Erlotinib "ratiopharm" 150 mg filmovertrukne tabletter

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Erlotinib "ratiopharm", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29975

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Erlotinib "ratiopharm"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

25 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 27,531 mg lactosemonohydrat.

100 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 110,125 mg lactosemonohydrat.

150 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 165,188 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en størrelse på cirka 6,1×3,3 mm, præget med 25

på den ene side.

100 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en størrelse på cirka 10,1×4,1 mm, præget med 100

på den ene side.

150 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en størrelse på cirka 11,1×5,4 mm, præget med 150

på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

56674_spc.docx

Side 1 af 24

Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Erlotinib "ratiopharm" er indiceret til førstelinjebehandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-

aktiverende mutationer.

Erlotinib "ratiopharm" er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende

mutationer og stabil sygdom efter førstelinje kemoterapibehandling.

Erlotinib "ratiopharm" er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden

eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.

Når der ordineres Erlotinib "ratiopharm", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse. Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre

klinisk relevante virkninger af behandlingen hos patienter med epidermal

vækstfaktorreceptor (EGFR)-IHC (immunhistokemiske) negative tumorer (se pkt. 5.1).

Pancreascancer:

Erlotinib "ratiopharm" er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af

patienter med metastatisk pancreascancer.

Når der ordineres Erlotinib "ratiopharm", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).

Der er ikke vist en forlænget overlevelse hos patienter med lokalt fremskreden sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Behandling med Erlotinib "ratiopharm" skal overvåges af en læge med erfaring i

anvendelsen af lægemidler til cancer.

Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Der bør udføres EGFR-mutationstest, før påbegyndelse af Erlotinib "ratiopharm"

behandling, hos patienter som ikke tidligere har fået kemoterapi for fremskreden eller

metastatisk NSCLC.

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "ratiopharm" er 150 mg, som tages mindst en

time før eller to timer efter indtagelse af føde.

Patienter med pancreascancer

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "ratiopharm" er 100 mg, som tages mindst en

time før eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se

produktresuméet for gemcitabin for pancreascancer-indikationen). Hos patienter, som ikke

får udslæt inden for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den videre behandling med

Erlotinib "ratiopharm" genovervejes (se pkt. 5.1).

Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se

pkt. 4.4). Erlotinib "ratiopharm" findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve dosisjustering (se

56674_spc.docx

Side 2 af 24

pkt. 4.5).

Patienter med nedsat leverfunktion

Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og udskillelse via galden. Der bør udvises

forsigtighed, når Erlotinib "ratiopharm" bliver administreret til patienter med nedsat

leverfunktion, selvom eksponeringen af erlotinib hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) svarede til den, der blev set hos patienter med

tilstrækkelig leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, bør det overvejes at

reducere dosis eller afbryde Erlotinib "ratiopharm" behandlingen. Sikkerheden og

virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med svær leverdysfunktion (ASAT

og ALAT > 5 x ULN). Anvendelse af Erlotinib "ratiopharm" til patienter med svær

leverdysfunktion anbefales ikke (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

nyrefunktion (koncentrationen af serumkreatinin >1,5 gang den øvre normalgrænse).

Baseret på farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med let

eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Anvendelse af Erlotinib "ratiopharm" til

patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population

Erlotinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Anvendelse af

Erlotinib "ratiopharm" til børn anbefales ikke.

Rygere

Det er vist, at erlotinib-eksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning. Hos

NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib

"ratiopharm" 300 mg. Virkning og langtidssikkerheden af en dosis, der er højere end den

anbefalede initiale dosis, er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge (se pkt.

4.5 og 5.2). Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne

af erlotinib er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af EGFR-mutationsstatus

Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en

velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.

Rygere

Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos

rygere er reduceret sammenlignet med ikke-rygere. Graden af reduktion er sandsynligvis

klinisk signifikant (se pkt. 4.5).

56674_spc.docx

Side 3 af 24

Interstitiel lungesygdom

Tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende hændelser, inklusive dødsfald, har

været rapporteret som en ikke-almindelig bivirkning, hos patienter som modtog erlotinib til

behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre

fremskredne solide tumorer. I det pivotale studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af

ILD (0,8 %) den samme i både placebo- og erlotinib-gruppen. I pancreascancerstudiet i

kombination med gemcitabin var hyppigheden af ILD- lignende hændelser 2,5 % i gruppen

med erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet med placebo plus

gemcitabin. Den samlede hyppighed hos erlotinib-behandlede patienter fra alle studier

(inklusive ukontrollerede studier og studier med samtidig kemoterapi) er ca. 0,6 %

sammenlignet med 0,2 % hos patienter i placebo-behandling. De rapporterede diagnoser

hos patienter med mistanke om ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis,

strålepneumonitis, allergisk pneumonitis, interstitiel pneumoni, interstitiel lungesygdom,

obliterativ bronkiolitis, pulmonal fibrose, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS),

alveolitis og lungeinfiltrater. Symptomerne opstod få dage til flere måneder efter

påbegyndelse af behandling med erlotinib. Konfunderende eller medvirkende faktorer som

f.eks. samtidig eller tidligere kemoterapi, tidligere stråleterapi, præ-eksisterende

parenkymatisk lungesygdom, metastatisk lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige.

Forekomsten af ILD var højere (ca. 5 % med dødelighed på 1,5 %) hos patienter af japansk

oprindelse.

Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med erlotinib stoppes hos

patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige lungesymptomer,

som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der bliver behandlet samtidig med erlotinib og

gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for udvikling af ILD-lignende

toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal Erlotinib "ratiopharm" seponeres, og passende

behandling om nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt

Diarré (inklusive meget sjældne tilfælde med dødelig udgang) er forekommet hos ca. 50 %

af patienterne, der får erlotinib, og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks.

loperamid. I nogle tilfælde kan det blive nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier

blev dosis reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke

undersøgt. Hvis der kommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller

opkastning, ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med Erlotinib "ratiopharm"

afbrydes, og egnede tiltag skal sættes i værk til behandling af dehydreringen (se pkt. 4.8).

Der er sjældent rapporteret om hypokaliæmi og nyresvigt (herunder fatale tilfælde). Nogle

tilfælde var sekundære til svær dehydrering på grund af diarré, opkastning og/eller

anoreksi mens andre tilfælde opstod i forbindelse med samtidig kemoterapi. I sværere og

mere vedvarende tilfælde af diarré, eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos

patientgrupper med forværrede risikofaktorer (især ved samtidig behandling med

kemoterapi og andre lægemidler, symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede

tilstande herunder høj alder) skal behandlingen med Erlotinib "ratiopharm" afbrydes, og

passende foranstaltninger bør iværksættes for intensivt at rehydrere patienterne intravenøst.

Desuden skal nyrefunktion og serumelektrolytter herunder kalium kontrolleres hos

patienter med risiko for dehydrering.

Hepatitis, leversvigt

Sjældne tilfælde af leversvigt (herunder dødsfald) er blevet rapporteret under anvendelsen

af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom eller samtidig

56674_spc.docx

Side 4 af 24

levertoksisk medicinering. Hos disse patienter bør det derfor overvejes at teste

leverfunktionen periodisk. Erlotinib "ratiopharm" dosering bør afbrydes ved alvorlige

ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib "ratiopharm" anbefales ikke til patienter

med svær leverdysfunktion.

Gastrointestinal perforation

Patienter, som får erlotinib, har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal perforation,

hvilket blev observeret med frekvensen ”ikke almindelig” (inklusive visse letale tilfælde).

Patienter, som samtidig får anti-angiogenetiske lægemidler, kortikosteroider, NSAID

og/eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft mavesår eller

divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib skal seponeres permanent hos patienter,

som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).

Bulløse og eksfoliative hudsygdomme

Der er rapporteret om tilfælde af bulløse, blærefyldte og eksfoliative hudtilstande,

inklusive meget sjældne tilfælde af antaget Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal

nekrolyse, som i visse tilfælde var fatale (se pkt 4.8). Behandling med erlotinib skal

afbrydes eller seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløse, blærefyldte eller eksfoliative

tilstande. Patienter med bulløse og eksfoliative hudlidelser bør undersøges for hudinfektion

og behandles ifølge lokale retningslinjer.

Øjensygdomme

Patienter, som viser tegn og symptomer der kan tyde på keratitis, såsom akut eller

forværret: øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet

og/eller røde øjne skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis

bekræftes, skal behandlingen med erlotinib afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis

diagnosticeres skal fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib skal

anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med keratitis, ulcerativ keratitis

eller svært tørre øjne. Brug af kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for keratitis og

ulceration. Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er rapporteret ved

brug af erlotinib (se pkt. 4.8).

Interaktioner med andre lægemidler

Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-

hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med denne type stoffer skal

undgås (se pkt. 4.5).

Andre former for interaktioner

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mave-tarm-kanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H

-antagonister og

antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgængelighed. En øget

erlotinib-dosis ved samtidig administration med denne type stoffer kompenserer

sandsynligvis ikke for den reducerede eksponering. Kombinationen af erlotinib med

syrepumpehæmmere bør undgås. Virkningerne af samtidig administration af erlotinib med

-antagonister og antacida kendes ikke; men en nedsat biotilgængelig er sandsynlig. Disse

kombinationer bør derfor undgås (se pkt. 4.5). Hvis brugen af antacida anses for at være

nødvendigt under behandling med erlotinib, bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer

efter den daglige erlotinib-dosis.

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

56674_spc.docx

Side 5 af 24

eller glucose-galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Erlotinib og andre CYP-substrater

Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og

CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund af en

meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.

Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-

hæmmer, blev erlotinib-eksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke

blev observeret signifikant ændring i C

Ligeledes blev den aktive metabolits

eksponering øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C

. Den kliniske betydning

af denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin

eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der

observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan erlotinib-dosis reduceres.

Præ-medicinering eller samtidig administration af erlotinib ændrede ikke clearance af de

prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte

tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet

klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt

administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel. Signifikante interaktioner ved clearance

af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlige.

Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er

substrater for UGT1A1, og som kun elimineres via denne udskillelsesvej. Patienter med

lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske glukoronidiseringssygdomme

(f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede serumkoncentrationer af bilirubin og skal

behandles med forsigtighed.

Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af

CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også

potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle

interaktioner med aktive stoffer som metaboliseres af, eller er hæmmere eller induktorer af

disse enzymer.

Potente hæmmere af CYP3A4-aktivtet nedsætter metabolisering af erlotinib og øger

plasmakoncentrationer af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig anvendelse af

erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt to gange daglig i 5 dage), en potent CYP3A4-

hæmmer, en øgning af erlotinib-eksponeringen (86 % af AUC og 69 % af C

). Der skal

derfor udvises forsigtighed, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-hæmmer,

f.eks. med azol-antimykotika (dvs. ketoconazol, itraconazol og voriconazol),

proteasehæmmere, erytromycin eller claritromycin. Om nødvendigt skal dosis af erlotinib

reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.

Potente induktorer af CYP3A4-aktivitet øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter

plasmakoncentrationen af erlotinib signifikant. I et klinisk studie medførte samtidig

anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt en gang daglig i 7 dage), en potent

56674_spc.docx

Side 6 af 24

CYP3A4-induktor, en reduktion på 69 % af den mediane erlotinib AUC. Samtidig

administration af rifampicin med en enkeltdosis af 450 mg erlotinib medførte en

gennemsnitlig erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået

efter en enkeltdosis af 150 mg erlotinib uden behandling med rifampicin. Samtidig

administration af erlotinib med CYP3A4-induktorer bør derfor undgås. For patienter, som

behøver samtidig behandling med erlotinib og en potent CYP3A4-induktor, som f.eks.

rifampicin, bør det overvejes at hæve dosis til 300 mg, med tæt monitorering af

sikkerheden (herunder nyre- og leverfunktionen og serumelektrolytter). Hvis det bliver

tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at hæve dosis yderligere til 450 mg

under tæt monitorering af sikkerheden. Nedsat eksponering kan også forekomme med

andre induktorer f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum

perforatum). Der bør udvises forsigtighed, når disse aktive stoffer kombineres med

erlotinib. Om muligt bør der overvejes andre behandlinger uden kraftig CYP3A4-

inducerende aktivitet.

Erlotinib og coumarin afledte antikoagulantia

Hos patienter, som får erlotinib, er der blevet rapporteret om interaktion med coumarin

afledte antikoagulantia, herunder warfarin, som har medført forhøjet International

Normalized Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var letale. Patienter, som tager

coumarin afledte antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i

protrombintid eller INR.

Erlotinib og statiner

Kombinationen af erlotinib og et statin kan øge potentialet for statin-induceret myopati,

inklusive rhabdomyolyse, som blev observeret med frekvensen ”sjælden”.

Erlotinib og rygere

Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en

signifikant reduktion af AUC

samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8; 1,5 og

9 gange efter administration af erlotinib hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (se pkt.

5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at ryge så tidligt så

muligt inden behandlingen med erlotinib påbegyndes, idet plasmakoncentrationerne af

erlotinib ellers reduceres. Den kliniske virkning af denne nedsatte eksponering er ikke

formelt blevet vurderet, men den er sandsynligvis klinisk signifikant.

Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere

Erlotinib er substrat for P-glykoprotein-lægemiddeltransportøren. Samtidig administration

af P- glykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil kan medføre ændret

distribution og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion

for f.eks. CNS-toksicitet kendes ikke. Der skal udvises forsigtighed i sådanne situationer.

Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mave-tarm-kanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets

biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en

syrepumpehæmmer, nedsætter erlotinib- eksponering [AUC] og

maksimumkoncentrationen [C

] med henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i

eller halveringstiden. Samtidig administration af erlotinib med 300 mg ranitidin, en

-receptor-antagonist, nedsatte erlotinib-eksponeringen [AUC] og

maksimumkoncentrationerne [C

] med henholdsvis 33 % og 54 %. En øget erlotinib-

dosis ved samtidig administration med denne type stoffer, kompenserer sandsynligvis ikke

56674_spc.docx

Side 7 af 24

for den reducerede eksponering. Hvis erlotinib derimod blev administreret forskudt enten 2

timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin 2 gange daglig, blev erlotinib-eksponeringen

[AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

] kun reduceret med henholdsvis 15 % og 17

%. Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen

kan være nedsat, hvilket medfører lavere plasmakoncentrationer. Sammenfattende bør

kombinationen af erlotinib med syrepumpehæmmere derfor undgås. Hvis det er

nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med erlotinib, bør de tages mindst 4

timer før eller 2 timer efter den daglige erlotinib-dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin,

bør det tages forskudt; dvs. erlotinib skal tages mindst 2 timer før eller 10 timer efter

ranitidin-dosering.

Erlotinib og gemcitabin

I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs

farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins

farmakokinetik.

Erlotinib og carboplatin/paclitaxel

Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af

erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum AUC

0-48

på 10,6 %.

Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som

klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget

eksponering for carboplatin, som f.eks. nedsat nyrefunktion. Der var ingen signifikante

virkninger af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib og capecitabin

Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i

kombination med capecitabin var der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC

og en ”borderline” stigning i C

sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et

andet studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant

virkning af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.

Erlotinib og proteasomhæmmere

Proteasomhæmmere, inklusive bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR-

hæmmere, inklusiv erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning

understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af

EGFR i proteasomet.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyreforsøg har ikke vist evidens for nedsat fertilitet. En uønsket virkning på fertiliteten

kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist påvirkning af reproduktive parametre (se

pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager erlotinib. Der

skal anvendes effektiv prævention under behandlingen og i mindst 2 uger efter

behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen for

moderen opvejer risikoen for fostret.

Graviditet

56674_spc.docx

Side 8 af 24

Der er utilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyrestudier har

vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. Dog kan en skadelig

virkning på graviditet dog ikke udelukkes, da dyrestudier med rotter og kaniner har vist

øget embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.

Amning

Det vides ikke, om erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle fare for

fostret skal mødre rådes til ikke at amme, mens de tager erlotinib.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mental funktion.

4.8

Bivirkninger

Ikke-småcellet lungecancer (administration af erlotinib som monoterapi)

I et randomiseret, dobbeltblindet studie (BR.21: administration af erlotinib som anden-linje

behandling), var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede bivirkninger. De

fleste var af sværhedsgrad 1/2, og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af

grad 3/4 forekom hos hhv. 9 % og 6 % af de erlotinib-behandlede patienter, og begge

medførte afbrydelse af behandlingen hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré

nødvendiggjorde dosisreduktion hos hhv. 6 % og 1 % af patienterne. I studie BR.21 var

den mediane tid til første forekomst af udslæt 8 dage og den mediane tid til første

forekomst af diarré var 12 dage.

Som regel er udslæt mildt eller moderat erytematøst eller papulopustuløst udslæt, som

opstår eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som udsættes for sollys,

anbefales beskyttende påklædning og/eller solfaktor (f.eks. mineralholdig).

Bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21, optrådte hyppigere (≥3 %) hos erlotinib-

behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos mindst 10 %

af patienterne i erlotinib-gruppen, er sammenfattet i henhold til National Cancer Institute-

Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.

Følgende betegnelser anvendes for at rangere bivirkningerne efter hyppighed: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) herunder isolerede

indrapporteringer.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

56674_spc.docx

Side 9 af 24

Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21

Erlotinib

N = 485

Placebo

N = 242

NCI-CTC Grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA-termer

%

%

%

%

%

%

Totalt antal patienter med

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion*

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

<1

Øjne

Keratoconjunctivitis sicca

Conjunctivitis

<1

<1

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Diarré **

Kvalme

Opkastning

Stomatitis

Mavesmerter

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt ***

Kløe

Tør hud

<1

<1

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

* Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyresvigt.

*** Udslæt herunder dermatitis acneiformis.

I to andre dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier BO18192

(SATURN) og BO25460 (IUNO), blev erlotinib administreret som

vedligeholdelsesbehandling efter første-linje kemoterapi. Disse studier blev gennemført

med i alt 1532 patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som

opfølgning på første-linje standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret

nye sikkerhedssignaler.

56674_spc.docx

Side 10 af 24

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret

udslæt og diarré af grad 4 i nogen af studierne. Udslæt og diarré medførte seponering af

erlotinib hos henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens det ikke var

nødvendigt at seponere patienter pga. udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering

(afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis

8,3 % og 3 % af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8 % af

patienterne i studie BO25460.

Tabel 2. De hyppigste bivirkninger i studierne BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Erlotinib

n=433

Placebo

n=445

Erlotinib

n=322

Placebo

n=319

%

%

%

%

Udslæt, alle grader

49,2

39,4

10,0

Grad 3

Diarré, alle grader

20,3

24,2

Grad 3

*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen

I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev

sikkerheden af erlotinib til første-linje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-

aktiverende mutationer undersøgt hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev

observeret hos disse patienter.

De hyppigste bivirkninger, der blev set hos patienter behandlet med erlotinib i studie

ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % uafhængig af grad). De fleste

var af alvorlighedsgrad 1/2 og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3

opstod hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og

diarré af grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af

patienterne. Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var

nødvendig hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.

Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin)

De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik erlotinib 100

mg plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I gruppen,

som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af grad 3/4 hos

5 % af patienterne. Den mediane tid til første forekomst af udslæt og diarré var hhv. 10 og

15 dage. Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af patienterne og

afbrydelse af studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus gemcitabin.

Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter

behandlet med erlotinib 100 mg plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo

plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik

erlotinib 100 mg plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Følgende betegnelser anvendes for at rangere bivirkningerne efter hyppighed: Meget

56674_spc.docx

Side 11 af 24

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående

indberetninger.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg kohorte)

Erlotinib

N = 259

Placebo

N = 256

NCI-CTC Grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA-termer

%

%

%

%

%

%

Totalt antal patienter med

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

<1

<1

Metabolisme og ernæring

Vægttab

<1

Psykiske forstyrrelser

Depression

<1

Nervesystemet

Neuropati

Hovedpine

<1

<1

<1

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Diarré**

Stomatitis

Dyspepsi

Flatulens

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt**

* Alopeci

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Rigor

*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

**Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyresvigt.

56674_spc.docx

Side 12 af 24

***Udslæt herunder dermatitis acneiform.

Andre observationer

Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der

blev behandlet med mindst en dosis erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere end

300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som enkeltstof

og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.

Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR 21 og PA 3 studierne fremgår af

tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger inklusive bivirkninger fra andre studier er

sammenfattet i tabel 4.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 4: Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:

System-

organklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget sjælden

(<1/10.000)

Øjne

-Keratitis

-Konjunctivitis

-Ændringer i

øjenvipperne

-Cornea-

perforationer

-Cornea-

ulcerationer

-Uveitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

-Epistaxis

-Alvorlig

interstitiel

lungesygdom

(ILD)

Mave-tarm-

kanalen

-Diarré

-Gastro-intestinal

blødning

-Gastro-intestinale

perforationer

Lever og galdeveje

-Abnormale

leverfunktions-

test

-Lever-

insuffciens

Hud og subkutane

væv

-Alopeci

-Tør hud

-Paronykie

-Follikulitis

-Acne/ dermatitis

acneiform

-Hudfissurer

-Hirsutisme

-Øjenbryns-

forandring

-Skøre og løse

negle

-Let hudreaktion

såsom hyperpig-

mentering

-Palmoplantar

erytro-

dysæstesi

-Stevens-Johnson's

syndrom/

toksisk epidermal

nekrolyse

Nyrer og urinveje

-Nedsat

nyrefunktion1

-Nefrit

-Proteinuri

56674_spc.docx

Side 13 af 24

I klinisk studie PA.3.

Inklusive indadgroende øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper

Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib til behandling af NSCLC eller andre

fremskredne solide tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos patienter

af japansk oprindelse (se pkt. 4.4).

I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af

warfarin og nogle gange ved samtidig administration af NSAID (se pkt. 4.5).

Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og

bilirubin. Disse var meget almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie

BR.21. Tilfældene var hovedsagligt af let eller moderat sværhedsgrad, forbigående eller

forbundet med levermetastaser.

Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller

samtidig administration af levertoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).

Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Orale enkeltdoser af erlotinib på op til 1000 mg til raske frivillige og op til 1.600 mg til

cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange daglig blev tolereret

dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data fra disse studier

kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og muligvis øget aktivitet

af leveraminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.

Behandling

Hvis der er mistanke om overdosering, skal erlotinib seponeres, og symptomatisk

behandling påbegyndes.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastisk stof, proteinkinasehæmmer.

56674_spc.docx

Side 14 af 24

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1

(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den

intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale

celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR

phosphortyrosin cellestase og/eller celledød.

EGFR-mutationer kan føre til konstitutiv aktivering af anti-apoptotiske og proliferative

signalveje. Erlotinibs potente virkning til blokering af EGFR-medieret signalering i disse

EGFR-mutationsposive tumorer skyldes den tætte binding af erlotinib til ATP-

bindingsstedet i det muterede kinase-domæne i EGFR. På grund af blokering af den videre

signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres gennem den interne apoptotiske

vej. Der er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af

disse EGFR-aktiverende mutationer.

Klinisk virkning

Første-linje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med EGFR-

aktiverende mutationer (administration af erlotinib som monoterapi):

Virkningen af erlotinib som første-linje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-

aktiverende mutationer blev påvist i et åbent, randomiseret fase III-studie (ML20650,

EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt

fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller

nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som

havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon

21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg dagligt eller op til 4

cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.

Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)

(skæringsdato april 2012)

56674_spc.docx

Side 15 af 24

Tabel 5: Effektresultater for erlotinib versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Kemoterapi

Risiko Ratio

(95%

konfidens-

interval)

p-værdi

Forudplanlagt interim-

analyse (35 % af data

tilgængelig for den

samlede overlevelse)

(n=153)

Skæringsdato:

Aug 2010

n=77

n=76

Primært endepunkt:

Progressionsfri

overlevelse (PFS,

median i måneder)*

Investigatorvurderet **

Uafhængigt review*

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p<0,0001

p=0,003

Bedste samlede

responsrate

(CR/PR)

54,5 %

10,5 %

p<0,0001

Samlet

overlevelse

(måneder)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Eksplorativ

analyse

(40 % af data

tilgængelige for

den samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

Jan 2011

n=86

n=87

PFS (median i

måneder),

Investigatorvur-

deret

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Bedste samlede

responsrate

(CR/PR)

58,1 %

14,9 %

p<0,0001

Samlet overlevelse

(måneder)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Opdateret analyse

(62 % af data

tilgængelige for

den samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

April 2012

n=86

n=87

PFS (median i måneder)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Samlet overlevelse ***

(måneder)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,.7149

CR=komplet respons; PR=partiel respons

*Der blev observeret 58 % reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død

**Den samlede overensstemmelse mellem vurdering fra investigator og uafhængig komité

var på 70 %

***Der blev observeret en høj crossover, idet 82 % af patienterne i kemoterapi-armen

efterfølgende fik behandling med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af

disse patienter efterfølgende fik erlotinib.

Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter første-linje kemoterapi (administration af

erlotinib som monoterapi)

Virkningen og sikkerheden af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter første-linje-

kemoterapibehandling af NSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke progredierede efter 4

56674_spc.docx

Side 16 af 24

cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til

behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang dagligt indtil

sygdomsprogression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse

(PFS) hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved

baseline var afbalancerede mellem de to behandlingsarme. Patienter med ECOG

Performance Status >1 eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet

i studiet.

I dette studie viste den samlede population fordel af behandlingen med hensyn til det

primære endepunkt, progressionsfri overlevelse (hazard ratio= 0,71; p< 0,0001) og det

sekundære endepunkt, samlet overlevelse (hazard ratio= 0,81; p=0,0088). Den største

fordel blev dog observeret i den præ- definerede eksplorative analyse af patienter med

EGFR-aktiverende mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til

progressionsfri overlevelse (hazard ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25;

p<0,0001) og en hazard ratio for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-

2,02). 67 % af placebo-patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik anden-

linje-behandling eller efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere

(EGFR-TKI’er).

BO25460 (IUNO) studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet

lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion

eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire

serier med platin-baseret kemoterapi.

Formålet med studiet var at sammenligne den samlede overlevelse for første-linje

vedligeholdelsesbehandling med erlotinib versus erlotinib administreret ved

sygdomsprogression. Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt. Den samlede

overlevelse med erlotinib i første-linje- vedligeholdelsesbehandling var ikke bedre end

erlotinib som anden-linje-behandling hos patienter, hvor tumoren ikke havde EGFR-

aktiverende mutation (hazard ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22; p=0,82). Det

sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem erlotinib og

placebo ved vedligeholdelsesbehandling (hazard ratio=0,94, 95 % konfidensinterval 0,80-

1,11; p=0,48).

På baggrund af data fra BO25460 (IUNO) studiet anbefales erlotinib ikke som første-linje-

vedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.

Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration

af erlotinib som monoterapi)

Virkning og sikkerhed af erlotinib som anden-/tredje-linje behandling blev dokumenteret i

et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731 patienter med

lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et

kemoterapiregime. Patienter blev randomiserede i forholdet 2:1 til behandling med

erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet

overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil

forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter), og sikkerhed.

Det primære endepunkt var overlevelse.

De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.

Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG

performance status (PS) på 2 og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %

56674_spc.docx

Side 17 af 24

og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-

regime, og hhv. 36 % og 37 % af alle patienter havde tidligere fået taxan-terapi.

Den justerede hazard ratio (HR) for død i erlotinib-gruppen i forhold til placebogruppen

var 0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var hhv. 31,2

% og 21,5 % i live i erlotinib- og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7

måneder i Erlotinib "ratiopharm"-gruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder)

sammenlignet med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3

måneder).

Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.

Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med

baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)

eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95

% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval

0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter

(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %

konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiere (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller

asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med

adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom

(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi

(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved

diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller < stadie IV sygdom

ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8). Patienter, der aldrig

havde røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42; 95 %

konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87; 95 %

konfidensinterval 0,71-1,05).

Hos de 45 % af patienterne med kendt EGFR-ekspressionen, var hazard ratio for patienter

med EGFR-positive tumorer var 0,68 (95 % konfidensinterval 0,49-0,94) og 0,93 (95 %

konfidensinterval (0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved

IHC under anvendelse af EGFR pharmDx kit og definerende EGFR-negativ som farvning

af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienter med ukendt

EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).

Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4

uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebo-gruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1

uger).

Den objektive responsrate iht. RECIST var 8,9 % i erlotinib-gruppen (95 %

konfidensinterval; 6,4 til 12,0 %). De første 330 patienter blev vurderet centralt

(responsrate 6,2 %); 401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %). Den

mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af

patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var hhv. 44,0

% og 27,5 % i erlotinib- og placebo-gruppen (p = 0,004).

Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et

objektivt tumorrespons (iht. RECIST). Evidensen herfor var en hazard ratio for død på 0,82

(95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var stabil eller

progredierende sygdom.

56674_spc.docx

Side 18 af 24

Sammenlignet med placebo medførte erlotinib symptombedring ved signifikant at

forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.

Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin i studie PA.3)

Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som 1. linje behandling

blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos patienter med

lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer. Patienterne blev

randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo en gang daglig

plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m

, serie 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 ugers

serie; serie 2 og efterfølgende serier på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers serie [vedr. godkendt

dosis og doseringsskema for pancreascancer se produktresuméet for gemcitabin]). Erlotinib

eller placebo blev taget oralt en gang daglig indtil sygdomsprogression eller uacceptabel

toksicitet. Det primære effektmål var samlet overlevelse.

Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-armen end i

placebo/gemcitabin-armen var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for de

to behandlingsgrupper, 100 mg Erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:

Baseline

Erlotinib

Placebo

Kvinder

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 ved

baseline

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 ved

baseline

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 ved

baseline

17 %

17 %

Metastaserende sygdom ved baseline

77 %

76 %

Overlevelsen blev evalueret hos intent-to-treat-populationen på grundlag af follow-up-

overlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af

patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en eksploratorisk

undergruppeanalyse).

Resultat

Erlotinib

(måneder)

Placebo

(måneder)

(måneder)

Konfidens-

interval af Δ

HR

Konfidens-

interval af

HR

P-

værdi

Samlet population

Median samlet

overlevelse

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Middel samlet

overlevelse

1,16

-0,05-2,34

Metastatisk population

Median samlet

overlevelse

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Middel samlet

overlevelse

1,43

0,17-2,66

Lokalt fremskreden population

56674_spc.docx

Side 19 af 24

Median samlet

overlevelse

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Middel samlet

overlevelse

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

En post-hoc analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav

smerteintensitet, god QoL og god PS) kan opnå større gavn af erlotinib. Den gavnlige

virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.

56674_spc.docx

Side 20 af 24

En post-hoc analyse viste, at patienter, der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,

havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt

(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61). 90 % af patienterne,

der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44 dage. Den mediane tid

indtil udslæt var 10 dage.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultater fra studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved

indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for information

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer.

Et studie hos raske frivillige estimerede den absolutte biotilgængelighed til 59 %.

Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.

Fordeling

Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende distributionsvolumen på 232 l og fordeles i

tumorvæv hos mennesker. I et studie hos 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer

[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib dagligt peroralt, viste

tumorprøver taget fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9, tumorkoncentrationer af

erlotinib på gennemsnitligt 1185 ng/g væv. Dette svarer til et samlet gennemsnit på 63 %

(spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne ved steady-state. De primære,

aktive metabolitter blev observeret i tumor med en gennemsnitlig koncentration på 160

ng/g væv, hvilket svarer til et samlet gennemsnit på 113 % (spændvidde: 88-130 %) af

peak-plasmakoncentrationerne ved steady-state. Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %.

Erlotinib bindes til serumalbumin og alfa-1 glykoproteinsyre (AAG).

Biotransformation

Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af CYP3A4

og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4 i tarmen,

af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den metaboliske

clearance af erlotinib.

Der er identificeret tre primære metaboliseringsveje: 1) O-demetylering af en eller begge

sidekæder, efterfulgt af oxidering til carboxylsyre; 2) oxidering af acetylengruppen

efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre; og 3) aromatisk hydroxylering af phenyl-

acetylengruppen. I ikke-kliniske in vitro-assays og i in vivo-tumormodeller har erlotinibs

primære metabolitter OSI-420 og OSI-413, som dannes ved O-demetylering af begge

sidekæder, samme virkning som erlotinib. De genfindes i plasma i koncentrationer <10 %

af erlotinibs, og har tilsvarende farmakokinetik som erlotinib.

Elimination

Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre

del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede

dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591

patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance

56674_spc.docx

Side 21 af 24

på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at

plasmakoncentrationen i steady-state opnås efter ca. 7-8 dage.

Farmakokinetik hos specielle populationer

På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk, signifikant

sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,

legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs

farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede

serumkoncentrationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en

reduceret erlotinib-clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere

havde dog en øget clearance-hastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie

hos ikke- rygere og hos cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral

erlotinib dosis på 150 mg. Det geometriske middeltal af C

var 1056 ng/ml hos ikke-

rygerne og 689 ng/ml hos rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne

på 65,2 % (95 % konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p= 0,031). Det geometriske middeltal for

0-inf

var 18726 ngt/ml hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en

middelratio på 35,9 % (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske

middeltal for C

var 288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en

middelratio på 12,1 % (95 % konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).

I det pivotale fase III-NSCLC-studie havde rygere en minimum erlotinib

plasmakoncentration på 0,65 μg/ml (n=16) ved steady-state, hvilket var ca. 2 gange lavere

end koncentrationen, som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig

havde røget (1,28 μg/ml, n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i

erlotinibs tilsyneladende plasmaclearance. I et fase I-dosis- eskaleringsstudie hos NSCLC-

patienter, som var rygere, indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady-state en dosis-

proportional stigning i erlotinib-eksponeringen, når erlotinib-dosis blev øget fra 150 mg til

den maksimale toleransdosis på 300 mg. Ved en dosis på 300 mg var den minimale

plasmakoncentrationen ved staedy-state 1,22 μg/ml (n=17) hos rygere i dette studie.

På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe

med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge

eksponeringen med ca. 11 %.

Der blev udført en anden populationsfarmakokinetisk analyse, som omfattede erlotinibdata

fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at

de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet var

meget lig med dem, som blev set i den tidligere farmakokinetiske analyse med monoterapi.

Der blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin

havde ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen specifikke studier hos pædiatriske patienter.

Den ældre population

Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Erlotinib nedbrydes primært i leveren. Hos patienter med solide tumorer og med moderat

nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriske middeltal for erlotinib-

56674_spc.docx

Side 22 af 24

og C

på henholdsvis 27000 ngt/ml og 805 ng/ml. Hos patienter med sufficient

leverfunktion inklusive patienter med primær leverkræft eller levermetastaser var de

sammenlignelige værdier 29300 ngt/ml og 1090 ng/ml. Selvom C

var statistisk

signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, anses forskellen ikke for

at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data om indvirkningen af alvorlig nedsat

leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetiske analyser blev

øgede serumkoncentrationer af total bilirubin forbundet med en langsommere clearance af

erlotinib.

Nedsat nyrefunktion

Erlotinib og dets metabolitter udskilles ikke i signifikant grad gennem nyrerne, da mindre

end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev

der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinib-clearance og kreatininclearance, men

der er ingen data tilgængelige hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,

omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og

inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær

nekrose og tubulær dilatation) og mave-tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré).

De røde blodlegemeparametre var nedsatte og antallet af hvide blodlegemer var forøget,

primært neutrofiler. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og

bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk

relevante eksponeringer.

På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentialet til at være teratogent. Data fra

reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser nær den maksimalt tolererede

dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske (embryotoksicitet hos

rotter, embryoresorption og føtal toksicitet hos kaniner) og udviklingstoksiske virkninger

(nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter), men ingen teratogenicitet og

ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund blev observeret ved klinisk relevante

eksponeringer.

Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier.

Karcinogenenicitetsstudier med erlotinib over 2 år udført på rotter og mus var negative op

til eksponeringer, som er højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker

(henholdsvis op til 2 gange og 10 gange højere, baseret på C

og/eller AUC).

Der blev observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose mikrokrystallinsk

Natriumlaurilsulfat

Natriumstivelsesglycolat

Lactosemonohydrat

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

56674_spc.docx

Side 23 af 24

Hydrogeneret vegetabilsk olie

Overtræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af PVC/aclar/PVC//aluminiumsfolie

Pakningsstørrelser: 30 stk og 30×1 stk i enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Tyskland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

56672

100 mg:

56673

150 mg:

56674

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. januar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

56674_spc.docx

Side 24 af 24