Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
21-08-2017
21. august 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Erlotinib "ratiopharm", filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
29975
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Erlotinib "ratiopharm"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).
En filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).
En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på
25 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 27,531 mg lactosemonohydrat.
100 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 110,125 mg lactosemonohydrat.
150 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 165,188 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
25 mg
Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en størrelse på cirka 6,1×3,3 mm, præget med 25
på den ene side.
100 mg
Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en størrelse på cirka 10,1×4,1 mm, præget med 100
på den ene side.
150 mg
Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en størrelse på cirka 11,1×5,4 mm, præget med 150
på den ene side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
56674_spc.docx
Side 1 af 24
Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)
Erlotinib "ratiopharm" er indiceret til førstelinjebehandling af patienter med lokalt
fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-
aktiverende mutationer.
Erlotinib "ratiopharm" er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos
patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende
mutationer og stabil sygdom efter førstelinje kemoterapibehandling.
Erlotinib "ratiopharm" er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden
eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.
Når der ordineres Erlotinib "ratiopharm", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med
forlænget overlevelse. Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre
klinisk relevante virkninger af behandlingen hos patienter med epidermal
vækstfaktorreceptor (EGFR)-IHC (immunhistokemiske) negative tumorer (se pkt. 5.1).
Pancreascancer:
Erlotinib "ratiopharm" er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af
patienter med metastatisk pancreascancer.
Når der ordineres Erlotinib "ratiopharm", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med
forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).
Der er ikke vist en forlænget overlevelse hos patienter med lokalt fremskreden sygdom.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Behandling med Erlotinib "ratiopharm" skal overvåges af en læge med erfaring i
anvendelsen af lægemidler til cancer.
Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)
Der bør udføres EGFR-mutationstest, før påbegyndelse af Erlotinib "ratiopharm"
behandling, hos patienter som ikke tidligere har fået kemoterapi for fremskreden eller
metastatisk NSCLC.
Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "ratiopharm" er 150 mg, som tages mindst en
time før eller to timer efter indtagelse af føde.
Patienter med pancreascancer
Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "ratiopharm" er 100 mg, som tages mindst en
time før eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se
produktresuméet for gemcitabin for pancreascancer-indikationen). Hos patienter, som ikke
får udslæt inden for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den videre behandling med
Erlotinib "ratiopharm" genovervejes (se pkt. 5.1).
Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se
pkt. 4.4). Erlotinib "ratiopharm" findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.
Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve dosisjustering (se
56674_spc.docx
Side 2 af 24
pkt. 4.5).
Patienter med nedsat leverfunktion
Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og udskillelse via galden. Der bør udvises
forsigtighed, når Erlotinib "ratiopharm" bliver administreret til patienter med nedsat
leverfunktion, selvom eksponeringen af erlotinib hos patienter med moderat nedsat
leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) svarede til den, der blev set hos patienter med
tilstrækkelig leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, bør det overvejes at
reducere dosis eller afbryde Erlotinib "ratiopharm" behandlingen. Sikkerheden og
virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med svær leverdysfunktion (ASAT
og ALAT > 5 x ULN). Anvendelse af Erlotinib "ratiopharm" til patienter med svær
leverdysfunktion anbefales ikke (se pkt. 5.2).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat
nyrefunktion (koncentrationen af serumkreatinin >1,5 gang den øvre normalgrænse).
Baseret på farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med let
eller moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Anvendelse af Erlotinib "ratiopharm" til
patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales ikke.
Pædiatrisk population
Erlotinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Anvendelse af
Erlotinib "ratiopharm" til børn anbefales ikke.
Rygere
Det er vist, at erlotinib-eksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning. Hos
NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib
"ratiopharm" 300 mg. Virkning og langtidssikkerheden af en dosis, der er højere end den
anbefalede initiale dosis, er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge (se pkt.
4.5 og 5.2). Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne
af erlotinib er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.
6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Vurdering af EGFR-mutationsstatus
Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en
velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.
Rygere
Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos
rygere er reduceret sammenlignet med ikke-rygere. Graden af reduktion er sandsynligvis
klinisk signifikant (se pkt. 4.5).
56674_spc.docx
Side 3 af 24
Interstitiel lungesygdom
Tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende hændelser, inklusive dødsfald, har
været rapporteret som en ikke-almindelig bivirkning, hos patienter som modtog erlotinib til
behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre
fremskredne solide tumorer. I det pivotale studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af
ILD (0,8 %) den samme i både placebo- og erlotinib-gruppen. I pancreascancerstudiet i
kombination med gemcitabin var hyppigheden af ILD- lignende hændelser 2,5 % i gruppen
med erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet med placebo plus
gemcitabin. Den samlede hyppighed hos erlotinib-behandlede patienter fra alle studier
(inklusive ukontrollerede studier og studier med samtidig kemoterapi) er ca. 0,6 %
sammenlignet med 0,2 % hos patienter i placebo-behandling. De rapporterede diagnoser
hos patienter med mistanke om ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis,
strålepneumonitis, allergisk pneumonitis, interstitiel pneumoni, interstitiel lungesygdom,
obliterativ bronkiolitis, pulmonal fibrose, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS),
alveolitis og lungeinfiltrater. Symptomerne opstod få dage til flere måneder efter
påbegyndelse af behandling med erlotinib. Konfunderende eller medvirkende faktorer som
f.eks. samtidig eller tidligere kemoterapi, tidligere stråleterapi, præ-eksisterende
parenkymatisk lungesygdom, metastatisk lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige.
Forekomsten af ILD var højere (ca. 5 % med dødelighed på 1,5 %) hos patienter af japansk
oprindelse.
Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med erlotinib stoppes hos
patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige lungesymptomer,
som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der bliver behandlet samtidig med erlotinib og
gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for udvikling af ILD-lignende
toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal Erlotinib "ratiopharm" seponeres, og passende
behandling om nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).
Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt
Diarré (inklusive meget sjældne tilfælde med dødelig udgang) er forekommet hos ca. 50 %
af patienterne, der får erlotinib, og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks.
loperamid. I nogle tilfælde kan det blive nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier
blev dosis reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke
undersøgt. Hvis der kommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller
opkastning, ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med Erlotinib "ratiopharm"
afbrydes, og egnede tiltag skal sættes i værk til behandling af dehydreringen (se pkt. 4.8).
Der er sjældent rapporteret om hypokaliæmi og nyresvigt (herunder fatale tilfælde). Nogle
tilfælde var sekundære til svær dehydrering på grund af diarré, opkastning og/eller
anoreksi mens andre tilfælde opstod i forbindelse med samtidig kemoterapi. I sværere og
mere vedvarende tilfælde af diarré, eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos
patientgrupper med forværrede risikofaktorer (især ved samtidig behandling med
kemoterapi og andre lægemidler, symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede
tilstande herunder høj alder) skal behandlingen med Erlotinib "ratiopharm" afbrydes, og
passende foranstaltninger bør iværksættes for intensivt at rehydrere patienterne intravenøst.
Desuden skal nyrefunktion og serumelektrolytter herunder kalium kontrolleres hos
patienter med risiko for dehydrering.
Hepatitis, leversvigt
Sjældne tilfælde af leversvigt (herunder dødsfald) er blevet rapporteret under anvendelsen
af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom eller samtidig
56674_spc.docx
Side 4 af 24
levertoksisk medicinering. Hos disse patienter bør det derfor overvejes at teste
leverfunktionen periodisk. Erlotinib "ratiopharm" dosering bør afbrydes ved alvorlige
ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib "ratiopharm" anbefales ikke til patienter
med svær leverdysfunktion.
Gastrointestinal perforation
Patienter, som får erlotinib, har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal perforation,
hvilket blev observeret med frekvensen ”ikke almindelig” (inklusive visse letale tilfælde).
Patienter, som samtidig får anti-angiogenetiske lægemidler, kortikosteroider, NSAID
og/eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft mavesår eller
divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib skal seponeres permanent hos patienter,
som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).
Bulløse og eksfoliative hudsygdomme
Der er rapporteret om tilfælde af bulløse, blærefyldte og eksfoliative hudtilstande,
inklusive meget sjældne tilfælde af antaget Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal
nekrolyse, som i visse tilfælde var fatale (se pkt 4.8). Behandling med erlotinib skal
afbrydes eller seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløse, blærefyldte eller eksfoliative
tilstande. Patienter med bulløse og eksfoliative hudlidelser bør undersøges for hudinfektion
og behandles ifølge lokale retningslinjer.
Øjensygdomme
Patienter, som viser tegn og symptomer der kan tyde på keratitis, såsom akut eller
forværret: øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet
og/eller røde øjne skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis
bekræftes, skal behandlingen med erlotinib afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis
diagnosticeres skal fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib skal
anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med keratitis, ulcerativ keratitis
eller svært tørre øjne. Brug af kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for keratitis og
ulceration. Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er rapporteret ved
brug af erlotinib (se pkt. 4.8).
Interaktioner med andre lægemidler
Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-
hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med denne type stoffer skal
undgås (se pkt. 4.5).
Andre former for interaktioner
Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre
del af mave-tarm-kanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H
-antagonister og
antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgængelighed. En øget
erlotinib-dosis ved samtidig administration med denne type stoffer kompenserer
sandsynligvis ikke for den reducerede eksponering. Kombinationen af erlotinib med
syrepumpehæmmere bør undgås. Virkningerne af samtidig administration af erlotinib med
-antagonister og antacida kendes ikke; men en nedsat biotilgængelig er sandsynlig. Disse
kombinationer bør derfor undgås (se pkt. 4.5). Hvis brugen af antacida anses for at være
nødvendigt under behandling med erlotinib, bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer
efter den daglige erlotinib-dosis.
Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)
56674_spc.docx
Side 5 af 24
eller glucose-galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
Erlotinib og andre CYP-substrater
Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og
CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.
Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund af en
meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.
Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-
hæmmer, blev erlotinib-eksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke
blev observeret signifikant ændring i C
Ligeledes blev den aktive metabolits
eksponering øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C
. Den kliniske betydning
af denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin
eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der
observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan erlotinib-dosis reduceres.
Præ-medicinering eller samtidig administration af erlotinib ændrede ikke clearance af de
prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte
tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet
klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt
administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel. Signifikante interaktioner ved clearance
af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlige.
Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er
substrater for UGT1A1, og som kun elimineres via denne udskillelsesvej. Patienter med
lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske glukoronidiseringssygdomme
(f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede serumkoncentrationer af bilirubin og skal
behandles med forsigtighed.
Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært
CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af
CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også
potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle
interaktioner med aktive stoffer som metaboliseres af, eller er hæmmere eller induktorer af
disse enzymer.
Potente hæmmere af CYP3A4-aktivtet nedsætter metabolisering af erlotinib og øger
plasmakoncentrationer af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig anvendelse af
erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt to gange daglig i 5 dage), en potent CYP3A4-
hæmmer, en øgning af erlotinib-eksponeringen (86 % af AUC og 69 % af C
). Der skal
derfor udvises forsigtighed, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-hæmmer,
f.eks. med azol-antimykotika (dvs. ketoconazol, itraconazol og voriconazol),
proteasehæmmere, erytromycin eller claritromycin. Om nødvendigt skal dosis af erlotinib
reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.
Potente induktorer af CYP3A4-aktivitet øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter
plasmakoncentrationen af erlotinib signifikant. I et klinisk studie medførte samtidig
anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt en gang daglig i 7 dage), en potent
56674_spc.docx
Side 6 af 24
CYP3A4-induktor, en reduktion på 69 % af den mediane erlotinib AUC. Samtidig
administration af rifampicin med en enkeltdosis af 450 mg erlotinib medførte en
gennemsnitlig erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået
efter en enkeltdosis af 150 mg erlotinib uden behandling med rifampicin. Samtidig
administration af erlotinib med CYP3A4-induktorer bør derfor undgås. For patienter, som
behøver samtidig behandling med erlotinib og en potent CYP3A4-induktor, som f.eks.
rifampicin, bør det overvejes at hæve dosis til 300 mg, med tæt monitorering af
sikkerheden (herunder nyre- og leverfunktionen og serumelektrolytter). Hvis det bliver
tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at hæve dosis yderligere til 450 mg
under tæt monitorering af sikkerheden. Nedsat eksponering kan også forekomme med
andre induktorer f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum
perforatum). Der bør udvises forsigtighed, når disse aktive stoffer kombineres med
erlotinib. Om muligt bør der overvejes andre behandlinger uden kraftig CYP3A4-
inducerende aktivitet.
Erlotinib og coumarin afledte antikoagulantia
Hos patienter, som får erlotinib, er der blevet rapporteret om interaktion med coumarin
afledte antikoagulantia, herunder warfarin, som har medført forhøjet International
Normalized Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var letale. Patienter, som tager
coumarin afledte antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i
protrombintid eller INR.
Erlotinib og statiner
Kombinationen af erlotinib og et statin kan øge potentialet for statin-induceret myopati,
inklusive rhabdomyolyse, som blev observeret med frekvensen ”sjælden”.
Erlotinib og rygere
Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en
signifikant reduktion af AUC
samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8; 1,5 og
9 gange efter administration af erlotinib hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (se pkt.
5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at ryge så tidligt så
muligt inden behandlingen med erlotinib påbegyndes, idet plasmakoncentrationerne af
erlotinib ellers reduceres. Den kliniske virkning af denne nedsatte eksponering er ikke
formelt blevet vurderet, men den er sandsynligvis klinisk signifikant.
Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere
Erlotinib er substrat for P-glykoprotein-lægemiddeltransportøren. Samtidig administration
af P- glykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil kan medføre ændret
distribution og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion
for f.eks. CNS-toksicitet kendes ikke. Der skal udvises forsigtighed i sådanne situationer.
Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH
Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre
del af mave-tarm-kanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets
biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en
syrepumpehæmmer, nedsætter erlotinib- eksponering [AUC] og
maksimumkoncentrationen [C
] med henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i
eller halveringstiden. Samtidig administration af erlotinib med 300 mg ranitidin, en
-receptor-antagonist, nedsatte erlotinib-eksponeringen [AUC] og
maksimumkoncentrationerne [C
] med henholdsvis 33 % og 54 %. En øget erlotinib-
dosis ved samtidig administration med denne type stoffer, kompenserer sandsynligvis ikke
56674_spc.docx
Side 7 af 24
for den reducerede eksponering. Hvis erlotinib derimod blev administreret forskudt enten 2
timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin 2 gange daglig, blev erlotinib-eksponeringen
[AUC] og maksimumkoncentrationerne [C
] kun reduceret med henholdsvis 15 % og 17
%. Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen
kan være nedsat, hvilket medfører lavere plasmakoncentrationer. Sammenfattende bør
kombinationen af erlotinib med syrepumpehæmmere derfor undgås. Hvis det er
nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med erlotinib, bør de tages mindst 4
timer før eller 2 timer efter den daglige erlotinib-dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin,
bør det tages forskudt; dvs. erlotinib skal tages mindst 2 timer før eller 10 timer efter
ranitidin-dosering.
Erlotinib og gemcitabin
I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs
farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins
farmakokinetik.
Erlotinib og carboplatin/paclitaxel
Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af
erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum AUC
0-48
på 10,6 %.
Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som
klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget
eksponering for carboplatin, som f.eks. nedsat nyrefunktion. Der var ingen signifikante
virkninger af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.
Erlotinib og capecitabin
Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i
kombination med capecitabin var der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC
og en ”borderline” stigning i C
sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et
andet studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant
virkning af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.
Erlotinib og proteasomhæmmere
Proteasomhæmmere, inklusive bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR-
hæmmere, inklusiv erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning
understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af
EGFR i proteasomet.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Dyreforsøg har ikke vist evidens for nedsat fertilitet. En uønsket virkning på fertiliteten
kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist påvirkning af reproduktive parametre (se
pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager erlotinib. Der
skal anvendes effektiv prævention under behandlingen og i mindst 2 uger efter
behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen for
moderen opvejer risikoen for fostret.
Graviditet
56674_spc.docx
Side 8 af 24
Der er utilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyrestudier har
vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. Dog kan en skadelig
virkning på graviditet dog ikke udelukkes, da dyrestudier med rotter og kaniner har vist
øget embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.
Amning
Det vides ikke, om erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle fare for
fostret skal mødre rådes til ikke at amme, mens de tager erlotinib.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mental funktion.
4.8
Bivirkninger
Ikke-småcellet lungecancer (administration af erlotinib som monoterapi)
I et randomiseret, dobbeltblindet studie (BR.21: administration af erlotinib som anden-linje
behandling), var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede bivirkninger. De
fleste var af sværhedsgrad 1/2, og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af
grad 3/4 forekom hos hhv. 9 % og 6 % af de erlotinib-behandlede patienter, og begge
medførte afbrydelse af behandlingen hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré
nødvendiggjorde dosisreduktion hos hhv. 6 % og 1 % af patienterne. I studie BR.21 var
den mediane tid til første forekomst af udslæt 8 dage og den mediane tid til første
forekomst af diarré var 12 dage.
Som regel er udslæt mildt eller moderat erytematøst eller papulopustuløst udslæt, som
opstår eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som udsættes for sollys,
anbefales beskyttende påklædning og/eller solfaktor (f.eks. mineralholdig).
Bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21, optrådte hyppigere (≥3 %) hos erlotinib-
behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos mindst 10 %
af patienterne i erlotinib-gruppen, er sammenfattet i henhold til National Cancer Institute-
Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.
Følgende betegnelser anvendes for at rangere bivirkningerne efter hyppighed: Meget
almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),
sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) herunder isolerede
indrapporteringer.
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.
56674_spc.docx
Side 9 af 24
Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21
Erlotinib
N = 485
Placebo
N = 242
NCI-CTC Grad
Alle
grader
3
4
Alle
grader
3
4
MedDRA-termer
%
%
%
%
%
%
Totalt antal patienter med
bivirkninger
Infektioner og parasitære
sygdomme
Infektion*
Metabolisme og ernæring
Anoreksi
<1
Øjne
Keratoconjunctivitis sicca
Conjunctivitis
<1
<1
Luftveje, thorax og
mediastinum
Dyspnø
Hoste
Mave-tarm-kanalen
Diarré **
Kvalme
Opkastning
Stomatitis
Mavesmerter
<1
<1
<1
<1
<1
<1
Hud og subkutane væv
Udslæt ***
Kløe
Tør hud
<1
<1
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Træthed
* Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.
** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyresvigt.
*** Udslæt herunder dermatitis acneiformis.
I to andre dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier BO18192
(SATURN) og BO25460 (IUNO), blev erlotinib administreret som
vedligeholdelsesbehandling efter første-linje kemoterapi. Disse studier blev gennemført
med i alt 1532 patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som
opfølgning på første-linje standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret
nye sikkerhedssignaler.
56674_spc.docx
Side 10 af 24
De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i
studie BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret
udslæt og diarré af grad 4 i nogen af studierne. Udslæt og diarré medførte seponering af
erlotinib hos henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens det ikke var
nødvendigt at seponere patienter pga. udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering
(afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis
8,3 % og 3 % af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8 % af
patienterne i studie BO25460.
Tabel 2. De hyppigste bivirkninger i studierne BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)*
BO25460 (IUNO)*
Erlotinib
n=433
Placebo
n=445
Erlotinib
n=322
Placebo
n=319
%
%
%
%
Udslæt, alle grader
49,2
39,4
10,0
Grad 3
Diarré, alle grader
20,3
24,2
Grad 3
*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen
I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev
sikkerheden af erlotinib til første-linje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-
aktiverende mutationer undersøgt hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev
observeret hos disse patienter.
De hyppigste bivirkninger, der blev set hos patienter behandlet med erlotinib i studie
ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % uafhængig af grad). De fleste
var af alvorlighedsgrad 1/2 og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3
opstod hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og
diarré af grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af
patienterne. Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var
nødvendig hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.
Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin)
De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik erlotinib 100
mg plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I gruppen,
som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af grad 3/4 hos
5 % af patienterne. Den mediane tid til første forekomst af udslæt og diarré var hhv. 10 og
15 dage. Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af patienterne og
afbrydelse af studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus gemcitabin.
Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter
behandlet med erlotinib 100 mg plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo
plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik
erlotinib 100 mg plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Følgende betegnelser anvendes for at rangere bivirkningerne efter hyppighed: Meget
56674_spc.docx
Side 11 af 24
almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),
sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående
indberetninger.
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.
Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg kohorte)
Erlotinib
N = 259
Placebo
N = 256
NCI-CTC Grad
Alle
grader
3
4
Alle
grader
3
4
MedDRA-termer
%
%
%
%
%
%
Totalt antal patienter med
bivirkninger
Infektioner og parasitære
sygdomme
<1
<1
Metabolisme og ernæring
Vægttab
<1
Psykiske forstyrrelser
Depression
<1
Nervesystemet
Neuropati
Hovedpine
<1
<1
<1
Luftveje, thorax og mediastinum
Hoste
Mave-tarm-kanalen
Diarré**
Stomatitis
Dyspepsi
Flatulens
<1
<1
<1
<1
<1
Hud og subkutane væv
Udslæt**
* Alopeci
Almene symptomer og reaktioner
på administrationsstedet
Træthed
Pyreksi
Rigor
*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.
**Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyresvigt.
56674_spc.docx
Side 12 af 24
***Udslæt herunder dermatitis acneiform.
Andre observationer
Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der
blev behandlet med mindst en dosis erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere end
300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.
Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som enkeltstof
og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.
Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR 21 og PA 3 studierne fremgår af
tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger inklusive bivirkninger fra andre studier er
sammenfattet i tabel 4.
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.
Tabel 4: Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:
System-
organklasse
Meget
almindelig
(≥1/10)
Almindelig
(≥1/100 til
<1/10)
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til
<1/100)
Sjælden
(≥1/10.000 til
<1/1.000)
Meget sjælden
(<1/10.000)
Øjne
-Keratitis
-Konjunctivitis
-Ændringer i
øjenvipperne
-Cornea-
perforationer
-Cornea-
ulcerationer
-Uveitis
Luftveje, thorax og
mediastinum
-Epistaxis
-Alvorlig
interstitiel
lungesygdom
(ILD)
Mave-tarm-
kanalen
-Diarré
-Gastro-intestinal
blødning
-Gastro-intestinale
perforationer
Lever og galdeveje
-Abnormale
leverfunktions-
test
-Lever-
insuffciens
Hud og subkutane
væv
-Alopeci
-Tør hud
-Paronykie
-Follikulitis
-Acne/ dermatitis
acneiform
-Hudfissurer
-Hirsutisme
-Øjenbryns-
forandring
-Skøre og løse
negle
-Let hudreaktion
såsom hyperpig-
mentering
-Palmoplantar
erytro-
dysæstesi
-Stevens-Johnson's
syndrom/
toksisk epidermal
nekrolyse
Nyrer og urinveje
-Nedsat
nyrefunktion1
-Nefrit
-Proteinuri
56674_spc.docx
Side 13 af 24
I klinisk studie PA.3.
Inklusive indadgroende øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper
Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib til behandling af NSCLC eller andre
fremskredne solide tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos patienter
af japansk oprindelse (se pkt. 4.4).
I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af
warfarin og nogle gange ved samtidig administration af NSAID (se pkt. 4.5).
Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og
bilirubin. Disse var meget almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie
BR.21. Tilfældene var hovedsagligt af let eller moderat sværhedsgrad, forbigående eller
forbundet med levermetastaser.
Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller
samtidig administration af levertoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).
Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Orale enkeltdoser af erlotinib på op til 1000 mg til raske frivillige og op til 1.600 mg til
cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange daglig blev tolereret
dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data fra disse studier
kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og muligvis øget aktivitet
af leveraminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.
Behandling
Hvis der er mistanke om overdosering, skal erlotinib seponeres, og symptomatisk
behandling påbegyndes.
4.10
Udlevering
BEGR (kun til sygehuse)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastisk stof, proteinkinasehæmmer.
56674_spc.docx
Side 14 af 24
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1
(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den
intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale
celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR
phosphortyrosin cellestase og/eller celledød.
EGFR-mutationer kan føre til konstitutiv aktivering af anti-apoptotiske og proliferative
signalveje. Erlotinibs potente virkning til blokering af EGFR-medieret signalering i disse
EGFR-mutationsposive tumorer skyldes den tætte binding af erlotinib til ATP-
bindingsstedet i det muterede kinase-domæne i EGFR. På grund af blokering af den videre
signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres gennem den interne apoptotiske
vej. Der er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af
disse EGFR-aktiverende mutationer.
Klinisk virkning
Første-linje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med EGFR-
aktiverende mutationer (administration af erlotinib som monoterapi):
Virkningen af erlotinib som første-linje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-
aktiverende mutationer blev påvist i et åbent, randomiseret fase III-studie (ML20650,
EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt
fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller
nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som
havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon
21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg dagligt eller op til 4
cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.
Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.
Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)
(skæringsdato april 2012)
56674_spc.docx
Side 15 af 24
Tabel 5: Effektresultater for erlotinib versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)
Erlotinib
Kemoterapi
Risiko Ratio
(95%
konfidens-
interval)
p-værdi
Forudplanlagt interim-
analyse (35 % af data
tilgængelig for den
samlede overlevelse)
(n=153)
Skæringsdato:
Aug 2010
n=77
n=76
Primært endepunkt:
Progressionsfri
overlevelse (PFS,
median i måneder)*
Investigatorvurderet **
Uafhængigt review*
10,4
0,42
[0,27-0,64]
0,47
[0,27-0,78]
p<0,0001
p=0,003
Bedste samlede
responsrate
(CR/PR)
54,5 %
10,5 %
p<0,0001
Samlet
overlevelse
(måneder)
22,9
18,8
0,80
[0,47-1,37]
p=0,4170
Eksplorativ
analyse
(40 % af data
tilgængelige for
den samlede
overlevelse)
(n=173)
Skæringsdato:
Jan 2011
n=86
n=87
PFS (median i
måneder),
Investigatorvur-
deret
0,37
[0,27-0,54]
p<0,0001
Bedste samlede
responsrate
(CR/PR)
58,1 %
14,9 %
p<0,0001
Samlet overlevelse
(måneder)
19,3
19,5
1,04
[0,65-1,68]
p=0,8702
Opdateret analyse
(62 % af data
tilgængelige for
den samlede
overlevelse)
(n=173)
Skæringsdato:
April 2012
n=86
n=87
PFS (median i måneder)
10,4
0,34
[0,23-0,49]
p<0,0001
Samlet overlevelse ***
(måneder)
22,9
20,8
0,93
[0,64-1,36]
p=0,.7149
CR=komplet respons; PR=partiel respons
*Der blev observeret 58 % reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død
**Den samlede overensstemmelse mellem vurdering fra investigator og uafhængig komité
var på 70 %
***Der blev observeret en høj crossover, idet 82 % af patienterne i kemoterapi-armen
efterfølgende fik behandling med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af
disse patienter efterfølgende fik erlotinib.
Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter første-linje kemoterapi (administration af
erlotinib som monoterapi)
Virkningen og sikkerheden af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter første-linje-
kemoterapibehandling af NSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,
placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889
patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke progredierede efter 4
56674_spc.docx
Side 16 af 24
cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til
behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang dagligt indtil
sygdomsprogression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse
(PFS) hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved
baseline var afbalancerede mellem de to behandlingsarme. Patienter med ECOG
Performance Status >1 eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet
i studiet.
I dette studie viste den samlede population fordel af behandlingen med hensyn til det
primære endepunkt, progressionsfri overlevelse (hazard ratio= 0,71; p< 0,0001) og det
sekundære endepunkt, samlet overlevelse (hazard ratio= 0,81; p=0,0088). Den største
fordel blev dog observeret i den præ- definerede eksplorative analyse af patienter med
EGFR-aktiverende mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til
progressionsfri overlevelse (hazard ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25;
p<0,0001) og en hazard ratio for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-
2,02). 67 % af placebo-patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik anden-
linje-behandling eller efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere
(EGFR-TKI’er).
BO25460 (IUNO) studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet
lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion
eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire
serier med platin-baseret kemoterapi.
Formålet med studiet var at sammenligne den samlede overlevelse for første-linje
vedligeholdelsesbehandling med erlotinib versus erlotinib administreret ved
sygdomsprogression. Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt. Den samlede
overlevelse med erlotinib i første-linje- vedligeholdelsesbehandling var ikke bedre end
erlotinib som anden-linje-behandling hos patienter, hvor tumoren ikke havde EGFR-
aktiverende mutation (hazard ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22; p=0,82). Det
sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem erlotinib og
placebo ved vedligeholdelsesbehandling (hazard ratio=0,94, 95 % konfidensinterval 0,80-
1,11; p=0,48).
På baggrund af data fra BO25460 (IUNO) studiet anbefales erlotinib ikke som første-linje-
vedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.
Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration
af erlotinib som monoterapi)
Virkning og sikkerhed af erlotinib som anden-/tredje-linje behandling blev dokumenteret i
et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731 patienter med
lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et
kemoterapiregime. Patienter blev randomiserede i forholdet 2:1 til behandling med
erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet
overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil
forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter), og sikkerhed.
Det primære endepunkt var overlevelse.
De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.
Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG
performance status (PS) på 2 og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %
56674_spc.docx
Side 17 af 24
og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-
regime, og hhv. 36 % og 37 % af alle patienter havde tidligere fået taxan-terapi.
Den justerede hazard ratio (HR) for død i erlotinib-gruppen i forhold til placebogruppen
var 0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var hhv. 31,2
% og 21,5 % i live i erlotinib- og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7
måneder i Erlotinib "ratiopharm"-gruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder)
sammenlignet med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3
måneder).
Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.
Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med
baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)
eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95
% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval
0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter
(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;
95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %
konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiere (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller
asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med
adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom
(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi
(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved
diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller < stadie IV sygdom
ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8). Patienter, der aldrig
havde røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42; 95 %
konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87; 95 %
konfidensinterval 0,71-1,05).
Hos de 45 % af patienterne med kendt EGFR-ekspressionen, var hazard ratio for patienter
med EGFR-positive tumorer var 0,68 (95 % konfidensinterval 0,49-0,94) og 0,93 (95 %
konfidensinterval (0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved
IHC under anvendelse af EGFR pharmDx kit og definerende EGFR-negativ som farvning
af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienter med ukendt
EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).
Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinib-gruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4
uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebo-gruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1
uger).
Den objektive responsrate iht. RECIST var 8,9 % i erlotinib-gruppen (95 %
konfidensinterval; 6,4 til 12,0 %). De første 330 patienter blev vurderet centralt
(responsrate 6,2 %); 401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %). Den
mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af
patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var hhv. 44,0
% og 27,5 % i erlotinib- og placebo-gruppen (p = 0,004).
Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et
objektivt tumorrespons (iht. RECIST). Evidensen herfor var en hazard ratio for død på 0,82
(95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var stabil eller
progredierende sygdom.
56674_spc.docx
Side 18 af 24
Sammenlignet med placebo medførte erlotinib symptombedring ved signifikant at
forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.
Pancreascancer (samtidig administration af erlotinib og gemcitabin i studie PA.3)
Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som 1. linje behandling
blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos patienter med
lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer. Patienterne blev
randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo en gang daglig
plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m
, serie 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 ugers
serie; serie 2 og efterfølgende serier på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers serie [vedr. godkendt
dosis og doseringsskema for pancreascancer se produktresuméet for gemcitabin]). Erlotinib
eller placebo blev taget oralt en gang daglig indtil sygdomsprogression eller uacceptabel
toksicitet. Det primære effektmål var samlet overlevelse.
Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-armen end i
placebo/gemcitabin-armen var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for de
to behandlingsgrupper, 100 mg Erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:
Baseline
Erlotinib
Placebo
Kvinder
51 %
44 %
ECOG performance status (PS) = 0 ved
baseline
31 %
32 %
ECOG performance status (PS) = 1 ved
baseline
51 %
51 %
ECOG performance status (PS) = 2 ved
baseline
17 %
17 %
Metastaserende sygdom ved baseline
77 %
76 %
Overlevelsen blev evalueret hos intent-to-treat-populationen på grundlag af follow-up-
overlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af
patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en eksploratorisk
undergruppeanalyse).
Resultat
Erlotinib
(måneder)
Placebo
(måneder)
(måneder)
Konfidens-
interval af Δ
HR
Konfidens-
interval af
HR
P-
værdi
Samlet population
Median samlet
overlevelse
0,41
-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Middel samlet
overlevelse
1,16
-0,05-2,34
Metastatisk population
Median samlet
overlevelse
0,87
-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Middel samlet
overlevelse
1,43
0,17-2,66
Lokalt fremskreden population
56674_spc.docx
Side 19 af 24
Median samlet
overlevelse
0,36
-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Middel samlet
overlevelse
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69
En post-hoc analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav
smerteintensitet, god QoL og god PS) kan opnå større gavn af erlotinib. Den gavnlige
virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.
56674_spc.docx
Side 20 af 24
En post-hoc analyse viste, at patienter, der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,
havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt
(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61). 90 % af patienterne,
der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44 dage. Den mediane tid
indtil udslæt var 10 dage.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om at fremlægge
resultater fra studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved
indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for information
om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer.
Et studie hos raske frivillige estimerede den absolutte biotilgængelighed til 59 %.
Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.
Fordeling
Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende distributionsvolumen på 232 l og fordeles i
tumorvæv hos mennesker. I et studie hos 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer
[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib dagligt peroralt, viste
tumorprøver taget fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9, tumorkoncentrationer af
erlotinib på gennemsnitligt 1185 ng/g væv. Dette svarer til et samlet gennemsnit på 63 %
(spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne ved steady-state. De primære,
aktive metabolitter blev observeret i tumor med en gennemsnitlig koncentration på 160
ng/g væv, hvilket svarer til et samlet gennemsnit på 113 % (spændvidde: 88-130 %) af
peak-plasmakoncentrationerne ved steady-state. Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %.
Erlotinib bindes til serumalbumin og alfa-1 glykoproteinsyre (AAG).
Biotransformation
Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af CYP3A4
og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4 i tarmen,
af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den metaboliske
clearance af erlotinib.
Der er identificeret tre primære metaboliseringsveje: 1) O-demetylering af en eller begge
sidekæder, efterfulgt af oxidering til carboxylsyre; 2) oxidering af acetylengruppen
efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre; og 3) aromatisk hydroxylering af phenyl-
acetylengruppen. I ikke-kliniske in vitro-assays og i in vivo-tumormodeller har erlotinibs
primære metabolitter OSI-420 og OSI-413, som dannes ved O-demetylering af begge
sidekæder, samme virkning som erlotinib. De genfindes i plasma i koncentrationer <10 %
af erlotinibs, og har tilsvarende farmakokinetik som erlotinib.
Elimination
Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre
del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede
dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591
patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance
56674_spc.docx
Side 21 af 24
på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at
plasmakoncentrationen i steady-state opnås efter ca. 7-8 dage.
Farmakokinetik hos specielle populationer
På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk, signifikant
sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,
legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs
farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede
serumkoncentrationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en
reduceret erlotinib-clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere
havde dog en øget clearance-hastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie
hos ikke- rygere og hos cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral
erlotinib dosis på 150 mg. Det geometriske middeltal af C
var 1056 ng/ml hos ikke-
rygerne og 689 ng/ml hos rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne
på 65,2 % (95 % konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p= 0,031). Det geometriske middeltal for
0-inf
var 18726 ngt/ml hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en
middelratio på 35,9 % (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske
middeltal for C
var 288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en
middelratio på 12,1 % (95 % konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).
I det pivotale fase III-NSCLC-studie havde rygere en minimum erlotinib
plasmakoncentration på 0,65 μg/ml (n=16) ved steady-state, hvilket var ca. 2 gange lavere
end koncentrationen, som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig
havde røget (1,28 μg/ml, n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i
erlotinibs tilsyneladende plasmaclearance. I et fase I-dosis- eskaleringsstudie hos NSCLC-
patienter, som var rygere, indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady-state en dosis-
proportional stigning i erlotinib-eksponeringen, når erlotinib-dosis blev øget fra 150 mg til
den maksimale toleransdosis på 300 mg. Ved en dosis på 300 mg var den minimale
plasmakoncentrationen ved staedy-state 1,22 μg/ml (n=17) hos rygere i dette studie.
På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe
med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.
Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge
eksponeringen med ca. 11 %.
Der blev udført en anden populationsfarmakokinetisk analyse, som omfattede erlotinibdata
fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at
de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet var
meget lig med dem, som blev set i den tidligere farmakokinetiske analyse med monoterapi.
Der blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin
havde ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.
Pædiatrisk population
Der foreligger ingen specifikke studier hos pædiatriske patienter.
Den ældre population
Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.
Nedsat leverfunktion
Erlotinib nedbrydes primært i leveren. Hos patienter med solide tumorer og med moderat
nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriske middeltal for erlotinib-
56674_spc.docx
Side 22 af 24
og C
på henholdsvis 27000 ngt/ml og 805 ng/ml. Hos patienter med sufficient
leverfunktion inklusive patienter med primær leverkræft eller levermetastaser var de
sammenlignelige værdier 29300 ngt/ml og 1090 ng/ml. Selvom C
var statistisk
signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, anses forskellen ikke for
at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data om indvirkningen af alvorlig nedsat
leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetiske analyser blev
øgede serumkoncentrationer af total bilirubin forbundet med en langsommere clearance af
erlotinib.
Nedsat nyrefunktion
Erlotinib og dets metabolitter udskilles ikke i signifikant grad gennem nyrerne, da mindre
end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev
der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinib-clearance og kreatininclearance, men
der er ingen data tilgængelige hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,
omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og
inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær
nekrose og tubulær dilatation) og mave-tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré).
De røde blodlegemeparametre var nedsatte og antallet af hvide blodlegemer var forøget,
primært neutrofiler. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og
bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk
relevante eksponeringer.
På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentialet til at være teratogent. Data fra
reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser nær den maksimalt tolererede
dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske (embryotoksicitet hos
rotter, embryoresorption og føtal toksicitet hos kaniner) og udviklingstoksiske virkninger
(nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter), men ingen teratogenicitet og
ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund blev observeret ved klinisk relevante
eksponeringer.
Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier.
Karcinogenenicitetsstudier med erlotinib over 2 år udført på rotter og mus var negative op
til eksponeringer, som er højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker
(henholdsvis op til 2 gange og 10 gange højere, baseret på C
og/eller AUC).
Der blev observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Cellulose mikrokrystallinsk
Natriumlaurilsulfat
Natriumstivelsesglycolat
Lactosemonohydrat
Silica, kolloid vandfri
Magnesiumstearat
56674_spc.docx
Side 23 af 24
Hydrogeneret vegetabilsk olie
Overtræk
Lactosemonohydrat
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blisterpakning af PVC/aclar/PVC//aluminiumsfolie
Pakningsstørrelser: 30 stk og 30×1 stk i enkeltdosisblister.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Tyskland
Repræsentant
Teva Denmark A/S
Vandtårnsvej 83a
2860 Søborg
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg:
56672
100 mg:
56673
150 mg:
56674
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
20. januar 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
21. august 2017
56674_spc.docx
Side 24 af 24