Ezetimib/Simvastatin "DOC Generici" 10+10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EZETIMIB, SIMVASTATIN
Tilgængelig fra:
DOC Generici S.r.l.
ATC-kode:
C10BA02
INN (International Name):
EZETIMIB, SIMVASTATIN
Dosering:
10+10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
56730
Autorisation dato:
2017-04-10

20. maj 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici", tabletter

0.

D.SP.NR.

29994

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg simvastatin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En 10/10 mg tablet indeholder 51,6 mg lactosemonohydrat.

En 10/20 mg tablet indeholder 113,3 mg lactosemonohydrat.

En 10/40 mg tablet indeholder 236,5 mg lactosemonohydrat.

En 10/80 mg tablet indeholder 483,0 mg lactosemonohydrat.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

10/10

Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en diameter på 6 mm, uden

mærkning på den ene side og “511” på den anden side.

10/20 mg

Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en diameter på 8 mm, uden

mærkning på den ene side og “512” på den anden side.

10/40 mg

Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en diameter på 10 mm, uden

mærkning på den ene side og “513” på den anden side.

dk_hum_56730_spc.doc

Side 1 af 37

10/80 mg

Lyse gyldenbrune, melerede, kapselformede, bikonvekse tabletter, 17,5 x 7,55 mm, uden

mærkning på den ene side og “515” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" er indiceret til at reducere risikoen for

kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD)

og akut koronarsyndrom (AKS) i anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke

tidligere har været i behandling med et statin.

Hyperkolesterolæmi

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos

patienter med primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller

kombineret hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er

hensigtsmæssigt:

-

Patienter, der er uhensigtsmæssigt kontrollerede med et statin alene

-

Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos

patienter med HoFH. Patienterne kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks.

lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal følge relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici".

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" tabletter administreres oralt. Doseringsområdet for

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" er 10/10 mg daglig til op til 10/80 mg daglig om

aftenen. I kliniske tilfælde, hvor det ikke er muligt at opnå den optimale dosis af

ezetimib/simvastatin med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici", kan der anvendes andre

formuleringer og styrker af ezetimib/simvastatin, som er tilgængelige på markedet. Typisk

dosering er 10/20 mg daglig eller 10/40 mg daglig givet som enkeltdosis om aftenen. 10/80

mg-dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for

kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på lavere doser,

og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1). Der skal tages

højde for patientens lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C)-værdi, risikostatus for

koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi, når

behandlingen startes eller dosis justeres.

dk_hum_56730_spc.doc

Side 2 af 37

Dosering af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" bør være individuel baseret på den

kendte virkning af de forskellige doseringsstyrker af ezetimib/simvastatin (se pkt. 5.1, tabel

2) samt respons på den nuværende kolesterolsænkende behandling. Eventuelle

dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum. Ezetimib/Simvastatin "Doc

Generici" kan administreres med eller uden mad. Tabletten må ikke deles.

Patienter med koronar hjertesygdom og

AKS-

hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10/40 mg en gang daglig om aftenen. 10/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene

forventes at opveje de potentielle risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" 10/40 mg daglig om aftenen. 10/80 mg-dosen bør

kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; pkt. 4.3

og 4.4). Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" kan bruges som tillæg til anden

lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne

behandlinger ikke er tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici", må

dosis af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" ikke overstige 10/40 mg daglig (se pkt. 4.3,

4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" bør ske enten 2 timer eller mere

før eller 4 timer eller mere efter administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici", bør dosis af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici"

ikke overstige 10/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (

1 g/dag) af niacin samtidigt med Ezetimib/

Simvastatin "Doc Generici", bør dosis af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" ikke

overstige 10/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af en specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: Drenge: Tanner Stage II og derover; piger: Mindst et år efter

menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den

anbefalede sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det anbefalede

doseringsområde er 10/10 mg til højst 10/40 mg daglig (se pkt. 4.4 og 5.2).

Børn <10 år: Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" bør ikke anvendes til børn under 10 år

på grund af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er

kun begrænset erfaring hos børn i præpuberteten.

dk_hum_56730_spc.doc

Side 3 af 37

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" anbefales ikke til

patienter med moderat (Child-Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk

nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede

dosis Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" 10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt.

4.4, 5.1 og 5.2). Højere doser bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" er til oral administration. Ezetimib/Simvastatin "Doc

Generici" kan administreres som enkeltdosis om aftenen.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

-

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

-

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

-

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

-

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" på

> 10/40 mg hos patienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib-monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed

med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig

som muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 x den øvre

normalgrænse. Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut

nyresvigt sekundært til myoglobinuri. Der er i sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for

myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA-reduktasehæmmeraktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret for simvastatin. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter

dk_hum_56730_spc.doc

Side 4 af 37

blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24.747 patienter (ca. 60 %) deltog i studier med en

median opfølgning på mindst 4 år, var incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og

0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20, 40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt

nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.

I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca.

1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici"

10/80 mg sammenlignet med andre statinbaserede behandlinger med lignende LDL-C-

sænkende virkning. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" 10/80 mg kun

anvendes til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære

komplikationer, og som ikke har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene

forventes at opveje potentielle risici. Hos patienter, der tager Ezetimib/Simvastatin "Doc

Generici" 10/80 mg, og som har behov for et interagerende lægemiddel, bør der anvendes

en lavere dosis af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" eller et alternativt statinbaseret

regime med mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev

defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-

CK) ≥10 gange den øvre normalgrænse eller to på hinanden følgende observationer af CK

≥5 og <10 gange den øvre normalgrænse. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for

ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange den øvre normalgrænse

med tegn på nyreskade, ≥5 gange den øvre normalgrænse og <10 gange den øvre

normalgrænse ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til

ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (median

opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev behandlet

med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af myopati ca.

0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n = 7.367) sammenlignet med 0,24 % for kinesiske

patienter (n = 5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette studie,

var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici"

ordineres til asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.

Nedsat aktivitet af transportproteiner

Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk

eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat

transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende

dk_hum_56730_spc.doc

Side 5 af 37

lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1

c.521T>C.

Patienter, som er bærere af gen-allelen SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre

aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en

øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en

høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne

fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev

behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for

bærere af heterozygot C-allelen (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter

med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis muligt bør det overvejes at

foretage en genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelen, som en del af

fordel/risiko–vurderingen før udskrivelse af 80 mg simvastatin til individuelle patienter.

Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen. Dog kan fravær

af dette gen ikke udelukke, at myopati stadig kan forekomme.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" påbegyndes, eller dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" øges, skal alle patienter informeres om risikoen for

myopati og instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller

-svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference-baselineniveau bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

-

Ældre (alder ≥65 år)

-

Kvinde

-

Nedsat nyrefunktion

-

Ukontrolleret hypothyroidisme

-

Egen eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

-

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

-

Alkoholmisbrug.

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici") kun

igangsættes med forsigtighed. Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline

(>5 x den øvre normalgrænse), bør behandlingen ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, -svaghed eller -kramper under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici", bør patientens CK-koncentration måles. Hvis

niveauet er betydeligt forhøjet (>5 x den øvre normalgrænse), og anstrengende udfoldelse

ikke har fundet sted, bør behandlingen seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige

dk_hum_56730_spc.doc

Side 6 af 37

og giver daglig ubehag, selvom CK-koncentrationen er <5 x den øvre normalgrænse, kan

seponering overvejes. Hvis der af nogen anden grund mistænkes myopati, bør

behandlingen seponeres.

Hvis symptomerne svinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan det

overvejes at genintroducere Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" eller introducere et andet

statinholdigt lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

Immunmedieret nekrotiserende myopati

Der har været meget sjældne rapporter om en immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM kendetegnes klinisk af

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, hvilket fortsætter på

trods af seponering af behandlingen med statiner.

Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" bør stoppes midlertidigt et par dage

før større kirurgiske indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse

indtræffer.

Forholdsregler til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af interaktioner med andre

lægemidler (se også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af

ezetimib/simvastatin og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol, ketoconazol,

posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-protease-

hæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der

indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse

lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Da Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" indeholder simvastatin øges risikoen for myopati

og rhabdomyolyse også ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af

niacin eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med

visse doser af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" (se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for

myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" og fusidinsyre. Hos patienter med HoFH kan

risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse af lomitapid og Ezetimib/Simvastatin "Doc

Generici" (se pkt. 4.5).

I forbindelse med CYP3A4-hæmmere er brug af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici"

sammen med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteasehæmmere

(f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin,

nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3 og

4.5). Hvis behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5

gange eller mere) er uundgåelig, skal behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Doc

Generici" stoppes (og anvendelse af et alternativt statin overvejes) under denne

behandling. Derudover skal der udvises forsigtighed, når Ezetimib/Simvastatin "Doc

Generici" gives samtidig med visse andre mindre potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol,

dk_hum_56730_spc.doc

Side 7 af 37

verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af Ezetimib/Simvastatin

"Doc Generici" og grapefrugtjuice skal undgås.

Simvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter behandling med fusidinsyre er stoppet. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og

statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de

oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" og fusidinsyre i det

enkelte tilfælde og under tæt lægeligt opsyn.

Samtidig brug af ezetimib og simvastatin i højere doser end 10/20 mg daglig og

lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, medmindre de kliniske fordele

skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin

40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra

de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og

lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der

indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje de potentielle fordele og risici og bør

omhyggeligt monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed

eller -svaghed, især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af et af

lægemidlerne øges.

Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på

simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos

kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet

sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den

eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er

højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre) hos asiatiske patienter.

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet

undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for

niacin.

dk_hum_56730_spc.doc

Side 8 af 37

Samtidig brug af ezetimib og simvastatin i doser højere end 10/20 mg daglig og

amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH

frarådes samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" i doser højere end

10/40 mg daglig og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici", især ved højere

doser af Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici", kan have en øget risiko for myopati. Når

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" administreres sammen med en moderat CYP3A4-

hæmmer (lægemidler, der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering være nødvendig.

For visse moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en maksimumdosis på

10/20 mg Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" (se pkt. 4.2).

Sikkerhed og virkning af samtidig administration af ezetimib/simvastatin og fibrater er

ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med

fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Doc

Generici" og gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre

fibrater anbefales ikke (se pkt. 4.5)

Leverenzymer

I kontrollerede studier med samtidig administration til patienter af ezetimib og simvastatin

er der set efterfølgende stigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.

4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på

6,0 år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x den øvre normalgrænse)

2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) (median opfølgning 4,9 år), var incidensen for efterfølgende transaminase-

stigning (>3 x den øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimbib/simvastatin og 0,6 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret.

Patienter titreret til 10/80 mg-dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før

titrering, 3 måneder efter titrering op til 10/80 mg og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det

første år, der behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler

forhøjede serumtransaminasekoncentrationer, og hos disse patienter bør transaminase-

bestemmelser gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminase-

koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre

normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres. Bemærk

at ALAT kan dannes i musklerne; derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med CK,

indikere myopati (se ovenfor “Myopati/rhabdomyolyse”).

Efter markedsføring er der rapporteret sjældent om letal og ikke-letal leversvigt hos patienter,

der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske

symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med Ezetimib/Sim-

dk_hum_56730_spc.doc

Side 9 af 37

vastatin "Doc Generici", skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke findes,

må behandling med Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" ikke genoptages.

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som

indtager store mængder alkohol.

Nedsat leverfunktion

Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" anbefales ikke til patienter med moderat til svært

nedsat leverfunktion, da virkningen af den øgede ezetimibeksponering ikke kendes (se pkt.

5.2).

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på, at statiner som klasse øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

Patienter i risikogruppen (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population (10 til 17 år)

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst et år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33

uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.

4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se

ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).

Antikoagulantia

Hvis Ezetimib/Simvastatin "Doc Generici" føjes til warfarin, en anden coumarin-

antikoagulant, eller fluindion bør International Normalised Ratio (INR) monitoreres

hensigtsmæssigt (se pkt. 4.5).

dk_hum_56730_spc.doc

Side 10 af 37

Andre produkter

search_alerts

share_this_information