Erlotinib "Teva B.V." 25 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Erlotinibhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
L01XE03
INN (International Name):
erlotinib hydrochloride
Dosering:
25 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
56703
Autorisation dato:
2017-06-16

16. september 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Erlotinib "Teva B.V.", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29987

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Erlotinib "Teva B.V."

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 25 mg filmovertrukket tablet indeholder 20,9 mg lactose.

Hver 100 mg filmovertrukket tablet indeholder 83,8 mg lactose.

Hver 150 mg filmovertrukket tablet indeholder 125,7 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg

Hvide, runde, bikonvekse 6 mm store filmovertrukne tabletter. Tabletten er indgraveret

med A105 på den ene side.

100 mg

Hvide, runde, bikonvekse 10 mm store filmovertrukne tabletter. Tabletten er indgraveret

med A116 på den ene side.

150 mg

Hvide, runde, bikonvekse 11 mm store filmovertrukne tabletter. Tabletten er indgraveret

med A127 på den ene side.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 1 af 25

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ikke-

lungecanc

(NSCLC)

Erlotinib "Teva B.V." er indiceret til førstelinje-behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-

aktiverende mutationer.

Erlotinib "Teva B.V." er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos patienter

med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer og

stabil sygdom efter førstelinje-kemoterapibehandling. Erlotinib "Teva B.V." er indiceret

hos patienter med tumorer uden EGFR-aktiverende mutationer, når andre

behandlingsmuligheder ikke vurderes egnede.

Erlotinib "Teva B.V." er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden

eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.

Når der ordineres Erlotinib "Teva B.V.", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse.

Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre klinisk relevante

virkninger hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (epidermal growth factor

receptor - EGFR)-immunhistokemi (Immunohistochemistry -IHC) negative tumorer (se

pkt. 5.1).

Pancrea

Erlotinib "Teva B.V." er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af patienter

med metastatisk pancreascancer.

Når der ordineres Erlotinib "Teva B.V.", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).

Hos patienter med lokalt fremskreden sygdom er der ikke vist en forlænget overlevelse.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Erlotinib "Teva B.V." skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i

anvendelsen af antineoplastiske lægemidler.

Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Der bør udføres EGFR-mutationstest i overensstemmelse med de godkendte indikationer

(se pkt. 4.1).

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva B.V." er 150 mg, som tages mindst en

time før eller to timer efter indtagelse af føde.

Patienter med pancreascancer

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva B.V." er 100 mg, som tages mindst én

time før eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se

produktresuméet for gemcitabin for pancreascancer-indikationen). Hos patienter, som ikke

dk_hum_56703_spc.doc

Side 2 af 25

får udslæt inden for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den videre behandling med

Erlotinib "Teva B.V." genovervejes (se pkt. 5.1).

Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se

pkt. 4.4).

Erlotinib "Teva B.V." findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve justering af dosis

(se pkt. 4.5).

Nedsat leverfunktion

Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og biliær udskillelse. Der bør udvises

forsigtighed, når Erlotinib "Teva B.V." bliver administreret til patienter med nedsat

leverfunktion, selvom eksponeringen af erlotinib hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var lig den, der blev set hos patienter med sufficient

leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, bør det overvejes at reducere dosis

eller afbryde behandlingen med Erlotinib "Teva B.V.". Sikkerhed og virkning af erlotinib

er ikke undersøgt hos patienter med svær leverdysfunktion (ASAT og ALAT > 5 x ULN).

Anvendelse af Erlotinib "Teva B.V." til patienter med svær leverdysfunktion anbefales

ikke (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Sikkerhed og virkning af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion

(koncentrationen af serumkreatinin >1,5 gang den øvre referencegrænse). På basis af

farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat

nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Anvendelse af Erlotinib "Teva B.V." til patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales

ikke.

Pædiatrisk population

Erlotinibs sikkerhed og virkning ved de godkendte indikationer er ikke klarlagt hos

patienter under 18 år. Anvendelse af Erlotinib "Teva B.V." til børn anbefales ikke.

Rygere

Det er observeret, at erlotinibeksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning.

Hos NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib

"Teva B.V." 300 mg. Hos patienter, som fortsatte med cigaretrygning, viste dosis på 300

mg ikke forbedret virkning i andenlinje-behandling efter svigt af kemoterapi sammenlignet

med den anbefalede dosis på 150 mg. Doserne på 300 mg og 150 mg havde

sammenlignelige sikkerhedsdata; dog var der en øget numerisk stigning i forekomsten af

udslæt, interstitiel lungesygdom og diarré hos patienter, der fik højeste doser af erlotinib.

Nuværende rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge (se pkt. 4.4, 4.5, 5.1 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 3 af 25

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af EGFR-mutationsstatus

Når det overvejes at anvende erlotinib som førstelinje-behandling eller vedligeholdelses-

behandling af lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, er det vigtigt, at patientens

EGFR-mutationsstatus er undersøgt.

Der skal udføres en valideret, robust, pålidelig og sensitiv test med en præspecificeret

grænseværdi for positivitet og påvist anvendelighed til bestemmelse af EGFR-

mutationsstatus ved at anvende enten tumor-dna fra en vævsprøve eller cirkulerende frit

dna (cf-dna) fra en blodprøve (plasma) i henhold til lokal klinisk praksis.

Hvis en plasmabaseret cf-dna-test anvendes og resultatet er negativt for aktiverende

mutationer, skal en vævsprøve foretages, når det er muligt pga. potentielfalsk positive

bestemmelser ved en plasmabaseret test.

Rygere

Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos

rygere er væsentligt reduceret sammenlignet med ikke-rygere. Graden af reduktion er

sandsynligvis klinisk signifikant (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2).

Interstitiel lungesygdom

I ikke-almindelige tilfælde er der rapporteret om interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende

hændelser, inklusive dødsfald, hos patienter, som fik erlotinib som behandling af ikke-

småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre fremskredne solide tumorer. I

det pivotale studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af ILD-lignende hændelser (0,8 %)

den samme i både placebo- og erlotinibgruppen. I en metaanalyse af NSCLC

randomiserede, kontrollerede kliniske studier (fase I og fase II-studier, med en enkelt-arm,

blev ekskluderet pga. manglende kontrolgrupper) var forekomsten af ILD-lignende

hændelser 0,9 % i erlotinibgruppen sammenlignet med 0,4 % i kontrolgruppen. I

pancreascancerstudiet i kombination med gemcitabin var hyppigheden af ILD-lignende

hændelser 2,5 % i gruppen med erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet

med placebo plus gemcitabin. De rapporterede diagnoser hos patienter med mistanke om

ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk pneumonitis,

interstitiel pneumoni, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronkiolitis, pulmonal fibrose,

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis og lungeinfiltrater. Symptomerne

opstod få dage til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med erlotinib.

Konfunderende eller medvirkende faktorer som f.eks. samtidig eller tidligere kemoterapi,

tidligere stråleterapi, præ-eksisterende parenkymatisk lungesygdom, metastatisk

lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige. Forekomsten af ILD var højere (ca. 5 %

med dødelighed på 1,5 %) hos patienter i studier, som blev udført i Japan.

Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med Erlotinib "Teva B.V."

stoppes hos patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige

lungesymptomer, som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der bliver behandlet

samtidig med erlotinib og gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for

udvikling af ILD-lignende toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal Erlotinib "Teva

B.V." seponeres, og passende behandling om nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).

dk_hum_56703_spc.doc

Side 4 af 25

Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens

Diarré (inklusive meget sjældne letale tilfælde) er forekommet hos ca. 50 % af patienterne,

der får erlotinib og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks. loperamid. I nogle

tilfælde kan det blive nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier blev dosis

reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke undersøgt.

Hvis der kommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning,

ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med erlotinib stoppes, og dehydreringen skal

behandles på passende måde (se pkt. 4.8). Hypokaliæmi og nyreinsufficiens (herunder

fatale tilfælde) er rapporteret sjældent. Nogle tilfælde var sekundære til svær dehydrering

på grund af diarré, opkastning og/eller appetitløshed mens andre tilfælde opstod i

forbindelse med samtidig kemoterapi. I sværere og mere vedvarende tilfælde af diarré,

eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos grupper af patienter med forværrede

risikofaktorer (især ved samtidig behandling med kemoterapi og andre lægemidler,

symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede tilstande herunder høj alder) skal

behandlingen med Erlotinib "Teva B.V." afbrydes, og passende foranstaltninger bør

initieres for intensivt at rehydrere patienterne intravenøst. Desuden skal nyrefunktionen og

serumelektrolytter herunder kalium kontrolleres hos patienter med risiko for dehydrering.

Hepatitis, leverinsufficiens

Sjældne tilfælde af leverinsufficiens (herunder fatale) er blevet rapporteret under

anvendelsen af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom

eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler. Hos disse patienter bør det

derfor overvejes at teste leverfunktionen periodisk. Administrationen af Erlotinib "Teva

B.V." bør afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib "Teva

B.V." anbefales ikke til patienter med svær leverdysfunktion.

Gastrointestinal perforation

Patienter, som får erlotinib, har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal perforation,

hvilket blev observeret med frekvensen ”ikke almindelig” (inklusive visse letale tilfælde).

Patienter, som samtidig får anti-angiogenetiske lægemidler, kortikosteroider, NSAID

og/eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft mavesår eller

divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib "Teva B.V." skal seponeres permanent

hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).

Bulløse og eksfoliative hudsygdomme

Tilfælde af bulløs, blærefyldt og eksfoliativ hud er set, inklusive meget sjældne tilfælde,

angiveligvis af Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, som i visse

tilfælde var fatal (se pkt. 4.8). Behandling med Erlotinib "Teva B.V." skal pauseres eller

seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløs, blærefyldt eller eksfoliativ hud. Patienter med

bulløse og eksfoliative hudsygdomme bør undersøges for hudinfektion og behandles ifølge

lokale retningslinjer.

Øjensygdomme

Patienter, som viser tegn og symptomer på keratitis, såsom akut eller forværret:

øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet og/eller røde øjne

skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal

behandlingen med Erlotinib "Teva B.V." afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis

diagnosticeres, skal fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib "Teva

B.V." skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med keratitis,

ulcerativ keratitis eller svært tørre øjne. Kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for

dk_hum_56703_spc.doc

Side 5 af 25

keratitis og ulceration. Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er

rapporteret ved brug af erlotinib (se pkt. 4.8).

Interaktioner med andre lægemidler

Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-

hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med disse stoffer skal undgås

(se pkt. 4.5).

Andre former for interaktioner

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mave-tarm-kanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H2-antagonister og

antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgængelighed. Når

Erlotinib "Teva B.V." administreres samtidig med disse stoffer, vil en øget dosis af

erlotinib sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Kombinationen af erlotinib

med syrepumpehæmmere bør undgås. Virkningen af samtidig administration af erlotinib

med H2-antagonister og antacida kendes ikke; men det er sandsynligt, at

biotilgængeligheden vil være mindsket. Disse kombinationer bør derfor undgås (se pkt.

4.5). Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med erlotinib, bør de

tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib "Teva B.V."-dosis.

Hjælpestoffer

Lactose

Patienter med arvelig galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose-galactose-

malabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. filmovertrukket

tablet, dvs. det er i det væsentlige "natriumfrit".

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Erlotinib og andre CYP-substrater

Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og

CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund af en

meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.

Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-

hæmmer, blev erlotinibeksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke

blev observeret signifikant ændring i C

. Ligeledes blev den aktive metabolits

eksponering øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C

. Den kliniske betydning

af denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin

eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der

observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan erlotinibdosis reduceres.

Forbehandling eller samtidig administration af erlotinib ændrede ikke clearance af de

prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte

tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet

klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt

dk_hum_56703_spc.doc

Side 6 af 25

administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel. Signifikante interaktioner ved clearance

af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlig.

Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er

substrater for UGT1A1, og som kun elimineres via denne udskillelsesvej. Patienter med

lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske glukoronidiseringssygdomme

(f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede serumkoncentrationer af bilirubin og skal

behandles med forsigtighed.

Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af

CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også

potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle

interaktioner med aktive stoffer, som metaboliseres af eller er hæmmere eller induktorer af

disse enzymer.

Potente hæmmere af CYP3A4-aktivtet nedsætter metaboliseringen af erlotinib og øger

plasmakoncentrationerne af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig anvendelse af

erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt to gange dagligt i 5 dage), en potent CYP3A4-

hæmmer, en øgning af erlotinibeksponeringen (86 % af AUC og 69 % af C

). Der skal

derfor iagttages forsigtighed, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-hæmmer,

f.eks. med antimykotika af azol-gruppen (dvs. ketoconazol, itraconazol og voriconazol),

proteasehæmmere, erythromycin eller clarithromycin. Om nødvendigt skal dosis af

erlotinib reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.

Potente induktorer af CYP3A4-aktivitet øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter

signifikant plasmakoncentrationen af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig

anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt én gang dagligt i 7 dage), en potent

CYP3A4-induktor, en reduktion på 69 % af den mediane erlotinib AUC. Samtidig

administration af rifampicin med en enkelt 450 mg erlotinibdosis medførte en middel

erlotinibeksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået efter en enkelt

150 mg erlotinibdosis uden behandling med rifampicin. Samtidig administration af

Erlotinib "Teva B.V." med induktorer af CYP3A4 bør derfor undgås. For patienter, som

behøver samtidig behandling med Erlotinib "Teva B.V." og en potent CYP3A4-induktor,

som f.eks. rifampicin, bør det overvejes at hæve dosis til 300 mg, med tæt monitorering af

patienterne (herunder nyre- og leverfunktionen samt serumelektrolytter). Hvis det bliver

tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at hæve dosis yderligere til 450 mg

under fortsat tæt kontrol. Nedsat eksponering kan også forekomme med andre induktorer

f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum perforatum). Der

skal iagttages forsigtighed, når disse aktive stoffer kombineres med erlotinib. Om muligt

bør der overvejes andre behandlinger uden kraftig CYP3A4-inducerende aktivitet.

Erlotinib og coumarin-antikoagulantia

Hos patienter, som får erlotinib, er der blevet rapporteret interaktion med coumarin-

antikoagulantia (inklusive warfarin), som har medført forhøjet International Normalized

Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var letale. Patienter, som tager coumarin-

antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i protrombintid eller

INR.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 7 af 25

Erlotinib og statiner

Kombinationen af Erlotinib "Teva B.V." og et statin kan øge risikoen for statin-induceret

myopati, inklusive rhabdomyolyse, som blev observeret med frekvensen "sjælden".

Erlotinib og rygere

Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en

signifikant reduktion af AUC

samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8, 1,5 og

9 gange efter administration af erlotinib hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.

Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at ryge så tidligt så

muligt, inden behandlingen med erlotinib initieres, idet plasmakoncentrationerne ellers

reduceres. Baseret på data fra CURRENTS-studiet var der hos aktive rygere ikke evidens

for nogen effekt af en højere erlotinibdosis på 300 mg sammenlignet med den anbefalede

dosis på 150 mg. Doserne på 300 mg og 150 mg havde sammenlignelige sikkerhedsdata;

dog var der en numerisk stigning i forekomsten af udslæt, interstitiel lungesygdom og

diarré hos patienter, der fik højere doser af erlotinib (se pkt. 4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).

Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere

Erlotinib er substrat for P-glykoprotein-lægemiddeltransportøren. Samtidig administration

af P- glykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil, kan medføre ændret

distribution og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion

for f.eks. CNS-toksicitet kendes ikke. Der skal iagttages forsigtighed i sådanne situationer.

Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mave-tarm-kanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets

biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en

syrepumpehæmmer, nedsætter erlotinibeksponering [AUC] og maksimumkoncentrationen

] med henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i T

eller halveringstiden.

Samtidig administration af erlotinib med 300 mg ranitidin, en H2-receptor-antagonist,

nedsatte erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

] med

henholdsvis 33 % og 54 %. Når erlotinib administreres samtidig med disse stoffer, vil en

øget dosis af erlotinib sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Hvis erlotinib

derimod blev administreret forskudt enten 2 timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin

2 gange daglig, blev erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

kun reduceret med henholdsvis 15 % og 17 %. Virkningen af antacida på absorptionen af

erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen kan nedsættes, hvilket medfører lavere

plasmakoncentrationer. Kombinationen af erlotinib med syrepumpehæmmere bør derfor

undgås. Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med Erlotinib

"Teva B.V.", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib "Teva

B.V."-dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin, bør det administreres forskudt; dvs.

Erlotinib "Teva B.V." skal administreres mindst 2 timer før eller 10 timer efter

ranitidindosering.

Erlotinib og gemcitabin

I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs

farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins

farmakokinetik.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 8 af 25

Erlotinib og carboplatin/paclitaxel

Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af

erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum-AUC

0-48

på 10,6 %.

Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som

klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget

eksponering for carboplatin, såsom nyreinsufficiens. Der var ingen signifikante virkninger

af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib og capecitabin

Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i

kombination med capecitabin er der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC og

en mindre stigning i C

sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et andet

studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant virkning

af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.

Erlotinib og proteasomhæmmere

Proteasomhæmmere, inklusive bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR-

hæmmere, inklusive erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning

understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af

EGFR i proteasomet.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier har vist, at der ikke er evidens for forringet fertilitet. En uønsket virkning på

fertiliteten kan dog ikke udelukkes, da dyrestudier har vist påvirkning af reproduktive

parametre (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder

fertile

alder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager Erlotinib "Teva

B.V.". Der skal anvendes effektiv kontraception under behandlingen og i mindst 2 uger

efter behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen

for moderen opvejer risikoen for fostret.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyrestudier har

vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. En uønsket virkning på

graviditeten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg med rotter og kaniner har vist øget

embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.

ning

Det vides ikke, om erlotinib udskilles i human mælk. Der er ikke foretaget studier for at

undersøge erlotinibs virkning på mælkeproduktionen eller stoffets tilstedeværelse i brystmælk.

Da den potentielle risiko for den ammende baby er ukendt, skal mødre rådes til ikke at

amme, mens de tager Erlotinib "Teva B.V." og i mindst to uger efter sidste dosis.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mentale funktioner.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 9 af 25

4.8

Bivirkninger

Evaluering af erlotinibs sikkerhed er baseret på data fra flere end 1.500 patienter behandlet

med mindst 1 monoterapidosis af 150 mg erlotinib og flere end 300 patienter, som fik 100

mg eller 150 mg erlotinib kombineret med gemcitabin.

Forekomsten af bivirkninger fra kliniske studier rapporteret med erlotinib alene eller i

kombination med kemoterapi er opsummeret af National Cancer Intitute-Common

Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1. De nævnte bivirkninger optrådte hos mindst

10 % (i erlotinibgruppen) af patienter og forekom hyppigere (≥3 %) hos patienter, der blev

behandlet med erlotinib end i kontrolgruppen. Andre bivirkninger, herunder bivirkninger

fra andre studier, er opsummeret i tabel 2.

Bivirkninger fra kliniske studier (tabel 1) er angivet med MedDRA-systemorganklasse.

Den tilsvarende hyppighedskategori for hver bivirkning er baseret på følgende konvention:

meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000).

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Ikke-s

åcel

lungecancer

inistra

rlotinib s

onoterapi)

Førstelinje-behandling af patienter med EGFR-mutationer

I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som omfattede 154 patienter, blev

sikkerheden af erlotinib til førstelinje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-

aktiverende mutationer undersøgt hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev

observeret hos disse patienter.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % for alle grader). De

fleste var af sværhedsgrad 1/2 og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad

3 opstod hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og

diarré af grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af

patienterne. Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var

nødvendig hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.

Vedligeholdelsesbehandling

I to andre dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier, BO18192

(SATURN) og BO25460 (IUNO), blev erlotinib administreret som vedligeholdelses-

behandling efter førstelinje-kemoterapi. Disse studier blev gennemført med i alt 1.532

patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som opfølgning på

førstelinje-standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret nye

sikkerhedssignaler.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie BO18192 og BO25460, var udslæt (BO18192: alle grader 49,2 %, grad 3: 6,0 %;

BO25460: alle grader 39,4 %, grad 3: 5,0%) og diarré (BO18192: alle grader 20,3 %, grad

3: 1,8 %; BO25460: alle grader 24,2 %, grad 3: 2,5 %). Der blev ikke observeret udslæt og

diarré af grad 4 i disse studier. Udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos

henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens ingen patienter

seponerede erlotinib pga. udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering (afbrydelse

dk_hum_56703_spc.doc

Side 10 af 25

eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis 8,3 % og 3

% af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8% af patienterne i

studie BO25460.

Andenlinje-behandling og efterfølgende linjer

I et randomiseret dobbeltblindet studie (BR.21: Administration af erlotinib som

andenlinjebehandling) var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede

bivirkninger. De fleste var af grad 1/2, og håndterbare uden intervention. Udslæt og diarré

af grad 3/4 forekom hos henholdsvis 9 % og 6 % af de erlotinibbehandlede patienter, og

hver af dem medførte udgåelse af studiet hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré

nødvendiggjorde reduktion af dosis hos henholdsvis 6 % og 1 % af patienterne. I studie

BR.21 var den mediane tid indtil starten af udslæt 8 dage og den mediane tid indtil starten

af diarré 12 dage.

Generelt forekommer udslæt som milde eller moderate erytematøse eller papulopustuløse

udslæt, som kan forekomme eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som

udsættes for sollys, vil brug af beskyttende påklædning og/eller solcreme (f.eks.

mineralholdig) være tilrådelig.

Pancrea

mtidig

inistration

erlotinib

abin

De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik 100 mg

erlotinib plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I

gruppen, som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af

grad 3/4 hos 5 % af patienterne. Den mediane tid til starten af udslæt og diarré var

henholdsvis 10 og 15 dage. Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af

patienterne og afbrydelse af studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus

gemcitabin.

Tabel 1: Bivirkninger som forekommer hos ≥ 10 % af patienterne i studie BR.21

(behandlet med erlotinib) og studie PA.3 (behandlet med erlotinib plus gemcitabin) og

bivirkninger der forekommer oftere (≥ 3 %) end placebo i studierne BR.21 (behandlet med

erlotinib) og PA.3 (behandlet med erlotinib plus gemcitabin)

Erlotinib (BR.21)

N = 485

Erlotinib (PA.3)

N = 259

Frekvens-

gruppe

(hyppighed)

NCI-CTC-grad

Alle

grader

Alle

grader

MedDRA-termer

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion*

<1

Meget

almindelig

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Meget

almindelig

Vægttab

Meget

almindelig

Øjne

Keratoconjunctivitis

sicca

Meget

almindelig

Conjunctivitis

<1

Meget

almindelig

dk_hum_56703_spc.doc

Side 11 af 25

Psykiske forstyrrelser

Depression

Meget

almindelig

Nervesystemet

Neuropati

<1

Meget

almindelig

Hovedpine

<1

Meget

almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Meget

almindelig

Hoste

Meget

almindelig

Mave-tarm-kanalen

Diarré**

<1

<1

Meget

almindelig

Kvalme

Meget

almindelig

Opkastning

<1

Meget

almindelig

Stomatitis

<1

<1

Meget

almindelig

Mavesmerter

<1

Meget

almindelig

Dyspepsi

<1

Meget

almindelig

Flatulens

Meget

almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt***

<1

Meget

almindelig

Kløe

<1

Meget

almindelig

Tør hud

Meget

almindelig

Alopeci

Meget

almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Træthed

Meget

almindelig

Pyreksi

Meget

almindelig

Rigor

Meget

almindelig

Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

Udslæt herunder dermatitis acneiformis.

- Svarer til procentdel under tærskelværdien.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 12 af 25

Tabel 2: Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:

System-

organklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget sjælden

(<1/10.000)

Øjne

Keratitis

Conjunctivitis1

Ændringer i

øjenvipperne

Cornea-

perforationer

Cornea-ulcerationer

Uveitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Epistaxis

Interstitiel

lungesygdom

(ILD)

Mave-tarm-

kanalen

Diarré7

Gastro-intestinal

blødning

Gastro-

intestinale

perforationer

Lever og

galdeveje

Abnorme

leverfunktions-

tests

Lever-

insufficiens

Hud og

subkutane

væv

Udslæt

Alopeci

Tør hud

Paronyki

Follikulitis

Acne/dermatitis

acneiformis

Hudfissurer

Hirsutisme

Øjenbryn-

forandringer

Skøre og løse

negle

Lette hud-

reaktioner

såsom

hyperpig-

mentering

Palmoplantar

erytro-

dysæstesi

Stevens-Johnson

syndrom/

toksisk epidermal

nekrolyse

Nyrer og

urinveje

Nedsat

nyrefunktion

Nefrit1

Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive indadgroende øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper.

Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib som behandling af NSCLC eller andre fremskredne solide tumorer (se pkt. 4.4).

Der er observeret højere forekomst hos patienter i Japan (se pkt. 4.4).

I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af warfarin og nogle gange

med samtidig

administration af NSAIDs (se pkt. 4.5).

Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og bilirubin. Disse var meget almindelige i

klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie BR.21. Tilfældene var hovedsagligt af let eller moderat sværhedsgrad,

forbigående eller forbundet med levermetastaser.

Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller samtidig

administration af

hepatotoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).

Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

dk_hum_56703_spc.doc

Side 13 af 25

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Orale enkeltdoser af erlotinib på op til 1.000 mg erlotinib til raske frivillige og op til 1.600

mg til cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange dagligt blev

tolereret dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data fra

disse studier kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og muligvis

øget aktivitet af leveraminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.

Behandling

Hvis der er mistanke om overdosering, skal Erlotinib "Teva B.V." seponeres, og

symptomatisk behandling påbegyndes.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastiske stoffer, proteinkinase-hæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1

(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den

intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale

celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR phosphor-

tyrosin cellestase og/eller celledød.

EGFR-mutationer kan føre til vedvarende aktivering af anti-apoptotiske og proliferative

signalveje. Erlotinibs potente effektivitet til at blokere EGFR-medieret signalering i

tumorer med EGFR-mutationer kan tilskrives den tætte binding af erlotinib til ATP-

bindingsstedet i det muterede kinase-domæne i EGFR. På grund af blokering af den videre

signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres via den indre apoptotiske vej. Der

er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af disse

EGFR-aktiverende mutationer.

Klinisk virkning

Førstelinje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med EGFR-

aktiverende mutationer (administration af Erlotinib "Teva B.V." som monoterapi)

Virkningen af erlotinib som førstelinje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-

aktiverende mutationer blev påvist i et open-label randomiseret fase III-studie (ML20650,

EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt

fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller

nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som

dk_hum_56703_spc.doc

Side 14 af 25

havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon

21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg daglig eller op til 4

cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.

Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)

(skæringsdato april 2012)

dk_hum_56703_spc.doc

Side 15 af 25

Tabel 3: Effektresultater for

erlotinib

versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Kemoterapi

Hazard ratio

(95 %

konfidens-

interval)

p-værdi

Forudplanlagt

interim-analyse

(35 % af data

tilgængelige for

den samlede

overlevelse)

(n=153)

Skæringsdato: Aug.

2010

n=77

n=76

Primært endepunkt:

Progressionsfri overlevelse

(PFS, median i måneder)*

Investigatorvurderet **

Uafhængigt review **

10,4

0,42 [0,27-0,64]

0,47 [0,27-0,78]

p<0,0001 p=0,003

Bedste samlede responsrate

(CR/PR)

54,5 %

10,5 %

p<0,0001

Samlet overlevelse (måneder)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Eksplorativ

analyse

(40 % af data

tilgængelige for

den samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato: Jan.

2011

n=86

n=87

PFS (median i måneder),

Investigatorvurderet

0,37 [0,27-0,54]

p<0,0001

(Bedste samlede responsrate

CR/PR)

58,1 %

14,9 %

p<0,0001

Samlet overlevelse (måneder)

19,3

19,5

1,04 [0,65-1,68]

p=0,8702

Opdateret

analyse

(62 % af data

tilgængelige

for den samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato: April

2012

n=86

n=87

PFS (median i måneder)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Samlet overlevelse*** (måneder)

22,9

20,8

0,93 [0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplet respons; PR=partiel respons.

* Der blev observeret 58 % reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død.

** Den samlede overensstemmelse mellem vurderinger fra investigator og uafhængig komité var på 70 %

*** Der blev observeret en høj overkrysning, idet 82 % af patienterne i kemoterapi-armen efterfølgende fik behandling

med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af disse patienter efterfølgende fik erlotinib.

Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter førstelinje-kemoterapi (administration af

erlotinib som monoterapi)

Virkning og sikkerhed af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter førstelinje-

kemoterapibehandling af NSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke progredierede efter 4

cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiserede i forholdet 1:1

til behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang dagligt indtil

sygdomsprogression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse

(PFS) hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved

basislinje var afbalancerede mellem de to behandlingsarme. Patienter med ECOG

Performance Status >1 eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet

i studiet.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 16 af 25

I dette studie havde den samlede populations fordel af behandlingen vist ved det primære

endepunkt, progressionsfri overlevelse (hazard ratio= 0,71; p< 0,0001) og det sekundære

endepunkt, samlet overlevelse (hazard ratio= 0,81; p=0,0088). Den største fordel blev dog

observeret i den prædefinerede eksplorative analyse af patienter med EGFR-aktiverende

mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til progressionsfri over-

levelse (hazard ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25; p<0,0001) og en hazard ratio

for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-2,02). 67 % af placebo-

patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik andenlinje-behandling eller

efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIer).

BO25460 (IUNO)-studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet

lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion

eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire

serier med platin-baseret kemoterapi.

Formålet med studiet var at sammenligne den samlede overlevelse for førstelinje-

vedligeholdelsesbehandling med erlotinib versus erlotinib administreret ved

sygdomsprogression. Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt. Den samlede

overlevelse med erlotinib i førstelinje-vedligeholdelsesbehandling var ikke bedre end

erlotinib som andenlinje-behandling hos patienter, hvor tumoren ikke havde EGFR-

aktiverende mutation (hazard ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22; p=0,82). Det

sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem

erlotinib og placebo ved vedligeholdelsesbehandling (hazard ratio=0,94, 95 %

konfidensinterval 0,80-1,11; p=0,48).

På baggrund af data fra BO25460 (IUNO)-studiet anbefales erlotinib ikke som førstelinje-

vedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.

Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration

af erlotinib som monoterapi)

Virkning og sikkerhed af erlotinib som andenlinje- og tredjelinje-behandling blev

dokumenteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst

et kemoterapiregime. Patienterne blev randomiserede i forholdet 2:1 til behandling med

erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet

overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil

forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter) og sikkerhed.

Det primære endepunkt var overlevelse.

De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.

Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG

performance status (PS) på 2 og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %

og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-

indeholdende regime, og henholdsvis 36 % 37 % af alle patienter havde tidligere fået

taxan-terapi.

Den justerede hazard ratio (HR) for død i erlotinibgruppen i forhold til placebogruppen var

0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var henholdsvis

31,2 % og 21,5 % i live i erlotinib- og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7

måneder i erlotinibgruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder) sammenlignet

med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3 måneder).

dk_hum_56703_spc.doc

Side 17 af 25

Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.

Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med

baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)

eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95

% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval

0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter

(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %

konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiere (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller

asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med

adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom

(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi

(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved

diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller mindre end stadie

IV sygdom ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8).

Patienter, der aldrig har røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42;

95 % konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87;

95 % konfidensinterval 0,71-1,05).

EGFR-ekspressionen er kendt hos 45 % af patienterne. Hazard ratio for patienter med

EGFR-positive tumorer var 0,68 (95 % konfidensinterval 0,49-0,94) og 0,93 (95 %

konfidensinterval (0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved

IHC under anvendelse af EGFR-pharmDx-kit og definerende EGFR-negativ som farvning

af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienterne med ukendt

EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).

Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinibgruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4

uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebogruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1

uger).

Den objektive responsrate iht. RECIST var 8,9 % i erlotinibgruppen (95 %

konfidensinterval; 6,4 til 12,0 %). De første 330 patienter blev vurderet centralt

(responsrate 6,2 %); 401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %).

Den mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af

patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var

henholdsvis 44,0 % og 27,5 % i erlotinib- og placebogruppen (p = 0,004).

Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et

objektivt tumorrespons (i henhold til RECIST). Evidensen herfor var en hazard ratio for

død på 0,82 (95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var

stabil eller progredierende sygdom.

Sammenlignet med placebo medførte erlotinib-symptombedring ved signifikant at

forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.

I et dobbeltblindet, randomiseret, fase III-studie (MO22162, CURRENTS), der

sammenlignede 2 doser af erlotinib (300 mg mod 150 mg) hos rygere (gennemsnit på 38

pakkeår) med lokalt fremskredent eller metastatisk NSCLC i andenlinje-behandling efter

svigt af kemoterapi, viste 300 mg erlotinib ingen forbedring på progressionfri overlevelse

sammenlignet med den anbefalede dosis (henholdsvis 7,00 mod 6,86 uger).

dk_hum_56703_spc.doc

Side 18 af 25

Sekundære endepunkt var alle i overensstemmelse med det primære endepunkt, og ingen

forskel var observeret for samlet overlevelse mellem patienter behandlet med erlotinib 300

mg og 150 mg daglig (hazard ratio 1,03; 95 % konfidensinterval 0,80 til 1,32).

Sikkerhedsdata var sammenlignelige mellem doserne 300 mg og 150 mg, dog var der en

øget numerisk stigning i forekomsten af udslæt, interstitiel lungesygdom og diarré hos

patienter, der modtog højeste dosis af erlotinib. Baseret på data fra CURRENTS studiet sås

der ingen evidens for nogen effekt af en højere dosis erlotinib på 300 mg sammenlignet

med den anbefalede dosis på 150 mg hos aktive rygere.

Patienterne, som indgik i dette studie, var ikke valgt baseret på deres EGFR-mutations-

status. Se pkt. 4.2, 4.4, 4.5 og 5.2.

Pancreascancer (samtidig administration af

erlotinib

og gemcitabin i studie PA.3)

Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som førstelinje-

behandling blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos

patienter med lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer.

Patienterne blev randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo

én gang daglig plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m

, serie 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i

en 8 ugers serie; serie 2 og efterfølgende serier på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers serie (vedr.

godkendt dosis og doseringsskema for pancreascancer - se produktresuméet for

gemcitabin)). Erlotinib eller placebo blev taget oralt én gang daglig indtil

sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det primære endepunkt var samlet

overlevelse.

Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-armen end i

placebo/gemcitabin-armen, var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for

de to behandlingsgrupper, 100 mg erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:

Baseline

Erlotinib

Placebo

Kvinder

51 %

44 %

ECOG performance status (PS)= 0 ved baseline

31 %

32 %

ECOG performance status (PS)= 1 ved baseline

51 %

51 %

ECOG performance status (PS)= 2 ved baseline

17 %

17 %

Metastserende sygdom ved baseline

77 %

76 %

Overlevelsen blev evalueret hos intent to treat-populationen på grundlag af followup-

overlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af

patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en eksploratorisk

undergruppeanalyse).

dk_hum_56703_spc.doc

Side 19 af 25

Resultat

Erlotinib

(måneder)

Placebo

(måneder)

(måneder)

Konfidens-

interval af Δ

HR

Konfidens-

interval of

HR

P-

værdi

Samlet population

Samlet median

overlevelse

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Samlet middel

overlevelse

1,16

-0,05-2,34

Metastatisk population

Samlet median

overlevelse

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Samlet middel

overlevelse

1,43

0,17-2,66

Lokalt fremskreden population

Samlet median

overlevelse

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Samlet middel

overlevelse

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

dk_hum_56703_spc.doc

Side 20 af 25

En post hoc-analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav

smerteintensitet, god QoL og god PS) kunne opnå mest gavn af behandling med erlotinib.

Den gavnlige virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.

En post hoc-analyse viste, at patienter, der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,

havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt

(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61).

90 % af patienterne, der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44

dage. Den mediane tid indtil udslæt var 10 dage.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population

ved indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer.

Et studie hos raske frivillige estimerede den absolutte biotilgængelighed til 59 %.

Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.

Fordeling

Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende distributionsvolumen på 232 l og fordeles i

tumorvæv hos mennesker. I et studie med 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer

[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib dagligt oralt, viste

tumorprøver fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9 en samlet gennemsnitlig

koncentration af erlotinib i tumorvæv på 1.185 ng/g væv. Det svarer til et samlet

gennemsnit på 63 % (spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady

state. De primære, aktive metabolitter blev observeret i tumor i en gennemsnitlig

dk_hum_56703_spc.doc

Side 21 af 25

Samlet overlevelse – patienter med fjernmetastaser

Sandsynlighed for overlevelse

Overlevelse (måneder)

Median samlet

overlevelse = 5,06

måneder

Placebo +

Gemcitabin

(n = 197)

Erlotinib +

gemcitabin (n = 200)

Median samlet overlevelse = 5,93 måneder

HR = 0,80

(95 % konfidensinterval: 0,66; 0,98), p = 0,029

koncentration på 160 ng/g væv, hvad der svarer til et samlet gennemsnit på 113 %

(spændvidde: 88-130 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady state.

Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %. Erlotinib bindes til serumalbumin og alfa-1

glykoproteinsyre (AAG).

Biotransformation

Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4

i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den

metaboliske clearance af erlotinib.

Der er identificeret tre hovedmetaboliske udskillelsesveje:

1) O-demetylering af en eller begge sidekæder, efterfulgt af oxidering til carboxylsyre

2) oxidering af acetylengruppen efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre

3) aromatisk hydroxylering af phenyl-acetylengruppen.

I ikke-kliniske in vitro-assays og i in vivo-tumormodeller har erlotinibs primære

metabolitter OSI-420 og OSI-413, som dannes ved O-demetylering af sidekæderne, samme

virkning som erlotinib. Plasmakoncentrationerne af metabolitterne er <10 % af erlotinibs

plasmakoncentrationer og har samme farmakokinetik som erlotinib.

Elimination

Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre

del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede

dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591

patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance

på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at

plasmakoncentrationen i steady state opnås efter ca. 7-8 dage.

Farmakokinetik hos specielle populationer

På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk, signifikant

sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,

legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs

farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede serumkoncentra-

tioner af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en reduceret erlotinib-

clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere havde dog en øget

clearancehastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie hos ikke-rygere og hos

cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral erlotinib dosis på 150 mg. Det

geometriske middeltal af C

var 1.056 ng/ml hos ikke-rygerne og 689 ng/ml hos rygerne

med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne på 65,2 % (95 % konfidens-

interval: 44,3 til 95,9; p= 0,031). Det geometriske middeltal for AUC

0-inf

var 18.726 ngt/ml

hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en middelratio på 35,9 % (95 %

konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske middeltal for C24t var 288 ng/

ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en middelratio på 12,1 % (95 %

konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).

I det pivotale fase III-NSCLC-studie opnåede rygere en erlotinibplasmakoncentration ved

steady state på 0,65 µg/ml (n=16), hvilket var ca. 2 gange mindre end koncentrationen,

som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig havde røget (1,28 µg/ml,

n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i erlotinibs tilsyneladende

plasmaclearance. I et fase I-dosis- eskaleringsstudie hos NSCLC-patienter, som var rygere,

dk_hum_56703_spc.doc

Side 22 af 25

indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady state en dosis-proportional stigning i

erlotinibeksponeringen, når erlotinibdosis blev øget fra 150 mg til den maksimale

toleransdosis på 300 mg. I dette studie var steady state- plasmakoncentrationen ved en

dosis på 300 mg hos rygere 1,22 µg/ml (n=17). Se pkt. 4.2, 4.4, 4.5 og 5.1).

På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe

med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge

eksponeringen med ca. 11 %.

Der blev lavet en anden populationsfarmakokinetisk analyse, hvori der indgik erlotinibdata

fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at

de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet, var

meget lig med dem, som blev set i den tidligere enkeltstof-farmakokinetiske analyse. Der

blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin havde

ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen specifikke studier hos børn.

Den ældre population

Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Erlotinib nedbrydes primært i leveren.

Hos patienter med solide tumorer og med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score

7-9) var det geometriske middeltal for erlotinib AUC

og C

på henholdsvis 27.000 ngt/

ml og 805 ng/ml. Hos patienter med sufficient leverfunktion, inklusive patienter med

primær leverkræft eller levermetastaser, var de sammenlignelige værdier 29.300 ngt/ml og

1.090 ng/ml. Selvom C

var statistisk signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion, anses forskellen ikke for at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data

om indvirkningen af alvorlig nedsat leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I

populationsfarmakokinetiske analyser ledsagedes øgede serumkoncentrationer af total

bilirubin af en langsommere hastighed af erlotinibclearance.

Nedsat nyrefunktion

Erlotinib og dets metabolitter udskilles i mindre udstrækning gennem nyrerne, da mindre

end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev

der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinibclearance og kreatininclearance, men

der er ingen data tilgængelige hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,

omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og

inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær

nekrose og tubulær dilatation), mave-tarm-kanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré).

De røde blodlegemeparametre var nedsat, og antallet af hvide blodlegemer, primært

neutrofile, var forøget. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og

bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk

relevante eksponeringer.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 23 af 25

På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentiale til at være teratogent. Data fra

reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser i nærheden af maksimal

tolererbar dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske

(embryotoksicitet hos rotter, embryoresorption og føtotoksicitet hos kaniner) og

udviklingstoksiske (nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter) virkninger,

men ingen teratogenicitet og ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund observeredes ved

klinisk relevante eksponeringer.

Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier. 2-årige

karcinogenenicitetsstudier med erlotinib udført på rotter og mus var negative op til

eksponeringer, som overstiger den humane terapeutiske eksponering (op til 2 gange og 10

gange højere baseret på henholdsvis C

og/eller AUC).

Der er observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactose

Cellulose, mikrokrystallinsk

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Natriumlaurilsulfat

Natriumstearylfumarat

Silica, hydrofob kolloid

Tabletovertræk

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000 (E1521)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Al/PVC-blister

Pakningsstørrelser: 30 stk.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

dk_hum_56703_spc.doc

Side 24 af 25

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

56703

100 mg: 56704

150 mg: 56705

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. juni 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16. september 2019

dk_hum_56703_spc.doc

Side 25 af 25

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information