Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
15-01-2021
22-01-2018
Indlægsseddel: Information til brugeren
Erlotinib Sandoz 25 mg filmovertrukne tabletter
Erlotinib Sandoz 100 mg filmovertrukne tabletter
Erlotinib Sandoz 150 mg filmovertrukne tabletter
erlotinib
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder
vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret Erlotinib Sandoz til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen
til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,
som ikke er nævnt her. Se punkt 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Erlotinib Sandoz
Sådan skal du tage Erlotinib Sandoz
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Erlotinib Sandoz indeholder det aktive stof erlotinib. Erlotinib Sandoz er et lægemiddel, som anvendes
til behandling af kræft ved at forhindre aktiviteten af et protein, som kaldes epidermal
vækstfaktorreceptor (EGFR). Dette protein er involveret i væksten og spredningen af kræftceller.
Erlotinib Sandoz er beregnet til voksne. Du kan få ordineret dette lægemiddel, hvis du har ikke-
småcellet lungekræft i et fremskredent stadium. Det kan ordineres, som indledende behandling eller
som behandling, hvis din sygdom stort set forbliver uændret efter indledende kemoterapi, forudsat at
dine kræftceller har specifikke EGFR-mutationer. Det kan også ordineres, hvis tidligere kemoterapi
ikke har kunnet stoppe sygdommen.
Du kan også få ordineret dette lægemiddel i kombination med et andet lægemiddel ved navn
gemcitabin, hvis du har kræft i bugspytkirtlen i et metastatisk stadie.
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg
altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
2. Det skal du vide, før du begynder at tage Erlotinib Sandoz
Tag ikke Erlotinib Sandoz:
hvis du er allergisk over for erlotinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Erlotinib Sandoz
(angivet i punkt 6).
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Erlotinib Sandoz,
hvis du tager andre lægemidler, som kan øge eller nedsætte mængden af erlotinib i dit blod eller
påvirke effekten af erlotinib (f.eks. svampemidler som ketoconazol, proteasehæmmere,
erytromycin, claritromycin, phenytoin, carbamazepin, barbiturater, rifampicin, ciprofloxacin,
omeprazol, ranitidin, prikbladet perikon eller proteasomhæmmere). Disse lægemidler kan i
nogle tilfælde nedsætte virkningen eller øge bivirkningerne af Erlotinib Sandoz, og lægen kan
blive nødt til at justere din behandling. Din læge vil måske undgå at behandle dig med disse
lægemidler, mens du får Erlotinib Sandoz.
hvis du tager antikoagulantia (medicin som forebygger blodpropper og størkning af blodet,
f.eks. warfarin), kan Erlotinib Sandoz øge din tendens til at bløde, og din læge vil have brug for
at kontrollere dig regelmæssigt ved hjælp af nogle blodprøver.
hvis du tager statiner (medicin som sænker dit kolesterol i blodet), kan Erlotinib Sandoz øge
risikoen for statin-relaterede muskelproblemer, som i sjældne tilfælde kan medføre alvorlig
nedbrydning af musklerne (rabdomyolyse), hvilket kan resultere i nyreskader. Tal med lægen.
hvis du bruger kontaktlinser og/eller har haft øjenproblemer såsom meget tørre øjne, betændelse
i den forreste del af øjet (hornhinden) eller sårdannelse, som involverer den forreste del af øjet.
Se også ”Brug af anden medicin sammen med Erlotinib Sandoz” nedenfor.
Du skal fortælle din læge:
hvis du pludseligt får vanskeligheder med at trække vejret og hoste eller feber. Det kan være
nødvendigt, at lægen behandler dig med andre lægemidler og stopper behandlingen med
Erlotinib Sandoz.
hvis du får diarré. Det kan være nødvendigt, at lægen behandler dig med midler mod diarré
(f.eks. loperamid).
omgående hvis du får svær eller vedvarende diarré, kvalme, appetittab eller opkastning, fordi
din læge måske vil stoppe behandlingen med Erlotinib Sandoz og måske får behov for at
behandle dig på hospitalet.
hvis du har stærke smerter i maven, alvorlig blæredannelse i huden eller afskallende hud. Din
læge kan blive nødt til at afbryde eller stoppe behandlingen med Erlotinib Sandoz.
hvis du oplever akut eller forværret rødme og smerte i øjet, øget tåreflåd, slørret syn og/eller
lysfølsomhed. Fortæl det straks til lægen eller sygeplejersken, da du kan have brug for akut
behandling (se bivirkningsafsnittet nedenfor).
hvis du også tager et statin og oplever uforklarlig muskelsmerte, ømhed, svaghed eller kramper.
Din læge kan være nødt til at afbryde eller stoppe din behandling.
Se også punkt 4 ”Bivirkninger”.
Sygdomme i lever og nyrer
Det vides ikke, om Erlotinib Sandoz virker anderledes, hvis din lever eller nyrer ikke fungerer normalt.
Behandling med denne medicin anbefales ikke, hvis du har en svær lever- eller nyresygdom.
Glukuronideringssygdom, såsom Gilberts syndrom
Din læge vil behandle dig med forsigtighed, hvis du lider af en glukuronideringssygdom som Gilberts
syndrom.
Rygning
Du tilrådes at stoppe med at ryge, hvis du behandles med Erlotinib Sandoz, da rygning kan nedsætte
mængden af medicin i blodet.
Børn og unge
Erlotinib Sandoz er ikke undersøgt hos patienter under 18 år. Behandling med denne medicin
anbefales ikke til børn og unge.
Brug af anden medicin sammen med Erlotinib Sandoz
Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.
Brug af Erlotinib Sandoz sammen med mad og drikke
Tag ikke Erlotinib Sandoz sammen med mad. Se også punkt 3 ”Sådan skal du tage Erlotinib Sandoz”.
Graviditet og amning
Undgå graviditet, mens du bliver behandlet med Erlotinib Sandoz. Hvis du kan blive gravid, skal du
anvende sikker prævention under behandlingen og i mindst 2 uger efter, du har taget den sidste tablet.
Hvis du bliver gravid, mens du behandles med Erlotinib Sandoz, skal du omgående informere din
læge, som vil beslutte, om behandlingen skal fortsættes.
Du må ikke amme, mens du behandles med Erlotinib Sandoz og i mindst 2 uger efter.
Hvid du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal
du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Erlotinib Sandoz.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Erlotinib Sandoz er ikke undersøgt for dets mulige virkninger på evnen til at køre bil, motorcykel,
cykle eller betjene værktøj eller maskiner, men det er meget usandsynligt, at behandlingen vil påvirke
denne evne.
Erlotinib Sandoz indeholder en sukkerart, som kaldes lactosemonohydrat og natrium.
Hvis du har fået at vide af din læge, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte lægen, inden du
begynder at tage Erlotinib Sandoz.
Dette lagemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. filmovertrukken tablet, dvs. det er i det
vasentlige natriumfrit.
3. Sådan skal du tage Erlotinib Sandoz
Tag altid Erlotinib Sandoz nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller
apotekspersonalet.
Tabletten skal tages mindst én time før eller to timer efter indtagelse af mad.
Den sædvanlige dosis er én Erlotinib Sandoz 150 mg tablet hver dag, hvis du har ikke-småcellet
lungekræft.
Den sædvanlige dosis er én Erlotinib Sandoz 100 mg tablet hver dag, hvis du har kræft i bugspytkirtlen
i et metastatisk stadie. Erlotinib Sandoz gives i kombination med gemcitabin.
Din læge kan ændre på dosis med 50 mg ad gangen. Til de forskellige doseringer findes Erlotinib
Sandoz i styrker på 25 mg, 100 mg eller 150 mg.
Til anvendelse gennem munden.
Hvis du har taget for mange Erlotinib Sandoz filmovertrukne tabletter
Kontakt omgående din læge eller apoteket, hvis du har taget mere af Erlotinib Sandoz end der står i denne
information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).
Du kan få øgede bivirkninger, og din læge vil måske afbryde behandlingen.
Hvis du har glemt at tage Erlotinib Sandoz
Hvis du glemmer en eller flere doser af Erlotinib Sandoz, skal du kontakte din læge eller apotek så
snart som muligt.
Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.
Hvis du holder op med at tage Erlotinib Sandoz
Det er vigtigt, at du bliver ved med at tage Erlotinib Sandoz hver dag så længe, som din læge har
ordineret det.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Kontakt din læge hurtigst muligt, hvis du oplever en af nedenstående bivirkninger. I nogle tilfælde vil
din læge nedsætte din dosis af Erlotinib Sandoz eller afbryde behandlingen.
Diarré og opkastning (meget almindelig: kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede).
Vedvarende og alvorlig diarré kan føre til lavt indhold af kalium i blodet samt nedsat
nyrefunktion, specielt hvis du samtidig får anden kemoterapibehandling. Hvis du får mere
alvorlig eller vedvarende diarré
skal du omgående kontakte din læge
, idet der kan være
behov for at du behandles på et hospital.
Øjenirritation på grund af betændelse i øjets bindehinde, både bindehinde og hornhinde
(meget almindelig: kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede) eller kun hornhinde
(almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede).
En form for lungeirritation, som kaldes interstitiel lungesygdom (ikke almindelig hos
europæiske patienter; almindelig hos japanske patienter: kan påvirke op til 1 ud af 100
behandlede i Europa og op til 1 ud af 10 i Japan). Denne sygdom kan også kædes sammen
med den naturlige fremadskriden af din sygdom og kan i nogle tilfælde have dødelig
udgang. Hvis du får symptomer som f.eks. pludseligt åndedrætsbesvær, ledsaget af hoste
eller feber, skal du omgående kontakte din læge, da det kan være, du lider af denne sygdom.
Din læge kan beslutte at stoppe behandlingen med Erlotinib Sandoz permanent.
Hul i mave-tarm-kanalen er blevet observeret (ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af
100 behandlede). Fortæl det til din læge, hvis du får stærke smerter i maven. Du skal også
fortælle lægen, hvis du tidligere har haft mavesår eller udposninger (divertikler) f.eks. på
tarmen, da det kan øge denne risiko.
I sjældne tilfælde blev der observeret leversvigt (sjælden: kan påvirke op til 1 ud af 1.000
behandlede). Hvis dine blodprøver viser alvorlige ændringer i din leverfunktion, kan din
læge være nødt til at afbryde behandlingen.
Meget almindelige bivirkninger
(kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede):
Udslæt kan forekomme eller forværres på hudområder, som bliver udsat for sol. Hvis du
udsættes for sollys, er beskyttende påklædning og/eller solcreme (f.eks. mineralholdig)
tilrådelig
Infektion
Appetitmangel, vægttab
Depression
Hovedpine, ændret fornemmelse i huden eller følelsesløshed i arme og ben
Åndedrætsbesvær, hoste
Kvalme
Irritation i munden
Mavesmerter, fordøjelsesbesvær, luftafgang
Unormale blodprøver for leverfunktion
Kløe, tør hud og hårtab
Træthed, feber, kulderystelser
Almindelige bivirkninger
(kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede):
Næseblod
Blødning fra mave eller tarm
Irritation eller betændelse omkring fingerneglene
Betændelse i hårsække
Akne
Sprækket hud (hudrevner)
Nedsat nyrefunktion (når lægemidlet anvendes udenfor godkendt indikation i kombination
med kemoterapi)
Ikke almindelige bivirkninger
(kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede):
Forandringer af øjenvipper
Øget krops- og ansigtsbehåring fordelt på en mandlig facon
Forandringer af øjenbryn
Skøre og løse negle
Sjældne bivirkninger
(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 behandlede):
Rødme eller smerte i håndfladerne eller fodsålerne (palmoplantar erytrodysæstesi syndrom)
Meget sjældne bivirkninger
(kan påvirke op til 1 ud af 10.000 behandlede):
Sår eller hul på hornhinden
Alvorlig blæredannelse eller afskalning af huden (kan tyde på Stevens-Johnson syndrom)
En betændelseslignende reaktion (inflammation) i den farvede del af øjet.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige bivirkninger, som
ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til
Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted:
www.meldenbivirkning.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden
af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blister og pakning efter EXP. Udløbsdatoen
(Exp) er den sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Erlotinib Sandoz indeholder:
Aktivt stof: erlotinib.
En filmovertrukken tablet indeholder 25 mg erlotinib (som hydrochlorid).
En filmovertrukken tablet indeholder 100 mg erlotinib (som hydrochlorid).
En filmovertrukken tablet indeholder 150 mg erlotinib (som hydrochlorid).
Øvrige indholdsstoffer:
Tabletkerne
: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose (E460), natriumstivelsesglycolat type A,
magnesiumstearat (E470 b).
Tabletovertræk:
polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), macrogol 3350 (E1521), talcum
(E553b), methacrylsyre – ethylacrylat copolymer (1:1), type A, natriumhydrogen carbonat.
Udseende og pakningsstørrelser
25 mg filmovertrukne tabletter:
Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘25’ på den ene side.
Tablettens diameter er 6,1 mm ± 5 %.
mg filmovertrukne tabletter:
Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘100’ på den ene side.
Tablettens diameter er 8,9 mm ± 5 %.
150 mg filmovertrukne tabletter:
Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘150’ på den ene side. Tablettens diameter
er 10,5 mm ± 5 %.
De filmovertrukne tabletter er pakket i aluminium-OPA/Aluminium/PVC blister, som er indsat i karton.
Pakningsstørrelse:
30 filmovertrukne tabletter
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Sandoz A/S
Edvard Thomsens vej 14
2300 København S
Danmark
Fremstiller
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57, 1526 Ljubljana
Slovenien
Denne indlægsseddel blev senest ændret juli 2020
16. januar 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Erlotinib "Sandoz", filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
30889
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Erlotinib "Sandoz"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En Erlotinib "Sandoz" 25 mg filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som
erlotinibhydrochlorid).
En Erlotinib "Sandoz" 100 mg filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som
erlotinibhydrochlorid).
En Erlotinib "Sandoz" 150 mg filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som
erlotinibhydrochlorid).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:
Erlotinib "Sandoz" 25 mg filmovertrukket tablet:
Hver filmovertrukket tablet indeholder 23,98 mg lactosemonohydrat.
Erlotinib "Sandoz" 100 mg filmovertrukket tablet:
Hver filmovertrukket tablet indeholder 95,93 mg lactosemonohydrat.
Erlotinib "Sandoz" 150 mg filmovertrukket tablet:
Hver filmovertrukket tablet indeholder 143,90 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Erlotinib "Sandoz" 25 mg filmovertrukket tablet:
Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘25’ på den ene
side. Tablettens diameter er 6,1 mm ± 5 %.
60054_spc.docx
Side 1 af 26
Erlotinib "Sandoz" 100 mg filmovertrukket tablet:
Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘100’ på den ene
side.
Tablettens diameter er 8,9 mm ± 5 %.
Erlotinib "Sandoz" 150 mg filmovertrukket tablet:
Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘150’ på den ene
side. Tablettens diameter er 10,5 mm ± 5 %.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC):
Erlotinib "Sandoz" er indiceret til første-linje-behandling af patienter med lokalt
fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-
aktiverende mutationer.
Erlotinib "Sandoz" er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos patienter
med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer og
stabil sygdom efter første-linje-kemoterapibehandling.
Erlotinib "Sandoz" er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden
eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.
Når der ordineres Erlotinib "Sandoz", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med
forlænget overlevelse.
Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre klinisk relevante
virkninger hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (epidermal growth factor
receptor − EGFR)-immunhistokemi (Immunohistochemistry - IHC) negative tumorer (se
pkt. 5.1).
Pancreascancer:
Erlotinib "Sandoz" er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af patienter
med metastatisk pancreascancer.
Når der ordineres Erlotinib "Sandoz", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med
forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).
Hos patienter med lokalt fremskreden sygdom er der ikke vist en forlænget overlevelse.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Erlotinib "Sandoz" skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i anvendelsen
af antineoplastiske lægemidler.
60054_spc.docx
Side 2 af 26
Dosering
Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC):
Der bør udføres EGFR-mutationstest inden påbegyndelse af Erlotinib "Sandoz"-behandling
af fremskreden eller metastatisk NSCLC hos patienter, som ikke tidligere har fået
kemoterapi.
Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Sandoz" er 150 mg, som tages mindst en time
før eller to timer efter indtagelse af føde.
Patienter med pancreascancer:
Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Sandoz" er 100 mg, som tages mindst en time
før eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se produkt-
resuméet for gemcitabin for pancreascancer-indikationen).
Hos patienter, som ikke får udslæt inden for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den
videre behandling med Erlotinib "Sandoz" genovervejes (se pkt. 5.1).
Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se
pkt. 4.4).
Erlotinib "Sandoz" findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.
Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve justering af dosis
(se pkt. 4.5).
Patienter med nedsat leverfunktion: Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og biliær
udskillelse. Der bør udvises forsigtighed, når Erlotinib "Sandoz" bliver administreret til
patienter med nedsat leverfunktion. Dette bør udvises, selvom eksponeringen af erlotinib
hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var lignende den,
der blev set hos patienter med sufficient leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige
bivirkninger, bør det overvejes at reducere dosis eller afbryde Erlotinib "Sandoz"-
behandlingen. Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med
svær leverdysfunktion (ASAT og ALAT > 5 x ULN). Anvendelse af erlotinib til patienter
med svær leverdysfunktion anbefales ikke (se pkt. 5.2).
Patienter med nedsat nyrefunktion: Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke
undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion (koncentrationen af serumkreatinin >1,5
gang den øvre referencegrænse). På basis af farmakokinetiske data er dosisjustering ikke
nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
Anvendelse af Erlotinib "Sandoz" til patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales
ikke.
Pædiatrisk population
Erlotinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Anvendelse af
Erlotinib "Sandoz" til børn anbefales ikke.
Rygere: Det er vist, at erlotinib-eksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning.
Hos NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib
"Sandoz" 300 mg. Virkning og langtidssikkerheden af en dosis, der er højere end den
anbefalede initiale dosis er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge (se pkt.
60054_spc.docx
Side 3 af 26
4.5 og 5.2). Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne
af erlotinib er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.
Indgivelsesmåde
Til oral anvendelse.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.
6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Vurdering af EGFR-mutationsstatus
Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en
velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.
Rygere
Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos
rygere er væsentligt reduceret sammenlignet med ikke-rygere. Graden af reduktion er
sandsynligvis klinisk signifikant (se pkt.4.5).
Interstitiel lungesygdom
I usædvanlige tilfælde er der rapporteret om interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende
hændelser, inklusive dødsfald, hos patienter, som modtog erlotinib som behandling af ikke-
småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre fremskredne solide tumorer. I
det pivotale studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af ILD-lignende hændelser (0,8 %)
den samme i både placebo- og erlotinib-gruppen. I en metaanalyse af NSCLC
randomiserede, kontrollerede kliniske studier (fase I og fase II-studier, med en enkelt-arm,
blev ekskluderet pga. manglende kontrolgrupper) var forekomsten af ILD-lignende
hændelser 0,9% i erlotinib-gruppen sammenlignet med 0,4% i kontrol-gruppen. I
pancreascancerstudiet i kombination med gemcitabin var hyppigheden af ILD-lignende
hændelser 2,5 % i gruppen med erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet
med placebo plus gemcitabin. De rapporterede diagnoser hos patienter med mistanke om
ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk pneumonitis,
interstitiel pneumoni, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronkiolitis, pulmonal fibrose,
Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis og lungeinfiltrater. Symptomerne
opstod få dage til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med erlotinib.
Konfunderende eller medvirkende faktorer som f.eks. samtidig eller tidligere kemoterapi,
tidligere stråleterapi, præ-eksisterende parenkymatisk lungesygdom, metastatisk
lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige. Forekomsten af ILD var højere (ca. 5 %
med dødelighed på 1,5 %) hos patienter i studier, som blev udført i Japan.
Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med erlotinib stoppes hos
patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige lungesymptomer,
som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der bliver behandlet samtidig med erlotinib og
gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for udvikling af ILD-lignende
toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal erlotinib seponeres, og passende behandling om
nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).
60054_spc.docx
Side 4 af 26
Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens
Diarré (inklusive meget sjældne letale tilfælde) er forekommet hos ca. 50 % af patienterne,
der får erlotinib, og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks. loperamid. I nogle
tilfælde kan det blive nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier blev dosis
reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke undersøgt.
Hvis der kommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning,
ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med erlotinib stoppes, og dehydreringen skal
behandles på passende måde (se pkt. 4.8). Hypokaliæmi og nyreinsufficiens (herunder
fatale tilfælde) er sjældent rapporteret. Nogle tilfælde var sekundære til svær dehydrering
på grund af diarré, opkastning og/eller appetitløshed mens andre tilfælde opstod i
forbindelse med konkomitant kemoterapi. I sværere og mere vedvarende tilfælde af diarré,
eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos grupper af patienter med forværrede
risikofaktorer (især ved samtidig behandling med kemoterapi og andre lægemidler,
symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede tilstande herunder høj alder) skal
behandlingen med erlotinib afbrydes. Passende foranstaltninger bør initieres for intensivt at
rehydrere patienterne intravenøst. Desuden skal nyrefunktionen og serumelektrolytter
herunder kalium kontrolleres hos patienter med risiko for dehydrering.
Hepatitis, leverinsufficiens
Sjældne tilfælde af leverinsufficiens (herunder fatale) er blevet rapporteret under
anvendelsen af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom
eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler. Hos disse patienter bør det
derfor overvejes at teste leverfunktionen periodisk. Administrationen af erlotinib bør
afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib "Sandoz"
anbefales ikke til patienter med svær leverdysfunktion.
Gastrointestinal perforation
Patienter, som får Erlotinib "Sandoz", har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal
perforation, hvilket blev observeret med frekvensen "ikke almindelig" (inklusive visse
letale tilfælde). Patienter, som samtidig får anti-angiogenetiske lægemidler,
kortikosteroider, NSAID og/eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft
mavesår eller divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib "Sandoz" skal seponeres
permanent hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).
Bulløse og eksfoliative hudsygdomme
Tilfælde af bulløs, blærefyldt og eksfoliativ hud er set, inklusive meget sjældne tilfælde,
angiveligvis af Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, som i visse
tilfælde var fatal (se pkt. 4.8). Behandling med Erlotinib "Sandoz" skal pauseres eller
seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløs, blærefyldt eller eksfoliativ hud. Patienter med
bulløse og eksfoliative hudsygdomme bør undersøges for hudinfektion og behandles ifølge
lokale retningslinjer.
Øjensygdomme
Patienter, som viser tegn og symptomer på keratitis, såsom akut eller forværret:
øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet og/eller røde øjne
skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal
behandlingen med Erlotinib "Sandoz" afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis
diagnosticeres skal fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib
"Sandoz" skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med keratitis,
ulcerativ keratitis eller svært tørre øjne. Kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for
60054_spc.docx
Side 5 af 26
keratitis og ulceration. Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er
rapporteret ved brug af erlotinib (se pkt. 4.8).
Interaktioner med andre lægemidler
Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-
hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med disse stoffer skal undgås
(se pkt. 4.5).
Andre former for interaktioner
Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre
del af mavetarmkanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H
-antagonister og
antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgængelighed. Når
Erlotinib "Sandoz" administreres samtidig med disse stoffer, vil en øget dosis af Erlotinib
"Sandoz" sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Kombinationen af
erlotinib med syrepumpehæmmere bør undgås. Virkningen af samtidig administration af
erlotinib med H
-antagonister og antacida kendes ikke; men det er sandsynligt, at
biotilgængeligheden vil være mindsket. Disse kombinationer bør derfor undgås (se pkt.
4.5). Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med Erlotinib
"Sandoz", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib
"Sandoz"-dosis.
Tabletterne indeholder lactose.
Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for
hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose-/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
Erlotinib og andre CYP-substrater
Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og
CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.
Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund af en
meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.
Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-
hæmmer, blev erlotinibeksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke
blev observeret signifikant ændring i C
max.
Ligeledes blev den aktive metabolits
eksponering øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C
. Den kliniske betydning
af denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin
eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der
observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan erlotinibdosis reduceres.
Forbehandling eller samtidig administration af Erlotinib "Sandoz" ændrede ikke clearance
af de prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte
tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet
klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt
administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel.
Signifikante interaktioner ved clearance af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlig.
Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er
substrater for UGT1A1, og som kun elimineres via denne udskillelsesvej. Patienter med
60054_spc.docx
Side 6 af 26
lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske glukoronidiseringssygdomme
(f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede serumkoncentrationer af bilirubin og skal
behandles med forsigtighed.
Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært
CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af
CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også
potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle
interaktioner med aktive stoffer, som metaboliseres af eller er hæmmere eller induktorer af
disse enzymer.
Potente hæmmere af CYP3A4-aktivtet nedsætter metaboliseringen af erlotinib og øger
plasmakoncentrationerne af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig anvendelse af
erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt to gange daglig i 5 dage), en potent CYP3A4-
hæmmer, en øgning af erlotinib-eksponeringen (86 % af AUC og 69 % af C
). Der skal
derfor iagttages forsigtighed, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-hæmmer,
f.eks. med antimykotika af azol-gruppen (dvs. ketoconazol, itraconazol og voriconazol),
proteasehæmmere, erytromycin eller claritromycin. Om nødvendigt skal dosis af erlotinib
reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.
Potente induktorer af CYP3A4-aktivitet øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter
plasmakoncentrationen af erlotinib signifikant. I et klinisk studie medførte samtidig
anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt én gang daglig i 7 dage), en potent
CYP3A4-induktor, en reduktion på 69 % af den mediane erlotinib AUC. Samtidig
administration af rifampicin med en enkelt 450 mg Erlotinib "Sandoz"-dosis medførte en
middel erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået efter
en enkelt 150 mg Erlotinib "Sandoz"-dosis uden behandling med rifampicin. Samtidig
administration af erlotinib med induktorer af CYP3A4 bør derfor undgås. For patienter,
som behøver samtidig behandling med Erlotinib "Sandoz" og en potent CYP3A4-induktor,
som f.eks. rifampicin, bør det overvejes at hæve dosis til 300 mg, med tæt monitorering af
patienterne (herunder nyre- og leverfunktionen samt serumelektrolytter). Hvis det bliver
tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at hæve dosis yderligere til 450 mg
under fortsat tæt kontrol. Nedsat eksponering kan også forekomme med andre induktorer
f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum perforatum). Der
skal iagttages forsigtighed, når disse aktive stoffer kombineres med erlotinib. Om muligt
bør der overvejes andre behandlinger uden kraftig CYP3A4-inducerende aktivitet.
Erlotinib og coumarin-antikoagulantia
Hos patienter, som får Erlotinib "Sandoz", er der blevet rapporteret interaktion med
coumarin-antikoagulantia (inklusive warfarin), som har medført forhøjet International
Normalized Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var letale. Patienter, som tager
coumarin-antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i
protrombintid eller INR.
Erlotinib og statiner
Kombinationen af Erlotinib "Sandoz" og et statin kan øge risikoen for statin-induceret
myopati, inklusive rabdomyolyse, som blev observeret med frekvensen "sjælden".
60054_spc.docx
Side 7 af 26
Elotinib og rygere
Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en
signifikant reduktion af AUC
samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8; 1,5 og
9 gange efter administration af Erlotinib "Sandoz" hos rygere sammenlignet med ikke-
rygere (se pkt. 5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at
ryge så tidligt så muligt inden behandlingen med Erlotinib "Sandoz" initieres, idet
plasmakoncentrationerne ellers reduceres. Den kliniske virkning af denne nedsatte
eksponering er ikke formelt blevet vurderet, men den er sandsynligvis klinisk signifikant.
Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere
Erlotinib er substrat for P-glykoprotein lægemiddeltransportøren. Samtidig administration
af Pglykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil kan medføre ændret distribution
og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion for f.eks.
CNS-toksicitet kendes ikke. Der skal iagttages forsigtighed i sådanne situationer.
Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH
Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre
del af mavetarmkanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgænge-
lighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en syrepumpehæmmer,
nedsætter erlotinibeksponering [AUC] og maksimumkoncentrationen [C
] med
henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i T
eller halveringstiden. Samtidig
administration af Erlotinib "Sandoz" med 300 mg ranitidin, en H
-receptor-antagonist,
nedsatte erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C
] med
henholdsvis 33 % og 54 %. Når Erlotinib "Sandoz" administreres samtidig med disse
stoffer, vil en øget dosis af Erlotinib "Sandoz" sandsynligvis ikke kompensere for
eksponeringstabet. Hvis Erlotinib "Sandoz" derimod blev administreret forskudt enten 2
timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin 2 gange daglig, blev erlotinibeksponeringen
[AUC] og maksimumkoncentrationerne [C
] kun reduceret med henholdsvis 15 % og 17
%. Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen
kan nedsættes, hvilket medfører lavere plasmakoncentrationer. Kombinationen af erlotinib
med syrepumpehæmmere bør derfor undgås. Hvis det er nødvendigt at indtage antacida
under behandlingen med Erlotinib "Sandoz", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer
efter den daglige Erlotinib "Sandoz" dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin, bør det
administreres forskudt; dvs. Erlotinib "Sandoz" skal administreres mindst 2 timer før eller
10 timer efter ranitidindosering.
Erlotinib og gemcitabin
I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs
farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins
farmakokinetik.
Erlotinib og carboplatin/paclitaxel
Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af
erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum AUC
0-48
på 10,6 %.
Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som
klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget
eksponering for carboplatin, så som nyreinsufficiens. Der var ingen signifikante virkninger
af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.
60054_spc.docx
Side 8 af 26
Erlotinib og capecitabin
Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i
kombination med capecitabin er der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC og
en mindre stigning i C
sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et andet
studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant virkning
af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.
Erlotinib og proteasomhæmmere
Proteasomhæmmere, inklusiv bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR
hæmmere, inklusiv erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning
understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af
EGFR i proteasomet.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Der er utilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har
vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. En uønsket virkning på
graviditeten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg med rotter og kaniner har vist øget
embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager Erlotinib
"Sandoz".
Der skal anvendes effektiv kontraception under behandlingen og i mindst 2 uger efter
behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen for
moderen opvejer risikoen for fostret.
Amning
Det vides ikke, om erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle fare for
fostret, skal mødre rådes til ikke at amme, mens de tager Erlotinib "Sandoz".
Fertilitet
Dyreforsøg har vist, at der ikke er evidens for forringet fertilitet. En uønsket virkning på
fertiliteten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist påvirkning af reproduktive
parametre (se pkt. 5.3). Den potientielle risiko for mennesker er ukendt.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mentale funktioner.
4.8
Bivirkninger
Ikke-småcellet lungecancer (administration af Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):
I et randomiseret dobbeltblindet studie (BR.21: Administration af erlotinib som anden-linje
behandling), var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede bivirkninger. De
fleste var af grad 1/2, og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3/4
forekom hos hhv. 9 % og 6 % af de erlotinib-behandlede patienter, og hver af dem
60054_spc.docx
Side 9 af 26
medførte afbrydelse af behandlingen hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré nødvendig-
gjorde reduktion af dosis hos hhv. 6 % og 1 % af patienterne. I studie BR.21 var den
mediane tid indtil starten af udslæt 8 dage og den mediane tid indtil starten af diarré 12
dage.
Som regel forekommer udslæt som milde eller moderate erytematøse eller papulopustuløse
udslæt, som kan forekomme eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som
udsættes for sollys, vil brug af beskyttende påklædning og/eller solbeskyttelsescreme
(f.eks. mineralholdig) være tilrådelig.
De bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21 optrådte hyppigere (≥3 %) hos erlotinib-
behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos mindst 10 %
af patienterne i erlotinib-gruppen, er sammenfattet i henhold til National Cancer Institute-
Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.
Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed:
Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til
<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000).
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.
Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21
Erlotinib
N = 485
Placebo
N = 242
NCI-CTC grad
Alle
grader
3
4
Alle
grader
3
4
MedDRA termer
%
%
%
%
%
%
Totalt antal patienter med
bivirkninger
Infektioner og parasitære sygdomme
Infektion
Metabolisme og ernæring
Anoreksi
<1
Øjne
Keratoconjunctivitis sicca
Conjunctivitis
0 <1
0 <1
Luftveje, thorax og mediastinum
Dyspnø
Hoste
Mave-tarmkanalen
Diarré
Kvalme
Opkastning
Stomatitis
Mavesmerter
<1
<1
<1
<1
<1
<1
60054_spc.docx
Side 10 af 26
Hud og subkutane væv
Udslæt
Kløe
Tør hud
<1
<1
Almene symptomer og reaktioner på
Administrationsstedet
Træthed
Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.
Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.
Udslæt herunder dermatitis acneiformis.
I to andre dobbeltblindet, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier BO18192
(SATURN) og BO25460 (IUNO), blev erlotinib administreret som vedligeholdelses-
behandling efter første-linje kemoterapi. Disse studier blev gennemført med i alt 1532
patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som opfølgning på
første-linje standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret nye
sikkerhedssignaler.
De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i
studie BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret
udslæt og diarré af grad 4 i disse studier. Udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib
hos henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens ingen patienter
seponerede erlotinib pga. udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering (afbrydelse
eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis 8,3 % og 3
% af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8% af patienterne i
studie BO25460.
Tabel 2. De hyppigste bivirkninger i studierne BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)*
BO25460 (IUNO)*
Erlotinib
n=433
Placebo
n=445
Erlotinib n=322
Placebo
n=319
%
%
%
%
Udslæt af alle
grader
49,2
39,4
10,0
Grad 3
Diarré af alle
grader
20,3
24,2
Grad 3
*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen
I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev
sikkerheden af erlotinib til første-linje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-
aktiverende mutationer undersøgt hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev
observeret hos disse patienter.
De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i
studie ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % for alle grader). De
60054_spc.docx
Side 11 af 26
fleste var af grad 1/2 og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3 opstod
hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og diarré af
grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af patienterne.
Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig
hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.
Pancreascancer (samtidig administration af Erlotinib "Sandoz" og gemcitabin):
De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik erlotinib 100
mg plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I gruppen,
som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af grad 3/4 hos
5 % af patienterne. Den mediane tid til starten af udslæt og diarré var hhv. 10 og 15 dage.
Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af patienterne og afbrydelse af
studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus gemcitabin.
Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter
behandlet med erlotinib 100 mg plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo
plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik
erlotinib 100 mg plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget
almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),
sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående
indberetninger.
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De
alvorligste er anført først.
Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg gruppen)
Erlotinib
N=259
Placebo N = 256
NCI-CTC Grad
Alle
grader
3
4
Alle
grader
3
4
MedDRA termer
%
%
%
%
%
%
Totalt antal patienter med
bivirkninger
Infektioner og parasitære sygdomme
Infektion*
<1
<1
Metabolisme og ernæring
Vægttab
<1
Psykiske forstyrrelser
Depression
<1
60054_spc.docx
Side 12 af 26
Nervesystemet
Neuropati
Hovedpine
<1
<1
<1
Luftveje, thorax og mediastinum
Hoste
Mave-tarmkanalen
Diarré
Stomatitis
Dyspepsi
Flatulens
<1
<1
<1
<1
<1
Hud og subkutane væv
Udslæt
Alopeci
Almene symptomer og reaktioner på
administrationsstedet
Træthed
Pyreksi
Rigor
*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.
Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.
Udslæt herunder dermatitis acneiform.
Andre observationer:
Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der
blev behandlet med mindst en dosis erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere end
300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.
Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som enkeltstof
og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.
Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR 21 og PA 3 studierne fremgår af
tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger inklusive bivirkninger fra andre studier er
sammenfattet i tabel 4.
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.
De alvorligste er anført først.
60054_spc.docx
Side 13 af 26
Tabel 4:
Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:
System-
organklas
se
Meget
almindelig
(≥1/10)
Almindelig
(≥1/100 til
<1/10)
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til
<1/100)
Sjælden
(≥1/10.000
til
<1/1.000)
Meget
sjælden
(<1/10.00
0)
Øjne
Keratitis
Konjunctivitis
Ændringer i
øjenvipperne
Corneaper
forationer
Corneaul-
cerationer
Uveitis
Luftveje,
thorax og
mediastinu
Epistaxis
Intersttel
lungesygdom (ILD)
Mave-
tarmkanale
Diarré
Gastrointestn
al blødning
4, 7
Gastrointestnale
perforatoner
Lever og
galdeveje
Abnorme
leverfunktonstes
Lever-
insufficiens
Hud og
subkutane
væv
Alopeci
Tør hud
Paronykie
Follikulitis
Acne/dermaiti
s acneiformis
Hudfissurer
Hirsutisme
Øjenbrynforandringe
r Skøre og løse negle
Lette hudreaktioner
såsom
hyperpigmentering
Palmoplantar
erytrodysæst
Stevens-
Johnsons
syndrom/
toksisk
epidermal
nekrolyse
Nyrer og
urinveje
Nedsat
nyrefunkton
Nefrit
Proteinuri
I klinisk studie PA.3.
Inklusive indadgroende øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper
Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib som behandling af NSCLC eller andre
fremskredne solide tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos patienter i
Japan (se pkt. 4.4).
I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af warfarin
og nogle gange med samtidig administration af NSAIDs (se pkt. 4.5).
Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og bilirubin.
Disse var meget almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie BR.21.
Tilfældene var hovedsagligt af let eller moderat sværhedsgrad, forbigående eller forbundet med
levermetastaser.
Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller
samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).
Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
60054_spc.docx
Side 14 af 26
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Orale enkeltdoser af Erlotinib "Sandoz" på op til 1000 mg erlotinib til raske frivillige og op
til 1600 mg til cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange daglig
blev tolereret dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data
fra disse studier kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og
muligvis øget aktivitet af leveraminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.
Behandling
Hvis der er mistanke om overdosering, skal Erlotinib "Sandoz" seponeres, og
symptomatisk behandling påbegyndes.
4.10
Udlevering
BEGR - kun til sygehuse
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastisk stof, proteinkinasehæmmer.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1
(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den
intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale
celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR
phosphortyrosin cellestase og/eller celledød.
EGFR-mutationer kan føre til vedvarende aktivering af anti-apoptotiske og proliferative
signalveje. Erlotinibs potente effektivitet til at blokere EGFR-medieret signalering i
tumorer med EGFRmutationer kan tilskrives den tætte binding af erlotinib til ATP-
bindingsstedet i det muterede kinasedomæne i EGFR. På grund af blokering af den videre
signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres via den indre apoptotiske vej. Der
er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af disse
EGFR-aktiverende mutationer.
60054_spc.docx
Side 15 af 26
Klinisk virkning
- Første-linje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med
EGFR-aktiverende mutationer (administration af Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):
Virkningen af erlotinib som første-linje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-
aktiverende mutationer blev påvist i et åbent, randomiseret fase III-studie (ML20650,
EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt
fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller
nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som
havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon
21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg daglig eller op til 4
cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.
Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.
Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)
(skæringsdato april 2012)
60054_spc.docx
Side 16 af 26
Tabel 5: Effektresultater for erlotinib versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)
Erlotinib
Kemoterapi
Hazard ratio
(95%
konfidensinterval)
p-værdi
Forudplanlagt
interimanalyse
(35% af data
tilgængelige for
den samlede
overlevelse)
(n=153)
Skæringsdato:
Aug 2010
n=77
n=76
Primært endepunkt:
Progressionsfri
overlevelse
(PFS, median i
måneder)*
Investigatorvurderet **
Uafhængigt review **
10,4
0,42
[0,27-0,64]
0,47
[0,27-0,78]
p<0,0001
p=0,003
Bedste samlede
responsrate (CR/PR)
54,5%
10,5%
p<0,0001
Samlet overlevelse
(måneder)
22,9
18,8
0,80
[0,47-1,37]
p=0,4170
Eksplorativ
analyse (40% af
data tilgængelige
for den samlede
overlevelse)
(n=173)
Skæringsdato:
Jan 2011
n=86
n=87
PFS (median i måneder),
Investigatorvurderet
0,37
[0,27-0,54]
p<0,0001
(Bedste samlede
responsrate
CR/PR)
58,1%
14,9%
p<0,0001
Samlet overlevelse
(måneder)
19,3
19,5
1,04
[0,65-1,68]
p=0,8702
Opdateret analyse
(62% af data
tilgængelige for
den samlede
overlevelse)
(n=173)
Skæringsdato:
April 2012
n=86
n=87
PFS (median i måneder)
10,4
0,34
[0,23-0,49]
p<0,0001
Samlet overlevelse***
(måneder)
22,9
20,8
0,93
[0,64-1,36]
p=0,7149
CR=komplet respons; PR=partiel respons
* Der blev observeret 58% reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død
** Den samlede overensstemmelse mellem vurderinger fra investigator og uafhængig komité var
på 70%
*** Der blev observeret en høj overkrysning, idet 82% af patienterne i kemoterapi-armen
efterfølgende fik behandling med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af disse
patienter efterfølgende fik erlotinib.
- Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter første-linje kemoterapi (administration af
Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):
Virkningen og sikkerheden af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter første-
linjekemoterapibehandling afNSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,
placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889
patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke progredierede efter 4
cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiserede i forholdet 1:1
60054_spc.docx
Side 17 af 26
til behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang daglig indtil sygdoms-
progression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS)
hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved basislinje var
afbalancerede mellem de to behandlingsarme. Patienter med ECOG Performance Status >1
eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet i studiet.
I dette studie havde den samlede population fordel af behandlingen vist ved det primære
endepunkt, progressionsfri overlevelse (hazard ratio= 0,71; p< 0,0001) og det sekundære
endepunkt, samlet overlevelse (hazard ratio= 0,81; p=0,0088). Den største fordel blev dog
observeret i den prædefinerede eksplorative analyse af patienter med EGFR-aktiverende
mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til progressionsfri
overlevelse (hazard ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25; p<0,0001) og en hazard
ratio for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-2,02). 67 % af placebo-
patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik anden-linje-behandling eller
efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIer).
BO25460 (IUNO) studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet
lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion
eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire
serier med platin-baseret kemoterapi.
Formålet med studiet var at sammeligne den samlede overlevelse for første-linje-vedlige-
holdelsesbehandling med erlotinib versus erlotinib administreret ved sygdomsprogression.
Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt. Den samlede overlevelse med erlotinib i
første-linje- vedligeholdelsesbehandling var ikke bedre end erlotinib som anden-linje-
behandling hos patienter, hvor tumoren ikke havde EGFR-aktiverende mutation (hazard
ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22; p=0,82). Det sekundære endepunkt,
progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem erlotinib og placebo ved
vedligeholdelsesbehandling (hazard ratio=0,94, 95 % konfidensinterval 0,801,11; p=0,48).
På baggrund af data fra BO25460 (IUNO) studiet anbefales erlotinib ikke som første-linje-
vedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.
- Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration
af Erlotinib "Sandoz" som monoterapi):
Virkning og sikkerhed af erlotinib som anden- og tredje-linje behandling blev
dokumenteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731
patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst
et kemoterapiregime. Patienterne blev randomiserede i forholdet 2:1 til behandling med
erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet
overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil
forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter), og sikkerhed.
Det primære endepunkt var overlevelse.
De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.
Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG
performance status (PS) på 2 og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %
og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-
indeholdende regime, og hhv. 36 % og 37 % af alle patienter havde tidligere fået taxan-
terapi.
60054_spc.docx
Side 18 af 26
Den justerede hazard ratio (HR) for død i erlotinib-gruppen i forhold til placebogruppen
var 0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var hhv. 31,2
% og 21,5 % i live i erlotinib- og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7
måneder i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder) sammenlignet
med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3 måneder).
Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.
Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med
baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)
eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95
% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval
0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter
(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;
95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %
konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiere (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller
asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med
adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom
(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi
(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved
diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller < stadie IV sygdom
ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8). Patienter, der aldrig
har røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42; 95 %
konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87; 95 %
konfidensinterval 0,71-1,05).
EGFR-ekspressionen er kendt hos 45 % af patienterne. Hazard ratio for patienter med
EGFR-positive tumorer var 0,68 (95 % konfidensinterval 0,49-0,94) og 0,93 (95 %
konfidensinterval (0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved
IHC under anvendelse af EGFR pharmDx kit og definerende EGFR-negativ som farvning
af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienterne med ukendt
EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).
Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4
uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebo-gruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1
uger).
Den objektive responsrate iht. RECIST var 8,9 % i erlotinib-gruppen (95 % konfidens-
interval; 6,4 til 12,0 %). De første 330 patienter blev vurderet centralt (responsrate 6,2 %);
401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %).
Den mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af
patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var hhv. 44,0
% og 27,5 % i erlotinib- og placebo-gruppen (p = 0,004).
Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et
objektivt tumorrespons (iht. RECIST). Evidensen herfor var en hazard ratio for død på 0,82
(95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var stabil eller
progredierende sygdom.
Sammenlignet med placebo medførte erlotinib symptombedring ved signifikant at
forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.
60054_spc.docx
Side 19 af 26
Pancreascancer (samtidig administration af Erlotinib "Sandoz" og gemcitabin i studie
PA.3):
Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som 1. linje behandling
blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos patienter med
lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer. Patienterne blev
randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo én gang daglig
plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m
, serie 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 ugers
serie; serie 2 og efterfølgende serier på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers serie [vedr. godkendt
dosis og doseringsskema for pancreas-cancer se produktresuméet for gemcitabin]).
Erlotinib eller placebo blev taget oralt én gang daglig indtil sygdomsprogression eller
uacceptabel toksicitet. Det primære effektmål var samlet overlevelse.
Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-armen end i
placebo/gemcitabin-armen var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for de
to behandlingsgrupper, 100 mg erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:
Baseline
Erlotinib
Placebo
Kvinder
51 %
44 %
ECOG performance status (PS)= 0 ved baseline
31 %
32 %
ECOG performance status (PS)= 1 ved baseline
51 %
51 %
ECOG performance status (PS)= 2 ved baseline
17 %
17 %
Metastserende sygdom ved baseline
77 %
76 %
Overlevelsen blev evalueret hos intent-to-treat-populationen på grundlag af follow-
upoverlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af
patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en eksploratorisk
undergruppeanalyse).
Resultat
Erlotinib
(måneder)
Placebo
(måneder)
Δ
(måneder)
Konfidensinterval
af Δ
HR
Konfidens-
interval of
HR
P-
værdi
Samlet population
Median
samlet
overlevelse
0,41
-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Middel
samlet
overlevelse
1,16
-0,05-2,34
Metastatisk population
Median
samlet
overlevelse
0,87
-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Middel
samlet
overlevelse
1,43
0,17-2,66
60054_spc.docx
Side 20 af 26
Lokalt fremskreden population
Median
samlet
overlevelse
0,36
-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Middel
samlet
overlevelse
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69
60054_spc.docx
Side 21 af 26
Samlet overlevelse - alle patienter
Overlevelse (måneder)
Sa
nd
sy
nli
gh
ed
for
ov
erl
ev
els
e
HR=0,82
(95 % konfidensinterval: 0,69; 0,98)=0,028
Erlotinib +
gemcitabin (n=261)
Median samlet overlevelse = 6,4 måneder
Placebo +
gemcitabin (n = 260)
Median samlet overlevelse = 6,0
Sa
nd
sy
nli
gh
ed
for
ov
erl
ev
el
se
Overlevelse (måneder)
Samlet overlevelse - patienter med jernmetastaser
HR=0,80
(95 % konfidensinterval: 0,66; 0,98)=0,029
Erlotinib +
gemcitabin (n=200)
Median samlet overlevelse = 5,93 måneder
Placebo +
gemcitabin (n = 197)
Median samlet overlevelse =
,06 måneder
En post-hoc analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav smerte
intensitet, god QoL og god PS) kunne opnå mest gavn af behandling med erlotinib. Den
gavnlige virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.
En post-hoc analyse viste, at patienter, der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,
havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt
(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61).
90 % af patienterne, der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44
dage. Den mediane tid indtil udslæt var 10 dage.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af
resultaterne af studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population
ved indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for
information om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption:
Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer.
Et studie hos raske frivillige estimerede den absolutte biotilgængelighed til 59 %.
Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.
Fordeling:
Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende distributionsvolumen på 232 l og fordeles i
tumorvæv hos mennesker. I et studie hos 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer
[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib daglig oralt, viste tumorprøver
fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9 en samlet gennemsnitlig koncentration af
erlotinib i tumorvæv på 1,185 ng/g væv. Det svarer til et samlet gennemsnit på 63 %
(spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady-state. De primære,
aktive metabolitter blev observeret i tumor i en gennemsnitlig koncentration på 160 ng/g
væv, hvad der svarer til et samlet gennemsnit på 113 % (spændvidde: 88-130 %) af peak-
plasmakoncentrationerne i steady-state. Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %. Erlotinib
bindes til serumalbumin og alfa-1 glykoproteinsyre (AAG).
Biotransformation:
Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af CYP3A4
og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4 i tarmen,
af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den metaboliske
clearance af erlotinib.
Der er identificeret tre hovedmetaboliske udskillelsesveje: 1) O-demetylering af en eller
begge sidekæder, efterfulgt af oxidering til carboxylsyre; 2) oxidering af acetylengruppen
efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre; og 3) aromatisk hydroxylering af phenyl-
acetylengruppen. I ikkekliniske in vitro assays og i in vivo tumormodeller har erlotinibs
primære metabolitter OSI-420 og OSI-413, som dannes ved O-demetylering af
sidekæderne, samme virkning som erlotinib. Plasmakoncentrationerne af metabolitterne er
<10 % af erlotinibs plasmakoncentrationer, og har samme farmakokinetik som erlotinib.
60054_spc.docx
Side 22 af 26
Elimination:
Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre
del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede
dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591
patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance
på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at
plasmakoncentrationen i steady-state opnås efter ca. 7-8 dage.
Farmakokinetik hos specielle populationer:
På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk, signifikant
sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,
legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs
farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede serum-
koncentrationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en reduceret
erlotinib-clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere havde dog en
øget clearance-hastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie hos ikke-rygere
og hos cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral erlotinib dosis på 150
mg. Det geometriske middeltal af C
var 1056 ng/ml hos ikke-rygerne og 689 ng/ml hos
rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne på 65,2 % (95 %
konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p= 0,031). Det geometriske middeltal for AUC
0-inf
18726 ngt/ml hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en middelratio på 35,9
% (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske middeltal for C
288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en middelratio på 12,1 % (95
% konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).
I det pivotale fase III-NSCLC-studie opnåede rygere en erlotinibplasmakoncentration ved
steady-state på 0,65 µg/ml (n=16), hvilket var ca. 2 gange mindre end koncentrationen,
som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig havde røget (1,28 µg/ml,
n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i erlotinibs tilsyneladende
plasmaclearance. I et fase I-dosiseskaleringsstudie hos NSCLC-patienter, som var rygere,
indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady-state en dosis-proportional stigning i
erlotinibeksponeringen, når erlotinib-dosis blev øget fra 150 mg til den maksimale
toleransdosis på 300 mg. I dette studie var steady-stateplasmakoncentrationen ved en dosis
på 300 mg hos rygere 1,22 µg/ml (n=17).
På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe
med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.
Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge
eksponeringen med ca. 11 %.
Der blev lavet en anden populationsfarmakokinetisk analyse, hvori der indgik erlotinibdata
fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at
de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet var
meget lig med dem, som blev set i den tidligere enkeltstof-farmakokinetiske analyse. Der
blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin havde
ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.
60054_spc.docx
Side 23 af 26
Pædiatrisk population:
Der foreligger ingen specifikke studier hos børn.
Den ældre population:
Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.
Nedsat leverfunktion:
Erlotinib nedbrydes primært i leveren. Hos patienter med solide tumorer og med moderat
nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriske middeltal for
erlotinibAUC
og C
på henholdsvis 27000 ngt/ml og 805 ng/ml. Hos patienter med
sufficient leverfunktion inklusive patienter med primær leverkræft eller levermetastaser var
de sammenlignelige værdier 29300 ngt/ml og 1090 ng/ml. Selvom C
var statistisk
signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, anses forskellen ikke for
at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data om indvirkningen af alvorlig nedsat
leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetiske analyser
ledsagedes øgede serumkoncentrationer af total bilirubin af en langsommere hastighed af
erlotinib-clearance.
Nedsat nyrefunktion:
Erlotinib og dets metabolitter udskilles i mindre udstrækning gennem nyrerne, da mindre
end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev
der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinib-clearance og creatinin-clearance, men
der er ingen data tilgængelige hos patienter med creatinin-clearance <15 ml/min.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,
omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og
inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær
nekrose og tubulær dilatation), mave-tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré).
De røde blodlegemeparametre var nedsatte og antallet af hvide blodlegemer, primært
neutrofile, var forøget. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og
bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk
relevante eksponeringer.
På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentialet til at være teratogent. Data fra
reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser i nærheden af maksimum
tolererbar dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske
(embryotoksicitet hos rotte, embryoresorption og foetotoksicitet hos kaniner) og
udviklingstoksiske (nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter) virkninger,
men ingen teratogenicitet og ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund observeredes ved
klinisk relevante eksponeringer.
Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier. 2-årige
karcinogenenicitetsstudier med erlotinib udført på rotter og mus var negative op til
eksponeringer, som overstiger den humane terapeutiske eksponering (op til 2 gange og 10
gange højere baseret på henholdsvis C
og/eller AUC).
Der er observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.
60054_spc.docx
Side 24 af 26
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Lactosemonohydrat
Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)
Natriumstivelsesglycolat type A
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat (E470 b)
Tabletovertræk:
Polyvinylalkohol (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talcum (E553b)
Methacrylsyre – Ethylacrylat copolymer (1:1), type A
Natriumhydrogencarbonat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Aluminium-OPA/Aluminium/PVC blister pakket i karton.
Pakningsstørrelser: 30 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Sandoz A/S
Edvard Thomsens vej 14
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg:
60052
100 mg:
60053
150 mg:
60054
60054_spc.docx
Side 25 af 26
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
16. januar 2018
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
60054_spc.docx
Side 26 af 26