Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
21-08-2017
21. august 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Erlotinib "Teva", filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
29974
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Erlotinib "Teva"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).
En filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).
En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på
25 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 14,745 mg lactosemonohydrat.
100 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 58,98 mg lactosemonohydrat.
150 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 88,47 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt.. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
25 mg
Hvide, runde, bikonvekse tabletter præget med 25 på den ene side og E på den anden side
og tabletternes dimensioner er cirka 6,1×3,3 mm.
100 mg
Hvide, runde, bikonvekse tabletter præget med 100E på den ene side og tabletternes
dimensioner er cirka 10,1×4,1 mm.
150 mg
Hvide, runde, bikonvekse tabletter præget med 150 E på den ene side og tabletternes
dimensioner er cirka 11,1×5,4 mm.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
56676_spc.docx
Side 1 af 25
Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)
Erlotinib "Teva" er indiceret til første linje behandling af patienter med lokalt fremskreden
eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-aktiverende mutationer.
Erlotinib "Teva" er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos patienter med
lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer og stabil
sygdom efter første linje kemoterapibehandling.
Erlotinib "Teva" er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller
metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.
Når der ordineres Erlotinib "Teva", skal der tages hensyn til faktorer, der er forbundet med
forlænget overlevelse.
Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre klinisk relevante
virkninger hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) - immunhistokemi
(IHC) negative tumorer (se pkt. 5.1).
Pancreascancer
Erlotinib "Teva" er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af patienter med
metastatisk pancreascancer.
Når der ordineres Erlotinib "Teva", skal der tages hensyn til faktorer, der er forbundet med
forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).
Hos patienter med lokalt fremskreden sygdom er der ikke vist en forlænget overlevelse.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Erlotinib "Teva" skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i anvendelsen af
anti-cancer lægemidler.
Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)
Der bør udføres EGFR-mutationstest inden påbegyndelse af Erlotinib "Teva"-behandling
af fremskreden eller metastatisk NSCLC hos patienter, som ikke tidligere har fået
kemoterapi.
Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva" er 150 mg, som tages mindst en time før
eller to timer efter indtagelse af føde.
Patienter med pancreascancer
Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva" er 100 mg, som tages mindst en time før
eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se produktresuméet
for gemcitabin for pancreascancer-indikationen). Hos patienter, som ikke får udslæt inden
for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den videre behandling med Erlotinib "Teva"
genovervejes (se pkt. 5.1).
Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se
pkt. 4.4).
56676_spc.docx
Side 2 af 25
Erlotinib "Teva" findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.
Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve justering af dosis
(se pkt. 4.5).
Patienter med nedsat leverfunktion
Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og galdeudskillelse.
Der bør udvises forsigtighed, når Erlotinib "Teva" bliver administreret til patienter med
nedsat leverfunktion. Dette bør udvises, selvom eksponeringen af erlotinib hos patienter
med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var lignende den, der blev set
hos patienter med sufficient leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, bør det
overvejes at reducere dosis eller at afbryde Erlotinib "Teva"-behandlingen. Sikkerheden og
virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med svær leverdysfunktion (ASAT
og ALAT > 5 x ULN). Anvendelse af Erlotinib "Teva" til patienter med svær
leverdysfunktion anbefales ikke (se pkt. 5.2).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat
nyrefunktion (koncentrationen af serumkreatinin >1,5 gange den øvre referencegrænse). På
basis af farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter
med let eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Anvendelse af Erlotinib "Teva" til
patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales ikke.
Pædiatrisk population
Sikkerheden og virkningen af erlotinib hos børn under 18 år er ikke klarlagt.
Anvendelse af Erlotinib "Teva" til børn anbefales derfor ikke.
Rygere
Det er vist, at erlotinib-eksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning. Hos
NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib "Teva"
300 mg. Virkning og langtidssikkerheden af en dosis, der er højere end den anbefalede
initiale dosis er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge (se pkt. 4.5 og 5.2).
Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib
er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.
6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Vurdering af EGFR-mutationsstatus
Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en
velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.
Rygere
Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos
rygere er væsentligt reduceret sammenlignet med ikke-rygeres plasmakoncentrationer af.
Graden af reduktionen er sandsynligvis klinisk signifikant (se pkt. 4.5).
Interstitiel lungesygdom
56676_spc.docx
Side 3 af 25
I usædvanlige tilfælde er der rapporteret om interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende
hændelser, inklusive dødsfald, hos patienter, som fik erlotinib til behandling af ikke-
småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre fremskredne solide tumorer. I
det afgørende studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af ILD-lignende hændelser (0,8
%) den samme i både placebo- og erlotinib-gruppen. I pancreascancerstudiet i kombination
med gemcitabin var hyppigheden af ILD-lignende hændelser 2,5 % i gruppen med
erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet med placebo plus gemcitabin.
Den samlede hyppighed hos erlotinib-behandlede patienter fra alle studier (inklusive
ukontrollerede studier og studier med samtidig kemoterapi) er ca. 0,6 % sammenlignet med
0,2 % hos patienter i placebo-behandling. De rapporterede diagnoser hos patienter med
mistanke om ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk
pneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronkiolitis,
pulmonal fibrose, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis og
lungeinfiltrater. Symptomerne opstod få dage til flere måneder efter påbegyndelsen af
behandlingen med erlotinib. Konfunderende eller medvirkende faktorer som f.eks.
samtidig eller tidligere kemoterapi, tidligere stråleterapi, præ-eksisterende parenkymatisk
lungesygdom, metastatisk lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige. Forekomsten
af ILD er højere (ca. 5 % med dødelighed på 1,5 %) hos patienter af japansk oprindelse.
Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med erlotinib stoppes hos
patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige lungesymptomer,
som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der behandles samtidig med erlotinib og
gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for udvikling af ILD-lignende
toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal behandlingen med Erlotinib "Teva" seponeres,
og passende behandling om nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).
Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens
Diarré (inklusive meget sjældne letale tilfælde) er forekommet hos ca. 50 % af patienterne,
der får erlotinib, og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks. loperamid. I nogle
tilfælde kan det være nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier blev dosis
reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke undersøgt.
Hvis der forekommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning,
ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med Erlotinib "Teva" stoppes, og
dehydreringen skal behandles på passende måde (se pkt. 4.8). Hypokaliæmi og
nyreinsufficiens (herunder fatale tilfælde) er i sjældne tilfælde rapporteret. Nogle tilfælde
var sekundære til
svær dehydrering på grund af diarré, opkastning og/eller appetitløshed mens andre tilfælde
opstod i forbindelse med konkomitant kemoterapi. I sværere og mere vedvarende tilfælde
af diarré, eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos grupper af patienter med
forværrede risikofaktorer (især ved samtidig behandling med kemoterapi og andre
lægemidler, symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede tilstande herunder høj
alder) skal behandlingen med Erlotinib "Teva" afbrydes. Passende foranstaltninger bør
initieres for intensivt at rehydrere patienterne intravenøst. Desuden skal nyrefunktionen og
serumelektrolytter herunder kalium kontrolleres hos patienter med risiko for dehydrering.
Hepatitis, leverinsufficiens
Sjældne tilfælde af leverinsufficiens (herunder fatale tilfælde) er blevet rapporteret under
anvendelsen af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom
eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler. Hos disse patienter bør det
derfor overvejes at teste leverfunktionen periodisk. Behandlingen med erlotinib bør
56676_spc.docx
Side 4 af 25
afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib anbefales ikke til
patienter med svær leverdysfunktion.
Gastrointestinal perforation
Patienter, som behandles med erlotinib, har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal
perforation, hvilket blev observeret med frekvensen ”ikke almindelig” (inklusiv visse
fatale tilfælde). Patienter, som samtidig tager anti-angiogenetiske lægemidler,
kortikosteroider, NSAIDs og /eller taxan-baseret kemoterapi, eller som tidligere har haft
mavesår eller divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib skal seponeres
permanent hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).
Bulløse og eksfoliative hudsygdomme
Tilfælde af bulløs, blærefyldt og eksfoliativ hud er set, inklusive meget sjældne tilfælde,
angiveligvis af Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, som i visse
tilfælde var fatale (se pkt. 4.8). Behandling med erlotinib skal midlertidigt afbrydes eller
seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløs, blærefyldt eller eksfoliativ hudsygdomme.
Patienter med bulløse og eksfoliative hudsygdomme bør undersøges for hudinfektion og
behandles ifølge lokale retningslinjer.
Øjensygdomme
Patienter, som viser tegn og symptomer på keratitis, såsom akut eller forværret:
øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet og/eller røde øjne
skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal
behandlingen med erlotinib afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis diagnosticeres skal
fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib skal anvendes med
forsigtighed til patienter med tidligere tilfælde af keratitis, ulcerativ keratitis eller svært
tørre øjne. Brug af kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for keratitis og ulceration.
Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er rapporteret ved brug af
erlotinib (se pkt. 4.8).
Interaktioner med andre lægemidler
Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-
hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med disse stoffer skal undgås
(se pkt. 4.5).
Andre former for interaktioner
Erlotinib er karakteriseret ved nedsat opløselighed ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer
pH i den øvre del af mavetarmkanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H2-
antagonister og antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets
biotilgængelighed. Når erlotinib administreres samtidig med disse lægemidler, vil en øget
dosis af erlotinib sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Kombinationen af
erlotinib og protonpumpehæmmere bør undgås. Virkningen af samtidig administration af
erlotinib med H2-antagonister og antacida er ukendt; men det er sandsynligt, at
biotilgængeligheden vil være mindsket. Disse kombinationer bør derfor undgås (se pkt.
4.5). Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med erlotinib, bør de
tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib "Teva"-dosis.
Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med en sjældent arvelig
galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
56676_spc.docx
Side 5 af 25
Interaktionsstudier er kun udført for voksne.
Erlotinib og andre CYP-substrater
Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og
CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.
Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund
af en meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.
Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-
hæmmer, blev erlotinib eksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke
blev observeret en signifikant ændring i C
. Ligeledes blev eksponeringen af den aktive
metabolit øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C
. Den kliniske betydning af
denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin
eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der
observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan dosis af erlotinib reduceres.
Forbehandling eller samtidig administration af erlotinib ændrede ikke clearance af de
prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte
tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet
klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt
administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel. Signifikante interaktioner ved clearance
af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlig.
Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er
substrater for UGT1A1, og som udelukkende elimineres via denne udskillelsesvej.
Patienter med lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske
glukoronidiseringssygdomme (f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede
serumkoncentrationer af bilirubin og skal behandles med forsigtighed.
Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært
CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af
CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også
potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle
interaktioner med aktive stoffer, som metaboliseres af eller er hæmmere eller induktorer af
disse enzymer.
Potente hæmmere af CYP3A4 aktiviteten nedsætter metaboliseringen af erlotinib og øger
plasmakoncentrationen af erlotinib. I et klinisk studie med samtidig anvendelse af erlotinib
og ketoconazol (200 mg oralt to gange daglig i 5 dage), som er en potent CYP3A4-
hæmmer, blev resultatet en øgning af erlotinib-eksponeringen (86 % af AUC og 69 % af
). Forsigtighed er derfor nødvendig, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-
hæmmer, f.eks. med antimykotika af azol-gruppen (f.eks. ketoconazol, itraconazol og
voriconazol), proteasehæmmere, erytromycin eller claritromycin. Om
nødvendigt skal dosis af erlotinib reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.
Potente induktorer af CYP3A4-aktiviteten øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter
signifikant plasmakoncentrationen af erlotinib. I et klinisk studie med samtidig anvendelse
af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt en gang daglig i 7 dage), en potent CYP3A4-
induktor, blev resultatet en reduktion på 69 % af erlotinibs median i AUC. Samtidig
administration af rifampicin med en enkelt 450 mg dosis af erlotinib medførte en middel
erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået efter en enkelt
56676_spc.docx
Side 6 af 25
150 mg erlotinib-dosis uden samtidig behandling med rifampicin. Samtidig administration
af erlotinib med CYP3A4-induktorer bør derfor undgås. For patienter, som
behøver samtidig behandling med erlotinib og en potent CYP3A4-induktor, som f.eks.
rifampicin, bør det overvejes at øge dosis til 300 mg med tæt monitorering af patienten
(herunder nyre- og leverfunktionen samt serumelektrolytter) for deres sikkerhed. Hvis det
bliver tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at øge dosis yderligere til 450 mg
under fortsat tæt monitorering. Nedsat eksponering kan også forekomme med andre
induktorer f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum
perforatum). Forsigtighed er nødvendigt, når disse aktive stoffer kombineres med erlotinib.
Om muligt bør der overvejes andre behandlingsmuligheder uden kraftig CYP3A4-
inducerende aktivitet.
Erlotinib og coumarin-antikoagulantia
Hos patienter, som får erlotinib, er der blevet rapporteret interaktion med coumarin-
antikoagulantia (inklusive warfarin), som har medført forhøjet International Normalized
Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var fatale. Patienter, som tager coumarin-
antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i protrombintid eller
INR.
Erlotinib og statiner
Kombinationen af erlotinib og et statin kan øge risikoen for statin-induceret myopati,
inklusiv rabdomyolyse, som sjældent blev observeret.
Elotinib og rygere
Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en
signifikant reduktion af AUC
samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8; 1,5 og
en 9 gange reduktion efter administration af erlotinib hos rygere sammenlignet med ikke-
rygere (se pkt. 5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at
ryge så tidligt så muligt inden behandlingen med erlotinib initieres, idet
erlotinibplasmakoncentrationen ellers vil reduceres. Den kliniske virkning af denne
nedsatte eksponering er ikke formelt blevet vurderet, men den er sandsynligvis klinisk
signifikant.
Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere
Erlotinib er et substrat for P-glykoprotein-aktive-substanstransportøren. Samtidig
administration af P-glykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil kan medføre
ændret distribution og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne
interaktion for f.eks. CNS-toksicitet er ikke kendt. Der skal udvises forsigtighed i sådanne
situationer.
Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH
Erlotinibs er karakteriseret ved at opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der
ændrer pH i den øvre del af mavetarmkanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved
dets biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en
syrepumpehæmmer (PPI), nedsætter erlotinibeksponering [AUC] og
maksimumkoncentrationen [C
] med henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i
eller halveringstiden. Samtidig administration af erlotinib med 300 mg ranitidin, en
H2-receptor-antagonist, nedsatte erlotinibeksponeringen [AUC] og
maksimumkoncentrationerne [C
] med henholdsvis 33 % og 54 %. Når erlotinib
administreres samtidig med disse stoffer, vil en øget dosis af erlotinib sandsynligvis ikke
kompensere for eksponeringstabet. Hvis erlotinib derimod blev administreret forskudt
56676_spc.docx
Side 7 af 25
enten 2 timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin 2 gange daglig, blev
erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C
] kun reduceret med
henholdsvis 15 % og 17 %. Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke
undersøgt, men absorptionen kan blive nedsat, hvilket medfører lavere
plasmakoncentrationer. For at opsummere bør kombinationen af erlotinib med
syrepumpehæmmere undgås. Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under
behandlingen med erlotinib, bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige
erlotinib dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin, bør det administreres forskudt; dvs
erlotinib skal administreres mindst 2 timer før eller 10 timer efter ranitidindosering.
Erlotinib og gemcitabin
I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs
farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins
farmakokinetik.
Erlotinib og carboplatin/paclitaxel
Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af
erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum AUC
0-48
på 10,6 %.
Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som
klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget
eksponering for carboplatin, så som nyreinsufficiens. Der var ingen signifikante virkninger
af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.
Erlotinib og capecitabin
Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i
kombination med capecitabin blev der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC
og en mindre stigning i C
sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et andet
studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant virkning
af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.
Erlotinib og proteasomhæmmere
Proteasomhæmmere, inklusiv bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR
hæmmere, inklusiv erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning
understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af
EGFR i proteasomet.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Dyreforsøg har ikke vist evidens for forringet fertilitet. En uønsket virkning på fertiliteten
kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist påvirkning af reproduktive parametre (se
pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager erlotinib. Der
skal anvendes passende kontraception under behandlingen og i mindst 2 uger efter
behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen for
moderen opvejer risikoen for fostret.
56676_spc.docx
Side 8 af 25
Graviditet
Der er ingen tilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg
har vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. En uønsket virkning
på graviditeten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg med rotter og kaniner har vist øget
embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.
Amning
Det vides ikke, hvorvidt erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle fare
for fostret, skal mødre frarådes at amme, mens de tager ertolinib.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mentale funktioner.
4.8
Bivirkninger
Ikke-småcellet lungecancer (administration af erlotinib som monoterapi)
I et randomiseret dobbeltblindet studie (BR.21: Administration af erlotinib som anden-linje
behandling), var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede bivirkninger. De
fleste var af grad 1/2, og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3/4
forekom hos henholdsvis 9 % og 6 % af de erlotinib-behandlede patienter, og hver af dem
medførte afbrydelse af behandlingen hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré
nødvendiggjorde reduktion af dosis hos henholdsvis 6 % og 1 % af patienterne. I studie
BR.21 var median tiden for forekomst af udslæt 8 dage og median tiden for forekomst af
diarré 12 dage.
Som regel forekommer udslæt som milde eller moderate erytematøse eller papulopustuløse
udslæt, som kan forekomme eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som
udsættes for sollys anbefales brug af beskyttende påklædning og/eller solbeskyttelsescreme
(fx mineralholdig).
De bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21 optrådte hyppigere (≥3 %) hos erlotinib-
behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos mindst 10 %
af patienterne i erlotinib-gruppen, er sammenfattet i henhold til National Cancer Institute-
Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.
Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget
almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),
sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående
indberetninger.
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.
56676_spc.docx
Side 9 af 25
Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21
* *Svære infektioner, med eller uden neutropeni, omfatter pneumoni, sepsis og cellulitis.
** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsuffiens.
*** Udslæt herunder dermatitis acneiformis.
I to andre dobbeltblindet, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier BO18192
(SATURN) og BO25460 (IUNO), blev erlotinib administreret som
vedligeholdelsesbehandling efter første-linje kemoterapi. Disse studier blev gennemført
med i alt 1532 patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som
opfølgning på første-linje standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret
nye sikkerhedssignaler.
De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i
studie BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret
udslæt og diarré af grad 4 i disse studier. Udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib
hos henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens ingen patienter
seponerede erlotinib på grund af udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering
56676_spc.docx
Side 10 af 25
Erlotinib
N = 485
Placebo
N = 242
NCI-CTC Grad
Alle
grader
3
4
Alle
grader
3
4
MedDRA termer
%
%
%
%
%
%
Totalt antal patienter med bivirkinger
Infektioner og parasitære sygdomme
Infektion*
Metabolisme og ernæring
Anoreksi
<1
Øjne
Keratoconjunctivitis sicca
Conjunctivitis
<1
<1
Luftveje, thorax og mediastinum
Dyspnø
Hoste
Mave-tarmkanalen
Diarré **
Kvalme
Opkastning
Stomatitis
Mavesmerter
<1
<1
<1
<1
<1
<1
Hud og subkutane væv
Udslæt ***
Kløe
Tør hud
<1
<1
Almene symptomer og reaktioner på
administrationsstedet
Træthed
(afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis
8,3 % og 3 % af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8 % af
patienterne i studie BO25460.
Tabel 2: De hyppigste bivirkninger i studierne BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)*
BO25460 (IUNO)*
Erlotinib
n=433
Placebo
n=445
Erlotinib
n=322
Placebo
n=319
%
%
%
%
Udslæt, alle grader
49,2
39,4
10,0
Grad 3
Diarré, alle grader
20,3
24,2
Grad 3
*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen
I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev
sikkerheden af erlotinib som første-linje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-
aktiverende mutationer vurderet hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev
observeret hos disse patienter.
De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i
studie ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % for alle grader). De
fleste var af grad 1/2 og håndterbar uden intervention. Udslæt og diarré af grad 3 opstod
hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og diarré af
grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af patienterne.
Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig
hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.
Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin)
De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik 100 mg
erlotinib plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I
gruppen, som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af
grad 3/4 hos 5 % af patienterne. Den mediane tid før forekomst af udslæt og diarré var
henholdsvis 10 og 15 dage. Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af
patienterne og afbrydelse af studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus
gemcitabin.
Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter
behandlet med erlotinib100 mg plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo
plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik
erlotinib 100 mg plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget
almindelig(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),
sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående
indberetninger.
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.
56676_spc.docx
Side 11 af 25
Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg gruppen)
Erlotinib
N = 259
Placebo
N = 256
NCI-CTC Grad
Alle
grader
3
4
Alle
grader
3
4
MedDRA termer
%
%
%
%
%
%
Totalt antal patienter med bivirkninger
Infektioner og parasitære sygdomme
Infektion*
<1
<1
Metabolisme og ernæring
Vægttab
<1
Psykiske forstyrrelser
Depression
<1
Nervesystemet
Neuropati
Hovedpine
<1
<1
<1
Luftveje, thorax og mediastinum
Hoste
Mave-tarmkanalen
Diarré**
Stomatitis
Dyspepsi
Flatulens
<1
<1
<1
<1
<1
Hud og subkutane væv
Udslæt***
Alopeci
Almene symptomer og reaktioner på
administrationsstedet
Træthed
Pyreksi
Rigor
*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.
** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.
***Udslæt herunder dermatitis acneiform.
Andre observationer
Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der
blev behandlet med mindst en dosis af erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere
end 300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.
Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som enkeltstof
og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.
56676_spc.docx
Side 12 af 25
Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR 21 og PA 3 studierne fremgår af
tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger inklusive bivirkninger fra andre studier er
sammenfattet i tabel 4.
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.
Tabel 4: Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:
System-
organklasse
Meget
almindelig
(≥1/10)
Almindelig
(≥1/100 til
<1/10)
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til
<1/100)
Sjælden
(≥1/10.000 til
<1/1.000)
Meget
sjælden
(<1/10.000)
Øjne
-Keratitis
-Konjunctivitis
-Ændringer i
øjenvipperne
-Cornea-
perforationer
-Cornea-
ulcerationer
-Uveitis
Luftveje,
thorax og
media-
stinum
-Epistaxis
-Alvorlig
interstitiel
lungesygdom
(ILD)
Mave-
tarm-
kanalen
-Diarré
-Gastro-
intestinal
blødning
-Gastro-
intestinale
perforationer
Lever og
galdeveje
-Abnormale
leverfunktions-
test
-Lever-
insuffciens
Hud og
subkutane væv
-Alopeci
-Tør hud
-Paronykie
-Follikulitis
-Acne/
dermatitis
acneiform
-Hudfissurer
-Hirsutisme
-Øjenbryn
forandring
-Skøre og løse
negle
-Let
hudreaktion
såsom
hyperpig-
mentering
-Palmoplantar
erytro-
dysæstesi
-Stevens-
Johnson's
syndrom/
toksisk
epidermal
nekrolyse
Nyrer og
urinveje
-Nedsat
nyrefunktion
-Nefrit1
-Proteinuri
I klinisk studie PA.3.
Inklusive indgroede øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper
Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib som behandling af NSCLC eller andre fremskredne
solide tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos patienter af japansk oprindelse (se pkt.
4.4).
I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af warfarin og nogle
med samtidig administration af NSAIDs (se pkt. 4.5).
56676_spc.docx
Side 13 af 25
Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og bilirubin. Disse var
meget almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie BR.21. Tilfældene var hovedsagligt af
mild eller moderat sværhedsgrad, forbigående eller forbundet med levermetastaser.
Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller samtidig
administration af hepatotoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).
Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Orale enkeltdoser af erlotinib på op til 1000 mg til raske frivillige og op til 1600 mg til
cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange daglig blev tolereret
dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data fra disse studier
kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og muligvis øget aktivitet
af lever aminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.
Behandling
Hvis der er mistanke om overdosering, skal erlotinib seponeres og symptomatisk
behandling påbegyndes.
4.10
Udlevering
BEGR (kun til sygehuse)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastisk stof, proteinkinasehæmmer.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1
(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den
intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale
celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR
phosphortyrosin cellestase og/eller celledød.
EGFR-mutationer kan føre til vedvarende aktivering af anti-apoptotiske og proliferative
signalveje. Erlotinibs potente effektivitet til at blokere EGFR-medieret signalering i
tumorer med EGFR mutationer kan tilskrives den tætte binding af erlotinib til ATP-
56676_spc.docx
Side 14 af 25
bindingsstedet i det muterede kinasedomæne i EGFR. På grund af blokering af den videre
signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres via den indre apoptotiske vej. Der
er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af disse
EGFR-aktiverende mutationer.
Klinisk virkning
Første-linje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med EGFR-
aktiverende mutationer (administration af erlotinib som monoterapi)
Virkningen af erlotinib som første-linje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-
aktiverende mutationer blev påvist i et åbent, randomiseret fase III-studie (ML20650,
EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt
fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller
nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som
havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon
21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg daglig eller op til 4
cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.
Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.
Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)
(skæringsdato april 2012)
56676_spc.docx
Side 15 af 25
Tabel 5: Effektresultater for erlotinib versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)
Erlotinib
Kemoterapi
Risiko Ratio
(95%
konfidens-
interval)
p-værdi
Forudplanlagt
interim-analyse
(35 % af data
tilgængelig for
den samlede
overlevelse)
(n=153)
Skæringsdato:
Aug 2010
n=77
n=76
Primært endepunkt:
Progressionsfri overlevelse
(PFS, median i måneder)*
Investigatorvurderet **
Uafhængigt review*
10,4
0,42
[0,27-0,64]
0,47
[0,27-0,78]
p<0,0001
p=0,003
Bedste samlede responsrate
(CR/PR)
54,5 %
10,5 %
p<0,0001
Samlet overlevelse
(måneder)
22,9
18,8
0,80
[0,47-1,37]
p=0,4170
Eksplorativ
analyse
(40 % af data
tilgængelige
samlede
overlevelse)
(n=173)
Skæringsdato:
Jan 2011
n=86
n=87
PFS (median i
måneder),
Investigatorvurderet
0,37
[0,27-0,54]
p<0,0001
Bedste samlede responsrate
(CR/PR)
58,1 %
14,9 %
p<0,0001
Samlet overlevelse
(måneder)
19,3
19,5
1,04
[0,65-1,68]
p=0,8702
Opdateret
analyse
data
tilgængelige
samlede
overlevelse)
(n=173)
Skæringsdato:
April 2012
n=86
n=87
PFS (median i måneder)
10,4
0,34
[0,23-0,49]
p<0,0001
Samlet overlevelse ***
(måneder)
22,9
20,8
0,93
[0,64-1,36]
p=0,7149
CR=komplet respons; PR=partiel respons
* Der blev observeret 58 % reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død
** Den samlede overensstemmelse mellem vurderinger fra investigator og uafhængig komité var på 70 %
*** Der blev observeret en høj overkrydsning, idet 82 % af patienterne i kemoterapi-gruppen efterfølgende
fik behandling med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af disse patienter efterfølgende fik
erlotinib
56676_spc.docx
Side 16 af 25
Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter første-linje kemoterapi (administration af
erlotinib som monoterapi)
Virkningen og sikkerheden af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter første-
linjekemoterapibehandling af NSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,
placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889
patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke fik fremgang efter 4
cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiserede i forholdet 1:1
til behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang daglig indtil
sygdomsprogression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse
(PFS) hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved
basislinje var afbalancerede mellem de to behandlingsgrupper. Patienter med ECOG
performance status >1 eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet
i studiet.
I dette studie havde den samlede population fordel af behandlingen vist ved det primære
endepunkt, progressionsfri overlevelse (risiko ratio= 0,71; p< 0,0001) og det sekundære
endepunkt, samlet overlevelse (risiko ratio= 0,81; p=0,0088). Den største fordel blev dog
observeret i den prædefinerede eksplorative analyse af patienter med EGFR-aktiverende
mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til progressionsfri
overlevelse (risiko ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25; p<0,0001) og en risiko
ratio for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-2,02). 67 % af placebo-
patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik anden-linje-behandling eller
efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIer).
BO25460 (IUNO) studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet
lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion
eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire
serier med platin-baseret kemoterapi. Formålet med studiet var at sammenligne den
samlede overlevelse for første-linjevedligeholdelsesbehandling med erlotinib versus
erlotinib administreret ved sygdomsprogression. Studiet opfyldte ikke dets primære
endepunkt. Den samlede overlevelse med erlotinib i første-linjevedligeholdelsesbehandling
var ikke bedre end erlotinib som anden-linje-behandling hos patienter, hvor tumoren ikke
havde EGFR-aktiverende mutation (risiko ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22;
p=0,82). Det sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem
erlotinib og placebo ved vedligeholdelsesbehandling (risiko ratio=0,94, 95 %
konfidensinterval 0,80-1,11; p=0,48).
På baggrund af data fra BO25460 (IUNO) studiet anbefales erlotinib ikke som første-
linjevedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.
Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration
af erlotinib som monoterapi)
Virkning og sikkerhed af erlotinib som anden- og tredje-linje behandling blev
dokumenteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731
patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst
et kemoterapiregime. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til behandling med
erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet
overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil
forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter), og sikkerhed.
Det primære endepunkt var overlevelse.
56676_spc.docx
Side 17 af 25
De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.
Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG
performance status (PS) på 2, og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %
og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-
indeholdende regime, og henholdsvis 36 % og 37 % af alle patienter havde tidligere fået
taxan-terapi.
Den justerede risiko ratio (HR) for død i erlotinib-gruppen i forhold til placebogruppen var
0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var henholdsvis
31,2 % og 21,5 % i live i erlotinib - og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7
måneder i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder) sammenlignet
med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3 måneder).
Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.
Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med
baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)
eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95
% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval
0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter
(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;
95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %
konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiske patienter (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-
1,0) eller asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med
adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom
(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi
(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved
diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller < stadie IV sygdom
ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8). Patienter, der aldrig
har røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42; 95 %
konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87; 95 %
konfidensinterval 0,71-1,05).
I 45 % af patienterne med kendt EGFR-ekspressionen var risiko ratio 0,68 (95 %
konfidensinterval 0,49-0,94) og for patienter med EGFR-positiv tumorer 0,93 (95 %
konfidensinterval (0,63-1,36) og for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved
IHC under anvendelse af EGFR pharmDx kit og definerende EGFR-negativ som farvning
af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienterne med ukendt
EGFR-ekspressionsstatus var risiko ratioen 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).
Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4
uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebo-gruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1
uger).
Den objektive responsrate i henhold til RECIST var 8,9 % i erlotinib-gruppen (95 %
konfidensinterval; 6,4 til 12,0). De første 330 patienter blev vurderet centralt (responsrate
6,2 %); 401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %).
Den mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af
patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var
henholdsvis 44,0 % og 27,5 % i erlotinib- og placebo-gruppen (p = 0,004).
56676_spc.docx
Side 18 af 25
Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et
objektivt tumorrespons (iht. RECIST). Evidensen herfra var en risiko ratio for død på 0,82
(95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var stabil eller
fremskreden sygdom.
Sammenlignet med placebo medførte erlotinib symptombedring ved signifikant at
forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.
Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin i studie PA.3)
Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som første linje
behandling blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos
patienter med lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer.
Patienterne blev randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo
en gang daglig plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m
, cyklus 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og
43 i en 8 ugers cyklus; cyklus 2 og efterfølgende cyklusser på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers
cyklus [vedr. godkendt dosis og doseringsskema for pancreas-cancer se produktresuméet
for gemcitabin]). Erlotinib eller placebo blev taget oralt en gang daglig indtil
sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det primære effektmål var samlet
overlevelse.
Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-gruppen end i
placebo/gemcitabin-gruppen var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for
de to behandlingsgrupper, 100 mg erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:
Baseline
Erlotinib
Placebo
Kvinder
51 %
44 %
ECOG performance status (PS) = 0 ved baseline
31 %
32 %
ECOG performance status (PS) = 1 ved baseline
51 %
51 %
ECOG performance status (PS) = 2 ved baseline
17 %
17 %
Metastaserende sygdom ved baseline
77 %
76 %
Overlevelsen blev evalueret i hensigt-at-behandle-populationen på grundlag af opfølgende
overlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af
patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en
undersøgelsesundergruppeanalyse).
Resultat
Erlotinib
(måneder)
Placebo
(måneder)
(måneder)
Konfidens-
interval af Δ
HR
Konfidens-
interval af
HR
P-
værdi
Samlet population
Median samlet
overlevelse
0,41
-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Middel samlet
overlevelse
1,16
-0,05-2,34
Metastatisk population
Median samlet
overlevelse
0,87
-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
56676_spc.docx
Side 19 af 25
Middel samlet
overlevelse
1,43
0,17-2,66
Lokalt fremskreden population
Median samlet
overlevelse
0,36
-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Middel samlet
overlevelse
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69
En post-hoc analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav smerte
intensitet, god QoL og god PS) kunne opnå mest gavn af behandling med erlotinib. Den
gavnlige virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.
56676_spc.docx
Side 20 af 25
En post-hoc analyse viste, at patienter der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,
havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt
(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61). 90 % af patienterne,
der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44 dage. Den mediane tid
indtil forekomst af udslæt var 10 dage.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) er dispenseret fra kravet om fremlæggelse af
resultaterne af studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population
ved indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for
information om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer. I
et studie med raske frivillige personer blev den absolutte biotilgængelighed estimeret til 59
%. Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.
Fordeling
Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende fordelingsvolumen på 232 l og fordeles i
tumorvæv hos mennesker. I et studie med 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer
[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib daglig oralt, viste tumorprøver
fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9 en samlet gennemsnitlig koncentration af
erlotinib i tumor på 1,185 ng/g væv. Det svarede til et samlet gennemsnit på 63 %
(spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady-state. De primære,
aktive metabolitter blev observeret i tumor i en gennemsnitlig koncentration på 160 ng/g
væv, hvilket svarer til et samlet gennemsnit på 113 % (spændvidde: 88-130 %) af peak-
plasmakoncentrationerne i steady-state. Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %. Erlotinib
binder til serumalbumin og alfa-1 glykoproteinsyre (AAG).
Biotransformation
Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af CYP3A4
og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4 i tarmen,
af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den metaboliske
clearance af erlotinib.
Der er identificeret tre primære metaboliske veje: 1) O-demethylering af sidekæderne eller
begge, efterfulgt af oxidation af carboxylsyren; 2) oxidation af acetyldelen efterfulgt af
hydrolyse af arylcarboxylsyren; og 3) aromatisk hydroxylering af phenyl-acetyldelen.
De primære metabolitter OSI-420 og OSI-413 af erlotinib, som dannes ved O-
demethylering af sidekæderne har sammenlignelige effekt som erlotinib i ikke-kliniske in
vitro assays og in vivo tumor modeller. De findes i plasma på niveauer, der er <10 % af
erlotinib og udviser samme farmakokinetik som erlotinib.
Elimination
Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre
del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede
dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591
patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance
56676_spc.docx
Side 21 af 25
på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at
plasmakoncentrationen opnår steady-state efter ca. 7-8 dage.
Farmakokinetik hos specielle populationer
På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk signifikant
sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,
legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs
farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede
serumkoncentrationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en
reduceret erlotinib-clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere
havde dog en øget clearance-hastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie
med ikke rygere og med cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral
erlotinib dosis på 150 mg. Det geometriske middeltal af C
var 1056 ng/ml hos ikke-
rygerne og 689 ng/ml hos rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne
på 65,2 % (95 % konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p=0,031). Det geometriske middeltal for
0-inf
var 18726 ngt/ml hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en
middelratio på 35,9 % (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske
middeltal for C
var 288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en
middelratio på 12,1 % (95 % konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).
I det pivotale fase III-NSCLC-studie opnåede rygere en erlotinibplasmakoncentration ved
steady-state på 0,65 μg/ml (n=16), hvilket var ca. 2 gange mindre end koncentrationen,
som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig havde røget (1,28 μg/ml,
n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i erlotinibs tilsyneladende
plasmaclearance. I et fase I-dosiseskaleringsstudie hos NSCLC-patienter, som var rygere,
indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady-state en dosis-proportional stigning i
erlotinibeksponeringen, når erlotinib-dosis blev øget fra 150 mg til den maksimale
toleransdosis på 300 mg. I dette studie var steady-stateplasmakoncentrationen
ved en dosis på 300 mg hos rygere 1,22 μg/ml (n=17).
På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe
med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.
Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge
eksponeringen med ca. 11 %.
Der blev lavet en anden populationsfarmakokinetisk analyse, hvori der indgik erlotinibdata
fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at
de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet var
meget lig med dem, som blev set i den tidligere enkeltstof-farmakokinetiske analyse. Der
blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin havde
ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.
Pædiatrisk population
Der foreligger ingen specifikke studier hos børn.
Den ældre population
Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.
56676_spc.docx
Side 22 af 25
Nedsat leverfunktion
Erlotinib nedbrydes primært i leveren. Hos patienter med solide tumorer og med moderat
nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriske middeltal for erlotinib-
og C
på henholdsvis 27000 ngt/ml og 805 ng/ml. Hos patienter med sufficient
leverfunktion inklusive patienter med primær leverkræft eller levermetastaser var de
sammenlignelige værdier 29300 ngt/ml og 1090 ng/ml. Selvom C
var statistisk
signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, anses forskellen ikke for
at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data om indvirkningen af alvorlig nedsat
leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetiske analyser
ledsagedes øgede serumkoncentrationer af total bilirubin af en langsommere hastighed af
erlotinib-clearance.
Nedsat nyrefunktion
Erlotinib og dets metabolitter udskilles i mindre udstrækning gennem nyrerne, da mindre
end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev
der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinib-clearance og creatinin-clearance, men
der er ingen data tilgængelige hos patienter med creatinin-clearance <15 ml/min.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,
omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og
inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær
nekrose og tubulær dilatation), og mave-tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og
diarré). De røde blodlegemeparametre var nedsat og antallet af hvide blodlegemer, primært
neutrofile, var forøget. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og
bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk
relevante eksponeringer.
På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentialet til at være teratogent. Data fra
reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser i nærheden af maksimum
tolererede dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske
(embryotoksicitet hos rotte, embryoresorption og foetotoksicitet hos kaniner) og
udviklingstoksiske (nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter) virkninger,
men ingen teratogenicitet og ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund observeredes ved
klinisk relevante eksponeringer.
Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier. 2-årige
karcinogenenicitetsstudier med erlotinib udført på rotter og mus var negative op til
eksponeringer, som overstiger den humane terapeutiske eksponering (op til 2 gange og 10
gange højere baseret på henholdsvis C
og/eller AUC).
Der er observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.
56676_spc.docx
Side 23 af 25
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Cellulose, mikrokrystallinsk
Natriumlaurilsulfat
Natriumstivelsesglycolat
Lactosemonohydrat
Hydrogeneret vegetabilsk olie
Talcum
Kolloid vandfri silica
Magnesiumstearat
Tabletovertræk
Lactosemonohydrat
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
18 måneder.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blisterpakning af PVC/Aclar/PVC/Aluminium folie.
Pakningsstørrelser
30 stk.
30×1 stk. i enkeltdosis blisterpakning
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holland
56676_spc.docx
Side 24 af 25
Repræsentant
Teva Denmark A/S
Vandtårnsvej 83a
2860 Søborg
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg:
56675
100 mg: 56676
150 mg: 56677
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
6. januar 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
21. august 2017
56676_spc.docx
Side 25 af 25