Etorilin 60 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ETORICOXIB
Tilgængelig fra:
2care4 Generics ApS
ATC-kode:
M01AH05
INN (International Name):
ETORICOXIB
Dosering:
60 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
58342

20. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Etorilin, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30445

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Etorilin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 30, 60, 90 eller 120 mg etoricoxib.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

30 mg:

1,2 mg lactose

60 mg:

2,5 mg lactose

90 mg:

3,7 mg lactose

120 mg:

4,9 mg lactose

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

30 mg tablet: Hvid rund bikonveks filmovertrukket tablet (tilnærmelsesvis 6 mm) med

“E9OX” præget på den ene side og “30” på den anden side.

60 mg tablet: Hvid rund bikonveks filmovertrukket tablet (tilnærmelsesvis 8 mm) med

“E9OX” præget på den ene side og “60” på den anden side.

90 mg tablet: Hvid rund bikonveks filmovertrukket tablet (tilnærmelsesvis 9 mm) med

“E9OX” præget på den ene side og “90” på den anden side.

120 mg tablet: Hvid rund bikonveks filmovertrukket tablet (tilnærmelsesvis 10 mm) med

“E9OX” præget på den ene side og “120” på den anden side.

58342_spc.docx

Side 1 af 21

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Etoricoxib er indiceret til voksne og unge på 16 år og derover til lindring af symptomer på

slidgigt (OA), reumatoid arthritis (RA), ankyloserende spondylitis, og smerten og tegn på

inflammation i forbindelse med akut arthritis urica.

Etoricoxib er indiceret til voksne og unge på 16 år og derover for kortvarig behandling af

moderate smerter forbundet med dental kirurgi.

Beslutningen om at ordinere en selektiv COX-2 hæmmer bør bero på en vurdering af den

samlede risiko for den enkelte patient (se pkt. 4.3 og 4.4).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Da de kardiovaskulære risici ved anvendelse af etoricoxib kan øges med dosis og

behandlingsvarighed, bør den kortest mulige behandlingstid og den laveste effektive

daglige dosis anvendes. Patientens behov for symptomlindring samt behandlingsrespons

bør reevalueres med jævne mellemrum, især hos patienter med osteoarthrose (se pkt. 4.3,

4.4, 4.8 og 5.1).

Osteoarthrose

Anbefalet dosis er 30 mg én gang dagligt. Hos nogle patienter med utilstrækkelig

symptomlindring kan øgning af dosis til 60 mg én gang dagligt forbedre effekten. Såfremt

der ikke ses en øget terapeutisk effekt, bør andre terapeutiske muligheder overvejes.

Rheumatoid arthritis

Anbefalet dosis er 60 mg én gang dagligt. Hos nogle patienter med utilstrækkelig

symptomlindring kan en øget dosis til 90 mg en gang dagligt forbedre virkningen. Når

patienten er klinisk stabil, kan det være passende at nedtitrere til en dosis på 60 mg en gang

dagligt. Såfremt der ikke ses en øget terapeutisk effekt, bør andre terapeutiske muligheder

overvejes.

Ankylosis spondylitis

Anbefalet dosis er 60 mg én gang dagligt. Hos nogle patienter med utilstrækkelig

symptomlindring kan en øget dosis til 90 mg en gang dagligt forbedre virkningen. Når

patienten er klinisk stabil, kan det være passende at nedtitrere til en dosis på 60 mg en gang

dagligt. Såfremt der ikke ses en øget terapeutisk effekt, bør andre terapeutiske muligheder

overvejes.

Akutte smerter

Ved akutte smerter bør etoricoxib kun anvendes i den akutte symptomatiske fase.

Akut arthritis urica

Anbefalet dosis er 120 mg én gang dagligt. Ved akutte smerter bør etoricoxib kun

anvendes i den akutte symptomatiske fase. I kliniske undersøgelser af akut arthritis urica

blev etoricoxib doseret i 8 dage.

58342_spc.docx

Side 2 af 21

Postoperative smerter efter tandoperation

Den anbefalede dosis er 90 mg én gang daglig i højst 3 dage. Nogle patienter kan have

brug for anden postoperativ analgesi som supplement til Etorilin i tre-dages perioden.

Doser, der er højere end de anbefalede for hver indikation, har enten ikke vist yderligere

effekt eller er ikke undersøgt.

Derfor:

Ved osteoarthrose bør dosis ikke overstige 60 mg dagligt.

Ved rheumatoid arthritis og ankylosis spondylitis bør dosis ikke overstige 90 mg dagligt.

Dosis ved akut arthritis urica bør ikke overstige 120 mg dagligt, og behandlingen bør

begrænses til at vare i højst 8 dage.

Dosis ved postoperative akutte tandsmerter bør ikke overstige 90 mg dagligt, og begrænses

til højst 3 dage.

Særlige populationer

Ældre

Justering af dosis er ikke nødvendig til ældre patienter. Som med andre lægemidler bør der

udvises forsigtighed hos ældre patienter (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Hos patienter med mild leverdysfunktion (Child-Pugh score 5-6) bør dosis på 60 mg én

gang dagligt ikke overskrides uanset indikationen. Hos patienter med moderat

leverdysfunktion (Child-Pugh score 7-9) bør dosis på 30 mg en gang dagligt ikke

overskrides uanset indikationen.

Der foreligger begrænset klinisk erfaring specielt hos patienter med moderat

leverdysfunktion, og forsigtighed tilrådes derfor. Der er ingen klinisk erfaring hos patienter

med svær leverdysfunktion (Child-Pugh score ≥10), derfor er brug hos disse patienter

kontraindiceret (se pkt. 4.3, 4.4, og 5.2).

Nyreinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med creatininclearance ≥30 ml/min (se pkt.

5.2). Anvendelse af etorixocib til patienter med creatininclearance <30 ml/min. er

kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Etoricoxib er kontraindiceret til børn og unge under 16 år (se pkt. 4.3).

Administration

Etoricoxib administreres oralt og kan tages med eller uden mad. Virkningen af lægemidlet

kan indtræde hurtigere når etoricoxib administreres uden mad. Dette bør overvejes når

hurtig smertelindring er nødvendig.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se

pkt. 6.1).

Aktivt peptisk ulcus eller gastrointestinal (GI) blødning.

Patienter som tidligere har haft bronchospasmer, akut rhinitis, nasale polypper,

angioneurotisk ødem, urticaria eller anden type allergisk reaktion efter at have taget

acetylsalicylsyre eller NSAID herunder COX-2 (cyclooxygenase-2) hæmmere.

58342_spc.docx

Side 3 af 21

Graviditet og amning (se pkt. 4.6 og 5.3).

Svær leverdysfunktion (serumalbumin < 25 g/l eller Child Pugh score ≥ 10).

Anslået creatininclearance < 30 ml/min.

Børn og unge under 16 år.

Inflammatorisk tarmsygdom.

Venstresidig hjerteinsufficiens (NYHA II-IV).

Patienter med hypertension, hvor blodtrykket er vedvarende forhøjet over 140/90mmHg og

ikke er tilfredsstillende kontrolleret.

Konstateret iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriel sygdom og/eller cerebrovaskulær

sygdom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Gastrointestinal effekt

Der er set øvre gastrointestinale komplikationer [perforation, ulcera eller blødninger

(PUB)], nogle med fatal udgang hos patienter behandlet med etoricoxib.

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter, der har den største risiko for at

udvikle gastrointestinale komplikationer i forbindelse med NSAID: Ældre, som får andre

NSAID eller acetylsalicylsyre samtidig, eller patienter, der tidligere har haft

gastrointestinal sygdom som f.eks. ulcera og gastrointestinal blødning.

Der er en yderligere øget risiko for gastrointestinale bivirkninger (gastrointestinal

ulceration eller andre gastrointestinale komplikationer), når etoricoxib tages samtidig med

acetylsalicylsyre (selv ved lave doser). I langtidsundersøgelser er der ikke vist signifikant

forskel på GI-sikkerheden mellem selektive COX-2 hæmmere + acetylsalicylsyre versus

NSAID + acetylsalicylsyre (se pkt. 5.1).

Kardiovaskulær effekt

Kliniske undersøgelser tyder på, at gruppen af selektive COX-2 hæmmere kan være

forbundet med risiko for thrombotiske hændelser (specielt myokardieinfarkt (MI) og

apopleksi) i forhold til placebo og nogle NSAID. Da den kardiovaskulære risiko ved brug

af etoricoxib kan øges med dosis og behandlingsvarighed, bør den kortest mulige

behandlingstid og den laveste effektive daglige dosis anvendes. Patientens behov for

symptomlindring samt behandlingsrespons bør genovervejes med jævne mellemrum, især

hos patienter med osteoarthrose (se pkt. 4.2, 4.3, 4.8 og 5.1).

Patienter med særlige risikofaktorer for kardiovaskulære hændelser (f.eks. hypertension,

hyperlipidæmi, diabetes mellitus og rygning) bør kun behandles med etoricoxib efter nøje

overvejelse (se pkt. 5.1).

58342_spc.docx

Side 4 af 21

På grund af deres manglende antithrombotiske virkning kan selektive COX-2 hæmmere

ikke erstatte acetylsalicylsyre som profylakse for kardiovaskulær thromboembolisk

sygdom. Antithrombotisk behandling bør derfor ikke seponeres (se pkt. 4.5 og 5.1).

Renal effekt

Renale prostaglandiner kan spille en kompensatorisk rolle i opretholdelse af renal

perfusion. Hvis der er kompromitteret renal perfusion, kan administration af etoricoxib

derfor forårsage reduktion i prostaglandindannelsen og sekundært i den renale

blodgennemstrømning, og dermed forårsage nedsat nyrefunktion. Patienter med allerede

eksisterende signifikant nedsat nyrefunktion, inkompenseret hjertesvigt eller cirrhose, har

størst risiko for dette. Monitorering af nyrefunktionen hos disse patienter bør overvejes.

Væskeretention, ødem og hypertension

Som med andre lægemidler der hæmmer prostaglandinsyntesen, er der set væskeretention,

ødem og hypertension hos patienter i behandling med etoricoxib. Alle nonsteroide

antiinflammatoriske midler (NSAID), herunder etoricoxib, kan associeres med debut af

eller tilbagevendende venstresidigt hjertesvigt. Se pkt. 5.1 angående information om

dosisrelateret respons på etoricoxib. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med

hjertesvigt, dysfunktion af venstre ventrikel eller hypertension i anamnesen og hos

patienter med allerede eksisterende ødem af anden årsag. Hvis der er kliniske tegn på

forværring i disse patienters tilstand, bør der tages relevante forholdsregler, herunder

seponering af behandling med etoricoxib.

Etoricoxib er muligvis forbundet med en hyppigere forekomst af og mere alvorlig

hypertension end visse andre NSAID og selektive COX-2 hæmmere, især ved høje doser.

Derfor bør hypertensionen være under kontrol, før behandling med etoricoxib initieres (se

pkt. 4.3), og der bør udvises særlig opmærksomhed på monitorering af blodtrykket under

behandling med etoricoxib. Blodtrykket bør monitoreres inden for to uger efter initiering af

behandling og herefter regelmæssigt. Hvis blodtrykket stiger signifikant, bør alternativ

behandling overvejes.

Hepatisk effekt

Der er rapporteret stigninger i ALAT og/eller ASAT (ca. 3 gange eller mere end den øvre

normalgrænse) hos ca. 1% af patienterne i kliniske undersøgelser, behandlet i op til 1 år

med etoricoxib 30, 60 eller 90 mg dagligt.

Patienter med symptomer og/eller tegn på leverinsufficiens eller med unormal

leverfunktionstest bør monitoreres. Ved tegn på leverinsufficiens, eller hvis der er

vedvarende unormal leverfunktionstest (3 gange over normalgrænsen), bør etoricoxib

seponeres.

Generelt

Hvis der under behandlingen sker en forværring inden for et af de ovennævnte

organsystemer, skal passende forholdsregler tages, og seponering af behandlingen med

etoricoxib bør overvejes. Der bør opretholdes medicinsk relevant supervision, når

etoricoxib anvendes til ældre patienter og til patienter med nyre-, lever- eller

hjertedysfunktion.

Der bør udvises forsigtighed, når behandling med etoricoxib initieres hos patienter med

dehydrering. Det tilrådes at rehydrere patienterne, inden etoricoxib-behandling

påbegyndes.

58342_spc.docx

Side 5 af 21

I forbindelse med brugen af NSAID og nogle selektive COX-2 hæmmere er der efter

markedsføringen meget sjældent indberettet alvorlige hudreaktioner, nogle af dem fatale,

inklusive exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermisk nekrolyse

(se pkt. 4.8). Patienterne synes at have størst risiko for udvikling af disse reaktioner tidligt i

behandlingsforløbet. Disse reaktioner optræder i de fleste tilfælde inden for den første

måned af behandlingen. Der er indberettet alvorlige hypersensitivitetsreaktioner (såsom

anafylakse og angioødem) hos patienter, som fik etoricoxib (se pkt. 4.8). Nogle selektive

COX-2 hæmmere er blevet sat i forbindelse med øget risiko for hudreaktioner hos patienter

med enhver form for lægemiddelallergi i anamnesen. Behandlingen med etoricoxib bør

seponeres ved den første forekomst af hududslæt, slimhindeaffektioner eller andre tegn på

overfølsomhed.

Etoricoxib kan maskere feber og andre tegn på inflammation.

Der bør udvises forsigtighed, når etoricoxib administreres samtidig med warfarin eller

andre orale antikoagulantia (se pkt. 4.5).

Etoricoxib kan, ligesom andre lægemidler, som hæmmer cyclooxygenase/prostaglandin-

syntesen, ikke anbefales til kvinder, der forsøger at blive gravide (se pkt. 4.6, 5.1 og 5.3).

Etoricoxib-tabletterne indeholder lactose. Patienter med sjældne, arvelige problemer med

galaktoseintolerans, lappisk laktasemangel eller glucose-galaktose malabsorption bør ikke

tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Orale antikoagulantia: Hos patienter stabiliseret på kronisk warfarinbehandling var

administration af etoricoxib 120 mg dagligt associeret med ca. 13% stigning i protrombin-

tid (International Normalised Ratio, INR). Patienter, der får orale antikoagulantia, bør

derfor monitoreres tæt for protrombin-tid INR især i de første par dage, hvor behandling

med etoricoxib initieres eller etoricoxibdosis ændres (se pkt. 4.4).

Diuretika, ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorantagonister: NSAID kan reducere

effekten af diuretika og andre antihypertensiva. Hos nogle patienter med kompromitteret

nyrefunktion (f.eks. dehydrerede eller ældre patienter med kompromitteret nyrefunktion),

kan samtidig administration af ACE-hæmmere eller angiotensin-II-receptorantagonister og

stoffer, der hæmmer cyclooxygenasen, medføre yderligere forværring af nyrefunktionen,

inklusive mulig akut nyresvigt. Dette er sædvanligvis reversibelt. Disse interaktioner bør

tages i betragtning hos patienter, som tager etoricoxib samtidig med ACE-hæmmere eller

angiotensin-II-receptorantagonister. Kombinationsbehandling med disse lægemidler bør

derfor administreres med forsigtighed, især hos ældre. Patienterne bør hydreres

tilfredsstillende, og det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter initiering af

kombinationsbehandling samt regelmæssigt herefter.

Acetylsalicylsyre: I en undersøgelse med raske frivillige, havde etoricoxib 120 mg én gang

dagligt, ved steady-state ingen effekt på den anti-thrombotiske effekt af acetylsalicylsyre

(81 mg én gang dagligt). Etoricoxib kan anvendes samtidig med acetylsalicylsyre i doser

anvendt til kardiovaskulær profylakse (lav-dosis acetylsalicylsyre). Samtidig

administration af lav-dosis acetylsalicylsyre og etoricoxib kan dog medføre øget risiko for

58342_spc.docx

Side 6 af 21

GI-ulceration eller andre komplikationer sammenlignet med anvendelse af etoricoxib

alene. Samtidig administration af etoricoxib og doser af acetylsalicylsyre, der er højere end

de, der anvendes til kardiovaskulær profylakse eller andre NSAID bør undgås (se pkt. 5.1

og 4.4).

Ciclosporin og tacrolimus: Selvom denne interaktion ikke er undersøgt med etoricoxib,

kan samtidig administration af ciclosporin eller tacrolimus og et hvilket som helst NSAID

øge den nefrotoksiske effekt af ciclosporin eller tacrolimus. Nyrefunktionen bør

monitoreres, når etoricoxib og et af disse stoffer bruges i kombination.

Farmakokinetiske interaktioner

Effekten af etoricoxib på andre stoffers farmakokinetik

Lithium: NSAID nedsætter udskillelsen af lithium i nyrerne og kan derfor øge

plasmakoncentrationen af lithium. Om nødvendigt bør lithiumkoncentrationerne

monitoreres tæt, og lithiumdosis justeres, når kombinationen tages, og når NSAID

seponeres.

Methotrexat: Der er udført 2 undersøgelser af effekten af etoricoxib 60, 90 og 120 mg,

administreret 1 gang dagligt i 7 dage til patienter, der fik methotrexat 1 gang ugentligt i

doser på 7,5-20 mg for rheumatoid arthritis. Etoricoxib 60 og 90 mg havde ingen effekt på

plasmakoncentrationen af methotrexat eller den renale clearance. I én undersøgelse havde

etoricoxib 120 mg ingen effekt, men i den anden undersøgelse øgede etoricoxib 120 mg

plasmakoncentrationen af methotrexat med 28% og reducerede den renale clearance af

methotrexat med 13%. Det anbefales at monitorere for methotrexat-relateret toksicitet, når

etoricoxib administreres samtidig med methotrexat.

Oral antikonception: Ved samtidig indtagelse af etoricoxib 60 mg og et oralt

antikonceptionsmiddel, som indeholder 35 mikrogram ethinyløstradiol (EØ) og 0,5-1 mg

norethindron i 21 dage øgedes steady-state AUC

0-24t

af EØ med 37 %. Etoricoxib 120 mg,

som blev givet, enten samtidig med eller 12 timer forskudt, med det samme orale

antikonceptionsmiddel, øgede steady-state AUC

0-24t

af EØ med 50- 60%. Denne øgning af

EØ-koncentrationen bør overvejes, når der vælges oral antikonception til anvendelse

sammen med etoricoxib. En øgning i EØ-eksponering kan øge bivirkningsfrekvensen i

forbindelse med oral antikonception (f.eks. venøse thromboemboliske tilfælde hos kvinder

i risikogruppen).

Hormonsubstitutionsbehandling: Anvendelse af etoricoxib 120 mg sammen med

hormonsubstitutionsbehandling bestående af konjugerede østrogener (0,625 mg

PremarinTM), i 28 dage, øgede den gennemsnitlige steady-state AUC

0-24t

af ukonjugeret

estron (41 %), equilin (76 %) og 17-ß-østradiol (22 %). Effekten af de anbefalede doser

ved kronisk behandling med etoricoxib (30, 60 og 90 mg) er ikke undersøgt. Effekten af

etoricoxib 120 mg (AUC

0-24t

) sammen med Premarins østrogene komponenter var mindre

end halvdelen af den observerede effekt, når Premarin blev givet alene, og dosis blev øget

fra 0,625 mg til 1,25 mg. Den kliniske signifikans af disse stigninger er ukendt, og højere

doser af Premarin, givet i kombination med etoricoxib, er ikke undersøgt. Stigningerne i

østrogenkoncentrationen skal tages med i overvejelserne, når der vælges et hormon til

post-menopausal substitutionsterapi til brug samtidig med etoricoxib, fordi brug af en øget

østrogenmængde kan øge risikoen for bivirkninger forbundet med

hormonsubstitutionsbehandling.

58342_spc.docx

Side 7 af 21

Prednison/prednisolon: I lægemiddelinteraktionsundersøgelser påvirkede etoricoxib ikke

farmakokinetikken af prednison/prednisolon i klinisk betydelig grad.

Digoxin: Etoricoxib 120 mg, administreret én gang dagligt i 10 dage til raske frivillige,

ændrede ikke steady-state plasma AUC

0-24t

eller renal elimination af digoxin. Der sås

øgning i digoxin C

(ca. 33%). Denne øgning er generelt uvæsentlig for de fleste

patienter. Monitorering bør dog foretages hos patienter med høj risiko for digoxintoksicitet

ved samtidig administration af etoricoxib og digoxin.

Etoricoxibs effekt på lægemidler, der metaboliseres via sulfotransferaser

Etoricoxib har en hæmmende effekt på den humane sulfotransferase aktivitet, specielt

SULT1E1, og er påvist at øge serumkoncentrationen af ethinylestradiol. Der er endnu

begrænset kendskab til effekten af multiple sulfotransferaser, og de kliniske konsekvenser

for mange lægemidler undersøges stadig. Det er vigtigt at udvise forsigtighed, når

etoricoxib administreres samtidig med andre lægemidler, der primært metaboliseres af

humane sulfotransferaser (f.eks. oral salbutamol og minoxidil).

Etoricoxibs effekt på lægemidler, der metaboliseres via CYP-isoenzymer

Baseret på in vitro-undersøgelser forventes etoricoxib ikke at hæmme cytokrom P450

(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4. I en undersøgelse med raske frivillige

ændrede daglig administration af etoricoxib 120 mg ikke hepatisk CYP3A4-aktivitet,

vurderet ved erythromycin-pustetest.

Andre lægemidlers effekt på etoricoxibs farmakokinetik

Etoricoxibs primære metaboliseringsvej er afhængig af CYP-enzymer. CYP3A4 synes at

bidrage til etoricoxibs metabolisering in vivo. In vitro-undersøgelser indikerer, at

CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 og CYP2C19 også kan katalysere den primære

metaboliseringsvej, men deres kvantitative roller in vivo er ikke undersøgt.

Ketoconazol: Når ketoconazol, der er en potent hæmmer af CYP3A4, blev givet i doser à

400 mg én gang dagligt i 11 dage til raske frivillige, havde det ingen klinisk relevant effekt

på farmakokinetikken for etoricoxib 60 mg én gang dagligt (43% stigning af AUC).

Voriconazol og Miconazol: Samtidig administration af oral voriconazol eller topikal

miconazol mundgel, stærke CYP3A4-hæmmere, og etoricoxib medførte en lille stigning i

eksponeringen af etoricoxib, men anses ikke for at være af klinisk betydning på baggrund

af de publicerede data.

Rifampicin: Samtidig administration af etoricoxib og rifampicin, en potent CYP-

enzyminduktor, medførte et fald på 65% i etoricoxibs plasmakoncentration. Denne

interaktion kan resultere i genopblussen af symptomerne ved samtidig administration af

etoricoxib og rifampicin. Selvom denne information kan indikere en dosisøgning, er

etoricoxibdoser højere end de, der er anført for de respektive indikationer, ikke undersøgt i

kombination med rifampicin, og kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.2).

Antacida: Antacida påvirker ikke etoricoxibs farmakokinetik i klinisk relevant

udstrækning.

58342_spc.docx

Side 8 af 21

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Etoricoxib kan, ligesom andre COX-2 hæmmende lægemidler, ikke anbefales til kvinder,

der forsøger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om brugen af etoricoxib hos gravide kvinder. Dyreforsøg

har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt. I lighed med andre lægemidler der hæmmer prostaglandinsyntesen, kan etoricoxib

forårsage inertia uteri og præmatur lukning af ductus arteriosus i 3. trimester. Etoricoxib er

kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Hvis graviditet forekommer under

behandling, bør etoricoxib seponeres.

Amning

Det vides ikke, om etoricoxib udskilles i modermælk. Etoricoxib udskilles i rottemælk.

Kvinder der tager etoricoxib bør ikke amme (se pkt. 4.3 og 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen af etoricoxib på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter der oplever svimmelhed, vertigo eller

søvnighed, når de anvender etoricoxib, bør ikke køre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Etoricoxib er i kliniske undersøgelser vurderet med hensyn til sikkerhed hos

9.295 patienter, inklusive 6.757 patienter med OA, RA, kroniske lændesmerter eller

ankylosis spondylitis (ca. 600 patienter med OA eller RA blev behandlet i 1 år eller mere).

I kliniske undersøgelser var bivirkningsprofilen den samme hos patienter med OA eller

RA, der havde fået behandling med etoricoxib i 1 år eller mere.

I en klinisk undersøgelse af akut arthritis urica blev patienterne behandlet med etoricoxib

120 mg én gang dagligt i 8 dage. Bivirkningsprofilen for denne undersøgelse var generelt

sammenlignelig med den, som sås i undersøgelserne for OA, RA og kronisk lændesmerter.

I et kardiovaskulært "safety outcomes"-program med poolede data fra tre aktive

komparatorkontrollerede undersøgelser blev 17.412 patienter med OA eller RA behandlet

med etoricoxib (60 mg eller 90 mg) i en gennemsnitlig periode på ca. 18 måneder.

Sikkerhedsdata og detaljer fra dette program ses i pkt. 5.1.

I kliniske studier for akutte postoperative tandsmerter efter operation blev 614 patienter

behandlet med etoricoxib (90 mg eller 120 mg). Bivirkningsprofilen i disse undersøgelser

var generelt sammenlignelig med den rapporteret i de kombinerede undersøgelser for OA,

RA og kroniske lændesmerter.

Tabel over bivirkninger

Følgende lægemiddelrelaterede bivirkninger rapporteret med en hyppighed større end

placebo i kliniske forsøg i patienter med OA, RA, kroniske lændesmerter eller

58342_spc.docx

Side 9 af 21

ankyloserende spondylitis behandlet med etoricoxib 60 mg eller 90 mg i op til 12 uger;

MEDAL undersøgelser i op til 3 ½ år; i kortvarige akutte smerter studier i op til 7 dage;

eller i post-marketing erfaring (se tabel 1).

Tabel 1:

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed*

Infektioner og parasitære

sygdomme

Alveolær osteitis

Almindelig

Gastroenteritis, øvre

luftvejsinfektion,

urinvejsinfektion

Ikke almindelig

Blod og lymfesystem

Anæmi (primært forbundet

med gastrointestinal blødning),

leukopeni, trombocytopeni

Ikke almindelig

Immunsystemet

Overfølsomhed

‡ ß

Ikke almindelig

Overfølsomhedsreaktioner

omfattende angioødem,

anafylaktiske/anafylaktoide

reaktioner, herunder shock

Sjældne

Metabolisme og ernæring

Ødemer/væskeretention

Almindelig

Ændring af appetit,

vægtøgning

Ikke almindelig

Psykiske forstyrrelser

Angst, depression, nedsat

koncentration, hallucinationer

Ikke almindelig

Konfusion

, rastløshed

Sjældne

Nervesystemet

Svimmelhed, hovedpine

Almindelig

Smagsforstyrrelser,

søvnløshed,

paræstesi/hypæstesi,

somnolens

Ikke almindelig

Øjne

Sløret syn, conjunctivitis

Ikke almindelig

Øre og labyrint

Tinnitus, vertigo

Ikke almindelig

Hjerte

Palpitationer, arytmi

Almindelig

Atrieflimren, takykardi

venstresidig hjerteinsufficiens,

uspecifikke EKG-

forandringer, angina pectoris

myokardieinfarkt

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Almindelig

Rødmen, cerebrovaskulære

tilfælde

, forbigående

iskæmisk anfald, hypertensiv

krise

, vaskulitis

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Bronchospasme

Almindelig

Hoste, dyspnø, epistaxis

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter

Meget almindelig

Obstipation, flatulens,

gastritis,

halsbrand/syrerefluks, diarré,

Almindelig

58342_spc.docx

Side 10 af 21

dyspepsi/epigastriske gener,

kvalme, opkastning,

esophagitis, orale ulcera

abdominal udspilning,

ændringer i

tarmmotilitetsmønstret, tør

mund, gastroduodenal ulcera,

peptisk ulcera inklusiv

gastrointestinal perforation og

blødning, irritabel tyktarm,

pankreatitis

Ikke almindelig

Lever og galdeveje

Øget ALAT/ASAT

Almindelig

Hepatitis

Sjældne

Leversvigt

, gulsot

Sjældne

Hud og subkutane væv

Ekkymoser

Almindelig

Ansigtsødem, pruritus, udslæt,

erytem

, urticaria

Ikke almindelig

Steven-Johnsons syndrom

toksisk epidermisk nekrolyse

fixed drug eruption

Sjældne

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Muskelkramper/spasmer,

smerter/stivhed i

bevægeapparatet

Ikke almindelig

Nyrer og urinveje

Proteinuri, øget serum

creatinin,

nyreinsufficiens/nyresvigt (se

pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Almindelige symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni/træthed,

influenzalignende symptomer

Almindelig

Brystsmerter

Ikke almindelig

Undersøgelser

Øget serum carbamid, øget

creatininkinase, hyperkalæmi,

øget urinsyre

Ikke almindelig

Nedsat natrium i blodet

Sjældne

*Hyppighed: Defineret for hver bivirkning med den incidens, der er rapporteret i databasen for

kliniske studier:

Meget almindelig (≥ 1/10), Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), Ikke almindelig (≥ 1/1000 til <

1/100), Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1000), Meget sjælden (< 1/10.000).

Denne bivirkning blev identificeret ved bivirkningsovervågning efter markedsføring. Den

rapporterede hyppighed er estimeret på baggrund af den højeste hyppighed observeret på tværs af

data fra kliniske studier, der er poolet i henhold til indikation og godkendt dosis.

Kategorien af “Sjælden” blev defineret i henhold til vejledningen for Produktresumé (SmPC)

(rev. 2, september 2009) på basis af en estimeret øvre grænse på 95 % konfidensinterval for 0

hændelser på baggrund af antal forsøgspersoner, der er blevet behandlet med etoricoxib i

analysen af fase III-data, der er poolet i henhold til dosis og indikation (n=15,470).

Overfølsomhed omfatter termerne “allergi”, “lægemiddelallergi”, “ lægemiddeloverfølsomhed”,

“overfølsomhed”, “overfølsomhed (ikke specificeret)”, “overfølsomhedsreaktion” og “ikke-

58342_spc.docx

Side 11 af 21

specifik allergi”.

Baseret på analyser af kontrollerede kliniske langtidsundersøgelser med placebo og lægemidler,

er selektive COX-2 hæmmere blevet sat i forbindelse med en øget risiko for alvorlige arterielle

thrombotiske hændelser, inklusive myokardieinfarkt og stroke. Den absolutte risikoøgning for

sådanne hændelser overstiger sandsynligvis ikke 1 % pr. År baseret på eksisterende data (Ikke

almindelig).

Følgende alvorlige bivirkninger er rapporteret i forbindelse med brug af NSAID og kan

ikke udelukkes for etoricoxib: nefrotoksicitet, herunder interstitiel nefritis og nefrotisk

syndrom; hepatotoksicitet, herunder leversvigt, icterus og pancreatitis.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I kliniske undersøgelser resulterede administration af enkeltdoser etoricoxib på op til 500

mg og gentagne doser på op til 150 mg/dag i 21 dage ikke i signifikant toksicitet. Der har

været rapporter om akut overdosering med etoricoxib, selvom der i de fleste af tilfældene

ikke blev rapporteret om bivirkninger. De hyppigst observerede bivirkninger var i

overensstemmelse med etoricoxibs sikkerhedsprofil (f.eks. gastrointestinale hændelser,

kardiorenale hændelser).

I tilfælde af overdosering bør der tages de sædvanlige forholdsregler, f. eks. fjernelse af

ikkeabsorberet materiale fra gastrointestinalkanalen samt instituering af understøttende

behandling, hvis dette er påkrævet.

Etoricoxib er ikke dialyserbart ved hæmodialyse; det vides ikke om etoricoxib er

dialyserbart ved peritoneal dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: M 01 AH 05. Antiinflammatoriske og antirheumatiske lægemidler, non-

steriod, coxiber.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

58342_spc.docx

Side 12 af 21

Etoricoxib er inden for det kliniske dosisområde en oral, aktiv, selektiv cyclo-oxygenase-2

(COX-2) hæmmer.

I alle kliniske, farmakologiske undersøgelser forårsagede etoricoxib i doser op til 150 mg

dagligt, dosisafhængig hæmning af COX-2 uden hæmning af COX-1. Etoricoxib

hæmmede ikke den gastriske prostaglandinsyntese og havde ingen effekt på

thrombocytfunktionen.

Cyclooxygenase er ansvarlig for dannelsen af prostaglandiner. Der er identificeret to

isoformer, COX-1 og COX-2. COX-2 er isoformen af det enzym, som induceres af

proinflammatoriske stimuli, og som man mener hovedsageligt har ansvaret for syntesen af

prostanoide mediatorer for smerte, inflammation og feber. COX-2 er også involveret i

ovulation, implantation og lukning af ductus arteriosus, regulering af nyrefunktionen og

funktioner i centralnervesystemet (induktion af feber, smerteopfattelse og kognitive

funktioner). Det spiller muligvis også en rolle i ulcusheling. COX-2 er identificeret i væv

omkring gastriske ulcera hos mennesker, men dets relevans ved heling af ulcera er ikke

fastslået.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning

Hos patienter med osteoarthrose (OA) gav etoricoxib 60 mg én gang dagligt signifikant

forbedring af smerter og patientens vurdering af sygdomsstatus. Den gavnlige effekt blev

observeret så tidligt som på anden behandlingsdag og blev opretholdt i op til 52 uger.

Undersøgelser med etoricoxib 30 mg én gang dagligt viste bedre effekt i forhold til

placebo over en 12 ugers behandlingsperiode (vurderet på samme måde som ovennævnte

undersøgelser). I en undersøgelse med forskellige doser viste etoricoxib 60 mg signifikant

større forbedringer end 30 mg for alle 3 primære endepunkter over en 6 ugers

behandlingsperiode. 30 mg er ikke blevet undersøgt til osteoarthrose i hænderne.

Hos patienter med rheumatoid arthritis (RA) gav både etoricoxib 60 mg og 90 mg én gang

dagligt signifikant forbedring af smerte, inflammation og mobilitet. I studier til vurdering

af dosis på 60 mg og 90 mg, blev de gavnlige effekter opretholdt over behandlingsperioden

på 12 uger. I et studie, der vurderede en dosis på 60 mg i forhold til en dosis på 90 mg,

havde både etoricoxib 60 mg en gang dagligt og 90 mg en gang dagligt en bedre effekt end

placebo. 90 mg havde en bedre effekt end 60 mg ved en generel vurdering af patientens

smerter (0-100 mm visuel analog smerteskala (VAS)), med en gennemsnitlig forbedring på

-2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm).

Hos patienter, der oplevede anfald med arthritis urica, lindrede etoricoxib 120 mg én gang

dagligt over en behandlingsperiode på 8 dage moderat til ekstrem ledsmerte og

inflammation sammenlignet med indomethacin 50 mg 3 gange dagligt. Smertelindring blev

observeret så tidligt som 4 timer efter påbegyndelse af behandling.

Hos patienter med ankylosis spondylitis gav etoricoxib 90 mg én gang dagligt signifikant

forbedring af spinalsmerter, inflammation, stivhed og funktion. Den kliniske gavn af

etoricoxib sås allerede på dag to efter behandlingsstart og blev opretholdt gennem hele

perioden på 52 uger. I et andet studie, der vurderede en dosis på 60 mg i forhold til en

dosis på 90 mg, udviste 60 mg dagligt og 90 mg dagligt en tilsvarende virkning

sammenlignet med naproxen 1.000 mg dagligt. Blandt patienter med utilstrækkelig respons

på 60 mg dagligt i 6 uger forbedrede optrapning af dosis til 90 mg dagligt den spinale

58342_spc.docx

Side 13 af 21

smerteintensitet (0-100 mm VAS) sammenlignet med fortsat behandling med 60 mg

dagligt, med en gennemsnitlig forbedring på -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm; -0,52 mm).

I en klinisk undersøgelse til vurdering af postoperative tandsmerter, blev der administreret

90 mg etoricoxib en gang daglig i op til 3 dage. I sub-gruppen bestående af patienter med

moderate smerter ved baselinien viste etoricoxib 90 mg tilsvarende smertestillende effekt

sammenlignet med ibuprofen 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) og større effekt end

paracetamol/kodein 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) og placebo (6,84; P<0,001) målt ved

total smertelindring i de første 6 timer (TOPAR6). Andelen af patienter der rapporterede

brug af medicin til smerteanfald inden for de første 24 timer efter dosering var 40,8 % for

etoricoxib 90 mg, 25,5 % for ibuprofen 600 mg (Q6h) og 46,7 % for paracetamol/kodein

600 mg/60 mg (Q6h) sammenlignet med 76,2 % for placebo. I denne undersøgelse var

gennemsnitstiden for indsættelse af virkning (mærkbar smertelindring) 28 minutter efter

dosering for etoricoxib 90 mg.

Sikkerhed

Multinationalt Etoricoxib og Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Program:

MEDAL-programmet var et prospektivt designet kardiovaskulært Safety Outcomes

Program med poolede data fra tre randomiserede, dobbeltblindede aktive

komparatorkontrollerede undersøgelser, MEDAL, EDGE II og EDGE.

MEDAL-undersøgelsen var en endpoint-drevet kardiovaskulær outcome-undersøgelse med

17.804 OA og 5.700 RA-patienter, der blev behandlet med etoricoxib 60 mg (OA) eller 90

mg (OA og RA) eller diclofenac 150 mg dagligt i en gennemsnitlig periode på 20,3

måneder (maks. 42,3 måneder, median 21,3 måneder). Der blev kun registreret alvorlige

bivirkninger og seponering på grund af bivirkninger.

EDGE- og EDGE II-undersøgelserne sammenlignede den gastrointestinale tolerance over

for etoricoxib mod diclofenac. EDGE-undersøgelsen inkluderede 7.111 OA patienter, der

blev behandlet med en dosis etoricoxib 90 mg dagligt (1,5 gange den dosis, der anbefales

til OA) eller diclofenac 150 mg dagligt i en gennemsnitlig periode på 9,1 måneder (maks.

16,6 måneder, median 11,4 måneder). EDGE II undersøgelsen inkluderede 4086 RA-

patienter, der blev behandlet med etoricoxib 90 mg dagligt eller diclofenac 150 mg dagligt

i en gennemsnitlig periode på 19,2 måneder (maks. 33,1 måneder, median 24 måneder).

I det poolede MEDAL-program blev 34.701 patienter med OA eller RA behandlet i en

gennemsnitlig periode på 17,9 måneder (maks. 42,3 måneder, median 16,3 måneder), hvor

ca. 12.800 patienter fik behandling i mere end 24 måneder. De patienter, der blev

inkluderet i programmet, havde en lang række kardiovaskulære og gastrointestinale

risikofaktorer ved baseline. Patienter med nylig myokardieinfarkt i anamnesen, patienter

der havde fået koronar bypass-operation eller fået foretaget perkutan koronarintervention

inden for 6 måneder før inklusion, blev ekskluderet. Brug af gastroprotektive lægemidler

og lavdosis aspirin var tilladt i undersøgelserne.

Sikkerhed totalt:

Der var ingen signifikant forskel mellem etoricoxib og diclofenac i forekomsten af

kardiovaskulære trombotiske hændelser. Kardiorenale hændelser observeredes hyppigere

med etoricoxib end med diclofenac; denne effekt var dosisafhængig (se specifikke

resultater nedenfor). Gastrointestinale og hepatiske bivirkninger observeredes signifikant

hyppigere med diclofenac end med etoricoxib. Incidensen af bivirkninger i EDGE og

EDGE II samt incidensen af bivirkninger, der blev anset for alvorlige eller som resulterede

58342_spc.docx

Side 14 af 21

i afbrydelse af deltagelse i MEDAL-undersøgelsen, var højere for etoricoxib end for

diclofenac.

Kardiovaskulære sikkerhedsresultater:

Hyppigheden af bekræftede thrombotiske kardiovaskulære bivirkninger (omfattende

kardielle, cerebrovaskulære og perifere vaskulære hændelser) var sammenlignelig mellem

etoricoxib og diclofenac, og data er opsummeret i tabellen nedenfor. Der var ingen

statistisk signifikante forskelle i hyppigheden af thrombotiske hændelser mellem etoricoxib

og diclofenac på tværs af alle analyserede undergrupper, inklusive patientkategorier på

tværs af en række baseline kardiovaskulære risici. Sammenlignet med diclofenac 150 mg

var de relative risici, separat betragtet, for bekræftede thrombotiske kardiovaskulære

alvorlige bivirkninger de samme for etoricoxib 60 mg eller 90 mg.

Tabel 2: Hyppighed for bekræftede thrombotiske kardiovaskulære hændelser (Poolet

MEDAL-program)

Etoricoxib

(N=16819)

25.836 patientår

Diclofenac

(N=16483)

24.766 patientår

Sammenligning mellem

behandling

Hyppighed

(95% KI)

Hyppighed

(95% KI)

Relativ Risiko (95%

KI)

Bekræftede trombotiske kardiovaskulære alvorlige hændelser

Per-protocol

1,24 (1,11, 1,38)

1,30 (1,17, 1,45)

0,95 (0,81, 1,11)

Intent-to-treat

1,25 (1,14, 1,36)

1,19 (1,08, 1,30)

1,05 (0,93, 1,19)

Bekræftede kardielle hændelser

Per-protocol

0,71 (0,61, 0,82)

0,78 (0,68, 0,90)

0,90 (0,74, 1,10)

Intent-to-treat

0,69 (0,61, 0,78)

0,70 (0,62, 0,79)

0,99 (0,84, 1,17)

Bekræftede cerebrovaskulære hændelser

Per-protocol

0,34 (0,28, 0,42)

0,32 (0,25, 0,40)

1,08 (0,80, 1,46)

Intent-to-treat

0,33 (0,28, 0,39)

0,29 (0,24, 0,35)

1,12 (0,87, 1,44)

Bekræftede perifere vaskulære hændelser

Per-protocol

0,20 (0,15, 0,27)

0,22 (0,17, 0,29)

0,92 (0,63, 1,35)

Intent-to-treat

0,24 (0,20, 0,30)

0,23 (0,18, 0,28)

1,08 (0,81, 1,44)

Hændelser pr. 100 patientår; KI=Konfidensinterval

N=total number of patients included in Per-protocol population

Per-protocol: alle hændelser under behandling i undersøgelsen eller inden for 14 dage efter

seponering (ekskluderede: Patienter, som tog <75 % af studiemedicinen eller tog NSAID, der

ikke hørte til undersøgelsen >10 % af tiden).

Intent-to-treat: alle bekræftede hændelser op til slutningen af undersøgelsen (inklusive patienter,

der potentielt blev eksponeret for indgreb, der ikke hørte til undersøgelsen, efter ophør med

studiemedicinen). Samlet antal randomiserede patienter, n = 17.412 på etoricoxib og 17.289 på

diclofenac.

Kardiovaskulær mortalitet og samlet mortalitet var den samme i etoricoxib- og diclofenac-

behandlingsgrupperne.

Kardiorenale hændelser:

Ca. 50 % af de patienter, der var inkluderet i MEDAL-undersøgelsen, havde ved baseline

hypertension i anamnesen. I undersøgelsen var incidensen af seponering på grund af

58342_spc.docx

Side 15 af 21

hypertensionsrelaterede bivirkninger statistisk signifikant højere for etoricoxib end for

diclofenac. Incidensen af bivirkninger med venstresidigt hjertesvigt (seponering og

alvorlige hændelser) forekom med samme hyppighed for etoricoxib 60 mg sammenlignet

med diclofenac 150 mg, men var højere for etoricoxib 90 mg sammenlignet med

diclofenac 150 mg (statistisk signifikant for etoricoxib 90 mg versus diclofenac 150 mg i

MEDAL-OA-kohorten). Incidensen af bekræftede bivirkninger med venstresidigt

hjertesvigt (hændelser, som var alvorlige og resulterede i hospitalsindlæggelse eller besøg

på en skadestue) var ikke-signifikant højere med etoricoxib end diclofenac 150 mg; denne

effekt var dosisafhængig. Incidensen af seponering på grund af ødemrelaterede

bivirkninger var højere for etoricoxib end diclofenac 150 mg; denne effekt var

dosisafhængig (statistisk signifikant for etoricoxib 90 mg, men ikke for etoricoxib 60 mg).

De kardiorenale resultater for EDGE og EDGE II var i overensstemmelse med de

resultater, der er beskrevet for MEDAL-undersøgelsen.

I de individuelle undersøgelser i MEDAL-programmet var den absolutte incidens for

seponering for etoricoxib (60 mg eller 90 mg) i alle behandlingsgrupperne op til 2,6 % for

hypertension, 1,9 % for ødem og 1,1 % for venstresidigt hjertesvigt. Der blev observeret

større hyppighed af seponering med etoricoxib 90 mg end med etoricoxib 60 mg.

MEDAL – Gastrointestinale toleranceresultater:

Der blev observeret en signifikant lavere hyppighed af seponering for kliniske GI-

hændelser (bl.a. dyspepsi, abdominalsmerter, mavesår) med etoricoxib sammenlignet med

diclofenac inden for hver af de tre komponentundersøgelser i MEDAL-programmet.

Hyppigheden af seponering på grund af kliniske GI-hændelser pr. hundrede patientår i

løbet af hele undersøgelsesperioden var: 3,23 for etoricoxib og 4,96 for diclofenac i

MEDAL-undersøgelsen; 9,12 for etoricoxib og 12,28 for diclofenac i EDGE-

undersøgelsen; og 3,71 for etoricoxib og 4,81 for diclofenac i EDGE II-undersøgelsen.

MEDAL – Gastrointestinale sikkerhedsresultater:

Samlet blev de øvre GI-hændelser defineret som perforation, mavesår og blødning.

Undergruppen af samlede øvre GI-hændelser, der blev anset for komplicerede, omfattede

perforation, obstruktion og kompliceret blødning; Undergruppen af øvre GI-hændelser, der

blev anset for ikke-komplicerede, omfattede ukompliceret blødning og ukompliceret

mavesår. Der blev observeret en signifikant lavere hyppighed totalt af øvre GI-hændelser

for etoricoxib sammenlignet med diclofenac. Der var ingen signifikant forskel mellem

etoricoxib og diclofenac med hensyn til hyppigheden af komplicerede hændelser. For

undergruppen af øvre GI-blødningshændelser (komplicerede og ukomplicerede samlet) var

der ingen signifikant forskel mellem etoricoxib og diclofenac. Øvre GI-fordel ved

etoricoxib sammenlignet med diclofenac var ikke statistisk signifikant hos patienter, der

samtidigt tog lavdosis acetylsalicylsyre (ca. 33 % af patienterne).

Hyppigheden af bekræftede komplicerede og ukomplicerede øvre GI-hændelser

(perforation, mavesår og blødning (PUBs)) pr. hundrede patientår var 0,67 (95 %

konfidensinterval 0,57; 0,77) for etoricoxib og 0,97 (95 % konfidensinterval 0,85; 1,10) for

diclofenac, hvilket gav en relativ risiko på 0,69 (95 % konfidensinterval 0,57, 0,83).

Hyppigheden af bekræftede øvre GI-hændelser hos ældre patienter blev vurderet, og den

største reduktion blev observeret hos patienter ≥ 75 år (1,35 [95 % konfidensinterval 0,94;

1,87] versus 2,78 [95 % konfidensinterval 2,14; 3,56]) hændelser pr. hundrede patientår for

henholdsvis etoricoxib og diclofenac.

58342_spc.docx

Side 16 af 21

Hyppigheden af bekræftede kliniske hændelser i den nederste del af mave-tarmkanalen

(perforation af tyndtarm eller tyktarm, obstruktion eller blødning (POBs)) var ikke

signifikant forskellig for etoricoxib og diclofenac.

MEDAL – Hepatiske sikkerhedsresultater:

Etoricoxib var associeret med signifikant lavere hyppighed af seponering på grund af

leverrelaterede hændelser end diclofenac. I det poolede MEDAL-program stoppede 0,3 %

af de patienter, der fik etoricoxib, og 2,7 % af de patienter, der fik diclofenac på grund af

leverrelaterede hændelser. Hyppigheden pr. hundrede patientår var 0,22 for etoricoxib og

1,84 for diclofenac (p-værdien var <0,001 for etoricoxib versus diclofenac). De fleste

hepatiske bivirkninger i MEDAL-programmet var dog ikke-alvorlige.

Supplerende thrombotiske kardiovaskulære sikkerhedsdata

I kliniske undersøgelser, eksklusive undersøgelserne i forbindelse med MEDAL-

programmet, blev ca. 3100 patienter behandlet med etoricoxib ≥60 mg dagligt i 12 uger

eller længere. Der var ingen mærkbar forskel i incidensen af bekræftede alvorlige

thrombotiske kardiovaskulære hændelser hos patienter, der fik etoricoxib ≥60 mg, placebo

eller non-naproxen NSAID. Incidensen af disse hændelser var imidlertid højere hos

patienter, der fik etoricoxib sammenlignet med dem, der fik naproxen 500 mg 2 gange

dagligt. Forskellen i antitrombocytaktivitet mellem COX-1-hæmmende NSAID og

selektive COX-2-hæmmere kan være af klinisk betydning for patienter med risiko for

udvikling af thromboemboliske hændelser. Selektive COX-2 hæmmere reducerer

dannelsen af systemiske (og dermed muligvis endotelderiveret) prostacyclin uden at

påvirke thromboxan i blodpladerne. Den kliniske betydning af disse fund er endnu ikke

klarlagt.

Supplerende gastrointestinale sikkerhedsdata

I 2, 12-ugers, dobbeltblinde endoskopiundersøgelser, var den kumulative incidens af

gastroduodenal ulceration signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med

etoricoxib 120 mg én gang dagligt, end hos de patienter, der blev behandlet med enten

naproxen 500 mg 2 gange dagligt eller ibuprofen 800 mg 3 gange dagligt. Etoricoxib

havde en højere incidens af ulceration end placebo.

Nyrefunktionsundersøgelse hos ældre

En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med parallelle grupper

vurderede effekten af 15 dages behandling med etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg to

gange daglig), naproxen (500 mg to gange daglig) og placebo på natriumudskillelsen i

urin, blodtryk, og andre nyrefunktionsparametre hos patienter mellem 60 og 85 år, som var

på en natriumdiæt på 200 mEq/dag. Etoricoxib, celecoxib og naproxen havde en lignende

effekt på natriumudskillelsen i urinen i løbet af de to ugers behandling. Alle tre lægemidler

viste en øgning i forhold til placebo med hensyn til det systoliske blodtryk; etoricoxib var

imidlertid forbundet med en statistisk signifikant øgning ved dag 14 i sammenligning med

celecoxib og naproxen (gennemsnitlig ændring fra baseline for det systoliske blodtryk var

for etoricoxib 7,7 mmHg; celecoxib 2,4 mmHg; naproxen 3,6 mmHg).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Oralt administreret etoricoxib absorberes godt. Den orale biotilgængelighed er ca. 100%.

Efter administration af 120 mg, én gang daglig indtil steady state ses peak

58342_spc.docx

Side 17 af 21

plasmakoncentrationen (geometrisk middel C

= 3,6 µg/ml) efter ca. 1 time (T

) hos

fastende voksne. Det geometriske middelareal under kurven (AUC

0-24 timer

) er 37,8 µg t/ml.

Etoricoxibs farmakokinetik er lineær over det kliniske dosisspænd.

Indtagelse af et måltid (højt fedtindhold) har ikke klinisk betydning for absorptionsgraden

af en etoricoxibdosis på 120 mg. Absorptionen påvirkedes, resulterende i et 36% fald i C

og en øgning i T

med 2 timer. Disse data anses ikke som værende klinisk signifikante. I

kliniske undersøgelser blev etoricoxib administreret uden hensyntagen til fødeindtag.

Fordeling

Etoricoxib bindes med ca. 92% til humant plasmaprotein ved koncentrationer på 0,05-5

µg/ml. Distributionsvolumen ved steady-state (V

) hos mennesker er ca. 120 liter.

Etoricoxib passerer placentabarrieren hos rotter og kaniner, og blod-hjernebarrieren hos

rotter.

Biotransformation

Etoricoxib metaboliseres i udstrakt grad, < 1% af dosis genfindes i urinen som

moderstoffet. Den primære metaboliseringsvej for at danne 6’-hydroxymethylderivatet er

katalyseret af CYP-enzymer. CYP3A4 synes at bidrage til etoricoxib metabolisering in

vivo. In vitro-undersøgelser indikerer at CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 og CYP2C19 også

kan katalysere den primære metaboliseringsvej, men deres kvantitative roller in vivo er

ikke undersøgt.

Der er idenficeret 5 metabolitter hos mennesker. Hovedmetabolitten er 6’-carboxyl-

syrederivatet af etoricoxib, dannet ved yderligere oxydering af 6’-hydroxymethylderivatet.

Disse hovedmetabolitter viste enten ingen målelig aktivitet eller kun svag aktivitet som

COX-2 hæmmere. Ingen af disse metabolitter hæmmer COX-1.

Elimination

Efter intravenøs administration af enkeltdosis på 25 mg radioaktivmærket etoricoxib til

raske frivillige, blev 70% af radioaktiviteten genfundet i urinen og 20% i fæces,

hovedsageligt i form af metabolitter. Mindre end 2% blev genfundet som uforandret

lægemiddel.

Elimination af etoricoxib foregår næsten udelukkende gennem metabolisme efterfulgt af

renal udskillelse. Steady-state-koncentrationer af etoricoxib nås inden for 7 dage efter

administration af 120 mg, én gang daglig med en akkumuleringsratio på ca. 2, svarende til

en halveringstid på ca. 22 timer. Plasmaclearance estimeres til ca. 50 ml/min for en

intravenøs dosis på 25 mg.

Ældre patienter: Farmakokinetikken hos ældre patienter (65 år og derover) svarer til den

hos yngre patienter.

Køn: Etoricoxibs farmakokinetik er sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Leverinsufficiens: Patienter med mild leverdysfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik

etoricoxib 60 mg én gang daglig, havde ca. 16% højere middel-AUC end raske frivillige i

samme regime. Patienter med moderat leverdysfunktion (Child-Pugh score 7-9), der fik

etoricoxib 60 mg hver anden dag havde samme middel-AUC som raske frivillige, der fik

58342_spc.docx

Side 18 af 21

etoricoxib 60 mg én gang dagligt; etoricoxib 30 mg én gang dagligt er ikke undersøgt i

denne patientgruppe. Der findes ingen kliniske eller farmakokinetiske data fra patienter

med svær leverdysfunktion (Child-Pugh score ≥10) (se pkt. 4.2 og 4.3).

Nyreinsufficiens: Farmakokinetikken i forbindelse med enkeltdosis etoricoxib 120 mg hos

patienter med moderat til svær nyreinsufficiens og patienter med nyresygdom i terminalt

stadie i hæmodialyse, var ikke signifikant forskellig fra den hos raske frivillige.

Hæmodialysen bidrog i negligiabel grad til eliminiation (dialyseclearance ca. 50 ml/min)

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Børn: Etoricoxibs farmakokinetik hos børn (< 12 år) er ikke undersøgt.

I en farmakokinetisk undersøgelse (n = 16) udført med unge (i aldersgruppen 12-17 år),

svarede farmakokinetikken hos unge med en vægt på 40-60 kg, der fik etoricoxib 60 mg én

gang daglig, og unge med en vægt > 60 kg, der fik etoricoxib 90 mg én gang daglig til

farmakokinetikken hos voksne, der fik etoricoxib 90 mg, én gang daglig. Sikkerhed og

effekt af etoricoxib hos børn er ikke undersøgt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Etoricoxib er i prækliniske undersøgelser vist ikke at være genotoksisk. Etoricoxib var ikke

carcinogent hos mus. Rotter udviklede hepatocellulære og thyroide follikulære

celleadenomer ved doser > 2 gange den daglige humandosis [90 mg] baseret på systemisk

optagelse ved daglig dosering i ca. 2 år. Hepatocellulære og thyroide follikulære

celleadenomer set hos rotter anses for at være en artsspecifik konsekvens af hepatisk CYP-

enzyminduktion hos rotter. Etoricoxib er ikke vist at forårsage hepatisk CYP3A-

enzyminduktion hos mennesker.

Hos rotter øgedes den gastrointestinale toxicitet af etoricoxib med dosis og doseringstid. I

en 14- ugers toxicitetsundersøgelse forårsagede etoricoxib gastrointestinale ulcera ved

eksponering til højere doser end den, der sås hos mennesker i terapeutiske doser. I 53-

ugers og 106-ugers toxicitetsundersøgelser sås også gastrointestinale ulcera ved

eksponeringer sammenlignelige med doser til mennesker i terapeutiske doser. Ved høje

doser er der hos hunde set renale og gastrointestinale abnormiteter.

Etoricoxib var ikke teratogent i reproduktionstoksicitetsundersøgelser med rotter behandlet

med 15 mg/kg/dag (dette repræsenterer ca. 1,5 gange den daglige humandosis [90 mg]

baseret på systemisk optagelse). Hos kaniner sås ingen behandlingsrelaterede eksterne eller

skeletale føtale misdannelser. En non-dosis relateret lav incidens af kardiovaskulære

misdannelser observeredes hos kaniner behandlet med etoricoxib. Sammenhængen med

behandlingen er ikke påvist. Hos rotter og kaniner sås ingen embryo/føtal påvirkning ved

systemisk optagelse der svarer til, eller er lavere, end den daglige humandosis [90 mg]. Der

var imidlertid et fald i embryo/føtal overlevelse ved doser højere eller svarende til 1,5

gange den daglige humandosis (se pkt. 4.3 og 4.6).

Etoricoxib udskilles i rottemælk ved koncentrationer ca. 2 gange større end

plasmakoncentrationer. Der var et fald i ungernes kropsvægt efter de havde fået mælk fra

hunner, som havde fået etoricoxib under amning.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

58342_spc.docx

Side 19 af 21

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Calciumhydrogenphosphat, vandfri (E341)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium (E468)

Magnesiumstearat (E572)

Tabletovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Glyceroltriacetat (E1518)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminiumblister i pakninger à 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 84, 98 eller

100 tabletter eller flerstykspakker indeholdende 98 (2 pakninger af 49) tabletter.

Aluminium/aluminiumblister (enkeltdoser) i pakninger à 5, 50 eller 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

2care4 Generics ApS

Tømrervej 9

6710 Esbjerg V

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

30 mg:

58341

60 mg:

58342

90 mg:

58343

120 mg:

58344

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

9. januar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58342_spc.docx

Side 20 af 21

20. november

2017

58342_spc.docx

Side 21 af 21

Andre produkter

search_alerts

share_this_information