risiko for

myopati. I et farmakokinetisk studie forårsagede samtidig administration af amlodipin en

forøgelse på 1,6 gange i optagelsen af simvastatinsyre. Derfor bør dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka" ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt

får behandling med amlodipin.

Lomitapid

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være forhøjet ved samtidig administration af

lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH må

Ezetimib/Simvastatin "Krka" dosis derfor ikke overstige 10/40 mg daglig for patienter, der

samtidigt får lomitapid.

Moderate hæmmere af CYP3A4

Patienter, der tager andre lægemidler med moderat hæmmende virkning på CYP3A4

samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Krka", især højere doser, kan have øget risiko for

myopati (se pkt. 4.4).

57074_spc.docx

Side 14 af 36

Hæmmere af transportproteinet OATP1B1

Simvastatinsyre er et substrat af transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af

lægemidler, som hæmmer transportproteinet OATP1B1, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af simvastatinsyre og øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).

Grapefrugtjuice

Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidigt indtag af store mængder (over

1 liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en øgning af eksponeringen af

simvastatinsyre på 7 gange. Indtag af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og simvastatin

om aftenen resulterede i en 1,9 gange større eksponering. Indtag af grapefrugtjuice under

behandling med Ezetimib/Simvastatin "Krka" bør derfor undgås.

Colchicin

Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig brug af colchicin og

simvastatin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Tæt klinisk monitorering af de

patienter, der tager denne kombination, tilrådes.

Rifampicin

Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, der er i langtidsbehandling

med rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose) opleve manglende virkning af

simvastatin. I et farmakokinetisk studie med raske frivillige var arealet under

plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre faldet med 93 % ved samtidig

brug af rifampicin.

Niacin

Der er set tilfælde af myopati/rhabdomyolyse, når simvastatin er blevet administreret

sammen med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Krka"s effekt på andre lægemidlers farmakokinetik:

Ezetimib

I prækliniske studier er ezetimib ikke vist at inducere cytochrom P450

lægemiddelmetaboliserende enzymer. Der er ikke blevet observeret nogen klinisk

signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, som vides at

blive metaboliseret af cytochrom P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4, heller ikke N-

acetyltransferase.

Antikoagulantia

Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen signifikant effekt

på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i et studie med tolv raske voksne

mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR hos patienter, hvor

warfarin eller fluindion blev tilføjet til ezetimib. Hvis Ezetimib/Simvastatin "Krka" føjes til

warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion bør INR monitoreres

hensigtsmæssigt (se pkt. 4.4).

Simvastatin

Simvastatin har ikke en hæmmende effekt på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes det

ikke, at simvastatin påvirker plasmakoncentrationerne af stoffer, der metaboliseres via

cytochrom P450 3A4.

57074_spc.docx

Side 15 af 36

Orale antikoagulantia

I to kliniske studier, et med raske frivillige og et med patienter med hyperkolesterolæmi,

forstærkede 20-40 mg simvastatin effekten af coumarin antikoagulantia i mindre grad.

Protrombintiden, angivet i INR, steg fra baseline på 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i hhv.

studiet med raske frivillige og studiet med patienter. Der er rapporteret meget sjældne

tilfælde af forhøjet INR. Hos patienter, der tager coumarin antikoagulantia, bør

protrombintiden bestemmes, før behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Krka" indledes

og ofte under opstart af behandlingen for at sikre, at der ikke sker nogen signifikant

ændring i protrombintiden. Når der er vist en stabil protrombintid, kan protrombintiden

herefter måles med de intervaller, der almindeligvis bruges til patienter, der behandles med

coumarin antikoagulantia. Hvis dosis af Ezetimib/Simvastatin "Krka" ændres eller

behandlingen seponeres, skal samme procedure gentages. Simvastatin-behandling er ikke

blevet associeret med blødning eller ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke er

i behandling med antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Ezetimib

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af ezetimib på fertilitet hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se

pkt. 5.3).

Simvastatin

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af simvastatin på fertilitet

hos mennesker. Simvastatin havde ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter (se

pkt. 5.3).

Graviditet

Aterosclerose er en kronisk proces, og normalt vil seponering af lipidsænkende lægemidler

under graviditet ikke have nogen særlig virkning på langtidsrisici forbundet med primær

hyperkolesterolæmi.

Ezetimib/simvastatin

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er kontraindiceret under graviditet. Der er ikke tilgængelige

kliniske data på brug af Ezetimib/Simvastatin "Krka" under graviditet. Dyrestudier på

kombinationsbehandling har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Simvastatin

Sikkerheden af simvastatin hos gravide kvinder er ikke fastlagt. Der er ikke udført

kontrollerede kliniske studier på gravide kvinder. Der er modtaget sjældne rapporter om

medfødte defekter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehæmmere. Dog

viste en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der havde været

eksponering for simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer i det første

trimester, at incidensen af medfødte anomalier var sammenlignelig med den, der ses i

resten af befolkningen. Dette antal graviditeter var statistisk set nok til at udelukke en

2,5 gange eller større øgning i medfødte anomalier end baggrundsincidensen.

57074_spc.docx

Side 16 af 36

Selvom der ikke er noget bevis for, at incidensen af medfødte anormaliteter hos børn af

patienter, der tager simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer, er højere

end den, der ses i resten af befolkningen, kan simvastatinbehandling af moderen reducere

fostrets mevalonatniveau, som er en prækursor for biosyntesen af kolesterol. Derfor må

Ezetimib/Simvastatin "Krka" ikke bruges til gravide kvinder, kvinder der ønsker at blive

gravide eller mistænker graviditet. Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Krka" skal

stoppes under graviditet, eller indtil det er vist, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Ezetimib

Der findes ingen kliniske data om brug af ezetimib under graviditet.

Amning

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er kontraindiceret under amning. Studier med rotter har vist,

at ezetimib udskilles i mælken. Det er ukendt, om de aktive stoffer i Ezetimib/Simvastatin

"Krka" udskilles i menneskets modermælk (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene

maskiner. Dog skal det bemærkes, at der har været rapporter om svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 till <1/10)

Ikke almindlig (

1/1.000 til <1/100)

Sjælden (

1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Ezetimib/simvastatin (eller samtidig administration af ezetimib og simvastatin svarende til

Ezetimib/simvastatin) er evalueret med henblik på sikkerhed hos ca. 12.000 patienter i

kliniske studier.

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(n=2.404) og med højere incidens end placebo (=1.340).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end placebo

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT; øget CK i

blodet

Almindelig

Øget bilirubin i blodet; øget urinsyre i

blodet; stigning i gamma-

glutamyltransferase; øget INR-værdi;

tilstedeværelse af protein i urinen; vægttab

Ikke almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed; hovedpine

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter; abdominalgener; øvre

abdominalsmerter; dyspepsi; flatulens;

kvalme; opkastning

Ikke almindelig

57074_spc.docx

Side 17 af 36

Hud og subkutane

væv

Pruritus, udslæt

Ikke almindelig

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Artralgi; muskelkramper; muskelsvaghed;

gener i knogler, led og muskler;

nakkesmerter; smerter i ekstremiteterne

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Asteni; træthed; utilpashed; perifere ødemer

Ikke almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Søvnproblemer

Ikke almindelig

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(n=9.595) og med højere incidens end statiner, når disse blev administreret alene

(n=8.883).

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end statiner

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT

Almindelig

Øget bilirubin i blodet; øget CK i blodet;

stigning i gamma-glutamyltransferase

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine; paræstesi

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominal distension; diarré; tør mund;

dyspepsi; flatulens; gastroøsofageal refluks;

opkastning

Ikke almindelig

Hud og subkutane

væv

Pruritus; udslæt; urticaria

Ikke almindelig

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Myalgi

Almindelig

Artralgi; rygsmerter; muskelkramper;

muskelsvaghed; smerter i knogler, led og

muskler; smerter i ekstremiteterne

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Asteni; brystsmerter; træthed; perifere

ødemer

Ikke almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Ikke almindelig

Pædiatrisk population

I et studie med unge (i alderen 10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

(n=248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne set stigninger i

ALAT og/eller ASAT (≥3 × den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet med 2 %

(2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 %

(2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥10 × den øvre normalgrænse). Der blev ikke

rapporteret om tilfælde af myopati.

Dette studie var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

Ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib/sim-

57074_spc.docx

Side 18 af 36

vastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27 % blev optitreret til

simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median opfølgnings-

periode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for

patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev

behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og

0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller –

smerte med serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK

≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin

og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskel-

svaghed eller –smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange

ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade

eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende transaminase-

stigninger (≥3 × ULN) var 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se

pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 % versus 3,5 % af

patienterne, som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af

hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer

(defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos

hhv. 9,4 % versus 9,5 %.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1), hvor over

9.000 patienter blev behandlet med ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller

placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane follow-up

periode på 4,9 år. I dette studie blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering pga.

enhver bivirkninger registreret. Seponeringsraterne pga. bivirkninger var sammenlignelige

(10,4 % hos patienter, der fik ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter, der fik placebo).

Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos de patienter, der fik ezetimib/sim-

vastatin og 0,1 % hos de patienter, der fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3

× ULN) forekom hos 0,7 % af de patienter, der fik ezetimib/simvastatin og hos 0,6 % af de

patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). I dette studie var der ingen statistisk signifikante

stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for

ezetimib/simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis, kolecystektomi eller galdestens- eller

pankreatitkomplikationer.

Laboratorieværdier

I co-administrationsstudier var incidensen af klinisk signifikante stigninger i transaminaser

(ALAT og/eller ASAT ≥3 × den øvre normalgrænse, på hinanden følgende) 1,7 % for

patienter behandlet med ezetimib/simvastatin. Disse stigninger var generelt

asymptomatiske, ikke relaterede til cholestase, og vendte tilbage til baseline efter

behandlingen blev seponeret eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

Klinisk signifikante stigninger i CK (≥10 × den øvre normalgrænse) blev set hos 0,2 % af

patienterne, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin.

Efter markedsføring

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med

ezetimib/simvastatin eller under kliniske studier eller efter markedsføringen for de

individuelle komponenter.

Blod og lymfesystem

Thrombocytopeni; anæmi.

57074_spc.docx

Side 19 af 36

Nervesystemet

Perifer neuropati; hukommelsessvækkelse.

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste; dyspnø, interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4).

Mave-tarm-kanalen

Obstipation; pancreatit; gastrit.

Hud og subkutane væv

Alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner, inklusive udslæt; urticaria;

anafylaksi; angioødem.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelkramper; myopati* (inklusive myositis); rhabdomyolyse med eller uden akut

nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden kompliceret af ruptur; immunmedieret

nekrotiserende myopati (IMNM) (hyppighed ikke kendt)**.

I et klinisk studie var myopati almindeligt forekommende hos patienter, der var blevet behandlet med

simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der havde fået 20 mg/dag (1,0 % versus 0,02%) (se

pkt. 4.4 og 4.5).

** Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM), en

autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner. IMNM er klinisk kendetegnet ved:

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af

seponering af statinbehandlingen; muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati uden signifikant

inflammation; forbedring med immunsupprimerende midler (se pkt. 4.4).

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit.

Vaskulære sygdomme

Hedeture; hypertension.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Smerte.

Lever og galdeveje

Hepatitis/gulsot; letal og ikke-letal leverinsufficiens; cholelithiasis; cholecystitis.

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

Psykiske forstyrrelser

Depression, søvnløshed.

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om et tilsyneladende hypersensitivitetssyndrom med

følgende karakteristika: Angioødem, lupuslignende syndrom, reumatisk polymyalgi,

dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget sedimenteringshastighed af

de røde blodlegemer, artritis og artralgi, urticaria, fotosensibilitet, pyreksi, rødmen, dyspnø

og utilpashed.

57074_spc.docx

Side 20 af 36

Laboratorieværdier

Øget alkalisk phosphatase; unormale leverfunktionsprøver.

Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,

herunder simvastatin.

Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.

hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med

brug af statin, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-

alvorlig og reversibel ved seponering af statin, med variable tidspunkter for indtræden af

symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (gennemsnitligt 3 uger).

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret med nogle statiner:

Søvnforstyrrelser herunder mareridt

Seksuel dysfunktion

Diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

hypertension i anamnesen).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Ezetimib/simvastatin

I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

Samtidig administration af ezetimib (1.000 mg/kg) og simvastatin (1.000 mg/kg) tåltes

godt i akutte, orale toksicitetsstudier i mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske tegn

på forgiftning hos disse dyr. Den estimerede orale LD

for begge arter var ezetimib

≥1.000 mg/kg/simvastatin ≥1.000 mg/kg.

Ezetimib

I kliniske studier blev administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske

frivillige og 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56 dage

generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har ikke

været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. Der

er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til

rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Simvastatin

Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. Den højeste indtagne dosis var 3,6 g.

Alle patienter kom sig uden følgesygdomme.

57074_spc.docx

Side 21 af 36

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 BA 02. HMG-CoA reduktasehæmmere i kombination med andre

lipidmodificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Ezetimib/Simvastatin "Krka" (ezetimib/simvastatin) er et lipidsænkende lægemiddel, der

selektivt hæmmer den intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler og

hæmmer den endogene syntese af kolesterol.

Virkningsmekanisme

Ezetimib/simvastatin

Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese.

Ezetimib/Simvastatin "Krka" indeholder ezetimib og simvastatin, to lipidsænkende stoffer,

som har komplementære virkningsmekanismer. Ezetimib/Simvastatin "Krka" nedsætter

forhøjet totalkolesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG) og

non-højdensitets-lipoproteiner (non-HDL-C) og øger højdensitets-lipoprotein kolesterol

(HDL-C) gennem hæmning af både kolesterolabsorption og -syntese.

Ezetimib

Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af kolesterol. Ezetimib er aktivt efter oral

indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af

kolesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],

fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er

steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale

optagelse af kolesterol og fytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virkningsmekanismer

komplementær kolesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed, med

18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede ezetimib den intestinale

kolesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.

Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt

ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Simvastatin

Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den

tilsvarende aktive

-hydroxysyre, som har en potent virkning på hæmningen af HMG-CoA

reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktase). Dette enzym katalyserer

57074_spc.docx

Side 22 af 36

omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i

biosyntesen af kolesterol.

Simvastatin har vist at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL

dannes af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og er primært katabolyseret af høj-

affinitet LDL receptoren. Mekanismen, hvorved simvastatin nedsætter LDL, omfatter

muligvis både en reduktion af VLDL kolesterol (VLDL-C) koncentrationen og induktion

af LDL receptoren, hvilket fører til nedsat dannelse og øget katabolisering af LDL-C.

Apolipoprotein B koncentrationen falder også betydeligt under behandling med

simvastatin. Derudover øger simvastatin HDL-kolesterol moderat samt reducerer

plasmatriglyceridkoncentrationen. Som resultat af disse ændringer er koncentrationen af

totalkolesterol i forhold til HDL-C, og LDL-C i forhold til HDL-C reduceret.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede kliniske studier reducerede ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-

C, Apo-B, TG og non-HDL-C og øgede HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/simvastatin har vist sig at reducere antallet af større kardiovaskulære hændelser

hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret

multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på

tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasiere og

27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i studie behandling.

Det primære endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare hændelser

(MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina, som

krævede hospitalsindlæggelse eller enhver koronare revaskulariseringsprocedurer, som

fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal

apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib/simvastatin gav en inkrementel

fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte endepunkt kardiovaskulær død,

MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med simvastatin som monoterapi (relativ

risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom hos 2.572 ud af

9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72 %) i gruppen med

57074_spc.docx

Side 23 af 36

ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate 34,67 %) i gruppen

med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Den samlede mortalitet var uændret i

denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en overordnet fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med simvastatin-alene (se tabel 1). Risikoen for hæmoragisk apopleksi, når

ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i langvarige outcome-studier, er

ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

Tabel 1

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede

patienter i IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimibe/simvastatin

10/40 mg

(n=9067)

Simvastatin 40 mg

(n=9077)

Hazard

Ratio

(95 % CI)

p-værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større

koronare hændelser

og ikke-letal

apopleksi)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0.936

(0,887;

0,988)

0,016

57074_spc.docx

Side 24 af 36

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt

MI, akut koronar

revaskularisering

efter 30 dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912

(0,847;

0,983)

0,016

MCE, ikke-letal

apopleksi, død (af

alle årsager)

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948

(0,903;

0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt

MI, ustabil angina,

der kræver

hospitalsindlæggelse

, revaskularisering,

ikke-letal apopleksi

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945

(0,897;

0,996)

0,035

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter

(første forekomst af specificeret hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89 %

6,84 %

1,000

(0,887;

1,127)

0,997

Større koronar

hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871

(0,798;

0950)

0,002

Ustabil angina, der

kræver

hospitalsindlæggelse

2,06 %

1,92 %

1,059

(0,846;

1,326)

0,618

Koronar

revaskularisering

efter 30 dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947

(0,886;

1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49 %

4,24 %

0,802

(0,678;

0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI

(letale og ikke-letale)

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872

(0,800;

0,950)

0,002

Alle tilfælde af

apopleksi (letale og

ikke-letale)

4,16 %

4,77 %

0,857

(0,734;

1,001)

0,052

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

3,48 %

4,23 %

0,793

(0,670;

0,939)

0,007

Hæmoragisk

apopleksi

0,77 %

0,59 %

1,377

(0,930;

2,040)

0,110

Død uanset årsag

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989

(0,914;

1,070)

0,782

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

57074_spc.docx

Side 25 af 36

Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Primær hyperkolesterolæmi

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 240 patienter med

hyperkolesterolæmi, der allerede var i simvastatin-monoterapibehandling og ikke havde

nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l

[100-160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib

10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende simvastatinbehandling. Blandt de

simvastatinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline

(~80 %), nåede signifikant flere af patienterne, der var randomiseret til ezetimib, deres

LDL-C mål ved studiets endepunkt sammenlignet med patienter randomiseret til placebo,

henholdsvis 76 % og 21,5 %.

De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (henholdsvis 27 % og 3 %)

for ezetimib hhv. placebo, der blev administreret samtidig med simvastatin. Ezetimib, i

tillæg til igangværende simvastatinbehandling, sænkede derudover signifikant total-C,

Apo B og TG sammenlignet med placebo, der blev administreret samtidig med

simvastatin.

I et dobbeltblindet multicentersstudie af 24 ugers varighed blev 214 patienter med type 2-

diabetes mellitus, behandlet med thiazolidinedioner (rosoglitazon eller pioglitazon) i

minimum 3 måneder og simvastatin 20 mg i minimum 6 uger og med en middel LDL-C på

2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomiseret til enten at få 40 mg simvastatin eller co-admini-

strerede aktive stoffer svarende til ezetimib/simvastatin 10 /20 mg. Ezetimib/simvastatin

10 /20 mg var signifikant mere effektivt end fordobling af simvastatindosis til 40 mg til

yderligere at reducere LDL-C (hhv. -21 % og 0 %), total-C (hhv. -14 % og -1 %), Apo-B

(hhv. -14 % og -2 %) og non-HDL-C (hhv. -20 % og -2 %) ud over den reduktion, der var

set med simvastatin 20 mg. Resultater for HDL-C og TG afveg ikke signifikant mellem de

to grupper. Resultaterne var ikke påvirkede af typen af thiazolidinedionbehandling.

Virkningen af de forskellige doseringsstyrker for ezetimib/simvastatin (10/10 til

10/80 mg/dag) blev påvist i et dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie af

12 ugers varighed, som omfattede alle tilgængelige doser ezetimib/simvastatin og alle

relevante doser simvastatin. Når patienter, der fik alle doser ezetimib/simvastatin, blev

sammenlignet med de patienter, der fik alle doser simvastatin, sænkede ezetimib/simva-

statin signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabel 2) samt Apo B (henholdsvis -42 % og

-29 %), non-HDL-C (henholdsvis -49 % og -34 %) og C reaktivt protein (henholdsvis

-33 % og -9 %). Effekten af ezetimib/simvastatin på HDL-C var den samme som den

effekt, der blev set med simvastatin. Yderligere analyse viste, at ezetimib/simvastatin

signifikant øgede HDL-C sammenlignet med placebo.

Tabel 2

Respons på ezetimib/simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolæmi

(Middel

a

% ændret fra ubehandlet baseline

b

)

Behandling

(Daglig Dosis)

Total-C

LDL-C

HDL-C

Data (poolet) (Alle

ezetimib/simvastatin

doser)

- 38

Data (poolet) (Alle

simvastatin doser)

57074_spc.docx

Side 26 af 36

Ezetimib10 mg

Placebo

Ezetimibe/simvastati

n per dosis

10/10

10/20

10/40

10/80

Simvastatin per dosis

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

For triglycerider, median % ændring i forhold til baseline

Baseline – på ikke lipidsænkende medicin

Ezetimib/simvastatin doser, poolet (10/10-10/80), reducerede signifikant total-C, LDL-C og TG

sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.

I et studie med lignende design var resultaterne for alle lipidparametre generelt

sammenfaldende. I en poolet analyse af disse to studier var lipidrespons på

Ezetimib/Simvastatin "Krka" det samme hos patienter med TG-koncentrationer større end

eller mindre end 200 mg/dl.

I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter

med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg (n=357) eller simvastatin 80 mg (n=363) i to år. Det

primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen med

ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis communis sammenlignet

med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på kardiovaskulær

morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til

primært endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren

målt ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller

simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og

0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved

baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var

sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib

10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Ezetimib/Simvastatin "Krka" indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede

kliniske studier, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; n=4.444 patienter)

og Heart Protection Study (40 mg; n=20.536 patienter) blev effekten af

simvastatinbehandling vurderet hos patienter med høj risiko for at udvikle koronar

hjertesygdom eller med eksisterende koronar hjertesygdom, diabetes, perifer karsygdom,

tidligere slagtilfælde eller andre cerebrovaskulære sygdomme. Det blev vist, at simvastatin

forbedrede overlevelsen ved at nedsætte antallet af dødsfald pga. koronar hjertesygdom,

57074_spc.docx

Side 27 af 36

reducere risikoen for ikke-letalt myokardieinfarkt og apopleksi samt at reducere behovet

for koronare og ikke-koronare revaskulariseringsprocedurer.

I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) vurderedes effekten af behandling med simvastatin 80 mg kontra 20 mg

(median opfølgning 6,7 år) på større vaskulære hændelser (defineret som fatal koronar

hjertesygdom, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-letal

eller letal apopleksi eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med

myokardieinfarkt i anamnesen. Der var ingen signifikant forskel i incidensen af større

vaskulære hændelser mellem de to grupper, simvastatin 20 mg (n=1553; 25,7 %) kontra

simvastatin 80 mg (n=1.477; 24, 5 %), RR 0,94; 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01. Den

absolutte forskel i LDL-C mellem de to grupper i studieforløbet var 0,35 ± 0,01 mmol/l.

Sikkerhedsprofilen var den samme i de to grupper, bortset fra at incidensen for myopati var

ca. 1,0 % for patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for patienter, der

blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse myopatitilfælde opstod i løbet af første

behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af de følgende behandlingsår var ca. 0,1 %.

Pædiatrisk population

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-

C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for

de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %

versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg

simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol

Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-

C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor

open-label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.

Virkning og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg

daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Langtidsvirkningen af ezetimib hos

patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke

undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med ezetimib/simvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske

population med hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

57074_spc.docx

Side 28 af 36

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Der er udført et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderende

patienter med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev analyseret data fra

en subgruppe patienter (n=14), der var i behandling med simvastatin 40 mg ved baseline.

Ved at øge dosis fra 40 til 80 mg simvastatin (n=5) blev der opnået en reduktion i LDL-C

på 13 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Samtidig administration af ezetimib og

simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /40 mg og 10 /80 mg poolet, n=9) gav en

reduktion i LDL-C på 23 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Hos de patienter, der fik

ezetimib og simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /80 mg, n=5), sås en

reduktion på 29 % fra baseline med simvastatin 40 mg.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) er et multinationalt, randomiseret,

placebokontrolleret dobbeltblindet studie, der er udført med 9.438 patienter med kronisk

nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev

allokeret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg og 4.620 til placebo og blev fulgt i en

medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var

mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere, og for de patienter, der ikke var i dialyse, var

den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

Der var ingen lipide adgangskriterier. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl.

Efter et år, også for patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret

med 26 % i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved

ezetimib/simvastatin 10/20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) hos kun de patienter, der

initialt var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191).

De sekundære analyser omfattede samme sammensætning analyseret for hele den kohorte

(ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) samt komponenterne i denne sammensætning.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib/simvastatin reducerede risikoen for

større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med hændelser i placebogruppen

versus 639 i ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 %

(p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til monokomponenten ezetimibs bidrag til

effektiviteten til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos

patienter med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 3. Ezetimib/Simvastatin "Krka" reducerede signifikant risikoen for

apopleksi og revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle i

Ezetimib/Simvastatin "Krka"s favør mht. ikke-letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald.

57074_spc.docx

Side 29 af 36

Tabel 3

Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter

i SHARP

a

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/20 (n=4.650)

Placebo

(n=4.620)

Risikoforhold

% CI)

P-værdi

Større vaskulære

hændelser

701 (15,1 %)

(17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Ikke-letalt

myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Apopleksi

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hæmoragisk

apopleksi

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Større

aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

(13,4 %)

0.83 (0,74-0,94)

0,002

Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, randomiseret til

ezetimib/simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt

myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib/simvastatin, var

lavere blandt patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og hos

patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de tilsvarende

risikoreduktioner i disse to grupper var svækket.

Aortastenose

Studiet ”Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)” var et

dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der

blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose dokumenteret ved

Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun

patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af

atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev

randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.

Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for

større kardiovaskulære hændelser signifikant.

57074_spc.docx

Side 30 af 36

Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen

og hos 355 patienter (38,2 %) i placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-

gruppen 0,96; 95 % konfidensinterval: 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap

blev foretaget hos 267 patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos

278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (hazard ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84

til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i ezetimib/simvastatin-gruppen (n=148), der

havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser end i placebogruppen (n=187) (hazard ratio

0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre

antal patienter, som fik foretaget koronar bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen

versus 439 i placebogruppen) ikke afveg. I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal

patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen

med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne

resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når ezetimib blev

administreret sammen med simvastatin.

Absorption

Ezetimib/simvastatin

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er bioækvivalent med co-administration af ezetimib og

simvastatin.

Ezetimib

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer

for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet

praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib, der er administreret i form af 10 mg tabletter.

Simvastatin

Den systemiske tilgængelighed af den aktive β-hydroxysyre efter oral simvastatindosis har

vist sig at være mindre end 5 %. Dette stemmer overens med, at simvastatin undergår

udtalt first-pass metabolisme i leveren. Hovedmetabolitterne af simvastatin i human

plasma er β-hydroxysyren og fire andre aktive metabolitter.

I forhold til faste var plasmaprofilerne for begge aktive og totale hæmmere ikke påvirket,

når simvastatin blev administreret umiddelbart før et testmåltid.

57074_spc.docx

Side 31 af 36

Fordeling

Ezetimib

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane

plasmaproteiner.

Simvastatin

Både simvastatin og β-hydroxysyren bindes til humane plasmaproteiner (95 %).

Farmakokinetikken af både en enkelt og gentagne doser af simvastatin viste, at ingen

akkumulering af lægemiddel fandt sted efter gentagen dosering. I alle de omtalte

farmakokinetiske studier indtraf maksimal plasmakoncentration af hæmmere 1,3 –

2,4 timer efter dosis.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Simvastatin

Simvastatin er en inaktiv lakton, som let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-

hydroxysyre, en potent hæmmer af HMG-CoA reduktase. Hydrolysen sker primært i

leveren; hastigheden af hydrolysen i humant plasma er meget lav.

Hos mennesker er simvastatin velabsorberet og undergår udtalt first-pass metabolisme.

Metabolismen i leveren er afhængig af hepatisk blodtilførsel. Leveren er det primære

virkningssted med efterfølgende udskillelse i galden. Derfor er mængden af det aktive stof

i den systemiske cirkulation lav.

Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyren var dens halveringstid gennemsnitlig

1,9 timer.

Elimination

Ezetimib

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-

ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af

den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i

plasma.

Simvastatin

Simvastatinsyre optages aktivt i hepatocytterne via transportproteinet OATP1B1.

57074_spc.docx

Side 32 af 36

Efter indgift af en oral dosis af simvastatin til mennesker blev 13 % udskilt i urinen og

60 % i fæces inden for 96 timer. Mængden, som blev genfundet i fæces, repræsenterer

både absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i galden og uabsorberet lægemiddel.

Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyremetabolitten, blev gennemsnitligt kun 0,3 % af

i.v.- dosen udskilt i urinen som hæmmere.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.

Baseret på total-ezetimib, er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.

Der findes ingen farmakokinetiske data vedrørende børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn

og unge patienter inkluderer patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi (se pkt. 4.2).

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)

end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er

sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib (se pkt.

4.2).

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages

studie med gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat nedsat leverfunktion

(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca.

4 gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved

øget eksponering for ezetimib hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion

(Child Pugh score >9), anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

-

Ezetimib

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min), øgedes gennemsnitligt AUC for

total-ezetimib med ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9) (se pkt. 4.2).

En anden patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange

lægemidler, inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-

ezetimib.

-

Simvastatin

I et studie af patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min),

var plasmakoncentrationen af totale hæmmere, efter en enkelt dosis af en lignende

HMG-CoA reduktasehæmmer, ca. 2 gange højere end hos raske frivillige.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er sammenlignelig hos mænd og kvinder

behandlet med ezetimib.

57074_spc.docx

Side 33 af 36

SLCO1B1-polymorfisme

Bærere af SLCO1B1 gen c.521T>C allelet har lavere OATP1B1-aktivitet. Den

gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er

120 % hos heterozygote bærere (CT) af C-allelet og 221% hos homozygote (CC) bærere

sammenlignet med patienter, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allelet

forekommer hos 18 % af den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der en risiko for øget eksponering for simvastatinsyre, som kan medføre

en øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ezetimib/simvastatin

I studier med administration af ezetimib sammen med simvastatin var de toksiske effekter

hovedsageligt de samme som dem, der er forbundet med statiner. Nogle af de toksiske

effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene. Dette

tilskrives farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner som følge af

kombinationsterapi. Der opstod ingen af disse interaktioner i de kliniske studier. Myopati

fandtes kun hos rotter efter eksponering for doser, som var mange gange højere end de

humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC niveauet for simvastatin og

1.800 gange over AUC niveauet for de aktive metabolitter). Der var intet, der tydede på, at

samtidig administration af ezetimib påvirkede simvastatins myotoksiske potentiale.

Der blev observeret visse leverpåvirkninger ved lave eksponeringer (<1 × human AUC)

hos hunde, der fik ezetimib og statiner samtidigt. Der sås markante forhøjelser i

leverenzymer (ALAT, ASAT), når der ikke var vævsnekrose. Histopatologiske leverfund

(galdegangshyperplasi, akkumulation af pigment, mononukleær celleinfiltration og små

hepatocytter) blev observeret hos hunde, der fik ezetimib og simvastatin samtidigt. Disse

forandringer progredierede ikke ved længere varighed af dosering i op til 14 måneder.

Generel bedring af leverfundene blev observeret ved seponering af dosis. Disse fund var i

overensstemmelse med de fund, der er beskrevet for HMG-CoA hæmmere eller blev

tilskrevet de meget lave kolesterolniveauer opnået hos de berørte hunde.

Samtidig administration af ezetimib og simvastatin var ikke teratogent i rotter. Hos gravide

kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser (sammenvoksede halehvirvler,

reduceret antal halehvirvler).

I en serie af in vivo og in vitro test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

statiner, intet genotoksisk potentiale.

Ezetimib

Dyrestudier på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen udsatte organer for

toksisk effekt. Hos hunde behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) øgedes

kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et etårs studie

med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen forhøjet

incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse data hos

mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af ezetimib kan

ikke udelukkes.

Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.

57074_spc.docx

Side 34 af 36

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner eller påvirkede den prænatale eller postnatale udvikling.

Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser

på 1.000 mg/kg/dag.

Simvastatin

Baseret på konventionelle dyrestudier omhandlende farmakodynamik, toksicitet ved

gentagen dosering, genotoksicitet og karcinogenecitet, er der ikke andre risici for patienten,

end hvad der kunne forudses baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt

tolererede doser hos både rotter og kaniner gav simvastatin ingen føtale malformationer og

havde ingen effekt på fertilitet, reproduktivitet eller neonatal udvikling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Hypromellose 2910

Jernoxid, gul (E172) – kun 10/10 mg

Jernoxid, rød (E172) – kun 10/20 mg

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu), i æske

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 og 100 stk.

Blister (perforeret enkeltdosisblister, OPA/Alu/PVC//Alu), i æske

Pakningsstørrelser: 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1 og 100×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

57074_spc.docx

Side 35 af 36

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10/10 mg:

57073

10/20 mg:

57074

10/40 mg:

57075

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. marts 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57074_spc.docx

Side 36 af 36