Erlotinib "Sandoz" 150 mg filmovertrukne tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Erlotinib Sandoz 25 mg filmovertrukne tabletter

Erlotinib Sandoz 100 mg filmovertrukne tabletter

Erlotinib Sandoz 150 mg filmovertrukne tabletter

erlotinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Erlotinib Sandoz til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Erlotinib Sandoz

Sådan skal du tage Erlotinib Sandoz

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Erlotinib Sandoz indeholder det aktive stof erlotinib. Erlotinib Sandoz er et lægemiddel, som anvendes

til behandling af kræft ved at forhindre aktiviteten af et protein, som kaldes epidermal

vækstfaktorreceptor (EGFR). Dette protein er involveret i væksten og spredningen af kræftceller.

Erlotinib Sandoz er beregnet til voksne. Du kan få ordineret dette lægemiddel, hvis du har ikke-

småcellet lungekræft i et fremskredent stadium. Det kan ordineres, som indledende behandling eller

som behandling, hvis din sygdom stort set forbliver uændret efter indledende kemoterapi, forudsat at

dine kræftceller har specifikke EGFR-mutationer. Det kan også ordineres, hvis tidligere kemoterapi

ikke har kunnet stoppe sygdommen.

Du kan også få ordineret dette lægemiddel i kombination med et andet lægemiddel ved navn

gemcitabin, hvis du har kræft i bugspytkirtlen i et metastatisk stadie.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2. Det skal du vide, før du begynder at tage Erlotinib Sandoz

Tag ikke Erlotinib Sandoz:

hvis du er allergisk over for erlotinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Erlotinib Sandoz

(angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Erlotinib Sandoz,

hvis du tager andre lægemidler, som kan øge eller nedsætte mængden af erlotinib i dit blod eller

påvirke effekten af erlotinib (f.eks. svampemidler som ketoconazol, proteasehæmmere,

erytromycin, claritromycin, phenytoin, carbamazepin, barbiturater, rifampicin, ciprofloxacin,

omeprazol, ranitidin, prikbladet perikon eller proteasomhæmmere). Disse lægemidler kan i

nogle tilfælde nedsætte virkningen eller øge bivirkningerne af Erlotinib Sandoz, og lægen kan

blive nødt til at justere din behandling. Din læge vil måske undgå at behandle dig med disse

lægemidler, mens du får Erlotinib Sandoz.

hvis du tager antikoagulantia (medicin som forebygger blodpropper og størkning af blodet,

f.eks. warfarin), kan Erlotinib Sandoz øge din tendens til at bløde, og din læge vil have brug for

at kontrollere dig regelmæssigt ved hjælp af nogle blodprøver.

hvis du tager statiner (medicin som sænker dit kolesterol i blodet), kan Erlotinib Sandoz øge

risikoen for statin-relaterede muskelproblemer, som i sjældne tilfælde kan medføre alvorlig

nedbrydning af musklerne (rabdomyolyse), hvilket kan resultere i nyreskader. Tal med lægen.

hvis du bruger kontaktlinser og/eller har haft øjenproblemer såsom meget tørre øjne, betændelse

i den forreste del af øjet (hornhinden) eller sårdannelse, som involverer den forreste del af øjet.

Se også ”Brug af anden medicin sammen med Erlotinib Sandoz” nedenfor.

Du skal fortælle din læge:

hvis du pludseligt får vanskeligheder med at trække vejret og hoste eller feber. Det kan være

nødvendigt, at lægen behandler dig med andre lægemidler og stopper behandlingen med

Erlotinib Sandoz.

hvis du får diarré. Det kan være nødvendigt, at lægen behandler dig med midler mod diarré

(f.eks. loperamid).

omgående hvis du får svær eller vedvarende diarré, kvalme, appetittab eller opkastning, fordi

din læge måske vil stoppe behandlingen med Erlotinib Sandoz og måske får behov for at

behandle dig på hospitalet.

hvis du har stærke smerter i maven, alvorlig blæredannelse i huden eller afskallende hud. Din

læge kan blive nødt til at afbryde eller stoppe behandlingen med Erlotinib Sandoz.

hvis du oplever akut eller forværret rødme og smerte i øjet, øget tåreflåd, slørret syn og/eller

lysfølsomhed. Fortæl det straks til lægen eller sygeplejersken, da du kan have brug for akut

behandling (se bivirkningsafsnittet nedenfor).

hvis du også tager et statin og oplever uforklarlig muskelsmerte, ømhed, svaghed eller kramper.

Din læge kan være nødt til at afbryde eller stoppe din behandling.

Se også punkt 4 ”Bivirkninger”.

Sygdomme i lever og nyrer

Det vides ikke, om Erlotinib Sandoz virker anderledes, hvis din lever eller nyrer ikke fungerer normalt.

Behandling med denne medicin anbefales ikke, hvis du har en svær lever- eller nyresygdom.

Glukuronideringssygdom, såsom Gilberts syndrom

Din læge vil behandle dig med forsigtighed, hvis du lider af en glukuronideringssygdom som Gilberts

syndrom.

Rygning

Du tilrådes at stoppe med at ryge, hvis du behandles med Erlotinib Sandoz, da rygning kan nedsætte

mængden af medicin i blodet.

Børn og unge

Erlotinib Sandoz er ikke undersøgt hos patienter under 18 år. Behandling med denne medicin

anbefales ikke til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Erlotinib Sandoz

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Brug af Erlotinib Sandoz sammen med mad og drikke

Tag ikke Erlotinib Sandoz sammen med mad. Se også punkt 3 ”Sådan skal du tage Erlotinib Sandoz”.

Graviditet og amning

Undgå graviditet, mens du bliver behandlet med Erlotinib Sandoz. Hvis du kan blive gravid, skal du

anvende sikker prævention under behandlingen og i mindst 2 uger efter, du har taget den sidste tablet.

Hvis du bliver gravid, mens du behandles med Erlotinib Sandoz, skal du omgående informere din

læge, som vil beslutte, om behandlingen skal fortsættes.

Du må ikke amme, mens du behandles med Erlotinib Sandoz og i mindst 2 uger efter.

Hvid du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Erlotinib Sandoz.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Erlotinib Sandoz er ikke undersøgt for dets mulige virkninger på evnen til at køre bil, motorcykel,

cykle eller betjene værktøj eller maskiner, men det er meget usandsynligt, at behandlingen vil påvirke

denne evne.

Erlotinib Sandoz indeholder en sukkerart, som kaldes lactosemonohydrat.

Hvis du har fået at vide af din læge, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte lægen, inden du

begynder at tage Erlotinib Sandoz.

3. Sådan skal du tage Erlotinib Sandoz

Tag altid Erlotinib Sandoz nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Tabletten skal tages mindst én time før eller to timer efter indtagelse af mad.

Den sædvanlige dosis er én Erlotinib Sandoz 150 mg tablet hver dag, hvis du har ikke-småcellet

lungekræft.

Den sædvanlige dosis er én Erlotinib Sandoz 100 mg tablet hver dag, hvis du har kræft i bugspytkirtlen

i et metastatisk stadie. Erlotinib Sandoz gives i kombination med gemcitabin.

Din læge kan ændre på dosis med 50 mg ad gangen. Til de forskellige doseringer findes Erlotinib

Sandoz i styrker på 25 mg, 100 mg eller 150 mg.

Til anvendelse gennem munden.

Hvis du har taget for mange Erlotinib Sandoz filmovertrukne tabletter

Kontakt omgående din læge eller apoteket, hvis du har taget mere af Erlotinib Sandoz end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Du kan få øgede bivirkninger, og din læge vil måske afbryde behandlingen.

Hvis du har glemt at tage Erlotinib Sandoz

Hvis du glemmer en eller flere doser af Erlotinib Sandoz, skal du kontakte din læge eller apotek så

snart som muligt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Erlotinib Sandoz

Det er vigtigt, at du bliver ved med at tage Erlotinib Sandoz hver dag så længe, som din læge har

ordineret det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge hurtigst muligt, hvis du oplever en af nedenstående bivirkninger. I nogle tilfælde vil

din læge nedsætte din dosis af Erlotinib Sandoz eller afbryde behandlingen.

Diarré og opkastning (meget almindelig: kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede).

Vedvarende og alvorlig diarré kan føre til lavt indhold af kalium i blodet samt nedsat

nyrefunktion, specielt hvis du samtidig får anden kemoterapibehandling. Hvis du får mere

alvorlig eller vedvarende diarré

skal du omgående kontakte din læge

, idet der kan være

behov for at du behandles på et hospital.

Øjenirritation på grund af betændelse i øjets bindehinde, både bindehinde og hornhinde

(meget almindelig: kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede) eller kun hornhinde

(almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede).

En form for lungeirritation, som kaldes interstitiel lungesygdom (ikke almindelig hos

europæiske patienter; almindelig hos japanske patienter: kan påvirke op til 1 ud af 100

behandlede i Europa og op til 1 ud af 10 i Japan). Denne sygdom kan også kædes sammen

med den naturlige fremadskriden af din sygdom og kan i nogle tilfælde have dødelig

udgang. Hvis du får symptomer som f.eks. pludseligt åndedrætsbesvær, ledsaget af hoste

eller feber, skal du omgående kontakte din læge, da det kan være, du lider af denne sygdom.

Din læge kan beslutte at stoppe behandlingen med Erlotinib Sandoz permanent.

Hul i mave-tarm-kanalen er blevet observeret (ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af

100 behandlede). Fortæl det til din læge, hvis du får stærke smerter i maven. Du skal også

fortælle lægen, hvis du tidligere har haft mavesår eller udposninger (divertikler) f.eks. på

tarmen, da det kan øge denne risiko.

I sjældne tilfælde blev der observeret leversvigt (sjælden: kan påvirke op til 1 ud af 1.000

behandlede). Hvis dine blodprøver viser alvorlige ændringer i din leverfunktion, kan din

læge være nødt til at afbryde behandlingen.

Meget almindelige bivirkninger

(kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede):

Udslæt kan forekomme eller forværres på hudområder, som bliver udsat for sol. Hvis du

udsættes for sollys, er beskyttende påklædning og/eller solcreme (f.eks. mineralholdig)

tilrådelig

Infektion

Appetitmangel, vægttab

Depression

Hovedpine, ændret fornemmelse i huden eller følelsesløshed i arme og ben

Åndedrætsbesvær, hoste

Kvalme

Irritation i munden

Mavesmerter, fordøjelsesbesvær, luftafgang

Unormale blodprøver for leverfunktion

Kløe, tør hud og hårtab

Træthed, feber, kulderystelser

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede):

Næseblod

Blødning fra mave eller tarm

Irritation eller betændelse omkring fingerneglene

Betændelse i hårsække

Akne

Sprækket hud (hudrevner)

Nedsat nyrefunktion (når lægemidlet anvendes udenfor godkendt indikation i kombination

med kemoterapi)

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede):

Forandringer af øjenvipper

Øget krops- og ansigtsbehåring fordelt på en mandlig facon

Forandringer af øjenbryn

Skøre og løse negle

Sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 behandlede):

Rødme eller smerte i håndfladerne eller fodsålerne (palmoplantar erytrodysæstesi syndrom)

Meget sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10.000 behandlede):

Sår eller hul på hornhinden

Alvorlig blæredannelse eller afskalning af huden (kan tyde på Stevens-Johnson syndrom)

En betændelseslignende reaktion (inflammation) i den farvede del af øjet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted:

www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen (Exp) er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Erlotinib Sandoz indeholder:

Aktivt stof:

erlotinib.

Erlotinib Sandoz 25 mg filmovertrukne tabletter

En filmovertrukken tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Erlotinib Sandoz 100 mg filmovertrukne tabletter

En filmovertrukken tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Erlotinib Sandoz 150 mg filmovertrukne tabletter

En filmovertrukken tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer

Tabletkerne: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose (E460), natriumstivelsesglycolat type A,

magnesiumstearat (E470 b).

Tabletovertræk: polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), macrogol 3350 (E1521), talcum

(E553b), methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1), type A, natriumhydrogen carbonat.

Udseende og pakningsstørrelser

Erlotinib Sandoz 25 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘25’ på den ene side.

Tablettens diameter er 6,1 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 100 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘100’ på den ene side.

Tablettens diameter er 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 150 mg filmovertrukne tabletter:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘150’ på den ene side. Tablettens diameter

er 10,5 mm ± 5 %.

Aluminium-OPA/Aluminium/PVC blister med 30 tabletter, pakket i karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Sandoz A/S

Edvard Thomsens vej 14

2300 København S

Danmark

Fremstiller

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57, 1526 Ljubljana

Slovenien

Denne indlægsseddel blev senest ændret december 2019

16. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Erlotinib "Sandoz", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30889

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Erlotinib "Sandoz"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En Erlotinib "Sandoz" 25 mg filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som

erlotinibhydrochlorid).

En Erlotinib "Sandoz" 100 mg filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som

erlotinibhydrochlorid).

En Erlotinib "Sandoz" 150 mg filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som

erlotinibhydrochlorid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Erlotinib "Sandoz" 25 mg filmovertrukket tablet:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 23,98 mg lactosemonohydrat.

Erlotinib "Sandoz" 100 mg filmovertrukket tablet:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 95,93 mg lactosemonohydrat.

Erlotinib "Sandoz" 150 mg filmovertrukket tablet:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 143,90 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Erlotinib "Sandoz" 25 mg filmovertrukket tablet:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘25’ på den ene

side. Tablettens diameter er 6,1 mm ± 5 %.

60054_spc.docx

Side 1 af 26

Erlotinib "Sandoz" 100 mg filmovertrukket tablet:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘100’ på den ene

side.

Tablettens diameter er 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib "Sandoz" 150 mg filmovertrukket tablet:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘150’ på den ene

side. Tablettens diameter er 10,5 mm ± 5 %.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC):

Erlotinib "Sandoz" er indiceret til første-linje-behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-

aktiverende mutationer.

Erlotinib "Sandoz" er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos patienter

med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer og

stabil sygdom efter første-linje-kemoterapibehandling.

Erlotinib "Sandoz" er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden

eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.

Når der ordineres Erlotinib "Sandoz", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse.

Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre klinisk relevante

virkninger hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (epidermal growth factor

receptor − EGFR)-immunhistokemi (Immunohistochemistry - IHC) negative tumorer (se

pkt. 5.1).

Pancreascancer:

Erlotinib "Sandoz" er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af patienter

med metastatisk pancreascancer.

Når der ordineres Erlotinib "Sandoz", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).

Hos patienter med lokalt fremskreden sygdom er der ikke vist en forlænget overlevelse.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Erlotinib "Sandoz" skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i anvendelsen

af antineoplastiske lægemidler.

60054_spc.docx

Side 2 af 26

Dosering

Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC):

Der bør udføres EGFR-mutationstest inden påbegyndelse af Erlotinib "Sandoz"-behandling

af fremskreden eller metastatisk NSCLC hos patienter, som ikke tidligere har fået

kemoterapi.

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Sandoz" er 150 mg, som tages mindst en time

før eller to timer efter indtagelse af føde.

Patienter med pancreascancer:

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Sandoz" er 100 mg, som tages mindst en time

før eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se produkt-

resuméet for gemcitabin for pancreascancer-indikationen).

Hos patienter, som ikke får udslæt inden for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den

videre behandling med Erlotinib "Sandoz" genovervejes (se pkt. 5.1).

Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se

pkt. 4.4).

Erlotinib "Sandoz" findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve justering af dosis

(se pkt. 4.5).

Patienter med nedsat leverfunktion: Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og biliær

udskillelse. Der bør udvises forsigtighed, når Erlotinib "Sandoz" bliver administreret til

patienter med nedsat leverfunktion. Dette bør udvises, selvom eksponeringen af erlotinib

hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var lignende den,

der blev set hos patienter med sufficient leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige

bivirkninger, bør det overvejes at reducere dosis eller afbryde Erlotinib "Sandoz"-

behandlingen. Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med

svær leverdysfunktion (ASAT og ALAT > 5 x ULN). Anvendelse af erlotinib til patienter

med svær leverdysfunktion anbefales ikke (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion: Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke

undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion (koncentrationen af serumkreatinin >1,5

gang den øvre referencegrænse). På basis af farmakokinetiske data er dosisjustering ikke

nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Anvendelse af Erlotinib "Sandoz" til patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales

ikke.

Pædiatrisk population

Erlotinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Anvendelse af

Erlotinib "Sandoz" til børn anbefales ikke.

Rygere: Det er vist, at erlotinib-eksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning.

Hos NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib

"Sandoz" 300 mg. Virkning og langtidssikkerheden af en dosis, der er højere end den

anbefalede initiale dosis er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge (se pkt.

60054_spc.docx

Side 3 af 26

4.5 og 5.2). Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne

af erlotinib er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.

Indgivelsesmåde

Til oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af EGFR-mutationsstatus

Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en

velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.

Rygere

Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos

rygere er væsentligt reduceret sammenlignet med ikke-rygere. Graden af reduktion er

sandsynligvis klinisk signifikant (se pkt.4.5).

Interstitiel lungesygdom

I usædvanlige tilfælde er der rapporteret om interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende

hændelser, inklusive dødsfald, hos patienter, som modtog erlotinib som behandling af ikke-

småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre fremskredne solide tumorer. I

det pivotale studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af ILD-lignende hændelser (0,8 %)

den samme i både placebo- og erlotinib-gruppen. I en metaanalyse af NSCLC

randomiserede, kontrollerede kliniske studier (fase I og fase II-studier, med en enkelt-arm,

blev ekskluderet pga. manglende kontrolgrupper) var forekomsten af ILD-lignende

hændelser 0,9% i erlotinib-gruppen sammenlignet med 0,4% i kontrol-gruppen. I

pancreascancerstudiet i kombination med gemcitabin var hyppigheden af ILD-lignende

hændelser 2,5 % i gruppen med erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet

med placebo plus gemcitabin. De rapporterede diagnoser hos patienter med mistanke om

ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk pneumonitis,

interstitiel pneumoni, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronkiolitis, pulmonal fibrose,

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis og lungeinfiltrater. Symptomerne

opstod få dage til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med erlotinib.

Konfunderende eller medvirkende faktorer som f.eks. samtidig eller tidligere kemoterapi,

tidligere stråleterapi, præ-eksisterende parenkymatisk lungesygdom, metastatisk

lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige. Forekomsten af ILD var højere (ca. 5 %

med dødelighed på 1,5 %) hos patienter i studier, som blev udført i Japan.

Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med erlotinib stoppes hos

patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige lungesymptomer,

som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der bliver behandlet samtidig med erlotinib og

gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for udvikling af ILD-lignende

toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal erlotinib seponeres, og passende behandling om

nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).

60054_spc.docx

Side 4 af 26

Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens

Diarré (inklusive meget sjældne letale tilfælde) er forekommet hos ca. 50 % af patienterne,

der får erlotinib, og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks. loperamid. I nogle

tilfælde kan det blive nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier blev dosis

reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke undersøgt.

Hvis der kommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning,

ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med erlotinib stoppes, og dehydreringen skal

behandles på passende måde (se pkt. 4.8). Hypokaliæmi og nyreinsufficiens (herunder

fatale tilfælde) er sjældent rapporteret. Nogle tilfælde var sekundære til svær dehydrering

på grund af diarré, opkastning og/eller appetitløshed mens andre tilfælde opstod i

forbindelse med konkomitant kemoterapi. I sværere og mere vedvarende tilfælde af diarré,

eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos grupper af patienter med forværrede

risikofaktorer (især ved samtidig behandling med kemoterapi og andre lægemidler,

symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede tilstande herunder høj alder) skal

behandlingen med erlotinib afbrydes. Passende foranstaltninger bør initieres for intensivt at

rehydrere patienterne intravenøst. Desuden skal nyrefunktionen og serumelektrolytter

herunder kalium kontrolleres hos patienter med risiko for dehydrering.

Hepatitis, leverinsufficiens

Sjældne tilfælde af leverinsufficiens (herunder fatale) er blevet rapporteret under

anvendelsen af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom

eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler. Hos disse patienter bør det

derfor overvejes at teste leverfunktionen periodisk. Administrationen af erlotinib bør

afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib "Sandoz"

anbefales ikke til patienter med svær leverdysfunktion.

Gastrointestinal perforation

Patienter, som får Erlotinib "Sandoz", har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal

perforation, hvilket blev observeret med frekvensen "ikke almindelig" (inklusive visse

letale tilfælde). Patienter, som samtidig får anti-angiogenetiske lægemidler,

kortikosteroider, NSAID og/eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft

mavesår eller divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib "Sandoz" skal seponeres

permanent hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).

Bulløse og eksfoliative hudsygdomme

Tilfælde af bulløs, blærefyldt og eksfoliativ hud er set, inklusive meget sjældne tilfælde,

angiveligvis af Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, som i visse

tilfælde var fatal (se pkt. 4.8). Behandling med Erlotinib "Sandoz" skal pauseres eller

seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløs, blærefyldt eller eksfoliativ hud. Patienter med

bulløse og eksfoliative hudsygdomme bør undersøges for hudinfektion og behandles ifølge

lokale retningslinjer.

Øjensygdomme

Patienter, som viser tegn og symptomer på keratitis, såsom akut eller forværret:

øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet og/eller røde øjne

skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal

behandlingen med Erlotinib "Sandoz" afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis

diagnosticeres skal fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib

"Sandoz" skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med keratitis,

ulcerativ keratitis eller svært tørre øjne. Kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for

60054_spc.docx

Side 5 af 26

keratitis og ulceration. Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er

rapporteret ved brug af erlotinib (se pkt. 4.8).

Interaktioner med andre lægemidler

Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-

hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med disse stoffer skal undgås

(se pkt. 4.5).

Andre former for interaktioner

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mavetarmkanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H

-antagonister og

antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgængelighed. Når

Erlotinib "Sandoz" administreres samtidig med disse stoffer, vil en øget dosis af Erlotinib

"Sandoz" sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Kombinationen af

erlotinib med syrepumpehæmmere bør undgås. Virkningen af samtidig administration af

erlotinib med H

-antagonister og antacida kendes ikke; men det er sandsynligt, at

biotilgængeligheden vil være mindsket. Disse kombinationer bør derfor undgås (se pkt.

4.5). Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med Erlotinib

"Sandoz", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib

"Sandoz"-dosis.

Tabletterne indeholder lactose.

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for

hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose-/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Erlotinib og andre CYP-substrater

Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og

CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund af en

meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.

Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-

hæmmer, blev erlotinibeksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke

blev observeret signifikant ændring i C

max.

Ligeledes blev den aktive metabolits

eksponering øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C

. Den kliniske betydning

af denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin

eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der

observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan erlotinibdosis reduceres.

Forbehandling eller samtidig administration af Erlotinib "Sandoz" ændrede ikke clearance

af de prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte

tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet

klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt

administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel.

Signifikante interaktioner ved clearance af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlig.

Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er

substrater for UGT1A1, og som kun elimineres via denne udskillelsesvej. Patienter med

60054_spc.docx

Side 6 af 26

lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske glukoronidiseringssygdomme

(f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede serumkoncentrationer af bilirubin og skal

behandles med forsigtighed.

Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af

CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også

potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle

interaktioner med aktive stoffer, som metaboliseres af eller er hæmmere eller induktorer af

disse enzymer.

Potente hæmmere af CYP3A4-aktivtet nedsætter metaboliseringen af erlotinib og øger

plasmakoncentrationerne af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig anvendelse af

erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt to gange daglig i 5 dage), en potent CYP3A4-

hæmmer, en øgning af erlotinib-eksponeringen (86 % af AUC og 69 % af C

). Der skal

derfor iagttages forsigtighed, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-hæmmer,

f.eks. med antimykotika af azol-gruppen (dvs. ketoconazol, itraconazol og voriconazol),

proteasehæmmere, erytromycin eller claritromycin. Om nødvendigt skal dosis af erlotinib

reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.

Potente induktorer af CYP3A4-aktivitet øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter

plasmakoncentrationen af erlotinib signifikant. I et klinisk studie medførte samtidig

anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt én gang daglig i 7 dage), en potent

CYP3A4-induktor, en reduktion på 69 % af den mediane erlotinib AUC. Samtidig

administration af rifampicin med en enkelt 450 mg Erlotinib "Sandoz"-dosis medførte en

middel erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået efter

en enkelt 150 mg Erlotinib "Sandoz"-dosis uden behandling med rifampicin. Samtidig

administration af erlotinib med induktorer af CYP3A4 bør derfor undgås. For patienter,

som behøver samtidig behandling med Erlotinib "Sandoz" og en potent CYP3A4-induktor,

som f.eks. rifampicin, bør det overvejes at hæve dosis til 300 mg, med tæt monitorering af

patienterne (herunder nyre- og leverfunktionen samt serumelektrolytter). Hvis det bliver

tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at hæve dosis yderligere til 450 mg

under fortsat tæt kontrol. Nedsat eksponering kan også forekomme med andre induktorer

f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum perforatum). Der

skal iagttages forsigtighed, når disse aktive stoffer kombineres med erlotinib. Om muligt

bør der overvejes andre behandlinger uden kraftig CYP3A4-inducerende aktivitet.

Erlotinib og coumarin-antikoagulantia

Hos patienter, som får Erlotinib "Sandoz", er der blevet rapporteret interaktion med

coumarin-antikoagulantia (inklusive warfarin), som har medført forhøjet International

Normalized Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var letale. Patienter, som tager

coumarin-antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i

protrombintid eller INR.

Erlotinib og statiner

Kombinationen af Erlotinib "Sandoz" og et statin kan øge risikoen for statin-induceret

myopati, inklusive rabdomyolyse, som blev observeret med frekvensen "sjælden".

60054_spc.docx

Side 7 af 26

Elotinib og rygere

Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en

signifikant reduktion af AUC

samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8; 1,5 og

9 gange efter administration af Erlotinib "Sandoz" hos rygere sammenlignet med ikke-

rygere (se pkt. 5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at

ryge så tidligt så muligt inden behandlingen med Erlotinib "Sandoz" initieres, idet

plasmakoncentrationerne ellers reduceres. Den kliniske virkning af denne nedsatte

eksponering er ikke formelt blevet vurderet, men den er sandsynligvis klinisk signifikant.

Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere

Erlotinib er substrat for P-glykoprotein lægemiddeltransportøren. Samtidig administration

af Pglykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil kan medføre ændret distribution

og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion for f.eks.

CNS-toksicitet kendes ikke. Der skal iagttages forsigtighed i sådanne situationer.

Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mavetarmkanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgænge-

lighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en syrepumpehæmmer,

nedsætter erlotinibeksponering [AUC] og maksimumkoncentrationen [C

] med

henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i T

eller halveringstiden. Samtidig

administration af Erlotinib "Sandoz" med 300 mg ranitidin, en H

-receptor-antagonist,

nedsatte erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

] med

henholdsvis 33 % og 54 %. Når Erlotinib "Sandoz" administreres samtidig med disse

stoffer, vil en øget dosis af Erlotinib "Sandoz" sandsynligvis ikke kompensere for

eksponeringstabet. Hvis Erlotinib "Sandoz" derimod blev administreret forskudt enten 2

timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin 2 gange daglig, blev erlotinibeksponeringen

[AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

] kun reduceret med henholdsvis 15 % og 17

%. Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen

kan nedsættes, hvilket medfører lavere plasmakoncentrationer. Kombinationen af erlotinib

med syrepumpehæmmere bør derfor undgås. Hvis det er nødvendigt at indtage antacida

under behandlingen med Erlotinib "Sandoz", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer

efter den daglige Erlotinib "Sandoz" dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin, bør det

administreres forskudt; dvs. Erlotinib "Sandoz" skal administreres mindst 2 timer før eller

10 timer efter ranitidindosering.

Erlotinib og gemcitabin

I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs

farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins

farmakokinetik.

Erlotinib og carboplatin/paclitaxel

Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af

erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum AUC

0-48

på 10,6 %.

Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som

klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget

eksponering for carboplatin, så som nyreinsufficiens. Der var ingen signifikante virkninger

af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.

60054_spc.docx

Side 8 af 26

Erlotinib og capecitabin

Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i

kombination med capecitabin er der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC og

en mindre stigning i C

sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et andet

studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant virkning

af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.

Erlotinib og proteasomhæmmere

Proteasomhæmmere, inklusiv bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR

hæmmere, inklusiv erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning

understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af

EGFR i proteasomet.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har

vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. En uønsket virkning på

graviditeten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg med rotter og kaniner har vist øget

embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager Erlotinib

"Sandoz".

Der skal anvendes effektiv kontraception under behandlingen og i mindst 2 uger efter

behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen for

moderen opvejer risikoen for fostret.

Amning

Det vides ikke, om erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle fare for

fostret, skal mødre rådes til ikke at amme, mens de tager Erlotinib "Sandoz".

Fertilitet

Dyreforsøg har vist, at der ikke er evidens for forringet fertilitet. En uønsket virkning på

fertiliteten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist påvirkning af reproduktive

parametre (se pkt. 5.3). Den potientielle risiko for mennesker er ukendt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mentale funktioner.

4.8

Bivirkninger

Ikke-småcellet lungecancer (administration af Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):

I et randomiseret dobbeltblindet studie (BR.21: Administration af erlotinib som anden-linje

behandling), var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede bivirkninger. De

fleste var af grad 1/2, og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3/4

forekom hos hhv. 9 % og 6 % af de erlotinib-behandlede patienter, og hver af dem

60054_spc.docx

Side 9 af 26

medførte afbrydelse af behandlingen hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré nødvendig-

gjorde reduktion af dosis hos hhv. 6 % og 1 % af patienterne. I studie BR.21 var den

mediane tid indtil starten af udslæt 8 dage og den mediane tid indtil starten af diarré 12

dage.

Som regel forekommer udslæt som milde eller moderate erytematøse eller papulopustuløse

udslæt, som kan forekomme eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som

udsættes for sollys, vil brug af beskyttende påklædning og/eller solbeskyttelsescreme

(f.eks. mineralholdig) være tilrådelig.

De bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21 optrådte hyppigere (≥3 %) hos erlotinib-

behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos mindst 10 %

af patienterne i erlotinib-gruppen, er sammenfattet i henhold til National Cancer Institute-

Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21

Erlotinib

N = 485

Placebo

N = 242

NCI-CTC grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA termer

%

%

%

%

%

%

Totalt antal patienter med

bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

<1

Øjne

Keratoconjunctivitis sicca

Conjunctivitis

0 <1

0 <1

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Hoste

Mave-tarmkanalen

Diarré

Kvalme

Opkastning

Stomatitis

Mavesmerter

<1

<1

<1

<1

<1

<1

60054_spc.docx

Side 10 af 26

Hud og subkutane væv

Udslæt

Kløe

Tør hud

<1

<1

Almene symptomer og reaktioner på

Administrationsstedet

Træthed

Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

Udslæt herunder dermatitis acneiformis.

I to andre dobbeltblindet, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier BO18192

(SATURN) og BO25460 (IUNO), blev erlotinib administreret som vedligeholdelses-

behandling efter første-linje kemoterapi. Disse studier blev gennemført med i alt 1532

patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som opfølgning på

første-linje standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret nye

sikkerhedssignaler.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret

udslæt og diarré af grad 4 i disse studier. Udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib

hos henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens ingen patienter

seponerede erlotinib pga. udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering (afbrydelse

eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis 8,3 % og 3

% af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8% af patienterne i

studie BO25460.

Tabel 2. De hyppigste bivirkninger i studierne BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Erlotinib

n=433

Placebo

n=445

Erlotinib n=322

Placebo

n=319

%

%

%

%

Udslæt af alle

grader

49,2

39,4

10,0

Grad 3

Diarré af alle

grader

20,3

24,2

Grad 3

*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen

I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev

sikkerheden af erlotinib til første-linje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-

aktiverende mutationer undersøgt hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev

observeret hos disse patienter.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % for alle grader). De

60054_spc.docx

Side 11 af 26

fleste var af grad 1/2 og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3 opstod

hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og diarré af

grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af patienterne.

Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig

hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.

Pancreascancer (samtidig administration af Erlotinib "Sandoz" og gemcitabin):

De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik erlotinib 100

mg plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I gruppen,

som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af grad 3/4 hos

5 % af patienterne. Den mediane tid til starten af udslæt og diarré var hhv. 10 og 15 dage.

Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af patienterne og afbrydelse af

studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus gemcitabin.

Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter

behandlet med erlotinib 100 mg plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo

plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik

erlotinib 100 mg plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående

indberetninger.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste er anført først.

Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg gruppen)

Erlotinib

N=259

Placebo N = 256

NCI-CTC Grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA termer

%

%

%

%

%

%

Totalt antal patienter med

bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion*

<1

<1

Metabolisme og ernæring

Vægttab

<1

Psykiske forstyrrelser

Depression

<1

60054_spc.docx

Side 12 af 26

Nervesystemet

Neuropati

Hovedpine

<1

<1

<1

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

Mave-tarmkanalen

Diarré

Stomatitis

Dyspepsi

Flatulens

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt

Alopeci

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Rigor

*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

Udslæt herunder dermatitis acneiform.

Andre observationer:

Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der

blev behandlet med mindst en dosis erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere end

300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som enkeltstof

og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.

Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR 21 og PA 3 studierne fremgår af

tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger inklusive bivirkninger fra andre studier er

sammenfattet i tabel 4.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste er anført først.

60054_spc.docx

Side 13 af 26

Tabel 4:

Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:

System-

organklas

se

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000

til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.00

0)

Øjne

Keratitis

Konjunctivitis

Ændringer i

øjenvipperne

Corneaper

forationer

Corneaul-

cerationer

Uveitis

Luftveje,

thorax og

mediastinu

Epistaxis

Intersttel

lungesygdom (ILD)

Mave-

tarmkanale

Diarré

Gastrointestn

al blødning

4, 7

Gastrointestnale

perforatoner

Lever og

galdeveje

Abnorme

leverfunktonstes

Lever-

insufficiens

Hud og

subkutane

væv

Alopeci

Tør hud

Paronykie

Follikulitis

Acne/dermaiti

s acneiformis

Hudfissurer

Hirsutisme

Øjenbrynforandringe

r Skøre og løse negle

Lette hudreaktioner

såsom

hyperpigmentering

Palmoplantar

erytrodysæst

Stevens-

Johnsons

syndrom/

toksisk

epidermal

nekrolyse

Nyrer og

urinveje

Nedsat

nyrefunkton

Nefrit

Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive indadgroende øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper

Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib som behandling af NSCLC eller andre

fremskredne solide tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos patienter i

Japan (se pkt. 4.4).

I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af warfarin

og nogle gange med samtidig administration af NSAIDs (se pkt. 4.5).

Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og bilirubin.

Disse var meget almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie BR.21.

Tilfældene var hovedsagligt af let eller moderat sværhedsgrad, forbigående eller forbundet med

levermetastaser.

Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller

samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).

Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

60054_spc.docx

Side 14 af 26

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Orale enkeltdoser af Erlotinib "Sandoz" på op til 1000 mg erlotinib til raske frivillige og op

til 1600 mg til cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange daglig

blev tolereret dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data

fra disse studier kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og

muligvis øget aktivitet af leveraminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.

Behandling

Hvis der er mistanke om overdosering, skal Erlotinib "Sandoz" seponeres, og

symptomatisk behandling påbegyndes.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastisk stof, proteinkinasehæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1

(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den

intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale

celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR

phosphortyrosin cellestase og/eller celledød.

EGFR-mutationer kan føre til vedvarende aktivering af anti-apoptotiske og proliferative

signalveje. Erlotinibs potente effektivitet til at blokere EGFR-medieret signalering i

tumorer med EGFRmutationer kan tilskrives den tætte binding af erlotinib til ATP-

bindingsstedet i det muterede kinasedomæne i EGFR. På grund af blokering af den videre

signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres via den indre apoptotiske vej. Der

er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af disse

EGFR-aktiverende mutationer.

60054_spc.docx

Side 15 af 26

Klinisk virkning

- Første-linje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med

EGFR-aktiverende mutationer (administration af Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):

Virkningen af erlotinib som første-linje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-

aktiverende mutationer blev påvist i et åbent, randomiseret fase III-studie (ML20650,

EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt

fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller

nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som

havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon

21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg daglig eller op til 4

cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.

Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)

(skæringsdato april 2012)

60054_spc.docx

Side 16 af 26

Tabel 5: Effektresultater for erlotinib versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Kemoterapi

Hazard ratio

(95%

konfidensinterval)

p-værdi

Forudplanlagt

interimanalyse

(35% af data

tilgængelige for

den samlede

overlevelse)

(n=153)

Skæringsdato:

Aug 2010

n=77

n=76

Primært endepunkt:

Progressionsfri

overlevelse

(PFS, median i

måneder)*

Investigatorvurderet **

Uafhængigt review **

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p<0,0001

p=0,003

Bedste samlede

responsrate (CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,0001

Samlet overlevelse

(måneder)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Eksplorativ

analyse (40% af

data tilgængelige

for den samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

Jan 2011

n=86

n=87

PFS (median i måneder),

Investigatorvurderet

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

(Bedste samlede

responsrate

CR/PR)

58,1%

14,9%

p<0,0001

Samlet overlevelse

(måneder)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Opdateret analyse

(62% af data

tilgængelige for

den samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

April 2012

n=86

n=87

PFS (median i måneder)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Samlet overlevelse***

(måneder)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplet respons; PR=partiel respons

* Der blev observeret 58% reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død

** Den samlede overensstemmelse mellem vurderinger fra investigator og uafhængig komité var

på 70%

*** Der blev observeret en høj overkrysning, idet 82% af patienterne i kemoterapi-armen

efterfølgende fik behandling med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af disse

patienter efterfølgende fik erlotinib.

- Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter første-linje kemoterapi (administration af

Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):

Virkningen og sikkerheden af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter første-

linjekemoterapibehandling afNSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke progredierede efter 4

cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiserede i forholdet 1:1

60054_spc.docx

Side 17 af 26

til behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang daglig indtil sygdoms-

progression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS)

hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved basislinje var

afbalancerede mellem de to behandlingsarme. Patienter med ECOG Performance Status >1

eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet i studiet.

I dette studie havde den samlede population fordel af behandlingen vist ved det primære

endepunkt, progressionsfri overlevelse (hazard ratio= 0,71; p< 0,0001) og det sekundære

endepunkt, samlet overlevelse (hazard ratio= 0,81; p=0,0088). Den største fordel blev dog

observeret i den prædefinerede eksplorative analyse af patienter med EGFR-aktiverende

mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til progressionsfri

overlevelse (hazard ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25; p<0,0001) og en hazard

ratio for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-2,02). 67 % af placebo-

patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik anden-linje-behandling eller

efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIer).

BO25460 (IUNO) studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet

lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion

eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire

serier med platin-baseret kemoterapi.

Formålet med studiet var at sammeligne den samlede overlevelse for første-linje-vedlige-

holdelsesbehandling med erlotinib versus erlotinib administreret ved sygdomsprogression.

Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt. Den samlede overlevelse med erlotinib i

første-linje- vedligeholdelsesbehandling var ikke bedre end erlotinib som anden-linje-

behandling hos patienter, hvor tumoren ikke havde EGFR-aktiverende mutation (hazard

ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22; p=0,82). Det sekundære endepunkt,

progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem erlotinib og placebo ved

vedligeholdelsesbehandling (hazard ratio=0,94, 95 % konfidensinterval 0,801,11; p=0,48).

På baggrund af data fra BO25460 (IUNO) studiet anbefales erlotinib ikke som første-linje-

vedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.

- Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration

af Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):

Virkning og sikkerhed af erlotinib som anden- og tredje-linje behandling blev

dokumenteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst

et kemoterapiregime. Patienterne blev randomiserede i forholdet 2:1 til behandling med

erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet

overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil

forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter), og sikkerhed.

Det primære endepunkt var overlevelse.

De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.

Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG

performance status (PS) på 2 og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %

og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-

indeholdende regime, og hhv. 36 % og 37 % af alle patienter havde tidligere fået taxan-

terapi.

60054_spc.docx

Side 18 af 26

Den justerede hazard ratio (HR) for død i erlotinib-gruppen i forhold til placebogruppen

var 0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var hhv. 31,2

% og 21,5 % i live i erlotinib- og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7

måneder i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder) sammenlignet

med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3 måneder).

Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.

Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med

baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)

eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95

% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval

0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter

(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %

konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiere (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller

asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med

adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom

(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi

(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved

diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller < stadie IV sygdom

ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8). Patienter, der aldrig

har røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42; 95 %

konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87; 95 %

konfidensinterval 0,71-1,05).

EGFR-ekspressionen er kendt hos 45 % af patienterne. Hazard ratio for patienter med

EGFR-positive tumorer var 0,68 (95 % konfidensinterval 0,49-0,94) og 0,93 (95 %

konfidensinterval (0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved

IHC under anvendelse af EGFR pharmDx kit og definerende EGFR-negativ som farvning

af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienterne med ukendt

EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).

Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4

uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebo-gruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1

uger).

Den objektive responsrate iht. RECIST var 8,9 % i erlotinib-gruppen (95 % konfidens-

interval; 6,4 til 12,0 %). De første 330 patienter blev vurderet centralt (responsrate 6,2 %);

401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %).

Den mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af

patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var hhv. 44,0

% og 27,5 % i erlotinib- og placebo-gruppen (p = 0,004).

Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et

objektivt tumorrespons (iht. RECIST). Evidensen herfor var en hazard ratio for død på 0,82

(95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var stabil eller

progredierende sygdom.

Sammenlignet med placebo medførte erlotinib symptombedring ved signifikant at

forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.

60054_spc.docx

Side 19 af 26

Pancreascancer (samtidig administration af Erlotinib "Sandoz" og gemcitabin i studie

PA.3):

Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som 1. linje behandling

blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos patienter med

lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer. Patienterne blev

randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo én gang daglig

plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m

, serie 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 ugers

serie; serie 2 og efterfølgende serier på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers serie [vedr. godkendt

dosis og doseringsskema for pancreas-cancer se produktresuméet for gemcitabin]).

Erlotinib eller placebo blev taget oralt én gang daglig indtil sygdomsprogression eller

uacceptabel toksicitet. Det primære effektmål var samlet overlevelse.

Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-armen end i

placebo/gemcitabin-armen var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for de

to behandlingsgrupper, 100 mg erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:

Baseline

Erlotinib

Placebo

Kvinder

51 %

44 %

ECOG performance status (PS)= 0 ved baseline

31 %

32 %

ECOG performance status (PS)= 1 ved baseline

51 %

51 %

ECOG performance status (PS)= 2 ved baseline

17 %

17 %

Metastserende sygdom ved baseline

77 %

76 %

Overlevelsen blev evalueret hos intent-to-treat-populationen på grundlag af follow-

upoverlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af

patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en eksploratorisk

undergruppeanalyse).

Resultat

Erlotinib

(måneder)

Placebo

(måneder)

Δ

(måneder)

Konfidensinterval

af Δ

HR

Konfidens-

interval of

HR

P-

værdi

Samlet population

Median

samlet

overlevelse

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Middel

samlet

overlevelse

1,16

-0,05-2,34

Metastatisk population

Median

samlet

overlevelse

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Middel

samlet

overlevelse

1,43

0,17-2,66

60054_spc.docx

Side 20 af 26

Lokalt fremskreden population

Median

samlet

overlevelse

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Middel

samlet

overlevelse

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

60054_spc.docx

Side 21 af 26

Samlet overlevelse - alle patienter

Overlevelse (måneder)

Sa

nd

sy

nli

gh

ed

for

ov

erl

ev

els

e

HR=0,82

(95 % konfidensinterval: 0,69; 0,98)=0,028

Erlotinib +

gemcitabin (n=261)

Median samlet overlevelse = 6,4 måneder

Placebo +

gemcitabin (n = 260)

Median samlet overlevelse = 6,0

Sa

nd

sy

nli

gh

ed

for

ov

erl

ev

el

se

Overlevelse (måneder)

Samlet overlevelse - patienter med jernmetastaser

HR=0,80

(95 % konfidensinterval: 0,66; 0,98)=0,029

Erlotinib +

gemcitabin (n=200)

Median samlet overlevelse = 5,93 måneder

Placebo +

gemcitabin (n = 197)

Median samlet overlevelse =

,06 måneder

En post-hoc analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav smerte

intensitet, god QoL og god PS) kunne opnå mest gavn af behandling med erlotinib. Den

gavnlige virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.

En post-hoc analyse viste, at patienter, der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,

havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt

(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61).

90 % af patienterne, der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44

dage. Den mediane tid indtil udslæt var 10 dage.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population

ved indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer.

Et studie hos raske frivillige estimerede den absolutte biotilgængelighed til 59 %.

Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.

Fordeling:

Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende distributionsvolumen på 232 l og fordeles i

tumorvæv hos mennesker. I et studie hos 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer

[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib daglig oralt, viste tumorprøver

fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9 en samlet gennemsnitlig koncentration af

erlotinib i tumorvæv på 1,185 ng/g væv. Det svarer til et samlet gennemsnit på 63 %

(spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady-state. De primære,

aktive metabolitter blev observeret i tumor i en gennemsnitlig koncentration på 160 ng/g

væv, hvad der svarer til et samlet gennemsnit på 113 % (spændvidde: 88-130 %) af peak-

plasmakoncentrationerne i steady-state. Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %. Erlotinib

bindes til serumalbumin og alfa-1 glykoproteinsyre (AAG).

Biotransformation:

Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af CYP3A4

og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4 i tarmen,

af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den metaboliske

clearance af erlotinib.

Der er identificeret tre hovedmetaboliske udskillelsesveje: 1) O-demetylering af en eller

begge sidekæder, efterfulgt af oxidering til carboxylsyre; 2) oxidering af acetylengruppen

efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre; og 3) aromatisk hydroxylering af phenyl-

acetylengruppen. I ikkekliniske in vitro assays og i in vivo tumormodeller har erlotinibs

primære metabolitter OSI-420 og OSI-413, som dannes ved O-demetylering af

sidekæderne, samme virkning som erlotinib. Plasmakoncentrationerne af metabolitterne er

<10 % af erlotinibs plasmakoncentrationer, og har samme farmakokinetik som erlotinib.

60054_spc.docx

Side 22 af 26

Elimination:

Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre

del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede

dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591

patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance

på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at

plasmakoncentrationen i steady-state opnås efter ca. 7-8 dage.

Farmakokinetik hos specielle populationer:

På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk, signifikant

sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,

legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs

farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede serum-

koncentrationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en reduceret

erlotinib-clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere havde dog en

øget clearance-hastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie hos ikke-rygere

og hos cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral erlotinib dosis på 150

mg. Det geometriske middeltal af C

var 1056 ng/ml hos ikke-rygerne og 689 ng/ml hos

rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne på 65,2 % (95 %

konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p= 0,031). Det geometriske middeltal for AUC

0-inf

18726 ngt/ml hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en middelratio på 35,9

% (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske middeltal for C

288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en middelratio på 12,1 % (95

% konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).

I det pivotale fase III-NSCLC-studie opnåede rygere en erlotinibplasmakoncentration ved

steady-state på 0,65 µg/ml (n=16), hvilket var ca. 2 gange mindre end koncentrationen,

som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig havde røget (1,28 µg/ml,

n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i erlotinibs tilsyneladende

plasmaclearance. I et fase I-dosiseskaleringsstudie hos NSCLC-patienter, som var rygere,

indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady-state en dosis-proportional stigning i

erlotinibeksponeringen, når erlotinib-dosis blev øget fra 150 mg til den maksimale

toleransdosis på 300 mg. I dette studie var steady-stateplasmakoncentrationen ved en dosis

på 300 mg hos rygere 1,22 µg/ml (n=17).

På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe

med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge

eksponeringen med ca. 11 %.

Der blev lavet en anden populationsfarmakokinetisk analyse, hvori der indgik erlotinibdata

fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at

de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet var

meget lig med dem, som blev set i den tidligere enkeltstof-farmakokinetiske analyse. Der

blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin havde

ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.

60054_spc.docx

Side 23 af 26

Pædiatrisk population:

Der foreligger ingen specifikke studier hos børn.

Den ældre population:

Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion:

Erlotinib nedbrydes primært i leveren. Hos patienter med solide tumorer og med moderat

nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriske middeltal for

erlotinibAUC

og C

på henholdsvis 27000 ngt/ml og 805 ng/ml. Hos patienter med

sufficient leverfunktion inklusive patienter med primær leverkræft eller levermetastaser var

de sammenlignelige værdier 29300 ngt/ml og 1090 ng/ml. Selvom C

var statistisk

signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, anses forskellen ikke for

at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data om indvirkningen af alvorlig nedsat

leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetiske analyser

ledsagedes øgede serumkoncentrationer af total bilirubin af en langsommere hastighed af

erlotinib-clearance.

Nedsat nyrefunktion:

Erlotinib og dets metabolitter udskilles i mindre udstrækning gennem nyrerne, da mindre

end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev

der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinib-clearance og creatinin-clearance, men

der er ingen data tilgængelige hos patienter med creatinin-clearance <15 ml/min.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,

omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og

inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær

nekrose og tubulær dilatation), mave-tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré).

De røde blodlegemeparametre var nedsatte og antallet af hvide blodlegemer, primært

neutrofile, var forøget. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og

bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk

relevante eksponeringer.

På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentialet til at være teratogent. Data fra

reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser i nærheden af maksimum

tolererbar dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske

(embryotoksicitet hos rotte, embryoresorption og foetotoksicitet hos kaniner) og

udviklingstoksiske (nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter) virkninger,

men ingen teratogenicitet og ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund observeredes ved

klinisk relevante eksponeringer.

Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier. 2-årige

karcinogenenicitetsstudier med erlotinib udført på rotter og mus var negative op til

eksponeringer, som overstiger den humane terapeutiske eksponering (op til 2 gange og 10

gange højere baseret på henholdsvis C

og/eller AUC).

Der er observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.

60054_spc.docx

Side 24 af 26

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Natriumstivelsesglycolat type A

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat (E470 b)

Tabletovertræk:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talcum (E553b)

Methacrylsyre – Ethylacrylat copolymer (1:1), type A

Natriumhydrogencarbonat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-OPA/Aluminium/PVC blister pakket i karton.

Pakningsstørrelser: 30 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

60052

100 mg:

60053

150 mg:

60054

60054_spc.docx

Side 25 af 26

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. januar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

60054_spc.docx

Side 26 af 26