Eposid 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ETOPOSID
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
L01CB01
INN (International Name):
etoposide
Dosering:
20 mg/ml
Lægemiddelform:
koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
17225

16. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Eposid, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

9273

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Eposid

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 20 mg etoposid.

1 hætteglas med 5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 100 mg etoposid.

1 hætteglas med 25 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 500 mg etoposid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Ethanol, vandfri (243 mg/ml)

Benzylalkohol (30 mg/ml)

Polysorbat 80 (80 mg/ml)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Testikelkræft

Eposid er indiceret i kombination med andre godkendte kemoterapimidler til behandling af

førstelinje-, recidiverende eller refraktær testikelkræft hos voksne.

Småcellet lungekræft

Eposid er indiceret i kombination med andre godkendte kemoterapimidler til behandling af

småcellet lungekræft hos voksne.

Hodgkins lymfom

Eposid er indiceret i kombination med andre godkendte kemoterapimidler til behandling af

Hodgkins lymfom hos voksne og pædiatriske patienter.

17225_spc.doc

Side 1 af 14

Non-Hodgkins lymfom

Eposid er indiceret i kombination med andre godkendte kemoterapimidler til behandling af

non-Hodgkins lymfom hos voksne og pædiatriske patienter.

Akut myeloid leukæmi

Eposid er indiceret i kombination med andre godkendte kemoterapimidler til behandling af

akut myeloid leukæmi hos voksne og pædiatriske patienter.

Trofoblastisk neoplasi under graviditet

Eposid er indiceret til førstelinje- og andenlinje-behandling i kombination med andre

godkendte kemoterapimidler til behandling af højrisiko neoplasi under graviditet hos voksne.

Kræft i æggestokkene

Eposid er indiceret i kombination med andre godkendte kemoterapimidler til behandling af

non-epitelial kræft i æggestokkene hos voksne.

Eposid er indiceret til behandling af platinresistent/refraktær epitelial kræft i æggestokkene

hos voksne.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Eposid må kun administreres og monitoreres under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring

i brugen af antineoplastiske lægemidler (se punkt 4.4).

Voksen population

Den anbefalede dosis af Eposid til voksne patienter er 50 til 100 mg/m

/dag på dag 1 til 5 eller

100 til 120 mg/m

på dag 1, 3 og 5 hver 3. til 4. uge i kombination med andre lægemidler

indiceret til den sygdom, som behandles. Doseringen skal modificeres for at tage højde for de

myelosuppressive virkninger af andre lægemidler i kombinationen eller virkningerne af

tidligere stråleterapi eller kemoterapi (se pkt. 4.4), som kan have kompromitteret

knoglemarvsreserverne. Doserne, som følger efter den initiale dosis, skal justeres, hvis

neutrofiltallet er under 500 celler/mm

i mere end 5 dage. Endvidere skal dosis justeres i

tilfælde af feber, infektioner eller et trombocyttal på under 25.000 celler/mm

, som ikke er

forårsaget af sygdommen. Opfølgende doser skal justeres, hvis der forekommer grad 3 eller 4

toksiciteter, eller hvis renal kreatinin clearance er under 50 ml/min. Ved en reduceret kreatinin

clearance på 15-50 ml/min. anbefales en dosisreduktion på 25 %.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før administration:

Som med andre toksiske forbindelser skal der udvises forsigtighed ved håndtering og

forberedelse af opløsningen af Eposid. Der kan forekomme hudreaktioner ved utilsigtet

eksponering for Eposid. Det anbefales at bruge handsker. Hvis opløsningen af Eposid får

kontakt med hud eller slimhinder, skal huden straks vaskes med vand og sæbe, og

slimhinderne skylles med vand (se pkt. 6.6).

Ældre population

Der er ikke nødvendigt at justere dosen hos ældre patienter (>65 år), undtagen når det gælder

nyrefunktionen (se punkt 5.2).

17225_spc.doc

Side 2 af 14

Pædiatrisk population

Hodgkins lympfon; non-Hodgkins lymfon; akut meyloid leukæmi

Eposid hos pædiatriske patienter er blevet anvendt i værdiområdet 75 til 150 mg/m

(etoposid ækvivalent) i 2 til 5 dage i kombination med andre antinoplastiske midler. Der skal

henvises

aktuelle

specialiserede

protokoller

retningslinjer

passende

behandlingsregimer.

Kræft i æggestokkene; småcellet lungekræft; trofoblastisk neoplasi under graviditet;

testikelkræft

Sikkerheden og virkningen af Eposid hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende

data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion skal følgende ændringer af initial dosis overvejes ud

fra den målte kreatinin clearence.

Kreatinin clearance

Eposid dosis

> 50 ml/min

100 % dosis

15-50 ml/min

75 % dosis

Hos patienter i dialyse med kreatinin clearance under 15 ml/min vil yderligere dosisreduktion

sandsynligvis være nødvendig, da clearance af etoposid er yderligere reduceret hos disse

patienter (se pkt. 4.4). Efterfølgende dosering ved moderat til svært nedsat nyrefunktion skal

være baseret på patientens tolerance og den kliniske virkning (se pkt. 4.4). Da etoposid og

dets metabolitter ikke kan dialyseres, kan det administreres inden og efter hæmodialyse (se

pkt. 4.9).

Administration

Etoposid administreres ved langsom intravenøs infusion (som regel i løbet af 30 til 60

minutter) (se pkt. 4.4).

For instruktioner om restitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Samtidig brug af vaccine mod gul feber eller andre levende vacciner er kontraindiceret hos

immunsupprimerede patienter (se pkt. 4.5).

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Eposid må kun administreres og monitoreres under opsyn af en kvalificeret læge med

erfaring i brugen af antineoplastiske lægemidler. I alle tilfælde hvor det overvejes at bruge

Eposid til kemoterapi, skal lægen evaluere behovet for og nytteværdien af lægemidlet i

forhold til risikoen for bivirkninger. De fleste sådanne bivirkninger er reversible, hvis de

opdages tidligt. Hvis der forekommer alvorlige bivirkninger, skal dosis af lægemidlet

reduceres, eller behandlingen seponeres, og der skal tages passende korrigerende

foranstaltninger i henhold til lægens kliniske skøn. Der skal udvises forsigtighed ved

17225_spc.doc

Side 3 af 14

genopstart af behandling med Eposid, og det fortsatte behov for lægemidlet bør overvejes,

idet der udvises nøje opmærksomhed over for mulig tilbagevenden af toksicitet.

Myelosuppression

Dosisbegrænsende knoglemarvssuppression er den vigtigste toksicitet forbundet med

behandling med Eposid. Letal myelosuppression er blevet indberettet efter administration af

etoposid. Patienter, som behandles med Eposid, skal observeres nøje og hyppigt for

myelosuppression både før og efter behandling. De følgende hæmatologiske parametre skal

måles ved start af behandling og før hver efterfølgende dosis af Eposid: trombocyttal,

hæmoglobin, leukocyttal og differentialtælling. Hvis der er givet stråleterapi eller kemoterapi

inden start af behandling med etoposid, skal der gå tilstrækkelig lang tid til at muliggøre

restitution af knoglemarven. Eposid må ikke administreres til patienter med neutrofiltal på

under 1.500 celler/mm

eller trombocyttal på under 100.000 celler/mm

, medmindre det er

forårsaget af malign sygdom. Dosis efter den initiale dosis skal justeres, hvis neutrofiltallet er

under 500 celler/mm

i mere end 5 dage eller er forbundet med feber og infektion, hvis

trombocyttallet er under 25.000 celler/mm

, hvis der udvikles toksicitet af grad 3 eller 4, eller

hvis renal clearance er under 50 ml/min.

Der kan forekomme svær myelosuppression med resulterende infektion eller blødning.

Bakterieinfektioner skal bringes under kontrol inden behandling med Eposid.

Sekundær leukæmi

Forekomsten af akut leukæmi, med eller uden myelodysplastisk syndrom, er blevet

beskrevet hos patienter, som blev behandlet med etoposid-holdige kemoterapeutiske

midler. Hverken den kumulative risiko eller de prædisponerende faktorer relateret til

udviklingen af sekundær leukæmi kendes. Det er antydet, at både administrationsskemaer

og kumulative doser af etoposid spiller en rolle, men disse er ikke blevet klart defineret.

Der er i visse tilfælde af sekundær leukæmi blevet observeret en abnormitet i kromosomet

11q23 hos patienter, som har fået epipodophyllotoksiner. Denne abnormitet er også blevet

set hos patienter, som udvikler sekundær leukæmi efter behandling med

kemoterapiregimener, som ikke indeholder epipodophyllotoksiner såvel som ved

nydiagnosticeret leukæmi. Det lader til, at et andet karaktertræk forbundet med sekundær

leukæmi hos patienter, som har fået epipodophyllotoksiner, er en kort latenstid med en

gennemsnitlig mediantid til udvikling af leukæmi på cirka 32 måneder.

Overfølsomhed

Læger skal være opmærksomme på muligheden for en anafylaktisk reaktion med etoposid,

som giver sig udtryk ved kulderystelser, pyreksi, takykardi, bronkospasme, dyspnø og

hypotension, som kan være dødelig. Behandlingen er symptomatisk. Behandling med

Eposid

skal

straks

afbrydes

efterfulgt

administration

pressormidler,

kortikosteroider, antihistaminer eller volumenekspandere efter lægens skøn.

Hypotension

Etoposid må kun administreres ved langsom intravenøs infusion (som regel i løbet af 30 til

60 minutter), da hypotension er blevet rapporteret som en mulig bivirkning ved hurtig

intravenøs injektion.

Reaktion på injektionsstedet

17225_spc.doc

Side 4 af 14

Reaktioner på injektionsstedet kan forekomme under administration af Eposid. Da

muligheden for ekstravasation forekommer, anbefales det nøje at overvåge infusionsstedet

for mulig infiltration under administration af lægemidlet.

Lavt serum albumin

Lavt serum albumin er forbundet med øget eksponering for etoposid. Patienter med lavt

serum albumin kan derfor have øget risiko for toksicitet forbundet med etoposid.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med moderat (CrCl = 15 til 50 ml/min), eller svært (CrCl < 15 ml/min)

nedsat nyrefunktion, som er i hæmodialyse, skal der administreres en reduceret dosis (se

pkt. 4.2). Hæmatologiske parametre skal måles og dosisjusteringer i efterfølgende

cyklusser overvejes ud fra hæmatologisk toksicitet og klinisk virkning hos patienter med

moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Patienter med nedsat leverfunktion skal regelmæssigt have deres leverfunktion monitoreret

på grund af risikoen for akkumulering.

Tumorlysesyndrom

Tumorlysesyndrom (under tiden letalt) er blevet rapporteret efter brug af etoposid i

forbindelse med andre kemoterapimidler. Nøje monitorering af patienter er nødvendigt for

at detektere tidlige tegn på tumorlysesyndrom, særligt hos patienter med risikofaktorer,

såsom store behandlingsfølsomme tumorer og nyreinsufficiens. Passende forebyggende

foranstaltninger bør desuden overvejes hos patienter, som har risiko for denne

behandlingskomplikation.

Mutagenicitet

Givet mutageniciteten af etoposid skal både mandlige og kvindelige patienter bruge sikker

kontraception under behandling og i op til 6 måneder efter ophør af behandling. Genetisk

rådgivning anbefales, hvis patienten ønsker at få børn efter ophør af behandling. Da

etoposid kan reducere fertilitet hos mænd, kan opbevaring af sperma overvejes med

henblik på senere faderskab (se pkt. 4.6).

Vigtige indholdsstoffer i Eposid

Eposid indeholder ca. 243 mg ethanol pr. ml. Skadelig for alkoholikere. Anvend kun denne

medicin til børn, gravide og ammende kvinder og patienter i højrisikogruppe såsom

patienter med epilepsi og leversygdomme efter aftale med lægen. Mængden af alkohol i

denne medicin kan ændre virkningen af anden medicin.

Eposid bør derfor ikke anvendes

hvis du er i behandling med disulfiram eller metronidazol.

Eposid indeholder 30 mg benzylalkohol pr. ml. For tidligt fødte og nyfødte må ikke få

benzylalkohol. Benzylalkohol kan give forgiftningsreaktioner og anafylaktoide reaktioner

hos spædbørn og børn op til 3 år.

Eposid indeholder 80 mg polysorbat 80 pr. ml.

Hos præmature børn er der set et livstruende

syndrom med lever- og nyresvigt, nedsat lungefunktion, trombocytopeni og ascites efter en E-

vitaminindsprøjtning indeholdende polysorbat 80.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkningerne af andre lægemidler på farmakokinetikken af etoposid

17225_spc.doc

Side 5 af 14

Højdosis ciclosporin, resulterende i plasmakoncentrationer over 2000 ng/ml, som

administreres sammen med oral etoposid, har medført en stigning i eksponering for

etoposid (AUC) på 80 % med et fald i kroppens totale clearance på 38 % sammenlignet

med etoposid alene.

Samtidig behandling med cisplatin er forbundet med reduceret total clearance af etoposid fra

kroppen.

Samtidig behandling med phenytoin er forbundet med øget clearance af etoposid og reduceret

effekt. Anden enzyminduceret antiepileptisk behandling kan være forbundet med øget

clearance af Eposid og reduceret effekt.

In vitro plasmaproteinbinding er 97 %. Phenylbutazon, natriumsalicylat og aspirin kan

fortrænge etoposid fra plasmaproteinbindingen.

Virkning af etoposid på farmakokinetikken af andre lægemidler

Samtidig administration af antiepileptika og etoposid kan medføre reduceret anfaldskontrol

som følge af lægemidlernes farmakokinetiske interaktioner.

Samtidig administration af warfarin og etoposid kan resultere i forhøjet international

normaliseret ratio (INR). Nøje monitorering af INR anbefales.

Farmakodynamiske interaktioner

Der er øget risiko for letal systemisk vaccinationssygdom ved anvendelse af vaccine mod

gul feber. Levende vacciner er kontraindiceret hos immunsupprimerede patienter (se pkt.

4.3).

Tidligere eller ledsagende brug af andre lægemidler med myelosupprimerende aktion

svarende til etoposids kan forventes at have additive eller samvirkende virkninger (se pkt.

4.4).

Krydsresistens mellem antracykliner og etoposid er blevet indberettet i prækliniske

eksperimenter.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal bruge passende kontraception for at undgå graviditet under

behandling med etoposid. Etoposid er blevet påvist at være teratogen hos mus og rotter (se

pkt. 5.3). På baggrund af mutageniciteten af etoposid skal både mandlige og kvindelige

patienter bruge sikker kontraception under behandlingen og i op til 6 måneder efter

behandlingsophør (se pkt. 4.4). Genetisk rådgivning anbefales, hvis patienten ønsker at få

børn efter ophør af behandling.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af etoposid til gravide kvinder.

Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Etoposid kan generelt forårsage

fosterskader ved administration til gravide kvinder. Eposid må ikke anvendes under

graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand nødvendiggør behandling med etoposid.

17225_spc.doc

Side 6 af 14

Fertile kvinder skal tilrådes at undgå graviditet. Kvinder i den fertile alder skal anvende

sikker kontraception under og i op til 6 måneder efter behandlingen. Hvis lægemidlet

anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun får lægemidlet, skal

patienten informeres om risikoen for fosterskader.

Amning

Etoposid udskilles i human mælk. Der er risiko for alvorlige bivirkninger fra Eposid hos

spædbørn, som ammes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med

Eposid seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de

terapeutiske fordele for moderen (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Da etoposid kan nedsætte mænds fertilitet, kan opbevaring af sperma overvejes med

henblik på senere faderskab.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Ingen studier er blevet udført af virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Etoposid kan forårsage bivirkninger, som påvirker evnen til at føre motorkøretøj

og betjene maskiner, såsom træthed, somnolens, kvalme, opkastning, kortikal blindhed,

overfølsomhedsreaktioner med hypotension. Patienter, som oplever sådanne bivirkninger,

skal tilrådes at undgå at føre motorkøretøjer eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Dosisbegrænsende knoglemarvssuppression er den væsentligste toksicitet forbundet med

behandling med Eposid. I kliniske studier, hvori Eposid blev administreret som monoterapi

ved en samlet dosis på ≥ 450 mg/m

var de hyppigste bivirkninger af nogen sværhedsgrad

leukopeni (91 %), neutropeni (88 %), anæmi (72 %) trombocytopeni (23 %), asteni (39 %),

kvalme og/eller opkastning (37 %), alopeci (33 %) og kulderystelser og/eller feber (24 %).

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger blev indberettet fra kliniske studier med etoposid og fra erfaring

efter markedsføring. Disse bivirkninger er angivet efter systemorganklasse og hyppighed,

som defineres af følgende kategorier: Meget almindelig (≥1/10); almindelig

(≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000);

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning (MedDRA-termer)

Infektioner og parasitære

sygdomme

almindelig

infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og polypper)

almindelig

akut leukæmi

Blod og lymfesystem

meget almindelig

myelosuppression*, leukopeni,

neutropeni,

trombocytopeni, anæmi

Immunsystemet

almindelig

anafylaktiske reaktioner

ikke kendt

angioødem, bronkospasme

17225_spc.doc

Side 7 af 14

Metabolisme og ernæring

ikke kendt

tumorlysesyndrom

Nervesystemet

almindelig

svimmelhed

ikke almindelig

perifer neuropati

sjælden

forbigående barkblindhed,

neurotoksiciteter (f.eks. somnolens

og træthed), opticusneuritis,

krampeanfald***

Hjerte

almindelig

arytmi, hjerteinfarkt

Vaskulære sygdomme

almindelig

forbigående systolisk hypotension

efter hurtig intravenøs administration,

hypertension

ikke almindelig

blødning

Luftveje, thorax og

mediastinum

sjælden

interstitiel pneumoni, lungefibrose

ikke kendt

bronkospasme

Mave-tarm-kanalen

meget almindelig

abdominal smerter, obstipation,

kvalme og opkastning, anoreksi

almindelig

mucositis (herunder stomatitis og

esophagitis), diarré

sjælden

dysfagi, dysgeusi

Lever og galdeveje

meget almindelig

forhøjet alaninaminotransferase,

forhøjet alkalisk phosphatase,

forhøjet aspartataminotransferase,

forhøjet bilirubin, levertoksicitet

Hud og subkutane væv

meget almindelig

alopeci, pigmentering

almindelig

udslæt, urticaria, pruritus

Sjælden

Stevens-Johnson syndrom, toksisk

epidermal nekrolyse, radiation recall

dermatitis

Det reproduktive system og

mammae

ikke kendt

infertilitet

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

meget almindelig

asteni, utilpashed

almindelig

ekstravasation****, phlebitis

sjælden

pyreksi

* Myelosuppression med døden til følge er blevet indberettet.

**Anafylaktiske reaktioner kan være dødelige.

***Krampanfald er lejlighedsvist forbundet med allergiske reaktioner.

**** Komplikationer er efter markedsføring indberettet i forbindelse med ekstravasation

inkluderende lokal bløddelstoksicitet, hævelser, smerter, flegmone, nekrose herunder

hudnekrose.

17225_spc.doc

Side 8 af 14

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I nedenstående afsnit er forekomsten af bivirkninger, angivet ved den gennemsnitlige

procent, afledt af studier, der anvendte etoposid som monoterapi.

Hæmatologisk toksicitet

Myelosuppression (se pkt. 4.4) med dødelig udgang er blevet indberettet efter

administration af etoposid. Myelosuppression er som regel dosisbegrænsende.

Knoglemarvsrestitution er som regel fuldstændig efter 20 dage, når der ikke er indberettet

nogen kumulativ toksicitet. Lavpunkter for granulocytter og trombocytter forekommer som

regel omkring 10 til 14 dage efter administration af etoposid, afhængig af

administrationsvejen og behandlingsplanen. Lavpunkter har tendens til at forekomme

tidligere ved intravenøs administration sammenlignet med oral administration. Leukopeni

og svær leukopeni (under 1.000 celler/mm

) blev observeret hos henholdsvis 91 % og 17 %

for etoposid. Trombocytopeni og svær trombocytopeni (under 50.000 trombocytter/mm

blev set hos henholdsvis 23 % og 9 % for etoposid. Indberetning af feber og infektion var

også meget almindelige hos patienter med neutropeni behandlet med etoposid. Blødning er

blevet indberettet.

Gastrointestinal toksicitet

De væsentligste gastrointestinale toksiciteter relateret til etoposid er kvalme og opkastning.

Kvalme og opkastning kan som regel kontrolleres med antiemetika.

Alopeci

Reversibel alopeci, undertiden progredierende til fuld skaldethed, blev set hos op til 44 %

af patienter behandlet med etoposid.

Hypotension

Forbigående hypotension efter hurtig intravenøs administration er indberettet hos patienter

behandlet med etoposid og har ikke været forbundet med hjertetoksicitet eller

elektrokardiografiske ændringer. Hypotension reagerer som regel på ophør af etoposid

og/eller anden understøttende behandling som relevant. Ved genopstart af infusionen skal

en langsommere administrationshastighed anvendes. Ingen forsinket hypotension blev

bemærket.

Hypertension

I kliniske studier med etoposid er der indberettet episoder med hypertension. Hvis der

forekommer klinisk signifikant hypertension hos patienter, der får etoposid, skal passende

understøttende behandling indledes.

Overfølsomhed

Anafylaktiske reaktioner er indberettet under eller umiddelbart efter intravenøs

administration af etoposid. Det vides ikke, hvilken rolle koncentrationen eller hastigheden

af infusionen spiller i udviklingen af anafylaktiske reaktioner. Blodtrykket normaliseres

som regel i løbet af nogle få timer efter ophør af infusionen. Anafylaktiske reaktioner kan

forekomme i forbindelse med initial dosis af etoposid.

Anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.4), der giver sig udtryk ved kulderystelser, takykardi,

bronkospasme, dyspnø, diaforese, pyreksi, pruritus, hypertension eller hypotension,

synkope kvalme og opkastninger forekom hos 3 % (7 ud af 245 patienter behandlet med

17225_spc.doc

Side 9 af 14

etoposid i 7 kliniske studier) af patienter behandlet med etoposid. Blussen i ansigtet blev

indberettet hos 2 % af patienter og hududslæt hos 3 %. Disse reaktioner har som regel

reageret med det samme på ophør af infusion og administration af pressormidler,

kortikosteroider, antihistaminer eller volumenekspandere efter lægens skøn.

Akutte dødelige reaktioner forbundet med bronkospasme er blevet rapporteret med

etoposid. Apnø med spontan genoptagelse af vejrtrækning efter ophør af infusion er også

blevet indberettet.

Stofskiftekomplikationer

Tumorlysesyndrom (under tiden letalt) er blevet rapporteret efter brug af etoposid sammen

med andre kemoterapimidler.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsprofilen for pædiatriske og voksne patienter forventes at være den samme.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Samlede doser på 2,4 g/m

til 3,5 g/m

administreret intravenøst over tre dage har resulteret

i alvorlig mucositis og myelotoksicitet. Metabolisk acidose og tilfælde af alvorlig

levertoksicitet er indberettet hos patienter, der får højere end anbefalede intravenøse doser

af etoposid. Lignende toksiciteter kan forventes med den orale formulering. Der findes ingen

specifik modgift. Behandling skal derfor være symptomatisk og understøttende, og patienter

skal monitoreres nøje. Etoposid og dets metabolitter kan ikke dialyseres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Farmakoterapeutisk klassifikation

Cytostatika, plantealkaloider og andre naturlige produkter, podophyllotoksin-derivater, ATC-

kode: L 01 CB 01

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Hovedvirkningen af etoposid forekommer at være den sene S og tidlige G

del af

cellecyklussen i pattedyrsceller. Der ses to dosisafhængige reaktioner: Ved høje

koncentrationer (10 mikrogram/ml eller mere) lyseres celler, som starter mitose. Ved lave

17225_spc.doc

Side 10 af 14

koncentrationer (0,3 til 10 mikrogram/ml) forhindres celler i at starte profase.

Sammensætning af mikrotubuli er ikke påvirket. Den dominerende makromolekylære

virkning af etoposid lader til at være ruptur af dobbeltstrengen ved en interaktion med DNA-

topoisomerase II eller ved dannelse af frie radikaler. Etoposid er blevet påvist at forårsage

metafasestop i fibroblaster hos kyllinger.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enten intravenøs infusion eller administration af orale kapsler udviser C

- og AUC-

værdierne en bemærkelsesværdig variabilitet hos den enkelte forsøgsperson og mellem

forsøgspersoner.

Fordeling

De gennemsnitlige fordelingsvolumener ved steady state rækker fra 18 til 29 liter. Etoposid

udviser lav penetrering i cerebrospinalvæsken. In vitro er etoposid i høj grad proteinbundet

(97 %) til plasmaproteiner hos mennesker.

Bindingsforholdet af etoposid korrelerer direkte med serum albumin hos kræftpatienter og

normale raske forsøgspersoner (se pkt. 4.4). Den ubundne fraktion af etoposid korrelerer

signifikant med bilirubin hos kræftpatienter.

Biotransformation

Oxsyre-metabolitten [4' dimethyl-epipodofylinsyre-9-(4,6 0-ethyliden-β-D-glucopyranosid)],

som dannes ved at åbne lactonringen, findes i urinen hos voksne og børn. Det findes også i

human plasma, antageligt som transisomer. Glucuronid og/eller sulfatkonjugater af etoposid

udskilles ligeledes i urinen hos mennesker. Endvidere finder O-demethylering af

dimethoxyphenol-ringen sted gennem CYP450 3A4-isoenzym-pathwayen, så den tilsvarende

katekolamin produceres.

Elimination

Ved intravenøs administration kan dispositionen af etoposid bedst beskrives som en bifasisk

proces med en halveringstid i fordelingsfasen på 1,5 timer og en eliminationshalveringstid for

den terminale fase på mellem 4 og 11 timer. Værdier for total clearance fra kroppen rækker

fra 33 til 48 ml/min eller 16 til 36 ml/m

og er ligesom eliminationshalveringstiden for den

terminale fase uafhængige af dosen i et dosisområde på 100 til 600 mg/m

. Efter intravenøs

administration af

C etoposid (100 til 124 mg/m

) var den gennemsnitlige genvinding af

radioaktivitet i urinen 56 % (45 % af dosen blev udskilt som etoposid), mens genvinding af

radioaktivitet i afføringen var 44 % af den administrerede dosis efter 120 timer.

Linearitet/non-linearitet

Værdier for total clearance fra kroppen og eliminationshalveringstiden for den terminale fase

er uafhængige af dosen i et dosisområde på 100 til 600 mg/m

. I det samme dosisområde

tiltager områderne under kurverne plasmakoncentration vs tid (AUC) og værdierne for den

maksimale plasmakoncentration (C

) lineært i forhold til dosis.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion, som får etoposid, har udvist reduceret total clearance fra

kroppen, øget AUC og et højere fordelingsvolumen i steady state (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

17225_spc.doc

Side 11 af 14

Hos voksne kræftpatienter med leverfunktionssvigt er den totale clearance af etoposid fra

kroppen ikke reduceret.

Ældre population

Omend der er blevet observeret mindre forskelle i farmakokinetiske parametre mellem

patienter på ≤ 65 år og > 65 år betragtes disse ikke som klinisk signifikante.

Pædiatrisk population

Hos børn udskilles cirka 55 % af dosen i urinen som etoposid i løbet af 24 timer.

Gennemsnitlig renal clearance af etoposid er 7 til 10 ml/min/m

eller cirka 35 % af kroppens

totale clearance i et dosisområde på 80 til 600 mg/m

. Etoposid elimineres derfor gennem

både renale og ikke-renale processer, dvs. gennem stofskiftet og galden. Nyresygdoms

indvirkning på clearance af etoposid fra plasma kendes ikke for børn. Hos børn er forhøjede

SGTP-niveauer forbundet med reduceret total clearance af lægemidlet fra kroppen. Tidligere

brug af cisplatin kan også resultere i en reduktion i total clearance af etoposid fra kroppen hos

børn.

En omvendt sammenhæng mellem albuminniveauer i plasma og renal clearance af etoposid

ses hos børn.

Køn

Omend der er blevet observeret mindre forskelle i farmakokinetiske parametre mellem

kønnene, betragtes disse ikke som klinisk signifikante.

Lægemiddelinteraktioner

I et studie af indvirkningen af andre behandlingsmidler på in vitro binding af

C etoposid til

humane serum proteiner, fortrængte kun phenylbutazon, natriumsalicylat og aspirin

proteinbundet etoposid ved koncentrationer generelt set in vivo (se pkt. 4.5).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kronisk toksicitet

Anæmi, leukopeni og trombocytopeni blev observeret hos rotter og mus, mens hunde havde

mild reversibel forværring af lever- og nyrefunktioner. Dosismultiplikatoren (baseret på

mg/m

doser) for disse fund ved niveauet uden observerede bivirkninger var i de prækliniske

studier ≥ cirka 0,05 gange sammenlignet med den højeste kliniske dosis. Dyrearterne i

prækliniske studier har historisk været mere følsomme over for cytotoksiske stoffer end

mennesker. Testesatrofi, ophør af sædudvikling og retarderet vækst, blev rapporteret hos

rotter og mus.

Mutagenicitet

Etoposid er mutagen i pattedyrsceller.

Reproduktionstoksicitet

Etoposid var i dyreforsøg forbundet med dosisrelateret embryotoksicitet og teratogenicitet.

Karcinogenicitet

På grund af dets virkningsmekanisme bør etoposid betragtes som et muligt karcinogen for

mennesker.

17225_spc.doc

Side 12 af 14

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Citronsyre, vandfri. Benzylalkohol. Polysorbat 80. Macrogol 300. Ethanol, vandfri.

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Brugsfærdigt præparat skal anvendes indenfor 12 timer efter fremstilling.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hætteglas.

Pakningsstørrelser: 5 og 25 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser bliver nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af kræftlægemidler skal følges.

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering af cytostatika. Træf altid de nødvendige

foranstaltninger for at forebygge eksponering. Som med andre potentielt toksiske forbindelser

skal der udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af opløsningen af Eposid. Der

kan forekomme hudreaktioner ved utilsigtet eksponering for Eposid. Det anbefales at bruge

handsker. Hvis etoposid kommer i kontakt med hud, eller slimhinder, skal huden straks

vaskes med sæbe og vand, og slimhinderne skylles med vand.

Opløsninger af Eposid skal forberedes under aseptiske forhold.

Forberedelse af Eposid 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Et hætteglas indeholder 20 mg/ml etoposid.

Eposid skal fortyndes med 5 % glukoseopløsning eller 0,9 % natriumchloridopløsning for at

opnå koncentrationer på helt ned til 0,1 mg/ml etoposid.

Koncentrationen af etoposid i brugsfærdig infusionsvæske bør ikke overstige 0,4 mg/ml på

grund af risiko for udfældning.

Præparater, der administreres parenteralt, skal visuelt inspiceres for at undersøge, om der er

eventuelle partikler eller misfarvning inden administration. Hvis der observeres misfarvning

eller partikulært stof, skal den restituerede opløsning bortskaffes.

Eposid er kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

17225_spc.doc

Side 13 af 14

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

17225

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. februar 1997

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16. januar 2018

17225_spc.doc

Side 14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information