Exemestan "Astron" 25 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EXEMESTAN
Tilgængelig fra:
Astron Research Limited
ATC-kode:
L02BG06
INN (International Name):
exemestane
Dosering:
25 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
44554
Autorisation dato:
2010-07-01

24. januar 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Exemestan "Astron", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26473

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Exemestan "Astron"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg exemestan.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 90,40 mg mannitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Hvide til råhvide, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, der er præget med ’E25’ på

den ene side, jævn på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Exemestan "Astron"

er indiceret til adjuverende behandling af postmenopausale kvinder

med østrogenreceptorpositiv invasiv tidlig brystkræft (EBC), efter 2-3 års initial

adjuverende tamoxifenbehandling.

Exemestan "Astron" er indiceret til behandling af avanceret brystkræft hos kvinder med

naturlig eller kunstigt fremkaldt postmenopausal status, hvis sygdom er progredieret efter

antiøstrogenbehandling. Der er ikke påvist effekt hos patienter med negativ

østrogenreceptorstatus.

dk_hum_44554_spc.doc

Side 1 af 15

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Anbefalet Exemestan "Astron" dosis er 1 tablet à 25 mg 1 gang daglig, fortrinsvis efter et

måltid.

Patienter med tidlig brystkræft bør fortsætte med behandling med Exemestan "Astron"

indtil 5 års kombineret, sekventiel, adjuverende hormonbehandling (tamoxifen efterfulgt af

Exemestan "Astron") er afsluttet, eller tidligere, hvis der opstår recidiv af tumor.

Hos patienter med avanceret brystkræft bør behandlingen med Exemestan "Astron"

fortsætte til der ses tydelig progression af tumor.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens (se pkt.

5.2).

Pædiatrisk population

Anbefales ikke til børn.

4.3

Kontraindikationer

Exemestan "Astron" er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed over for det

aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1, hos

præmenopausale kvinder og ved graviditet eller amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Exemestan bør ikke gives til kvinder med præmenopausal endokrin status. Når det er

klinisk passende, bør postmenopausal status derfor fastslås ved bestemmelse af LH, FSH

og østradiol-niveauer.

Exemestan bør anvendes med forsigtighed ved patienter med nedsat lever- eller

nyrefunktion.

Exemestan er et potent østrogennedsættende stof, og der er observeret en reduktion i

knoglemineraltæthed (BMD) og øget frakturrate efter administration (se pkt. 5.1). Ved start

af adjuverende behandling med exemestan bør kvinder med osteoporose eller med risiko

for osteoporose have bestemt deres knoglemineralindhold ved baseline baseret på

gældende kliniske retningslinjer og praksis. Patienter med fremskreden sygdom skal have

deres knoglemineraltæthed bestemt med udgangspunkt i det enkelte tilfælde. Selvom der

ikke foreligger tilstrækkelige data til at vise behandlingens effekt på det tab af

knoglemineraltæthed, som exemestan forårsager, skal patienter behandlet med exemestan

tabletter monitoreres nøje, og behandling eller forebyggelse af osteoporose skal initieres

hos risikopatienter.

Rutineundersøgelser af 25-hydroxyvitamin-D-niveauer før påbegyndelse af behandling

med aromatase-hæmmere bør overvejes på grund af den høje forekomst af alvorlig vitamin

D-mangel hos kvinder med tidlig brystcancer. Kvinder med vitamin D-mangel bør have

supplerende vitamin D.

dk_hum_44554_spc.doc

Side 2 af 15

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro undersøgelser viser, at lægemiddelstoffet metaboliseres via cytochrom P450 CYP

3A4 og aldoketoreduktaser (se pkt. 5.2) og ikke hæmmer nogle af de primære CYP

isoenzymer. I en klinisk farmakokinetisk undersøgelse viste den specifikke hæmning af

CYP 3A4 med ketoconazol ingen signifikant påvirkning af exemestans farmakokinetik.

I et interaktionsstudie med rifampicin, en potent CYP450 induktor, med en dosis på 600

mg daglig og en enkeltdosis exemestan på 25 mg, blev AUC for exemestan reduceret med

54 % og C

med 41 %. Da den kliniske relevans af denne interaktion ikke er blevet

evalueret, kan samtidig indgift af lægemidler, såsom rifampicin, antikonvulsiva (f.eks.

phenytoin og carbamazepin) og naturlægemidler indeholdende hypericum perforatum

(prikbladet perikon), der er kendt for at inducere CYP3A4, nedsætte effekten af Exemestan

"Astron".

Exemestan "Astron" bør anvendes med forsigtighed sammen med lægemidler, der

metaboliseres via CYP3A4 og har et snævert terapeutisk vindue. Der er ingen klinisk

erfaring med samtidig anvendelse af Exemestan "Astron" og andre antikræftmidler.

Exemestan "Astron" bør ikke gives samtidig med lægemidler, som indeholder østrogen, da

disse vil ophæve dets farmakologiske virkning.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen data vedrørende behandling med exemestan under graviditet. Dyreforsøg

viser reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Exemestan "Astron" er derfor kontraindiceret til

gravide.

Amning

Det vides ikke om exemestan udskilles i modermælk. Exemestan "Astron" bør ikke gives

til ammende.

Kvinder der er perimenopausale eller i den fødedygtige alder

Lægen skal diskutere nødvendigheden af adækvat prævention med kvinder, der er i den

fødedygtige alder, samt kvinder, der er perimenopausale eller for nylig er blevet

postmenopausale, indtil postmenopausal status er fastslået (se pkt. 4.3 og 4.4).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er rapporteret døsighed, søvnighed, asteni og svimmelhed ved brug af lægemidlet.

Patienter bør underrettes om, at deres fysiske og/eller mentale evner til at betjene maskiner

eller køre bil kan reduceres, hvis disse symptomer opstår.

4.8

Bivirkninger

Exemestan var generelt veltolereret i alle kliniske studier udført med standarddoser af

exemestan på 25 mg/dag, og bivirkningerne var som regel milde til moderate.

Andel af patienter, som udtrådte af forsøget som følge af uønskede hændelser, var 7,4 %

for patienter med tidlig brystcancer, som fik adjuverende behandling med exemestan efter

dk_hum_44554_spc.doc

Side 3 af 15

initial adjuverende behandling med tamoxifen. De hyppigst rapporterede bivirkninger var

hedeture (22 %), artralgi (18 %) og træthed (16 %).

Andel af patienter, som udtrådte af forsøget som følge af uønskede hændelser, var 2,8 % i

den samlede patientpopulation med fremskreden brystcancer. De hyppigst rapporterede

bivirkninger var hedeture (14 %) og kvalme (12 %).

De fleste bivirkninger kan tilskrives de normale farmakologiske konsekvenser af

østrogenmangel (f.eks. hedeture).

De bivirkninger, der er rapporteret i kliniske studier og i tiden efter markedsføringen, er

opført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed.

Hyppighederne er defineret som følger: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til

<1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem:

Meget almindelig

Leukopeni

(**)

Almindelig

Trombocytopeni

(**)

Ikke kendt

Nedsat antal lymfocytter

(**)

Immunsystemet:

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring:

Almindelig

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser:

Meget almindelig

Depression, insomni

Nervesystemet:

Meget almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig

Karpaltunnelsyndrom, paræstesi

Sjælden

Døsighed

Vaskulære sygdomme:

Meget almindelig

Hedeture

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig

Abdominalsmerter, kvalme

Almindelig

Opkastning, obstipation, diarré, dyspepsi

Lever og galdeveje:

Meget almindelig

Stigning i leverenzymer, stigning i bilirubin,

stigning i alkalisk fosfatase i blodet

Sjælden

Hepatitis

(†)

, kolestatisk hepatitis

(†)

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig

Øget svedtendens

Almindelig

Alopeci, udslæt, urtikaria, pruritus

Sjælden

Akut generaliseret eksantematøs pustulose

(†)

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig

Smerter i led, muskler og knogler (*)

Almindelig

Osteoporose, fraktur

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig

Smerte, træthed

Almindelig

Perifert ødem, asteni

dk_hum_44554_spc.doc

Side 4 af 15

Inkluderer: artralgi og - mindre hyppigt - smerter i lemmer, osteoartrit, rygsmerter, artrit,

myalgi og ledstivhed.

(**) Der er indberetninger om sjældne tilfælde af trombocytopeni og leukopeni hos

patienter med fremskreden brystcancer. Et lejlighedsvis fald i lymfocytter er observeret hos

ca. 20 % af de patienter, der fik exemestan, især hos patienter med præeksisterende

lymfopeni. De gennemsnitlige lymfocyt-værdier hos disse patienter ændrede sig dog ikke

signifikant over tid, og der blev ikke observeret nogen korresponderende stigning i antallet

af virusinfektioner. Disse bivirkninger er ikke observeret hos patienter behandlet i studier

af tidlig brystcancer.

(†) Hyppigheden er beregnet med formlen 3/X.

Tabellen nedenfor viser hyppigheden af præspecificerede uønskede hændelser og

sygdomme, uanset årsag, i et studie af tidlig brystcancer, Intergroup Exemestane Study

(IES), rapporteret hos patienter, der modtog forsøgsbehandling og op til 30 dage efter

afslutning af forsøgsbehandlingen.

Uønskede hændelser og

sygdomme

Exemestan

(N = 2249)

Tamoxifen

(N = 2279)

Hedeture

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Træthed

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Hovedpine

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Søvnbesvær

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Øget svedtendens

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Gynækologisk

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Svimmelhed

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Kvalme

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Osteoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Vaginal blødning

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Anden primær cancer

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Opkastning

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Synsforstyrrelser

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Tromboembolisme

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Osteoporotisk fraktur

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Myokardieinfarkt

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

I IES-studiet var hyppigheden af iskæmiske hjertehændelser i henholdsvis exemestan- og

tamoxifen-armene 4,5 % versus 4,2 %. Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel

mellem individuelle kardiovaskulære hændelser, inklusive hypertension (9,9 % versus 8,4

%), myokardieinfarkt (0,6 % versus 0,2 %) og hjertesvigt (1,1 % versus 0,7 %).

I IES-studiet var forekomsten af exemestan-associeret hyperkolesterolæmi højere

sammenlignet med tamoxifen (3,7 % versus 2,1 %).

I et separat, dobbeltblindet, randomiseret studie, hvor postmenopausale kvinder med lav

risiko for tidlig brystcancer blev behandlet med exemestan (N=73) eller placebo (N=73) i

24 måneder, var exemestan associeret med en middelreduktion af plasma-HDL-kolesterol

dk_hum_44554_spc.doc

Side 5 af 15

på i gennemsnit 7-9 % versus en stigning på 1 % ved placebo. Desuden observeredes også

en reduktion i apolipoprotein A1 på 5-6 % i exemestan-gruppen versus 0-2 % i placebo-

gruppen. Effekten på de andre analyserede lipidparametre (total kolesterol, LDL-

kolesterol, triglycerider, apolipoprotein-B og lipoprotein-a) var meget ens i de to

behandlingsgrupper. Den kliniske signifikans af disse resultater er uklar.

I IES-studiet blev der observeret en højere frekvens af mavesår i exemestan-armen

sammenlignet med tamoxifen-armen (0,7 % versus <0,1 %). Størstedelen af

mavesårspatienterne i exemestan-gruppen modtog samtidig behandling med non-steroide

antiinflammatoriske stoffer og/eller havde fortilfælde i anamnesen.

Bivirkninger efter markedsføringen

Lever og galdeveje: hepatitis, kolestatisk hepatitis.

Eftersom disse reaktioner er rapporteret fra populationer af ukendt størrelse, er det ikke

altid muligt at estimere frekvensen pålideligt eller fastlægge en kausal sammenhæng med

exemestan-eksponeringen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Kliniske undersøgelser er udført med exemestan enkeltdoser op til 800 mg til raske

frivillige kvindelige forsøgspersoner og op til 600 mg daglig til postmenopausale kvinder

med avanceret brystkræft. Disse doser blev tålt godt. Størrelsen af den enkeltdosis

Exemestan "Astron", som kan give livstruende symptomer, er ukendt. Hos rotter og hunde

er der set letalitet efter orale enkeltdoser svarende til hhv. 2000 og 4000 gange den

anbefalede humane dosis beregnet som mg/m

. Der findes ingen specifik antidot ved

overdosering, og behandlingen skal være symptomatisk. Generel understøttende

behandling er indiceret, inklusiv hyppig monitorering af vitale funktioner og nøje

overvågning af patienten.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 02 BG 06. Steroide aromatasehæmmere, antineoplastiske midler.

dk_hum_44554_spc.doc

Side 6 af 15

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Exemestan er en irreversibel steroid aromatasehæmmer strukturelt relateret til det naturligt

forekommende stof androstenedion. Hos postmenopausale kvinder produceres østrogener

primært ved omdannelse af androgener til østrogener ved hjælp af aromataseenzymet i

perifere væv. Nedsættelse af østrogenniveauet ved hjælp af aromatasehæmning er en

effektiv og selektiv behandling af hormonafhængig brystkræft hos postmenopausale

kvinder. Hos postmenopausale kvinder sænker exemestan, indtaget oralt, serumøstrogen-

koncentrationen signifikant, ved en dosis på 5 mg. Maksimal suppression (>90 %) opnås

ved doser på 10-25 mg. Hos postmenopausale brystkræftpatienter behandlet med 25 mg

dagligt blev den totale aromatisering reduceret med 98 %.

Exemestan har ingen progesteron- eller østrogen aktivitet. Der er set en let androgen

aktivitet ved især høje doser, sandsynligvis på grund af 17-hydroderivatet.

I undersøgelser med flere daglige doser viser exemestan ingen målbare virkninger på den

adrenale biosyntese af cortisol eller aldosteron målt før eller efter ACTH belastning,

hvilket viser dets selektivitet med hensyn til de andre enzymer involveret i den

steroidogene proces.

Tilførsel af glucokortikoid eller mineralokortikoid er derfor ikke nødvendig. Selv ved lave

doser er der set en lille ikke-dosisafhængig forøgelse i serum LH og FSH værdier. Denne

virkning er dog forventelig af den farmakologiske klasse og muligvis resultatet af feedback

på hypofyseniveau på grund af faldet i østrogenniveau, som også stimulerer hypofysens

udskillelse af gonadotropiner hos postmenopausale kvinder.

Klinisk virkning og sikkerhed

Adjuverende behandling af tidlig brystkræft

I et multicenter, randomiseret, dobbelt-blindt studie (IES) med 4724 postmenopausale

patienter med østrogenreceptorpositiv eller ukendt primær brystkræft, blev patienter, der

forblev sygdomsfri efter 2-3 års adjuverende tamoxifenbehandling, randomiseret til at få 3-

2 års exemestanbehandling (25 mg/dag) eller tamoxifenbehandling (20 eller 30 mg/dag)

for at fuldende i alt 5 års hormonbehandling.

IES-opfølgning efter 52 måneder

Efter en gennemsnitlig behandlingsvarighed på ca. 30 måneder og en gennemsnitlig

opfølgning efter ca. 52 måneder, viste resultaterne, at sekventiel behandling med

exemestan efter 2-3 års adjuverende behandling med tamoxifen var forbundet med klinisk

og statistisk signifikant forbedring af den sygdomsfri overlevelse (DFS, disease-free

survival), sammenlignet med fortsat behandling med tamoxifen. Resultaterne viste at i den

observerede studieperiode reducerede exemestan

risikoen for brystkræft recidiv med 24 %

sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio 0,76; p=0,00015). Fordelen i effekt ved

exemestan sammenlignet med tamoxifen i relation til DFS var uafhængig af nodal status

og tidligere kemoterapi.

Exemestan reducerede også risikoen for kontralateral brystkræft signifikant (hazard ratio

0,57; p=0,04158).

dk_hum_44554_spc.doc

Side 7 af 15

I hele studiepopulationen blev der observeret en tendens til forbedret samlet overlevelse i

exemestan-gruppen (222 dødsfald) sammenlignet med tamoxifen-gruppen (262 dødsfald)

med en hazard ratio på 0,85 (log-rank test: p=0,07362). Dette repræsenterer en 15 %

reduktion i dødelighed for exemestan. Når der justeres for præ-specificerede prognostiske

faktorer (ER status, nodal status, tidligere kemoterapi, brug af HRT og brug af

biofosfonater) blev der observeret en statistisk signifikant reduktion i dødelighed på 23 %

(hazard ratio for samlet overlevelse på 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) for exemestan

sammenlignet med tamoxifen.

De vigtigste effektresultater efter 52 måneder, for alle patienter (intention to treat

population) og østrogen receptor positive patienter

Endpoint

Population

Exemestan

Hændelser /N

( %)

Tamoxifen

Hændelser /N

( %)

Hazard Ratio

(95 % CI)

p-værdi*

Sygdomsfri overlevelse (DFS)

a

Alle patienter

354/2352 (15,1 %)

453/2372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ patienter

289/2023 (14,3 %)

370/2021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralateral brystkræft

Alle patienter

20/2352 (0,9 %)

35/2372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ patienter

18/2023 (0,9 %)

33/2021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Brystkræftfri overlevelse

b

Alle patienter

289/2352 (12,3 %)

373/2372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ patienter

232/2023 (11,5 %)

305/2021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Fjernrecidivfri overlevelse

c

Alle patienter

248/2352 (10,5 %)

297/2372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ patienter

194/2023 (9,6 %)

242/2021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Samlet overlevelse

d

Alle patienter

222/2352 (9,4 %)

262/2372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ patienter

178/2023 (8,8 %)

211/2021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ patienter = østrogen receptor positive patienter;

Sygdomsfri overlevelse (DFS)

er defineret som den første forekomst af lokal eller fjern recidiv,

kontralateral brystkræft, eller død, af enhver årsag;

Brystkræftfri overlevelse er defineret som den første forekomst af lokal eller fjern recidiv,

kontralateral brystkræft, eller brystkræftfri død;

Senrecidivfri overlevelse

er defineret som den første forekomst af fjern recidiv, eller brystkræftfri

død;

Samlet overlevelse

er defineret som død, af enhver årsag;

I den opfølgende analyse på gruppen af patienter med østrogen receptor-positiv eller

ukendt status, var den ukorrigerede samlede overlevelse hazard ratio 0,83 (log-rank test:

P=0,04250), dette repræsenterer en klinisk og statistisk signifikant reduktion af risiko for at

dø på 17 %.

Resultater fra IES knoglesubstudiet viser, at kvinder, behandlet 2-3 år med tamoxifen og

derefter behandlet med exemestan, får en moderat reduktion i knoglemineraltætheden.

Efter 30 måneders behandling blev den behandlingsrelaterede frakturhyppighed i det

dk_hum_44554_spc.doc

Side 8 af 15

samlede studie fundet højere hos patienter behandlet med exemestan sammenlignet med

patienter behandlet med tamoxifen (henholdsvis 4,5 % og 3,3 %), p=0.038).

Resultater fra IES endometrie substudiet tyder på at der efter 2 års behandling var en

gennemsnitligt reduktion i endometriets tykkelse på 33 % hos patienter, behandlet med

exemestan sammenlignet med en ikke tydelige forskel hos patienter behandlet med

tamoxifen. Endometriets tykkelse, ved start af behandlingen, normaliseres (<5 mm) hos 54

% af patienterne behandlet med exemestan.

IES opfølgning efter 87 måneder

Efter en median behandlingsvarighed på omkring 30 måneder og en median opfølgning på

omkring 87 måneder bekræftede resultaterne, at sekventiel behandling med exemestan

efter 2-3 års adjuverende behandling med tamoxifen var forbundet med klinisk og statistisk

signifikant forbedring af DFS, sammenlignet med fortsat tamoxifen behandling.

Resultaterne viste, at exemestan signifikant reducerede risikoen for brystkræft recidiv med

16 % sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio 0,84; p = 0,002) i den observerede

studieperiode.

Den gavnlige effekt ved exemestan sammenlignet med tamoxifen i relation til DFS var

uafhængig af lymfeknudestatus, tidligere kemoterapi eller hormonbehandling.

I nogle få undergrupper med begrænset patientantal kunne statistisk signifikans ikke

påvises. Disse viste en tendens til fordel for exemestan hos patienter med mere end 9

positive lymfeknuder eller tidligere kemoterapi CMF. Hos patienter med ukendt

lymfeknudestatus, anden tidligere kemoterapi såvel som anden ukendt/manglende status på

tidligere hormonbehandling sås en ikke statistisk signifikant tendens til fordel for

tamoxifen.

Desuden forlængede exemestan også brystcancer-fri overlevelse (hazard ratio 0,82;

p = 0,00263), og fjernrecidivfri overlevelse (hazard ratio 0,85; p = 0,02425). Exemestan

reducerede også risikoen for kontralateral brystcancer, selvom virkningen ikke længere var

statistisk signifikant i den observerede studieperiode (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). I

hele studiepopulationen blev der observeret en tendens til forbedret samlet overlevelse i

exemestan-gruppen (373 døde) sammenlignet med tamoxifen-gruppen (420 døde) med

hazard ratio 0,89 (log-rank test: p = 0,08972). Dette repræsenterede en 11 % reduktion i

risiko for død til fordel for exemestan. Når der justeres for præ-specificerede prognostiske

faktorer (f.eks. ER status, lymfeknudestatus, tidligere kemoterapi, brug af HRT og brug af

bisphosphonater), blev der observeret en statistisk signifikant reduktion i risikoen for død

på 18 % (hazard ratio for overlevelse 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) for exemestan

sammenlignet med tamoxifen i den samlede studiepopulation.

I den opfølgende analyse på gruppen af patienter med østrogen receptor-positiv eller

ukendt status, var den ukorrigerede samlede overlevelse hazard ratio 0,86 (log-rank test:

P = 0,04262), dette repræsenterer en klinisk og statistisk signifikant reduktion af risiko for

død på 14 %.

Resultaterne fra et knogle-substudie viser, at behandling med exemestan i 2-3 år efter 2-

3 års tamoxifen-behandling, øgede knogletabet under behandlingen (gennemsnitlig %-vis

ændring i BMD fra baseline ved 36 måneder: -3,37 [ryg], -2,96 [total hofte] for exemestan

og -1,29 [ryg], -2,02 [total hofte] for tamoxifen). Ved afslutningen af opfølgningsperioden

efter 24 måneder var der dog kun minimal forskel i ændringen i BMD fra baseline i begge

behandlingsgrupper, men patienterne i tamoxifen-gruppen havde dog lidt større final

dk_hum_44554_spc.doc

Side 9 af 15

reduktion i BMD alle steder (gennemsnitlig %-vis ændring i BMD fra baseline ved

24 måneder efter behandling -2,17 [ryg], -3,06 [total hofte] for exemestan og -3,44 [ryg], -

4,15 [total hofte] for tamoxifen).

Antallet af frakturer der blev rapporteret under behandlingsperioden og under opfølgnings-

perioden var signifikant højere i exemestan-gruppen end i tamoxifen-gruppen (169 [7,3 %]

versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), men der var ingen forskel mellem grupperne i antallet af

frakturer rapporteret som osteoporotiske.

Afsluttende IES opfølgning efter 119 måneder

Efter en median behandlingsvarighed på omkring 30 måneder og en median opfølgning på

ca. 119 måneder bekræftede resultaterne, at sekventiel behandling med exemestan efter 2-3

års adjuverende behandling med tamoxifen var forbundet med klinisk og statistisk

signifikant forbedring af DFS, sammenlignet med fortsat tamoxifenbehandling.

Resultaterne viste, at exemestan reducerede risikoen for brystkræft recidiv med 14 %

sammenlignet med tamoxifen (hazardratio 0,86; p = 0,00393) i den observerede

studieperiode. Den gavnlige effekt ved exemestan sammenlignet med tamoxifen i relation

til DFS var uafhængig af lymfeknudestatus eller tidligere kemoterapi.

Desuden forlængede exemestan også signifikant brystcancer-fri overlevelse (hazardratio

0,83; p = 0,00152), og fjernrecidivfri overlevelse (hazardratio 0,86; p = 0,02213).

Exemestan reducerede også risikoen for kontralateral brystkræft, selvom virkningen ikke

længere var statistisk signifikant (hazardratio 0,75, p = 0,10707).

I hele studiepopulationen var den samlede overlevelse ikke statistisk forskellig mellem de

to grupper med 467 dødsfald (19,9 %), der forekom hos exemestangruppen sammenlignet

med tamoxifengruppens 510 døde (21,5 %) med hazardratio 0,91, p = 0,15737, ikke

justeret for flere forsøg). I den opfølgende analyse på gruppen af patienter med østrogen

receptor-positiv eller ukendt status, var den ukorrigerede samlede overlevelse hazardratio

0,89 (log-rank test: P = 0,07881) i exemestangruppen i forhold til tamoxifengruppen.

Når der justeres for præ-specificerede prognostiske faktorer (f.eks. ER status,

lymfeknudestatus, tidligere kemoterapi, brug af HRT og brug af bisphosphonater), blev der

observeret en statistisk signifikant reduktion i risikoen for død på 14 % (hazardratio for

overlevelse 0,89; Wald chi square test: p = 0,0257) for exemestan sammenlignet med

tamoxifen i den samlede studiepopulation.

Der blev observeret en lavere forekomst af anden sekundær (ikke-bryst) primære

kræfttyper hos patienter, som blev behandlet med exemestan, sammenlignet med patienter,

som blev behandlet med tamoxifen (9,9 % versus 12,4 %).

I hovedforsøget, som havde en median opfølgning af alle deltagere i 119 måneder (0 -

163,94) og medianvarighed af exemestanbehandling i 30 måneder (0 - 40,41), blev

forekomsten af knoglefrakturer rapporteret hos 169 (7,3 %) patienter i exemestangruppen

sammenlignet med 122 (5,2 %) patienter i tamoxifengruppen (p = 0,004).

dk_hum_44554_spc.doc

Side 10 af 15

Effektresultater fra IES hos postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft (ITT)

Antal hændelser

Hazardratio

Exemestan

Tamoxifen

Hazardratio

p-værdi

30-måneders medianbehandling og 34,5-måneders medianopfølgning

Sygdomsfri

overlevelse

0,69 (95 % CI:

0,58-0,82)

0,00003

Brystkræftfri

overlevelse

0,65 (95 % CI:

0,54-0,79)

<0,00001

Kontralateral

brystkræft

0,32 (95 % CI:

0,15-0,72)

0,00340

Fjernrecidivfri

overlevelse

0,70 (95 % CI:

0,56-0,86)

0,00083

Samlet overlevelse

0,86 (95 % CI:

0,67-1,10)

0,22962

30 måneders medianbehandling og 52 måneders medianopfølgning

Sygdomsfri

overlevelse

0,77 (95 % CI:

0,67-0,88)

0,00015

Brystkræftfri

overlevelse

0,76 (95 % CI:

0,65-0,89)

0,00041

Kontralateral

brystkræft

0,57 (95 % CI:

0,33-0,99)

0,04158

Fjernrecidivfri

overlevelse

0,83 (95 % CI:

0,70-0,98)

0,02621

Samlet overlevelse

0,85 (95 % CI:

0,71-1,02)

0,07362

30 måneders medianbehandling og 87 måneders medianopfølgning

Sygdomsfri

overlevelse

0,84 (95 % CI:

0,75-0,94)

0,002

Brystkræftfri

overlevelse

0,82 (95 % CI:

0,72-0,94)

0,00263

Kontralateral

brystkræft

0,74 (95 % CI:

0,50-1,10)

0,12983

Fjernrecidivfri

overlevelse

0,85 ((95 % CI:

0,74-0,98)

0,02425

Samlet overlevelse

0,89 (95 % CI:

0,77-1,02)

0,08972

30 måneders medianbehandling og 119 måneders medianopfølgning

Sygdomsfri

overlevelse

0,86 (95 % CI:

0,77-0,95)

0,00393

Brystkræftfri

overlevelse

0,83 (95 % CI:

0,74-0,93)

0,00152

dk_hum_44554_spc.doc

Side 11 af 15

Kontralateral

brystkræft

0,75 (95 % CI:

0,53-1,06)

0,10707

Fjernrecidivfri

overlevelse

0,86 (95 % CI:

0,75-0,98)

0,02213

Samlet overlevelse

0,91 (95 % CI: 0,81-

1,04)

0,15737

CI= confidence interval; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat.

Sygdomsfri overlevelse (DFS)

er defineret som den første forekomst af lokal eller fjern recidiv, kontralateral

brystkræft, eller død, af enhver årsag;

Brystkræftfri overlevelse er defineret som den første forekomst af lokal eller fjern recidiv, kontralateral brystkræft,

eller brystkræftfri død;

Fjernrecidivfri overlevelse

er defineret som den første forekomst af fjern recidiv, eller brystkræftfri død;

Samlet overlevelse

er defineret som forekomst af død, af enhver årsag;

Behandling af avanceret brystkræft

Et randomiseret, kontrolleret, klinisk studie med exemestan ved daglige doser på 25 mg

viser statistisk signifikant forlængelse af overlevelse, tid til progression (TTP), tid til

behandlingssvigt (TTF) sammenlignet med standard hormonbehandling med

megestrolacetat hos postmenopausale patienter med avanceret brystkræft, som er

progredieret efter eller under behandling med tamoxifen enten som adjuverende

behandling eller som førstevalgsbehandling for avanceret sygdom.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Exemestan absorberes hurtigt efter oral administration af Exemestan "Astron" tabletter og

andelen af dosis, der absorberes fra mave-tarmkanalen, er høj. Den absolutte

biotilgængelighed hos mennesker er ukendt, selvom det forventes, at den er begrænset af

en udstrakt first pass effekt. En lignende effekt hos rotter og hunde resulterede i en absolut

biotilgængelighed på 5 %. Efter en enkeltdosis på 25 mg opnås et maksimalt plasmaniveau

på 18 nanogram/ml efter 2 timer. Samtidig fødeindtagelse øger biotilgængeligheden med

40 %.

Fordeling

Fordelingsvolumen for exemestan (ikke korrigeret for den orale biotilgængelighed) er ca.

20.000 l. Kinetikken er lineær, og den terminale eliminations halveringstid er 24 timer.

Plasmaproteinbindingen er 90 % og uafhængig af koncentrationen. Exemestan og dets

metabolitter bindes ikke til de røde blodlegemer.

Exemestan akkumuleres ikke på uventet måde efter gentagen indgift.

Elimination

Exemestan metaboliseres ved oxidation af methylen-delen i 6. position af CYP3A4

isoenzym og/eller reduktion af 17-ketogruppen af aldoketoreduktase fulgt af konjugation.

Exemestans clearance er ca. 500 l/t, ikke korrigeret for oral biotilgængelighed.

Metabolitterne er inaktive eller også er aromatasehæmningen mindre end for den

oprindelige substans.

Mængden af uomdannet stof udskilt via urinen er 1 % af dosis. Der udskilles lige store

mængder (40 %) af

C-mærket exemestan via urin og fæces inden for en uge.

dk_hum_44554_spc.doc

Side 12 af 15

Særlige patientgrupper

Alder

Der er ikke fundet signifikant korrelation mellem systemisk eksponering for exemestan og

alder.

Nedsat nyrefunktion

Den systemiske eksponering af exemestan er 2 gange større hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (CL

< 30 ml/min) sammenlignet med raske frivillige. Set i lyset af

exemestans sikkerhedsprofil regnes dosisjustering ikke for at være nødvendig.

Nedsat leverfunktion

Eksponeringen af exemestan er 2-3 gange større hos patienter med moderat eller svær

nedsat leverfunktion sammenlignet med raske frivillige. Set i lyset af exemestans

sikkerhedsprofil regnes dosisjustering ikke for at være nødvendig.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksikologiske studier

Fundene i de toksikologiske studier med gentagne doser hos rotter og hunde er generelt

tilskrevet exemestans farmakologiske aktivitet, såsom virkninger på de reproduktive og

tilhørende organer. Der blev kun observeret andre toksiske virkninger (på lever, nyre eller

centralnervesystem) ved eksponeringer, der var betydeligt større end den maksimale

humane eksponering. Dette tyder på ubetydelig relevans ved klinisk anvendelse.

Mutagenicitet

Exemestan var ikke genotoksisk i bakterier (Ames test), i V79 kinesiske hamsterceller, i

rottehepatocytter eller i muse micronucleus assay. Selvom exemestan var klastogent i

lymfocytter in vitro, var det ikke klastogent i 2 in vivo studier.

Reproduktionstoksikologi

Exemestan var embryotoksisk hos rotter og kaniner ved systemiske eksponeringsniveauer

svarende til niveauet hos mennesker, ved en dosis på 25 mg/dag. Der var ingen tegn på

teratogenicitet.

Carcinogenicitet

Der er ikke set behandlingsrelaterede tumorer i et 2-årigt carcinogenicitetsstudie hos

hunrotter. Et studie med hanrotter blev afbrudt efter 92 uger på grund af tidlig død

forårsaget af kronisk nefropati. I et 2-årigt carcinogenicitetsstudie hos mus ses en stigning i

forekomsten af leverneoplasmer, hos begge køn, ved mellem- og højdosis (150 og 450 mg/

kg/dag). Dette antages at være relateret til induktionen af mikrosomale leverenzymer. En

effekt set hos mus, men ikke i kliniske studier. En stigning i forekomsten af renaltubulær

adenom ses hos hanrotter, ved høje doser (450 mg/kg/dag). Denne ændring antages at være

arts- og kønsspecifik og opstår ved en dosis, der udgør 63 gange større eksponering, end

den eksponering der er ved den humane terapeutiske dosis. Ingen af disse observationer

antages at være klinisk relevante hos patienter i behandling med exemestan.

dk_hum_44554_spc.doc

Side 13 af 15

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Hypromellose E5

Polysorbat 80

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Hypromellose 6cp (E464)

Macrogol (400)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid, uigennemsigtig PVC/PVdC-aluminium-blisterpakning.

Pakningsstørrelser

15, 20, 28 30, 90, 98, 100 og 120 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Astron Research Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44554

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. juli 2010

dk_hum_44554_spc.doc

Side 14 af 15

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. januar 2019

dk_hum_44554_spc.doc

Side 15 af 15

Andre produkter

search_alerts

share_this_information