Ezetimib/Simvastatin "Actavis" 10+20 mg tabletter

24. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib/Simvastatin "Actavis", tabletter

0.

D.SP.NR.

29018

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 80 mg simvastatin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 10/10 mg tablet indeholder 51,63 mg lactosemonohydrat.

Hver 10/20 mg tablet indeholder 113,26 mg lactosemonohydrat.

Hver 10/40 mg tablet indeholder 236,52 mg lactosemonohydrat.

Hver 10/80 mg tablet indeholder 483,05 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

10/10 mg

Lysebrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med diameter 6 mm, uden mærkning på

den ene side og mærket "511" på den anden side.

10/20 mg

Lysebrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med diameter 8 mm, uden mærkning på

den ene side og mærket "512" på den anden side.

10/40 mg

Lysebrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med diameter 10 mm, uden mærkning på

den ene side og mærket "513" på den anden side.

53271_spc.docx

Side 1 af 36

10/80 mg

Lysebrune, melerede, kapselformede, bikonvekse tabletter, 17,5 × 7,55 mm, uden

mærkning på den ene side og mærket "515" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære

hændelser (se pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut

koronarsyndrom (AKS) i anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har

været i behandling med et statin.

Hyperkolesterolæmi

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter

med primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret

hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:

Patienter, der er uhensigtsmæssigt kontrollerede på et statin alene

Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter

med HoFH. Patienter kan også modtage andre tillægsbehandlinger (f.eks.

lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Actavis".

Administrationsvejen er oral. Doseringsområdet for Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er

10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag om aftenen. Alle doseringer fås ikke nødvendigvis i alle

medlemslande. Typisk dosering er 10/20 mg/dag eller 10/40 mg/dag givet som enkeltdosis

om aftenen. 10/80 mg dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og

med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet

på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og

5.1). Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) værdi,

risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,

når behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" bør være individuel baseret på den kendte

effekt af de forskellige doseringsstyrker af ezetimib/simvastatin (se pkt. 5.1, Tabel 1) samt

respons på den nuværende kolesterolsænkende behandling. Eventuelle dosisjusteringer bør

foretages med mindst 4 ugers mellemrum. Ezetimib/Simvastatin "Actavis" kan

administreres med eller uden mad. Tabletten bør ikke deles.

53271_spc.docx

Side 2 af 36

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10/40 mg en gang daglig om aftenen. 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene forventes

at opveje de potentielle risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" 10/40 mg/dag om aftenen. 10/80 mg bør kun anvendes,

når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende behandling

(f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke er

tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Actavis", må dosis

af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" ikke overstige 10/40 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" bør ske enten mere end 2 timer før eller

mere end 4 timer efter administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med

Ezetimib/Simvastatin "Actavis", bør dosis af ezetimib/simvastatin ikke overstige

10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (

1 g/dag) af niacin samtidigt med

Ezetimib/Simvastatin "Actavis", bør dosis af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" ikke

overstige 10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: Drenge: Tanner Stage II og derover; piger: Mindst et år efter

menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den

sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det sædvanlige

doseringsområde er 10/10 mg til højst 10/40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 5.2).

Børn <10 år: Ezetimib/Simvastatin "Actavis" bør ikke anvendes til børn under 10 år på

grund af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun

begrænset erfaring hos børn i præpuberteten.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Actavis" anbefales ikke til patienter

med moderat (Child-Pugh score 7-9) eller svær (Child-Pugh score >9) leverinsufficiens (se

pkt. 4.4 og 5.2).

53271_spc.docx

Side 3 af 36

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med mild nyreinsufficiens (estimeret

glomerulær filtrationsrate >60 ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk nyresygdom og

estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede dosis

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" 10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og

5.2). Højere doser bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er til oral administration. Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

kan administreres som enkeltdosis om aftenen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for ezetimib, simvastatin eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

Samtidig administration af potente CYP3A4 hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af Ezetimib/Simvastatin "Actavis"på >

10/40 mg hos patienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med

andre HMG-CoA reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som

muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 x den øvre

normalgrænse. Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut

nyresvigt sekundært til myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen

for myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmeraktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret. I en database over kliniske undersøgelser, hvor 41.413 patienter blev

behandlet med simvastatin, heraf 24.747 (ca. 60 %) der blev indrulleret i undersøgelser

med en gennemsnitlig follow-up på mindst 4 år, var incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %,

0,08 % og 0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20, 40 og 80 mg. I disse undersøgelser

blev patienterne fulgt nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.

I en klinisk undersøgelse, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet

med simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig follow-up 6,7 år), var incidensen af myopati ca.

53271_spc.docx

Side 4 af 36

1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får Ezetimib/Simvastatin "Actavis" 10/80

mg sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende

virkning. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Actavis" 10/80 mg kun anvendes til patienter

med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og

som ikke har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje

potentielle risici. Hos patienter, der tager Ezetimib/Simvastatin "Actavis" 10/80 mg, og

som har behov for et interagerende lægemiddel, bør en lavere dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" anvendes eller et alternativt statin-baseret regime med

mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se nedenfor: "Måder at reducere risiko for

myopati forårsaget af interaktioner med andre lægemidler" samt pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev

defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-

CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10 gange

ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for

simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

-smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og <10

gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I en klinisk undersøgelse, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620)

(gennemsnitlig follow-up 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for

ezetimib/simvastatin og 0,1 % for placebo (se pkt. 4.8).

I en klinisk undersøgelse hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev

behandlet med simvastatin 40 mg/dag (gennemsnitlig follow-up 3,9 år) var incidensen for

myopati 0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n=7367) sammenlignet med 0,24 % for

kinesiske patienter (n=5468). Mens den eneste asiatiske population, der blev undersøgt i

denne kliniske undersøgelse, var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når der ordineres

ezetimib/simvastatin til asiatiske patienter, og den lavest nødvendige dosis bør anvendes.

Nedsat funktion af transportproteiner

Nedsat funktion af hepatiske OATP-transportproteiner kan øge den systemiske

simvastatineksponering og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat funktion

kan opstå som et resultat af hæmning forårsaget af interagerende lægemidler (f.eks.

ciclosporin) eller hos patienter, der er bærere af SLCO1B1 c.521T>C-genotypen.

Patienter der bærer SLCO1B1-genallelen (c.521T>C), der koder for et mindre aktivt

OATP1B1-protein, har en øget systemisk simvastatineksponering og en øget risiko for

myopati. Risikoen for myopati i forbindelse med højdosis simvastatin (80 mg) er generelt

omkring 1 % uden genetisk test. Baseret på resultaterne af SEARCH-studiet, har

homozygote C-allelbærere (også kaldet CC), der bliver behandlet med 80 mg en risiko på

53271_spc.docx

Side 5 af 36

15 % for myopati inden for et år, mens risikoen for heterozygote C-allelbærere (CT) er 1,5

%. Den tilsvarende risiko er 0,3 % hos de patienter, der har den mest almindelige genotype

(TT) (se pkt. 5.2). Når det er muligt, bør genotypebestemmelse for tilstedeværelsen af C-

allelen overvejes som en del af benefit-risk-vurderingen forud for ordinering af 80 mg

simvastatin til enkelte patienter og høje doser undgås til patienter, der er bærere af CC-

genotypen. Fravær af dette gen i genotypebestemmelsen udelukker dog ikke, at der kan

opstå myopati.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med Ezetimib/Simvastatin "Actavis" påbegyndes, eller dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" øges, skal alle patienter informeres om risikoen for

myopati og instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller

-svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference baseline-niveau, bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

Ældre (alder ≥65 år)

Kvinde

Nyreinsufficiens

Ukontrolleret hypothyroidisme

Egen eller familiær anamnese af arvelige muskelsygdomme

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug.

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Ezetimib/Simvastatin "Actavis") kun igangsættes med

forsigtighed. Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør behandling ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, svaghed eller kramper under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Actavis", bør patientens CK- koncentration måles. Hvis niveauet er

betydeligt forhøjet (>5 x den øvre normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har

fundet sted, bør behandlingen seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver

daglig ubehag, selvom CK- koncentrationen er <5 x den øvre normalgrænse, kan

seponering overvejes. Hvis der af nogen anden grund mistænkes myopati, bør

behandlingen seponeres.

Hvis symptomerne svinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan det

overvejes at genintroducere Ezetimib/Simvastatin "Actavis" eller introducere et andet

statinholdigt lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.

53271_spc.docx

Side 6 af 36

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

Immunmedieret nekrotiserende myopati

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).

Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Actavis" bør stoppes midlertidigt et par dage før

større kirurgiske indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.

Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre lægemidler (se

også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af

ezetimib/simvastatin og potente CYP3A4 hæmmere (f.eks. itraconazol, ketoconazol,

posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir og nefazodon), samt

ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse lægemidler er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Da Ezetimib/Simvastatin "Actavis" indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og

rhabdomyolyse også ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af

niacin eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med

visse doser af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" (se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati

inkl. rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af Ezetimib/Simvastatin

"Actavis" og fusidinsyre. Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig

anvendelse af lomitapid og Ezetimib/Simvastatin "Actavis" (se pkt. 4.5).

På grund af CYP3A4 hæmning er brug af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" sammen med

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteasehæmmere (f.eks.

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon

og lægemidler, der indeholder cobicistat kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis

behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller

mere) er uundgåelig, skal brugen af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" stoppes (og

anvendelse af et alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der

udvises forsigtighed, når ezetimib/simvastatin gives samtidig med visse andre mindre

potente CYP3A4 hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig

indtagelse af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" og grapefrugtjuice skal undgås.

Simvastatin må ikke administreres sammen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination

(se pkt. 4.5). Hos patienter, hvor anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være

essentiel, skal statinbehandlingen seponeres under behandlingen med fusidinsyre.

Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på

muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre. I ganske

særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med fusidinsyre,

53271_spc.docx

Side 7 af 36

f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for samtidig

administration af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" og fusidinsyre fra gang til gang og under

tæt lægeligt opsyn.

Samtidig brug af ezetimib/simvastatin i højere doser end 10/20 mg/dag og lipidsænkende

doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, med mindre de kliniske fordele skønnes at opveje

den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I en klinisk undersøgelse (gennemsnitlig follow-up 3,9 år) med simvastatin 40 mg/dag med

eller uden ezetimib 10 mg, der involverede patienter med høj risiko for kardiovaskulær

sygdom og med velkontrollerede værdier af lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C),

var der ingen inkrementel fordel med henblik på kardiovaskulære udfald ved addition af

lipidmodificerede doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre). Læger, som overvejer

kombinationsterapi med simvastatin og lipidmodificerende doser (≥ 1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre) eller lægemidler, der indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje fordele og

risici og bør omhyggeligt monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter,

-ømhed eller -svaghed især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af hvert

lægemiddel øges.

Yderligere, var forekomsten af myopati i denne undersøgelse cirka 0,24 % hos kinesiske

patienter der fik simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med

with 1,24 % hos kinesiske patienter der fik simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin

10/40 mg sammen med nicotinsyre med modificeret udløsning/laropiprant 2000 mg/40 mg.

Mens den eneste asiatiske population der blev undersøgt i denne kliniske undersøgelse var

kinesisk, fordi forekomsten af myopati er højere hos kinesiske end hos ikke-kinesiske

patienter, er samtidig administration af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" og

lipidmodificerede doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) ikke anbefalet hos asiatiske

patienter

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke blev undersøgt, kan

risikoen for toksiske muskelrelaterede virkninger være tilsvarende dem for niacin.

Samtidig brug af ezetimib/simvastatin i højere doser end 10/20 mg/dag og amiodaron,

amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH frarådes

samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" i doser højere end 10/40 mg daglig og

lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Actavis", især ved højere

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" doser, kan have en øget risiko for myopati. Når

ezetimib/simvastatin administreres sammen med en moderat CYP3A4-hæmmer

(lægemidler der øger AUC ca. 2,5 gange), kan dosisjustering være nødvendig. For visse

moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en maksimumdosis på 10/20 mg

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" (se pkt. 4.2).

Sikkerhed og effekt af samtidig administration af ezetimib/simvastatin og fibrater er ikke

undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med fibrater

53271_spc.docx

Side 8 af 36

(især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" og

gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater anbefales

ikke (se pkt. 4.5)

Leverenzymer

I kontrollerede co-administrationsundersøgelser med patienter, der fik ezetimib og

simvastatin, er der set efterfølgende stigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) i

transaminaserne (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på

6,0 år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x ULN) 2,5 % for

ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I en kontrolleret klinisk undersøgelse, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom

blev randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) (gennemsnitlig follow-up 4,9 år), var incidensen for vedvarende

transaminasestigning (>3 x ULN) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6 % for placebo (se

pkt. 4.8).

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter

titreret til 10/80 mg dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titreringen, 3

måneder efter titreringen op til 10/80 mg, og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det første år,

der behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler forhøjede

serumtransaminase-koncentrationer, og hos disse patienter bør transaminasebestemmelser

gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminase-

koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre

normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres. Bemærk

at ALAT kan dannes i musklerne, derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med CK,

indikere myopati (se ovenfor "Myopati/rhabdomyolyse").

Efter markedsføring er der rapporteret om letal og ikke-letal leverinsufficiens hos patienter,

der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske

symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Actavis", skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke

findes, må behandling med Ezetimib/Simvastatin "Actavis" ikke genoptages.

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager

store mængder alkohol.

Nedsat leverfunktion

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" anbefales ikke til patienter med moderat til svær

leverinsufficiens, da effekten af den øgede ezetimibeksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på, at statiner som klasse øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner, og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

53271_spc.docx

Side 9 af 36

Patienter i risikogruppen (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i en

kontrolleret klinisk undersøgelse hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos

piger mindst et år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33

uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.

4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og effekt af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se

ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).

Antikoagulantia

Hvis Ezetimib/Simvastatin "Actavis" føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant,

eller fluindion bør International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se

pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af

interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). De første tegn kan være

dyspnø, tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygsom, skal behandling med

ezetimib/simvastatin seponeres.

Hjælpestoffer

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerance, en særlig form af Lapp

Lactase mangel eller glucose-galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives alene

Risikoen for myopati, inkl. rhabdomyolyse, er øget ved samtidig brug af simvastatin og

fibrater. Derudover er der en farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og

53271_spc.docx

Side 10 af 36

gemfibrozil, hvilket forårsager øget plasmakoncentration af simvastatin (se nedenfor

"Farmakokinetiske interaktioner" samt pkt. 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af myopati/

rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig brug af simvastatin og lipid-

modificerende doser (≥ 1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Fibrater kan øge udskillelsen af kolesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis. I en

præklinisk undersøgelse med hunde, øgede ezetimib kolesterolindholdet i galden (se pkt.

5.3). Selvom relevansen af dette prækliniske resultat for mennesker ikke kendes, anbefales

samtidig anvendelse af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" og fibrater ikke (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Rekommandationer for samtidig brug af interagerende stoffer er opsummeret i

nedenstående tabel (yderligere information findes i pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Interagerende stoffer

Rekommandationer

Potente CYP3A4-hæmmere, f.eks.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

Hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir)

Boceprevir

Telapravir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindiceret sammen med

ezetimib/simvastatin

Andre fibrater

Fusidinsyre

Anbefales ikke sammen med

ezetimib/simvastatin

Niacin (nicotinsyre) (

1 g/dag)

Anbefales ikke sammen med

ezetimib/simvastatin hos asiatiske patienter

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Niacin (

1 g/dag)

Overskrid ikke 10/20 mg

ezetimib/simvastatin pr. dag

Lomitapid

Overstig ikke 10/40 mg

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" daglig til

patienter med HoFH.

Grapefrugtjuice

Undgå grapefrugt juice sammen med

ezetimib/simvastatin

53271_spc.docx

Side 11 af 36

Effekt af anden medicin på Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

Niacin

I en undersøgelse med 15 raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af

ezetimib/simvastatin (10/20 mg daglig i 7 dage) og Niaspan tabletter med modificeret

udløsning (1.000 mg i 2 dage og 2.000 mg i 5 dage efterfulgt af en morgenmad med lavt

fedtindhold) i en lille stigning i de gennemsnitlige AUCer for niacin (22 %) og

nicotinurinsyre (19 %). I den samme undersøgelse steg de gennemsnitlige AUCer let for

ezetimib (9 %), total ezetimib (26 %), simvastatin (20 %) og simvastatinsyre (35 %) ved

samtidig administration af Niaspan (se pkt. 4.2 og 4.4).

Interaktionsundersøgelser med højere doser af simvastatin er ikke blevet undersøgt.

Ezetimib

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

Cholestyramin

Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af

total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise

lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af

ezetimib/simvastatin til cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Ciclosporin

I en undersøgelse med otte nyretransplanterede patienter, med en kreatininclearance på

>50 ml/min ved en stabil ciclosporindosis, gav en enkelt 10 mg dosis ezetimib en 3,4

gange (strækkende sig over 2,3 til 7,9 gange) stigning i det gennemsnitlige AUC af total

ezetimib sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun fik

ezetimib. I en anden undersøgelse viste en nyretransplanteret patient, der havde alvorlig

nyreinsufficiens, og som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere

eksponering over for total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik

ezetimib. I en cross-over undersøgelse over to perioder med tolv raske frivillige resulterede

daglig administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis

ciclosporin på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i ciclosporin AUC (strækkende

sig fra 10 % reduktion til 51 % stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis

ciclosporin alene. En kontrolleret undersøgelse af effekten af samtidigt administreret

ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter er ikke udført.

Samtidig administration af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" og ciclosporin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Fibrater

Samtidig behandling med fenofibrat og gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse øgninger ikke vurderes at være

klinisk signifikante er co-administration af Ezetimib/Simvastatin "Actavis" og gemfibrozil

kontraindiceret, og det anbefales ikke sammen med andre fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4).

53271_spc.docx

Side 12 af 36

Simvastatin

Simvastatin er et cytochrom P4503A4 substrat. Potente cytochrom P4503A4 hæmmere

øger, under behandling med simvastatin, risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at

øge koncentrationen af HMG-CoA reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Sådanne

hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,

clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir,

telapravir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig administration af

itraconazol resulterede i en mere end 10 gange større eksponering over for simvastatinsyre

(den aktive β-hydroxysyre metabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange større

eksponering over for simvastatinsyre.

Samtidig administration af itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telapravir, erythromycin, clarithromycin,

telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat er kontraindiceret tillige

med gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås,

skal ezetimib/simvastatinbehandlingen seponeres under denne behandling (og anvendelse

af et alternativt statin overvejes). Der skal udvises forsigtighed, når Ezetimib/Simvastatin

"Actavis" kombineres med andre mindre potente CYP3A4 hæmmere, som fluconazol,

verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).

Fluconazol

Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig administration af simvastatin

og fluconazol er blevet indberettet (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig indgift af ciclosporin og

Ezetimib/Simvastatin "Actavis"; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin

kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4). Selvom mekanismen ikke er forstået fuldt ud, har

ciclosporin vist at øge AUC for HMG-CoA reduktasehæmmere. Øgningen i AUC for

simvastatinsyre er formodentlig delvis på grund af hæmning af CYP3A4 og/eller

OATP1B1.

Danazol

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af danazol og

Ezetimib/Simvastatin "Actavis"; derfor er anvendelse sammen med danazol

kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil øger AUC for simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af hæmning af

glucoronideringen (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration af gemfibrozil er

kontraindiceret.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

systemisk fusidinsyre og statiner. Samtidig administration af denne kombination kan

medføre øget plasmakoncentration af begge lægemidler. Mekanismen for denne interaktion

(farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været

rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået

denne kombination. Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen

53271_spc.docx

Side 13 af 36

med Ezetimib/Simvastatin "Actavis" seponeres under behandlingen med fusidinsyre (se

pkt. 4.4).

Amiodaron

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er øget ved brug af amiodaron samtidig med

simvastatin (se pkt. 4.4). I en klinisk undersøgelse blev der rapporteret om myopati hos 6

% af de patienter, der både fik 80 mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør dosis af

ezetimib/simvastatin ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får

amiodaron.

Calciumkanalblokkere

Verapamil

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af verapamil

og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk undersøgelse

resulterede samtidig administration af simvastatin og verapamil i en øgning af

eksponeringen over for simvastatinsyre på 2,3 gange. Dette er formodentlig delvist på

grund af hæmning af CYP3A4. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Actavis" dosis hos

patienter, der samtidig behandles med verapamil, ikke overstige 10/20 mg daglig.

Diltiazem

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af diltiazem

og simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk undersøgelse resulterede

samtidig administration af simvastatin og diltiazem i en øgning af eksponeringen over

for simvastatinsyre på 2,7 gange. Dette er formodentlig på grund af hæmning af

CYP3A4. Ezetimib/Simvastatin "Actavis" dosis hos patienter, der samtidig behandles

med diltiazem, bør ikke overstige 10/20 mg daglig.

Amlodipin

Patienter der behandles med amlodipin samtidigt med simvastatin, har en øget risiko for

myopati. I en farmakokinetisk undersøgelse forårsagede samtidig administration af

amlodipin en forøgelse på 1,6 gange i optagelsen af simvastatinsyre. Derfor bør dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt

får behandling med amlodipin.

Lomitapid

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være forhøjet ved samtidig administration af

lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH må

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" dosis derfor ikke overstige 10/40 mg daglig for patienter,

der samtidigt får lomitapid.

Moderate hæmmere af CYP3A4

Patienter, der tager andre lægemidler med moderat hæmmende virkning på CYP3A4

samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Actavis", især højere doser, kan have øget risiko for

myopati (se pkt. 4.4).

Hæmmere af transportproteinet OATP1B1

Simvastatinsyre er et substrat af transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af

lægemidler, som hæmmer transportproteinet OATP1B1, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af simvastatinsyre og øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).

53271_spc.docx

Side 14 af 36

Grapefrugtjuice

Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P4503A4. Samtidigt indtag af store mængder (over 1

liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en øgning af eksponeringen over

for simvastatinsyre på 7 gange. Indtag af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og

simvastatin om aftenen resulterede i en 1,9 gange større eksponering. Indtag af

grapefrugtjuice under behandling med Ezetimib/Simvastatin "Actavis" bør derfor undgås.

Colchicin

Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig brug af colchicin og

simvastatin hos patienter med nyreinsufficiens. Tæt klinisk monitorering af de patienter,

der tager denne kombination, tilrådes.

Rifampicin

Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, der er i langtidsbehandling

med rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose) opleve manglende virkning af

simvastatin. I en farmakokinetisk undersøgelse med raske frivillige var arealet under

plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre faldet med 93 % ved samtidig

brug af rifampicin.

Niacin

Der er set tilfælde af myopati/rhabdomyolyse ved samtidig brug af simvastatin og lipid-

modificerede doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" effekt på andre lægemidlers farmakokinetik

Ezetimib

I prækliniske undersøgelser er ezetimib ikke vist at inducere cytochrom P450

lægemiddelmetaboliserende enzymer. Der er ikke blevet observeret nogen klinisk

signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, som vides at

blive metaboliseret af cytochrom P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-

acetyltransferase.

Antikoagulantia

Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen signifikant effekt

på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i en undersøgelse med tolv raske

voksne mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR hos patienter,

hvor warfarin eller fluindion blev tilføjet til ezetimib. Hvis Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion bør INR monitoreres

hensigtsmæssigt (se pkt. 4.4).

Simvastatin

Simvastatin har ikke en hæmmende effekt på cytochrom P4503A4. Derfor forventes det

ikke, at simvastatin påvirker plasmakoncentrationerne af stoffer, der metaboliseres via

cytochrom P4503A4.

Orale antikoagulantia

I to kliniske undersøgelser, en med raske frivillige og en med patienter med

hyperkolesterolæmi, forstærkede 20-40 mg simvastatin effekten af coumarin

antikoagulantia i mindre grad. Protrombintiden, angivet i INR, steg fra baseline på 1,7 til

1,8 og fra 2,6 til 3,4 i hhv. undersøgelsen med raske frivillige og undersøgelsen med

53271_spc.docx

Side 15 af 36

patienter. Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af forhøjet INR. Hos patienter, der

tager coumarin antikoagulantia, bør protrombintiden bestemmes, før behandlingen med

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" indledes og ofte under opstart af behandlingen for at sikre,

at der ikke sker nogen signifikant ændring i protrombintiden. Når der er vist en stabil

protrombintid, kan protrombintiden herefter måles med de intervaller, der almindeligvis

bruges til patienter, der behandles med coumarin antikoagulantia. Hvis dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" ændres eller behandlingen seponeres, skal samme

procedure gentages. Simvastatinbehandling er ikke blevet associeret med blødning eller

ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke er i behandling med antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Atherosclerose er en kronisk proces, og normalt vil seponering af lipidsænkende

lægemidler under graviditet ikke have nogen særlig virkning på langtidsrisici forbundet

med primær hyperkolesterolæmi.

Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er kontraindiceret under graviditet. Der er ikke

tilgængelige kliniske data på brug af ezetimib/simvastatin under graviditet.

Dyreundersøgelser på kombinationsbehandling har vist reproduktionstoksicitet (se pkt.

5.3).

Simvastatin

Sikkerheden af simvastatin hos gravide kvinder er ikke fastlagt. Der er ikke udført

kontrollerede kliniske undersøgelser med simvastatin på gravide kvinder. Der er modtaget

sjældne rapporter om medfødte defekter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA

reduktasehæmmere. I en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der i det

første trimester havde været eksponering for simvastatin eller anden nært beslægtet HMG-

CoA reduktasehæmmer, var incidensen af medfødte anomalier dog sammenlignelig med

den, der ses i befolkningen i almindelighed. Dette antal graviditeter var statistisk set

tilstrækkeligt til at udelukke en 2,5 gange eller større øgning i medfødte anomalier i

forhold til baggrundsincidensen.

Selvom der ikke er noget bevis for, at incidensen af medfødte anormaliteter hos børn af

patienter, der tager simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer, er højere

end den, der ses i resten af befolkningen, kan simvastatinbehandling af moderen reducere

fostrets mevalonatniveau, som er en prækursor for biosyntesen af kolesterol. Derfor må

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" ikke bruges til gravide kvinder, kvinder der ønsker at blive

gravide eller mistænker graviditet. Behandling med ezetimib/simvastatin skal stoppes

under graviditet, eller indtil det er vist, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Ezetimib

Der findes ingen kliniske data om brug af ezetimib under graviditet.

53271_spc.docx

Side 16 af 36

Amning

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er kontraindiceret under amning. Undersøgelser med rotter

har vist, at ezetimib udskilles i modermælken. Det vides ikke, om de aktive stoffer i

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" udskilles i human modermælk (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Ezetimib

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af ezetimib på fertilitet hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt.

5.3).

Simvastatin

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af simvastatin på fertilitet

hos mennesker. Simvastatin havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøjer eller

betjene maskiner. Dog skal det ved kørsel og maskinbetjening påpeges, at der har været

rapporter om svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Co-administration af ezetimib og simvastatin er evalueret med henblik på sikkerhed hos ca.

12.000 patienter i kliniske undersøgelser.

Hyppigheden af bivirkninger er angivet i følgende rækkefølge: Meget almindelig (≥1/10),

Almindelig (≥1/100 og <1/10), Ikke almindelig (≥1/1.000 og <1/100), Sjælden (≥1/10.000

og <1/1.000), Meget sjælden (<1/10.000, inklusive enkeltstående rapporter), Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(N=2.404) og med højere incidens end placebo (N=1.340).

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end placebo

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Psykiske forstyrrelser

Søvnproblemer

Ikke almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed

Hovedpine

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter

Abdominalgener

Øvre abdominalsmerter

Dyspepsi

Flatulens;

Kvalme

Opkastning

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus

Udslæt

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

Artralgi

Ikke almindelig

53271_spc.docx

Side 17 af 36

bindevæv

Muskelkramper

Muskelsvaghed

Gener i knogler, led og muskler

Nakkesmerter

Smerter i ekstremiteterne

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Træthed

Utilpashed

Perifere ødemer

Ikke almindelig

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT

Øget CK i blodet

Almindelig

Øget bilirubin i blodet

Øget urinsyre i blodet

Stigning i gamma-glutamyltransferase

Øget INR-værdi

Tilstedeværelse af protein i urinen

Vægttab

Ikke almindelig

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(N=9.595) og med højere incidens end statiner, når disse blev administreret alene

(N=8.883).

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end statiner

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Paræstesi

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Abdominal distension

Diarré

Tør mund

Dyspepsi

Flatulens

Gastroøsofageal reflukssygdom

Opkastning

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus

Udslæt

Urticaria

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Artralgi

Rygsmerter

Muskelkramper

Muskelsvaghed

Smerter i knogler, led og muskler

Smerter i ekstremiteterne

Almindelig

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Brystsmerter

Træthed

Perifere ødemer

Ikke almindelig

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT

Øget bilirubin i blodet

Øget CK i blodet

Almindelig

Ikke almindelig

53271_spc.docx

Side 18 af 36

Stigning i gamma-glutamyltransferase

Pædiatriske population

I et studie med unge (i alderen 10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (n=

248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne set stigninger i

ALAT og/eller ASAT (≥3x den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet med 2 %

(2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 % (2

patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥ 10x den øvre normalgrænse). Der blev ikke

rapporteret om tilfælde af myopati.

Denne undersøgelse var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6 % blev optitreret til

ezetimib/simvastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27 % blev

optitreret til simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median

opfølgningsperiode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6

% for patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der

blev behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin

og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

–smerte med serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK

≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin

og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskel-

svaghed eller –smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange

ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade

eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende transaminase-

stigninger (≥3 x ULN) var 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se

pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 % versus 3,5 % af

patienterne, som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af

hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer

(defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos

hhv. 9,4 % versus 9,5 %.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1), hvor over 9.000

patienter blev behandlet med ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo

(n=4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane follow-up periode på

4,9 år. I denne undersøgelse blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering pga. enhver

bivirkninger registreret. Seponeringsraterne pga. bivirkninger var sammenlignelige (10,4

% hos patienter, der fik ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter, der fik placebo).

Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos de patienter, der fik ezetimib/sim-

vastatin og 0,1 % hos de patienter, der fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger

(>3X ULN) forekom hos 0,7 % af de patienter, der fik ezetimib/simvastatin og hos 0,6 %

af de patienter, der fik placebo. I denne undersøgelse var der ingen statistisk signifikante

stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for

ezetimib/simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis, kolecystektomi eller galdestens- eller

pankreatitkomplikationer.

Laboratorieværdier

53271_spc.docx

Side 19 af 36

I co-administrationsundersøgelser var incidensen af klinisk signifikante stigninger i

transaminaser (ALAT og/eller ASAT ≥3 x den øvre normalgrænse, på hinanden følgende)

1,7 % for patienter behandlet med ezetimib/simvastatin. Disse stigninger var generelt

asymptomatiske, ikke relaterede til cholestase, og vendte tilbage til baseline efter

behandlingen blev seponeret eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

Klinisk signifikante stigninger i CK (≥10 x den øvre normalgrænse) blev set hos 0,2 % af

patienterne, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin.

Efter markedsføring

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med

ezetimib/simvastatin eller under kliniske undersøgelser eller efter markedsføringen for de

individuelle komponenter.

Blod og lymfesystem: Thrombocytopeni; anæmi.

Nervesystemet: Perifer neuropati; erindringssvækkelse.

Luftveje, thorax og mediastinum: Hoste; dyspnø, interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4).

Mave-tarmkanalen: Obstipation; pancreatit; gastrit.

Hud og subkutane væv: Alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner,

inklusive udslæt; urticaria; anafylaksi; angioødem.

Knogler, led, muskler og bindevæv: Muskelkramper; myopati* (inklusive myositis);

rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden

kompliceret af ruptur, immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) (hyppighed ikke

kendt)**.

* I en klinisk undersøgelse var myopati almindeligt forekommende hos patienter, der var

blevet behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der havde fået

20 mg/dag (henholdsvis 1,0 % og 0,02 %) (se pkt. 4.4 og 4.5).

** Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner. IMNM

er klinisk kendetegnet ved: vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet

serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af seponering af statinbehandlingen;

muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati uden signifikant inflammation; forbedring

med immunsupprimerende midler (se pkt. 4.4).

Metabolisme og ernæring: Nedsat appetit.

Vaskulære sygdomme: Hedeture; hypertension.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Smerte.

Lever og galdeveje: Hepatitis/gulsot; letal og ikke-letal leverinsufficiens; cholelithiasis;

cholecystitis.

Det reproduktive system og mammae: Erektil dysfunktion

53271_spc.docx

Side 20 af 36

Psykiske forstyrrelser: Depression, søvnløshed.

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om et tilsyneladende hypersensitivitetssyndrom med

følgende karakteristika: Angioødem, lupuslignende syndrom, reumatisk polymyalgi,

dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget sedimenteringshastighed af

de røde blodlegemer, artritis og artralgi, urticaria, fotosensibilitet, pyreksi, rødmen, dyspnø

og utilpashed.

Laboratorieværdier

Øget alkalisk phosphatase; unormale leverfunktionsprøver.

Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,

herunder simvastatin.

Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.

hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med

brug af statin, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-

alvorlig og reversibel ved seponering af statin, med variable tidspunkter for indtræden af

symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (gennemsnitligt 3 uger).

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret med nogle statiner:

Søvnforstyrrelser herunder mareridt

Seksuel dysfunktion

Diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

hypertension i anamnesen).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Kombination af ezetimib og simvastatin

I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres. Co-

administration af ezetimib (1000 mg/kg) og simvastatin (1000 mg/kg) tåltes godt i akutte,

orale toksicitetsundersøgelser i mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske tegn på

forgiftning hos disse dyr. Den estimerede orale LD

for begge arter var ezetimib

≥1000 mg/kg/simvastatin ≥1000 mg/kg.

53271_spc.docx

Side 21 af 36

Ezetimib

I kliniske undersøgelser blev administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15

raske frivillige og 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56

dage generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har

ikke været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været

alvorlige. Der er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på

5.000 mg/kg til rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Simvastatin

Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. Den højeste indtagne dosis var 3,6 g.

Alle patienter kom sig uden følgesygdomme.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 BA 02. HMG-CoA reduktaseinhibitorer i kombination med andre

lipidmodificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er et lipidsænkende lægemiddel, der selektivt hæmmer den

intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler og hæmmer den endogene

syntese af kolesterol.

Virkningsmekanisme

Ezetimib/simvastatin

Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese.

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" indeholder ezetimib og simvastatin, to lipidsænkende

stoffer, som har komplementære virkningsmekanismer. Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

nedsætter forhøjet totalkolesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglycerider

(TG) og non-højdensitets-lipoproteiner (non-HDL-C) og øger højdensitets-lipoprotein

kolesterol (HDL-C) gennem hæmning af både kolesterolabsorption og -syntese.

Ezetimib

Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af kolesterol. Ezetimib er aktivt efter oral

indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af

kolesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],

fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er

steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale

optagelse af kolesterol og fytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virkningsmekanismer

komplementær kolesterolreduktion. I en klinisk undersøgelse af 2 ugers varighed, med

53271_spc.docx

Side 22 af 36

18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede ezetimib den intestinale kolesterol-

absorption med 54 % sammenlignet med placebo.

Der er udført en række prækliniske undersøgelser med henblik på at fastsætte, hvor

selektivt ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Simvastatin

Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den

tilsvarende aktive

-hydroxysyre, som har en potent virkning på hæmningen af HMG-CoA

reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktase). Dette enzym katalyserer

omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i

biosyntesen af kolesterol.

Simvastatin har vist at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL

dannes af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og er primært katabolyseret af høj-

affinitet LDL receptoren. Mekanismen, hvorved simvastatin nedsætter LDL, omfatter

muligvis både en reduktion af VLDL kolesterol (VLDL-C) koncentrationen og induktion

af LDL receptoren, hvilket fører til nedsat dannelse og øget katabolisering af LDL-C.

Apolipoprotein B koncentrationen falder også betydeligt under behandling med

simvastatin. Derudover øger simvastatin HDL-kolesterol moderat samt reducerer

plasmatriglyceridkoncentrationen. Som resultat af disse ændringer er koncentrationen af

totalkolesterol i forhold til HDL-C, og LDL-C i forhold til HDL-C reduceret.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede kliniske undersøgelser reducerede ezetimib/simvastatin signifikant total-C,

LDL-C, Apo-B, TG og non-HDL-C og øgede HDL-C hos patienter med

hyperkolesterolæmi.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/simvastatin har vist sig at reducere antallet af større kardiovaskulære hændelser

hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret

multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på

tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasere og

27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

53271_spc.docx

Side 23 af 36

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i studiebehandling.

Det primære sammensatte endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større

koronare hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret

ustabil angina, som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare revaskulariserings-

procedurer, som fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering)

og ikke-letal apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib/simvastatin gav en

inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med simvastatin som

monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom

hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72 %) i gruppen med

ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate 34,67 %) i gruppen

med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Den samlede mortalitet var uændret i

denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi (se tabel 1). Risikoen for

hæmoragisk apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i

langvarige outcome-studier, er ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

Figur 1: Virkning af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

53271_spc.docx

Side 24 af 36

Tabel 1

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/40 mg

(N=9.067)

Simvastatin 40 mg

(N=9.077)

Hazard Ratio

(95 % CI)

p-

værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større koronare hændelser og

ikke-letal apopleksi)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0,936 (0,887; 0,988)

0,016

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt MI, akut koronar

revaskularisering efter 30 dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912 (0,847; 0,983)

0,016

MCE, ikke-letal apopleksi, død (af alle

årsager)

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948 (0,903; 0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt MI, ustabil angina,

der kræver hospitalsindlæggelse,

revaskularisering, ikke-letal apopleksi

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945 (0,897; 0,996)

0,035

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter (første forekomst af specificeret

hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89 %

6,84 %

1,000 (0,887; 1,127)

0,997

Større koronar hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871 (0,798; 0,950)

0,002

Ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse

2,06 %

1,92 %

1,059 (0,846; 1,326)

0,618

Koronar revaskularisering efter 30

dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947 (0,886; 1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49 %

4,24 %

0,802 (0,678; 0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI (letale og ikke-

letale)

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872 (0,800; 0,950)

0,002

Alle tilfælde af apopleksi (letale og

ikke-letale)

4,16 %

4,77 %

0,857 (0,734; 1,001)

0,052

Ikke-hæmoragisk apopleksi

3,48 %

4,23 %

0,793 (0,670; 0,939)

0,007

Hæmoragisk apopleksi

0,77 %

0,59 %

1,377 (0,930; 2,040)

0,110

Død uanset årsag

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989 (0,914; 1,070)

0,782

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Primær hyperkolesterolæmi

I en dobbelt-blind, placebokontrolleret undersøgelse af 8 ugers varighed blev 240 patienter

med hyperkolesterolæmi, der allerede var i simvastatin-monoterapibehandling og ikke

havde nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1

mmol/l [100-160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten

ezetimib 10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende simvastatinbehandling. Blandt

de simvastatinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline

(~80 %), nåede signifikant flere af patienterne, der var randomiseret til ezetimib, deres

LDL-C mål ved undersøgelsens endpoint sammenlignet med patienter randomiseret til

placebo, henholdsvis 76 % og 21,5 %.

De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (henholdsvis 27 % og 3 %)

for ezetimib hhv. placebo, der blev administreret samtidig med simvastatin. Ezetimib, i

53271_spc.docx

Side 25 af 36

tillæg til igangværende simvastatinbehandling, sænkede derudover signifikant total-C,

Apo B og TG sammenlignet med placebo, der blev co-administreret med simvastatin.

I en multicenter, dobbelt-blindet undersøgelse af 24 ugers varighed blev 214 patienter med

type 2-diabetes mellitus, behandlet med thiazolidinedioner (rosoglitazon eller pioglitazon) i

minimum 3 måneder og simvastatin 20 mg i minimum 6 uger og med en middel LDL-C på

2,4 mmol/L (93 mg/dl), randomiseret til enten at få 40 mg simvastatin eller co-

administrerede aktive stoffer svarende til ezetimib/simvastatin 10/20 mg.

Ezetimib/simvastatin 10/20 mg var signifikant mere effektivt end fordobling af

simvastatindosis til 40 mg til at reducere LDL-C (hhv. -21 % og 0 %), total-C (hhv. -14 %

og -1 %), Apo-B (hhv. -14 % og -2 %) og non-HDL-C (hhv. -20 % og -2 %) ud over den

reduktion, der var set med simvastatin 20 mg. Resultater for HDL-C og TG afveg ikke

signifikant mellem de to grupper. Resultaterne var ikke påvirkede af typen af

thiazolidinedionbehandling.

Effekten af de forskellige doseringsstyrker for ezetimib/simvastatin (10/10 til 10/80

mg/dag) blev påvist i en multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse af

12 ugers varighed, som omfattede alle tilgængelige doser ezetimib/simvastatin og alle

relevante doser simvastatin. Når patienter, der fik alle doser ezetimib/simvastatin, blev

sammenlignet med de patienter, der fik alle doser simvastatin, sænkede

ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-C og TG (se Tabel 1) samt Apo B

(henholdsvis -42 % og -29 %), non-HDL-C (henholdsvis -49 % og -34 %) og C reaktivt

protein (henholdsvis -33 % og -9 %). Effekten af ezetimib/simvastatin på HDL-C afveg

ikke fra den effekt, der blev set med simvastatin. Yderligere analyse viste, at

ezetimib/simvastatin signifikant øgede HDL-C sammenlignet med placebo.

Tabel 2

Respons på ezetimib/simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolæmi

(Middel

a

% ændret fra ubehandlet baseline

b

)

Behandling

(Daglig Dosis)

Total-C

LDL-C

HDL-C

Data (poolet) (Alle

Ezetimib/simvastatin doser)

Data (poolet) (Alle

simvastatin doser)

Ezetimib 10 mg

Placebo

Ezetimib/simvastatin per

dosis

10/10

10/20

10/40

10/80

Simvastatin per dosis

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

For triglycerider, middel % ændring i forhold til baseline

53271_spc.docx

Side 26 af 36

Baseline – på ikke lipidsænkende medicin

Ezetimib/simvastatin doser, poolet (10/10-10/80), reducerede signifikant total-C, LDL-C og TG

sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.

I en undersøgelse med lignende design var resultaterne for alle lipidparametre generelt

sammenfaldende. I en poolet analyse af disse to undersøgelser var lipidrespons på

ezetimib/simvastatin det samme hos patienter med TG-koncentrationer større end eller

mindre end 200 mg/dl.

I en dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenter-undersøgelse (ENHANCE) blev 720

patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10

mg i kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i to

år. Det primære formål med undersøgelsen var at undersøge effekten af kombinations-

behandlingen med ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis

communis sammenlignet med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning

på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til primært

endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren målt

ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller

simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og

0,0058 mm i løbet af undersøgelsens 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var

ved baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var

sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib

10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede

kliniske undersøgelser, Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (20-40 mg; n=4.444

patienter) og Heart Protection Study (HPS) (40 mg; n=20.536 patienter) blev effekten af

simvastatinbehandling vurderet hos patienter med høj risiko for at udvikle koronar

hjertesygdom eller med eksisterende koronar hjertesygdom, diabetes, perifer karsygdom,

tidligere slagtilfælde eller andre cerebrovaskulære sygdomme. Det blev vist, at simvastatin

forbedrede overlevelsen ved at nedsætte antallet af dødsfald pga. koronar hjertesygdom,

reducere risikoen for ikke-fatalt myokardieinfarkt og slagtilfælde samt at reducere behovet

for koronare og ikke-koronare revaskulariseringsprocedurer.

I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) vurderedes effekten af behandling med simvastatin 80 mg kontra 20 mg

(median opfølgning 6,7 år) på større vaskulære hændelser (defineret som fatal koronar

hjertesygdom, ikke-fatalt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-

fatalt eller fatalt slagtilfælde eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter

med myokardieinfarkt i anamnesen. Der var ingen signifikant forskel i incidensen af større

vaskulære hændelser mellem de to grupper, simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7 %) kontra

simvastatin 80 mg (n = 1477; 24.5 %), RR 0,94, 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01. Den

absolutte forskel i LDL-C mellem de to grupper i undersøgelsesforløbet var 0,35 ± 0,01

mmol/l. Sikkerhedsprofilen var den samme i de to grupper, bortset fra at incidensen for

myopati var ca. 1,0 % for patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for

53271_spc.docx

Side 27 af 36

patienter, der blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse myopatitilfælde opstod i

løbet af første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af de følgende behandlingsår

var ca. 0,1 %.

Pædiatrisk population

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i en dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterundersøgelse randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-

C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for

de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %

versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg

simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol

Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-

C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor

open-label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.

Virkning og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg

daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Langtidseffekten af ezetimib hos

patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke

undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med Ezetimib/Simvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske

population med hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Der er udført en dobbelt-blind, randomiseret undersøgelse af 12 ugers varighed

inkluderende patienter med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev

analyseret data fra en subgruppe patienter (n=14), der var i behandling med simvastatin

40 mg ved baseline. Ved at øge dosis fra 40 til 80 mg simvastatin (n=5) blev der opnået en

reduktion i LDL-C på 13 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Co-administration af

ezetimib og simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10/40 mg og 10/80 mg poolet,

n=9) gav en reduktion i LDL-C på 23 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Hos de

patienter, der fik ezetimib og simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10/80 mg,

n=5), sås en reduktion på 29 % fra baseline med simvastatin 40 mg.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) er et multinationalt, randomiseret,

placebokontrolleret dobbeltblindet studie, der er udført med 9.438 patienter med kronisk

nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev

allokeret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg og 4.620 til placebo og blev fulgt i en

53271_spc.docx

Side 28 af 36

medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var

mænd, 72 % hvide, 23 % diabetikere, og for de patienter, der ikke var i dialyse, var den

gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

. Der

var ingen lipide adgangskriterier. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl. Efter

et år, også for patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26

% i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved ezetimib/simvastatin

10/20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat analyse

af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, slagtilfælde eller revaskulariseringsprocedurer) hos kun de patienter, der

initialt var randomiseret til ezetimib/simvastatin- (n=4193) eller placebogruppen

(n=4.191). De sekundære analyser omfattede samme sammensætning analyseret for hele

den kohorte (ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til

ezetimib/simvastatin (n=4.650) eller placebo (n=4.620) samt komponenterne i denne

sammensætning.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib/simvastatin reducerede risikoen for

større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med hændelser i placebogruppen

versus 639 i ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 %

(p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til monokomponenten ezetimibs bidrag til

effektiviteten til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos

patienter med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 2. Ezetimib/simvastatin reducerede signifikant risikoen for slagtilfælde og

revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle i ezetimib/simvastatins favør

mht. ikke-fatalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald.

53271_spc.docx

Side 29 af 36

Tabel 3

Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

SHARP

a

Outcome

Ezetimib/simvastati

n 10/20

(N=4650)

Placebo

(N=4620)

Risikoforhold

(95 % CI)

P-værdi

Større vaskulære hændelser

701 (15,1 %)

814 (17,6

0,85 (0,77-

0,94)

0,001

Ikke-fatalt myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-

1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-

1,10)

0,38

Slagtilfælde

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-

0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

slagtilfælde

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-

0,94)

0,011

Hæmoragisk slagtilfælde

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-

1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-

0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

619 (13,4

0.83 (0,74-

0,94)

0,002

Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, der er randomiseret til ezetimib/simvastatin

eller placebo enten ved baseline eller år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-fatalt myokardieinfarkt,

koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk slagtilfælde eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib/simvastatin, var

lavere blandt patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og hos

patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de tilsvarende

risikoreduktioner i disse to grupper var svækket.

Aortastenose

Undersøgelsen "Simvastatin and Ezetimib for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)"

var en dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenter-undersøgelse med en

medianvarighed på 4,4 år, der blev udført hos 1873 patienter med asymptomatisk

aortastenose dokumenteret ved Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i

området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun patienter, der ansås for ikke at have brug for

statinbehandling til reduktion af atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev

inkluderet. Patienterne blev randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller

ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.

Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letal myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

53271_spc.docx

Side 30 af 36

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for

større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære resultat forekom hos 333

patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2 %) i

placebogruppen (risikoratio i ezetimib/simvastatin-gruppen 0,96; 95 % konfidensinterval:

0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267 patienter (28,3 %) i

ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (risikoratio

1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i

ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser

end i placebogruppen (n = 187) (risikoratio 0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p =

0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal patienter, som fik foretaget koronar

bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen

versus 439 i placebogruppen) ikke afveg. I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal

patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen

med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne

resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når ezetimib blev

administreret sammen med simvastatin.

Absorption

Ezetimib/Simvastatin "Actavis"

Ezetimib/Simvastatin "Actavis" er bioækvivalent med co-administration af ezetimib og

simvastatin.

Ezetimib

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer

for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet

praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) havde ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib, når det blev administreret som tabletter à 10 mg.

Simvastatin

Den systemiske tilgængelighed af den aktive β-hydroxysyre efter oral simvastatindosis har

vist sig at være mindre end 5 %. Dette stemmer overens med, at simvastatin undergår

udtalt first-pass metabolisme i leveren. Hovedmetabolitterne af simvastatin i human

plasma er β-hydroxysyre og fire andre aktive metabolitter.

53271_spc.docx

Side 31 af 36

I forhold til faste var plasmaprofilerne for både aktive og totale hæmmere ikke påvirket,

når simvastatin blev administreret umiddelbart før et testmåltid.

Fordeling

Ezetimib

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane

plasmaproteiner.

Simvastatin

Både simvastatin og β-hydroxysyre bindes til humane plasmaproteiner (95 %).

Farmakokinetikken af både en enkelt og gentagne doser af simvastatin viste, at ingen

akkumulering af lægemiddel fandt sted efter gentagen dosering. I alle de omtalte

farmakokinetikundersøgelser indtraf maksimal plasmakoncentration af hæmmere 1,3 – 2,4

timer efter dosis.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Simvastatin

Simvastatin er en inaktiv lakton, som let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-

hydroxysyre, en potent hæmmer af HMG-CoA reduktase. Hydrolysen sker primært i

leveren; hastigheden af hydrolysen i humant plasma er meget lav.

Hos mennesker er simvastatin velabsorberet og undergår udtalt first-pass metabolisme.

Metabolismen i leveren er afhængig af hepatisk blodtilførsel. Leveren er det primære

virkningssted med efterfølgende udskillelse i galden. Derfor er mængden af det aktive stof

i den systemiske cirkulation lav.

Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyre metabolitten var dens halveringstid

gennemsnitlig 1,9 timer.

Elimination

Ezetimib

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-

ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af

den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i

plasma.

53271_spc.docx

Side 32 af 36

Simvastatin

Simvastatin optages aktivt i hepatocytterne af transportøren OATP1B1.

Efter indgift af en oral dosis af radioaktiv simvastatin til mennesker blev 13 % af

radioaktiviteten udskilt i urinen og 60 % i fæces inden for 96 timer. Mængden, som blev

genfundet i fæces, repræsenterer både absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i

galden og uabsorberet lægemiddel. Efter intravenøs injektion af β-hydroxy-

syremetabolitten, blev gennemsnitligt kun 0,3 % af IV dosen udskilt i urinen som

hæmmere.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.

Baseret på total-ezetimib, er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.

Der findes ingen farmakokinetiske data vedrørende børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn

og unge patienter inkluderer patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi (se pkt. 4.2).

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)

end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er

sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib (se pkt.

4.2).

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let leverinsufficiens

(Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I en 14-dages undersøgelse med

gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child Pugh

score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4 gange på dag 1 og

på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter

med let leverinsufficiens. På grund af den ukendte effekt ved øget eksponering for ezetimib

hos patienter med moderat eller svær (Child Pugh score >9) leverinsufficiens, anbefales

ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Ezetimib

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min), øgedes gennemsnitligt AUC for total-

ezetimib med ca. 1,5 gang sammenlignet med raske frivillige (n=9) (se pkt. 4.2).

En anden patient i denne undersøgelse (nyretransplanteret og i behandling med mange

lægemidler, inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Simvastatin

I en undersøgelse af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min),

var plasmakoncentrationen af totale hæmmere, efter en enkelt dosis af en lignende HMG-

CoA reduktasehæmmer, ca. 2 gange højere end hos raske frivillige.

53271_spc.docx

Side 33 af 36

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder

behandlet med ezetimib.

SLCO1B1-polymorfisme

Bærere af genvarianten SLCO1B1 (c.521T>C) har lavere OATP1B1-aktivitet. Den

gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er

120 % hos heterozygote bærere (CT) af C-allelet og 221 % hos homozygote (CC) bærere

sammenlignet med patienter, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allelet

forekommer hos 18 % af den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der en risiko for øget eksponering for simvastatinsyre, som kan medføre

en øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ezetimib/simvastatin

I undersøgelser med administration af ezetimib sammen med simvastatin var de toksiske

effekter hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af

de toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.

Dette tilskrives farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner som følge af

kombinationsterapi. Der opstod ingen af disse interaktioner i de kliniske undersøgelser.

Myopati fandtes kun hos rotter efter eksponering for doser, som var mange gange højere

end de humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC niveauet for simvastatin og

1800 gange over AUC niveauet for den aktive metabolit). Der var intet, der tydede på, at

co-administration af ezetimib påvirkede simvastatins myotoksiske potentiale.

Der blev observeret visse leverpåvirkninger ved lave eksponeringer (≤1 x human AUC)

hos hunde, der fik ezetimib og statiner samtidigt. Der sås markante forhøjelser i

leverenzymer (ALAT, ASAT), når der ikke var vævsnekrose. Histopatologiske leverfund

(galdegangshyperplasi, akkumulation af pigment, mononukleær celleinfiltration og små

hepatocytter) blev observeret hos hunde, der fik ezetimib og simvastatin samtidigt. Disse

forandringer progredierede ikke ved længere varighed af dosering i op til 14 måneder.

Generel bedring af leverfundene blev observeret ved seponering af dosis. Disse fund var i

overensstemmelse med de fund, der er beskrevet for HMG-CoA hæmmere eller blev

tilskrevet de meget lave kolesterolniveauer opnået hos de berørte hunde.

Samtidig administration af ezetimib og simvastatin var ikke teratogent i rotter. Hos gravide

kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser (sammenvoksede halehvirvler,

reduceret antal halehvirvler).

I en serie af in vivo og in vitro tests viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

simvastatin, intet genotoksisk potentiale.

Ezetimib

Dyreundersøgelser på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen udsatte organer

for toksisk effekt. Hos hunde behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) øgedes

kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I en etårs

undersøgelse med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid

ingen forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af

53271_spc.docx

Side 34 af 36

disse data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af

ezetimib kan ikke udelukkes.

Langtidscarcinogenicitetstests med ezetimib var negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter eller kaniner og påvirkede ikke den prænatale eller postnatale

udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik

gentagne doser på 1.000 mg/kg/dag.

Simvastatin

Baseret på konventionelle dyreundersøgelser omhandlende farmakodynamik, toksicitet ved

gentagen dosering, genotoksicitet og carcinogenecitet, er der ikke andre risici for patienten,

end hvad der kunne forudses baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt

tolererede doser hos både rotter og kaniner gav simvastatin ingen føtale malformationer og

havde ingen effekt på fertilitet, reproduktivitet eller neonatal udvikling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Croscarmellosenatrium

Mikrokrystallinsk cellulose

Ascorbinsyre

Citronsyre vandfri

Butylhydroxyanisol

Propylgallat

Magnesiumstearat

Pigmentblanding PB-220001 Yellow der indeholder: Lactosemonohydrat, Gul jernoxid

(E172), Rød jernoxid (E172), Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

OPA/Aluminium/PVC blister med aluminiumsfolie og HDPE-beholder:

2 år.

PVC/Aclar blister med aluminiumsfolie:

18 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

53271_spc.docx

Side 35 af 36

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Aluminium/PVC blister med aluminiumsfolie

Pakningsstørrelser: 30 og 100 stk.

PVC/Aclar blister med aluminiumsfolie

Pakningsstørrelser: 30 og 100 stk.

HDPE-beholder med polypropylenlåg (PP):

Pakningsstørrelser: 100 og 180 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10/10 mg: 53270

10/20 mg: 53271

10/40 mg: 53272

10/80 mg: 53273

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

22. april 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. januar 2018

53271_spc.docx

Side 36 af 36