Esomeprazole "Mylan" 40 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
esomeprazolnatrium
Tilgængelig fra:
Mylan Ireland Limited
ATC-kode:
A02BC05
INN (International Name):
esomeprazolnatrium
Dosering:
40 mg
Lægemiddelform:
pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
49002

3. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Esomeprazole ”Mylan”, pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

27881

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Esomeprazole ”Mylan”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 42,5 mg esomeprazol-natrium, svarende til 40 mg esomeprazol.

Hvert hætteglas indeholder < 1 mmol natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Hvidt til råhvid, porøs kage eller pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

gastrisk antisekretorisk behandling, når oral administration ikke er mulig, som f.eks.:

gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) hos patienter med øsofagitis og/eller svære

reflukssymptomer.

heling af mavesår associeret med NSAID-behandling

forebyggelse af mavesår og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling hos

risikopatienter.

forebyggelse af gentagne blødninger efter terapeutisk endoskopi for akut blødende

mavesår eller ulcus duodeni.

Børn og unge i alderen 1-18 år

gastrisk antisekretorisk behandling, når oral administration ikke er mulig, som f.eks.:

49002_spc.docx

Side 1 af 17

gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) hos patienter med øsofagitis og/eller svære

reflukssymptomer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne

Dosering

Gastrisk antisekretorisk behandling, når oral administration ikke er mulig

Patienter, som ikke kan indtage behandling oralt, kan behandles parenteralt med 20-40 mg

en gang daglig.

Patienter med refluksøsofagitis bør behandles med 40 mg en gang daglig.

Patienter, der behandles for symptomatisk reflukssygdom, bør behandles med 20 mg en

gang daglig.

Til heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling er den sædvanlige dosis

20 mg en gang daglig.

Til forebyggelse af gastriske og duodenale ulcera associeret med NSAID-behandling bør

risiko-patienter behandles med 20 mg en gang daglig.

Normalt anvendes intravenøs behandling kortvarigt og bør erstattes af oral behandling så

hurtigt som muligt.

Forebyggelse af gentagne blødninger ved mavesår eller ulcus duodeni

Efter terapeutisk endoskopi for akut blødende mavesår eller ulcus duodeni bør der gives

80 mg som en bolusinfusion over et tidsrum på 30 minutter, efterfulgt af kontinuerlig

intravenøs infusion af 8 mg/time givet over 3 dage (72 timer).

Den parenterale behandlingsperiode bør efterfølges af oral syresuppression.

Administration

For instruktioner om rekonstituteret opløsning, se pkt. 6.6.

Injektion

40 mg dosis

Den rekonstituerede opløsning skal gives som en intravenøs injektion over et tidsrum på

mindst 3 minutter.

20 mg dosis

Halvdelen af den rekonstituerede opløsning skal gives som en intravenøs injektion over et

tidsrum på mindst 3 minutter.

Ikke anvendt opløsning skal kasseres.

Infusion

40 mg dosis

Den rekonstituerede opløsning skal gives som en intravenøs infusion over et tidsrum på 10

til 30 minutter.

20 mg dosis

Halvdelen af den rekonstituerede opløsning skal gives som en intravenøs infusion over et

tidsrum på 10 til 30 minutter. Ikke anvendt opløsning skal kasseres.

49002_spc.docx

Side 2 af 17

80 mg bolusdosis

Den rekonstituerede opløsning bør gives som en kontinuerlig intravenøs infusion over et

tidsrum på 30 minutter.

8 mg/time dosis

Den rekonstituerede opløsning skal gives som en kontinuerlig intravenøs infusion over et

tidsrum på 71,5 timer (beregnet infusionshastighed på 8 mg/time). Se pkt. 6.3 angående

opbevaringstid for den rekonstituerede opløsning.

Pædiatrisk population

Dosering

Behandlingserfaring med esomeprazol hos spædbørn < 1 år er begrænset, og behandling

kan derfor ikke anbefales. Se pkt. 5.1.

Børn og unge i alderen 1-18 år

Gastrisk antisekretorisk behandling, når oral administration ikke er mulig

Patienter, som ikke kan tage oral medicin, kan behandles parenteralt en gang daglig, som

en del af en komplet behandlingsperiode ved GERD (se doser i tabellen nedenfor).

Normalt bør den intravenøse behandling være kortvarig og udskiftes med oral behandling

så hurtigt som muligt.

Anbefalede intravenøse doser af esomeprazol

Aldersgruppe

Behandling af erosiv

refluksøsofagitis

Symptomatisk behandling

af GERD

1-11 år

Vægt <20 kg: 10 mg en

gang daglig

Vægt ≥20 kg: 10 mg eller

20 mg en gang daglig

10 mg en gang daglig

12-18 år

40 mg en gang daglig

20 mg en gang daglig

Administration

For instruktioner om rekonstituteret opløsning, se pkt. 6.6.

Injektion

40 mg dosis

5 ml af den rekonstituerede opløsning (8 mg/ml) skal gives som en intravenøs injektion

over et tidsrum på mindst 3 minutter.

20 mg dosis

2,5 ml eller halvdelen af den rekonstituerede opløsning (8 mg/ml) bør gives som en

intravenøs injektion over et tidsrum på mindst 3 minutter. Ikke anvendt opløsning skal

kasseres.

49002_spc.docx

Side 3 af 17

10 mg dosis

1,25 ml af den rekonstituerede opløsning (8 mg/ml) skal gives som en intravenøs injektion

over et tidsrum på mindst 3 minutter. Ikke anvendt opløsning skal kasseres.

Infusion

40 mg dosis

Den rekonstituerede opløsning skal gives som en intravenøs infusion over et tidsrum på 10

til 30 minutter.

20 mg dosis

Halvdelen af den rekonstituerede opløsning skal gives som en intravenøs infusion over et

tidsrum på 10 til 30 minutter. Ikke anvendt opløsning skal kasseres.

10 mg dosis

En fjerdedel af den rekonstituerede opløsning skal gives som en intravenøs infusion over et

tidsrum på 10 til 30 minutter. Ikke anvendt opløsning skal kasseres.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der er begrænset

erfaring med patienter med svær nyreinsufficiens, og disse patienter skal derfor behandles

med forsigtighed (pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

GERD: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mildt til moderat nedsat

leverfunktion. En maksimal dosis på 20 mg esomeprazol daglig må ikke overskrides til

patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Blødende mavesår

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion.

Hos patienter med svær leverinsufficiens kan en kontinuerlig intravenøs infusion af

4 mg/time over et tidsrum på 71,5 timer være tilstrækkeligt efter en initial bolusdosis på

80 mg esomeprazol til infusion (se pkt. 5.2).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre substituerede benzimidazoler eller over for

et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Esomeprazol må ikke anvendes samtidigt med nelfinavir (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved tilstedeværelse af alarmsymptomer (f.eks. signifikant utilsigtet vægttab, gentagne

opkastninger, dysfagi, hæmatemese eller melæna), og hvis der er eller mistænkes at være

mavesår, skal muligheden for malign lidelse udelukkes, eftersom behandling med

esomeprazol kan lindre symptomer og forsinke diagnose.

Behandling med protonpumpehæmmere kan forårsage en let forøget risiko for

gastrointestinale infektioner såsom Salmonella og Campylobacter (se pkt. 5.1).

49002_spc.docx

Side 4 af 17

Samtidig indgift af esomeprazol med atazanavir anbefales ikke (se pkt. 4.5). Hvis

kombinationen at atazanavir med en syrepumpehæmmer skønnes uundgåelig, anbefales tæt

klinisk kontrol i kombination med en øget dosis atazanavir op til 400 mg med 100 mg

ritonavir. Esomeprazol 20 mg bør ikke overskrides.

Esomeprazol kan som alle andre syrehæmmende lægemidler nedsætte absorptionen af

vitamin B12 (cyanocobalamin) som følge af hypo- eller aklorhydri. Der bør tages højde for

dette hos patienter, som lider af vitamin B12-mangel eller har risikofaktorer for nedsat

absorption af vitamin B12 under langtidsbehandling.

Esomeprazol er en CYP2C19-hæmmer. Når behandlingen med esomeprazol indledes eller

afsluttes, skal muligheden for interaktion med lægemidler, der metaboliseres via

CYP2C19, overvejes. Der er blevet observeret interaktion mellem clopidogrel og

esomeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske relevans af denne interaktion er ukendt. Som en

sikkerhedsforanstaltning må samtidig behandling med esomeprazol og clopidogrel

frarådes.

Hypomagnesiæmi

Alvorlig hypomagnesiæmi har været rapporteret hos patienter, der er behandlet med

protonpumpe-hæmmere (PPI’er), såsom esomeprazol, i mindst tre måneder og i de fleste

tilfælde i et år. Alvorlige manifestationer af hypomagnesiæmi som træthed, tetani,

delirium, kramper, svimmelhed og ventrikulær arytmi kan forekomme, men kan begynde

stille og kan blive overset. Tilstanden forbedres hos de fleste patienter efter

magnesiumerstatning og seponering af PPI.

Det bør overvejes at måle serummagnesium før start af PPI-behandling og regelmæssigt

under behandlingen hos patienter, der forventes at være i langvarig behandling eller tager

PPI’er samtidigt med digoxin eller andre lægemidler, der kan forårsage hypomagnesiæmi

(f.eks. diuretika).

Protonpumpehæmmere kan øge risikoen for hofte-, håndleds- og rygfrakturer beskedent,

hovedsageligt hos ældre eller ved tilstedeværelse af andre kendte risikofaktorer, især hvis

de bruges i høje doser og over lange behandlingsperioder (> 1 år). Observationsstudier

antyder, at protonpumpe-hæmmere kan øge den overordnede risiko for fraktur med 10-

40 %. Noget af denne øgning kan skyldes andre risikofaktorer. Patienter med risiko for

osteoporose bør modtage behandling i henhold til gældende kliniske guidelines og de bør

have et tilstrækkeligt indtag af vitamin D og calcium.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpehæmmere er forbundet med meget sjældne tilfælde af SCLE. Hvis sådanne

hudreaktioner optræder, navnlig på hudområder udsat for sol, og er ledsaget af artralgi, bør

patienten straks søge læge, og lægen bør overveje at seponere esomeprazol. SCLE efter

tidligere behandling med en protonpumpehæmmer kan øge risikoen for SCLE med andre

protonpumpehæmmere.

Interferens med laboratorieprøver

Forhøjet chromogranin A (CgA) kan interferere med undersøgelser for neuroendokrine

tumorer. For at undgå denne interferens bør esomeprazol seponeres mindst 5 dage inden

måling af CgA (se pkt. 5.1). Hvis indholdet af CgA og gastrin ikke er returneret til

referenceområdet ved den første måling, bør målingen gentages 14 dage efter seponering

af protonpumpehæmmeren.

49002_spc.docx

Side 5 af 17

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er kun udført interaktionsstudier hos voksne.

Esomeprazols virkning på farmakokinetikken af andre lægemidler

Lægemidler med pH-afhængig absorption

Mavesyrehæmning under behandling med esomeprazol og andre protonpumpehæmmere

kan mindske eller øge absorptionen af lægemidler, hvis absorptionsmekanisme påvirkes af

surhedsgraden. Som ved anvendelse af andre lægemidler, der sænker surhedsgraden, kan

absorptionen af lægemidler såsom ketoconazol, itraconazol og erlotinib nedsættes, og

absorptionen af digoxin øges, under behandling med esomeprazol. Samtidig behandling

med omeprazol (20 mg daglig) og digoxin hos raske frivillige øgede biotilgængeligheden

af digoxin med 10 % (op til 30 % hos to ud af 10 forsøgsdeltagere). Der er rapporteret om

sjældne tilfælde af digoxintoksicitet. Der skal dog udvises forsigtighed ved administration

af høje doser esomeprazol til ældre. De terapeutiske niveauer af digoxin skal overvåges

ekstra omhyggeligt.

Der har været indberetninger om omeprazols interaktion med visse proteasehæmmere. Den

kliniske vigtighed og mekanismerne bag disse indberettede interaktioner kendes ikke altid.

Øget gastrisk pH under omeprazolbehandling kan ændre absorptionen af

proteasehæmmerne. Andre mulige interaktionsmekanismer er via inhibition af CYP2C19.

For atazanavir og nelfinavir har der været indberettet reducerede serumniveauer ved indgift

sammen med omeprazol, og samtidig indgift anbefales ikke. Samtidig indgift af omeprazol

(40 mg en gang daglig) med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg hos raske frivillige

resulterede i en væsentlig reduktion af eksponeringen af atazanavir (en reduktion på ca.

75 % i AUC, Cmax og Cmin). En øgning af atazanavir-dosen til 400 mg kunne ikke

kompensere for omeprazols påvirkning af eksponeringen af atazanavir. Samtidig indgift af

omeprazol (20 mg daglig) med atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige

resulterede i en reduktion på ca. 30 % i eksponeringen af atazanavir i sammenligning med

den eksponering, der blev observeret med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg daglig uden

omeprazol 20 mg daglig. Samtidig indgift af omeprazol (40 mg daglig) reducerede middel

AUC, Cmax og Cmin for nelfinavir med 36-39 %, og middel AUC, Cmax og Cmin for den

farmakologisk aktive metabolit M8 blev reduceret med 75-92 %. For saquinavir (med

samtidig ritonavir) er der indberettet øgede serumniveauer (80-100 %) under samtidig

behandling med omeprazol (40 mg daglig). Behandling med omeprazol 20 mg daglig

havde ingen effekt på eksponeringen af darunavir (med samtidig ritonavir) og amprenavir

(med samtidig ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg daglig havde ingen effekt på

eksponeringen af amprenavir (med og uden samtidig ritonavir). Behandling med

omeprazol 40 mg daglig havde ingen effekt på eksponeringen af lopinavir (med samtidig

ritonavir). På grund af omeprazols og esomeprazols lignende farmakodynamiske

virkninger og farmakokinetiske egenskaber anbefales samtidig indgift af esomeprazol og

atazanavir ikke, og samtidig indgift af esomeprazol og nelfinavir er kontraindiceret.

Lægemidler der metaboliseres af CYP2C19

Esomeprazol hæmmer CYP2C19, det vigtigste enzym i metaboliseringen af esomeprazol.

Når esomeprazol kombineres med lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19, såsom

diazepam, citalopram, imipramin, clomipramin, phenytoin osv., kan

plasmakoncentrationerne af disse lægemidler derfor blive øget, og en dosisreduktion kan

49002_spc.docx

Side 6 af 17

blive nødvendig. Samtidig oral indgift af 30 mg esomeprazol resulterede i en 45 %

reduktion i clearance af CYP2C19-substratet diazepam. Samtidig indgift af 40 mg

esomeprazol og phenytoin resulterede i en 13 % stigning i nedre plasmaniveauer af

phenytoin hos epilepsipatienter. Det anbefales at kontrollere plasma-koncentrationerne af

phenytoin, når behandling med esomeprazol påbegyndes eller seponeres. Omeprazol

(40 mg en gang daglig) øgede voriconazol (et CYP2C19-substrat) Cmax og AUC med hhv.

15 % og 41 %.

Samtidig oral indgift af 40 mg esomeprazol til warfarinbehandlede patienter i et klinisk

forsøg viste, at koagulationstiderne var inden for de acceptable områder. Efter

markedsføring af oral esomeprazol er nogle få isolerede tilfælde af forhøjet INR af klinisk

signifikans imidlertid blevet indberettet under samtidig behandling. Kontrol anbefales, når

samtidig behandling med esomeprazol indledes og afsluttes under behandling med

warfarin eller andre coumarinderivater.

Omeprazol og ligeledes esomeprazol er begge inhibitorer af CYP2C19. Omeprazol, givet i

40 mg dosis, til raske frivillige, viste i et crossover-studie øget C

og AUC for cilostazol

på hhv. 18 % og 26 % og øgning af den aktive metabolit med hhv. 29 % og 69 %.

Hos raske frivillige medførte samtidig oral administration af 40 mg esomeprazol og

cisaprid en stigning på 32 % i arealet under plasma-koncentrations-tidskurven (AUC) og

en forlængelse af eliminationshalveringstiden (t½) på 31 %, men der blev ikke set nogen

signifikant stigning i de maksimale plasmaniveauer af cisaprid. Det let forlængede QTc-

interval, som blev observeret efter administration af cisaprid alene, blev ikke yderligere

forlænget, når cisaprid blev givet i kombination med esomeprazol.

Esomeprazol er påvist ikke at have nogen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken

af amoxicillin og quinidin.

Der er ikke udført interaktionsforsøg in vivo med intravenøs behandling med høje doser

(80 mg + 8 mg/time). Effekten af esomeprazol på lægemidler, der metaboliseres af

CYP2C19, kan være mere udtalt ved denne behandling, og patienter bør overvåges nøje

med hensyn til bivirkninger i de 3 dage, den intravenøse behandling varer.

Resultater fra studier af raske forsøgspersoner har vist en farmakokinetisk

(PK)/farmakodynamisk (PD) interaktion mellem clopidogrel (300 mg startdosis/75 mg

daglig vedligeholdelsesdosis) og esomeprazol (40 mg p.o. daglig), hvilket medførte

reduceret eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel på gennemsnitligt 40 % samt

reduceret maksimal hæmning af (ADP-induceret) trombocytaggregation på gennemsnitligt

14 %.

Ved samtidig administration af clopidogrel og en fast kombination af esomeprazol 20 mg +

acetylsalicylsyre 81 mg sammenlignet med clopidogrel alene i et studie med raske

forsøgspersoner blev eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel reduceret med

næsten 40 %. Dog var den maksimale hæmning af (ADP-induceret) trobmocytaggregation

den samme i henholdsvis clopidogrel- og clopidogrel + esomeprazol- og

acetylsalicylsyrekombinationsgruppen.

Inkonsistente data vedrørende de kliniske konsekvenser af en PK/PD-interaktion af

esomeprazol i form af større kardiovaskulære hændelser er blevet rapporteret i både

49002_spc.docx

Side 7 af 17

observations- og kliniske studier. Som en sikkerhedsforanstaltning frarådes samtidig brug

af clopidogrel.

Ukendt mekanisme

Der er modtaget rapporter om en øgning af serumniveauet af tacrolimus ved samtidig

administration af esomeprazol.

Når methotrexat gives sammen med protonpumpehæmmere, øges methotrexatniveauerne

hos visse patienter. Ved administrering af høje doser methotrexat kan en midlertidigt pause

i esomeprazolbehandlingen overvejes.

Andre lægemidlers virkning på farmakokinetikken af esomeprazol

Esomeprazol metaboliseres af CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig oral administration af

esomeprazol og en CYP3A4-hæmmer, clarithromycin (500 mg 2 gange daglig), resulterede

i en fordobling af eksponeringen for esomeprazol (AUC).

Samtidig administration af esomeprazol og en kombineret hæmmer af CYP2C19 og

CYP3A4 kan resultere i mere end en fordobling af esomeprazol-eksponeringen.

CYP2C19- og CYP3A4-hæmmeren voriconazol øgede omeprazol AUC med 280 %. Der

kræves normalt ikke dosisjustering af esomeprazol i nogle af disse situationer. Dog bør

dosisjustering overvejes hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, og hvis

langtidsbehandling er indiceret.

Lægemidler, der inducerer CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge disse (såsom rifampicin og

Hypericum perforatum), kan medføre et fald i serumniveauet af esomeprazol, fordi de øger

metabolismen af esomeprazol.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen data vedrørende virkningen af esomeprazol på menneskers frugtbarhed.

Fertilitet var upåvirket efter omeprazolbehandling i dyreforsøg (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der foreligger utilstrækkelige kliniske data fra anvendelsen af esomeprazol til gravide.

Dyreforsøg med esomeprazol tyder ikke på direkte eller indirekte skadelige virkninger med

hensyn til embryonisk/føtal udvikling. Dyreforsøg med den racemiske blanding tyder ikke

på direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til graviditet, fødsel eller

udvikling postpartum. Der skal udvises forsigtighed ved ordinering af esomeprazol til

gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke om esomeprazol udskilles i modermælken. Der har ikke været udført forsøg

med ammende kvinder. Derfor bør esomeprazol ikke anvendes under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Esomeprazol påvirker sandsynligvis ikke evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene

maskiner.

49002_spc.docx

Side 8 af 17

4.8

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er påvist eller anset som mulige i esomeprazols kliniske

forsøgsprogram efter enten oral eller intravenøs administration samt i forbindelse med

erfaringer med oral administration efter markedsføring.

Bivirkningerne er opstillet efter hyppighed: meget almindelig >1/10; almindelig >1/100 til

<1/10; ikke almindelig >1/1.000 til <1/100; sjælden >1/10.000 til <1/1.000; meget sjælden

<1/10.000; ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

MedDRA

organsystem-

klasser

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Leukopeni,

trombocyto-

peni

Agranulocyto-

pancytopeni

Immunsystemet

Overfølsom-

hedsreaktioner,

f.eks. feber,

angioødem og

anafylaktisk

reaktion/shock

Metabolisme og

ernæring

Perifert ødem

Hyponatriæmi

Hypomagne-

siæmi (se pkt.

4.4); svær

hypomagnesiæ

mi kan

korrelere med

hypokalcæmi.

Hypomagnesi

æmi kan også

være

forbundet med

hypokaliæmi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Agitation,

konfusion,

depression

Aggression,

hallucinationer

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed,

paræstesi,

somnolens

Smagsforstyr-

relser

Øjne

Tågesyn

Øre og labyrint

Vertigo

Luftveje, thorax og

mediastinum

Bronkospasme

Mave-tarm-

kanalen

Abdominal-

smerter,

obstipation,

diarré,

flatulens,

kvalme/op-

kastning,

benigne

Mundtørhed

Stomatitis,

gastrointestinal

candidiasis

Mikroskopisk

colitis

49002_spc.docx

Side 9 af 17

gastriske

polypper

Lever og galdeveje

Øgede

leverenzymer

Hepatitis med

eller uden

gulsot

Leversvigt,

encephalopati

hos patienter

præeksisteren-

leversygdom

Hud og subkutane

væv

Reaktioner

på injektions-

stedet*

Dermatitis,

pruritus,

udslæt,

urticaria

Alopeci,

lysfølsomhed

Erythema

multiforme,

Stevens-

Johnson's

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(TEN)

Subakut kutan

lupus

erythematosus

(se pkt. 4.4).

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Fraktur på

hofte,

håndled eller

rygrad (se

pkt. 4.4)

Artralgi,

myalgi

Muskelslap-

Nyrer og urinveje

Interstitiel

nefritis, hos

nogle patienter

er samtidig

nyresvigt

rapporteret

Det reproduktive

system og mammae

Gynækomasti

Almene symptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

Utilpashed,

øget

svedafsondring

* Reaktioner på administrationsstedet er hovedsageligt blevet observeret i et forsøg med

eksponering for høje doser over 3 dage (72 timer). Se pkt. 5.3.

Hos kritisk syge patienter, der har fået omeprazol (racematet) som intravenøs injektion,

specielt i høje doser, er der i enkeltstående tilfælde rapporteret om irreversibelt synstab,

men der foreligger ingen kausal sammenhæng.

Pædiatrisk population

Der er udført et randomiseret, åbent, multinationalt forsøg for at vurdere

farmakokinetikken ved gentagne intravenøse doser. Der blev administreret esomeprazol en

gang daglig i 4 dage til pædiatriske patienter i alderen 0 til 18 år (se pkt. 5.2). Der blev

inkluderet i alt 57 patienter (8 børn i aldersgruppen 1-5 år) med henblik på en vurdering af

sikkerheden. Sikkerhedsresultaterne er i overensstemmelse med den kendte

49002_spc.docx

Side 10 af 17

sikkerhedsprofil af esomeprazol, og der blev ikke identificeret nogen nye

sikkerhedsproblemer.

Indberetning om formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er meget begrænset erfaring med bevidst overdosering. I forbindelse med en oral dosis

på 280 mg blev der beskrevet gastrointestinale symptomer og svaghed. Ved indtagelse af

enkelte orale doser på 80 mg og intravenøse doser på 308 mg esomeprazol over et tidsrum

på 24 timer sås ingen bivirkninger. Der kendes ingen specifik antidot.

Esomeprazol er i udstrakt grad bundet til plasmaproteiner og dialyseres derfor ikke let.

Som ved enhver form for overdosering skal behandlingen være symptomatisk, og der skal

anvendes generelt understøttende foranstaltninger.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 02 BC 05. Protonpumpehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Esomeprazol er S-isomeren af omeprazol og reducerer udskillelse af mavesyre gennem en

specifik, målrettet virkningsmekanisme. Det er en specifik hæmmer af syrepumpem i

parietalcellerne. R- og S-isomeren af omeprazol har lignende farmakodynamisk aktivitet.

Sted og virkningsmekanisme

Esomeprazol er en svag base og koncentreres og konverteres til den aktive form i det

meget sure miljø, der er i parietalcellens sektretoriske canaliculi, hvor den hæmmer

enzymet H+K+-ATPase, syrepumpen, og hæmmer både basal og stimuleret syresekretion.

Virkning på mavesyresekretion

Efter fem dages peroral dosering med 20 mg og 40 mg esomeprazol blev en intragastrisk

pH-værdi over 4 vedligeholdt i en gennemsnitlig tid på hhv. 13 og 17 timer over 24 timer

hos symptomatiske GERD-patienter. Effekten er den samme, uanset om esomeprazol

administreres oralt eller intravenøst.

49002_spc.docx

Side 11 af 17

Ved anvendelse af AUC som surrogatparameter for plasmakoncentrationen blev der vist en

sammenhæng mellem syresekretionshæmning og eksponering efter oral administration af

esomeprazol.

Ved intravenøs administration af en bolusinjektion på 80 mg esomeprazol hos raske

frivillige over et tidsrum på 30 minutter, efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion på

8 mg/time i 23,5 timer, blev der opretholdt en gastrisk pH-værdi over 4 og en pH-værdi

over 6 i en gennemsnitlig periode på henholdsvis 21 timer og 11-13 timer målt i et tidsrum

på 24 timer.

Terapeutiske virkninger ved syrehæmning

Heling af refluksøsofagitis med 40 mg esomeprazol ses hos ca. 78 % af patienterne efter

fire uger og hos 93 % efter otte uger ved oral behandling.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret klinisk forsøg blev patienter med

endoskopisk verificeret blødende ulcus pepticum karakteriseret som Forrest Ia, Ib IIa eller

IIb (henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomiseret til at få esomeprazol-opløsning

til infusion (n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hæmostase fik patienterne

enten 80 mg esomeprazol som intravenøs infusion over et tidsrum på 30 minutter,

efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 8 mg/time eller placebo i 72 timer. Efter den første

periode på 72 timer fik alle patienter 40 mg open-label esomeprazol oralt i 27 dage som

syresuppression. Forekomsten af gentagne blødninger inden for 3 dage var 5,9 % i gruppen

behandlet med esomeprazol sammenlignet med 10,3 % i gruppen behandlet med placebo.

30 dage efter behandlingen var forekomsten af gentagne blødninger i gruppen behandlet

med esomeprazol versus gruppen behandlet med placebo 7,7 % vs. 13,6 %.

Andre virkninger relateret til syrehæmning

Under behandling med sekretionshæmmende lægemidler stiger indholdet af gastrin i serum

som reaktion på den nedsatte syresekretion. Også indholdet af CgA stiger på grund af den

nedsatte gastriske aciditet. Det forhøjede indhold af CgA kan interferere med

undersøgelser for neuroendokrine tumorer. Den foreliggende publicerede dokumentation

antyder, at protonpumpehæmmere bør seponeres mellem 5 dage og 2 uger før måling af

CgA. Dette er for at eventuelle falskt forhøjede værdier af CgA i forbindelse med

behandling med protonpumpehæmmere kan vende tilbage til referenceområdet.

Hos både børn og voksne er der under langtidsbehandling med esomeprazol set et øget

antal ECL-celler, hvilket muligvis er relateret til det forhøjede serumgastrin. Disse

resultater menes ikke at være klinisk signifikante.

Efter langtidsbehandling med antisekretoriske midler er der rapporteret om en øget

forekomst af gastriske glandulære cyster. Disse forandringer, som er en fysiologisk

konsekvens af en udtalt nedsættelse af syresekretionen, er godartede og ser ud til at være

reversible.

Nedsat gastrisk surhedsgrad af enhver årsag, inklusive protonpumpehæmmere, forårsager

et øget antal af de bakterier, der normalt findes i mave-tarm-kanalen. Behandling med

protonpumpehæmmere kan derfor forårsage en let forøget risiko for gastrointestinale

infektioner såsom Salmonella og Campylobacter og hos indlagte patienter, muligvis også

Clostridium difficile.

49002_spc.docx

Side 12 af 17

Pædiatrisk population

Virkningen og sikkerheden hos patienter med tegn og symptomer på GERD er blevet

undersøgt i et placebokontrolleret forsøg (98 patienter i alderen 1-11 måneder). Der blev

givet oral esomeprazol 1 mg/kg en gang daglig i 2 uger (åben fase), og der blev inkluderet

80 patienter til yderligere 4 uger (dobbeltblind fase med behandlingsseponering). Der var

ingen signifikante forskelle mellem esomeprazol og placebo, hvad angik det primære

effektmål, tid til seponering på grund af symptomforværring.

Virkningen og sikkerheden hos patienter med symptomer på GERD er blevet undersøgt i et

placebokontrolleret forsøg (52 patienter i alderen < 1 måned). Der blev givet esomeprazol

0,5 mg/kg en gang daglig i minimum 10 dage. Der var ingen signifikant forskel mellem

esomeprazol og placebo, hvad angik det primære effektmål, ændring i antallet af

forekomster af GERD-symptomer i forhold til baseline.

Resultaterne fra de pædiatriske forsøg viste, at 0,5 mg/kg og 1,0 mg/kg esomeprazol hos

børn i alderen hhv. < 1 måned og 1-11 måneder reducerede den gennemsnitlige procentdel

af tid med intraøsofageal pH < 4.

Sikkerhedsprofilen lod til at være den samme som hos voksne.

I et forsøg med pædiatriske GERD-patienter (<1 til 17 år), der fik langvarig PPI-

behandling, udviklede 61% af børnene mindre grader af ECL-celle hyperplasi med ingen

kendte klinisk betydning og uden udvikling af atrofisk gastritis eller carcinoidtumorer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state hos raske forsøgspersoner er ca.

0,22 l/kg legemsvægt. Esomeprazol er 97 % plasmaproteinbundet.

Biotransformation og elimination

Esomeprazol metaboliseres helt af cytokrom P450-systemet (CYP). Størstedelen af

esomeprazols metabolisering er afhængig af det polymorfe CYP2C19, der er ansvarlig for

dannelsen af esomeprazols hydroxy- og desmethylmetabolitter. Den resterende del er

afhængig af en anden specifik isoform, CYP3A4, der er ansvarlig for dannelsen af

esomeprazolsulfon, hovedmetabolitten i plasma.

Nedenstående parametre viser hovedsagelig farmakokinetikken hos personer med et

funktionelt CYP2C19-enzym, ekstensive metabolitter.

Den totale plasmaclearance er ca. 17 l/time efter en enkelt dosis og ca. 9 l/time efter

gentagen dosering. Plasmahalveringstiden er ca. 1,3 timer efter gentagen dosering en gang

daglig. Den totale mængde (AUC) øges ved gentagen administration af esomeprazol.

Denne øgning er dosisafhængig og resulterer i en ikke-lineær dosis-AUC-sammenhæng

efter gentagen administration. Denne tids- og dosisafhængighed skyldes et fald i first pass-

metabolismen og systemisk clearance, der sandsynligvis opstår fordi esomeprazol og/eller

dets sulfonmetabolit hæmmer CYP2C19-enzymet.

Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma mellem doserne uden tendens til

akkumulering ved administration en gang daglig.

49002_spc.docx

Side 13 af 17

Efter gentagen dosering af 40 mg, administreret som intravenøs injektion, er den

maksimale gennemsnitskoncentration ca. 13,6 mikromol/l. Den maksimale

gennemsnitskoncentration efter tilsvarende oral dosering er ca. 4,6 mikromol/l. En mindre

stigning (på ca. 30 %) kan ses i den totale mængde efter intravenøs administration i forhold

til oral administration. Der er en dosis-lineær øgning i total eksponering efter intravenøs

administration af esomeprazol som en infusion over et tidsrum på 30 minutter (40 mg,

80 mg eller 120 mg), efterfulgt af en kontinuerlig infusion (4 mg/time eller 8 mg/time)

over et tidsrum på 23,5 timer.

Esomeprazols hovedmetabolitter har ingen effekt på den gastriske syresekretion. Næsten

80 % af en oral dosis esomeprazol udskilles som metabolitter i urinen, resten i fæces.

Mindre end 1 % af moderstoffet findes i urin.

Særlige patientpopulationer

Ca. 2,9 ± 1,5 % af befolkningen mangler et funktionelt CYP2C19-enzym og kaldes dårlige

metabolisatorer. Hos disse personer katalyseres metabolismen af esomeprazol

hovedsageligt af CYP3A4. Efter gentagen administration af en daglig oral dosis på 40 mg

esomeprazol var den gennemsnitlige totale eksponering ca. 100 % højere hos dårlige

metalisatorer end hos individer med et funktionelt CYP2C19-enzym (ekstensive

metabolisatorer). De gennemsnitlige plasmakoncentrationer steg med ca. 60 %. Lignende

forskelle er set med intravenøs administration af esomeprazol. Disse fund har ingen

implikationer for posologien af esomeprazol.

Metabolismen af esomeprazol ændres ikke signifikant hos ældre (71-80 år).

Efter enkeltdosering af 40 mg esomeprazol er den gennemsnitlige totale eksponering ca.

30 % højere hos kvinder end hos mænd. Der ses ingen kønsrelaterede forskelle efter

gentagen dosering en gang daglig. Lignende forskelle er observeret med intravenøs

administration af esomeprazol. Disse fund har ingen implikationer for posologien af

esomeprazol.

Metabolismen af esomeprazol hos patienter med mild til moderat leverdysfunktion kan

være hæmmet. Metaboliseringsraten nedsættes hos patienter med svær leverinsufficiens.

Dette resulterer i en fordobling af den totale eksponering for esomeprazol. Hos GERD-

patienter med svær insufficiens bør den maksimale dosis derfor ikke overstige 20 mg. Hos

patienter med blødende ulcus samt svær leverinsufficiens kan det være tilstrækkeligt at

administrere en kontinuerlig intravenøs infusion på maksimalt 4 mg/time i 71,5 timer efter

en initial bolusdosis på 80 mg. Esomeprazol og dets hovedmetabolitter viser ingen tendens

til akkumulation ved dosering en gang daglig.

Der er ikke udført studier hos personer med nedsat nyrefunktion. Eftersom nyrerne er

ansvarlige for udskillelse af esomeprazols metabolitter men ikke for elimination af

moderstoffet, forventes metabolismen af esomeprazol ikke at være ændret hos patienter

med nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

I et randomiseret, åbent, multinationalt forsøg med gentagen dosering blev der givet

esomeprazol en gang daglig som en injektion over 3 minutter i fire dage. Der var i alt 59

pædiatriske patienter i alderen 0 til 18 år inkluderet i forsøget. Ud af disse blev forsøget

49002_spc.docx

Side 14 af 17

fuldført af 50 patienter (7 børn i aldersgruppen 1 til 5 år), hos hvem farmakokinetikken af

esomeprazol blev vurderet.

Tabellen nedenfor beskriver den systemiske eksponering for esomeprazol efter intravenøs

administration af en 3-minutters injektion hos pædiatriske patienter og voksne, raske

frivillige. Værdierne i tabellen er geometriske middelværdier (område). Dosen på 20 mg til

voksne blev givet som en 30-minutters infusion. C

ss, max

blev målt 5 minutter efter dosering

hos alle pædiatriske grupper og 7 minutter efter dosering hos voksne, der fik en dosis på

40 mg, og efter afslutning af infusionen hos voksne, der fik en dosis på 20 mg.

Aldersgruppe

Dosisgruppe

AUC (µmol*t/l)

C

ss,max

(µmol/l)

-0-1 måneder*

0,5 mg/kg (n=6)

7,5 (4,5-20,5)

3,7 (2,7-5,8)

1-11 måneder*

1,0 mg/kg (n=6)

10,5 (4,5-22,2)

8,7 (4,5-14,0)

1-5 år

10 mg (n=7)

7,9 (2,9-16,6)

9,4 (4,4-17,2)

6-11 år

10 mg (n=8)

6,9 (3,5-10,9)

5,6 (3,1-13,2)

20 mg (n=8)

20 mg (n=6)**

14,4 (7,2-42,3)

10,1 (7,2-13,7)

8,8 (3,4-29,4)

8,1 (3,4-29,4)

12-17 år

20 mg (n=6)

8,1 (4,7-15,9)

7,1 (4,8-9,0)

40 mg (n=8)

17,6 (13,1-19,8)

10,5 (7,8-14,2)

Voksne

20 mg (n=22)

5,1 (1,5-11,8)

3,9 (1,5-6,7)

40 mg (n=41)

12,6 (4,8-21,7)

8,5 (5,4-17,9)

* En patient i aldersgruppen 0-1 måned blev defineret til at have en korrigeret alder på ≥ 32 fulde uger og <

44 fulde uger, hvor den korrigerede alder var summen af gestationsalder og alder efter fødsel i hele uger. En

patient i aldersgruppen 1-11 måneder havde en korrigeret alder på ≥ 44 hele uger.

** To patienter blev ekskluderet. Den ene havde sandsynligvis ringe CYP2C19-metabolisme, og den anden

fik samtidig behandling med en CYP3A4-hæmmer.

Modelbaserede prognoser tyder på, at C

ss,max

efter intravenøs administration af esomeprazol

som en infusion over 10 minutter, 20 minutter og 30 minutter vil være nedsat med

gennemsnitligt hhv. 37-49 %, 54-66 % og 61-72 % på tværs af alle alders- og dosisgrupper

i forhold til administration som en injektion over 3 minutter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske studier viste ingen særlig fare for mennesker på baggrund af konventionelle

undersøgelser af toksicitet efter enkelt og gentagen dosering, embryo-/fostertoksicitet og

mutagenicitet.

De potentielle virkninger af esomeprazol på fertilitet og reproduktionsevne blev vurderet

ved hjælp omeprazol-studier. Omeprazol ved orale doser på op til 138 mg/kg/dag hos rotter

(omkring 9 gange den maksimale humane omeprazoldosis baseret på legemsoverflade-

areal) blev ikke fundet at have nogen effekt på den reproduktive ydeevne hos forældredyr.

Orale carcinogenicitetsstudier i rotter med den racemiske blanding viste gastrisk ECL-

celle-hyperplasi og -carcinoider. Disse gastriske virkninger hos rotter er resultatet af

vedvarende, udtalt hypergastrinæmi, der er sekundær til den nedsatte mavesyreproduktion

og observeres efter langtidsbehandling med syresekretionshæmmere. I det præ-klinske

program for esomeprazol intravenøs formulering var der ingen tegn på vaso-irritation, men

49002_spc.docx

Side 15 af 17

der blev observeret en mindre inflammatorisk reaktion i vævet på injektionsstedet efter

subkutan (paravenøs) injektion (se pkt. 4.8).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dinatriumedetat

Natriumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter rekonstitution

Der er påvist kemisk og fysisk brugsstabilitet i op til 12 timer ved 25 °C. Ud fra et

mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes omgående.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod lys.

Må ikke opbevares over 30 °C.

Se pkt. 6.3 vedrørende opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

5 ml rørformet Type I flint hætteglas, lukket med 20 mm mørkegrå brombutyl LYO kærvet

gummiprop og forseglet med 20 mm lysegul flip-off aluminiumsforsegling.

Pakningsstørrelser: 1 og 1x10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Den rekonstituerede opløsning skal undersøges visuelt for eventuelle partikler og

misfarvning inden administration.

Der må kun anvendes klar opløsning.

Kun til engangsbrug.

Ved administration af en dosis på 20 mg er det kun halvdelen af den rekonstituerede

opløsning, der skal anvendes.

Ikke anvendt opløsning skal kasseres.

Injektion, 40

Injektionsvæsken (8 mg/ml) tilberedes ved at tilsætte 5 ml 0,9 % natriumchlorid til

intravenøs brug til hætteglasset med esomeprazol 40 mg.

Den rekonstituerede injektionsvæske er klar og farveløs til meget svagt gul.

49002_spc.docx

Side 16 af 17

Infusion, 40

Infusionsvæsken tilberedes ved at opløse hætteglassets indhold af esomeprazol 40 mg i

100 ml 0,9 % natriumchlorid til intravenøs brug.

Infusion, 80

Infusionsvæsken tilberedes ved at opløse indholdet af to hætteglas med esomeprazol 40 mg

i 100 ml 0,9 % natriumchlorid til intravenøs brug.

Den rekonstituerede infusionsvæske er klar og farveløs til meget svagt gul.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 3

Irland

Repræsentant

BGP Products ApS

Arne Jacobsens Allé 7, 5. sal

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

49002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

10. november 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. juli 2018

49002_spc.docx

Side 17 af 17

Andre produkter

search_alerts

share_this_information