Eplerenon "Medical Valley" 50 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EPLERENON
Tilgængelig fra:
Medical Valley Invest AB
ATC-kode:
C03DA04
INN (International Name):
eplerenone
Dosering:
50 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
54368
Autorisation dato:
2014-09-26

13. januar 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Eplerenon "Medical Valley", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29353

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Eplerenon" Medical Valley"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eplerenon.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg eplerenon.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

25 mg: En filmovertrukket tablet indeholder 35,08 mg lactose (som lactosemonohydrat Se

pkt. 4.4.).

50 mg: En filmovertrukket tablet indeholder 70,16 mg lactose (som lactosemonohydrat Se

pkt. 4.4.).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

25 mg

Hvid eller næsten hvid, diameter 6 mm, rund, bikonveks og filmovertrukket tablet.

Indgravering på en side: “CG3”, anden side uden indgravering.

50 mg

Hvid eller næsten hvid, diameter 8 mm, rund, bikonveks og filmovertrukket tablet.

Indgravering på en side: “CG4”, anden side uden indgravering.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Eplerenon Medical Valley er indikeret

Som tillæg til standardbehandling omfattende betablokkere til at reducere risikoen for

kardiovaskulær (CV) mortalitet og morbiditet hos stabile patienter med venstre ventrikel

54368_spc.docx

Side 1 af 14

dysfunktion (LVEF ≤ 40 %) og kliniske tegn på hjertesvigt efter nylig myokardieinfarkt

(MI).

Som tillæg til optimal standardbehandling, for at reducere risikoen for CV mortalitet

og morbiditet hos voksne patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse II

(kronisk) hjertesvigt og venstre ventrikulær systolisk dysfunction (LVEF ≤ 30 %) (se pkt.

5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Styrkerne 25 mg og 50 mg er tilgængelige for individuel dosisjustering. Den maksimale

dosis er 50 mg daglig.

Til post-myokardielle infarkt og hjertesvigt-patienter:

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis af eplerenon er 50 mg 1 gang daglig. Behandlingen

bør initieres med 25 mg 1 gang daglig og titreres op til 50 mg 1 gang daglig helst i løbet af

4 uger afhængigt af serum-kaliumniveauet (se tabel 1). Eplerenonbehandling skal

sædvanligvis initieres inden for 3-14 dage efter et akut MI.

Til patienter med NYHA klasse II (kronisk) hjertesvigt:

Til kronisk hjertesvigt NYHA klasse II patienter bør behandlingen påbegyndes med en

dosis på 25 mg en gang daglig og titreres til den endelige dosis på 50 mg en gang daglig

helst indenfor 4 uger; under hensyntagen til serum-kalium niveauet (se Tabel 1 og pkt.

4.4).

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l bør ikke påbegynde behandling med eplerenon

(se pkt. 4.3).

Serum-kalium bør måles før eplerenon-behandlingen initieres, inden for den første uge og

1 måned efter behandlingens start eller efter dosisjustering. Serum-kalium bør herefter

måles jævnligt efter behov.

Efter initiering af behandling bør dosis justeres i forhold til serum-kaliumniveauet, som

anført i tabel 1.

Tabel 1: Dosisjustering efter initiering

Serum-kalium

(mmol/L)

Handling

Dosisjustering

< 5,0

Øge

25 mg hver anden dag til 25 mg 1 gang daglig

25 mg 1 gang daglig til 50 mg 1 gang daglig

5,0-5,4

Vedligeholde

Ingen dosisjustering

5,5-5,9

Reducere

50 mg 1 gang daglig til 25 mg 1 gang daglig

25 mg 1 gang daglig til 25 mg hver anden dag

25 mg hver anden dag til seponering

≥ 6,0

Seponere

Ikke relevant

Efter seponering af eplerenon på grund af serum-kalium

6,0 mmol/l, kan eplerenon-

behandlingen startes igen med en dosis på 25 mg hver anden dag, så snart kaliumværdien

er faldet til under 5,0 mmol/l.

Pædiatrisk population

Eplerenon sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos børn og unge. Tilgængelig data er

beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2.

54368_spc.docx

Side 2 af 14

Ældre

Justering af initialdosis hos ældre er ikke nødvendig. Der er en øget risiko for

hyperkaliæmi hos ældre patienter på grund af aldersbestemt nedsættelse af nyrefunktionen.

Denne risiko kan øges yderligere, når der også er andre samtidige sygdomme tilstede, som

øger den systemiske eksponering. Dette ses især ved mild til moderat nedsat leverfunktion.

Det anbefales at monitorere serum-kalium jævnligt (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild nedsat nyrefunktion. Det

anbefales at monitorere serum-kalium jævnligt med doser justeret i henhold til Tabel 1.

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-60 ml/min) bør starte med 25 mg

hver anden dag, og dosis bør justeres baseret på kaliumniveauet (se Tabel 1). Periodisk

monitorering af serum-kalium anbefales (se pkt. 4.4).

Der er ingen erfaring hos patienter med CrCl <50 ml/min med post MI hjertesvigt.

Anvendelse af eplerenon til disse patienter bør ske med forsigtighed.

Doser over 25 mg daglig er ikke studeret hos patienter med CrCl <50 ml/min.

Anvendelse af eplerenon til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CrCl < 30

ml/min) er kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Eplerenon er ikke dialysebar.

Nedsat leverfunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion. På grund af en øget systemisk eksponering for eplerenon hos patienter med

mild til moderat nedsat leverfunktion, anbefales det hyppigt og regelmæssigt at monitorere

serum-kalium hos disse patienter, især hos ældre (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling

I tilfælde af samtidig behandling med milde til moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks.

amiodaron, diltiazem og verapamil bør en startdosis på 25 mg en gang daglig initieres.

Dosis bør ikke overskride 25 mg en gang daglig (se pkt. 4.5).

Eplerenon kan tages med eller uden føde (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i punkt 6.1.

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l ved initiering.

Patienter med alvorlig nyreinsufficiens (eGFR < 30 ml/min pr. 1,73 m

Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C).

Patienter, der anvender kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller stærke

CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir,

clarithromycin, telithromycin og nefazodon) (se pkt. 4.5)

Kombinationen af et angiotensinkonverterende enzym (ACE) hæmmer og en

angiotensinreceptorblokker (ARB) med eplerenon.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hyperkaliæmi

I overensstemmelse med virkningsmekanismen kan hyperkaliæmi opstå med eplerenon.

Serum-kaliumniveauet skal monitoreres hos alle patienter når behandlingen initieres og

ved ændring i dosis. Det anbefales derefter jævnligt at monitorere serum-kalium især hos

54368_spc.docx

Side 3 af 14

patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi, som f.eks. ældre patienter, patienter

med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2) og patienter med diabetes. Anvendelse af kaliumtilskud

efter start af eplerenon-behandling anbefales ikke på grund af øget risiko for hyperkaliæmi.

Dosisreduktion af eplerenon viser et fald i serum-kaliumværdierne. Et studie viser, at tillæg

af hydrochlorthiazid til eplerenon-behandling udligner stigninger i serum-kalium.

Risikoen for hyperkaliæmi kan øges, når eplerenon anvendes i kombination med en ACE

hæmmer og/eller en ARB. Kombinationen af en ACE hæmmer og en ARB med eplerenon

bør ikke anvendes (se pkt. 4.3 og 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Kaliumværdierne bør monitoreres regelmæssigt hos patienter med nedsat nyrefunktion,

inklusive diabetisk mikroalbuminuri. Risikoen for hyperkaliæmi øges med faldende

nyrefunktion. Mens data fra ”Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure

Efficacy and Survival Study” (EPHESUS) hos patienter med type 2 diabetes og

mikroalbuminuri er begrænset, ses en stigning i forekomsten af hyperkaliæmi hos et lille

antal patienter. Disse patienter bør derfor behandles med forsigtighed. Eplerenon fjernes

ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke set stigninger i serum-kalium over 5,5 mmol/l hos patienter med mild til

moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse A og B). Elektrolytværdier bør

monitoreres hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion. Brugen af eplerenon

hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke evalueret, og er derfor kontraindiceret

(se pkt. 4.2 og 4.3).

CYP3A4 induktorer

Samtidig anvendelse af eplerenon og stærke CYP3A4 induktorer kan ikke anbefales (se

pkt. 4.5).

Lithium, ciclosporin, tacrolimus

Disse substanser bør undgås under behandling med eplerenon (se pkt. 4.5).

Lactose

Tabletterne indeholder lactose, og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud

På grund af øget risiko for hyperkaliæmi må eplerenon ikke anvendes hos patienter, der

samtidig får andre kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud (se pkt. 4.3).

Kaliumbesparende diuretika kan også forstærke virkningen af antihypertensiva og andre

diuretika.

ACE hæmmere, ARBs:

Risikoen for hyperkaliæmi kan øges, når eplerenon anvendes i kombination med en ACE

hæmmer og/eller en ARB. En nøje monitorering af serum kalium samt nyrefunktion

anbefales, specielt hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion, f.eks. ældre.

54368_spc.docx

Side 4 af 14

Triplekombinationen af en ACE hæmmer og en ARB sammen med eplerenon bør ikke

anvendes (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lithium

Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsstudier med eplerenon og lithium. Der er

imidlertid set lithium-toksicitet hos patienter, der anvender lithium samtidig med diuretika

og ACE-hæmmere (se pkt. 4.4). Samtidig anvendelse af eplerenon og lithium bør undgås.

Hvis denne kombination er nødvendig, bør lithiumplasmakoncentrationerne monitoreres

(se pkt. 4.4).

Ciclosporin, tacrolimus

Ciclosporin og tacrolimus kan føre til nedsat nyrefunktion og øget risiko for hyperkaliæmi.

Samtidig anvendelse af eplerenon og ciclosporin eller tacrolimus bør undgås. Hvis

ciclosporin og tacrolimus er nødvendig under eplerenon-behandling, anbefales tæt

monitorering af serum-kalium og nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

Behandling med NSAID kan føre til akut nyresvigt ved direkte virkning på den

glomerulære filtration, især hos risikopatienter (ældre og/eller dehydrerede patienter).

Patienter, der får NSAID, bør have tilført tilstrækkelig væske samt få nyrefunktionen

monitoreret, før eplerenon-behandling initieres.

Trimethoprim

Samtidig anvendelse af eplerenon og trimethoprim øger risikoen for hyperkaliæmi. Serum-

kalium og nyrefunktionen bør monitoreres, især hos patienter med nedsat nyrefunktion og

hos ældre.

Alfa-1-blokkere (f.eks. prazosin, alfuzosin)

Når alfa-1-blokkere kombineres med eplerenon er der mulighed for øget hypotensiv

virkning og/eller postural hypotension. Klinisk monitorering for postural hypotension

anbefales under samtidig behandling med alfa-1-blokkere.

Tricykliske antidepressiva, neuroleptika, amifostin, baclofen

Samtidig anvendelse af eplerenon og disse lægemidler kan muligvis øge de

antihypertensive virkninger og risikoen for postural hypotension.

Glucokorticoider, tetracosactid

Samtidig anvendelse af eplerenon og disse lægemidler kan muligvis nedsætte de

antihypertensive virkninger (natrium- og væskeretension).

Farmakokinetiske interaktioner

In-vitro studier tyder på, at eplerenon ikke er en hæmmer af CYP1A2, CYP2C19,

CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 isoenzymer. Eplerenon er ikke et substrat eller en

hæmmer af P-Glycoprotein.

Digoxin

Systemisk eksponering (AUC) for digoxin øges med 16% (90% CI: 4%-30%) ved samtidig

anvendelse af eplerenon. Forsigtighed tilrådes når digoxin anvendes i doser nær den øvre

grænse af det terapeutiske område.

54368_spc.docx

Side 5 af 14

Warfarin

Der er ikke set klinisk betydende farmakokinetisk interaktion med warfarin. Forsigtighed

tilrådes når warfarin anvendes i doser nær den øvre grænse af det terapeutiske område.

CYP3A4-substrater

Resultater af farmakokinetiske studier med CYP3A4-substrater, dvs. midazolam og

cisaprid, viser ingen betydende farmakokinetiske interaktioner, når disse lægemidler

anvendes samtidigt med eplerenon.

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere

Betydende farmakokinetiske interaktioner kan opstå, når eplerenon anvendes samtidig med

lægemidler, der hæmmer CYP3A4-enzymet. En stærk CYP3A4-hæmmer (ketoconazol 200

mg 2 gange daglig) førte til en stigning i AUC af eplerenon på 441 % (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af eplerenon og stærke CYP3A4-hæmmere, som f.eks. ketokonazol,

itraconazol, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin, telithromycin og nefazadon er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Milde til moderate CYP3A-hæmmere

Samtidig anvendelse af erythromycin, saquinavir, amiodaron, diltiazem, verapamil og

fluconazol førte også til betydende farmakokinetiske interaktioner med stigninger i AUC

anført i rækkefølge fra 98 % -187 %. Eplerenon-dosis bør derfor ikke overstige 25 mg, når

eplerenon anvendes samtidig med milde til moderate hæmmere af CYP3A4 (se pkt. 4.2).

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af prikbladet perikon (en stærk CYP3A4-induktor) og eplerenon førte

til et fald på 30 % i eplerenons AUC. Et mere udtalt fald i eplerenons AUC kan opstå med

stærkere CYP3A4 induktorer, som f.eks. rifampicin. På grund af risiko for nedsat effekt af

eplerenon kan samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-induktorer (rifampicin,

carbamazepin, fenytoin, phenobarbital, prikbladet perikon) med eplerenon ikke anbefales

(se pkt. 4.4).

Antacida

På baggrund af resultaterne af et farmakokinetisk klinisk studie forventes ingen betydende

interaktion, når antacida anvendes samtidigt med eplerenon.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er begrænset data vedrørende anvendelse af eplerenon hos gravide. Dyreforsøg tyder

ikke på direkte eller indirekte skadelige virkninger på svangerskab, den embryonale/føtale

udvikling, fødsel eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Eplerenon bør kun anvendes

med forsigtighed til gravide.

Amning

Det vides ikke om eplerenon udskilles i modermælk hos mennesker efter oral indtagelse.

Prækliniske data viser imidlertid, at eplerenon og/eller metabolitter findes i modermælk

hos rotter, og at rotteafkom eksponeret ad denne vej, udvikles normalt.

Eftersom muligheden for bivirkninger hos spædbarnet er ukendt, skal det besluttes om

amning skal ophøre, eller om behandlingen skal afbrydes, under hensyntagen til

vigtigheden af lægemidlet for moderen.

54368_spc.docx

Side 6 af 14

Fertilitet:

Der er ingen humane data, hvad angår fertilitet.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Eplerenon forårsager ikke døsighed eller nedsættelse af den kognitive

funktion, men, når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør man være

opmærksom på, at eplerenon kan give svimmelhed under behandlingen.

4.8

Bivirkninger

I to undersøgelser (EPHESUS og ”Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and

Survival Study in Heart Failure” [EMPHASIS-HF]), var den overordnede forekomst af

bivirkninger, der blev indberettet med eplerenon den samme som for placebo.

De nedenfor nævnte bivirkninger er dem med formodet relation til behandlingen og

forekom hyppigere end for placebo eller var alvorlige og forekom signifikant hyppigere

end for placebo eller er observeret under post marketing surveillance. Bivirkningerne er

anført efter organklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret som:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 to <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1,000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10,000 til <1/1,000)

Meget sjælden (<1/10,000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Tabel 2: Frekvenser af bivirkninger i kontrollerde kliniske studier med eplerenon

Systemorganklasser

i henhold til MedDRA

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Pyelonefritis, infektion, pharyngitis

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Eosinofili

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypothyroidisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4),

hyperkolesterolæmi

Hyponatriæmi, dehydrering, hypertriglyceridæmi,

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Insomnia

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Svimmelhed, synkope, hovedpine

Hypæstesi

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Venstresidig hjerteinsufficiens

, atrieflimren

Takykardi

54368_spc.docx

Side 7 af 14

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypotension

Arteriel thrombose i lemmer, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré, kvalme, konstipation, opkastning

Flatulens

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Cholecystitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Udslæt, kløe

Hyperhidrose

, angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Ikke almindelig

Muskelspasmer, rygsmerter

Muskuloskeletale smerter

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3 og 4.4)

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Asteni

Utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Øgning af urinstof i bloder, forhøjet blodkreatinin

Nedsat epidermal vækstfaktorreceptor, forhøjet

blodglukose

I EPHESUS studiet ses numerisk flere tilfælde af apopleksi i gruppen med meget ældre (>

75 år). Der er imidlertid ingen statistisk signifikant forskel mellem hyppigheden af

apopleksi i eplerenongruppen (30) versus placebogruppen (22). I EMPHASIS-HF var

antallet af tilfælde med slagtilfælde hos de meget ældre (≥ 75 år) 9 i eplerenon-gruppen og

8 i placebo-gruppen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

54368_spc.docx

Side 8 af 14

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke beskrevet tilfælde af bivirkninger ved overdosering med eplerenon hos

mennesker. Det mest sandsynlige tegn på overdosering hos mennesker er hypotension eller

hyperkaliæmi. Eplerenon kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Eplerenon bindes i udstrakt

grad til kul. Hvis der opstår symptomatisk hypotension, bør understøttende behandling

initieres. Standardbehandling initieres ved udvikling af hyperkaliæmi.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 03 DA 04. Aldosteron antagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Eplerenon har relativ selektivitet i bindingen af recombinant human

mineralokorticoidreceptorer sammenlignet med dets binding til rekombinant human

glucokorticoid, progesteron og androgenreceptorer. Eplerenon forhindrer bindingen af

aldosteron, et nøglehormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som

medinddrages i reguleringen af blodtrykket og patofysiologien af CV sygdomme.

Farmakodynamisk virkning

Eplerenon har vist sig at frembringe vedholdende stigninger i plasma-renin og serum-

aldosteron, som er i overensstemmelse med hæmningen af den negative regulatoriske

tilbagekobling af aldosteron på reninsekretionen. Den deraf fremkaldte øgede

plasmareninaktivitet og de cirkulerende aldosteronniveauer ophæver ikke eplerenons

effekt.

I dosis-respons studier af kronisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV) resulterer tillæg af

eplerenon til standardbehandling i forventede dosisafhængige stigninger i aldosteron.

Tilsvarende ses i et kardiorenalt sub-studie af EPHESUS, at eplerenon-behandling fører til

en signifikant stigning i aldosteron. Disse resultater bekræfter blokaden af

mineralokorticoidreceptoren i disse populationer.

Eplerenon blev evalueret i studiet (EPHESUS. EPHESUS var et dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie af 3-års varighed på 6632 forsøgspersoner med akut MI,

reduceret venstresidig ventrikelfunktion (som blev målt ved venstresidig

ventrikeluddrivningsfraktion LVEF

40 %) samt kliniske tegn på hjertesvigt. Inden for 3-

14 dage (median 7 dage) efter et akut MI fik forsøgspersonerne eplerenon eller placebo i

tillæg til standardbehandlinger med en initialdosis på 25 mg 1 gang daglig, og blev titreret

op til en vedligeholdelsesdosis på 50 mg 1 gang daglig efter 4 uger, hvis serum-kalium var

< 5,0 mmol/l. Under studiet fik forsøgspersonerne standardbehandling, såsom

acetylsalicylsyre (92 %), ACE-hæmmere (90 %), betablokkere (83 %), nitrater (72 %),

loop-diuretika (66 %) eller HMG-CoA reductase-hæmmere (60 %).

54368_spc.docx

Side 9 af 14

I EPHESUS studiet er de sideordnede primære endepunkter død af alle årsager samt det

kombinerede endepunkt af CV død eller CV indlæggelse; 14,4 % af forsøgspersonerne, der

fik eplerenon, og 16,7 % af forsøgspersonerne, der fik placebo døde (af alle årsager), mens

26,7 % af forsøgspersonerne, der fik eplerenon og 30,0 % af forsøgspersonerne, der fik

placebo, opfyldte det kombinerede endepunkt af CV død eller indlæggelse. Derfor reducer

eplerenon i EPHESUS studiet risikoen for død af alle årsager med 15 % (RR 0,85; 95 %

CI, 0,75-0,96; p = 0,008) sammenlignet med placebo, primært ved at reducere CV

mortalitet. Risikoen for CV død eller CV indlæggelse reduceres med 13 % med eplerenon

(RR 0,87; 95 % CI, 0,79-0,95; p = 0,002). De absolutte risikoreduktioner for

endepunkterne død af alle årsager, og den CV mortalitet/indlæggelse er henholdsvis 2,3 %

og 3,3 %. Klinisk effekt er primært vist med eplerenon, når eplerenon-behandling initieres

hos forsøgspersonerne < 75 år. Fordelen ved behandlingen af disse forsøgspersonerne over

75 år er uklar. Forbedringen eller stabiliseringen i den funktionelle NYHA klassifikation

forbliver stabil hos et statistisk signifikant større antal forsøgspersonerne, der får eplerenon

sammenlignet med placebo. Hyppigheden af hyperkaliæmi er 3,4 % i eplerenongruppen

versus 2,0 % i placebogruppen (p < 0,001). Hyppigheden af hypokaliæmi er 0,5 % i

eplerenongruppen versus 1,5 % i placebogruppen (p < 0,001).

Der ses ingen ensartet effekt af eplerenon på hjertefrekvens, QRS-varighed eller PR- eller

QT-intervallet hos 147 raske forsøgspersoner, som fik evalueret

elektrokardiogramændringer under farmakokinetiske studier.

I EMPHASIS-HF undersøgelsen var virkningen af eplerenon undersøgt med henblik på de

kliniske resultater, når den blev lagt til standardbehandling hos forsøgspersoner med

systolisk hjertesvigt og milde symptomer (NYHA funktionel klasse II).

Forsøgspersoner blev inkluderet, hvis de var mindst 55 år, havde en venstresidig

ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 30 % eller LVEF ≤ 35 % i tillæg til QRS

varigheden af > 130 msek, og var enten hospitaliserede for CV årsager 6 måneder før

inklusion eller havde et plasmaniveau af B-type natriuretisk peptid (BNP) på mindst 250

pg/ml eller et plasmaniveau af N-terminal pro-BNP på mindst 500 pg/ml hos mænd (750

pg/ml hos kvinder). Eplerenon blev initieret ved en dosis på 25 mg en gang daglig og blev

forhøjet efter 4 uger til 50 mg en gang daglig, hvis serumkalium niveauet var < 5,0 mmol/l.

Alternativt, hvis det estimerede

glomerulære filtationsrate (

GFR) var 30-49 ml/min/1,73 m

blev eplerenon initieret på 25 mg hver anden dag og øget til 25 mg en gang daglig.

Der blev i alt randomiseret 2737 forsøgspersoner (dobbeltblindet) til behandling med

eplerenon eller placebo inklusive baselinebehandling med diuretika (85 %), ACE

hæmmere (78 %), angiotensin II receptor blokkere (19 %), betablokkere (87 %),

antithrombotiske midler (88 %), lipidsænkende midler (63 %) og digitalis glykosider (27

%). Det gennemsnitlige LVEF var ~26 % og den gennemsnitlige QRD varighed var ~122

msek. De fleste af forsøgspersonerne (83,4 %) var forinden hospitaliserede på grund af CV

årsager indenfor 6 måneder af randomiseringen, ca. 50 % af forsøgspersonerne på grund af

hjertesvigt. Omkring 20 % af forsøgspersonerne havde indopererede defibrillatorer eller

havde fået kardiel resynkroniseringsbehandling.

Det primære endpoint, død af CV årsager eller hospitalisering for hjertesvigt forekom hos

249 forsøgspersoner (18,3 %) i eplerenongruppen og 356 forsøgspersoner (25,9 %) i

placebogruppen (RR 0,63, 95 % CI, 0,54-0,74; p<0,001). Virkningen af eplerenon på det

primære endpoint udbytte var konsistent for alle præ-specificerede undergrupper.

54368_spc.docx

Side 10 af 14

Det sekundære endpoint af dødelighed af alle årsager blev mødt af 171 forsøgspersoner

(12,5 %) i eplerenongruppen og 213 forsøgspersoner (15,5 %) i placebogruppen (RR 0,76;

95 % CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Død af CV årsager blev rapporteret hos 147

forsøgspersoner (10,8 %) i eplerenongruppen og 185 forsøgspersoner (13,5 %) i

placebogruppen (RR 0,76; 95 % CI, 0,61-0,94; p = 0,01).

Igennem studiet blev hyperkaliæmi (serum kaliumniveau > 5,5 mmol/l) rapporteret hos

158 forsøgspersoner (11,8 %) i eplerenongruppen og hos 96 forsøgspersoner (7,2 %) i

placebogruppen (p < 0,001).

Hypokaliæmi, defineret som serum kaliumniveauer < 4,0 mmol/l, var statistisk lavere med

eplerenon ved sammenligning med placebo (38,9 % for eplerenon sammenlignet med 48,4

% for placebo, p < 0,0001).

Pædiatrisk population:

Eplerenon er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter med hjertefejl.

I et 10 ugers studie af pædiatriske forsøgspersoner med hypertension (alder 4-17 år, n=304)

viste eplerenon ved doser (fra 25 mg op til 100 mg per dag), der producerede eksponering

svarende til den hos voksne, sig ikke at nedsætte blodtrykket effektivt. I dette studie og i et

1 år pædiatrisk sikkerhedsstudie med 149 forsøgspersoner, var sikkerhedsprofilen den

samme, som hos de voksne. Eplerenon er ikke undersøgt i hypertensive forsøgspersoner

under 4 år, fordi studier hos ældre pædiatriske forsøgspersoner viste mangel på effekt (se

pkt. 4.2).

Langtids-effekt på hormonal status i pædiatriske forsøgspersoner er ikke undersøgt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af eplerenon er 69 % efter oral administration af en 100

mg tablet. Maksimal plasmakoncentration opnås efter 2 timer. Både maksimal

plasmakoncentration (C

) og arealet under kurven (AUC) er dosis-proportionalt for doser

på 10-100 mg og mindre end proportionalt ved doser over 100 mg. Steady state opnås

inden for 2 dage. Absorptionen er ikke påvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Plasmaprotein bindingen af eplerenon er ca. 50 %, og er primært bundet til alfa-1-

syreglycoproteiner. Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state er omkring 50 l

7). Eplerenon bindes ikke fortrinsvist til de røde blodlegemer.

Biotransformation

Eplerenon metaboliseres primært medieret via CYP3A4. Der er ikke identificeret nogen

aktive metabolitter af eplerenon i humant plasma.

Elimination

Mindre end 5 % af eplerenon-dosis genfindes som uomdannet stof i urin og fæces. Efter en

oral enkeltdosis af radioaktivt mærket lægemiddelstof udskilles ca. 32 % af dosis i fæces,

og ca. 67 % udskilles i urin. Eliminationshalveringstiden af eplerenon er ca. 3-5 timer. Den

tilsyneladende plasma-clearance er ca. 10 l/time.

54368_spc.docx

Side 11 af 14

Specielle populationer

Alder, køn og race

Eplerenons farmakokinetik ved en dosis på 100 mg 1 gang daglig er undersøgt hos ældre

65 år) hos mænd og kvinder samt hos sorte. Eplerenons farmakokinetik er ikke

signifikant forskellig mellem mænd og kvinder. Ved steady state ses hos ældre

forsøgspersoner en stigning i C

(22 %) og AUC (45 %) sammenlignet med yngre

forsøgspersoner (18-45 år). Ved steady state er C

19 % lavere og AUC 26 % lavere hos

sorte (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

En populationsfarmakokinetisk model for eplerenon koncentrationer fra to undersøgelser i

51 pædiatriske hypertensive forsøgspersoner i alderen 4-16 år konstaterede, at en patients

legemsvægt havde en statistisk signifikant effekt på eplerenon fordelingsvolumen, men

ikke på clearance. Eplerenon fordelingsvolumen og peak eksponering i en tungere

pædiatrisk patient forventes at være den samme som i en voksen af tilsvarende kropsvægt;

i en 45 kg patient, er fordelingsvolumen omkring 40% lavere og den maksimale

eksponering forventes at være højere end for voksne. Eplerenon behandling blev indledt på

25 mg én gang dagligt hos pædiatriske patienter og øget til 25 mg to gange daglig efter 2

uger og til sidst til 50 mg to gange dagligt, hvis det er klinisk indiceret. Ved disse doser var

de højeste observerede eplerenon koncentrationer i pædiatriske forsøgspersoner ikke

væsentligt højere end hos voksne indledt på 50 mg én gang dagligt.

Nedsat nyrefunktion

Eplerenons farmakokinetik er evalueret hos patienter med forskellige grader af

nyreinsufficiens, og hos patienter, der var i hæmodialyse. Sammenlignet med

kontrolgruppen steg steady state AUC og C

med henholdsvis 38 % og 24 % hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion, og faldt med henholdsvis 26 % og 3 % hos

hæmodialysepatienter. Der ses ingen korrelation mellem plasma-clearance af eplerenon og

kreatinin-clearance. Eplerenon fjernes ikke ved hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken af 400 mg eplerenon er undersøgt hos patienter med moderat (Child-

Pugh klasse B) nedsat leverfunktion og sammenlignet med raske forsøgspersoner. Steady

state C

og AUC af eplerenon stiger med henholdsvis 3,6 % og 42 % (se pkt. 4.2).

Eftersom brugen af eplerenon ikke er undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion, er eplerenon kontraindiceret hos denne patientgruppe (se pkt. 4.3).

Hjertesvigt

Farmakokinetikken af 50 mg eplerenon er evalueret hos patienter med hjertesvigt (NYHA

klassifikation II-IV). Sammenlignet med raske forsøgspersoner, der matcher i alder, vægt

og køn, var steady state AUC og C

hos patienter med hjertesvigt henholdsvis 38 % og

30 % højere. I overensstemmelse med disse resultater viser den farmakokinetiske

populationsanalyse af eplerenon, der er baseret på en delmængde af patienterne fra

EPHESUS, at eplerenon-clearance hos patienter med hjertesvigt var den samme, som den

der ses hos raske ældre forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra undersøgelser

af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet.

54368_spc.docx

Side 12 af 14

Toksicitetsstudier efter gentagne doser viser prostata-atrofi hos rotter og hunde ved doser

lidt over de kliniske doser. Ændringerne i prostata blev ikke forbundet med uønskede

funktionsmæssige konsekvenser. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Microkrystallinsk cellulose (typen 101)

Croscarmellosenatrium

Hypromellose (typen 2910)

Microkrystallinsk cellulose (type 102)

Natriumlaurilsulfat

Talcum

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose (type 2910)

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/aluminium blister, pakket i papkartoner med indlægsseddel i hver pakning.

Pakningsstørrelser: 10, 20, 30, 50, 90 og 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

54367

54368_spc.docx

Side 13 af 14

50 mg:

54368

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. september 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. januar 2017

54368_spc.docx

Side 14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information