Ezetimib/Simvastatin "Krka" 10+10 mg tabletter

8. december 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib/Simvastatin "Krka", tabletter

0.

D.SP.NR.

30095

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10/10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.

10/20 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.

10/40 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

10 mg/10 mg tabletter

10 mg/20 mg tabletter

10 mg/40 mg tabletter

lactose

56,05 mg

121,6 mg

252,7 mg

natriu

0,0083 mmol (0,19 mg)

0,0165 mmol (0,38 mg)

0,0331 mmol (0,76 mg)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

10/10

Gullig-hvide, runde, let bikonvekse tabletter med skrå kanter. Tabletdiameter 6 mm.

10/20

Rosa-hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Tablet længde 11 mm, bredde 5,5 mm.

10/40

Hvide til næsten hvide, bikonvekse, kapselformede tabletter. Tabletdimensioner 14×6 mm.

dk_hum_57073_spc.doc

Side 1 af 36

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære

hændelser (se pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut

koronarsyndrom (AKS) i anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har

været i behandling med et statin.

Hyperkolesterolæmi

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret

hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:

Patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrollerede på et statin alene

Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib/Simvastatin "Krka" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

HoFH. Patienterne kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipo-

protein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Ikke alle doseringer er mulige med de godkendte styrker af Ezetimib/Simvastatin "Krka".

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

Administrationsvejen er oral.

Doseringsområdet for

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

er 10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag om

aftenen. Typisk dosering er 10/20 mg/dag eller 10/40 mg/dag givet som enkeltdosis om

aftenen. 10/80 mg dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med

høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på

lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).

Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) værdi,

risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,

når behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør være individuel baseret på den kendte effekt

af de forskellige doseringsstyrker af

ezetimib/simvastatin

(se pkt. 5.1, tabel 1) samt respons

på den nuværende kolesterolsænkende behandling. Eventuelle dosisjusteringer bør

foretages med mindst 4 ugers mellemrum.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

kan administreres

med eller uden mad. Tabletten bør ikke deles.

dk_hum_57073_spc.doc

Side 2 af 36

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10/40 mg en gang daglig om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene

forventes at opveje de potentielle risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

10/40 mg/dag om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun

anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og

4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke

er tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, må dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke overstige 10/40 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør ske enten mere end 2 timer før eller

mere end 4 timer efter administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem eller lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir, samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, bør dosis

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke overstige 10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin samtidigt med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, bør dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke overstige

10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst ét år efter

menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den

sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det sædvanlige

doseringsområde er 10/10 til højst 10/40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 5.2).

Børn <10 år:

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund

af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun

begrænset erfaring hos børn i præpuberteten.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

anbefales ikke til patienter med

moderat (Child-Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4 og 5.2).

dk_hum_57073_spc.doc

Side 3 af 36

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk

nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede

dosis

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og

5.2). Højere doser bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

er til oral administration.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

administreres som enkeltdosis om aftenen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

>10/40 mg hos patienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre

HMG-CoA reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som

muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 × den øvre

normalgrænse (ULN). Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden

akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald.

Risikoen for myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmer-

aktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter blev behandlet

med simvastatin, og 24.747 patienter (ca. 60 %) blev behandlet i mindst 4 år, var

incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20,

40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt nøje, og nogle interagerende lægemidler

blev udelukket.

dk_hum_57073_spc.doc

Side 4 af 36

I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca.

1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får ezetimib/simvastatin 10/80 mg

sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende

virkning. Derfor bør ezetimib/simvastatin 10/80 mg kun anvendes til patienter med svær

hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke

har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje

potentielle risici. Hos patienter, der tager ezetimib/simvastatin 10/80 mg, og som har behov

for et interagerende lægemiddel, bør en lavere dosis af ezetimib/simvastatin anvendes eller

et alternativt statin-baseret regime med mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se

nedenfor "Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre

lægemidler" samt pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev

defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-

CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10 gange

ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for

simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -

smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og

<10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til

ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig

opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom, blev

behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af

myopati ca. 0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n=7.367) sammenlignet med 0,24 % for

kinesiske patienter (n=5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette

studie, var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når der ordineres ezetimib/simvastatin til

asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.

Nedsat aktivitet af transportproteiner

Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk

eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat

transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende

lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1

c.521T>C.

Patienter, som er bærere af genvarianten SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre

aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en

dk_hum_57073_spc.doc

Side 5 af 36

øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en

høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne

fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev

behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for

bærere af heterozygot C-allel (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter

med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis der foreligger

genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelet, skal denne tages i betragtning som

en del af benefit-risk-vurderingen før ordinering af 80 mg simvastatin til de enkelte

patienter. Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen.

Manglende forekomst af dette gen ved genotypebestemmelsen udelukker imidlertid ikke

risikoen for, at der stadig kan forekomme myopati.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 × den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

påbegyndes, eller dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

øges, skal alle patienter informeres om risikoen for myopati og

instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference baseline-niveau, bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

Ældre (alder ≥65 år)

Kvindeligt køn

Nedsat nyrefunktion

Ukontrolleret hypothyroidisme

Egen eller familiær anamnese af arvelige muskelsygdomme

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug.

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

) kun igangsættes med

forsigtighed. Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 × den øvre

normalgrænse), bør behandling ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, svaghed eller kramper under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, bør patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er

betydeligt forhøjet (>5 × den øvre normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har

fundet sted, bør behandlingen seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver

daglig ubehag, selvom CK- koncentrationen er <5 × den øvre normalgrænse, kan

seponering overvejes. Hvis der af nogen anden grund mistænkes myopati, bør

behandlingen seponeres.

dk_hum_57073_spc.doc

Side 6 af 36

Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM kendetegnet ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer

på trods af seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan

det overvejes at genintroducere

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

eller introducere et andet

statinholdigt lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

Behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør stoppes midlertidigt et par dage før større

kirurgiske indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.

Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre lægemidler (se

også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der

indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse

lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og

rhabdomyolyse også ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af

niacin eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med

visse doser af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

(se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati inkl.

rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

fusidinsyre. Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse

af lomitapid og

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

(se pkt. 4.5).

På grund af CYP3A4-hæmningen er brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

sammen med

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-proteasehæmmere (f.eks.

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon

og lægemidler, der indeholder cobicistat, kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis

behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller

mere) er uundgåelig, skal brugen af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

stoppes (og anvendelse af

et alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der udvises

forsigtighed, når

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

gives samtidig med visse andre mindre

potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig

indtagelse af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og grapefrugtjuice skal undgås.

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer

af fusidinsyre eller inden for 7 dage efter seponering af fusidinsyre. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og

dk_hum_57073_spc.doc

Side 7 af 36

statiner i kombination (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis

de oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og fusidinsyre i de konkrete

tilfælde og under tæt lægeligt opsyn.

Samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

i højere doser end 10/20 mg/dag og

lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, med mindre de kliniske fordele

skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin

40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra

de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og

lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der

indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje fordele og risici og bør omhyggeligt

monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed

især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af hvert lægemiddel øges.

Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på

simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos

kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet

sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den

eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er

højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre)

hos asiatiske patienter.

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet

undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for

niacin.

Samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

i højere doser end 10/20 mg/dag og

amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH

frarådes samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

i doser højere end 10/40 mg daglig

og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, især i højere doser, kan have

en øget risiko for myopati. Når

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

administreres sammen med en

moderat CYP3A4-hæmmer (lægemidler der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering

dk_hum_57073_spc.doc

Side 8 af 36

være nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en

maksimumdosis på 10/20 mg

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

(se pkt. 4.2).

Simvastatin er et substrat af brystcancer-resistent protein (BCRP)-efflukstransportøren.

Samtidig administration af lægemidler, som hæmmer BCRP (f.eks. elbasvir og

grazoprevir), kan medføre øget plasmakoncentration af simvastatin og en øget risiko for

myopati. Derfor skal dosisjustering af simvastatin overvejes afhængigt af den ordinerede

dosis. Administration af elbasvir og grazoprevir sammen med simvastatin er ikke

undersøgt. Dosis af Ezetimib/Simvastatin "Krka" må imidlertid ikke overstige 10/20 mg

dagligt hos patienter, som er i samtidig behandling med lægemidler, der indeholder

elbasvir eller grazoprevir (se pkt. 4.5).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

fibrater er ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes

sammen med fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin

"Krka"

og gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater

anbefales ikke (se pkt. 4.5)

Leverenzymer

I kontrollerede co-administrationsstudier med patienter, der fik ezetimib og simvastatin, er

der set efterfølgende stigninger (≥3 × den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.

4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

10/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på

6,0 år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 × ULN) 2,5 % for

ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620)

(gennemsnitlig opfølgning 4,9 år), var incidensen for vedvarende transaminasestigning (>3

× ULN) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter

titreret til 10/80 mg dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titreringen,

3 måneder efter titreringen op til 10/80 mg, og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det

første år, der behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som

udvikler forhøjede serumtransaminase-koncentrationer, og hos disse patienter bør

transaminase-målinger gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis

transaminase-koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til

3 gange den øvre normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen

seponeres. Bemærk at ALAT kan dannes i musklerne, derfor kan ALAT, hvis det stiger

samtidig med CK, indikere myopati (se ovenfor "Myopati/rhabdomyolyse").

Efter markedsføring er der rapporteret om letal og ikke-letal nedsat leverfunktion hos

patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med

kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke

findes, må behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

ikke genoptages.

dk_hum_57073_spc.doc

Side 9 af 36

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager

store mængder alkohol.

Nedsat leverfunktion

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion, da effekten af den øgede ezetimib-eksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på at statiner, som klasse, øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner, og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

Patienter i risikogruppen (fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst ét år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på

>33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.

4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se

ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).

Antikoagulantia

Hvis

Ezetimib/Simvastatin "Krka"

føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller

fluindion bør International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt.

4.5).

Interstitiel lungesygdom

Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af

interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). De første tegn kan være

dyspnø, tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

dk_hum_57073_spc.doc

Side 10 af 36