Erlotinib "Teva" 100 mg filmovertrukne tabletter

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Erlotinib "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29974

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Erlotinib "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

25 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 14,745 mg lactosemonohydrat.

100 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 58,98 mg lactosemonohydrat.

150 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 88,47 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter præget med 25 på den ene side og E på den anden side

og tabletternes dimensioner er cirka 6,1×3,3 mm.

100 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter præget med 100E på den ene side og tabletternes

dimensioner er cirka 10,1×4,1 mm.

150 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter præget med 150 E på den ene side og tabletternes

dimensioner er cirka 11,1×5,4 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

56676_spc.docx

Side 1 af 25

Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Erlotinib "Teva" er indiceret til første linje behandling af patienter med lokalt fremskreden

eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-aktiverende mutationer.

Erlotinib "Teva" er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos patienter med

lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer og stabil

sygdom efter første linje kemoterapibehandling.

Erlotinib "Teva" er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller

metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.

Når der ordineres Erlotinib "Teva", skal der tages hensyn til faktorer, der er forbundet med

forlænget overlevelse.

Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre klinisk relevante

virkninger hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) - immunhistokemi

(IHC) negative tumorer (se pkt. 5.1).

Pancreascancer

Erlotinib "Teva" er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af patienter med

metastatisk pancreascancer.

Når der ordineres Erlotinib "Teva", skal der tages hensyn til faktorer, der er forbundet med

forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).

Hos patienter med lokalt fremskreden sygdom er der ikke vist en forlænget overlevelse.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Erlotinib "Teva" skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i anvendelsen af

anti-cancer lægemidler.

Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Der bør udføres EGFR-mutationstest inden påbegyndelse af Erlotinib "Teva"-behandling

af fremskreden eller metastatisk NSCLC hos patienter, som ikke tidligere har fået

kemoterapi.

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva" er 150 mg, som tages mindst en time før

eller to timer efter indtagelse af føde.

Patienter med pancreascancer

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva" er 100 mg, som tages mindst en time før

eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se produktresuméet

for gemcitabin for pancreascancer-indikationen). Hos patienter, som ikke får udslæt inden

for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den videre behandling med Erlotinib "Teva"

genovervejes (se pkt. 5.1).

Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se

pkt. 4.4).

56676_spc.docx

Side 2 af 25

Erlotinib "Teva" findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve justering af dosis

(se pkt. 4.5).

Patienter med nedsat leverfunktion

Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og galdeudskillelse.

Der bør udvises forsigtighed, når Erlotinib "Teva" bliver administreret til patienter med

nedsat leverfunktion. Dette bør udvises, selvom eksponeringen af erlotinib hos patienter

med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var lignende den, der blev set

hos patienter med sufficient leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, bør det

overvejes at reducere dosis eller at afbryde Erlotinib "Teva"-behandlingen. Sikkerheden og

virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med svær leverdysfunktion (ASAT

og ALAT > 5 x ULN). Anvendelse af Erlotinib "Teva" til patienter med svær

leverdysfunktion anbefales ikke (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

nyrefunktion (koncentrationen af serumkreatinin >1,5 gange den øvre referencegrænse). På

basis af farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter

med let eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Anvendelse af Erlotinib "Teva" til

patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af erlotinib hos børn under 18 år er ikke klarlagt.

Anvendelse af Erlotinib "Teva" til børn anbefales derfor ikke.

Rygere

Det er vist, at erlotinib-eksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning. Hos

NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib "Teva"

300 mg. Virkning og langtidssikkerheden af en dosis, der er højere end den anbefalede

initiale dosis er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge (se pkt. 4.5 og 5.2).

Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib

er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af EGFR-mutationsstatus

Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en

velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.

Rygere

Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos

rygere er væsentligt reduceret sammenlignet med ikke-rygeres plasmakoncentrationer af.

Graden af reduktionen er sandsynligvis klinisk signifikant (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

56676_spc.docx

Side 3 af 25

I usædvanlige tilfælde er der rapporteret om interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende

hændelser, inklusive dødsfald, hos patienter, som fik erlotinib til behandling af ikke-

småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre fremskredne solide tumorer. I

det afgørende studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af ILD-lignende hændelser (0,8

%) den samme i både placebo- og erlotinib-gruppen. I pancreascancerstudiet i kombination

med gemcitabin var hyppigheden af ILD-lignende hændelser 2,5 % i gruppen med

erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet med placebo plus gemcitabin.

Den samlede hyppighed hos erlotinib-behandlede patienter fra alle studier (inklusive

ukontrollerede studier og studier med samtidig kemoterapi) er ca. 0,6 % sammenlignet med

0,2 % hos patienter i placebo-behandling. De rapporterede diagnoser hos patienter med

mistanke om ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk

pneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronkiolitis,

pulmonal fibrose, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis og

lungeinfiltrater. Symptomerne opstod få dage til flere måneder efter påbegyndelsen af

behandlingen med erlotinib. Konfunderende eller medvirkende faktorer som f.eks.

samtidig eller tidligere kemoterapi, tidligere stråleterapi, præ-eksisterende parenkymatisk

lungesygdom, metastatisk lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige. Forekomsten

af ILD er højere (ca. 5 % med dødelighed på 1,5 %) hos patienter af japansk oprindelse.

Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med erlotinib stoppes hos

patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige lungesymptomer,

som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der behandles samtidig med erlotinib og

gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for udvikling af ILD-lignende

toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal behandlingen med Erlotinib "Teva" seponeres,

og passende behandling om nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens

Diarré (inklusive meget sjældne letale tilfælde) er forekommet hos ca. 50 % af patienterne,

der får erlotinib, og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks. loperamid. I nogle

tilfælde kan det være nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier blev dosis

reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke undersøgt.

Hvis der forekommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning,

ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med Erlotinib "Teva" stoppes, og

dehydreringen skal behandles på passende måde (se pkt. 4.8). Hypokaliæmi og

nyreinsufficiens (herunder fatale tilfælde) er i sjældne tilfælde rapporteret. Nogle tilfælde

var sekundære til

svær dehydrering på grund af diarré, opkastning og/eller appetitløshed mens andre tilfælde

opstod i forbindelse med konkomitant kemoterapi. I sværere og mere vedvarende tilfælde

af diarré, eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos grupper af patienter med

forværrede risikofaktorer (især ved samtidig behandling med kemoterapi og andre

lægemidler, symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede tilstande herunder høj

alder) skal behandlingen med Erlotinib "Teva" afbrydes. Passende foranstaltninger bør

initieres for intensivt at rehydrere patienterne intravenøst. Desuden skal nyrefunktionen og

serumelektrolytter herunder kalium kontrolleres hos patienter med risiko for dehydrering.

Hepatitis, leverinsufficiens

Sjældne tilfælde af leverinsufficiens (herunder fatale tilfælde) er blevet rapporteret under

anvendelsen af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom

eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler. Hos disse patienter bør det

derfor overvejes at teste leverfunktionen periodisk. Behandlingen med erlotinib bør

56676_spc.docx

Side 4 af 25

afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib anbefales ikke til

patienter med svær leverdysfunktion.

Gastrointestinal perforation

Patienter, som behandles med erlotinib, har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal

perforation, hvilket blev observeret med frekvensen ”ikke almindelig” (inklusiv visse

fatale tilfælde). Patienter, som samtidig tager anti-angiogenetiske lægemidler,

kortikosteroider, NSAIDs og /eller taxan-baseret kemoterapi, eller som tidligere har haft

mavesår eller divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib skal seponeres

permanent hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).

Bulløse og eksfoliative hudsygdomme

Tilfælde af bulløs, blærefyldt og eksfoliativ hud er set, inklusive meget sjældne tilfælde,

angiveligvis af Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, som i visse

tilfælde var fatale (se pkt. 4.8). Behandling med erlotinib skal midlertidigt afbrydes eller

seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløs, blærefyldt eller eksfoliativ hudsygdomme.

Patienter med bulløse og eksfoliative hudsygdomme bør undersøges for hudinfektion og

behandles ifølge lokale retningslinjer.

Øjensygdomme

Patienter, som viser tegn og symptomer på keratitis, såsom akut eller forværret:

øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet og/eller røde øjne

skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal

behandlingen med erlotinib afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis diagnosticeres skal

fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib skal anvendes med

forsigtighed til patienter med tidligere tilfælde af keratitis, ulcerativ keratitis eller svært

tørre øjne. Brug af kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for keratitis og ulceration.

Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er rapporteret ved brug af

erlotinib (se pkt. 4.8).

Interaktioner med andre lægemidler

Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-

hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med disse stoffer skal undgås

(se pkt. 4.5).

Andre former for interaktioner

Erlotinib er karakteriseret ved nedsat opløselighed ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer

pH i den øvre del af mavetarmkanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H2-

antagonister og antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets

biotilgængelighed. Når erlotinib administreres samtidig med disse lægemidler, vil en øget

dosis af erlotinib sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Kombinationen af

erlotinib og protonpumpehæmmere bør undgås. Virkningen af samtidig administration af

erlotinib med H2-antagonister og antacida er ukendt; men det er sandsynligt, at

biotilgængeligheden vil være mindsket. Disse kombinationer bør derfor undgås (se pkt.

4.5). Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med erlotinib, bør de

tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib "Teva"-dosis.

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med en sjældent arvelig

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

56676_spc.docx

Side 5 af 25

Interaktionsstudier er kun udført for voksne.

Erlotinib og andre CYP-substrater

Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og

CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund

af en meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.

Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-

hæmmer, blev erlotinib eksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke

blev observeret en signifikant ændring i C

. Ligeledes blev eksponeringen af den aktive

metabolit øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C

. Den kliniske betydning af

denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin

eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der

observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan dosis af erlotinib reduceres.

Forbehandling eller samtidig administration af erlotinib ændrede ikke clearance af de

prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte

tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet

klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt

administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel. Signifikante interaktioner ved clearance

af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlig.

Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er

substrater for UGT1A1, og som udelukkende elimineres via denne udskillelsesvej.

Patienter med lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske

glukoronidiseringssygdomme (f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede

serumkoncentrationer af bilirubin og skal behandles med forsigtighed.

Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af

CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også

potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle

interaktioner med aktive stoffer, som metaboliseres af eller er hæmmere eller induktorer af

disse enzymer.

Potente hæmmere af CYP3A4 aktiviteten nedsætter metaboliseringen af erlotinib og øger

plasmakoncentrationen af erlotinib. I et klinisk studie med samtidig anvendelse af erlotinib

og ketoconazol (200 mg oralt to gange daglig i 5 dage), som er en potent CYP3A4-

hæmmer, blev resultatet en øgning af erlotinib-eksponeringen (86 % af AUC og 69 % af

). Forsigtighed er derfor nødvendig, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-

hæmmer, f.eks. med antimykotika af azol-gruppen (f.eks. ketoconazol, itraconazol og

voriconazol), proteasehæmmere, erytromycin eller claritromycin. Om

nødvendigt skal dosis af erlotinib reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.

Potente induktorer af CYP3A4-aktiviteten øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter

signifikant plasmakoncentrationen af erlotinib. I et klinisk studie med samtidig anvendelse

af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt en gang daglig i 7 dage), en potent CYP3A4-

induktor, blev resultatet en reduktion på 69 % af erlotinibs median i AUC. Samtidig

administration af rifampicin med en enkelt 450 mg dosis af erlotinib medførte en middel

erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået efter en enkelt

56676_spc.docx

Side 6 af 25

150 mg erlotinib-dosis uden samtidig behandling med rifampicin. Samtidig administration

af erlotinib med CYP3A4-induktorer bør derfor undgås. For patienter, som

behøver samtidig behandling med erlotinib og en potent CYP3A4-induktor, som f.eks.

rifampicin, bør det overvejes at øge dosis til 300 mg med tæt monitorering af patienten

(herunder nyre- og leverfunktionen samt serumelektrolytter) for deres sikkerhed. Hvis det

bliver tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at øge dosis yderligere til 450 mg

under fortsat tæt monitorering. Nedsat eksponering kan også forekomme med andre

induktorer f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum

perforatum). Forsigtighed er nødvendigt, når disse aktive stoffer kombineres med erlotinib.

Om muligt bør der overvejes andre behandlingsmuligheder uden kraftig CYP3A4-

inducerende aktivitet.

Erlotinib og coumarin-antikoagulantia

Hos patienter, som får erlotinib, er der blevet rapporteret interaktion med coumarin-

antikoagulantia (inklusive warfarin), som har medført forhøjet International Normalized

Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var fatale. Patienter, som tager coumarin-

antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i protrombintid eller

INR.

Erlotinib og statiner

Kombinationen af erlotinib og et statin kan øge risikoen for statin-induceret myopati,

inklusiv rabdomyolyse, som sjældent blev observeret.

Elotinib og rygere

Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en

signifikant reduktion af AUC

samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8; 1,5 og

en 9 gange reduktion efter administration af erlotinib hos rygere sammenlignet med ikke-

rygere (se pkt. 5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at

ryge så tidligt så muligt inden behandlingen med erlotinib initieres, idet

erlotinibplasmakoncentrationen ellers vil reduceres. Den kliniske virkning af denne

nedsatte eksponering er ikke formelt blevet vurderet, men den er sandsynligvis klinisk

signifikant.

Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere

Erlotinib er et substrat for P-glykoprotein-aktive-substanstransportøren. Samtidig

administration af P-glykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil kan medføre

ændret distribution og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne

interaktion for f.eks. CNS-toksicitet er ikke kendt. Der skal udvises forsigtighed i sådanne

situationer.

Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH

Erlotinibs er karakteriseret ved at opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der

ændrer pH i den øvre del af mavetarmkanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved

dets biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en

syrepumpehæmmer (PPI), nedsætter erlotinibeksponering [AUC] og

maksimumkoncentrationen [C

] med henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i

eller halveringstiden. Samtidig administration af erlotinib med 300 mg ranitidin, en

H2-receptor-antagonist, nedsatte erlotinibeksponeringen [AUC] og

maksimumkoncentrationerne [C

] med henholdsvis 33 % og 54 %. Når erlotinib

administreres samtidig med disse stoffer, vil en øget dosis af erlotinib sandsynligvis ikke

kompensere for eksponeringstabet. Hvis erlotinib derimod blev administreret forskudt

56676_spc.docx

Side 7 af 25

enten 2 timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin 2 gange daglig, blev

erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

] kun reduceret med

henholdsvis 15 % og 17 %. Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke

undersøgt, men absorptionen kan blive nedsat, hvilket medfører lavere

plasmakoncentrationer. For at opsummere bør kombinationen af erlotinib med

syrepumpehæmmere undgås. Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under

behandlingen med erlotinib, bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige

erlotinib dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin, bør det administreres forskudt; dvs

erlotinib skal administreres mindst 2 timer før eller 10 timer efter ranitidindosering.

Erlotinib og gemcitabin

I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs

farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins

farmakokinetik.

Erlotinib og carboplatin/paclitaxel

Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af

erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum AUC

0-48

på 10,6 %.

Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som

klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget

eksponering for carboplatin, så som nyreinsufficiens. Der var ingen signifikante virkninger

af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib og capecitabin

Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i

kombination med capecitabin blev der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC

og en mindre stigning i C

sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et andet

studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant virkning

af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.

Erlotinib og proteasomhæmmere

Proteasomhæmmere, inklusiv bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR

hæmmere, inklusiv erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning

understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af

EGFR i proteasomet.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyreforsøg har ikke vist evidens for forringet fertilitet. En uønsket virkning på fertiliteten

kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist påvirkning af reproduktive parametre (se

pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager erlotinib. Der

skal anvendes passende kontraception under behandlingen og i mindst 2 uger efter

behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen for

moderen opvejer risikoen for fostret.

56676_spc.docx

Side 8 af 25

Graviditet

Der er ingen tilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg

har vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. En uønsket virkning

på graviditeten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg med rotter og kaniner har vist øget

embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.

Amning

Det vides ikke, hvorvidt erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle fare

for fostret, skal mødre frarådes at amme, mens de tager ertolinib.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mentale funktioner.

4.8

Bivirkninger

Ikke-småcellet lungecancer (administration af erlotinib som monoterapi)

I et randomiseret dobbeltblindet studie (BR.21: Administration af erlotinib som anden-linje

behandling), var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede bivirkninger. De

fleste var af grad 1/2, og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3/4

forekom hos henholdsvis 9 % og 6 % af de erlotinib-behandlede patienter, og hver af dem

medførte afbrydelse af behandlingen hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré

nødvendiggjorde reduktion af dosis hos henholdsvis 6 % og 1 % af patienterne. I studie

BR.21 var median tiden for forekomst af udslæt 8 dage og median tiden for forekomst af

diarré 12 dage.

Som regel forekommer udslæt som milde eller moderate erytematøse eller papulopustuløse

udslæt, som kan forekomme eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som

udsættes for sollys anbefales brug af beskyttende påklædning og/eller solbeskyttelsescreme

(fx mineralholdig).

De bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21 optrådte hyppigere (≥3 %) hos erlotinib-

behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos mindst 10 %

af patienterne i erlotinib-gruppen, er sammenfattet i henhold til National Cancer Institute-

Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående

indberetninger.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

56676_spc.docx

Side 9 af 25

Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21

* *Svære infektioner, med eller uden neutropeni, omfatter pneumoni, sepsis og cellulitis.

** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsuffiens.

*** Udslæt herunder dermatitis acneiformis.

I to andre dobbeltblindet, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier BO18192

(SATURN) og BO25460 (IUNO), blev erlotinib administreret som

vedligeholdelsesbehandling efter første-linje kemoterapi. Disse studier blev gennemført

med i alt 1532 patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som

opfølgning på første-linje standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret

nye sikkerhedssignaler.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret

udslæt og diarré af grad 4 i disse studier. Udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib

hos henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens ingen patienter

seponerede erlotinib på grund af udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering

56676_spc.docx

Side 10 af 25

Erlotinib

N = 485

Placebo

N = 242

NCI-CTC Grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA termer

%

%

%

%

%

%

Totalt antal patienter med bivirkinger

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion*

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

<1

Øjne

Keratoconjunctivitis sicca

Conjunctivitis

<1

<1

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Hoste

Mave-tarmkanalen

Diarré **

Kvalme

Opkastning

Stomatitis

Mavesmerter

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt ***

Kløe

Tør hud

<1

<1

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

(afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis

8,3 % og 3 % af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8 % af

patienterne i studie BO25460.

Tabel 2: De hyppigste bivirkninger i studierne BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Erlotinib

n=433

Placebo

n=445

Erlotinib

n=322

Placebo

n=319

%

%

%

%

Udslæt, alle grader

49,2

39,4

10,0

Grad 3

Diarré, alle grader

20,3

24,2

Grad 3

*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen

I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev

sikkerheden af erlotinib som første-linje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-

aktiverende mutationer vurderet hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev

observeret hos disse patienter.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % for alle grader). De

fleste var af grad 1/2 og håndterbar uden intervention. Udslæt og diarré af grad 3 opstod

hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og diarré af

grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af patienterne.

Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig

hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.

Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin)

De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik 100 mg

erlotinib plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I

gruppen, som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af

grad 3/4 hos 5 % af patienterne. Den mediane tid før forekomst af udslæt og diarré var

henholdsvis 10 og 15 dage. Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af

patienterne og afbrydelse af studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus

gemcitabin.

Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter

behandlet med erlotinib100 mg plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo

plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik

erlotinib 100 mg plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget

almindelig(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående

indberetninger.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

56676_spc.docx

Side 11 af 25

Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg gruppen)

Erlotinib

N = 259

Placebo

N = 256

NCI-CTC Grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA termer

%

%

%

%

%

%

Totalt antal patienter med bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion*

<1

<1

Metabolisme og ernæring

Vægttab

<1

Psykiske forstyrrelser

Depression

<1

Nervesystemet

Neuropati

Hovedpine

<1

<1

<1

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

Mave-tarmkanalen

Diarré**

Stomatitis

Dyspepsi

Flatulens

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt***

Alopeci

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Rigor

*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

***Udslæt herunder dermatitis acneiform.

Andre observationer

Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der

blev behandlet med mindst en dosis af erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere

end 300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som enkeltstof

og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.

56676_spc.docx

Side 12 af 25

Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR 21 og PA 3 studierne fremgår af

tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger inklusive bivirkninger fra andre studier er

sammenfattet i tabel 4.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 4: Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:

System-

organklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Øjne

-Keratitis

-Konjunctivitis

-Ændringer i

øjenvipperne

-Cornea-

perforationer

-Cornea-

ulcerationer

-Uveitis

Luftveje,

thorax og

media-

stinum

-Epistaxis

-Alvorlig

interstitiel

lungesygdom

(ILD)

Mave-

tarm-

kanalen

-Diarré

-Gastro-

intestinal

blødning

-Gastro-

intestinale

perforationer

Lever og

galdeveje

-Abnormale

leverfunktions-

test

-Lever-

insuffciens

Hud og

subkutane væv

-Alopeci

-Tør hud

-Paronykie

-Follikulitis

-Acne/

dermatitis

acneiform

-Hudfissurer

-Hirsutisme

-Øjenbryn

forandring

-Skøre og løse

negle

-Let

hudreaktion

såsom

hyperpig-

mentering

-Palmoplantar

erytro-

dysæstesi

-Stevens-

Johnson's

syndrom/

toksisk

epidermal

nekrolyse

Nyrer og

urinveje

-Nedsat

nyrefunktion

-Nefrit1

-Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive indgroede øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper

Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib som behandling af NSCLC eller andre fremskredne

solide tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos patienter af japansk oprindelse (se pkt.

4.4).

I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af warfarin og nogle

med samtidig administration af NSAIDs (se pkt. 4.5).

56676_spc.docx

Side 13 af 25

Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og bilirubin. Disse var

meget almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie BR.21. Tilfældene var hovedsagligt af

mild eller moderat sværhedsgrad, forbigående eller forbundet med levermetastaser.

Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller samtidig

administration af hepatotoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).

Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Orale enkeltdoser af erlotinib på op til 1000 mg til raske frivillige og op til 1600 mg til

cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange daglig blev tolereret

dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data fra disse studier

kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og muligvis øget aktivitet

af lever aminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.

Behandling

Hvis der er mistanke om overdosering, skal erlotinib seponeres og symptomatisk

behandling påbegyndes.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastisk stof, proteinkinasehæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1

(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den

intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale

celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR

phosphortyrosin cellestase og/eller celledød.

EGFR-mutationer kan føre til vedvarende aktivering af anti-apoptotiske og proliferative

signalveje. Erlotinibs potente effektivitet til at blokere EGFR-medieret signalering i

tumorer med EGFR mutationer kan tilskrives den tætte binding af erlotinib til ATP-

56676_spc.docx

Side 14 af 25

bindingsstedet i det muterede kinasedomæne i EGFR. På grund af blokering af den videre

signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres via den indre apoptotiske vej. Der

er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af disse

EGFR-aktiverende mutationer.

Klinisk virkning

Første-linje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med EGFR-

aktiverende mutationer (administration af erlotinib som monoterapi)

Virkningen af erlotinib som første-linje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-

aktiverende mutationer blev påvist i et åbent, randomiseret fase III-studie (ML20650,

EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt

fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller

nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som

havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon

21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg daglig eller op til 4

cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.

Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)

(skæringsdato april 2012)

56676_spc.docx

Side 15 af 25

Tabel 5: Effektresultater for erlotinib versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Kemoterapi

Risiko Ratio

(95%

konfidens-

interval)

p-værdi

Forudplanlagt

interim-analyse

(35 % af data

tilgængelig for

den samlede

overlevelse)

(n=153)

Skæringsdato:

Aug 2010

n=77

n=76

Primært endepunkt:

Progressionsfri overlevelse

(PFS, median i måneder)*

Investigatorvurderet **

Uafhængigt review*

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p<0,0001

p=0,003

Bedste samlede responsrate

(CR/PR)

54,5 %

10,5 %

p<0,0001

Samlet overlevelse

(måneder)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Eksplorativ

analyse

(40 % af data

tilgængelige

samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

Jan 2011

n=86

n=87

PFS (median i

måneder),

Investigatorvurderet

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Bedste samlede responsrate

(CR/PR)

58,1 %

14,9 %

p<0,0001

Samlet overlevelse

(måneder)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Opdateret

analyse

data

tilgængelige

samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

April 2012

n=86

n=87

PFS (median i måneder)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Samlet overlevelse ***

(måneder)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplet respons; PR=partiel respons

* Der blev observeret 58 % reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død

** Den samlede overensstemmelse mellem vurderinger fra investigator og uafhængig komité var på 70 %

*** Der blev observeret en høj overkrydsning, idet 82 % af patienterne i kemoterapi-gruppen efterfølgende

fik behandling med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af disse patienter efterfølgende fik

erlotinib

56676_spc.docx

Side 16 af 25

Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter første-linje kemoterapi (administration af

erlotinib som monoterapi)

Virkningen og sikkerheden af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter første-

linjekemoterapibehandling af NSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke fik fremgang efter 4

cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiserede i forholdet 1:1

til behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang daglig indtil

sygdomsprogression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse

(PFS) hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved

basislinje var afbalancerede mellem de to behandlingsgrupper. Patienter med ECOG

performance status >1 eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet

i studiet.

I dette studie havde den samlede population fordel af behandlingen vist ved det primære

endepunkt, progressionsfri overlevelse (risiko ratio= 0,71; p< 0,0001) og det sekundære

endepunkt, samlet overlevelse (risiko ratio= 0,81; p=0,0088). Den største fordel blev dog

observeret i den prædefinerede eksplorative analyse af patienter med EGFR-aktiverende

mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til progressionsfri

overlevelse (risiko ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25; p<0,0001) og en risiko

ratio for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-2,02). 67 % af placebo-

patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik anden-linje-behandling eller

efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIer).

BO25460 (IUNO) studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet

lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion

eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire

serier med platin-baseret kemoterapi. Formålet med studiet var at sammenligne den

samlede overlevelse for første-linjevedligeholdelsesbehandling med erlotinib versus

erlotinib administreret ved sygdomsprogression. Studiet opfyldte ikke dets primære

endepunkt. Den samlede overlevelse med erlotinib i første-linjevedligeholdelsesbehandling

var ikke bedre end erlotinib som anden-linje-behandling hos patienter, hvor tumoren ikke

havde EGFR-aktiverende mutation (risiko ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22;

p=0,82). Det sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem

erlotinib og placebo ved vedligeholdelsesbehandling (risiko ratio=0,94, 95 %

konfidensinterval 0,80-1,11; p=0,48).

På baggrund af data fra BO25460 (IUNO) studiet anbefales erlotinib ikke som første-

linjevedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.

Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration

af erlotinib som monoterapi)

Virkning og sikkerhed af erlotinib som anden- og tredje-linje behandling blev

dokumenteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst

et kemoterapiregime. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til behandling med

erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet

overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil

forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter), og sikkerhed.

Det primære endepunkt var overlevelse.

56676_spc.docx

Side 17 af 25

De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.

Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG

performance status (PS) på 2, og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %

og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-

indeholdende regime, og henholdsvis 36 % og 37 % af alle patienter havde tidligere fået

taxan-terapi.

Den justerede risiko ratio (HR) for død i erlotinib-gruppen i forhold til placebogruppen var

0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var henholdsvis

31,2 % og 21,5 % i live i erlotinib - og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7

måneder i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder) sammenlignet

med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3 måneder).

Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.

Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med

baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)

eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95

% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval

0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter

(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %

konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiske patienter (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-

1,0) eller asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med

adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom

(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi

(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved

diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller < stadie IV sygdom

ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8). Patienter, der aldrig

har røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42; 95 %

konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87; 95 %

konfidensinterval 0,71-1,05).

I 45 % af patienterne med kendt EGFR-ekspressionen var risiko ratio 0,68 (95 %

konfidensinterval 0,49-0,94) og for patienter med EGFR-positiv tumorer 0,93 (95 %

konfidensinterval (0,63-1,36) og for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved

IHC under anvendelse af EGFR pharmDx kit og definerende EGFR-negativ som farvning

af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienterne med ukendt

EGFR-ekspressionsstatus var risiko ratioen 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).

Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4

uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebo-gruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1

uger).

Den objektive responsrate i henhold til RECIST var 8,9 % i erlotinib-gruppen (95 %

konfidensinterval; 6,4 til 12,0). De første 330 patienter blev vurderet centralt (responsrate

6,2 %); 401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %).

Den mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af

patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var

henholdsvis 44,0 % og 27,5 % i erlotinib- og placebo-gruppen (p = 0,004).

56676_spc.docx

Side 18 af 25

Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et

objektivt tumorrespons (iht. RECIST). Evidensen herfra var en risiko ratio for død på 0,82

(95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var stabil eller

fremskreden sygdom.

Sammenlignet med placebo medførte erlotinib symptombedring ved signifikant at

forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.

Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin i studie PA.3)

Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som første linje

behandling blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos

patienter med lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer.

Patienterne blev randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo

en gang daglig plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m

, cyklus 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og

43 i en 8 ugers cyklus; cyklus 2 og efterfølgende cyklusser på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers

cyklus [vedr. godkendt dosis og doseringsskema for pancreas-cancer se produktresuméet

for gemcitabin]). Erlotinib eller placebo blev taget oralt en gang daglig indtil

sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det primære effektmål var samlet

overlevelse.

Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-gruppen end i

placebo/gemcitabin-gruppen var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for

de to behandlingsgrupper, 100 mg erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:

Baseline

Erlotinib

Placebo

Kvinder

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 ved baseline

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 ved baseline

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 ved baseline

17 %

17 %

Metastaserende sygdom ved baseline

77 %

76 %

Overlevelsen blev evalueret i hensigt-at-behandle-populationen på grundlag af opfølgende

overlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af

patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en

undersøgelsesundergruppeanalyse).

Resultat

Erlotinib

(måneder)

Placebo

(måneder)

(måneder)

Konfidens-

interval af Δ

HR

Konfidens-

interval af

HR

P-

værdi

Samlet population

Median samlet

overlevelse

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Middel samlet

overlevelse

1,16

-0,05-2,34

Metastatisk population

Median samlet

overlevelse

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

56676_spc.docx

Side 19 af 25

Middel samlet

overlevelse

1,43

0,17-2,66

Lokalt fremskreden population

Median samlet

overlevelse

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Middel samlet

overlevelse

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

En post-hoc analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav smerte

intensitet, god QoL og god PS) kunne opnå mest gavn af behandling med erlotinib. Den

gavnlige virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.

56676_spc.docx

Side 20 af 25

En post-hoc analyse viste, at patienter der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,

havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt

(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61). 90 % af patienterne,

der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44 dage. Den mediane tid

indtil forekomst af udslæt var 10 dage.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) er dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population

ved indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer. I

et studie med raske frivillige personer blev den absolutte biotilgængelighed estimeret til 59

%. Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.

Fordeling

Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende fordelingsvolumen på 232 l og fordeles i

tumorvæv hos mennesker. I et studie med 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer

[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib daglig oralt, viste tumorprøver

fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9 en samlet gennemsnitlig koncentration af

erlotinib i tumor på 1,185 ng/g væv. Det svarede til et samlet gennemsnit på 63 %

(spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady-state. De primære,

aktive metabolitter blev observeret i tumor i en gennemsnitlig koncentration på 160 ng/g

væv, hvilket svarer til et samlet gennemsnit på 113 % (spændvidde: 88-130 %) af peak-

plasmakoncentrationerne i steady-state. Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %. Erlotinib

binder til serumalbumin og alfa-1 glykoproteinsyre (AAG).

Biotransformation

Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af CYP3A4

og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4 i tarmen,

af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den metaboliske

clearance af erlotinib.

Der er identificeret tre primære metaboliske veje: 1) O-demethylering af sidekæderne eller

begge, efterfulgt af oxidation af carboxylsyren; 2) oxidation af acetyldelen efterfulgt af

hydrolyse af arylcarboxylsyren; og 3) aromatisk hydroxylering af phenyl-acetyldelen.

De primære metabolitter OSI-420 og OSI-413 af erlotinib, som dannes ved O-

demethylering af sidekæderne har sammenlignelige effekt som erlotinib i ikke-kliniske in

vitro assays og in vivo tumor modeller. De findes i plasma på niveauer, der er <10 % af

erlotinib og udviser samme farmakokinetik som erlotinib.

Elimination

Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre

del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede

dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591

patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance

56676_spc.docx

Side 21 af 25

på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at

plasmakoncentrationen opnår steady-state efter ca. 7-8 dage.

Farmakokinetik hos specielle populationer

På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk signifikant

sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,

legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs

farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede

serumkoncentrationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en

reduceret erlotinib-clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere

havde dog en øget clearance-hastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie

med ikke rygere og med cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral

erlotinib dosis på 150 mg. Det geometriske middeltal af C

var 1056 ng/ml hos ikke-

rygerne og 689 ng/ml hos rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne

på 65,2 % (95 % konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p=0,031). Det geometriske middeltal for

0-inf

var 18726 ngt/ml hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en

middelratio på 35,9 % (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske

middeltal for C

var 288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en

middelratio på 12,1 % (95 % konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).

I det pivotale fase III-NSCLC-studie opnåede rygere en erlotinibplasmakoncentration ved

steady-state på 0,65 μg/ml (n=16), hvilket var ca. 2 gange mindre end koncentrationen,

som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig havde røget (1,28 μg/ml,

n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i erlotinibs tilsyneladende

plasmaclearance. I et fase I-dosiseskaleringsstudie hos NSCLC-patienter, som var rygere,

indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady-state en dosis-proportional stigning i

erlotinibeksponeringen, når erlotinib-dosis blev øget fra 150 mg til den maksimale

toleransdosis på 300 mg. I dette studie var steady-stateplasmakoncentrationen

ved en dosis på 300 mg hos rygere 1,22 μg/ml (n=17).

På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe

med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge

eksponeringen med ca. 11 %.

Der blev lavet en anden populationsfarmakokinetisk analyse, hvori der indgik erlotinibdata

fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at

de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet var

meget lig med dem, som blev set i den tidligere enkeltstof-farmakokinetiske analyse. Der

blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin havde

ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen specifikke studier hos børn.

Den ældre population

Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.

56676_spc.docx

Side 22 af 25

Nedsat leverfunktion

Erlotinib nedbrydes primært i leveren. Hos patienter med solide tumorer og med moderat

nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriske middeltal for erlotinib-

og C

på henholdsvis 27000 ngt/ml og 805 ng/ml. Hos patienter med sufficient

leverfunktion inklusive patienter med primær leverkræft eller levermetastaser var de

sammenlignelige værdier 29300 ngt/ml og 1090 ng/ml. Selvom C

var statistisk

signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, anses forskellen ikke for

at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data om indvirkningen af alvorlig nedsat

leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetiske analyser

ledsagedes øgede serumkoncentrationer af total bilirubin af en langsommere hastighed af

erlotinib-clearance.

Nedsat nyrefunktion

Erlotinib og dets metabolitter udskilles i mindre udstrækning gennem nyrerne, da mindre

end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev

der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinib-clearance og creatinin-clearance, men

der er ingen data tilgængelige hos patienter med creatinin-clearance <15 ml/min.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,

omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og

inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær

nekrose og tubulær dilatation), og mave-tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og

diarré). De røde blodlegemeparametre var nedsat og antallet af hvide blodlegemer, primært

neutrofile, var forøget. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og

bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk

relevante eksponeringer.

På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentialet til at være teratogent. Data fra

reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser i nærheden af maksimum

tolererede dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske

(embryotoksicitet hos rotte, embryoresorption og foetotoksicitet hos kaniner) og

udviklingstoksiske (nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter) virkninger,

men ingen teratogenicitet og ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund observeredes ved

klinisk relevante eksponeringer.

Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier. 2-årige

karcinogenenicitetsstudier med erlotinib udført på rotter og mus var negative op til

eksponeringer, som overstiger den humane terapeutiske eksponering (op til 2 gange og 10

gange højere baseret på henholdsvis C

og/eller AUC).

Der er observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.

56676_spc.docx

Side 23 af 25

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Natriumlaurilsulfat

Natriumstivelsesglycolat

Lactosemonohydrat

Hydrogeneret vegetabilsk olie

Talcum

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

18 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af PVC/Aclar/PVC/Aluminium folie.

Pakningsstørrelser

30 stk.

30×1 stk. i enkeltdosis blisterpakning

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

56676_spc.docx

Side 24 af 25

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

56675

100 mg: 56676

150 mg: 56677

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

6. januar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

56676_spc.docx

Side 25 af 25