Eplerenon "Pharmathen" 25 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EPLERENON
Tilgængelig fra:
Pharmathen S.A.
ATC-kode:
C03DA04
INN (International Name):
eplerenone
Dosering:
25 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
50564
Autorisation dato:
2013-06-11

7. september 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Eplerenon "Pharmathen", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28316

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Eplerenon "Pharmathen"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eplerenon.

1 filmovertrukket tablet indeholder 50 mg eplerenon.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 25 mg filmovertrukket tablet indeholder 35.7 mg lactosemonohydrat og 0,018 mmol

(0,41 mg) natrium (se pkt. 4.4).

Hver 50 mg filmovertrukket tablet indeholder 71.4 mg lactosemonohydrat og 0,035 mmol

(0,81 mg) natrium (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg tablet: Gul, rund bikonveks tablet, 6,1 mm i diameter og 2,6 mm i tykkelse præget

med "E25" på den ene side.

50 mg tablet: Gul, rund bikonveks tablet, 8,1 mm i diameter og 3,3 mm i tykkelse præget

med "E50" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Eplerenon er indiceret:

som tillæg til standardbehandling inkluderende beta-blokker for at reducere

risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet hos stabile patienter med venstre

ventrikel dysfunktion (LVEF

40 %) og kliniske tegn på hjertesvigt efter nyligt

myokardieinfarkt.

dk_hum_50564_spc.doc

Side 1 af 14

som tillæg til optimal standardbehandling for at reducere risikoen for

kardiovaskulær mortalitet og morbiditet hos voksne patienter med New York Heart

Association (NYHA) klasse II (kronisk) hjertesvigt og venstre ventrikel systolisk

dysfunktion (LVEF ≤30 %) (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Styrkerne 25 mg og 50 mg er tilgængelige for individuel dosisjustering. Den maksimale

dosis er 50 mg daglig.

Patienter med hjertesvigt efter myokardieinfarkt

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis af eplerenon er 50 mg 1 gang daglig. Behandlingen

bør initieres med 25 mg 1 gang daglig og titreres op til 50 mg 1 gang daglig helst i løbet af

4 uger afhængigt af serum-kaliumniveauet (se tabel 1). Eplerenon-behandling skal

sædvanligvis initieres inden for 3-14 dage efter et akut myokardieinfarkt.

Patienter med NYHA klasse II (kronisk) hjertesvigt:

Til patienter med kronisk hjertesvigt NYHA klasse II bør behandlingen initieres med en

dosis på 25 mg 1 gang daglig og titreres op til 50 mg 1 gang daglig, helst i løbet af 4 uger

afhængigt af serum-kaliumniveauet (se tabel 1 og pkt. 4.4).

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l bør ikke påbegynde behandling med eplerenon

(se pkt. 4.3).

Serum-kalium bør måles før eplerenon-behandlingen initieres, inden for den første uge og

1 måned efter behandlingens start eller efter dosisjustering. Serum-kalium bør herefter

måles jævnligt efter behov.

Efter initiering af behandling bør dosis justeres i forhold til serum-kaliumniveauet, som

anført i tabel 1.

Tabel 1: Dosisjustering efter initiering

Serum-kalium

(mmol/l)

Handling

Dosisjustering

< 5.0

Øge

25 mg hver anden dag til 25 mg 1 gang

daglig

25 mg 1 gang daglig til 50 mg 1 gang

daglig

5.0-5.4

Vedligeholde

Ingen dosisjustering

5.5-5.9

Reducere

50 mg 1 gang daglig til 25 mg 1 gang

daglig

25 mg 1 gang daglig til 25 mg hver anden

25 mg hver anden dag til seponering

Seponere

Ikke relevant

Efter seponering af eplerenon på grund af serum-kalium

6,0 mmol/l, kan eplerenon-

behandlingen startes igen med en dosis på 25 mg hver anden dag, så snart kaliumværdien

er faldet til under 5,0 mmol/l.

dk_hum_50564_spc.doc

Side 2 af 14

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af eplerenon hos børn og unge er ikke blevet fastslået. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2.

Ældre

Justering af initialdosis hos ældre er ikke nødvendig. Der er en øget risiko for

hyperkaliæmi hos ældre patienter på grund af aldersbestemt nedsættelse af nyrefunktionen.

Denne risiko kan øges yderligere, når der også er andre samtidige sygdomme tilstede, som

øger den systemiske eksponering. Dette ses især ved mild til moderat nedsat leverfunktion.

Det anbefales at monitorere serum-kalium jævnligt (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild nedsat nyrefunktion.

Periodisk overvågning af serum-kalium med dosisjustering ifølge tabel 1 anbefales.

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCl) 30-60 ml/min) bør

starte med en dosis på 25 mg hver anden dag, der bør justeres i forhold til kaliumværdien

(se tabel 1). Det anbefales at monitorere serum-kaliumværdien jævnligt (se pkt. 4.4).

Der er ingen erfaring hos post myokardieinfarkt (MI) hjertesvigt patienter med CrCl<50

ml/min. Eplerenon skal bruges med forsigtighed hos disse patienter.

Doser over 25 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter med CrCl<50 ml/min.

Eplerenon er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl <30

ml/min) (se pkt. 4.3).

Eplerenon er ikke dialyserbart.

Nedsat leverfunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion. På grund af en øget systemisk eksponering for eplerenon hos patienter med

mild til moderat nedsat leverfunktion, anbefales det hyppigt og regelmæssigt at monitorere

serum-kalium hos disse patienter, især hos ældre (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling

I tilfælde af samtidig behandling med milde til moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks.

amiodaron, diltiazem og verapamil bør en dosis på 25 mg 1 gang daglig initieres. Dosis bør

ikke overskride 25 mg 1 gang daglig (se pkt. 4.5).

Eplerenon kan tages med eller uden føde (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l ved initiering af behandling.

Patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m

Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C).

Patienter, der anvender kaliumbesparende diuretika eller stærke CYP3A4-hæmmere

(f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin, telithromycin og

nefazodon) (se pkt. 4.5).

dk_hum_50564_spc.doc

Side 3 af 14

Samtidig brug af eplerenon og en kombination af ACE-hæmmer og en angiotensin-II

receptorantagonist (ARB).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hyperkaliæmi: I overensstemmelse med virkningsmekanismen kan hyperkaliæmi opstå

med eplerenon. Serum-kaliumniveauet skal monitoreres hos alle patienter når

behandlingen initieres og ved ændring i dosis. Det anbefales derefter jævnligt at

monitorere serum-kalium især hos patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi, som

f.eks. ældre patienter, patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2) og patienter med

diabetes. Anvendelse af kaliumtilskud efter start af eplerenon-behandling anbefales ikke på

grund af øget risiko for hyperkaliæmi. Dosisreduktion af eplerenon viser et fald i serum-

kaliumværdierne. Et studie viser, at tillæg af hydrochlorthiazid til eplerenon-behandling

udligner stigninger i serum-kalium.

Risikoen for hyperkaliæmi kan øges, når eplerenon anvendes sammen med ACE-hæmmere

og/eller angiotensin-II receptorantagonister (ARB). Kombinationen af en ACE-hæmmer og

en angiotensin-II receptorantagonist (ARB) med eplerenon bør ikke anvendes (se pkt. 4.3

og 4.5).

Nedsat nyrefunktion: Kaliumværdierne bør monitoreres regelmæssigt hos patienter med

nedsat nyrefunktion, inklusive diabetisk mikroalbuminuri. Risikoen for hyperkaliæmi øges

med faldende nyrefunktion. Mens data fra Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction

Heart failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) hos patienter med type 2 diabetes

og mikroalbuminuri er begrænset, ses en stigning i forekomsten af hyperkaliæmi hos et

lille antal patienter. Disse patienter bør derfor behandles med forsigtighed. Eplerenon

fjernes ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion: Der er ikke set stigninger i serum-kalium over 5,5 mmol/l hos

patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse A og B).

Elektrolytværdier bør monitoreres hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion.

Brugen af eplerenon hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke evalueret, og er

derfor kontraindiceret (se pkt. 4.2 og 4.3).

CYP3A4 induktorer: Samtidig anvendelse af eplerenon og stærke CYP3A4 induktorer kan

ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Lithium, ciclosporin, tacrolimus bør undgås under behandling med eplerenon (se pkt. 4.5).

Lactose: Tabletterne indeholder lactose, og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

Natrium: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. tablet, det

vil sige i det væsentlige 'natriumfri'.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud: På grund af øget risiko for hyperkaliæmi

må eplerenon ikke anvendes hos patienter, der samtidig får andre kaliumbesparende

dk_hum_50564_spc.doc

Side 4 af 14

diuretika og kaliumtilskud (se pkt. 4.3). Kaliumbesparende diuretika kan også forstærke

virkningen af antihypertensiva og andre diuretika.

ACE-hæmmere, ARBs: Risikoen for hyperkaliæmi kan øges ved samtidig anvendelse af

eplerenon og ACE-hæmmere og/eller angiotensin-II receptorantagonister. Tæt

monitorering af serum-kalium og nyrefunktionen anbefales, især hos patienter med risiko

for nedsat nyrefunktion, f.eks. ældre. Den tredobbelte kombination med en ACE-hæmmere

og en angiotensin-II receptorantagonist med eplerenon bør ikke anvendes (se pkt. 4.3 og

4.4).

Lithium: Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsstudier med eplerenon og lithium. Der

er imidlertid set lithium-toksicitet hos patienter, der anvender lithium samtidig med

diuretika og ACE-hæmmere (se pkt. 4.4). Samtidig anvendelse af eplerenon og lithium bør

undgås. Hvis denne kombination er nødvendig, bør lithiumplasmakoncentrationerne

monitoreres (se pkt. 4.4).

Ciclosporin, tacrolimus: Ciclosporin og tacrolimus kan føre til nedsat nyrefunktion og øget

risiko for hyperkaliæmi. Samtidig anvendelse af eplerenon og ciclosporin eller tacrolimus

bør undgås. Hvis ciclosporin og tacrolimus er nødvendig under eplerenon-behandling,

anbefales tæt monitorering af serum-kalium og nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID): Behandling med NSAID kan føre til

akut nyresvigt ved direkte virkning på den glomerulære filtration, især hos risikopatienter

(ældre og/eller dehydrerede patienter). Patienter, der får NSAID, bør have tilført

tilstrækkelig væske samt få nyrefunktionen monitoreret, før eplerenon-behandling initieres.

Trimethoprim: Samtidig anvendelse af eplerenon og trimethoprim øger risikoen for

hyperkaliæmi. Serum-kalium og nyrefunktionen bør monitoreres, især hos patienter med

nedsat nyrefunktion og hos ældre.

Alfa-1-blokkere (f.eks. prazosin, alfuzosin): Når alfa-1-blokkere kombineres med

eplerenon er der mulighed for øget hypotensiv virkning og/eller postural hypotension.

Klinisk monitorering for postural hypotension anbefales under samtidig behandling med

alfa-1-blokkere.

Tricykliske antidepressiva, neuroleptika, amifostin, baclofen: Samtidig anvendelse af

eplerenon og disse lægemidler kan muligvis øge de antihypertensive virkninger og risikoen

for postural hypotension.

Glucokorticoider, tetracosactid: Samtidig anvendelse af eplerenon og disse lægemidler

kan muligvis nedsætte de antihypertensive virkninger (natrium- og væskeretension).

Farmakokinetiske interaktioner

In-vitro studier tyder på, at eplerenon ikke er en hæmmer af CYP1A2, CYP2C19,

CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 isoenzymer. Eplerenon er ikke et substrat eller en

hæmmer af P-Glycoprotein.

Digoxin: Systemisk eksponering (AUC) for digoxin øges med 16% (90% CI: 4% - 30%),

når det samtidig administreres med eplerenon. Forsigtighed tilrådes når digoxin anvendes i

doser nær den øvre grænse af det terapeutiske område.

dk_hum_50564_spc.doc

Side 5 af 14

Warfarin: Der er ikke set klinisk betydende farmakokinetisk interaktion med warfarin.

Forsigtighed tilrådes når warfarin anvendes i doser nær den øvre grænse af det terapeutiske

område.

CYP3A4-substrater: Resultater af farmakokinetiske studier med CYP3A4-substrater, dvs.

midazolam og cisaprid, viser ingen betydende farmakokinetiske interaktioner, når disse

lægemidler anvendes samtidigt med eplerenon.

CYP3A4-hæmmere:

Stærke CYP3A4-hæmmere: Betydende farmakokinetiske interaktioner kan opstå, når

eplerenon anvendes samtidig med lægemidler, der hæmmer CYP3A4-enzymet. En

stærk CYP3A4-hæmmer (ketoconazol 200 mg 2 gange daglig) førte til en stigning i

AUC af eplerenon på 441 % (se pkt. 4.3). Samtidig anvendelse af eplerenon og stærke

CYP3A4-hæmmere, som f.eks. ketokonazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir,

clarithromycin, telithromycin og nefazadon er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Milde til moderate CYP3A-hæmmere: Samtidig anvendelse af erythromycin,

saquinavir, amiodaron, diltiazem, verapamil eller fluconazol førte også til betydende

farmakokinetiske interaktioner med stigninger i AUC anført i rækkefølge fra 98 % -

187 %. Eplerenon-dosis bør derfor ikke overstige 25 mg daglig, når eplerenon

anvendes samtidig med milde til moderate hæmmere af CYP3A4 (se pkt. 4.2).

CYP3A4-induktorer: Samtidig anvendelse af prikbladet perikon (en stærk CYP3A4-

induktor) og eplerenon førte til et fald på 30 % i eplerenons AUC. Et mere udtalt fald i

eplerenons AUC kan opstå med stærkere CYP3A4 induktorer, som f.eks. rifampicin. På

grund af risiko for nedsat effekt af eplerenon kan samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-

induktorer (rifampicin, carbamazepin, fenytoin, phenobarbital, prikbladet perikon) med

eplerenon ikke anbefales (se pkt. 4.4).

Antacida: På baggrund af resultaterne af et farmakokinetisk klinisk studie forventes ingen

betydende interaktion, når antacida anvendes samtidigt med eplerenon.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Der er begrænset data vedrørende anvendelse af eplerenon hos gravide. Dyreforsøg tyder

ikke på direkte eller indirekte bivirkninger på svangerskab, den embryonale/føtale

udvikling, fødsel eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Eplerenon bør kun anvendes

med forsigtighed til gravide.

Amning:

Det vides ikke om eplerenon udskilles i modermælk hos mennesker efter oral indtagelse.

Prækliniske data viser imidlertid, at eplerenon og/eller metabolitter findes i modermælk

hos rotter, og at rotteafkom eksponeret ad denne vej, udvikles normalt.

Eftersom muligheden for bivirkninger hos spædbarnet er ukendt, skal det besluttes om

amning skal ophøre, eller om behandlingen skal afbrydes, under hensyntagen til

vigtigheden af lægemidlet for moderen.

Fertilitet

Der er ingen humane data tilgængelige om fertilitet.

dk_hum_50564_spc.doc

Side 6 af 14

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Eplerenon forårsager ikke døsighed eller nedsættelse af den kognitive

funktion, men, når man fører motorkøretøj og betjener maskiner, bør man være

opmærksom på, at eplerenon kan give svimmelhed under behandlingen.

4.8

Bivirkninger

I to studier EPHESUS og Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in

Heart Failure [EMPHASIS-HF]), var den samlede hyppighed af bivirkninger med

eplerenon den samme som for placebo. De nedenfor nævnte bivirkninger er med formodet

sammenhæng til behandlingen og hvor bivirkningerne forekommer hyppigere end for

placebo, er alvorlige og forekommer signifikant hyppigere end for placebo eller er

rapporteret efter markedsføring. Bivirkningerne er anført efter organklasse og absolut

hyppighed. Hyppigheden er defineret som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥1/100

til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig: Pyelonephritis, infektion, faryngitis

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Eosinofili

Det endokrine system

Ikke almindelig: Hypothyreoidisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4), hyperkolesterolæmi

Ikke almindelig: Hyponatriæmi, dehydrering, hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig: Synkope, svimmelhed, hovedpine

Ikke almindelig: Hypæstesi

Hjerte

Almindelig: Venstresidig hjertesvigt, atrieflimren

Ikke almindelig: Takykardi

Vaskulære sygdomme

Almindelig: Hypotension

Ikke almindelig: Arteriel trombose i ekstremiteter, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Hoste

dk_hum_50564_spc.doc

Side 7 af 14

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Diarré, kvalme, obstipation, opkastning

Ikke almindelig: Flatulens

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt, kløe

Ikke almindelig: Angioødem, hyperhidrose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Muskelkramper, rygsmerter

Ikke almindelig: Muskuloskeletal smerte

Nyrer og urinveje

Almindelig: Nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 4.45)

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: Cholecystitis

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig: Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på indgivelsesstedet

Almindelig: Asteni

Ikke almindelig: Utilpashed

Undersøgelser

Almindelig: Stigning i carbamid (BUN), øget blod kreatinin

Ikke almindelig: Nedsat epidermal vækstfaktor, stigning i blodsukker

I EPHESUS studiet ses numerisk flere tilfælde af apopleksi i gruppen med meget ældre (>

75 år). Der er imidlertid ingen statistisk signifikant forskel mellem hyppigheden af

apopleksi i eplerenongruppen (30) versus placebogruppen (22). I EMPHASIS-HF studiet

var antallet af apopleksi i gruppen med meget ældre (≥75 år) 9 i eplererongruppen og 8 i

placebogruppen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet nogen tilfælde af bivirkninger ved overdosering med eplerenon hos

mennesker. Det mest sandsynlige tegn på overdosering hos mennesker er hypotension eller

hyperkaliæmi. Eplerenon kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Eplerenon bindes i udstrakt

dk_hum_50564_spc.doc

Side 8 af 14

grad til kul. Hvis der opstår symptomatisk hypotension, bør understøttende behandling

initieres. Standardbehandling initieres ved udvikling af hyperkaliæmi.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C03DA04. Aldosteron antagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Eplerenon har relativ selektivitet i bindingen af recombinant human mineral-

okorticoidreceptorer sammenlignet med dets binding til rekombinant human

glucokorticoid, progesteron og androgenreceptorer. Eplerenon forhindrer bindingen af

aldosteron, et nøglehormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som

medinddrages i reguleringen af blodtrykket og patofysiologien af hjerte-karsygdomme.

Farmakodynamisk virkning

Eplerenon har vist sig at frembringe vedholdende stigninger i plasma-renin og serum-

aldosteron, som er i overensstemmelse med hæmningen af den negative regulatoriske

tilbagekobling af aldosteron på reninsekretionen. Den deraf fremkaldte øgede

plasmareninaktivitet og de cirkulerende aldosteronniveauer ophæver ikke eplerenons

effekt.

I dosis-respons studier af kronisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV) resulterer tillæg af

eplerenon til standardbehandling i forventede dosisafhængige stigninger i aldosteron.

Tilsvarende ses i et kardiorenalt sub-studie af EPHESUS, at eplerenon-behandling fører til

en signifikant stigning i aldosteron. Disse resultater bekræfter blokaden af

mineralokorticoidreceptoren i disse populationer.

I eplerenonstudiet (EPHESUS) undersøges eplerenons effekt på hjertesvigt og overlevelse

efter post-akut myokardieinfarkt. EPHESUS var et dobbeltblindt, placebokontrolleret

studie af 3-års varighed på 6632 patienter med akut myokardieinfarkt (MI), reduceret

venstresidig ventrikelfunktion (som blev målt ved venstresidig ventrikeluddrivnings-

fraktion LVEF

40 %) samt kliniske tegn på hjertesvigt. Inden for 3-14 dage (median 7

dage) efter et akut MI fik patienterne eplerenon eller placebo i tillæg til standard-

behandlinger med en initialdosis på 25 mg 1 gang daglig, og blev titreret op til en

vedligeholdelsesdosis på 50 mg 1 gang daglig efter 4 uger, hvis serum-kalium var < 5,0

mmol/l. Under studiet fik patienterne standardbehandling, såsom acetylsalicylsyre (92 %),

ACE-hæmmere (90 %), betablokkere (83 %), nitrater (72 %), loop-diuretika (66 %) eller

HMG-CoA reductase-hæmmere (60 %).

I EPHESUS studiet er de sideordnede primære endepunkter død af alle årsager samt det

kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død eller kardiovaskulære indlæggelse; 14,4 %

af patienterne, der fik eplerenon, og 16,7 % af patienterne, der fik placebo døde (af alle

årsager), mens 26,7 % af patienterne, der fik eplerenon og 30,0 % af patienterne, der fik

placebo, opfyldte det kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død eller indlæggelse.

dk_hum_50564_spc.doc

Side 9 af 14

Derfor reducer eplerenon i EPHESUS studiet risikoen for død af alle årsager med 15 %

(RR 0,85; 95 % CI, 0,75-0,96; p = 0,008) sammenlignet med placebo, primært ved at

reducere kardiovaskulær mortalitet. Risikoen for kardiovaskulær død eller kardiovaskulær

indlæggelse reduceres med 13 % med eplerenon (RR 0,87; 95 % CI, 0,79-0,95; p = 0,002).

De absolutte risikoreduktioner for endepunkterne død af alle årsager, og den

kardiovaskulære mortalitet/indlæggelse er henholdsvis 2,3 % og 3,3 %. Klinisk effekt er

primært vist med eplerenon, når eplerenon-behandling initieres hos patienter < 75 år.

Fordelen ved behandlingen af disse patienter over 75 år er uklar. Forbedringen eller

stabiliseringen i den funktionelle NYHA klassifikation forbliver stabil hos et statistisk

signifikant større antal patienter, der får eplerenon sammenlignet med placebo.

Hyppigheden af hyperkaliæmi er 3,4 % i eplerenongruppen versus 2,0 % i placebogruppen

(p < 0,001). Hyppigheden af hypokaliæmi er 0,5 % i eplerenongruppen versus 1,5 % i

placebogruppen (p < 0,001).

Der ses ingen ensartet effekt af eplerenon på hjertefrekvens, QRS-varighed eller PR- eller

QT-intervallet hos 147 raske forsøgspersoner, som fik evalueret elektrokardiogram-

ændringer under farmakokinetiske studier.

I EMPHASIS-HF studiet blev virkningen af eplerenon, givet som tillæg til standardterapi,

undersøgt mht. klinisk effekt hos patienter med systolisk hjertesvigt og milde symptomer

(NYHA klasse II).

Patienterne blev inkluderet, hvis de var mindst 55 år, havde en venstre ventrikel

uddrivningsfraktion (LVEF) ≤30 % eller LVEF≤ 35 %, med QRS varighed >130 msec, og

havde enten været hospitalsindlagt af kardiovaskulære årsager (CV) 6 måneder forud for

inklusion eller havde et plasmaniveau af B-type natriuretisk peptid (BNP) på mindst 250

pg/ml eller et plasmaniveau af N-terminal pro-BNP på mindst 500 pg/ml hos mænd (750

pg/ml hos kvinder). Eplerenon blev påbegyndt med en dosis på 25 mg én gang daglig og

blev øget efter 4 uger til 50 mg én gang daglig, hvis niveauet af serumkalium var <5,0

mmol/l. Hvis den estimerede glomerulære filtreringshastighed (GFR) var 30-49

ml/min/1,73 m

, blev eplerenon påbegyndt ved 25 mg hver anden dag og øget til 25 mg én

gang daglig.

I alt blev 2737 patienter randomiseret (dobbeltblindt) til behandling med eplerenon eller

placebo inklusive baseline terapi med diuretika (85 %), ACE-hæmmere (78 %),

angiotensin II-receptorblokkere (19 %), betablokkere (87 %), antitrombotiske præparater

(88 %), lipidsænkende lægemidler (63 %), og digitalis glycosider (27 %). Den

gennemsnitlige LVEF var ~26 % og den gennemsnitlige QRS varighed var ~122 msec. De

fleste patienter (83,4 %) havde været hospitalsindlagt af kardiovaskulære årsager inden for

6 måneder af randomiseringen, hvor ca. 50 % skyldes hjertesvigt. Cirka 20 % af

patienterne havde indopereret defibrilator (ICD) eller modtog kardial resynkroniserende

behandling.

Det primære endepunkt, død af kardiovaskulære årsager eller hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt indtraf hos 249 patienter (18,3 %) i eplerenongruppen og 356 (25,9 %) i

placebogruppen (RR 0,63; 95 % CI, 0,54-0,74; p<0,001). Virkningen af eplerenon på det

primære endepunkt var konsistent for alle præspecificerede undergrupper.

Det sekundære endepunkt, død af enhver årsag blev opfyldt hos 171 patienter (12,5 %) i

eplererongruppen og 213 patienter (15,5 %) i placebogruppen (RR 0,76; 95 % CI, 0,62-

dk_hum_50564_spc.doc

Side 10 af 14

0,93; p=0,008). Død af kardiovaskulære årsager blev rapporteret hos 147 (10,8 %)

patienter i eplerenongruppen og 185 (13,5 %) patienter i placebogruppen (RR 0,76; 95 %

CI, 0,61-0,94; p=0,01).

I løbet af studiet blev hyperkaliæmi (serumkalium niveau >5,5 mmol/l) rapporteret hos 158

patienter (11,8 %) i eplerenongruppen og 96 patienter (7,2 %) i placebogruppen (P<0,001).

Hypokaliæmi defineret som serumkaliumniveauer <4,0 mmol/l var statistisk lavere med

eplerenon sammenlignet med placebo (38,9 % for eplerenon sammenlignet med placebo

48,4 %, p<0,0001).

Pædiatrisk population

Eplerenon er ikke blevet undersøgt hos pædiatriske patienter med hjertesvigt.

I en 10-ugers undersøgelse af pædiatriske patienter med hypertension (aldersgruppen 4 til

16 år, n = 304), der fik doser (fra 25 mg op til 100 mg dagligt) svarende til samme

eksponering som hos voksne, nedsatte eplerenon ikke blodtrykket effektivt. I denne

undersøgelse og i en 1-årig pædiatrisk sikkerhedsundersøgelse hos 149 forsøgspersoner

(aldersgruppen 5 til 17 år) var sikkerhedsprofilen lignende den hos voksne. Eplerenon er

ikke blevet undersøgt hos hypertensive patienter under 4 år, fordi undersøgelsen hos ældre

pædiatriske forsøgspersoner viste manglende effekt (se pkt. 4.2).

En eventuel (langvarig) effekt på hormonstatus hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af eplerenon er 69% efter indgivelse af en 100 mg oral

tablet. Maksimal plasmakoncentration opnås efter ca. 1.5 til 2 timer. Både maksimal

plasmakoncentration (C

) og arealet under kurven (AUC) er dosis-proportionalt for doser

på 10-100 mg og mindre end proportionalt ved doser over 100 mg. Steady-state opnås

inden for 2 dage. Absorptionen er ikke påvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen af eplerenon er ca. 50 %, og er primært bundet til alfa-1-

syreglycoproteiner. Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady-state er estimeret til

at være 42-90 l. Eplerenon bindes ikke fortrinsvist til de røde blodlegemer.

Biotransformation Eplerenon metaboliseres primært medieret via CYP3A4. Der er ikke

identificeret nogen aktive metabolitter af eplerenon i humant plasma.

Elimination

Mindre end 5 % af eplerenon-dosis genfindes som uomdannet stof i urin og fæces. Efter en

oral enkeltdosis af radioaktivt mærket lægemiddelstof udskilles ca. 32 % af dosis i fæces,

og ca. 67 % udskilles i urin. Eliminationshalveringstiden af eplerenon er ca. 3-6 timer. Den

tilsyneladende plasma-clearance er ca. 10 l/time.

Patientkarakteristika

Alder, køn og race:

Eplerenons farmakokinetik ved en dosis på 100 mg 1 gang daglig er undersøgt hos ældre

65 år) hos mænd og kvinder samt hos sorte. Eplerenons farmakokinetik er ikke

signifikant forskellig mellem mænd og kvinder. Ved steady-state ses hos ældre

forsøgspersoner en stigning i C

(22 %) og AUC (45 %) sammenlignet med yngre

dk_hum_50564_spc.doc

Side 11 af 14

forsøgspersoner (18-45 år). Ved steady-state er C

19 % lavere og AUC 26 % lavere hos

sorte (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population:

En populationsfarmakokinetisk model for eplerenonkoncentrationer fra to undersøgelser

hos 51 pædiatriske hypertensive patienter i alderen 4-16 år identificerede, at patientens

kropsvægt havde en statistisk signifikant effekt på fordelingen af eplerenon, men ikke på

dets clearance. Eplerenon-fordelingsvolumen og maksimal eksponering hos en tungere

pædiatrisk patient forudses at ligne den hos en voksen med lignende kropsvægt; I en lettere

45 kg patient er distributionsvolumenet ca. 40% lavere, og topeksponeringen forventes at

være højere end typiske voksne. Eplerenonbehandling blev initieret ved 25 mg en gang

dagligt hos pædiatriske patienter og øget til 25 mg to gange dagligt efter 2 uger og til sidst

til 50 mg to gange dagligt, hvis det var klinisk indiceret. Ved disse doser var de højest

observerede eplerenonkoncentrationer hos pædiatriske personer ikke væsentligt højere end

hos voksne initieret ved 50 mg en gang dagligt.

Nedsat nyrefunktion:

Eplerenons farmakokinetik er evalueret hos patienter med forskellige grader af

nyreinsufficiens, og hos patienter, der var i hæmodialyse. Sammenlignet med

kontrolgruppen steg steady-state AUC og C

med henholdsvis 38 % og 24 % hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion, og faldt med henholdsvis 26 % og 3 % hos

hæmodialysepatienter. Der ses ingen korrelation mellem plasma-clearance af eplerenon og

kreatinin-clearance. Eplerenon fjernes ikke ved hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens:

Farmakokinetikken af 400 mg eplerenon er undersøgt hos patienter med moderat (Child-

Pugh klasse B) nedsat leverfunktion og sammenlignet med raske forsøgspersoner. Steady-

state C

og AUC af eplerenon stiger med henholdsvis 3,6 % og 42 % (se pkt. 4.2).

Eftersom brugen af eplerenon ikke er undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion, er eplerenon kontraindiceret hos denne patientgruppe (se pkt. 4.3).

Hjertesvigt:

Farmakokinetikken af 50 mg eplerenon er evalueret hos patienter med hjertesvigt (NYHA

klassifikation II-IV). Sammenlignet med raske forsøgspersoner, der matcher i alder, vægt

og køn, var steady-state AUC og C

hos patienter med hjertesvigt henholdsvis 38 % og

30 % højere. I overensstemmelse med disse resultater viser den farmakokinetiske

populationsanalyse af eplerenon, der er baseret på en delmængde af patienterne fra

EPHESUS, at eplerenon-clearance hos patienter med hjertesvigt var den samme, som den

der ses hos raske ældre forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra undersøgelser

af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet.

Toksicitetsstudier efter gentagne doser viser prostata-atrofi hos rotter og hunde ved doser

lidt over de kliniske doser. Ændringerne i prostata blev ikke forbundet med uønskede

funktionsmæssige konsekvenser. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke.

dk_hum_50564_spc.doc

Side 12 af 14

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Microkrystallinsk cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium (Type A)

Hypromellose (Benecel E3)

Talkum

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Gul opadry:

Macrogol/ PEG 6000

HPMC 2910/ Hypromellose 5cP

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid uigennemsigtig PVC/Aluminiumblister, der indeholder 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100,

eller 200 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

50564

50 mg:

50565

dk_hum_50564_spc.doc

Side 13 af 14

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

11. juni 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

7. september 2018

dk_hum_50564_spc.doc

Side 14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information