Everolimus "Teva" 10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Everolimus
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
L01XE10
INN (International Name):
Everolimus
Dosering:
10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
57671
Autorisation dato:
2017-06-06

6. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Everolimus "Teva", tabletter

0.

D.SP.NR.

30266

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Everolimus "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2,5 mg

Hver tablet indeholder 2,5 mg everolimus.

5 mg

Hver tablet indeholder 5 mg everolimus.

10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg everolimus.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

2,5 mg: Hver tablet indeholder 74 mg lactose.

5 mg: Hver tablet indeholder 149 mg lactose.

10 mg: Hver tablet indeholder 297 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

2,5 mg

Hvid, aflang tablet med facetslebet kant, ca. 10 mm lang og 4 mm bred, præget med “EV”

på den ene side og “2,5” på den anden side.

5 mg

Hvid, aflang tablet med facetslebet kant, ca. 12 mm lang og 5 mm bred, præget med “EV”

på den ene side og “5” på den anden side.

10 mg

57671_spc.docx

Side 1 af 23

Hvid, aflang tablet med facetslebet kant, ca. 15 mm lang og 6 mm bred, præget med “EV” på

den ene side og “10” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne

Everolimus "Teva" er indiceret til behandling af inoperable eller metastaserende,

veldifferentierede (grad 1 eller 2), ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra

mave-tarm-kanalen eller lungerne hos voksne med progressiv sygdom (se pkt. 4.4 og 5.1).

Neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas

Everolimus ”Teva” er indiceret til behandling af inoperable eller metastaserende højt eller

moderat differentierede neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas hos voksne med

progressiv sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Everolimus "Teva" bør initieres og superviseres af læger med erfaring

inden for kræftbehandling.

Dosering

Everolimus "Teva" er tilgængelig i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tabletter til forskellige

doseringsmuligheder.

Den anbefalede dosis er 10 mg everolimus en gang daglig. Behandlingen skal fortsættes, så

længe der observeres en klinisk gavnlig effekt, eller indtil der opstår uacceptabel toksicitet.

Hvis en dosis glemmes, må patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den næste

ordinerede dosis som sædvanligt.

Dosisjustering som følge af bivirkninger

Ved svære og/eller uacceptable bivirkninger kan dosisreduktion og/eller midlertidig

afbrydelse af behandlingen være påkrævet. Dosisjustering er normalt ikke påkrævet ved

bivirkninger af Grad 1. Hvis dosisreduktion er nødvendig, er den anbefalede dosis 5 mg

daglig, og den må ikke være lavere end 5 mg daglig.

Tabel 1 opsummerer anbefalingerne for dosisjustering ved specifikke bivirkninger (se også

pkt. 4.4)

Tabel 1. Anbefalinger for dosisjustering af Everolimus "Teva"

57671_spc.docx

Side 2 af 23

Bivirkninger

Sværhedsgrad

1

Dosisjustering af Everolimus "Teva"

Non-infektiøs

pneumonitis

Grad 2

Overvej pause i behandlingen, indtil symptomerne

forbedres til Grad ≤1.

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Seponer behandlingen, hvis der ikke registreres en

bedring inden for 4 uger.

Grad 3

Afbryd behandlingen, indtil symptomerne forbedres til

Grad ≤1.

Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg daglig.

Hvis der igen opstår toksicitet af Grad 3, skal seponering

overvejes.

Grad 4

Seponer behandlingen.

Stomatitis

Grad 2

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til

Grad ≤1.

Genoptag behandlingen ved samme dosis.

Hvis stomatitis recidiverer ved Grad 2, afbrydes

behandlingen indtil bedring til Grad≤1. Genoptag

behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 3

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1.

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Re-initiate treatment at 5 mg daily.

Grad 4

Seponer behandlingen.

57671_spc.docx

Side 3 af 23

Anden non-

hæmatologisk

toksicitet

(eksklusive

metaboliske

bivirkninger)

Grad 2

Hvis toksiciteten tolereres, er dosisjustering ikke

nødvendig.

Hvis toksiciteten ikke tolereres, sættes behandlingen på

pause indtil bedring til grad≤1.

Genoptag behandlingen ved samme dosis.

Hvis toksicitet recidiverer ved Grad 2, afbrydes

behandlingen indtil bedring til Grad ≤1.

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 3

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1.

Overvej at genoptage behandlingen med 5 mg daglig.

Hvis toksicitet recidiverer ved Grad 3, kan seponering

overvejes.

Grad 4

Seponer behandlingen.

Metaboliske

bivirkninger (f.eks.

hyperglykæmi,

dyslipidæmi)

Grad 2

Dosisjustering ikke nødvendigt.

Grad 3

Midlertidig behandlingspause

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 4

Seponer behandlingen.

Trombocytopeni

Grad 2

(<75, ≥50x10

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1

(≥75x10

/l). Genoptag behandlingen med samme dosis.

Grad 3 og 4

(<50x10

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤1

(≥75x10

/l). Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Neutropeni

Grad 2

(≥1x10

Dosisjustering ikke nødvendigt.

Grad 3

(<1, ≥0.5x10

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤2

(≥1x10

/l). Genoptag behandlingen ved samme dosis..

Grad 4

(<0.5x10

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤2

(≥1x10

/l). Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Febril neutropeni

Grad 3

Midlertidig behandlingspause indtil bedring til Grad ≤2

(≥1.25x10

/l) og ingen feber.

Genoptag behandlingen med 5 mg daglig.

Grad 4

Seponer behandlingen.

Grad-inddelingen er baseret på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for

Adverse Events (CTCAE) v3.0

Særlige patientgrupper

Ældre patienter (≥65 år)

Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 5.2).

57671_spc.docx

Side 4 af 23

Nedsat leverfunktion

Let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A): Den anbefalede startdosis er 7,5 mg daglig.

Moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B): Den anbefalede startdosis er 5 mg

daglig.

Stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh C): Everolimus "Teva" er kun anbefalet, hvis

de ønskede fordele opvejer risiciene. I denne situation må den daglige dosis på 2,5 mg

ikke overskrides.

Dosisjustering bør foretages, hvis patientens leverfunktion (Child-Pugh) ændres under

behandlingen (se også pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Everolimus "Tevas" sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Everolimus "Teva" skal administreres oralt en gang daglig på samme tidspunkt hver dag,

konsekvent enten med eller uden mad (se pkt. 5.2). Everolimus "Teva"-tabletter skal synkes

hele med et glas vand. Tabletterne må ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre rapamycin-derivater eller over for et eller flere

af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Non-infektiøs pneumonitis

Non-infektiøs pneumonitis er en klasseeffekt af rapamycinderivater inklusive everolimus.

Non-infektiøs pneumonitis (herunder interstitiel lungesygdom) har været rapporteret hyppigt

hos patienter, der tog Everolimus "Teva" (se pkt. 4.8). Nogle tilfælde var været alvorlige, og i

sjældne tilfælde har det været letalt. Diagnosen non-infektiøs pneumonitis skal overvejes hos

patienter med uspecifikke respiratoriske tegn og symptomer såsom hypoksi, pleuraekssudat,

hoste eller dyspnø, og hos hvem infektiøse, neoplastiske eller andre ikke-medicinske årsager er

blevet udelukket ved hjælp af passende undersøgelser. Opportunistiske infektioner som

pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) bør udelukkes i

differentialdiagnosticeringen af non-infektiøs pneumonitis (se ”Infektioner” nedenfor).

Patienter skal rådes til straks at indberette nye eller forværrede respiratoriske symptomer.

Patienter, der udvikler radiologiske forandringer, der tyder på non-infektiøs pneumonitis,

og som har få eller ingen symptomer, kan fortsætte behandlingen med Everolimus "Teva"

uden dosisjustering. Hvis symptomerne er moderate (Grad 2) eller alvorlige (Grad 3), kan

kortikosteroid være indiceret, indtil de kliniske symptomer forsvinder.

Hos patienter, hvor behandling med kortikosteroider af non-infektiøs lungebetændelse er

nødvendig, kan profylaktisk behandling mod Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni

(PJP, PCP) overvejes.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressive egenskaber og kan prædisponere patienter for

infektioner forårsaget af bakterier, svampe, vira eller protozoer, inklusive infektioner med

opportunistiske patogener (se pkt. 4.8). Lokaliserede og systemiske infektioner, herunder

pneumoni, andre bakterielle infektioner, invasive svampeinfektioner, såsom aspergillose,

57671_spc.docx

Side 5 af 23

candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og virale

infektioner inklusive reaktivering af hepatitis B-virus, er beskrevet hos patienter, der tager

Everolimus "Teva". Nogle af disse infektioner har været alvorlige (har f.eks. ført til sepsis,

respirations- eller leversvigt), og i nogle tilfælde letale.

Læger og patienter skal være opmærksomme på den øgede infektionsrisiko med

Everolimus "Teva". Præ-eksisterende infektioner skal behandles hensigtsmæssigt og være

fuldstændigt elimineret, inden behandling med Everolimus "Teva" påbegyndes. Mens

Everolimus "Teva" tages, skal man være på vagt over for symptomer og tegn på infektion:

hvis der stilles en infektionsdiagnose, skal der omgående iværksættes hensigtsmæssig

behandling, og afbrydelse eller ophør med Everolimus "Teva"-behandlingen skal

overvejes.

Hvis diagnosen invasiv systemisk svampeinfektion stilles, skal Everolimus "Teva"-

behandlingen omgående og permanent seponeres, og patienten skal behandles med et

passende antimykotisk lægemiddel.

Der er rapporteret tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP), nogle

med fatal udfald, hos patienter, der fik behandling med everolimus. PJP/PCP kan være

associeret med samtidig behandling med kortikosteroider eller andre immunosupressive

lægemidler. Profylaktisk behandling af PJP/PCP bør overvejes, når det er nødvendigt med

samtidig behandling med kortikosteroider eller andre immunosupressive lægemidler.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er observeret overfølsomhedsreaktioner ved everolimus, der bl.a. viser sig ved

anafylaktisk dyspnø, rødmen, brystsmerter eller angioødem (f.eks. hævede luftveje eller

tunge, med eller uden nedsat respiratorisk funktion) (se pkt. 4.3).

Samtidig brug af angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere

Hos patienter, der samtidig behandles med en ACE-hæmmer (f.eks. ramipril), kan der være

forhøjet risiko for angioødem (f.eks. hævelse af luftvejene eller tungen med eller uden

respiratorisk svækkelse) (se pkt. 4.5).

Oral ulceration

Mundsår, stomatitis og oral mucositis er observeret hos patienter, der blev behandlet med

Everolimus "Teva" (se pkt. 4.8). I sådanne tilfælde anbefales lokal behandling, men

mundskyllevæsker indeholdende alkohol, peroxid, iod eller timianekstrakt skal undgås, da

de kan forværre tilstanden. Antimykotiske lægemidler må ikke anvendes, medmindre der

er konstateret en svampeinfektion (se pkt. 4.5).

Nyresvigt

Der er observeret tilfælde af nyresvigt (inklusive akut nyresvigt), nogle med letalt udfald, hos

patienter behandlet med Everolimus "Teva" (se pkt. 4.8). Nyrefunktion skal monitoreres,

specielt hos patienter med risikofaktorer, der kan svække nyrefunktionen yderligere.

Laboratorietest og monitorering

Nyrefunktion

Forhøjet serumkreatinin, som regel let forhøjet, og proteinuri er rapporteret (se pkt. 4.8).

Det anbefales at monitorere nyrefunktionen, herunder måling af blodureanitrogen (BUN),

57671_spc.docx

Side 6 af 23

urinprotein eller serumkreatinin inden opstart af behandling med Everolimus "Teva" og

med jævne mellemrum herefter.

Blodglucose

Hyperglykæmi er rapporteret (se pkt. 4.8). Det anbefales at monitorere faste-serum-glucose

før opstart af behandling med Everolimus "Teva" og periodisk derefter. Hyppigere

monitorering anbefales, når Everolimus "Teva" anvendes sammen med andre lægemidler,

som kan inducere hyperglykæmi. Når det er muligt, skal optimal glykæmisk kontrol være

opnået, før en patient sættes i behandling med Everolimus "Teva".

Blodlipider

Dyslipidæmi (inklusive hyperkolesterolæmi og hypertriglyceridæmi) er rapporteret.

Monitorering af kolesterol og triglycerider i blodet før opstart af behandling med

Everolimus "Teva" og periodisk herefter samt passende medicinsk behandling anbefales.

Hæmatologiske parametre

Fald i hæmoglobin, lymfocytter, neutrofiler og trombocytter er rapporteret (se pkt. 4.8).

Det anbefales at foretage en komplet blodtælling før opstart af behandling med Everolimus

"Teva" og med jævne mellemrum herefter.

Funktionelle karcinoide tumorer

I et randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie med patienter med funktionelle

karcinoide tumorer blev Everolimus "Teva" plus depotformulering af octreotid

sammenlignet med placebo plus depotformulering af octreotid. Studiet nåede ikke sit

primære effektendepunkt (progressionsfri overlevelse [PFS]), og interimanalysen af den

totale overlevelse (overall survival; OS) favoriserede numerisk armen med placebo plus

depot-octreotid. Som følge heraf er sikkerheden og virkningen af Everolimus "Teva" hos

patienter med funktionelle karcinoide tumorer ikke klarlagt.

Prognostiske faktorer ved neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller

lungerne.

Hos patienter med ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-

kanalen eller lungerne og med gode prognostiske baseline-faktorer, f.eks. primærtumor

udgået fra ileum og normale kromogranin A-værdier eller uden nogle knogle påvirkning,

bør der foretages en individuel benefit/risk-vurdering før opstart af behandling med

Everolimus "Teva". Der blev rapporteret begrænset evidens for en PFS-fordel hos en

undergruppe af patienter med primærtumor udgået fra ileum (se pkt. 5.1).

Interaktioner

Samtidig administration med hæmmere og induktorer af CYP3A4 og/eller Multidrug

efflux pump P-glykoprotein (PgP) skal undgås. Hvis samtidig administration af en

moderat CYP3A4- og/eller PgP-hæmmer eller induktor ikke kan undgås, kan det

overvejes at foretage dosisjusteringer af Everolimus "Teva" baseret på forventet AUC (se

pkt. 4.5).

Samtidig behandling med potente CYP3A4-hæmmere resulterer i dramatisk øgede

plasmakoncentrationer af everolimus (se pkt. 4.5). Der er på nuværende tidspunkt ikke

tilstrækkelige data til at tillade dosisanbefalinger i denne situation. Derfor frarådes samtidig

behandling med Everolimus "Teva" og potente hæmmere.

57671_spc.docx

Side 7 af 23

Der skal udvises forsigtighed, når Everolimus "Teva" tages i kombination med oralt

administrerede CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue på grund af risiko

for lægemiddelinteraktioner. Hvis Everolimus "Teva" tages med orale CYP3A4-substrater

med et snævert terapeutisk vindue (f.eks. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, quinidin

eller sekalealkaloider), skal patienten monitoreres for de bivirkninger, der er beskrevet i

produktinformationen for det orale CYP3A4-substrat (se pkt. 4.5).

Nedsat leverfunktion

Eksponering af everolimus var øget i patienter med let (Child-Pugh A), moderat (Child-

Pugh B) og stærkt (Child-Pugh C) nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Everolimus "Teva" er kun anbefalet til behandling af patienter med stærkt nedsat

leverfunktion (Child-Pugh C), hvis de potentielle fordele opvejer risiciene (se pkt. 4.2 og

5.2).

På nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige data vedrørende klinisk sikkerhed og

effekt, som understøtter anbefaling af dosisjustering ved bivirkninger hos patienter med

nedsat leverfunktion.

Vaccinationer

Anvendelse af levende vacciner bør undgås under behandling med Everolimus "Teva" (se

pkt. 4.5).

Lactose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Sårhelingskomplikationer

Nedsat sårheling er en klasseeffekt af rapamycinderivater, inklusive everolimus. Der skal

derfor udvises forsigtighed med brugen af Everolimus "Teva" i den perioperative periode.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og er desuden substrat for og moderat hæmmer af

PgP. Derfor kan absorption og efterfølgende udskillelse af everolimus påvirkes af

lægemidler, der påvirker CYP3A4 og/eller PgP. In vitro er everolimus en kompetitiv

hæmmer af CYP3A4 og både en kompetitiv og non-kompetitiv hæmmer af CYP2D6.

Kendte og teoretiske interaktioner med udvalgte hæmmere og induktorer af CYP3A4 og

PgP er anført i tabel 2 nedenfor.

CYP3A4- og PgP-hæmmeres øgning af everolimus-koncentrationer

Stoffer, der hæmmer CYP3A4 eller PgP, kan øge blodkoncentrationer af everolimus ved at

nedsætte metabolismen eller effluksen af everolimus fra tarmcellerne.

CYP3A4- og PgP-induktorers nedsættelse af everolimus-koncentrationer

Stoffer, der inducerer CYP3A4 eller PgP, kan nedsætte blodkoncentrationer af everolimus ved

at øge metabolismen eller effluks af everolimus ud af tarmcellerne.

Tabel 2. Andre aktive stoffers effekt på everolimus

Aktive stoffer per interaktion

Interaktion – Ændringer i

everolimus AUC/C

max

Anbefalinger vedrørende

administration samtidig med

57671_spc.docx

Side 8 af 23

Geometrisk

gennemsnitsratio

(observeret interval)

andre lægemidler

Potente CYP3A4/PgP-hæmmere

Ketoconazol

AUC ↑15,3-gange

(interval 11,2-22,5)

↑4,1-gange

(interval 2,6-7,0)

Samtidig behandling med

everolimus og potente

hæmmere er ikke anbefalet.

Itraconazol, posaconazol,

voriconazol

Ikke undersøgt. Der forventes

en stor stigning i

koncentrationen af everolimus.

Telithromycin, clarithromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Moderate CYP3A4/PgP-hæmmere

Erythromycin

AUC ↑4,4-gange

(interval 2,0-12,6)

↑2,0-gange

(interval 0,9-3,5)

Der bør udvises forsigtighed,

når samtidig administration af

moderate CYP3A4-hæmmere

eller PgP-hæmmere ikke kan

undgås. Hvis patienter har brug

for samtidig administration af

en moderat hæmmer af

CYP3A4 eller PgP, kan det

overvejes at reducere dosis til 5

mg eller 2,5 mg daglig. Der

foreligger dog ingen kliniske

data, der understøtter denne

dosisjustering. Pga.

variabiliteten mellem personer

er den anbefalede dosis ikke

optimal for alle individer, og det

anbefales derfor, at bivirkninger

monitoreres omhyggeligt. Hvis

den moderate hæmmer

seponeres, bør en

udvaskningsperiode på mindst

2-3 dage (gennemsnitlig

eliminationstid for de hyppigst

anvendte moderate hæmmere)

overvejes, før behandlingen

fortsætter med den everolimus-

dosis, der blev anvendt før

initiering.

Imatinib

AUC ↑ 3,7-gange

↑ 2,2-gange

Verapamil

AUC ↑3,5-gange

(interval 2,2-6,3)

↑2,3-gange

(interval1,3-3,8)

Ciclosporin oral

AUC ↑2,7-gange

(interval 1,5-4,7)

↑1,8-gange

(interval 1,3-2,6)

Fluconazol

Ikke undersøgt. Eksponeringen

forventes forhøjet.

Diltiazem

Dronedaron

Ikke undersøgt. Eksponeringen

forventes forhøjet.

Amprenavir, fosamprenavir

Ikke undersøgt. Eksponeringen

forventes forhøjet.

Grapefrugtjuice eller anden

mad, som påvirker

CYP3A4/PgP

Ikke undersøgt. Eksponeringen

forventes forhøjet (effekten

varierer meget).

Kombinationen bør undgås.

Potente og moderate CYP3A4 induktorer

Rifampicin

AUC ↓63 %

(interval 0-80 %)

↓58 %

(interval 10-70 %)

Samtidig administration med

potente CYP3A4-induktorer

eller PgP-induktorer skal

undgås. Hvis en patient har brug

57671_spc.docx

Side 9 af 23

for samtidig administration af

potente CYP3A4-hæmmere, bør

det overvejes at øge everolimus-

dosis fra 10 mg/dag til 20

mg/dag med stigninger på 5 mg

eller mindre på dag 4 og 8 og

derefter opstarte behandlingen

med induktoren. Dosis af

everolimus er tilpasset AUC til

det interval, der er observeret

uden induktorer. Der foreligger

dog ikke kliniske data med

denne dosisjustering. Hvis

behandlingen med induktor

seponeres, bør en

udvaskningsperiode på mindst

3-5 dage (passende tid til ophør

af signifikant udtalt

enzyminduktion) overvejes, før

behandlingen fortsætter med

den everolimus-dosis, der blev

anvendt før initiering af

kombinationsbehandlingen.

Dexamethason

Ikke undersøgt. Fald i

eksponering forventes.

Carbamazepin,

phenobarbital, phenytoin

Ikke undersøgt. Fald i

eksponering forventes.

Efavirenz, nevirapin

Ikke undersøgt. Fald i

eksponering forventes.

Perikon (hypericum

perforatum)

Ikke undersøgt. Fald i

eksponering forventes.

Naturlægemidler indeholdende

perikon må ikke anvendes

under behandling med

everolimus.

Lægemidler, hvis plasmakoncentration kan blive påvirket af everolimus

Baseret på in vitro-resultater, er det usandsynligt, at PgP, CYP3A4 og CYP2D6 hæmmes

ved de systemiske koncentrationer, der opnås efter en daglig oral dosis på 10 mg.

Hæmning af CYP3A4 og PgP i tarmen kan dog ikke udelukkes. Et interaktionsstudie med

raske forsøgspersoner viste, at samtidig administration af en oral dosis midazolam, et

sensitivt CYP3A-testsubstrat, og everolimus resulterede i en stigning på 25 % i C

og på

30 % i AUC

(0-inf)

for midazolam. Effekten skyldes formentlig, at everolimus hæmmer

intestinal CYP3A4. Everolimus kan derfor påvirke biotilgængeligheden af samtidigt

administrerede orale CYP3A4-substrater. Der forventes dog ikke en klinisk relevant effekt

på eksponeringen af systemisk administrerede CYP3A4-substrater (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af everolimus og depot-octreotid øgede C

for octreotid med en

geometrisk middelratio (everolimus/placebo) på 1,47. Det kunne ikke påvises, om dette

havde en klinisk signifikant effekt på virkningsresponset for everolimus hos patienter med

progressive neuroendokrine tumorer.

Samtidig administration af everolimus og exemestan øgede C

og C

for exemestan med

henholdsvis 45 % og 64 %. De tilsvarende estradiolniveauer ved steady state (4 uger)

adskilte sig dog ikke i de to behandlingsgrupper. Hos patienter med fremskreden

hormonreceptorpositiv brystkræft, der fik denne kombination, sås der ingen stigning i

bivirkninger relateret til exemestan. Det er usandsynligt, at stigningen i exemestan-niveau

påvirker virkning eller sikkerhed.

Samtidig brug af angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere

57671_spc.docx

Side 10 af 23

Hos patienter, der samtidig behandles med en ACE-hæmmer (f.eks. ramipril), kan der være

forhøjet risiko for angioødem (se pkt. 4.4).

Vaccinationer

Immunresponset på vaccination kan påvirkes, og derfor kan vaccination være mindre effektiv

under behandling med Everolimus "Teva". Anvendelse af levende vacciner bør undgås under

behandling med Everolimus "Teva" (se pkt. 4.4). Eksempler på levende vaccine er: intranasal

influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gul

feber, varicella og TY21a-tyfusvacciner.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Everolimus' potentiale for at forårsage infertilitet hos mænd og kvinder er ukendt. Der er dog

observeret amenoré (sekundær amenoré og andre uregelmæssigheder i menstruationen) og

associeret ubalance i luteiniserende hormon (LH)/follikelstimulerende hormon hos kvinder.

Baseret på prækliniske fund kan fertiliteten hos hanner og hunner kompromitteres af

behandling med everolimus (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende yderst sikker kontraception (f.eks. orale, injicerede

eller implanterede ikke-østrogenholdige hormonale præventionsmetoder, progesteron-

baserede kontraceptiva, hysterektomi, aflukning af æggeledere, fuldstændig afholdenhed,

barriereprævention, intrauterin prævention [IUD] og/eller kvindelig/mandlig sterilisation)

under behandlingen med everolimus og i op til 8 uger efter endt behandling. Mandlige

patienter bør ikke forhindres i at prøve at få børn.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af everolimus til gravide kvinder. Dyrestudier

har påvist reproduktionstoksicitet, herunder embryotoksicitet og føtotoksicitet (se pkt. 5.3).

Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Everolimus bør ikke anvendes under graviditet eller til kvinder i den fertile alder, der ikke

anvender kontraception.

Amning

Det vides ikke, om everolimus udskilles i human mælk. Hos rotter passerer everolimus

og/eller dets metabolitter imidlertid let over i mælken (se pkt. 5.3). Derfor må kvinder, der

tager everolimus, ikke amme.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Everolimus "Teva" kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner i mindre

eller moderat grad. Patienter bør rådes til at være forsigtige ved kørsel eller betjening af

maskiner, hvis de oplever træthed under behandlingen med Everolimus "Teva".

4.8

Bivirkninger

Oversigt over bivirkningsprofilen

Sikkerhedsprofilen er baseret på de samlede data fra 2.672 patienter, der blev behandlet

med Everolimus "Teva" i 10 kliniske studier bestående af fem randomiserede,

dobbeltblindede, placebokontrollerede fase III-studier og fem open-label (ublindet) fase I

og fase II-studier, som var relaterede til de godkendte indikationer.

57671_spc.docx

Side 11 af 23

De hyppigste bivirkninger (incidens ≥1/10) fra de samlede sikkerhedsdata var (efter faldende

incidens): stomatitis, udslæt, træthed, diarré, infektioner, kvalme, nedsat appetit, anæmi,

smagsforstyrrelser, pneumonitis, perifert ødem, hyperglykæmi, asteni, pruritus, vægttab,

hyperkolesterolæmi, næseblod, hoste og hovedpine.

De hyppigste bivirkninger af Grad 3-4 (hyppighed ≥1/100 til <1/10) var stomatitis, anæmi,

hyperglykæmi, infektioner, træthed, diarré, pneumonitis, asteni, trombocytopeni, neutropeni,

dyspnø, proteinuri, lymfopeni, hæmoragi, hypophosphatæmi, udslæt, hypertension, pneumoni,

forhøjet alanin-aminotransferase (ALAT), forhøjet aspartat-aminotransferase (ASAT) og

diabetes mellitus. Graderne følger CTCAE Version 3.0 og 4.03.

Skematisk liste over bivirkninger

Tabel 3 viser frekvens-kategorien for bivirkninger, der blev rapporteret i den poolede analyse

af de samlede sikkerhedsdata. Bivirkningerne står anført efter systemorganklasse og

hyppighedskategori i henhold til MedDRA. Hyppighedskategorierne defineres ved brug af

følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Inden for

hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Tabel 3. Bivirkninger rapporteret i kliniske studier

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget

almindelig

Infektioner

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

Anæmi

Almindelig

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

Ikke

almindelig

Pancytopeni

Sjælden

Pure red cell aplasi

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Meget

almindelig

Nedsat appetit, hyperglykæmi, hyperkolesterolæmi

Almindelig

Hypertriglyceridæmi, hypophosphatæmi, diabetes mellitus, hyperlipidæmi,

hypokaliæmi, dehydrering, hypokalcæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Nervesystemet

Meget

almindelige

Smagsforstyrrelser, hovedpine

Ikke

almindelige

Ageusi

Øjne

57671_spc.docx

Side 12 af 23

Almindelig

Øjenlågsødem

Ikke

almindelig

Konjunktivitis

Hjerte

Ikke

almindelig

Kongestivt hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hæmoragi

, hypertension

Ikke

almindelig

Rødmen, dyb venøs trombose

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget

almindelig

Pneumonitis

, næseblod, hoste

Almindelig

Dyspnø

Ikke

almindelig

Hæmoptyse, lungeemboli

Sjælden

Acute respiratory distress syndrome (ARDS)

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Stomatitis

, diarré, kvalme

Almindelig

Opkast, mundtørhed, abdominalsmerter, slimhindeinflammation, smerter i

munden, dyspepsi, dysfagi

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet alaninaminotransferase

Hud og subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt, kløe

Almindelig

Tør hud, neglelidelse, let hårtab, akne, erytem, onychoclasis, palmoplantar

erytrodysæstesi-syndrom, eksfoliation, hudlæsioner

Sjælden

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi

Nyrer og urinveje

Almindelig

Proteinuri*, forhøjet blodkreatinin, nyresvigt*

Ikke almindelig Øget vandladning i dagtimerne, akut nyresvigt*

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Uregelmæssig menstruation

Ikke almindelig Amenoré

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget

almindelig

Træthed, asteni, perifert ødem

Almindelig

Pyreksi

Ikke almindelig Non-kardielle brystsmerter, dårlig sårheling

Undersøgelser

Meget

almindelig

Vægttab

57671_spc.docx

Side 13 af 23

Se også undersektionen ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger”.

Inklusive alle tilfælde inden for systemorganklassen “infektioner og parasitære sygdomme”

inklusive (almindelig) pneumoni, urinvejsinfektion; (ikke almindelig) bronkitis, herpes zoster, sepsis,

abscesser og isolerede tilfælde af opportunistiske infektioner [f.eks. aspergillose, candidiasis,

pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og hepatitis B (se også pkt. 4.4)] og (sjælden)

viral myokarditis.

Inkluderer forskellige tilfælde af blødninger fra forskellige steder, som ikke er anført individuelt.

Inklusive (almindelig) pneumonitis, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration og (sjælden) pulmonal

alveolær blødning, pulmonal toksicitet og alveolitis.

Inklusive (meget almindelig) stomatitis, (almindelig) aftøs stomatitis, mund- og tungeulceration og

(ikke almindelig) glossodyni, glossitis.

Hyppighed baseret på antal kvinder fra 10 til 55 år i de puljede data.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I kliniske studier og post-marketing spontane rapporter er everolimus blevet forbundet med

alvorlige tilfælde af hepatitis B-reaktivering, inklusive letale tilfælde. Reaktivering af

infektion er en forventet hændelse i perioder med immunsuppression.

I kliniske studier og post-marketing spontane rapporter er everolimus blevet forbundet med

tilfælde af nyresvigt (inklusive letale tilfælde) og proteinuria. Det anbefales at monitorere

nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Everolimus er blevet forbundet med tilfælde af amenoré (sekundær amenoré og andre

uregelmæssigheder i menstruationen) i kliniske studier og spontane rapporter post-

marketing.

I kliniske studier og spontane rapporter modtaget efter markedsføring er everolimus blevet

associeret med tilfælde af pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (PJP, PCP), hvoraf

nogle var med fatal udgang (se punkt 4.4).

I kliniske studier og spontane rapporter modtaget efter markedsføring er angioødem blevet

rapporteret med og uden samtidig behandling med ACE inhibitorer (se punkt 4.4).

Ældre

I de samlede sikkerhedsdata var 37 % af patienterne, som blev behandlet med Everolimus

"Teva" ≥65 år. Antallet af patienter med en bivirkning, som førte til seponering af

lægemidlet, var højere for patienter ≥65 år (20 % vs. 13 %). De bivirkninger, som hyppigst

medførte seponering, var pneumonitis (inklusive interstitiel lungesygdom), stomatitis,

træthed og dyspnø.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

57671_spc.docx

Side 14 af 23

4.9

Overdosering

Rapporteret erfaring med overdosering hos mennesker er meget begrænset. Enkeltdoser på op

til 70 mg er blevet givet med acceptabel akut tolerabilitet. Generel understøttende behandling

skal iværksættes i alle tilfælde af overdosering.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 10. Antineoplastiske lægemidler, andre antineoplastiske lægemidler,

proteinkinasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Everolimus er en selektiv hæmmer af mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR er

en vigtig serin-threonin-kinase, hvis aktivitet er kendt for at være opreguleret i et antal

humane kræftsygdomme. Everolimus binder til det intracellulære protein FKBP-12 og

danner et kompleks, der hæmmer aktiviteten af mTOR kompleks-1 (mTORC1). Hæmning

af mTORC1-signaleringen griber ind i translation og syntese af proteiner ved at reducere

aktiviteten af S6 ribosomal proteinkinase (S6K1) og eukaryotic elongation factor 4E-

binding protein (4EBP-1), der regulerer proteiner involveret i cellecyklus, angiogenese og

glycolyse. S6K1 menes at phosphorylere aktiveringsfunktion domæne 1 på

østrogenreceptoren, som er ansvarlig for den liganduafhængige receptoraktivering.

Everolimus nedsætter niveauer af VEGF (vascular endothelial growth factor), som

potentierer tumorangiogene processer. Everolimus er en potent hæmmer af vækst og

proliferation af tumorceller, endotelceller, fibroblaster og vaskulære glatte muskelceller og

har vist at reducere glycolysen i solide tumorer in vitro og in vivo.

Klinisk virkning og sikkerhed

Progressive neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas (pNET)

RADIANT-3 (studier CRAD001C2324), et fase-III, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet

studie af Everolimus ”Teva” plus bedste understøttende behandling (BSC) versus placebo samt

BSC hos patienter med fremskreden pNET, viste en statistisk signifikant klinisk fordel ved

behandling med Everolimus ”Teva” i forhold til placebo, med en 2,4 gange forlængelse af den

mediane progressionsfri overlevelse (PFS) (11,04 måneder versus 4,6 måneder) (HR 0,35; 95

% CI: [0,27; 0,45]; p<0,0001) (se tabel 4 og figur 1).

RADIANT-3 involverede patienter med højt og moderat differentieret progressiv pNET,

hvis sygdom havde progredieret inden for de seneste 12 måneder. Behandling med

somatostatin-analoger var tilladt som en del af BSC.

Det primære endepunkt for studiet var PFS evalueret ved RECIST (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours). Efter dokumenteret radiologisk progression kunne patienterne

blive ublindede af investigator. De patienter, som var randomiseret til at få placebo, kunne

derefter få open-label everolimus.

Sekundære endepunkter inkluderede sikkerhed, objektiv responsrate, responsvarighed og

total overlevelse (OS).

57671_spc.docx

Side 15 af 23

I alt blev 410 patienter randomiseret 1:1 til at få enten everolimus 10 mg/dag (n=207) eller

placebo (n=203). Der blev taget højde for demografien (median alder 58 år, 55 % mænd,

78,5 % kaukasier). I begge behandlingsgrupper fik 58 % af patienterne systemisk

behandling op til studiet. Den mediane varighed af blindet forsøgsbehandling var 37,8 uger

(interval 1,1-129,9 uger) for patienter, der fik everolimus, og 16,1 uger (interval 0,4-147,0

uger) for dem, der fik placebo.

Efter sygdomsprogression eller efter afblinding af studiet krydsede 172 af de 203 patienter

(84,7 %), der initialt var randomiseret til placebo, over til open-label everolimus. Den

mediane varighed af åben behandling var 47,7 uger blandt alle patienter; 67,1 uger for de

53 patienter, der blev randomiseret til everolimus, og som skiftede til open-label

everolimus, og 44,1 uger hos de 172 patienter, der blev randomiseret til placebo, og som

skiftede til open-label everolimus.

Tabel 4. RADIANT-3 – Effektresultater

Population

Everolimus

n=207

Placebo

n=203

Risikorate

(95 % CI)

p-værdi

Median progressionsfri overlevelse (måneder) (95 % CI)

Investigators radiologiske

vurdering

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

<0,0001

Uafhængig radiologisk

vurdering

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39; 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

<0,0001

Median total overlevelse (måneder) (95 % CI)

Median total overlevelse

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Figur 1 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (radiologisk

vurdering af investigator)

57671_spc.docx

Side 16 af 23

Antal patienter stadig i risiko

Everolimu

Placebo

Progressive neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen eller lungerne

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), et randomiseret, dobbeltblindt, fase III-

multicenterstudie af Everolimus "Teva" plus bedste understøttende behandling (BSC)

versus placebo plus BSC blev udført hos patienter med fremskredne, veldifferentierede

(Grad 1 eller 2) ikke-funktionelle neuroendokrine tumorer udgået fra mave-tarm-kanalen

eller lungerne uden tidligere eller nuværende aktive symptomer relateret til karcinoidt

syndrom.

Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), evalueret ved Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), baseret på en uafhængig radiologisk

vurdering. Understøttende PFS-analyser var baseret på den lokale undersøgers vurdering.

De sekundære endepunkter omfattede total overlevelse (OS), total responsrate,

sygdomskontrolrate, sikkerhed, ændring i livskvalitet (FACT-G) og tid til forværring af

World Health Organisation performance-status (WHO PS).

I alt blev 302 patienter randomiseret 2:1 til enten everolimus (10 mg daglig) (n=205) eller

placebo (n=97). Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika var generelt

velbalancerede (medianalder 63 år [interval 22 til 86], 76 % kaukasier, behandling med

somatostatinanaloger (SSA) i anamnesen). Den mediane varighed af blindet

forsøgsbehandling var 40,4 uger for patienter, der fik Everolimus "Teva", og 19,6 uger for

57671_spc.docx

Side 17 af 23

Risikorate

dem, der fik placebo. Patienter i placebo-armen overgik ikke til everolimus på tidspunktet

for progression.

Effektresultaterne for det primære endepunkt var baseret på den endelige PFS-analyse (se

tabel 5 og figur 2).

Tabel 5. RADIANT-4 – Resultater for progressionsfri overlevelse

Population

Everolimus n=205

Placebo n=97

Risikorate

(95% CI)

p-værdi

a

M

edian progressionfri overlevelse (måneder) (95 % CI)

Uafhængig radiologisk

vurdering

11,01

(9,2; 13,3)

3,91 (3,6; 7,4)

0,48 (0,35; 0,67)

<0,0001

Investigators

radiologiske vurdering

13,96 (11,2; 17,7)

5,45 (3,7; 7,4)

0,39 (0,28; 0,54)

<0,0001

En-sidet p-værdi fra en stratificeret log-rank-test.

Figur 2. RADIANT-4 – Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (uafhængig

radiologisk vurdering)

Sandsynlighed (%) af

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Tid (måneder)

Antal patienter stadig i risiko

Tid (måneder)

Everolimus

Placebo

I understøttende analyser er der observeret positiv behandlingseffekt i alle subgrupper med

undtagelse af subgruppen af patienter med primærtumor udgået fra ileum (ileum: HR=1,22 [95

% CI: 0,56-2,65]; ikke-ileum: HR=0,34 [95 % CI: 0,22-0,54]; lunge: HR=0,43 [95 % CI: 0,24-

0,79]) (se figur 2).

57671_spc.docx

Side 18 af 23

Risikorate = 0,48

95 % CI [0,35; 0,67]

Kaplan-Meier medians

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] måneder

Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] måneder

Log-rank p værdi = <0,001

Censoreringstidspunkter

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

Figur 3. RADIANT-4 – Resultater for progressionsfri overlevelse i præ-specificerede

undergrupper (uafhængig radiologisk vurdering)

*Ikke-ileum: mave, kolon, rektum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, karcinom af

ukendt oprindelsessted og anden gastrointestinal oprindelse

ULN: Øvre normalværdi

CgA: Kromogranin A

NSE: Neuronspecifik enolase

Risikorate (95 % CI) fra stratificeret Cox-model

Den planlagte OS-interimanalyse efter 101 dødsfald (ud af 191 nødvendige til den endelige

analyse) og 33 måneders opfølgning viste en fordel til everolimus-behandlingsgruppen.

Der blev dog ikke set en statistisk signifikant forskel i OS (HR= 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11;

p=0,071]).

Der blev ikke observeret en forskel i tiden til endelig forværring af WHO PS (≥1) og tiden

til endelig forværring af livskvalitet (FACT-G totalværdi (≥7)) mellem de to

behandlingsgrupper.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med Everolimus "Teva" i alle subgrupper af den pædiatriske

57671_spc.docx

Side 19 af 23

population med neuroendokrine tumorer udgået fra pancreas, neuroendokrine tumorer i

thorax (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos patienter med progressive massive tumorer blev maksimum-koncentrationer (C

) af

everolimus nået ved en mediantid på 1 time efter daglig administration af 5 og 10 mg

everolimus fastende eller sammen med et let fedtfrit mellemmåltid. C

er dosisproportional

mellem 5 og 10 mg. Everolimus er et substrat for og en moderat hæmmer af PgP.

Effekt af fødeindtag

Hos raske forsøgspersoner nedsatte måltider med højt fedtindhold eksponeringen for

everolimus 10 mg (målt ved AUC) med 22 % og peak-plasmakoncentrationen C

med 54

%. Måltider med let fedtindhold nedsatte AUC med 32 % og C

med 42 %. Mad havde

imidlertid ingen synlig effekt på koncentrations-/tidsprofilen efter absorptionsfasen.

Fordeling

Blod-plasma-ratio af everolimus, som er koncentrationsafhængig i området 5 til 5.000

ng/ml, er 17 % til 73 %. Ca. 20 % af everolimus-koncentrationen i fuldblod er begrænset

til plasma hos kræftpatienter, der får everolimus 10 mg/dag. Plasmaproteinbindingen er ca.

74 % hos både raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hos

patienter med progressive massive tumorer var Vd 191 l for det synlige centrale

kompartment og 157 l for det synlige perifere kompartment.

Biotransformation

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og PgP. Efter oral administration er everolimus den

væsentligste cirkulerende bestanddel i humant blod. Der er fundet seks hovedmetabolitter

af everolimus i humant blod, herunder tre monohydroxylerede metabolitter, to hydrolytiske

produkter med åbnet ring og et phosphatidylcholin-konjugat af everolimus. Disse

metabolitter blev også identificeret hos dyrearter, der blev anvendt i toksicitetsstudie, og

udviste en ca. 100 gange lavere aktivitet end everolimus selv. Derfor menes everolimus at

udgøre hovedparten af den overordnede farmakologiske aktivitet.

Elimination

Middelværdien af oral clearance (CL/F) for everolimus efter en daglig dosis på 10 mg var

24,5 l/t hos patienter med progressive solide tumorer. Middelværdien af everolimus’

eliminations-halveringstid er ca. 30 timer.

Der er ikke udført nogen specifikke ekskretionsstudier for kræftpatienter, men der findes

tilgængelige data fra studierne af transplantationspatienter. Efter administration af en

enkelt dosis radioaktivt mærket everolimus sammen med ciclosporin genfandtes 80 % af

radioaktiviteten i fæces, mens 5 % blev udskilt i urinen. Moderstoffet sporedes ikke i urin

eller fæces.

Steady state

-farmakokinetik

Efter administration af everolimus til patienter med progressive massive tumorer var

steady-state-AUC

0-τ

dosisproportional i området 5 til 10 mg daglig dosis. Steady state blev

opnået inden for to uger. C

er dosisproportional mellem 5 og 10 mg. t

indtræffer 1 til

2 timer efter dosering. Der var en signifikant korrelation mellem AUC

0-τ

og prædosis-

dalkoncentrationen ved steady state.

57671_spc.docx

Side 20 af 23

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Everolimus’ sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik blev vurderet i to enkeltdosisstudier

med Everolimus "Teva"-tabletter hos 8 og 34 personer med nedsat leverfunktion i forhold

til personer med normal leverfunktion.

I det ene studie var gennemsnitlig AUC for everolimus hos 8 personer med moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh B) to gange større end AUC hos 8 personer med normal

leverfunktion.

I det andet studie med 34 personer med forskellige grader af nedsat leverfunktion, der blev

sammenlignet med personer med normal leverfunktion, var der 1,6 gange, 3,3 gange og 3,6

gange øget eksponering (dvs. AUC

0-inf

) hos personer med henholdsvis let (Child-Pugh A),

moderat (Child-Pugh B) og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C).

Simuleringer af multiple-dosisfarmakokinetik støtter anbefalingerne af dosering til personer

med nedsat leverfunktion baseret på deres Child-Pugh status.

Baseret på resultaterne fra de to studier anbefales det at justere dosis hos patienter med

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

I en farmakokinetisk populationsanalyse af 170 patienter med progressive massive tumorer

sås der ingen signifikant effekt af kreatininclearance (25-178 ml/min) på everolimus’

CL/F. Nedsat nyrefunktion efter transplantation (kreatininclearance 11-107 ml/min)

påvirkede ikke everolimus’ farmakokinetik hos transplantationspatienter.

Ældre patienter

I en farmakokinetisk populationsevaluering af kræftpatienter sås ingen signifikant

alderspåvirkning (27-85 år) på oral clearance af everolimus.

Etnisk tilhørsforhold

Oral clearance (CL/F) er omtrent den samme hos japanske og kaukasiske patienter med

omtrent samme leverfunktion. Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse er CL/F i

gennemsnit 20 % højere hos transplantationspatienter af negroid afstamning.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Everolimus’ prækliniske sikkerhedsprofil er vurderet hos mus, rotter, minigrise, aber og

kaniner. De store målorganer var reproduktionsorganer hos begge køn (tubulær

testikeldegeneration, reduceret mængde sædvæske i bitestikel og uterin atrofi) hos flere

arter, og lunger (stigning i alveolære makrofager) hos rotter og mus, pancreas

(degranulering og vakuolation af eksokrine celler i henholdsvis aber og minigrise samt

degenerering af øceller i aber), og øjne (uklarheder ved lentikulare anteriore suturlinier)

hos rotter alene. Der sås mindre nyreforandringer hos rotter (forværring af aldersrelateret

lipofuscin i det tubulære epitel) og mus (forværring af baggrundslæsioner). Der var ingen

tegn på nyretoksicitet hos aber eller minigrise.

Everolimus syntes spontant at forværre baggrundssygdomme (kronisk myokarditis hos

rotter, Coxsackie virusinfektion i plasma og hjerte hos aber, coccidial infestation i mave-

tarm-kanalen hos minigrise, hudlæsioner hos mus og aber). Disse resultater blev generelt

observeret ved systemiske eksponeringsniveauer inden for det terapeutiske

57671_spc.docx

Side 21 af 23

eksponeringsområde eller derover, bortset fra resultaterne hos rotter, som forekom under

den terapeutiske eksponering på grund af høj vævsdistribution.

I et fertilitetsstudie med hanrotter påvirkedes testikelmorfologien ved 0,5 mg/kg og

derover, og sædcellemotilitet, antal sædceller og plasmatestosteronniveau faldt ved 5

mg/kg, hvilket medførte et fald i fertilitet hos hanrotterne. Der var tegn på reversibilitet.

I et reproduktionsdyrestudie påvirkedes fertiliteten hos hunnerne ikke. Orale doser af

everolimus på ≥0,1 mg/kg (ca. 4 % af AUC

0-24t

hos patienter, der fik en dosis på 10 mg

daglig) til hunrotter, resulterede dog i en stigning i præ-implantationstab.

Everolimus passerede placenta og var toksisk for fostret. Hos rotter forårsagede everolimus

embryo/føtotoksicitet ved systemisk eksponering under det terapeutiske område. Dette

manifesterede sig som mortalitet og reduceret føtalvægt. Forekomsten af skeletale

variationer og deformationer (f.eks. ribbensspaltning) var forøget ved 0,3 og 0,9 mg/kg.

Hos kaniner viste embryotoksiciteten sig ved øgning i sene resorptioner.

Genotoksicitetsstudier dækkende relevante genotoksicitets-endepunkter viste ingen tegn på

klastogen eller mutagen aktivitet. Administration af everolimus i op til 2 år viste intet onkogent

potentiale hos mus og rotter op til højeste dosis, svarende til henholdsvis 3,9 og 0,2 gange den

estimerede kliniske eksponering.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Butylhydroxytoluen (E321)

Magnesiumstearat

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Crospovidon type A

Lactose, vandfri

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Alu/PVC-aluminiumsblister

Pakningsstørrelser: 10, 30, 30×1, 50×1, 60 og 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

57671_spc.docx

Side 22 af 23

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2,5 mg:

57668

5 mg:

57669

10 mg:

57671

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

6. juni 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

6. februar 2018

57671_spc.docx

Side 23 af 23

Andre produkter

search_alerts

share_this_information