Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10+10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EZETIMIB, SIMVASTATIN
Tilgængelig fra:
Hexal A/S
ATC-kode:
C10BA02
INN (International Name):
EZETIMIB, SIMVASTATIN
Dosering:
10+10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
58479
Autorisation dato:
2017-08-30

2. juni 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", tabletter

0.

D.SP.NR.

30471

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10 mg/10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.

10 mg/20 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.

10 mg/40 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

10 mg/80 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 80 mg simvastatin.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

En 10 mg/10 mg tablet indeholder 51,225 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/20 mg tablet indeholder 112,45 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/40 mg tablet indeholder 234,90 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/80 mg tablet indeholder 479,80 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

10 mg/10 mg

Lysebrun, plettet, rund, 6 mm i diameter, bikonveks tablet, uden tekst på den ene side og

"511" på den anden side.

10 mg/20 mg

Lysebrun, plettet, rund, 8 mm i diameter, bikonveks tablet, uden tekst på den ene side og

"512" på den anden side.

dk_hum_58479_spc.doc

Side 1 af 37

10 mg/40 mg

Lysebrun, plettet, rund, 10 mm i diameter, bikonveks tablet, uden tekst på den ene side og

"513" på den anden side.

10 mg/80 mg

Lysebrun, plettet, kapsel formet, 17,5×7,55 mm, bikonveks tablet, uden tekst på den ene

side og "515" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære

hændelser (se pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut

koronarsyndrom (AKS) i anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har

været i behandling med et statin.

Hyperkolesterolæmi

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret

hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:

- Patienter, der er uhensigtsmæssigt kontrollerede med et statin alene

- Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

HoFH. Patienterne kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipo-

protein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal følge relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Hexal".

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" tabletter administreres oralt.

Doseringsområdet for Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er 10 mg/10 mg daglig til op til 10

mg/80 mg daglig om aftenen. Alle doseringer fås ikke nødvendigvis i alle lande.

Typisk dosering er 10 mg/20 mg daglig eller 10 mg/40 mg daglig givet som enkeltdosis

om aftenen. 10 mg/80 mg-dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi

og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået

behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici

(se pkt. 4.4 og 5.1).

dk_hum_58479_spc.doc

Side 2 af 37

Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C)-værdi,

risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,

når behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør være individuel, baseret på den kendte

virkning af de forskellige doseringsstyrker af ezetimib/simvastatin (se pkt. 5.1, tabel 2)

samt respons på den nuværende kolesterolsænkende behandling.

Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" kan administreres med eller uden mad. Tabletten må ikke

deles.

Patienter med koronar hjertesygdom og

AKS-

hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10 mg/40 mg en gang daglig om aftenen.

10 mg/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle

risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10 mg/40 mg daglig om aftenen.

10 mg/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle

risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende behandling

(f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter eller hvis sådanne behandlinger ikke er

tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Hexal", må dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige 10 mg/40 mg daglig (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør ske enten 2 timer eller mere før eller 4

timer eller mere efter administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem eller lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir, samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Hexal", bør

dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige 10 mg/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og

4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (

1 g/dag) af niacin samtidigt med Ezetimib/

Simvastatin "Hexal", bør dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige 10 mg/20

mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

dk_hum_58479_spc.doc

Side 3 af 37

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af en specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst et år

efter menarche)

Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den anbefalede

sædvanlige startdosis er 10 mg/10 mg en gang daglig om aftenen. Det anbefalede

doseringsområde er 10 mg/10 mg til højst 10 mg/40 mg daglig (se pkt. 4.4 og 5.2).

Børn <10 år

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund af

utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun begrænset

erfaring hos børn i præpuberteten.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" anbefales ikke til patienter med

moderat (Child-Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk

nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede

dosis Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10 mg/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4,

5.1 og 5.2). Højere doser bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er til oral administration. Ezetimib/Simvastatin "Hexal" kan

administreres som enkeltdosis om aftenen.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

-

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

-

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

-

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

-

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" på

> 10 mg/40 mg hos patienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

dk_hum_58479_spc.doc

Side 4 af 37

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib-monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som

muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 x den øvre

normalgrænse. Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut

nyresvigt sekundært til myoglobinuri. Der er i sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for

myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA-reduktasehæmmeraktivitet i plasma

(dvs forhøjet koncentration af simvastatin og simvastatinsyre i plasma), som delvis kan

skyldes interagerende lægemidler, som påvirker metaboliseringen af simvastatin og/eller

transportveje (se pkt. 4.5).

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret for simvastatin. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter

blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24.747 patienter (ca. 60 %) deltog i studier med en

median opfølgning på mindst 4 år, var incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og

0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20, 40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt

nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.

I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca. 1,0

% sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10

mg/80 mg sammenlignet med andre statinbaserede behandlinger med lignende LDL-C-

sænkende virkning. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10 mg/80 mg kun anvendes

til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære

komplikationer, og som ikke har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene

forventes at opveje potentielle risici. Hos patienter, der tager Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

10 mg/80 mg, og som har behov for et interagerende lægemiddel, bør der anvendes en

lavere dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" eller et alternativt statinbaseret regime med

mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev

defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-

CK) ≥10 gange den øvre normalgrænse eller to på hinanden følgende observationer af CK

≥5 og <10 gange den øvre normalgrænse. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for

dk_hum_58479_spc.doc

Side 5 af 37

ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange den øvre normalgrænse

med tegn på nyreskade, ≥5 gange den øvre normalgrænse og <10 gange den øvre

normalgrænse ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til

ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (median

opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev behandlet

med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af myopati ca. 0,05

% for ikke-kinesiske patienter (n = 7.367) sammenlignet med 0,24 % for kinesiske

patienter (n = 5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette studie,

var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ordineres til

asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.

Nedsat aktivitet af transportproteiner

Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk

eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat

transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende

lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1

c.521T>C.

Patienter, som er bærere af gen-allelen SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre

aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en

øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en

høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne

fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev

behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for

bærere af heterozygot C-allelen (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter

med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis muligt bør det overvejes at

foretage en genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelen, som en del af

fordel/risiko–vurderingen før udskrivelse af 80 mg simvastatin til individuelle patienter.

Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen. Dog kan fravær

af dette gen ikke udelukke, at myopati stadig kan forekomme.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" påbegyndes, eller dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" øges, skal alle patienter informeres om risikoen for myopati

og instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.

dk_hum_58479_spc.doc

Side 6 af 37

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference-baselineniveau bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

-

Ældre (alder ≥ 65 år)

-

Kvinde

-

Nedsat nyrefunktion

-

Ukontrolleret hypothyroidisme

-

Egen eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

-

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

-

Alkoholmisbrug.

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Ezetimib/Simvastatin "Hexal") kun igangsættes med

forsigtighed. Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør behandlingen ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, -svaghed eller -kramper under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", bør patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er

betydeligt forhøjet (>5 x den øvre normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har

fundet sted, bør behandlingen seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver

daglig ubehag, selvom CK-koncentrationen er <5 x den øvre normalgrænse, kan

seponering overvejes. Hvis der af nogen anden grund mistænkes myopati, bør

behandlingen seponeres.

Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM kendetegnet ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer

på trods af seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis symptomerne svinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan det

overvejes at genintroducere Ezetimib/Simvastatin "Hexal" eller introducere et andet

statinholdigt lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør stoppes midlertidigt et par dage før

større kirurgiske indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.

Forholdsregler til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af interaktioner med andre

lægemidler (se også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der

dk_hum_58479_spc.doc

Side 7 af 37

indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse

lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Da Ezetimib/Simvastatin "Hexal" indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og

rhabdomyolyse også ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af

niacin eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med

visse doser af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (se pkt. 4.2 og 4.5).

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og fusidinsyre.

Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse af lomitapid

og Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (se pkt. 4.5).

I forbindelse med CYP3A4-hæmmere er brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" sammen

med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteasehæmmere (f.eks.

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon

og lægemidler, der indeholder cobicistat, derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis

behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5 gange eller

mere) er uundgåelig, skal behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" stoppes (og

anvendelse af et alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der

udvises forsigtighed, når Ezetimib/Simvastatin "Hexal" gives samtidig med visse andre

mindre potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5).

Samtidig indtagelse af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og grapefrugtjuice skal undgås.

Simvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter behandling med fusidinsyre er stoppet. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og

statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de

oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og fusidinsyre i det enkelte

tilfælde og under tæt lægeligt opsyn.

Samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" i højere doser end 10 mg/20 mg daglig og

lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, medmindre de kliniske fordele

skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin

40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra

de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og

dk_hum_58479_spc.doc

Side 8 af 37

lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der

indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje de potentielle fordele og risici og bør

omhyggeligt monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed

eller -svaghed, især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af et af

lægemidlerne øges.

Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på

simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos

kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg givet

sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den

eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er

højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre) hos asiatiske patienter.

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet

undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for

niacin.

Samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" i doser højere end 10 mg/20 mg daglig og

amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH

frarådes samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" i doser højere end 10 mg/40 mg

daglig og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Hexal", især ved højere doser af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", kan have en øget risiko for myopati. Når Ezetimib/Sim-

vastatin "Hexal" administreres sammen med en moderat CYP3A4-hæmmer (lægemidler,

der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering være nødvendig. For visse moderate

CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en maksimumdosis på 10 mg/20 mg

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (se pkt. 4.2).

Simvastatin er et substrat af brystcancer-resistent protein (BCRP)-efflukstransportøren.

Samtidig administration af lægemidler, som hæmmer BCRP (f.eks. elbasvir og

grazoprevir), kan medføre øget plasmakoncentration af simvastatin og en øget risiko for

myopati. Derfor skal dosisjustering af simvastatin overvejes afhængigt af den ordinerede

dosis. Administration af elbasvir og grazoprevir sammen med simvastatin er ikke

undersøgt. Dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" må imidlertid ikke overstige 10 mg/

20 mg daglig hos patienter, som er i samtidig behandling med lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir (se pkt. 4.5).

Sikkerhed og virkning af samtidig administration af ezetimib/simvastatin og fibrater er

ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med

fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og

gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater anbefales

ikke (se pkt. 4.5)

Leverenzymer

I kontrollerede studier med samtidig administration til patienter af ezetimib og simvastatin

er der set efterfølgende stigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.

4.8).

dk_hum_58479_spc.doc

Side 9 af 37

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0

år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) 2,5

% for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) (median opfølgning 4,9 år), var incidensen for efterfølgende transaminase-

stigning (>3 x den øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter

titreret til 10 mg/80 mg-dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titrering, 3

måneder efter titrering op til 10 mg/80 mg og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det første

år, der behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler

forhøjede serumtransaminasekoncentrationer, og hos disse patienter bør transaminase-

bestemmelser gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminase-

koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre

normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres. Bemærk

at ALAT kan dannes i musklerne; derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med CK,

indikere myopati (se ovenfor "Myopati/rhabdomyolyse").

Efter markedsføring er der rapporteret sjældent om letal og ikke-letal leversvigt hos patienter,

der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske

symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke

findes, må behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke genoptages.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager

store mængder alkohol.

Nedsat leverfunktion

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion, da virkningen af den øgede ezetimibeksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på, at statiner som klasse øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

Patienter i risikogruppen (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

dk_hum_58479_spc.doc

Side 10 af 37

Andre produkter

search_alerts

share_this_information