Exviera

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
dasabuvirnatrium
Tilgængelig fra:
AbbVie Ltd
ATC-kode:
J05AP09
INN (International Name):
dasabuvir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Exviera angives i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne. For at hepatitis C virus (HCV) genotype specifikke aktivitet.
Produkt oversigt:
Revision: 17
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003837
Autorisation dato:
2015-01-14
EMEA kode:
EMEA/H/C/003837

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Exviera 250 mg filmovertrukne tabletter

dasabuvir

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

1. Virkning og anvendelse

2. Det skal du vide, før du begynder at tage Exviera

3. Sådan skal du tage Exviera

4. Bivirkninger

5. Opbevaring

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Exviera indeholder det aktive stof dasabuvir. Exviera er et antiviralt lægemiddel, der bruges til

behandling af voksne med kronisk (vedvarende) hepatitis C (en infektionssygdom i leveren, der

skyldes hepatitis C-virus).

Exviera virker ved at forhindre hepatitis C-virusset i at formere sig og smitte nye celler. Derved fjernes

virusset fra dit blod i løbet af et stykke tid.

Exviera-tabletter virker ikke alene. De tages altid sammen med et andet antiviralt lægemiddel, der

indeholder ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Nogle patienter skal også tage et antiviralt lægemiddel,

der indeholder ribavirin. Din læge vil tale med dig om, hvilket af disse lægemidler du skal tage

sammen med Exviera.

Det er meget vigtigt, at du også læser indlægssedlerne for de andre antivirale lægemidler, som du tager

sammen med Exviera. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du har spørgsmål om din medicin.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Exviera

Tag ikke Exviera:

hvis du er allergisk over for dasabuvir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Exviera (angivet i

punkt 6).

hvis du har andre moderate til alvorlige leverproblemer end hepatitis C.

hvis du tager et eller flere af de lægemidler, der er angivet i nedenstående tabel, da der kan opstå

alvorlige eller livstruende virkninger, hvis Exviera og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tages

sammen med disse lægemidler. De kan påvirke den måde, Exviera og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir virker på, ligesom Exviera og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan

påvirke den måde, de andre lægemidler virker på.

Lægemidler, du ikke må tage sammen med Exviera

Lægemiddel eller aktivt stof

Lægemidlet tages/gives

carbamazepin, phenytoin, phenobarbital

mod epilepsi

efavirenz, etravirin, nevirapin

mod hiv-infektion

apalutamid, enzalutamid

mod prostatakræft

ethinyløstradiol-holdige lægemidler som f.eks.

de fleste p-piller og p-ringe

som prævention

gemfibrozil

mod forhøjet forekomst af kolesterol og

andre fedtstoffer i blodet

mitotan

mod nogle ondartede svulster i binyrerne

rifampicin

mod bakterieinfektioner

prikbladet perikon (

hypericum perforatum

mod angst og mild depression

(naturlægemiddel) – fås i håndkøb

Hvis du tager et eller flere af ovenstående lægemidler mod de nævnte lidelser, må du ikke tage

Exviera. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet, før du tager Exviera.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Exviera, hvis du:

- har en anden leversygdom end hepatitis C;

- har eller har haft en infektion med hepatitis B-virus, da din læge måske vil overvåge dig tættere.

- har diabetes. Det kan være, at dit blodsukker skal overvåges tættere, og/eller at din diabetesmedicin

skal justeres efter påbegyndelse af behandling med Exviera. Nogle patienter med diabetes har oplevet

lavt blodsukker (hypoglykæmi) efter påbegyndelse af behandling med lægemidler som Exviera.

Når du tager Exviera sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, skal du fortælle det til din læge,

hvis du får følgende symptomer, da de kan være tegn på forværrede leverproblemer. Kontakt lægen:

- hvis du får kvalme, kaster op eller mister appetitten

- hvis du bemærker gulfarvning af huden eller øjnene

- hvis din urin er mørkere end normalt

- hvis du lettere bliver forvirret

- hvis du bemærker, at din mave svulmer op.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du tale med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager Exviera.

Fortæl din læge, hvis du tidligere har haft depression eller psykisk sygdom. Depression, herunder

selvmordstanker og adfærd, er rapporteret hos nogle patienter, der tager denne medicin, især hos

patienter som tidligere har haft depression eller psykisk sygdom, eller hos patienter der tager ribavirin

med denne medicin. Du eller din pårørende eller sundhedshjælper skal også straks informere din læge

om eventuelle ændringer i adfærd eller humør og eventuelle selvmordstanker du måtte have.

Blodprøver

Din læge vil undersøge dit blod før, under og efter din behandling med Exviera. Derved kan lægen:

beslutte, hvilke andre lægemidler du skal tage sammen med Exviera, og i hvor lang tid

kontrollere, om din behandling virker, og om du er fri for hepatitis C-virus

se, om der er bivirkninger ved Exviera eller de andre antivirale lægemidler, som din læge har

ordineret sammen med Exviera (f.eks. ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og ribavirin).

Børn og unge

Giv ikke Exviera til børn og unge under 18 år. Anvendelsen af Exviera hos børn og unge er endnu ikke

undersøgt.

Brug af anden medicin sammen med Exviera

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Der er visse lægemidler, som du

ikke må tage

sammen med Exviera – se ovenfor i tabellen

"Lægemidler, du ikke må tage sammen med Exviera".

Tal med lægen eller apotekspersonalet

, før du tager Exviera, hvis du tager et eller flere af de

lægemidler, der er angivet i tabellen nedenfor. Lægen vil vurdere, om din dosis af disse lægemidler

skal ændres.

Du skal også tale med lægen eller apotekspersonalet, før du tager Exviera, hvis du tager

hormonale præventionsmidler. Se punktet om prævention nedenfor.

Lægemidler, som lægen skal vide, om du tager, før du tager Exviera

Lægemiddel eller aktivt stof

Lægemidlet tages/gives

Alprazolam, diazepam

mod angst, panikanfald og søvnbesvær

ciclosporin, everolimus, sirolimus, tacrolimus

for at undertrykke immunsystemet

cyclobenzaprine, carisoprodol

mod muskelkramper

dabigatran

til fortynding af blodet

deferasirox

for at nedsætte indholdet af jern i

blodet

digoxin, amlodipin

mod hjerteproblemer eller forhøjet

blodtryk

furosemid

mod væskeophobning i kroppen

hydrokodon

mod smerter

imatinib

til behandling af visse former for kræft

i blodet

levothyroxin

mod problemer med skjoldbruskkirtlen

darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirin

mod hiv-infektion

omeprazol, lansoprazol, esomeprazol

mod mavesår og andre maveproblemer

rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin

mod forhøjet kolesterol

s-mephenytoin

mod epilepsi

teriflunomid

mod multipel sklerose

sulfasalazin

til behandling og styring af

inflammatorisk tarmsygdom eller til

behandling af gigt

Warfarin og andre lignende lægemidler, de

såkaldte vitamin K-antagonister*

til fortynding af blodet

*Det kan være nødvendigt for din læge at øge hyppigheden af dine blodprøver for at kontrollere, hvor

godt dit blod kan størkne.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du tale med lægen eller

apotekspersonalet, før du tager Exviera.

Graviditet og prævention

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Exvieras virkning under graviditet er ukendt. Exviera bør ikke anvendes under graviditet eller til

kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger sikker præventionsmetode.

Du eller din partner skal bruge sikker præventionsmetode under behandlingen. Prævention, der

indeholder ethinyløstradiol, kan ikke anvendes i kombination med Exviera. Spørg din læge, hvilke

præventionsmetoder der er bedst for dig.

Der er behov for ekstra forsigtighed, hvis Exviera tages sammen med ribavirin. Ribavirin kan

forårsage alvorlige fødselsdefekter. Ribavirin bliver i kroppen i længere tid efter, at behandlingen er

stoppet, og sikker prævention er derfor nødvendig både under og i nogen tid efter behandlingen.

Der er risiko for fødselsdefekter, når ribavirin tages af kvindelige patienter, som bliver

gravide.

Der kan også være risiko for fødselsdefekter, hvis ribavirin tages af en mandlig patient, hvis

kvindelige partner bliver gravid.

Læs punktet om “Prævention” i indlægssedlen for ribavirin meget grundigt. Det er vigtigt at

både mænd og kvinder læser informationen.

Hvis du eller din partner bliver gravide under behandlingen med Exviera og ribavirin eller i de

efterfølgende måneder, skal du straks kontakte din læge.

Amning

Du må ikke amme under behandlingen med Exviera. Det er ukendt, om det aktive stof i Exviera

(dasabuvir) udskilles i human mælk.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Nogle patienter har indberettet, at de følte sig meget trætte, når de tog Exviera sammen med andre

lægemidler mod hepatitis C-infektion. Hvis du føler dig træt, må du ikke køre bil eller betjene

maskiner.

Exviera indeholder laktose

Hvis lægen har fortalt dig, at du ikke kan tåle visse sukkerstoffer, skal du kontakte lægen, før du tager

dette lægemiddel.

3.

Sådan skal du tage Exviera

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Exviera-tabletter virker ikke alene. De tages altid sammen med andre antivirale lægemidler som f.eks.

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Lægen kan derudover give dig et antiviralt lægemiddel, der

indeholder ribavirin.

Så meget skal du tage

Den anbefalede dosis er 1 tablet 2 gange dagligt. Tag 1 tablet om morgenen og 1 tablet om aftenen.

Sådan skal du tage tabletterne

Tag tabletterne sammen med noget mad. Det er ligegyldigt hvilken slags mad.

Synk tabletterne hele med vand.

Du må ikke tygge, knuse eller brække tabletterne, da de kan have en bitter smag.

Så længe skal du tage Exviera

Du skal tage Exviera i 8, 12 eller 24 uger. Lægen vil fortælle dig, hvor længe behandlingen skal vare.

Stop ikke behandlingen med Exviera, medmindre lægen siger, du skal. Det er meget vigtigt, at du

gennemfører hele behandlingsforløbet, så lægemidlet kan virke optimalt og fjerne din hepatitis C-

virusinfektion.

Hvis du har taget for mange Exviera-tabletter

Hvis du er kommet til at tage mere end den anbefalede dosis, skal du omgående kontakte lægen eller

tage til den nærmeste skadestue. Tag Exviera-pakningen med, så du let kan beskrive, hvad du har

taget.

Hvis du har glemt at tage Exviera

Det er vigtigt ikke at glemme en dosis af dette lægemiddel. Hvis du alligevel skulle glemme en dosis,

og hvis der er

over 6 timer

til din næste dosis, så skal du hurtigst muligt tage den manglende dosis sammen med

noget mad

under 6 timer

til din næste dosis, så skal du ikke tage den manglende dosis, men vente til den

efterfølgende dosis og tage denne sammen med noget mad.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Stop med at tage Exviera og kontakt omgående din læge eller hospitalet, hvis du oplever

følgende

Bivirkninger ved indtagelse af Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden

ribavirin:

Hyppighed ukendt:

kan ikke estimeres udfra tilgængelige data.

Symptomer på alvorlige allergiske reaktioner kan inkludere:

Åndedrætsbesvær eller synkeproblemer

Svimmelhed eller omtågethed, som kan skyldes lavt blodtryk

Hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals

Udslæt og kløe af huden

Forværrede leverproblemer. Symptomerne omfatter:

Hvis du får kvalme, kaster op eller mister appetitten

hvis du bemærker gulfarvning af huden eller øjnene

hvis din urin er mørkere end normalt

hvis du lettere bliver forvirret

hvis du bemærker, at din mave svulmer op

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger:

Bivirkninger ved indtagelse af Exviera sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir:

Almindelige bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 10 behandlede

kløe.

Sjældne bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

Hævelse i hudens lag, som kan påvirke alle dele af kroppen inklusive ansigtet, tungen eller

halsen som kan give synke- eller vejrtrækningsbesvær (angioødem).

Bivirkninger ved indtagelse af Exviera sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med

ribavirin:

Meget almindelige bivirkninger:

forekommer hos flere end 1 ud af 10 behandlede

usædvanlig træthed

kvalme

kløe

søvnbesvær

kraftesløshed, manglende energi (asteni)

diarré

Almindelige bivirkninger: forekommer hos op til 1 ud af 10 behandlede

anæmi (nedsat antal røde blodlegemer)

opkastning.

Ikke almindelige

bivirkninger

: forekommer hos op til 1 ud af 100 behandlede:

dehydrering

Sjældne bivirkninger:

forekommer hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

Hævelse i hudens lag, som kan påvirke alle dele af kroppen inklusive ansigtet, tungen eller

halsen som kan give synke- eller vejrtrækningsbesvær (angioødem)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix

V. Ved at indberette bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Exviera indeholder:

Aktivt stof: Hver tablet indeholder 250 mg dasabuvir (som natriummonohydrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mikrokrystallinsk cellulose (E 460(i)), laktosemonohydrat, copovidon,

croscarmellosenatrium, kolloid vandfri silica (E 551), magnesiumstearat (E 470b).

Filmovertræk: polyvinylalkohol (E 1203), titaniumdioxid (E 171), macrogol (3350), talkum (E

553b), gul jernoxid (E 172), rød jernoxid (E 172) og sort jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Exviera-tabletterne er beige, ovale filmovertrukne tabletter på 14,0 mm x 8,0 mm præget med "AV2".

Exviera-tabletterne er pakket i blisterpakninger, der indeholder 2 tabletter. Hver æske indeholder 56

tabletter (multipakning med 4 æsker a 14 tabletter).

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva

AbbVie UAB

Tel: +370 5 205 3023

България

АбВи ЕООД

Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg

AbbVie SA

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Magyarország

AbbVie Kft.

Tel.: +36 1 455 8600

Danmark

AbbVie A/S

Tlf.: +45 72 30 20 28

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited

Tel: +356 22983201

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland

AbbVie B.V.

Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal

Tel: +372 623 1011

Norge

AbbVie AS

Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich

AbbVie GmbH

Tel: +43 1 20589-0

España

AbbVie Spain, S.L.U.

Tel: +34 91 384 09 10

Polska

AbbVie Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 372 78 00

France

AbbVie

Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Portugal

AbbVie, Lda.

Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska

AbbVie d.o.o.

Tel: +385 (0)1 5625 501

România

AbbVie S.R.L.

Tel: +40 21 529 30 35

Ireland

AbbVie Limited

Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija

AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland

Vistor hf.

Tel: +354 535 7000

Slovenská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +421 2 5050 0777

Italia

AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland

AbbVie Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: +357 22 34 74 40

Sverige

AbbVie AB

Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija

AbbVie SIA

Tel: +371 67605000

United Kingdom

AbbVie Ltd

Tel: +44 (0)1628 561090

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Exviera 250 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 250 mg dasabuvir (som natriummonohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 45 mg laktose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Beige, ovale filmovertrukne tabletter på 14,0 mm x 8,0 mm præget med "AV2" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Exviera er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC)

hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Se beskrivelsen af genotypespecifik aktivitet af hepatitis C-virus (HCV) i pkt. 4.4 og 5.1.

4.2

Dosering og administration

Behandling med dasabuvir skal påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af

kronisk hepatitis C.

Dosering

Den anbefalede dosis er 250 mg dasabuvir (én tablet) to gange dagligt (morgen og aften).

Dasabuvir må ikke gives som enkeltstofbehandling. Dasabuvir skal anvendes i kombination med andre

lægemidler til behandling af HCV (se pkt. 5.1). Se produktresuméerne for de lægemidler, der

anvendes i kombination med dasabuvir.

De anbefalede samtidige administreret lægemidler og den anbefalede behandlingsvarighed ved

administration sammen med dasabuvir er angivet i tabel 1.

Tabel 1. Anbefalede samtidige administreret lægemidler og anbefalet behandlingsvarighed ved

administration sammen med dasabuvir for hver patientpopulation

Patientpopulation

Behandling*

Varighed

Genotype 1b, uden cirrose eller

med kompenseret cirrose

dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

12 uger

8 uger kan overvejes hos tidligere

ubehandlede genotype 1b-patienter

med minimal til moderat fibrose (se

pkt. 5.1, GARNET-studie)

Genotype 1a,

uden cirrose

dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

ribavirin*

12 uger

Genotype 1a,

med kompenseret cirrose

dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

ribavirin*

24 uger (se pkt. 5.1.)

*Bemærk: Følg dosisanbefalingerne for genotype 1a hos patienter med en ukendt genotype 1-undertype

eller med en blandet genotype 1-infektion.

** Nøjagtigheden i vurdering af graden af leversygdom med non-invasive metoder kan forbedres ved en

kombination af biomarkører i blodet eller ved at kombinere leverstivhedsmåling med en blodprøve.

Sværhedsgraden bør vurderes inden opstart af 8-ugers behandling.

Glemte doser

Hvis en patient glemmer at tage en dosis dasabuvir, kan den ordinerede dosis tages op til 6 timer

senere. Hvis der er gået mere end 6 timer siden det tidspunkt, hvor patienten normalt tager sin dosis

dasabuvir, må den manglende dosis IKKE tages, idet patienten skal vente til den efterfølgende dosis i

henhold til doseringsplanen. Patienterne skal have at vide, at de ikke må tage en dobbeltdosis.

Særlige populationer

Samtidig hiv-1-infektion

Doseringsanbefalingerne i tabel 1 skal følges. Hvad angår doseringsanbefalinger for antivirale

lægemidler mod hiv, henvises til pkt. 4.4 og pkt. 4.5. Se pkt. 4.8 og 5.1 for yderligere oplysninger.

Patienter med levertransplantat

Hos patienter med levertransplantat anbefales det at give dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 24 uger. En lavere dosis ribavirin kan

være relevant ved opstart. I post-levertransplantationsstudiet blev ribavirin-dosen justeret individuelt,

og de fleste forsøgspersoner fik 600-800 mg pr. dag (se pkt. 5.1). I pkt. 4.5 er der

doseringsanbefalinger for calcineurin-hæmmere.

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af dasabuvir hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af dasabuvir hos patienter med let, moderat eller svært nedsat

nyrefunktion eller hos patienter i dialyse med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2). For patienter, som

skal have ribavirin, se information vedrørende nedsat nyrefunktion i produktresuméet for ribavirin.

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af dasabuvir hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-

Pugh A). Dasabuvir må ikke anvendes til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-

Pugh B eller C) (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Dasabuvirs sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

De filmovertrukne tabletter er til oral anvendelse. Patienterne skal have at vide, at de skal sluge

tabletterne hele (dvs. at de ikke må tygge, dele eller opløse dem). For at maksimere absorptionen skal

dasabuvir-tabletterne tages sammen med mad; fedt- og kalorieindholdet er ligegyldigt (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med moderat til alvorlig nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C), (se pkt. 5.2).

Brug af lægemidler med ethinyløstradiol som f.eks. de fleste kombinerede p-piller eller p-ringe (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af dasabuvir og lægemidler, der er stærke eller moderate enzym-inducere,

forventes at nedbringe plasmakoncentrationen af dasabuvir og nedsætte dasabuvirs terapeutiske

virkning (se pkt. 4.5). Eksempler på kontraindicerede inducere er angivet nedenfor.

Enzym-inducere:

carbamazepin, phenytoin, phenobarbital

efavirenz, nevirapin, etravirin

apalutamid,

enzalutamid

mitotan

rifampicin

prikbladet perikon (

hypericum perforatum

Lægemidler, der er stærke CYP2C8-hæmmere, kan øge plasmakoncentrationen af dasabuvir og må

ikke administreres samtidig med dasabuvir (se pkt. 4.5). Eksempler på kontraindicerede CYP2C8-

hæmmere er angivet nedenfor.

CYP2C8-hæmmer:

gemfibrozil

Dasabuvir skal bruges sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. For kontraindikationer med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se produktresuméerne.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Det anbefales ikke at bruge dasabuvir som monoterapi; dasabuvir skal bruges i kombination med

andre lægemidler til behandling af hepatitis C-infektion (se pkt. 4.2 og 5.1).

Risiko for dekompenseret leversygdom og leversvigt hos patienter med cirrose

Der er efter markedsføring rapporteret om dekompenseret leversygdom og leversvigt, inklusive

levertransplantation og dødeligt udfald, hos patienter, som har været behandlet med dasabuvir med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden ribavirin. De fleste patienter med disse alvorlige

udfald havde tegn på fremskreden eller dekompenseret cirrose inden behandlingsstart. Det er

vanskeligt at afgøre kausalitet på grund af den bagvedliggende fremskredne leversygdom, men en

risiko for sammenhæng med behandlingen kan ikke udelukkes.

Dasabuvir bør ikke anvendes hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh B

eller C) (se pkt. 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).

For patienter med cirrose:

Overvågning skal udføres for kliniske tegn og symptomer på dekompenseret leversygdom

(såsom ascites, hepatisk encefalopati og varice-blødning).

Laboratorietest for leverfunktion, inklusive niveau af konjugeret bilirubin skal udføres ved

baseline

, i løbet af de første 4 ugers behandling og herefter, når det er klinsik indiceret.

Behandlingen skal afbrydes hos patienter, som udvikler tegn på dekompenseret leversygdom.

Forhøjet ALAT

I de kliniske studier af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden ribavirin sås

forbigående forhøjet ALAT på over 5 gange den øvre normalgrænse hos ca. 1 % af forsøgspersonerne

(35 ud af 3.039). De forhøjede ALAT-niveauer var asymptomatiske og optrådte som regel i løbet af

de første 4 uger af behandlingen uden samtidig forhøjelse af bilirubin-niveauet, og de faldt igen inden

for ca. 2 uger ved fortsat dosering af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden

ribavirin.

Forhøjet ALAT sås signifikant hyppigere i den undergruppe, der brugte ethinyløstradiol-holdige

lægemidler som f.eks. kombinerede p-piller eller p-ringe (6 ud af 25 forsøgspersoner) (se pkt. 4.3). Til

gengæld var forekomsten af forhøjet ALAT hos de forsøgspersoner, som anvendte andre typer

østrogener, herunder dem, der typisk anvendes i hormonerstatningsbehandling (dvs. østradiol til oral

og topikal anvendelse samt konjugerede østrogener), den samme som hos de forsøgspersoner, der ikke

brugte østrogenholdige lægemidler (ca. 1 % i hver gruppe).

Patienter, der tager ethinyløstradiol-holdige lægemidler (dvs. de fleste kombinerede p-piller og p-

ringe), skal skifte til en alternativ præventionsmetode (f.eks. prævention med progestin alene eller

ikke-hormonelle metoder), inden de starter behandling med dasabuvir med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5).

Selvom de forhøjede ALAT-niveauer i forbindelse med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

har været asymptomatiske, skal patienterne have at vide, at de skal være opmærksomme på tidlige

tegn på leverbetændelse, f.eks. træthed, kraftesløshed, nedsat appetit, kvalme og opkastning, samt

senere tegn som f.eks. gulsot og misfarvet afføring. De skal have at vide, at de straks skal kontakte

lægen, hvis de får disse symptomer. Rutinemæssig monitorering af leverenzymer er ikke nødvendig

hos patienter, der ikke har cirrose (vedrørende cirrose, se ovenfor). Tidlig seponering kan medføre

lægemiddelresistens, men betydningen for fremtidig behandling er ikke kendt.

Graviditet og samtidig brug af ribavirin

Se også pkt. 4.6

Der skal træffes skærpede forholdsregler for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos

mandlige patienters kvindelige partnere, når dasabuvir administreres i kombination med ribavirin (se

pkt. 4.6 og produktresuméet for ribavirin for yderligere oplysninger).

Brug med tacrolimus, sirolimus og everolimus

Samtidig administration af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med systemisk tacrolimus,

sirolimus eller everolimus øger koncentrationen af immunsuppresiva på grund af CYP3A hæmning af

ritonavir (se pkt. 4.5). Ved samtidig administration af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

med systemisk tacrolimus er alvorlige og/eller livstruende hændelser observeret, og en lignende risiko

kan forventes med sirolimus og everolimus.

Undgå samtidig brug af tacrolimus eller sirolimus med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

medmindre fordelene opvejer risiciene. Der tilrådes forsigtighed, hvis tacrolimus eller sirolimus

anvendes sammen med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og anbefalede doser og

overvågningsstrategier findes i pkt. 4.5. På grund af mangel på egnede styrker til dosisjusteringer kan

everolimus ikke anvendes.

Koncentrationen af tacrolimus eller sirolimus i helblod bør overvåges ved initiering og under samtidig

administration med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og dosis og/eller

doseringshyppighed bør justeres efter behov. Patienterne skal overvåges hyppigt for eventuelle

ændringer i nyrefunktionen eller bivirkninger associeret med tacrolimus eller sirolimus. Se

produktresuméerne for tacrolimus eller sirolimus for yderligere instruktioner vedrørende dosering og

overvågning.

Depression eller psykisk sygdom

Tilfælde af depression og mere sjældent selvmordstanker og selvmordsforsøg er rapporteret ved

dasabuvir-behandling med eller uden ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, i de fleste tilfælde i

kombination med ribavirin. Selvom nogle tilfælde havde anamnese med depression, psykisk sygdom

og/eller stofmisbrug, kan en årsagssammenhæng med dasabuvir-behandling med eller uden

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ikke udelukkes. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse til

patienter med en allerede eksisterende anamnese med depression eller psykisk sygdom. Patienter,

pårørende og sundhedshjælpere bør instrueres i at underrette lægen om eventuelle ændringer i adfærd

eller humør og enhver form for selvmordstanker.

Genotypespecifik aktivitet

Se pkt. 4.2 for anbefalede regimer til forskellige HCV-genotyper. Se pkt. 5.1 for genotypespecifik

virologisk og klinisk aktivitet.

Dasabuvirs virkning hos patienter med andre HCV-genotyper end genotype 1 er ikke klarlagt, og

dasabuvir må derfor ikke bruges til behandling af patienter med andre genotyper end genotype 1.

Samtidig administration af andre direkte virkende antivirale midler mod HCV

Sikkerheden ved og virkningen af dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(sammen med eller uden ribavirin) er blevet klarlagt. Samtidig administration af dasabuvir og andre

antivirale midler er ikke undersøgt og anbefales derfor ikke.

Gentaget behandling

Virkningen af dasabuvir hos patienter, der tidligere har været eksponeret for dasabuvir eller for

lægemidler, der antages at indebære krydsresistens, er ikke undersøgt.

Samtidig brug af statiner

Rosuvastatin

Dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir forventes at øge eksponeringen for rosuvastatin med

mere end 3 gange. Hvis det er nødvendigt at give patienten rosuvastatin i behandlingsperioden, må

den daglige rosuvastatin-dosis højst være 5 mg (se pkt. 4.5, tabel 2).

Pitavastatin og fluvastatin

Der er ikke foretaget undersøgelser af interaktionen med pitavastatin og fluvastatin. Teoretisk set

forventes dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir at øge eksponeringen for pitavastatin og

fluvastatin. Det anbefales at afbryde behandlingen med pitavastatin/fluvastatin midlertidigt, så længe

behandlingen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pågår. Hvis det er nødvendigt at give patienten

statiner i behandlingsperioden, er det muligt at skifte til en reduceret dosis af pravastatin/rosuvastatin

(se pkt. 4.5, tabel 2).

Behandling af patienter med samtidig hiv-infektion

Dasabuvir anbefales i kombination med paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, og ritonavir kan medføre PI-

resistens hos patienter med samtidig hiv-infektion uden samtidig administration af et antiretroviralt

middel. Patienter, der samtidig er hiv-smittede, og som ikke får supprimerende antiretroviral

behandling, må ikke behandles med dasabuvir.Hos patienter med samtidig hiv-infektion skal der tages

nøje højde for lægemiddelinteraktioner (se nærmere i pkt. 4.5, tabel 2).

Atazanavir kan bruges i kombination med dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, hvis

administration er på samme tid. Bemærk, at atazanavir skal tages uden ritonavir, da ritonavir 100 mg

én gang dagligt indgår i den faste ombitasvir/paritaprevir/ritonavir-dosis. Kombinationen giver øget

risiko for hyperbilirubinæmi (herunder okulær ikterus), især når ribavirin indgår i hepatitis C-regimet.

Darunavir i en dosis på 800 mg én gang dagligt kan bruges med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, hvis

administration er på samme tid, og der ikke er udtalt PI-resistens (reduceret eksponering for

darunavir). Bemærk, at darunavir skal tages uden ritonavir, da ritonavir 100 mg én gang dagligt indgår

i den faste ombitasvir/paritaprevir/ritonavir-dosis.

For anvendelse af andre hiv-proteasehæmmere end atazanavir og darunavir, se produktresuméerne for

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Raltegravir-eksponeringen øges markant (med 2 gange). Kombinationen blev ikke forbundet med

nævneværdige problemer hos en begrænset gruppe patienter, der blev behandlet i 12-24 uger.

Rilpivirin-eksponeringen øges markant (med 3 gange), når rilpivirin administreres i kombination med

dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, og risikoen for QT-forlængelse øges som følge deraf.

Hvis en hiv-proteasehæmmer tilføjes (atazanavir, darunavir), kan rilpivirin-eksponeringen øges endnu

mere, derfor anbefales dette ikke. Rilpivirin skal anvendes med forsigtighed og under løbende EKG-

monitorering.

Bortset fra rilpivirin (efavirenz, etravirin og nevirapin) er non-nukleosid revers transkriptase-hæmmere

kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Reaktivering af hepatitis B-virus

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,

under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres

på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af

HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Anvendelse hos patienter med diabetes

Patienter med diabetes kan opleve forbedret blodsukkerkontrol efter påbegyndelse af HCV-behandling

med direkte virkende antivirale lægemidler/DAA'er, hvilket potentielt kan resultere i symptomatisk

hypoglykæmi. Blodsukkeret hos patienter med diabetes, der påbegynder behandling med direkte

virkende antivirale lægemidler/DAA'er, bør overvåges nøje, navnlig inden for de første 3 måneder, og

patienternes diabetes lægemidler bør om nødvendigt ændres. Den læge, der er ansvarlig for patientens

diabetesbehandling, bør informeres, når behandling med direkte virkende antivirale

lægemidler/DAA'er påbegyndes.

Laktose

Exviera indeholder laktose. Patienter med sjælden arvelig galaktoseintolerans, total laktase-mangel

eller glukose-galaktose-malabsorption bør ikke behandles med dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Dasabuvir skal altid administreres sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Når disse stoffer

administreres samtidig, har de en gensidig indvirkning på hinanden (se pkt. 5.2). Stoffernes

interaktionsprofil skal derfor ses i sammenhæng.

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig administration af enzym-inducere kan medføre øget risiko for bivirkninger og forhøjet

ALAT (se tabel 2).

Samtidig administration af ethinyløstradiol kan medføre øget risiko for forhøjet ALAT (se pkt. 4.3 og

4.4). De enzym-inducere, der er kontraindicerede, er angivet i pkt. 4.3.

Farmakokinetiske interaktioner

Dasabuvirs potentielle indvirkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Nettovirkningen af kombinationsbehandlingen, inklusive ritonavir, er undersøgt i

lægemiddelinteraktionsstudier

in vivo

. I det følgende afsnit beskrives de specifikke transportere og

metaboliserende enzymer, der påvirkes af dasabuvir ved kombination med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se tabel 2 for vejledning vedrørende mulige lægemiddelinteraktioner

og doseringsanbefalinger for dasabuvir sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4

Se produktresuméerne for ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (se også tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af OATP-familien

Se produktresuméerne for ombitasvir/paritaprevir/ritonavir vedrørende OATP1B1-, OATP1B3- og

OATP2B1-substrater (se også tabel 2).

Lægemidler, der transporteres af BCRP

Dasabuvir er en BCRP-hæmmer

in vivo

. Samtidig administration af dasabuvir sammen med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og og lægemidler, der er substrater af BCRP, kan øge

plasmakoncentrationen af disse transportersubstrater og nødvendiggøre dosisjustering/klinisk

overvågning. Det gælder f.eks. sulfasalazin, imatinib og visse statiner (se tabel 2). Se også tabel 2, der

indeholder specifik vejledning vedrørende rosuvastatin, der er blevet undersøgt i et

lægemiddelinteraktionsstudie.

Lægemidler, der transporteres af P-gp i tarmen

Skønt dasabuvir er en P-gp-hæmmer

in vitro

, blev der ikke observeret nogen signifikant ændring i

eksponeringen for P-gp-substratet digoxin, når det blev administreret sammen med dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Det kan ikke udelukkes, at den systemiske eksponering for

dabigatranetexilat øges af dasabuvir på grund af P-gp-hæmningen i tarmen.

Lægemidler, der metaboliseres ved glukoronidering

Dasabuvir er en UGT1A1-hæmmer

in vivo

. Samtidig administration af dasabuvir og andre lægemidler,

der primært metaboliseres af UGT1A1, medfører forhøjede plasmakoncentrationer af disse

lægemidler; rutinemæssig klinisk monitorering anbefales for lægemidler med snævert terapeutisk

indeks (f.eks. levothyroxin). Se også tabel 2, der indeholder specifik vejledning vedrørende raltegravir

og buprenorphin, der er blevet undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier. Dasabuvir har også vist sig

at hæmme UGT1A4, 1A6 og intestinal-UGT2B7

in vitro

in vivo

relevante koncentrationer.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19

Samtidig administration af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan reducere eksponeringen

for lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19 (f.eks. lansoprazol, esomeprazol, s-mephenytoin),

hvilket kan nødvendiggøre dosisjustering/klinisk monitorering. De CYP2C19-substrater, der er

undersøgt i lægemiddelinteraktionsstudier, omfatter omeprazol og escitalopram (se tabel 2).

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9

Dasabuvir administreret sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir havde ingen indvirkning på

eksponeringen for CYP2C9-substratet warfarin. Andre CYP2C9-substrater (NSAID-præparater (f.eks.

ibuprofen), antidiabetika (f.eks. glimepirid, glipizid)) forventes ikke at nødvendiggøre dosisjustering.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6 eller CYP1A2

Dasabuvir administreret sammen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir havde ingen indvirkning på

eksponeringen for CYP2D6/CYP1A2-substratet duloxetin. Eksponering for cyclobenzaprin, et

CYP1A2-substrat blev reduceret. Klinisk overvågning og dosisjustering kan være nødvendigt for

andre CYP1A2-substrater (f.eks. ciprofloxacin, cyclobenzaprin, theophyllin og koffein). CYP2D6-

substrater (f.eks. desipramin, metoprolol og dextromethorphan) forventes ikke at nødvendiggøre

dosisjustering.

Lægemidler, der udskilles renalt via transportproteiner

Dasabuvir hæmmer ikke den organiske aniontransporter (OAT1)

in vivo

, idet der ikke ses nogen

interaktion med tenofovir (OAT1-substrat).

In vitro

-studier har vist, at dasabuvir ikke hæmmer den

organiske kationtransporter (OCT2), den organiske aniontransporter (OAT3) eller multilægemiddel-

og toksinekstrusionsproteinerne (MATE1 og MATE2K) ved klinisk relevante koncentrationer.

Dasabuvir forventes derfor ikke at påvirke lægemidler, der primært udskilles gennem nyrerne via disse

transportere (se pkt. 5.2).

Andre lægemidlers mulighed for at påvirke dasabuvirs farmakokinetik

Lægemidler, der hæmmer CYP2C8

Samtidig administration af dasabuvir og lægemidler,

der hæmmer CYP2C8 (f.eks. teriflunomid,

deferasirox), kan øge plasmakoncentrationen af dasabuvir. Stærke CYP2C8-hæmmere er

kontraindicerede sammen med dasabuvir (se pkt. 4.3 og tabel 2).

Enzym-inducere

Samtidig administration af dasabuvir og lægemidler, der er moderate eller stærke enzym-inducere,

forventes at nedbringe plasmakoncentrationen af dasabuvir og nedsætte dasabuvirs terapeutiske

virkning. De enzym-inducere, der er kontraindicerede, er angivet i pkt. 4.3 og tabel 2.

Dasabuvir er et substrat af P-gp og BCRP, og dets største metabolit M1 er et substrat af OCT1

in vitro

Hæmning af P-gp og BCRP forventes ikke at medføre en klinisk relevant stigning i eksponeringen for

dasabuvir (se tabel 2).

Dasabuvirs M1-metabolit blev kvantificeret i alle lægemiddelinteraktionsstudierne. Ændringen i

metaboliteksponeringen svarede generelt til ændringen i dasabuvir-eksponeringen, bortset fra i studier

med CYP2C8-hæmmeren gemfibrozil, hvor metaboliteksponeringen faldt med op til 95 %, og

CYP3A-induceren carbamazepin, hvor metaboliteksponeringen kun faldt med op til 39 %.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Tæt monitorering af International Normalised Ratio (INR) værdier anbefales, da leverfunktionen kan

ændres under behandling med dasabuvir administreret med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Undersøgelse af lægemiddelinteraktioner

Anbefalinger for samtidig administration af dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i forhold

til en række lægemidler, der ofte ordineres samtidigt, er beskrevet i tabel 2.

Hvis en patient under sin behandling med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir allerede tager

eller begynder at tage et eller flere lægemidler, hvor der forventes potentiel lægemiddelinteraktion,

skal dosisjustering af disse lægemidler eller klinisk overvågning overvejes (se tabel 2).

Hvis dosisjustering af samtidigt administrerede lægemidler skyldes behandlingen med dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, skal der ske fornyet dosisjustering, når behandlingen med Exviera og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir er afsluttet.

Tabel 2 viser indvirkningen på koncentrationen af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og

samtidigt administrerede lægemidler baseret på mindste kvadraters gennemsnit (90 %-

konfidensinterval).

Pilens retning angiver ændringen i eksponering (C

og AUC) for paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir

og det samtidigt administrerede lægemiddel (↑

= stigning på over 20 %,

= fald på over 20 %,

=

ingen ændring eller ændring på under 20 %

Listen er ikke udtømmende. Dasabuvir administreres med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. For

interaktioner med ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir, se produktresuméerne.

Tabel 2. Interaktioner mellem dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og andre

lægemidler

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

AMINOSALICYLATER

Sulfasalazin

Mekanisme:

Paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

BCRP

Dasabuvir

ombitasvir

/paritaprev

ir/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ sulfasalazin

Der bør udvises

forsigtighed, når

sulfasalazin

administreres sammen

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir.

ANTIARYTMIKA

Digoxin

0,5 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Dasabuvirs,

paritaprevir

og ritonavirs

hæmning af

P-gp.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ digoxin

1,15

(1,04-1,27)

1,16

(1,09-1,23)

1,01

(0,97-1,05)

Selvom dosisjustering af

digoxin ikke er

nødvendig, anbefales det

at overvåge digoxin-

niveauet i serum.

↔ dasabuvir

0,99

(0,92-1,07)

0,97

(0,91-1,02)

0,99

(0,92-1,07)

ombitasvir

1,03

(0,97-1,10)

1,00

(0,98-1,03)

0,99

(0,96-1,02)

paritaprevir

0,92

(0,80-1,06)

0,94

(0,81-1,08)

0,92

(0,82-1,02)

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISK ADMINISTRATION)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

sulfameth-

oxazol,

trimethoprim

800/160 mg

to gange

dagligt

Mekanisme:

Øget

dasabuvir-

eksponering

skyldes

muligvis

CYP2C8-

hæmning af

trimethoprim

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ Sulfameth-

oxazol,

1,21

(1,15-1,28)

1,17

(1,14-1,20)

1,15

(1,10-1,20)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↑ trimetho-

prim

1,17

(1,12-1,22)

1,22

(1,18-1,26)

1,25

(1,19-1,31)

↑ dasabuvir

1,15

(1,02-1,31)

1,33

(1,23-1,44)

Ikke relevant

ombitasvir

0,88

(0,83-0,94)

0,85

(0,80-0,90)

Ikke relevant

paritaprevir

0,78

(0,61-1,01)

0,87

(0,72-1,06)

Ikke relevant

CYTOSTATIKA

Apalutamid

Enzalutamid

Mitotan

Mekanisme:

apalutamid,

enzalutamid

eller mitotans

inducerende

virkning på

CYP3A4

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevir

/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ dasabuvir

↓ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Imatinib

Mekanisme:

Paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

BCRP.

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevir

/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ imatinib

Klinisk monitorering og

lavere doser af imatinib

anbefales.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

5 mg

enkeltdosis

og andre

vitamin K-

antagonister

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

R-warfarin

1,05

(0,95-1,17)

0,88

(0,81-0,95)

0,94

(0,84-1,05)

Selvom der ikke

forventes ændringer af

warfarins

farmakokinetik,

anbefales tæt

monitorering af INR

sammen med alle vitamin

K-antagonister. Det

skyldes at

leverfunktionen ændres

under behandling med

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir

S-warfarin

0,96

(0,85-1,08)

0,88

(0,81-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

dasabuvir

0,97

(0,89-1,06)

0,98

(0,91-1,06)

1,03

(0,94-1,13)

ombitasvir

0,94

(0,89-1,00)

0,96

(0,93-1,00)

0,98

(0,95-1,02)

paritaprevir

0,98

(0,82-1,18)

1,07

(0,89-1,27)

0,96

(0,85-1,09)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Dabigatran

etexilat

Mekanisme:

Paritaprevir

og ritonavirs

hæmning af

P-gp i tarmen

Dasabuvir

ombitasvir

/paritaprev

ir/ritonav

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ dabigatran etexilat

Dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir kan øge

plasmaconcentrationen af

dabigatraetexilat.

Anvendes med

forsigtighed.

ANTIKONVULSIVEMIDLER

Carbamazepin

200 mg én

gang dagligt

efterfulgt af

200 mg to

gange dagligt

Mekanisme:

Carbama-

zepins

inducerende

virkning på

CYP3A4

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

carbamazepin

1,10

(1,07-1,14)

1,17

(1,13-1,22)

1,35

(1,27-1,45)

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

↓ carbama-

ze-pin-10,

11-epoxid

0,84

(0,82-0,87)

0,75

(0,73-0,77)

0,57

(0,54-0,61)

dasabuvir

0,45

(0,41-0,50)

0,30

(0,27-0,33)

Ikke relevant

ombitasvir

0,69

(0,61-0,78)

0,69

(0,64-0,74)

Ikke relevant

paritaprevir

0,34

(0,25-0,48)

0,30

(0,23-0,38)

Ikke relevant

Phenobarbital

Mekanisme:

Phenobarbital

s inducerende

virkning på

CYP3A4.

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ dasabuvir

↓ paritaprevir

↓ ombitasvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Phenytoin

Mekanisme:

Phenytoins

inducerende

virkning på

CYP3A4

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ dasabuvir

↓ paritaprevir

↓ ombitasvir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

mephenytoin

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19 .

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ S-mephenytoin

Klinisk monitorering og

dosisjustering kan være

nødvendig for s-

mephenytoin.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

10 mg

enkeltdosis

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ es-

citalopram

1,00

(0,96-1,05)

0,87

(0,80-0,95)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

escitalopram.

↑ S-

desmethyl-

citalopram

1,15

(1,10-1,21)

1,36

(1,03-1,80)

Ikke relevant

dasabuvir

1,10

(0,95-1,27)

1,01

(0,93-1,10)

0,89

(0,79-1,00)

ombitasvir

1,09

(1,01-1,18)

1,02

(1,00-1,05)

0,97

(0,92-1,02)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

paritaprevir

1,12

(0,88-1,43)

0,98

(0,85-1,14)

0,71

(0,56-0,89)

Duloxetin

60 mg

enkeltdosis

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

duloxetin

0,79

(0,67-0,94)

0,75

(0,67-0,83)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for duloxetin.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

dasabuvir

0,94

(0,81-1,09)

0,92

(0,81-1,04)

0,88

(0,76-1,01)

ombitasvir

0,98

(0,88-1,08)

1,00

(0,95-1,06)

1,01

(0,96-1,06)

paritaprevir

0,79

(0,53-1,16)

0,83

(0,62-1,10)

0,77

(0,65-0,91)

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol

400 mg én

gang dagligt

Mekanisme:

Ketoconazols,

paritaprevir/

ritonavir/

ombitasvirs

hæmning af

CYP3A4/P-gp.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

ketoconazol

1,15

(1,09-1,21)

2,17

(2,05-2,29)

Ikke relevant

Samtidig brug er

kontraindiceret (se

produktresumérne for

mbitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

dasabuvir

1,16

(1,03-1,32)

1,42

(1,26-1,59)

Ikke relevant

ombitasvir

0,98

(0,90-1,06)

1,17

(1,11-1,24)

Ikke relevant

paritaprevir

1,37

(1,11-1,69)

1,98

(1,63-2,42)

Ikke relevant

LIPIDSÆNKENDE MIDLER

Gemfibrozil

600 mg to

gange dagligt

Mekanisme:

Øget

dasabuvir-

eksponering

skyldes

gemfibrozils

CYP2C8-

hæmning, og

øget

paritaprevir-

eksponering

skyldes

muligvis

gemfibrozils

OATP1B1-

hæmning.

Dasabuvir +

paritaprevir/

ritonavir

↑ dasabuvir

2,01

(1,71-2,38)

11,25

(9,05-13,99)

Ikke relevant

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

paritaprevir

1,21

(0,94-1,57)

1,38

(1,18-1,61)

Ikke relevant

ANTIBIOTIKA MED VIRKNING PÅ MYKOBAKTERIER

Rifampicin

Mekanisme:

Rifampicins

inducerende

virkning på

CYP3A4/CY

P2C8.

Dasabuvir

ombitasvir

/paritaprev

/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

ORALE ANTIDIABETIKA, BIGUANIDER

Metformin

500 mg enkelt

Dasabuvir +

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

↓ metformin

0,77

(0,71-0,83)

0,90

(0,84-0,97)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for metformin

ved samtidig

↔ dasabuvir

0,83

0,86

0,95

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

dosis

tonavir

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-1,07)

administration med

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir.

ombitasvir

0,92

(0,87-0,98)

1,01

(0,97-1,05)

1,01

(0,98-1,04)

paritaprevir

0,63

(0,44-0,91)

0,80

(0,61-1,03)

1,22

(1,13-1,31)

↓ metformin

0,77

(0,71-0,83)

0,90

(0,84-0,97)

Ikke relevant

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

5 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ amlodipin

1,26

(1,11-1,44)

2,57

(2,31-2,86)

Ikke relevant

Reducér amlodipin-dosen

med 50 %, og overvåg

patienten for kliniske

virkninger.

↔ dasabuvir

1,05

(0,97-1,14)

1,01

(0,96-1,06)

0,95

(0,89-1,01)

ombitasvir

1,00

(0,95-1,06)

1,00

(0,97-1,04)

1,00

(0,97-1,04)

paritaprevir

0,77

(0,64-0,94)

0,78

(0,68-0,88)

0,88

(0,80-0,95)

PRÆVENTIONSMIDLER

Ethinyl-

østradiol/

norgestimat

0,035/0,25 m

g én gang

dagligt

Mekanisme:

Skyldes

muligvis

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ ethinyl-

østradiol

1,16

(0,90-1,50)

1,06

(0,96-1,17)

1,12

(0,94-1,33)

Ethinyløstradiol-holdige

præventionsmidler er

kontraindicerede

(se pkt. 4.3).

Norgestimat-metabolitter:

↑ norgestrel

2,26

(1,91-2,67)

2,54

(2,09-3,09)

2,93

(2,39-3,57)

↑ nor-

elgestromin

2,01

(1,77-2,29)

2,60

(2,30-2,95)

3,11

(2,51-3,85)

↓ dasabuvir

0,51

(0,22-1,18)

0,48

(0,23-1,02)

0,53

(0,30- 0,95)

ombitasvir

1,05

(0,81-1,35)

0,97

(0,81-1,15)

1,00

(0,88-1,12)

paritaprevir

0,70

(0,40-1,21)

0,66

(0,42-1,04)

0,87

(0,67-1,14)

Norethindron

(p-piller med

progestin

alene)

0,35 mg én

gang dagligt

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

norethindron

0,83

(0,69-1,01)

0,91

(0,76-1,09)

0,85

(0,64-1,13)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

norethindron eller

dasabuvir med

ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ dasabuvir

1,01

(0,90-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

0,95

(0,80-1,13)

ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,99

(0,94-1,04)

0,97

(0,90-1,03)

paritaprevir

1,24

(0,95-1,62)

1,23

(0,96-1,57)

1,43

(1,13-1,80)

DIURETIKA

Furosemid

20 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Skyldes

muligvis

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT1A1.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ furosemid

1,42

(1,17-1,72)

1,08

(1,00-1,17)

Ikke relevant

Overvåg patienten for

kliniske virkninger; det

kan være nødvendigt at

reducere furosemid-

dosen med op til 50 %.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ dasabuvir

1,12

(0,96-1,31)

1,09

(0,96-1,23)

1,06

(0,98-1,14)

ombitasvir

1,14

(1,03-1,26)

1,07

(1,01-1,12)

1,12

(1,08-1,16)

paritaprevir

0,93

(0,63-1,36)

0,92

(0,70-1,21)

1,26

(1,16-1,38)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

ANTIVIRALTMIDDEL MOD HEPATITIS C-VIRUS

Sofosbuvir

400 mg en

gang dagligt

Mekanisme:

Paritaprevir,

ritonavir og

dasabuvirs

hæmning af

BCRP og P-

Dasabuvir

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

↑ sofosbuvir

1,61

(1,38-1,88)

2,12

(1,91-2,37)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for sofosbuvir

ved samtidig

administration med

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir.

↑ GS-

331007

1,02

(0,90-1,16)

1,27

(1,14-1,42)

Ikke relevant

↔ dasabuvir

1,09

(0,98-1,22)

1,02

(0,95-1,10)

0,85

(0,76-0,95)

ombitasvir

0,93

(0,84-1,03)

0,93

(0,87-0,99)

0,92

(0,88-0,96)

paritaprevir

0,81

(0,65-1,01)

0,85

(0,71-1,01)

0,82

(0,67-1,01)

NATURLÆGEMIDLER

Prikbladet

perikon

hypericum

perforatum

Mekanisme:

Prikbladet

perikons

inducerende

virkning på

CYP3A4

Dasabuvir

ombitasvir

/paritaprev

ir/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: PROTEASEHÆMMERE

For generelle kommentarer til behandling af patienter med samtidig hiv-infektion, inklusive diskussion af forskellige

antiretrovirale regimer, som kan anvendes, se pkt.4.4 (behandling af patienter med samtidig hiv-infektion) og

produktresuméerne for ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir.

Atazanavir

300 mg én

gang dagligt

(administreret

på samme tid)

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

atazanavir

0,91

(0,84-0,99)

1,01

(0,93-1,10)

0,90

(0,81-1,01)

Den anbefalede dosis

atazanavir er 300 mg,

uden ritonavir, i kombi-

nation med dasabuvir

ombitasvir/paritatprevir/

↔ dasabuvir

0,83

(0,71-0,96)

0,82

(0,71-0,94)

0,79

(0,66-0,94)

↓ ombitasvir

0,77

(0,70-0,85)

0,83

(0,74-0,94)

0,89

(0,78-1,02)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Øget

paritaprevir-

eksponering

kan skyldes

atazanavirs

hæmning af

OATP.

paritaprevir

1,46

(1,06-1,99)

1,94

(1,34-2,81)

3,26

(2,06-5,16)

ritonavir. Atazanavir skal

administreres samtidig

med dasabuvir

+ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

itonavir-

dosen i ombitasvir/

paritaprevir/ ritonavir

forstærker atazanavirs

farmakokinetik.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

Kombinationen af

atazanavir og ombitasvir/

paritatprevir/ritonavir

med dasabuvir øger

bilirubinniveauet, især

når ribavirin indgår i

hepatitis C-regimet (se

pkt. 4.4 og 4.8).

Atazanavir/

ritonavir

300/100 mg én

gang dagligt

(taget om

aftenen)

Mekanisme:

Øget

paritaprevir-

eksponering

kan skyldes

atazanavirs

hæmning af

OATP1B1/B3

og CYP3A og

den yderligere

ritonavir-

dosis'

hæmning af

CYP3A.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

atazanavir

1,02

(0,92-1,13)

1,19

(1,11-1,28)

1,68

(1,44-1,95)

↔ dasabuvir

0,81

(0,73-0,91)

0,81

(0,71-0,92)

0,80

(0,65-0,98)

ombitasvir

0,83

(0,72-0,96)

0,90

(0,78-1,02)

1,00

(0,89-1,13)

paritaprevir

2,19

(1,61-2,98)

3,16

(2,40-4,17)

11,95

(8,94-15,98)

Darunavir

800 mg én

gang dagligt

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↓ darunavir

0,92

(0,87-0,98)

0,76

(0,71-0,82)

0,52

(0,47-0,58)

Den anbefalede dosis

darunavir er 800 mg én

gang dagligt, uden

ritonavir ved samtidig

administration med

ombitasvir/

↔ dasabuvir

1,10

(0,88-1,37)

0,94

(0,78-1,14)

0,90

(0,76-1,06)

ombitasvir

0,86

(0,77-0,95)

0,86

(0,79-0,94)

0,87

(0,82-0,92)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

(administreret

på samme tid)

Mekanisme:

Ikke kendt

paritaprevir

1,54

(1,14-2,09)

1,29

(1,04-1,61)

1,30

(1,09-1,54)

paritatprevir/ritonavir

med dasabuvir (ritonavir-

dosen i ombitasvir/

paritatprevir/ritonavir

forstærker darunavirs

farmakokinetik). Dette

regime kan anvendes,

hvis der ikke er udtalt PI-

resistens (dvs. hvis der

ikke er nogen darunavir-

relaterede RAM'er); se

også pkt. 4.4.

Darunavir sammen med

ombitasvir/paritatprevir/

ritonavir og dasabuvir

frarådes hos patienter

med udtalt PI-resistens.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

to gange

dagligt

Mekanisme:

Ikke kendt

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ darunavir

0,87

(0,79-0,96)

0,80

(0,74-0,86)

0,57

(0,48-0,67)

↓ dasabuvir

0,84

(0,67-1,05)

0,73

(0,62-0,86)

0,54

(0,49-0,61)

↓ ombitasvir

0,76

(0,65-0,88)

0,73

(0,66-0,80)

0,73

(0,64-0,83)

paritaprevir

0,70

(0,43-1,12)

0,59

(0,44-0,79)

0,83

(0,69-1,01)

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg én

gang dagligt

(taget om

aftenen)

Mekanisme:

Ikke kendt

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ darunavir

0,79

(0,70-0,90)

1,34

(1,25-1,43)

0,54

(0,48-0,62)

↓ dasabuvir

0,75

(0,64-0,88)

0,72

(0,64-0,82)

0,65

(0,58-0,72)

ombitasvir

0,87

(0,82-0,93)

0,87

(0,81-0,93)

0,87

(0,80-0,95)

paritaprevir

0,70

(0,50-0,99)

0,81

(0,60-1,09)

1,59

(1,23-2,05)

Lopina-

vir/ritonavir

400/100 mg

to gange

dagligt

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ lopinavir

0,87

(0,76-0,99)

0,94

(0,81-1,10)

1,15

(0,93-1,42)

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg to gange

dagligt eller 800/200 mg

én gang dagligt er

kontraindiceret på grund

af øget paritatprevir-

↔ dasabuvir

0,99

(0,75-1,31)

0,93

(0,75-1,15)

0,68

(0,57-0,80)

ombitasvir

1,14

(1,01-1,28)

1,17

(1,07-1,28)

1,24

(1,14-1,34)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Øget

paritaprevir-

eksponering

kan skyldes

lopinavirs og

den højere

ritonavir-

dosis'

hæmning af

CYP3A/

effluks-

transportere.

paritaprevir

2,04

(1,30-3,20)

2,17

(1,63-2,89)

2,36

(1,00-5,55)

eksponering ( se

produktresuméerne for

ombitasvir/

paritatprevir/ritonavir).

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NON-NUKLEOSID REVERS TRANSKRIPTASE-HÆMMERE

Rilpivirin

25 mg én

gang dagligt

taget om

morgenen

med mad

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ rilpivirin

2,55

(2,08-3,12)

3,25

(2,80-3,77)

3,62

(3,12-4,21)

Samtidig administration

af dasabuvir og

ombitasvir/

paritatprevir/ritonavir

med rilpivirin én gang

dagligt bør kun overvejes

hos patienter uden kendt

QT-forlængelse, og som

ikke får samtidig behand-

ling med andre QT-

forlængende lægemidler.

Hvis kombinationen

anvendes, skal der

foretages løbende EKG-

monitorering (se pkt.

4.4).

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

dasabuvir

1,18

(1,02-1,37)

1,17

(0,99-1,38)

1,10

(0,89-1,37)

ombitasvir

1,11

(1,02-1,20)

1,09

(1,04-1,14)

1,05

(1,01-1,08)

paritaprevir

1,30

(0,94-1,81)

1,23

(0,93-1,64)

0,95

(0,84-1,07)

Efavirenz/

emtricitabin/

tenofovir-

disoproxil-

fumarat

600/300/200

mg én gang

dagligt

Mekanisme:

Muligvis

efavirenz'

enzym-

inducerende

virkning.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Regimer baseret på efavirenz (CYP3A4-inducer)

administreret samtidig med paritaprevir/ritonavir +

dasabuvir resulterede i forhøjet ALAT og dermed afslutning

af studiet før tid.

Samtidig brug af regimer

med efavirenz er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Nevirapin

etravirin

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig brug er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: HIV-INTEGRASE TRANSFER-HÆMMER

Dolutegravir

50 mg en

gang dagligt

Dasabuvir +

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

dolutegravir

1,22

(1,15-1,29)

1,38

(1,30-1,47)

1,36

(1,19-1,55)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

dolutegravir ved samtidig

administration med

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir.

↔ dasabuvir

1.01

(0,92-1,11)

0,98

(0,92-1,05)

0,92

(0,85-0,99)

ombitasvir

0,96

(0,89-1,03)

0,95

(0,90-1,00)

0,92

(0,87-0,98)

Mekanisme:

Skyldes

muligvis

paritaprevir,

dasabuvir og

ombitasvirs

hæmning af

UGT1A1 og

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

paritaprevir

0,89

(0,69-1,14)

0,84

(0,67-1,04)

0,66

(0,59-0,75)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

Mekanisme:

Paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT1A1.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ raltegravir

2,33

(1,66-3,27)

2,34

(1,70-3,24)

2,00

(1,17-3,42)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for raltegravir

eller dasabuvir med

ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

Der sås ingen klinisk relevante ændringer i dasabuvir-,

paritaprevir- og ombitasvir-eksponeringen (baseret på en

sammenligning med historiske data) ved samtidig

administration.

HIV-ANTIVIRALE MIDLER: NUKLEOSID-HÆMMERE

Abacavir/

lamivudin

600/300 mg

en gang

dagligt

Dasabuvir +

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

↔ abacavir

0,87

(0,78-0,98)

0,94

(0,90-0,99)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for abacavir

eller lamivudin ved

samtidig administration

med dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir.

↓ lamivudine

0,78

(0,72-0,84)

0,88

(0,82-0,93)

1,29

(1,05-1,58)

↔ dasabuvir

0,94

(0,86-1,03)

0,91

(0,86-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

ombitasvir

0,82

(0,76-0,89)

0,91

(0,87-0,95)

0,92

(0,88-0,96)

paritaprevir

0,84

(0,69-1,02)

0,82

(0,70-0,97)

0,73

(0,63-0,85)

Emtricitabin/

tenofovir

200 mg én

gange dagligt/

300 mg én

gang dagligt

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

emtricitabin

1,05

(1,00-1,12)

1,07

(1,00-1,14)

1,09

(1,01-1,17)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

emtricitabin/tenofovir og

dasabuvir med

ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ tenofovir

1,07

(0,93-1,24)

1,13

(1,07-1,20)

1,24

(1,13-1,36)

↔ dasabuvir

0,85

(0,74-0,98)

0,85

(0,75-0,96)

0,85

(0,73-0,98)

ombitasvir

0,89

(0,81-0,97)

0,99

(0,93-1,05)

0,97

(0,90-1,04)

paritaprevir

0,68

(0,42-1,11)

0,84

(0,59-1,17)

1,06

(0,83-1,35)

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMER

Rosuvastatin

5 mg én gang

dagligt

Mekanisme:

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

rosuvastatin

7,13

(5,11-9,96)

2,59

(2,09-3,21)

0,59

(0,51-0,69)

Den daglige rosuvastatin-

dosis må højst være 5 mg

(se pkt. 4.4).

Dosisjustering er ikke

↔ dasabuvir

1,07

(0,92-1,24)

1,08

(0,92-1,26)

1,15

(1,05-1,25)

ombitasvir

0,92

(0,82-1,04)

0,89

(0,83-0,95)

0,88

(0,83-0,94)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B samt

dasabuvir,

paritaprevir og

ritonavirs

hæmning af

BCRP.

paritaprevir

1,59

(1,13-2,23)

1,52

(1,23-1,90)

1,43

(1,22-1,68)

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

Pravastatin

10 mg én

gang dagligt

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B1.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ pravastatin

1,37

(1,11-1,69)

1,82

(1,60-2,08)

Ikke relevant

Reducér pravastatin-

dosen med 50 %.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ dasabuvir

1,00

(0,87-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

1,03

(0,91-1,15)

ombitasvir

0,95

(0,89-1,02)

0,94

(0,89-0,99)

0,94

(0,89-0,99)

paritaprevir

0,96

(0,69-1,32)

1,13

(0,92-1,38)

1,39

(1,21-1,59)

Fluvastatin

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B/BC

Pitavastatin

Mekanisme:

Paritaprevirs

hæmning af

OATP1B.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ fluvastatin

↑ pitavastatin

↑ atorvastatin

↔ dasabuvir

↔ ombitasvir

↔ paritaprevir

Samtidig brug af

fluvastatin og

pitavastatin anbefales

ikke (se pkt. 4.4).

Det anbefales at afbryde

behandlingen med

fluvastatin og

pitavastatin midlertidigt,

så længe behandlingen

pågår. Hvis det er

nødvendigt at give

patienten statiner i

behandlingsperioden, er

det muligt at skifte til en

reduceret dosis af

pravastatin eller

rosuvastatin.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

IMMUNOSUPPRESSIVA

Ciclosporin

30 mg

enkeltdosis én

gang dagligt

Mekanisme:

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ ciclosporin

1,01

(0,85-1,20)

5,82

(4,73-7,14)

15,8

(13,8-18,09)

Ved administration

samtidig med dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir skal man i

starten administrere en

femtedel af den samlede

↓ dasabuvir

0,66

(0,58-0,75)

0,70

(0,65-0,76)

0,76

(0,71-0,82)

ombitasvir

0,99

(0,92-1,07)

1,08

(1,05-1,11)

1,15

(1,08-1,23)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Indvirkningen

på ciclosporin

skyldes

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4, og

øget

paritaprevir-

eksponering

kan skyldes

ciclosporins

hæmning af

OATP/BCRP/

P-gp.

paritaprevir

1,44

(1,16-1,78)

1,72

(1,49-1,99)

1,85

(1,58-2,18)

daglige dosis ciclosporin

én gang dagligt sammen

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

Overvåg ciclosporin-

niveauet, og justér dosis

og/eller doserings-

hyppighed efter behov.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

Everolimus

0,75 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Indvirkningen

på everolimus

skyldes

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

everolimus

4,74

(4,29-5,25)

27,1

(24,5- 30,1)

16,1

(14,5-17,9)

Samtidig administration

af dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir med everolimus

anbefales ikke, på grund

af signifikant stigning i

eksponering af

everolimus, som ikke kan

justeres tilstrækkeligt

med de tilgængelige

dosis-styrker.

dasabuvir

1,03

(0,90-1,18)

1,08

(0,98-1,20)

1,14

(1,05-1,23)

ombitasvir

0,99

(0,95-1,03)

1,02

(0,99-1,05)

1,02

(0,99-1,06)

paritaprevir

1,22

(1,03-1,43)

1,26

(1,07-1,49)

1,06

(0,97-1,16)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Sirolimus

enkeltdosis

Mekanisme:

Indvirkningen

på sirolimus

skyldes

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ Sirolimus

6,40

(5,34-7,68)

38,0

(31,5-45,8)

19,6

(16,7-22,9)

Samtidig brug af

sirolimus med dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir anbefales ikke

medmindre fordelene

opvejer risiciene (se pkt.

4.4).

Hvis sirolimus

anvendes sammen med

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir, administreres

sirolimus 0,2 mg to

gange om ugen (hver 3.

eller 4. dag på de samme

to dage hver uge).

Koncentrationen af

sirolimus i blodet skal

overvåges hver 4. til 7.

dag, indtil 3 på hinanden

følgende niveauer har

vist stabil koncentration

af sirolimus. Sirolimus

dosis og/eller

doseringshyppighed bør

justeres efter behov.

Sirolimus-dosis og

doseringshyppighed, som

før brug af dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir, kan sammen

med rutinemæssig

monitorering af sirolimus

i blodet genoptages 5

dage efter afslutning af

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir behandling

Tacrolimus

2 mg

enkeltdosis

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ tacrolimus

3,99

(3,21-4,97)

57,1

(45,5-71,7)

16,6

(13,0-21,2)

Samtidig brug af

tacrolimus med

dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir anbefales ikke,

medmindre fordelene

↔ dasabuvir

0,85

(0,73-0,98)

0,90

(0,80-1,02)

1,01

(0,91-1,11)

ombitasvir

0,93

(0,88-0,99)

0,94

(0,89-0,98)

0,94

(0,91-0,96)

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

Mekanisme:

Indvirkningen

på tacrolimus

skyldes

ritonavirs

hæmning af

CYP3A4.

paritaprevir

0,57

(0,42-0,78)

0,66

(0,54-0,81)

0,73

(0,66-0,80)

opvejer risiciene (se pkt

4.4). Hvis tacrolimus

med dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir bruges samtidig,

bør tacrolimus ikke

administreres på dagen,

hvor dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir behandling

indledes. Start dagen

efter dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir behandling er

indledt; genstart

tacrolimus med reduceret

dosis baseret på

tacrolimus

blodkoncentration. Den

anbefalede tacrolimus

dosering er 0,5 mg hver

7. dag.

Koncentrationen af

tacrolimus i helblod bør

overvåges ved start og

under samtidig

administration med

dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir, og dosis og/eller

doseringshyppighed bør

justeres efter behov.

Efter afslutning af

behandling med

dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir, bør passende

tacrolimus-dosis og

doseringshyppighed

baseres på vurderingen af

koncentrationen af

tacrolimus i blodet.

JERNCHELERENDE MIDLER

Deferasirox

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ dasabuvir

Deferasirox kan øge

dasabuvirs eksponering

og skal anvendes med

forsigtighed.

MIDLER MOD MULTIPEL (DISSEMINERET) SKLEROSE

Teriflunomid

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevir

/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ dasabuvir

Teriflunomide kan øge

dasabuvir s eksponering

og skal anvendes med

forsigtighed.

OPIOIDER

Metadon

Dasabuvir +

↔ R-

1,04

1,05

0,94

Dosisjustering er ikke

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

20-120 mg én

gang dagligt

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

metadon

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,01)

nødvendig for metadon og

dasabuvir med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ S-

metadon

0,99

(0,91-1,08)

0,99

(0,89-1,09)

0,86

(0,76-0,96)

↔ ombitasvir/paritaprevir og dasabuvir (baseret på en

sammenligning på tværs af studier)

Buprenorphin

/naloxon

4-24 mg/1-

6 mg én gang

dagligt

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

samt

paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ buprenor-

phin

2,18

(1,78-2,68)

2,07

(1,78-2,40)

3,12

(2,29-4,27)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

buprenorphin/naloxon og

dasabuvir med

ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir

↑ norbupre-

norphin

2,07

(1,42-3,01)

1,84

(1,30-2,60)

2,10

(1,49-2,97)

↑ naloxon

1,18

(0,81-1,73)

1,28

(0,92-1,79)

Ikke relevant

↔ ombitasvir/paritaprevir og dasabuvir (baseret på en

sammenligning på tværs af studier)

MUSKEL RELAKSANTIA

Carisoprodol

250 mg enkelt

dosis

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19

Dasabuvir +

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

Carisoprodol

0,54

(0,47-0,63)

0,62

(0,55-0,70)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for for

carisoprodol; øgning af

dosis, hvis klinisk

indiceret

↔ dasabuvir

0,96

(0,91-1,01)

1,02

(0,97-1,07)

1.00

(0,92-1,10)

ombitasvir

0,98

(0,92-1,04)

0,95

(0,92-0,97)

0,96

(0,92-0,99)

paritaprevir

0,88

(0,75-1,03)

0,96

(0,85-1,08)

1,14

(1,02-1,27)

Cyclobenzapr

in 5 mg enkelt

dosis

Mekanisme:

Reduceret

cyclobenzapri

n-eksponering

skyldes

muligvis

ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP1A2

Dasabuvir +

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

cyclobenzap

0,68

(0,61-0,75)

0.60

(0.53-0.68)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

cyclobenzaprin; øgning

af dosis, hvis klinisk

indiceret

↔ dasabuvir

0,98

(0,90-1,07)

1,01

(0,96-1,06)

1,13

(1,07-1,18)

ombitasvir

0,98

(0,92-1,04)

1,00

(0,97-1,03)

1,01

(0,98-1,04)

paritaprevir

1,14

(0,99-1,32)

1,13

(1,00-1,28)

1,13

(1,01-1,25)

OPIOIDER ANALGETIKA

Paracetamol

(givet som

fast doseret

hydrokodon/p

aracetamol)

300 mg enkelt

dosis

Dasabuvir +

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

Paracetamol

1,02

(0,89-1,18)

1,17

(1,09-1,26)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for

paracetamol ved samtidig

administration med

dasabuvir med

ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ dasabuvir

1,13

(1,01-1,26)

1,12

(1,05-1,19)

1,16

(1,08-1,25)

ombitasvir

1,01

(0,93-1,10)

0,97

(0,93-1,02)

0,93

(0,90-0,97)

paritaprevir

1,01

(0,80-1,27)

1,03

(0,89-1,18)

1,10

(0,97-1,26)

Hydrokodon(

Dasabuvir +

1,27

1,90

Ikke relevant

Reducering af

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

givet som fast

doseret

hydrokodon/p

aracetamol)

5 mg enkelt

dosis

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

hydrokodon

(1,14-1,40)

(1,72-2,10)

hydrokodon-dosis med

50% og/eller klinisk

monitorering bør

overvejes ved samtidig

administration med

dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ri

tonavir.

Ændringerne for dasabuvir og ombitasvir, paritaprevir er de

same som vist ovenfor for paracetamol

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

40 mg én

gang dagligt

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19.

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↓ omeprazol

0,62

(0,48-0,80)

0,62

(0,51-0,75)

Ikke relevant

Brug højere doser

omeprazol, hvis det er

klinisk indiceret.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ dasabuvir

1,13

(1,03-1,25)

1,08

(0,98-1,20)

1,05

(0,93-1,19)

ombitasvir

1,02

(0,95-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

1,04

(0,98-1,11)

paritaprevir

1,19

(1,04-1,36)

1,18

(1,03-1,37)

0,92

(0,76-1,12)

Esomeprazol

Lansoprazol

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19.

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevir

/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↓ esomeprazol, lansoprazol

Brug højere doser

esomeprazol/lansoprazol,

hvis det er klinisk

indiceret.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Zolpidem

5 mg

enkeltdosis

Dasabuvir +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ zolpidem

0,94

(0,76-1,16)

0,95

(0,74-1,23)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for zolpidem.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

↔ dasabuvir

0,93

(0,84-1,03)

0,95

(0,84-1,08)

0,92

(0,83-1,01)

ombitasvir

1,07

(1,00-1,15)

1,03

(1,00-1,07)

1,04

(1,00-1,08)

paritaprevir

0,63

(0,46-0,86)

0,68

(0,55-0,85)

1,23

(1,10-1,38)

Diazepam

2 mg enkelt

dosis

Mekanisme:

Ritonavirs

inducerende

virkning på

CYP2C19.

Dasabuvir

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

↓diazepam

1,18

(1,07-1,30)

0,78

(0,73-0,82)

Ikke relevant

Dosisjustering er ikke

nødvendig for diazepam;

øgning af dosis, hvis

klinisk indiceret.

nordiazepam

1,10

(1,03-1,19)

0,56

(0,45-0,70)

Ikke relevant

↔ dasabuvir

1,05

(0,98-1,13)

1,01

(0,94-1,08)

1.05

(0,98-1,12)

ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,98

(0,93-1,03)

0,93

(0,88-0,98)

Alprazolam

Dasabuvir

↑ alprazolam

1,09

(1,03-1,15)

1,34

(1,15-1,55)

Ikke relevant

Klinisk overvågning af

patienten anbefales.

Lægemiddel/

mulig

interaktions-

mekanisme

GIVET

SAMMEN

MED

VIRKNING

C

max

AUC

C

min

Klinisk kommentar

0,5 mg

enkeltdosis

Mekanisme:

Ritonavirs

hæmning af

CYP3A4

ombitasvir/

paritapre-

vir/ritona-

↔ dasabuvir

0,93

(0,83-1,04)

0,98

(0,87-1,11)

1,00

(0,87-1,15)

Nedsættelse af

alprazolam-dosen kan

overvejes alt efter klinisk

respons.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for dasabuvir

med ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir.

ombitasvir

0,98

(0,93-1,04)

1,00

(0,96-1,04)

0,98

(0,93-1,04)

paritaprevir

0,91

(0,64-1,31)

0,96

(0,73-1,27)

1,12

(1,02-1,23)

THYROIDEAHORMONER

Levothyroxin

Mekanisme:

Paritaprevir,

ombitasvir og

dasabuvirs

hæmning af

UGT1A1.

Dasabuvir

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Ikke undersøgt. Forventet:

↑ levothyroxine

Klinisk overvågning og

dosisjustering kan være

nødvendig for

levothyroxin

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg én gang dagligt (om aftenen) blev også administreret sammen med dasabuvir

med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Indvirkningen på C

og AUC af direkte virkende antivirale midler og

lopinavir var af samme størrelsesorden som ved samtidig administration af lopinavir/ritonavir 400/100 mg to

gange dagligt og dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

I studiet blev rilpivirin også administreret til aftensmaden og 4 timer efter aftensmaden sammen med dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Indvirkningen på rilpivirin-eksponeringen var af samme størrelsesorden, som

når rilpivirin blev administreret til et måltid om morgenen sammen med dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Ciclosporin 100 mg administreret alene og ciclosporin 30 mg administreret sammen med dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosisnormaliserede ciclosporin-ratioer er vist for interaktionen med dasabuvir

+ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

: = koncentration ved 12 timer efter en enkelt dosis af everolimus

Sirolimus 2 mg blev doseret alene, 0,5 mg administreret med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Dosisnormaliserede sirolimus -ratioer er vist for interaktion med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir.

: = koncentration ved 24 timer efter enkelt dosis af ciclosporin, tacrolimus eller sirolimus.

Tacrolimus 2 mg blev administreret alene, og tacrolimus 2 mg blev administreret sammen med dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosisnormaliserede tacrolimus-ratioer er vist for interaktionen med dasabuvir +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Dosisnormaliserede parametre rapporteret for metadon, buprenorphin og naloxon.

Bemærk: De anvendte doser for dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir var: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg,

ritonavir 100 mg én gang dagligt og dasabuvir 400 mg to gange dagligt eller 250 mg to gange dagligt. Den opnåede

dasabuvir-eksponering var af samme størrelsesorden for formuleringen på 400 mg og for tabletter på 250 mg. dasabuvir

+ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir blev administreret som multiple doser i alle lægemiddelinteraktionsstudierne, bortset

fra lægemiddelinteraktionsstudierne med carbamazepin, gemfibrozil, ketoconazol og sulfamethoxazol/trimethoprim.

Pædiatrisk population

Lægemiddelinteraktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder/prævention hos mænd og kvinder

Der skal træffes skærpede forholdsregler for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos

mandlige patienters kvindelige partnere, når dasabuvir administreres i kombination med ribavirin.

Signifikante teratogene og/eller embryocidale virkninger er påvist hos alle dyrearter, der er blevet

eksponeret for ribavirin, og derfor er ribavirin kontraindiceret hos gravide kvinder og hos mænd, hvis

partner er gravid. Se produktresuméet for ribavirin for yderligere oplysninger.

Kvindelige patienter

: Fertile kvinder må ikke få ribavirin, medmindre de bruger en sikker

præventionsmetode under behandlingen med ribavirin og i 4 måneder efter selve behandlingen.

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere:

Enten mandlige patienter eller deres kvindelige

partnere, som er i den fødedygtige alder, skal anvende

effektiv

prævention under behandlingen

med ribavirin og i 7 måneder efter behandlingens afslutning.

Ethinyløstradiol er kontraindiceret i kombination med dasabuvir (se pkt. 4.3). Læs mere om specifikke

hormonale præventionsmidler i pkt. 4.3 og 4.4.

Graviditet

Der er meget begrænsede data fra anvendelse af dasabuvir til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer

hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

For en sikkerheds skyld bør dasabuvir undgås under graviditet.

Hvis ribavirin administreres samtidig med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, gælder

kontraindikationerne for brug af ribavirin under graviditet (se også produktresuméet for ribavirin).

Amning

Det er ukendt, om dasabuvir og dets metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakokinetiske data fra dyreforsøg viser, at dasabuvir og dasabuvirs metabolitter udskilles i mælk

(se pkt. 5.3). På grund af de potentielle bivirkninger for det diende barn skal det besluttes, om amning

eller behandling med dasabuvir skal ophøre, idet der skal tages højde for behandlingens betydning for

moderen. Hvis patienten får ribavirin, skal man også henholde sig til produktresuméet for ribavirin.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data om dasabuvirs indvirkning på fertiliteten. Dyreforsøg indikerer

ingen skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Dasabuvir påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienterne skal have at vide, at der er rapporteret om træthed ved behandling med dasabuvir i

kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og ribavirin (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Hos de forsøgspersoner, der fik dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin, var de

hyppigst indberettede bivirkninger træthed og kvalme (hos over 20 %). Andelen af forsøgspersoner,

der stoppede behandlingen permanent på grund af bivirkninger var 0,2 % (5/2.044) og 4,8 %

(99/2.044) af forsøgspersonerne fik nedsat ribavirin-dosis på grund af bivirkninger.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Sikkerhedsprofilen er baseret på samlede data fra kliniske fase 2- og fase 3-studier hos

forsøgspersoner, der fik dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden ribavirin.

De fleste af bivirkningerne i tabel 3 var af sværhedsgrad 1 i regimer med dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Bivirkningerne er opstillet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres

som følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 3. Bivirkninger, der er set ved dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir med eller uden ribavirin

Hyppighed

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

+ ribavirin*

N = 2.044

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

N = 588

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi

I

mmunsystemet

Ikke kendt

Anafylaktisk reaktioner

Anafylaktisk reaktioner

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnløshed

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, Diarré

Almindelig

Opkastning

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Leverdekompensation og leversvigt

Leverdekompensation og leversvigt

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Pruritus

Almindelig

Pruritus

Sjælden

Angioødem

Angioødem

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Asteni

Træthed

*Datasættet omfatter alle genotype 1-smittede patienter i fase 2- og fase 3-studier, herunder patienter med

cirrose. Bemærk: I tabel 4 er der en oversigt over unormale laboratorieværdier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der var en øget hyppighed af inddirekte hyperbilirubinæmi hos patienter med cirrose sammenlignet

med patienter uden cirrose, når ribavirin var en del af behandlingsregimet

Unormale laboratorieværdier

Ændringer i udvalgte laboratorieparametre fremgår af tabel 4. Ændringerne er opstillet ved siden af

hinanden i tabelform for overblikkets skyld, men på grund af forskellige forsøgsdesign kan der ikke

foretages direkte sammenligninger.

Tabel 4. Udvalgte behandlingsrelaterede afvigelser i laboratorieværdierne

Laboratorieparametre

SAPPHIRE I og II

PEARL II, III og IV

TURQUOISE II

(forsøgspersoner med

cirrose)

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir + ribavirin

12 uger

N = 770

n (%)

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir

12 uger

N

509

n (%)

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir + ribavirin

12 eller 24 uger

N

380

n (%)

ALAT

> 5-20 × ULN* (grad 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

> 20 × ULN (grad 4)

3/765 (0,4 %)

2/380 (0,5 %)

Hæmoglobin

< 100-80 g/l (grad 2)

41/765 (5,4 %)

30/380 (7,9 %)

< 80-65 g/l (grad 3)

1/765 (0,1 %)

3/380 (0,8 %)

< 65 g/l (grad 4)

1/380 (0,3 %)

Total bilirubin

> 3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

> 10 × ULN (grad 4)

1/765 (0,1 %)

*ULN: Øvre normalgrænse (Upper Limit of Normal)

Forhøjet ALAT i serum

I en samlet analyse af de kliniske studier af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller

uden ribavirin oplevede 1 % af forsøgspersonerne serum-ALAT-niveauer, der var 5 gange højere end

den øvre normalgrænse, efter at de var startet på behandlingen. Da incidensen af sådanne forhøjelser

var 26 % blandt de kvinder, der samtidig tog et ethinyløstradiol-holdigt lægemiddel, er

ethinyløstradiol-holdige lægemidler kontraindiceret ved behandling med dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Der sås ingen stigning i incidensen af ALAT-forhøjelser med andre

typer af systemisk østrogen, som normalt bruges i hormonbehandling (f.eks. østradiol og konjugerede

østrogener). ALAT-forhøjelserne var typisk asymptomatiske, forekom generelt i løbet af de første

4 uger af behandlingen (middelvarighed 20 dage, interval 8-57 dage) og forsvandt for de flestes

vedkommende ved fortsat behandling. To patienter seponerede dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir på grund af forhøjet ALAT, herunder én, der fik ethinyløstradiol. Tre

afbrød behandlingen med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 1-7 dage, herunder én, der

fik ethinyløstradiol. Størstedelen af disse ALAT-forhøjelser var forbigående og blev vurderet som

relateret til dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Forhøjet ALAT var generelt ikke forbundet

med forhøjet bilirubin. Cirrose udgjorde ikke en risikofaktor for forhøjet ALAT (se pkt. 4.4).

Forhøjet bilirubin i serum

Forbigående forhøjet serum-bilirubin (hovedsagelig ikke-konjugeret (indirekte) bilirubin) sås hos

forsøgspersoner, der fik dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin, idet dette var

forbundet med paritaprevirs hæmning af bilirubintransporterne OATP1B1/1B3 og ribavirin-induceret

hæmolyse. Forhøjet bilirubin sås efter påbegyndelse af behandlingen, peakede i studiets uge 1 og

fortog sig generelt ved fortsat behandling. Forhøjet bilirubin var ikke forbundet med forhøjede

aminotransferaser. Forekomsten af forhøjet ikke-konjugeret bilirubin var lavere hos forsøgspersoner,

der ikke fik ribavirin.

Patienter med levertransplantat

Den overordnede sikkerhedsprofil hos de HCV-smittede patienter med levertransplantat, der fik

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin (i tillæg til deres immunsupprimerende

medicin), var den samme som hos de forsøgspersoner, der fik dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin i kliniske fase 3-studier, selvom visse bivirkninger

forekom hyppigere. 10 forsøgspersoner (29,4 %) havde mindst én hæmoglobin-værdi < 10 g/dl efter

baseline

. 10 ud af 34 forsøgspersoner (29,4 %) fik nedsat ribavirin-dosen på grund af fald i

hæmoglobin-niveauet, og 2,9 % (1 ud af 34) fik afbrudt behandlingen med ribavirin. Ændringen af

ribavirin-dosen havde ingen indvirkning på SVR-raterne. 5 forsøgspersoner havde behov for

erytropoietin, og de havde alle fået en startdosis ribavirin på 1.000-1.200 mg pr. dag. Ingen

forsøgspersoner fik blodtransfusion.

Patienter med samtidig hiv- og HCV-infektion

Den overordnede sikkerhedsprofil hos forsøgspersoner med HCV og samtidig hiv-1-infektion var den

samme som sikkerhedsprofilen hos forsøgspersoner, der kun var smittet med HCV. Forbigående

forhøjelse af total bilirubin > 3 x den øvre normalgrænse (for det meste ikke-konjugeret) sås hos 17

(27,0 %) af forsøgspersonerne; 15 af disse forsøgspersoner var i behandling med atazanavir. Ingen af

forsøgspersonerne med hyperbilirubinæmi havde samtidig forhøjelse af aminotransferase.

GT1-inficerede patienter med eller uden cirrose med alvorlig nedsat nyrefunktion eller nyrefunktion i

slutstadiet (ESRD)

Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden ribavirin blev undersøgt i 68 patienter

med genotype 1-infektion med eller uden cirrose, der havde alvorlig nedsat nyrefunktion eller ESRD

(se pkt. 5.1). Den overordnede sikkerhedsprofil hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion var

sammenlignelig med den, der blev set i tidligere fase 3-studier hos patienter uden alvorlig nedsat

nyrefunktion bortset fra, at en større andel af patienterne krævede intervention på grund af ribavirin

associerede fald i serumhæmoglobin. Det gennemsnitlige hæmoglobin-niveau ved

baseline

var 12,1

g/dl, og det gennemsnitlige fald i hæmoglobin ved behandlingens afslutning for patienter, der tog

ribavirin, var 1,2 g /dl. Ribavirin krævede afbrydelse hos 39 af de 50 patienter, som fik ribavirin, og 11

af disse patienter blev også behandlet med erythropoietin. Fire patienter oplevede et hæmoglobin-

niveau < 8 g /dl. To patienter fik blodtransfusion. Anæmi-bivirkninger sås ikke hos de 18 GT1b-

inficerede patienter, som ikke fik ribavirin. Hos 18 GT1a- og GT4-inficerede patienter blev

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir også undersøgt uden ribavirin; der blev

ikke set anæmi-bivirkninger hos disse patienter.

Pædiatrisk population

Dasabuvirs sikkerhed og virkning hos børn og unge < 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Den højeste dokumenterede enkeltdosis dasabuvir administreret til raske forsøgspersoner er 2 g. Der

sås ingen lægemiddelrelaterede bivirkninger eller klinisk signifikante laboratorieanomalier. I tilfælde

af overdosering anbefales det at overvåge patienten for tegn og symptomer på bivirkninger og straks

iværksætte behandling af eventuelle symptomer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; direkte virkende antivirale

midler; ATC-kode: J05AP09

Virkningsmekanisme

Dasabuvir er en non-nukleosidhæmmer af den HCV-rna-afhængige rna-polymerase, der kodes af

NS5B-genet, som er afgørende for det virale genoms replikation.

Ved samtidig administration af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombineres tre direkte

virkende antivirale lægemidler med særskilte virkningsmekanismer og ikke-overlappende

resistensprofiler, der er målrettet mod HCV i flere faser af den virale livscyklus. Se beskrivelsen af de

farmakologiske egenskaber i produktresuméet for ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Aktivitet i cellekulturanalyser og biokemiske studier

-værdien for dasabuvir mod genotype 1a-H77- og 1b-Con1-stammer i HCV-replikon-

cellekulturanalyser var henholdsvis 7,7 og 1,8 nM. Dasabuvirs replikon-aktivitet blev 12-13 gange

mindre under tilstedeværelse af 40 % humant plasma. Dasabuvirs gennemsnitlige EC

-værdi mod

replikoner indeholdende NS5B fra et panel af behandlingsnaive genotype 1a- og 1b-isolater i HCV-

replikon-cellekulturanalysen var henholdsvis 0,77 nM (interval: 0,4-2,1 nM; n = 11) og 0,46 nM

(interval: 0,2-2,0 nM; n = 10). I biokemiske analyser hæmmede dasabuvir et panel af genotype 1a- og

1b-polymeraser med en gennemsnitlig IC

-værdi på 4,2 nM (interval: 2,2-10,7 nM; n = 7).

Dasabuvirs M1-metabolit havde EC

-værdier på henholdsvis 39 og 8 nM mod genotype 1a-H77- og

1b-Con1-stammer i HCV-replikon-cellekulturanalyser, og M1-metabolittens aktivitet blev 3-4 gange

mindre under tilstedeværelse af 40 % humant plasma. Dasabuvir havde nedsat aktivitet i biokemiske

analyser mod NS5B-polymeraser fra HCV genotype 2a, 2b, 3a og 4a (med IC

-værdier inden for

intervallet 900 nM til > 20 μM).

Resistens

I cellekultur

Resistens over for dasabuvir fremkaldt af varianter i NS5B, der blev udvalgt i cellekultur eller

identificeret i kliniske fase 2b- og fase 3-studier, blev fænotypisk karakteriseret i de relevante

genotype 1a- eller 1b-replikoner.

I genotype 1a reducerede substitutionerne C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R og

Y561H i HCV-NS5B følsomheden over for dasabuvir. I genotype 1a-replikonen blev aktiviteten af

dasabuvir reduceret med 21-32 gange af substitutionerne M414T, S556G eller Y561H, 152-261 gange

af substitutionerne A553T, G554S eller S556R og henholdsvis 1.472 og 975 gange af substitutionerne

C316Y og Y448H. G558R og D559G/N sås som behandlingsrelaterede substitutioner, men aktiviteten

af dasabuvir mod disse varianter kunne ikke vurderes på grund af ringe replikationsevne. I genotype

1b reducerede substitutionerne C316N, C316Y, M414T, Y448H og S556G i HCV-NS5B følsomheden

over for dasabuvir. Aktiviteten af dasabuvir blev reduceret med henholdsvis 5 og 11 gange af C316N-

og S556G-substitutioner, 46 gange af M414T- eller Y448H-substitutioner og 1.569 gange af C316Y-

substitutioner i genotype 1b-replikonen. Dasabuvir bibeholdt fuld aktivitet mod replikoner

indeholdende substitutionen S282T i nukleosid-bindingsstedet, substitutionen M423T i lower thumb-

sitet og substitutionerne P495A/S, P496S eller V499A i upper thumb-sitet.

Virkning af baseline-HCV-substitutioner/polymorfismer på behandlingsrespons

Der blev gennemført en samlet analyse af de forsøgspersoner med genotype 1 HCV-infektion, der blev

behandlet med dasabuvir, ombitasvir og paritaprevir med eller uden ribavirin i fase 2b- og fase 3-

studierne, for at undersøge sammenhængen mellem NS3/4A-, NS5A- eller NS5B-

substitutioner/polymorfismer ved

baseline

og behandlingsresultatet af de anbefalede regimer.

I analysens mere end 500 genotype 1a-

baseline

-prøver var de hyppigst observerede resistensrelaterede

varianter M28V (7,4 %) i NS5A og S556G (2,9 %) i NS5B. Selvom Q80K var en meget udbredt

polymorfisme i NS3 (41,2 % af prøverne), fremkaldte den minimal resistens over for paritaprevir.

Resistensrelaterede varianter ved aminosyrepositionerne R155 og D168 i NS3 sås sjældent (under

1 %) ved

baseline

. I analysens mere end 200 genotype 1b-

baseline-

prøver var de hyppigst observerede

resistensrelaterede varianter Y93H (7,5 %) i NS5A og C316N (17,0 %) og S556G (15 %) i NS5B. I

lyset af den lave forekomst af virologisk svigt, der blev observeret med de anbefalede

behandlingsregimer for HCV genotype 1a- og 1b-smittede patienter, synes tilstedeværelsen af

baseline

-varianter at have begrænset indvirkning på sandsynligheden for at opnå SVR.

I kliniske studier

Ud af de 2.510 HCV genotype 1-smittede forsøgspersoner, der blev behandlet med regimer

indeholdende dasabuvir, ombitasvir og paritaprevir med eller uden ribavirin (i 8, 12 eller 24 uger) i de

kliniske fase 2b- og fase 3-studier, var der i alt 74 (3 %), som oplevede virologisk svigt (primært

recidiv efter behandlingen). Behandlingsrelaterede varianter og deres prævalens i disse populationer

med virologisk svigt er vist i tabel 5. Blandt de 67 genotype 1a-smittede forsøgspersoner blev der

observeret NS3-varianter hos 50, NS5A-varianter hos 46 og NS5B-varianter hos 37; hos 30

forsøgspersoner sås behandlingsrelaterede varianter i alle 3 lægemiddelmål. Blandt de 7 genotype 1b-

smittede forsøgspersoner blev der observeret behandlingsrelaterede NS3-varianter hos 4, NS5A-

varianter hos 2 samt både NS3- og NS5A-varianter hos 1. Ingen af de genotype 1b-smittede

forsøgspersoner havde behandlingsrelaterede varianter i alle 3 lægemiddelmål.

Tabel 5. Behandlingsrelaterede aminosyresubstitutioner i den samlede analyse af regimer med

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med og uden ribavirin i kliniske fase 2b- og

fase 3-studier (N = 2.510)

Mål

Opståede aminosyresubstitutioner

a

Genotype 1a

N = 67

b

% (n)

Genotype 1b

N = 7

% (n)

V55I

6 (4)

Y56H

9 (6)

42,9 (3)

I132V

6 (4)

R155K

13,4 (9)

D168A

6 (4)

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)

D168Y

7,5 (5)

V36A

, V36M

, F43L

, D168H, E357K

< 5 %

NS5A

M28T

20,9 (14)

M28V

9 (6)

Q30R

40,3 (27)

Y93H

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

< 5 %

NS5B

A553T

6,1 (4)

S556G

33,3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

D559G, D559N, Y561H

< 5 %

Observeret hos mindst 2 forsøgspersoner med samme undertype.

N = 66 for NS5B-målet.

Substitutioner blev observeret i kombination med andre opståede substitutioner ved NS3-position R155

eller D168.

Observeret i kombination hos genotype 1b-smittede forsøgspersoner.

Observeret i kombination hos 6 % (4/67) af forsøgspersonerne.

Bemærk: Følgende varianter blev selekteret i cellekultur, men var ikke behandlingsrelaterede: NS3-

varianter: A156T hos genotype 1a samt R155Q og D168H hos genotype 1b. NS5A-varianter: Y93C/H hos

genotype 1a og L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotype 1b. Og

NS5B-varianter: Y448H hos genotype 1a samt M414T og Y448H hos genotype 1b.

Resistensrelaterede substitutioners persistens

Persistensen af dasabuvir-, ombitasvir- og paritaprevir-resistensrelaterede aminosyresubstitutioner i

henholdsvis NS5B, NS5A og NS3 blev undersøgt hos genotype 1a-smittede forsøgspersoner i fase 2b-

studier. Følgende dasabuvir-behandlingsrelaterede varianter i NS5B blev observeret hos

34 forsøgspersoner: M414T, G554S, S556G, G558R eller D559G/N. Følgende ombitasvir-

behandlingsrelaterede varianter i NS5A blev observeret hos 32 forsøgspersoner: M28T, M28V eller

Q30R. Følgende paritaprevir-behandlingsrelaterede varianter i NS3 blev observeret hos 47

forsøgspersoner: V36A/M, R155K eller D168V.

NS3-varianterne V36A/M og R155K samt NS5B-varianterne M414T og S556G var stadig

detekterbare 48 uger efter behandlingen, mens NS3-variant D168V og alle øvrige NS5B-varianter ikke

blev observeret 48 uger efter behandlingen. Alle behandlingsrelaterede varianter i NS5A var stadig

detekterbare 48 uger efter behandlingen. På grund af høje SVR-rater i genotype 1b kunne

persistenstendenserne for behandlingsrelaterede varianter i denne genotype ikke klarlægges.

Manglende detektering af virus indeholdende en resistensrelateret substitution er ikke ensbetydende

med, at det resistente virus ikke længere er til stede i klinisk signifikant omfang. Den kliniske

langtidseffekt på fremtidig behandling ved forekomst af virus eller persistens hos virus, som

indeholder dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir-resistensrelaterede substitutioner, kendes

ikke.

Krydsresistens

Krydsresistens forventes blandt NS5A-hæmmere, NS3/4A-proteasehæmmere og non-nukleoside

NS5B-hæmmere (efter klasse). Det er ikke undersøgt, hvilken betydning tidligere dasabuvir-,

ombitasvir- eller paritaprevir-behandling har for effekten af andre NS5A-hæmmere, NS3/4A-

proteasehæmmere eller NS5B-hæmmere.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af og sikkerheden ved dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med

og uden ribavirin blev undersøgt i otte kliniske fase 3-studier, hvoraf det to udelukkende omfattede

patienter med kompenseret cirrose (Child-Pugh A), og som tilsammen omfattede over 2.360 patienter

med kronisk hepatitis C genotype 1-infektion (se tabel 6).

Tabel 6. Globale, multicenter-, fase 3-studier med dasabuvir og ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir med eller uden ribavirin (RBV).

Studie

Antal behandlede

forsøgspersoner

HCV-genotype

(GT)

Oversigt over forsøgsdesign

Behandlingsnaive, uden cirrose

SAPPHIRE I

Gruppe A: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Gruppe B: Placebo

PEARL III

GT1b

Gruppe A: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Gruppe B: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

PEARL IV

GT1a

Gruppe A: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Gruppe B: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET

(åben)

GT1b

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 uger)

Peginteferon + ribavirin-erfarne, uden cirrose

SAPPHIRE II

Gruppe A: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Gruppe B: Placebo

PEARL II

(åben)

GT1b

Gruppe A: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Gruppe B: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Behandlingsnaive og peginterferon +ribavirin-erfarne, med kompenseret cirrose

TURQUOISE II

(åben)

Gruppe A: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(12 uger)

Gruppe B: Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(24 uger)

TURQUOISE III

(åben)

GT1b

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12 uger)

I alle otte studier var dasabuvir-dosis 250 mg to gange dagligt, og dosis af

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir var 25 mg/150 mg/100 mg én gang dagligt. Patienter, der fik

ribavirin, fik en ribavirin-dosis på 1.000 mg om dagen, hvis de vejede under 75 kg, eller på 1.200 mg

om dagen, hvis de vejede 75 kg eller derover.

Vedvarende virologisk respons (

sustained virologic response

(SVR)) var det primære endepunkt til

bestemmelse af helbredelsesraten for HCV i fase 3-studier og blev defineret som ikke-kvantificerbar

eller ikke-påviselig HCV-rna 12 uger efter behandlingsafslutning (SVR12). Behandlingsvarigheden

var fast i hvert studie og var ikke afhængig af forsøgspersonernes HCV-rna-niveauer (ingen

responstilpasset algoritme). I de kliniske studier blev HCV-rna-plasmaværdierne målt ved hjælp af

COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0) til brug med

High Pure System

(undtagen GARNET, som

anvendte COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0).

High Pure System

-analysen havde en

nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 25 IE/ml, og AmpliPrep-testen havde en LLOQ på 15 IE/ml.

Kliniske studier med behandlingsnaive voksne

SAPPHIRE I – genotype 1, behandlingsnaive, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, placebokontrolleret

Behandling:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 631) havde en median alder på 52 år (interval: 18-70); 54,5 % var

mænd; 5,4 % var sorte; 15,2 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 79,1 % havde et

HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 15,4 % havde portal fibrose (F2), og 8,7 %

havde bridging fibrose (F3); 67,7 % havde HCV genotype 1a-infektion; 32,3 % havde HCV genotype

1b-infektion.

Tabel 7. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1-smittede forsøgspersoner i SAPPHIRE I

Behandlingsresultat

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV

i 12 uger

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

456/473

96,4

94,7; 98,1

HCV genotype 1a

308/322

95,7

93,4; 97,9

HCV genotype 1b

148/151

98,0

95,8; 100,0

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

1/473

Recidiv

7/463

Andet

9/473

a. Bekræftet HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV-rna < 25 IE/ml under behandling, bekræftet 1 log

IE/ml-stigning i

HCV-rna fra nadir eller HCV-rna vedvarende ≥ 25 IE/ml efter mindst 6 ugers behandling.

b. 'Andet' omfatter tidlig stop i behandlingen som ikke skyldes virologisk svigt og manglende HCV-rna-værdier

i SVR12-vinduet.

Ingen patienter med HCV genotype 1b-infektion oplevede virologisk svigt under behandling, og én

patient med HCV genotype 1b-infektion fik recidiv.

PEARL III – genotype 1b, behandlingsnaive uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, regimekontrolleret

Behandling:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir uden ribavirin eller med ribavirin

baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 419) havde en median alder på 50 år (interval: 19-70); 45,8 % var

mænd; 4,8 % var sorte; 9,3 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 73,3 % havde et

HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 20,3 % havde portal fibrose (F2), og 10,0 %

havde bridging fibrose (F3).

Tabel 8. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1b-smittede forsøgspersoner i PEARL III

Behandlingsresultat

Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 uger

Med RBV

Uden RBV

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

98,2; 100,0

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

1/210

0/209

Recidiv

0/210

0/209

Andet

0/210

0/209

PEARL IV genotype 1a, behandlingsnaive, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, regimekontrolleret

Behandling:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir uden ribavirin eller med ribavirin

baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 305) havde en median alder på 54 år (interval: 19-70); 65,2 % var

mænd; 11,8 % var sorte; 20,7 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 86,6 % havde et

HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 18,4 % havde portal fibrose (F2), og 17,7 %

havde bridging fibrose (F3).

Tabel 9. SVR12 for behandlingsnaive genotype 1a-smittede forsøgspersoner i PEARL IV

Behandlingsresultat

Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 uger

Med RBV

Uden RBV

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

1/100

6/205

Recidiv

1/98

10/194

Andet

1/100

4/205

GARNET – genotype 1b, behandlingsnaive uden cirrose

Forsøgsdesign: åbent, globalt multicenterstudie med en enkelt arm

Behandling: dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 8 uger

De behandlede patienter (N = 166) havde en medianalder på 53 år (22-82); 56,6 % var kvinder; 3,0 %

var asiater; 0,6 % var sorte; 7,2 % havde HCV-rna ≥ 6.000.000 IE/ml ved

baseline

; 9 % havde

avanceret fibrose (F3), og 98,2 % havde HCV-genotype 1b-infektion (én forsøgsperson hver med hhv.

genotype 1a-, 1d- og 6-infektion)

Tabel 10. SVR12 hos genotype 1b-smittede behandlingsnaive forsøgspersoner uden cirrose

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

i 8 uger

n/N (%)

SVR12

160/163 (98,2)

95% CI

96,1; 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)

9/9 (100)

13/15 (86,7)

a. Beregnet ved hjælp af den normale approksimation til binomialfordelingen

b. 1 patient udgik af studiet på grund af non-compliance

c. Tilbagefald hos 2/15 patienter (bekræftet HCV-rna ≥ 15 IE/ml efter behandling før eller under SVR12-vinduet

blandt forsøgspersoner med HCV-rna <15 IE/ml ved sidste observation efter mindst 51 dages behandling)

Kliniske studier hos peginterferon/ribavirin-erfarne voksne

SAPPHIRE II – genotype 1, pegIFN + RBV-erfarne, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, dobbeltblindet, placebokontrolleret

Treatment:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 394) havde en median alder på 54 år (interval: 19-71); 49,0 % var

tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 21,8 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV,

og 29,2 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 57,6 % var mænd; 8,1 %

var sorte; 20,6 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen;; 87,1 % havde et HCV-rna-

niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 17,8 % havde portal fibrose (F2), og 14,5 % havde

bridging fibrose (F3); 58,4 % havde HCV genotype 1a-infektion; 41,4 % havde HCV genotype 1b-

infektion.

Tabel 11. SVR12 for peginterferon/ribavirin-erfarne genotype 1-smittede forsøgspersoner i

SAPPHIRE II

Behandlingsresultat

Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

med RBV i 12 uger

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

286/297

96,3

94,1; 98,4

HCV genotype 1a

166/173

96,0

93,0; 98,9

Tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0; 99,8

Tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV

36/36

100,0; 100,0

Patienter med tidligere recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

47/50

94,0

87,4; 100,0

HCV genotype 1b

119/123

96,7

93,6; 99,9

Tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3; 100,0

Tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV

28/28

100,0; 100,0

Patienter med tidligere recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

35/36

97,2

91,9; 100,0

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

0/297

Recidiv

7/293

Andet

4/297

Ingen patienter med HCV genotype 1b-infektion oplevede virologisk svigt under behandling, og

2 patienter med HCV genotype 1b-infektion fik recidiv.

PEARL II – genotype 1b, pegIFN + RBV-erfarne, uden cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åbent

Behandling:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir uden ribavirin eller med ribavirin

baseret på vægt i 12 uger

De behandlede patienter (N = 179) havde en median alder på 57 år (interval: 26-70); 35,2 % var

tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 28,5 % var tidligere delvise respondere på pegIFN/RBV,

og 36,3 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling; 54,2 % var mænd; 3,9 %

var sorte; 12,8 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 87,7 % havde et HCV-rna-

niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 17,9 % havde portal fibrose (F2), og 14,0 % havde

bridging

-fibrose (F3).

Tabel 12. SVR12 for peginterferon/ribavirin-erfarne genotype 1b-smittede forsøgspersoner i

PEARL II

Behandlingsresultat

Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 uger

Med RBV

Uden RBV

n/N

%

95 %-KI

n/N

%

95 %-KI

Samlet SVR12

86/88

97,7

94,6; 100,0

91/91

95,9; 100,0

Tidligere ikke-respondere på

pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6; 100,0

32/32

89,3; 100,0

Tidligere delvise respondere på

pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

87,1; 100,0

Patienter med tidligere recidiv

efter pegIFN/RBV-behandling

32/32

89,3; 100,0

33/33

89,6; 100,0

Resultat for patienter uden SVR12

VF under behandling

0/88

0/91

Recidiv

0/88

0/91

Andet

2/88

0/91

Klinisk studie med patienter med kompenseret cirrose

TURQUOISE II – behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret, globalt multicenter studie, åbent

Behandling:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin baseret på vægt i 12 eller

24 uger

De behandlede patienter (N = 380) havde en median alder på 58 år (interval: 21-71); 42,1 % var

behandlingsnaive, 36,1 % var tidligere ikke-respondere på pegIFN/RBV; 8,2 % var tidligere delvise

respondere på pegIFN/RBV, 13,7 % var patienter med tidligere recidiv efter pegIFN/RBV-behandling;

70,3 % var mænd; 3,2 % var sorte; 14,7 % havde et trombocyttal på under 90 x 10

/l; 49,7 % havde et

albuminniveau på under 40 g/l; 86,1 % havde et HCV-rna-niveau på mindst 800.000 IE/ml ved

baseline

; 24,7 % havde depression eller bipolar lidelse i anamnesen; 68,7 % havde HCV genotype 1a-

infektion, 31,3 % havde HCV genotype 1b-infektion.

Tabel 13. SVR12 for genotype 1-smittede patienter med kompenseret cirrose, der var

behandlingsnaive eller tidligere behandlet med pegIFN/RBV

Behandlingsresultat

Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

med RBV

12 uger

24 uger

n/N

%

KI

a

n/N

%

KI

a

Samlet SVR12

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

HCV genotype 1a

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

Behandlingsnaive

59/64

92,2

53/56

94,6

Tidligere ikke-respondere

på pegIFN/RBV

40/50

80,0

39/42

92,9

Tidligere delvise

respondere på

pegIFN/RBV

11/11

10/10

Patienter med tidligere

recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

14/15

93,3

13/13

HCV genotype 1b

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0; 100

Behandlingsnaive

22/22

18/18

Tidligere ikke-respondere

på pegIFN/RBV

25/25

20/20

Tidligere delvise

respondere på

pegIFN/RBV

85,7

Patienter med tidligere

recidiv efter

pegIFN/RBV-behandling

14/14

10/10

Resultat for patienter uden

SVR12

VF under behandling

1/208

3/172

Recidiv

12/203

1/164

Andet

4/208

2/172

1,21

97,5 %-konfidensintervaller benyttes ved de primære effektmål (samlet SVR12-rate); 95 %-

konfidensintervaller benyttes ved yderligere effektmål (SVR12-rater hos HCV genotype 1a- og 1b-

smittede patienter).

Recidivraten hos patienter med genotype 1a og cirrose ud fra laboratorieværdier ved

baseline

præsenteres i tabel 14.

Tabel 14. TURQUOISE II: Recidivrate ud fra laboratorieværdier ved baseline efter 12 og 24

ugers behandling hos patienter med genotype 1a-infektion og kompenseret cirrose

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

med RBV

12-uger-gruppen

Dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

med RBV

24-uger-gruppen

Antal respondenter ved

afslutningen af

behandlingen

AFP* < 20 ng/ml, trombocyttal ≥ 90 x 10

/l OG albumin ≥ 35 g/l før behandling

Ja (til alle tre parametre

ovenfor)

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

Nej (til et eller flere af

parametrene ovenfor)

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

*AFP = serum-alfaføtoprotein

Hos patienter, for hvem alle tre

baseline

-laboratorieværdier var gunstige (AFP < 20 ng/ml,

trombocyttal ≥ 90 x 10

/l og albumin ≥ 35 g/l), var recidivraten den samme for patienter behandlet i

henholdsvis 12 og 24 uger.

TURQUOISE-III: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med kompenseret cirrose

Design:

globalt multicenter studie, åbent

Behandling:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir uden ribavirin i 12 uger

60 patienter blev randomiseret og behandlet, og 60/60 (100 %) opnåede SVR 12.

De vigtigste karateristika er vist nedenfor:

Tabel 15. Vigtigste demografiske karakteristika i TURQUOISE-III

Karateristika

N = 60

Alder, median (interval) år

60,5 (26-78)

Mænd, køn, n (%)

37 (61)

Tidligere HCV-behandling:

naïve, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Baseline

albumin, median g/l

40,0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Baseline

trombocyttal, median (

132,0

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Samlede analyser af kliniske studier

Responsvarighed

I alt havde 660 patienter i kliniske fase 2- og fase 3-studier positive HCV-rna-resultater både ved

SVR12- og SVR24-målingerne. Blandt disse patienter var den positive prognostiske værdi af SVR12

for SVR24 99,8 %.

Samlet effektanalyse

I kliniske fase 3-studier fik 1.075 patienter (herunder 181 med kompenseret cirrose) det anbefalede

regime (se pkt. 4.2) . Tabel 15 viser SVR-raterne for disse patienter.

Blandt de patienter, der fik det anbefalede regime, var der samlet set 97 %, som opnåede SVR (heraf

var der 181 patienter med kompenseret cirrose, der opnåede SVR på 97 %); 0,5 % oplevede virologisk

gennembrud, og 1,2 % fik recidiv efter behandlingen.

Tabel 16. SVR12-rater for de anbefalede behandlingsregimer pr. patientpopulation

HCV genotype 1b

Dasabuvir og ombitasvir/pari-

taprevir/ritonavir

HCV genotype 1a

Dasabuvir og ombitasvir/pari-

taprevir/ritonavir med RBV

Uden cirrose

Med

kompenseret

cirrose

Uden cirrose

Med kompenseret

cirrose

Behandlingsvarighed

12 uger

12 uger

12 uger

24 uger

Behandlingsnaive

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

pegIFN/RBV-erfarne

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

Tidligere recidiv

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Tidligere delvis

respons

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

Tidligere nul

respons

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

Andre typer af

pegIFN/RBV svigt

100% (18/18)

I ALT

100 % (301/301)

100 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+Andre typer af pegIFN/RBV svigt inklusive mindre vel-dokumenteret non-respons, recidiv/virologisk

gennembrud eller anden pegIFN svigt.

Effekt af justering af ribavirin-dosis på sandsynligheden for SVR

I kliniske fase 3-studier var det ikke nødvendigt at justere ribavirin-dosen under behandlingen hos

91,5 % af forsøgspersonerne. Blandt de 8,5 % af patienterne, der fik justeret deres ribavirin-dosis

under behandlingen, sås stort set den samme SVR-rate (98,5 %) som hos patienter, der bibeholdt deres

initiale ribavirin-dosis gennem hele behandlingen.

TURQUOISE-I: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne med samtidig hiv-1 infektion, uden

eller med kompenseret cirrose

Design:

randomiseret globalt multicenter studie, åbent

Behandling:

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir administreret samtidig med

eller uden ribavirin baseret på vægt i 12 eller 24 uger

Se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger hos patienter med HCV og samtidig hiv-1-infektion.

Forsøgspersonerne var på en stabil hiv-1-antiretroviral behandling (

antiretroviral therapy

(ART)), der

omfattede ritonavir-boostet atazanavir eller raltegravir, dolutegravir (kun del 2) eller darunavir (kun

del 1b og del 2 GT4)-der blev administreret samtidig med en baggrundsbehandling bestående af

tenofovir + emtricitabin eller lamivudin. Studiets 1. del var et fase 2 pilot kohorte studie bestående af 2

dele, del 1a (63 forsøgspersoner) og del 1b (22 forsøgspersoner). Del 2 var et var et fase 3 kokorte

studie bestående af 233 forsøgspersoner.

I del 1a blev alle forsøgspersoner behandlet med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med

ribavirin i 12 eller 24 uger.De behandlede patienter (N = 63) havde en gennemsnitsalder på 51 år

(interval: 31-69), 24 % var sorte, 19 % havde kompenseret cirrose, 67 % var behandlingsnaive, 33 %

havde oplevet behandlingssvigt med pegIFN/RBV, og 89 % havde HCV genotype 1a-infektion.

I del 1b blev alle forsøgspersoner behandlet med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med

ribavirin i 12 uger. De behandlede forsøgspersoner (N = 22) havde en gennemsnitsalder på 54 år

(interval: 34-68), 41 % var sorte, 14 % havde kompenseret cirrose, 86 % var HCV-behandlingsnaive,

14 % havde oplevet behandlingssvigt med pegIFN/RBV, og 68 % havde HCV genotype 1a-infektion.

I del 2 blev alle forsøgspersoner med HCV GT1 behandlet med dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden ribavirin i 12 eller 24 uger. Forsøgspersoner med

HCV GT4 fik ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin i 12 eller 24 uger. De behandlede

forsøgspersoner (N = 233) havde en gennemsnitsalder på 49 år (interval: 26-69), 10 % var sorte, 12 %

havde kompenseret cirrose, 66 % var behandlingsnaive, 32 % havde oplevet behandlingssvigt med

pegIFN/RBV inden behandling, og 2 % havde haft behandlingssvigt med sofosbuvir inden behandling.

Tabel 17 viser den primære effektanalyse af SVR12 udført på forsøgspersoner med samtidig HCV

GT1 og hiv-1-infektion, der modtog det anbefalede regime i del 2 af TURQUOISE-I-studiet.

Tabel 17.

Primær SVR12 vurdering for del 2, forsøgspersoner med samtidig HCV

GT1/hiv-1-infektion i TURQUOISE-I

Endepunkt

Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller

uden ribavirin i

12 eller 24 uger

N =

200

a

SVR12, n/N (%) [95% KI]

194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Resultat for patienter uden SVR12

Virologisk svigt under behandling

Recidiv efter behandling

Andet

a. Omfatter alle HCV GT1 forsøgspersoner i del 2 eksklusive forsøgspersoner i arm G, som ikke fik den

anbefalede dosering.

b. Omfatter alle forsøgspersoner, som stoppede behandlingen på grund af bivirkninger, som ikke blev fulgt op

eller forsøgspersoner, som gik ud af studiet og forsøgspersoner med reinfektion.

Effektanalyser udført på andre dele af studiet viste tilsvarende høje SVR12-rater. I del 1a blev SVR12

opnået af 29/31 (93,5%) forsøgspersoner i 12 ugers armen (95% KI: 79,3% - 98,2%) og af 29/32

(90,6%) forsøgspersoner i 24 ugers armen (95% KI: 75,8% - 96,8%). Der var 1 tilbagefald i 12 ugers

armen og 1 virologisk svigt under behandling i 24 ugers armen. I del 1b blev SVR12 opnået af 22/22

(100%) forsøgspersoner (95% KI: 85,1%, 100%). I del 2 blev SVR12 opnået af 27/28 (96,4%)

forsøgspersoner samtidig inficeret med HCV GT4 og hiv-1 (95% KI: 82,3%, 99,4%) uden nogen

virologiske svigt.

SVR12-raterne hos HCV-forsøgspersoner med samtidig hiv-I-infektion var således konsistente med

SVR12-raterne hos forsøgspersonerne i fase 3-studier, der kun var inficeret med HCV.

CORAL-I: behandlingsnaive eller pegIFN + RBV-erfarne, GT1- eller GT4-inficerede, mindst 3

måneder efter levertransplantation eller 12 måneder efter nyretransplantation

Design: randomiseret, globalt multicenter, åbent studie.

Behandling: Dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 eller 24 uger med eller uden ribavirin

(investigator valgt dosis) til GT1- og GT4-infektion

Patienter med levertransplantation uden cirrose og GT1-infektion blev doseret med dasabuvir og

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12-24 uger, med og uden RBV. Levertransplanterede

forsøgspersoner med cirrose blev doseret med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med

RBV (GT1a i 24 uger [n = 4], GT1b i 12 uger [n = 2]). Nyretransplanterede forsøgspersoner uden

cirrose blev doseret i 12 uger (med RBV for GT1a [n = 9] uden RBV for GT1b [n = 3]).

Levertransplanterede forsøgspersoner med GT4-infektion blev doseret med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV (uden cirrose i 12 uger [n = 2] og med cirrose i 24 uger [n

= 1]. Ribavirin-dosis blev fastsat individuelt efter investigators skøn, hvor de fleste forsøgspersoner

modtog 600 til 800 mg som begyndelsesdosis, og de fleste forsøgspersoner fik også 600 til 800 mg

dagligt i slutningen af behandlingen.

I alt 129 forsøgspersoner blev behandlet, 84 med GT1a, 41 med GT1b, 1 med anden GT1, 3 med GT4-

infektion. Samlet set havde 61% fibrose stadium F0-F1, 26% F2, 9% F3 og 4% F4. 61% var tidligere

HCV-behandlingserfarne inden transplantation. Til immunsuppressiv medicinering tog de fleste

forsøgspersoner tacrolimus (81%), mens resten tog cyclosporin.

Blandt alle GT1-levertransplanterede forsøgspersoner, opnåede 111/114 (97,4%) SVR12; 2 med

recediv efter behandling og 1 med gennembrud under behandling. Blandt de GT1-forsøgspersoner, der

var nyretransplanterede, opnåede 9/12 (75%) SVR12; der var dog ingen virologiske svigt. Alle 3

(100%) forsøgspersoner med GT4-infektion, som var levertransplanterede, opnåede SVR12.

Klinisk studie hos patienter i kronisk opioidsubstitutionsbehandling

I et åbent fase 2 enkeltgruppe-studie på flere centre fik 38 behandlingsnaive eller

peginterferon/ribavirin-erfarne, ikke-cirrotiske forsøgspersoner med genotype 1-infektion og på stabil

dosis metadon (N = 19) eller buprenorphin med eller uden naloxon (N = 19) 12 ugers behandling med

dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir og ribavirin. De behandlede

forsøgspersoner havde en median alder på 51 år (interval: 26-64), 65,8 % var mænd og 5,3 % var

sorte. Størstedelen (86,8 %) havde HCV-rna-niveauer ved

baseline

på mindst 800.000 IE/ml, og

størstedelen (84,2 %) havde genotype 1a-infektion; 15,8 % havde portal fibrose (F2), og 5,3 % havde

bridging fibrose (F3), mens 94,7 % var HCV-behandlingsnaive.

I alt opnåede 37 ud af 38 forsøgspersoner (97,4 %) SVR12. Ingen forsøgspersoner oplevede virologisk

svigt under behandlingen eller recidiv.

RUBY-I; behandlingsnaive eller pegIFN + ribavirin erfarne med eller uden cirrose, der har alvorlig

nedsat nyrefunktion eller end-stage renal disease (ESRD)

Design:

åbent, multicenter

Behandling:

dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden ribavirin i 12 eller 24

uger

Alvorlig nedsat nyrefunktion eller ESRD omfatter CKD-stadium 4 defineret som eGFR <30-15 ml /

min / 1,73 m

eller CKD-stadium 5 defineret som <15 ml / min / 1,73 m

eller hæmodialyse krævende.

De behandlede patienter (N = 68) havde en median alder på 58 år (interval: 32-77 år); 83,8% var

mænd; 58,8% var sorte; 73,5% af patienterne var inficeret med HCV GT1a; 75,0 % havde CKD-

stadium 5 og 69,1% var i hæmodialyse.

64 ud af 68 (94,1%) patienter opnåede SVR12. En patient oplevede tilbagefald 4 uger efter

behandling, 2 patienter afbrød behandlingen for tidligt og 1 patient manglede SVR12 data.

Se også pkt. 4.8 vedrørende bivirkninger for RUBY-I.

I et andet åbent fase 3b-studie med non-cirrose, der undersøgte 12 uger med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir og uden ribavirin hos behandlingsnaive

GT1a- og GT4-patienter med CKD-stadium 4 eller 5 (Ruby-II), var SVR12-frekvensen 94,4% (17/18)

og ingen patienter, der oplevede virologisk svigt eller tilbagefald af behandling.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske

population ved behandling af kronisk hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber ved kombinationen af dasabuvir og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

er blevet undersøgt hos raske voksne og hos patienter med kronisk hepatitis C. Tabel 17 viser

gennemsnitlig C

og AUC for dasabuvir 250 mg to gange dagligt i kombination med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg én gang dagligt efter multiple doser sammen

med mad hos raske forsøgspersoner.

Tabel 18. Geometrisk gennemsnit af C

max

og AUC for multiple doser af dasabuvir 250 mg to

gange dagligt og ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg én gang dagligt

sammen med mad hos raske forsøgspersoner

C

max

(ng/ml) (CV %)

AUC (ng*t/ml) (CV %)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

Absorption

Dasabuvir blev absorberet efter oral administration med en gennemsnitlig T

på ca. 4-5 timer.

Dasabuvir-eksponeringen steg proportionalt med dosis, og akkumulationen er minimal.

Farmakokinetisk

steady state

for dasabuvir ved samtidig administration med

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir opnås efter ca. 12 dages dosering.

Virkningen af mad

Dasabuvir skal administreres sammen med mad. I alle de kliniske studier med dasabuvir blev

forsøgslægemidlet administreret sammen med mad.

Mad øgede eksponeringen (AUC) for dasabuvir med op til 30 % i forhold til administration uden mad.

Den øgede eksponering var den samme uanset madtype (f.eks. højt fedtindhold versus moderat

fedtindhold) og kalorieindhold (ca. 600 kcal versus ca. 1.000 kcal). For at maksimere absorptionen

skal dasabuvir tages sammen med mad; fedt- og kalorieindholdet er ligegyldigt.

Fordeling

Dasabuvir har en høj bindingsgrad til plasmaproteiner. Plasmaproteinbindingen ændres ikke

nævneværdigt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Ratioen for blod/plasma-

koncentrationen hos mennesker var 0,5-0,7, og det peger på, at dasabuvir fortrinsvis fordeles i

plasmakompartmentet i helblod. Dasabuvir var mere end 99,5 %, og dets største metabolit M1 94,5 %,

bundet til humane plasmaproteiner i et koncentrationsområde på 0,05-5

g/ml. Ved

steady-state

eksponeringsratioen for M1 i forhold til dasabuvir ca. 0,6. Under hensyntagen til M1's proteinbinding

in vitro

-aktivitet mod HCV genotype 1 forventes dens bidrag til virkningen at være af samme

størrelsesorden som dasabuvirs. Desuden er M1 et substrat for de hepatiske uptake-transportere i

OATP-familien og OCT1, og da hepatocyt-koncentrationen derved bliver større, kan bidraget til

virkningen være større end dasabuvirs.

Biotransformation

Dasabuvir metaboliseres hovedsagelig af CYP2C8 og i mindre omfang af CYP3A. Efter en dosis på

400 mg

C-dasabuvir hos mennesker var uomdannet dasabuvir den væsentligste komponent

(ca. 60 %) i den lægemiddelrelaterede radioaktivitet i plasma. Syv metabolitter blev identificeret i

plasma. Den mest udbredte plasmametabolit var M1, der repræsenterede 21 % af den

lægemiddelrelaterede radioaktivitet (AUC) i kredsløbet (AUC) efter en enkelt dosis; metabolitten

dannes ved oxidativ metabolisering, hovedsagelig via CYP2C8.

Elimination

Efter administration af dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir var den gennemsnitlige

plasmahalveringstid for dasabuvir ca. 6 timer. Efter en dosis på 400 mg

C-dasabuvir blev ca. 94 % af

radioaktiviteten udskilt i fæces og en begrænset andel (ca. 2 %) i urinen. Uomdannet dasabuvir

udgjorde 26,2 % og M1 31,5 % af den samlede dosis i fæces. M1 udskilles primært ved direkte biliær

udskillelse og delvist ved UGT-medieret glukoronidering og i mindre grad ved oxidativ

metabolisering.

Dasabuvir hæmmer ikke den organiske aniontransporter (OAT1)

in vivo

og forventes ikke at hæmme

den organiske kationtransporter (OCT2), den organiske aniontransporter (OAT3) eller

multilægemiddel- og toksinekstrusionsproteinerne (MATE1 og MATE2K) ved klinisk relevante

koncentrationer. Dasabuvir påvirker således ikke disse proteiners transport af lægemidler.

Særlige populationer

Ældre

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier vil en stigning eller

et fald i alder fra 54 år (median alder i fase 3-studierne) medføre en ændring på < 10 % i

eksponeringen for dasabuvir. Der foreligger ingen farmakokinetiske oplysninger for patienter over

75 år.

Køn og vægt

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier har kvindelige

patienter en eksponering for dasabuvir, der ligger ca. 14-30 % højere end mandlige patienters

eksponering. En ændring på 10 kg i legemsvægt fra 76 kg (median vægt i fase 3-studierne) vil medføre

en ændring på < 10 % i eksponeringen for dasabuvir.

Race og etnisk oprindelse

På basis af farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske fase 3-studier havde asiatiske

patienter en eksponering for dasabuvir, der lå 29-39 % højere end ikke-asiatiske patienters

eksponering.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for kombinationen af ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg og ritonavir 100 mg

med dasabuvir 400 mg blev undersøgt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CrCl: 60-

89 ml/min), moderat nedsat nyrefunktion (CrCl: 30-59 ml/min) og svært nedsat nyrefunktion (CrCl:

15 to 29 ml/min) i forhold til patienter med normal nyrefunktion.

Hos patienter med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion var AUC-middelværdierne for dasabuvir

hhv. 21 %, 37 % og 50 % højere. AUC-værdierne for dasabuvirs metabolit M1 var hhv. 6 %, 10 % og

13 % lavere.

Ændringerne i eksponeringen for dasabuvir hos patienter med let, moderat og svært nedsat

nyrefunktion anses ikke for at være klinisk signifikante. Begrænset dokumentation hos patienter med

nyresygdom i slutstadiet indikerer ikke væsentlige kliniske ændringer i eksponeringen hos denne

patientgruppe. Dosisjustering af dasabuvir er ikke krævet hos patienter med let, moderat eller svært

nedsat nyrefunktion eller hos patienter i dialyse med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for kombinationen af dasabuvir 400 mg og ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg

og ritonavir 100 mg blev undersøgt hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A),

moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) i forhold

til patienter med normal leverfunktion.

Hos patienter med let, moderat og svært nedsat leverfunktion var AUC-værdierne for dasabuvir hhv.

17 % højere, 16 % lavere og 325 % højere. AUC-værdierne for dasabuvirs metabolit M1 var hhv.

uændrede, 57 % lavere og 77 % højere. Dasabuvirs og M1-metabolittens plasmaproteinbinding var

ikke væsentligt anderledes hos patienter med nedsat leverfunktion end hos kontrolpatienter med

normal leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for dasubavir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir hos pædiatriske patienter er

ikke undersøgt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dasabuvir var ikke genotoksisk i et batteri af

in vitro

- og

in vivo

-analyser, der bl.a. omfattede bakteriel

mutagenicitet, kromosomafvigelse i lymfocytter fra humant perifert blod og

in vivo

-analyser af

mikronukleus hos rotter.

I et 6-måneders studie med transgene mus var dasabuvir ikke karcinogent ved doser op til den højeste

testede dosis (2 g/kg/dag), dvs. en dasabuvir-eksponering (målt ud fra AUC), der var ca. 39 gange

højere end hos mennesker ved den anbefalede daglige dosis på 500 mg (250 mg to gange dagligt).

Dasabuvir var heller ikke karcinogent i et 2-årigt rotte-studie ved doser op til den højeste testede dosis

(800 mg/kg/dag), der medførte en dasabuvir-eksponering, der var ca. 19 gange højere end ved 500 mg

hos mennesker.

Dasabuvir havde ingen indvirkning på den embryo-føtale levedygtighed eller fertiliteten hos gnavere

og var ikke teratogent hos to arter. Der blev ikke rapporteret om uønskede virkninger på adfærd,

reproduktion eller afkommets udvikling. Den højeste testede dosis dasabuvir gav en eksponering, der

var 16 til24 gange højere (rotter) eller 6 gange højere (kaniner) end hos mennesker ved den maksimale

anbefalede kliniske dosis.

Dasabuvir, der var den primære komponent i mælken hos diegivende rotter, havde ingen indvirkning

på de diende unger. Eliminationshalveringstiden i rotters modermælk var lidt kortere end i plasma, og

AUC var ca. 2 gange større end i plasma. Da dasabuvir er et BCRP-substrat, kan udskillelsen i

modermælk ændres, hvis denne transporter hæmmes eller induceres ved samtidig administration af

andre lægemidler. Dasabuvir-deriveret materiale passerede kun i minimalt omfang gennem placenta

hos drægtige rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose (E 460(i))

Laktosemonohydrat

Copovidon

Croscarmellosenatrium

Kolloid vandfri silica (E 551)

Magnesiumstearat (E 470b)

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E 1203)

Titaniumdioxid (E 171)

Macrogol (3350)

Talkum (E553b)

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

Sort jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger af PVC/PE/PCTFE-aluminiumsfolie.Pakningsstørrelse a 56 tabletter (multipakning

med 4 æsker, som indeholder hver14 tabletter).

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/983/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15 januar 2015

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/458660/2017

EMEA/H/C/003837

EPAR – sammendrag for offentligheden

Exviera

dasabuvir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Exviera.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning

i, hvordan Exviera bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Exviera, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Exviera, og hvad anvendes det til?

Exviera er et lægemiddel mod virus (et antiviralt lægemiddel), der bruges i kombination med andre

lægemidler til behandling af voksne med langvarig (kronisk) hepatitis C, som er smitsom

leverbetændelse forårsaget af hepatitis C-virus.

Exviera indeholder det aktive stof dasabuvir.

Hvordan anvendes Exviera?

Exviera udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med

erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.

Exviera fås som tabletter a 250 mg, og den anbefalede dosis er to tabletter dagligt, én om morgenen

og én om aftenen i 8, 12 eller 24 uger.

Exviera bruges altid i kombination med et andet lægemiddel, Viekirax, der indeholder de aktive stoffer

ombitasvir, paritaprevir og ritonavir. Nogle patienter, der får Exviera, behandles foruden Viekirax også

med et andet antiviralt lægemiddel, ribavirin.

Exviera

EMA/458660/2017

Side 2/3

Der findes flere forskellige anlægstyper (genotyper) af hepatitis C-virus, og Exviera anbefales hos

patienter med virus af genotypen 1a og 1b. Den anvendte kombination af lægemidler og behandlingens

varighed afhænger af genotypen af det hepatitis C-virus, patienten er smittet med, af arten af

patientens leverproblemer (f.eks. om patienten har skrumpelever, eller leveren ikke fungerer som den

skal) og af, om patienten tidligere har modtaget behandling. De nærmere oplysninger fremgår af

indlægssedlen.

Hvordan virker Exviera?

Det aktive stof i Exviera, dasabuvir, virker ved at blokere virkningen af et enzym i hepatitis C-virusset

kaldet "NS5B RNA-afhængig polymerase", som virusset behøver for at kunne formere sig. Dette

forhindrer hepatitis C-virus i at formere sig og inficere nye celler.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Exviera?

I kombination med Viekirax var Exviera effektivt til at eliminere virus fra blodet i seks indledende

hovedundersøgelser omfattende ca. 2 300 patienter med hepatitis C-virus af genotype 1a eller 1b.

Mellem 96 % og 100 % af patienterne uden skrumpelever fik elimineret virus fra blodet efter 12 ugers

behandling (med eller uden ribavirin).

Patienter med skrumpelever opnåede en elimination af virus på mellem 93 % og 100 % efter 24 ugers

behandling med Exviera kombineret med Viekirax og ribavirin. I en syvende undersøgelse blev patienter

med skrumpelever men stabil leverfunktion (kompenseret skrumpelever), som var smittet med

genotype 1b, behandlet med Exviera og Viekirax uden ribavirin, og 100 % af patienterne (60 ud af 60

patienter) fik elimineret virus fra blodet.

Hvilke risici er der forbundet med Exviera?

De hyppigste bivirkninger ved Exviera anvendt sammen med Viekirax og ribavirin (som kan

forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter) er søvnløshed, kvalme, kløe, kraftesløshed og træthed.

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger fremgår af indlægssedlen.

Exviera må ikke anvendes hos kvinder, der får ethinylestradiol, som er et østrogen, der findes i

hormonale svangerskabsforebyggende midler. Det må heller ikke bruges sammen med lægemidler, der

indvirker på aktiviteten af visse enzymer, som kan øge eller sænke mængden af det aktive stof i blodet.

Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Exviera godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur bemærkede, at Exviera anvendt i kombination med Viekirax er

effektivt til at eliminere hepatitis C-virus genotype 1a og 1b fra blodet med og uden ribavirin. Næsten

alle patienterne i undersøgelserne fik elimineret virus fra blodet efter 12 eller 24 uger. Eliminationen

var særligt høj hos patienter smittet med genotype 1b.

Med hensyn til sikkerheden sås tilfælde af forhøjede leverenzymer hos patienter, der blev behandlet

med Exviera i kombination med Viekirax og ribavirin, men sædvanligvis tåltes de iagttagne bivirkninger

med denne kombination godt. Agenturet konkluderede derfor, at fordelene ved Exviera overstiger

risiciene, og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse i EU.

Exviera

EMA/458660/2017

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Exviera?

Virksomheden, der markedsfører Exviera, vil gennemføre en undersøgelse blandt patienter, der

tidligere har haft leverkræft, for at evaluere risikoen for, at leverkræften vender tilbage efter

behandling med direkte virkende antivirale lægemidler som Exviera. Denne undersøgelse gennemføres

på baggrund af data, der indikerer, at patienter, som behandles med disse lægemidler, og som har

haft leverkræft, kunne være i risiko for, at deres kræft vender hurtigt tilbage.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Exviera.

Andre oplysninger om Exviera

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Exviera den 15. januar 2015.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Exviera findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Exviera, kan du læse indlægssedlen (også en del af

denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information