Eplerathen 50 mg filmovertrukne tabletter

13. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Eplerathen, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29125

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Eplerathen

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eplerenon.

1 filmovertrukket tablet indeholder 50 mg eplerenon.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 25 mg filmovertrukket tablet indeholder 35,7 mg lactosemonohydrat og 0,018

mmol (0,41 mg) natrium (se pkt. 4.4).

Hver 50 mg filmovertrukket tablet indeholder 71,4 mg lactosemonohydrat og 0,035

mmol (0,81 mg) natrium (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg

Gul, rund bikonveks tablet, 6,1 mm i diameter og 2,6 mm i tykkelse præget med "E25" på

den ene side.

50 mg

Gul, rund bikonveks tablet, 8,1 mm i diameter og 3,3 mm i tykkelse præget med "E50" på

den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Eplerenon er indiceret:

som tillæg til standardbehandling inkluderende beta-blokker for at reducere

risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet hos stabile patienter med venstre

53671_spc.docx

Side 1 af 15

ventrikel dysfunktion (LVEF

40 %) og kliniske tegn på hjertesvigt efter nyligt

myokardieinfarkt.

som tillæg til optimal standardbehandling for at reducere risikoen for

kardiovaskulær mortalitet og morbiditet hos voksne patienter med New York Heart

Association (NYHA) klasse II (kronisk) hjertesvigt og venstre ventrikel systolisk

dysfunktion (LVEF ≤ 30 %) (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Styrkerne 25 mg og 50 mg er tilgængelige for individuel dosisjustering. Den maksimale

dosis er 50 mg daglig.

Patienter med hjertesvigt efter myokardieinfarkt

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis af eplerenon er 50 mg 1 gang daglig. Behandlingen

bør initieres med 25 mg 1 gang daglig og titreres op til 50 mg 1 gang daglig helst i løbet af

4 uger afhængigt af serum-kaliumniveauet (se tabel 1). Eplerenon-behandling skal

sædvanligvis initieres inden for 3-14 dage efter et akut myokardieinfarkt.

Patienter med NYHA klasse II (kronisk) hjertesvigt

Til patienter med kronisk hjertesvigt NYHA klasse II bør behandlingen initieres med en

dosis på 25 mg 1 gang daglig og titreres op til 50 mg 1 gang daglig, helst i løbet af 4 uger

afhængigt af serum-kaliumniveauet (se tabel 1 og pkt. 4.4).

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l bør ikke påbegynde behandling med eplerenon

(se pkt. 4.3).

Serum-kalium bør måles før eplerenon-behandlingen initieres, inden for den første uge og

1 måned efter behandlingens start eller efter dosisjustering. Serum-kalium bør herefter

måles jævnligt efter behov.

Efter initiering af behandling bør dosis justeres i forhold til serum-kaliumniveauet, som

anført i tabel 1.

Tabel 1: Dosisjustering efter initiering

Serum-kalium

(mmol/l)

Handling

Dosisjustering

< 5.0

Øge

25 mg hver anden dag til 25 mg 1 gang

daglig

25 mg 1 gang daglig til 50 mg 1 gang

daglig

5.0-5.4

Vedligeholde

Ingen dosisjustering

5.5-5.9

Reducere

50 mg 1 gang daglig til 25 mg 1 gang

daglig

25 mg 1 gang daglig til 25 mg hver anden

25 mg hver anden dag til seponering

Seponere

Ikke relevant

53671_spc.docx

Side 2 af 15

Efter seponering af eplerenon på grund af serum-kalium

6,0 mmol/l, kan eplerenon-

behandlingen startes igen med en dosis på 25 mg hver anden dag, så snart kaliumværdien

er faldet til under 5,0 mmol/l.

53671_spc.docx

Side 3 af 15

Pædiatrisk population

Eplerenons sikkerhed og virkning hos børn og unge er ikke klarlagt. De foreliggende data

er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2.

Ældre

Justering af initialdosis hos ældre er ikke nødvendig. Der er en øget risiko for

hyperkaliæmi hos ældre patienter på grund af aldersbestemt nedsættelse af nyrefunktionen.

Denne risiko kan øges yderligere, når der også er andre samtidige sygdomme tilstede, som

øger den systemiske eksponering. Dette ses især ved mild til moderat nedsat leverfunktion.

Det anbefales at monitorere serum-kalium jævnligt (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild nedsat nyrefunktion. Det

anbefales at monitorere serum-kalium jævnligt (se pkt. 4.4) og justere dosis i henhold til

tabel 1.

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCl) 30-60 ml/min) bør

starte med en dosis på 25 mg hver anden dag, der bør justeres i forhold til kaliumværdien

(se tabel 1). Det anbefales at monitorere serum-kaliumværdien jævnligt (se pkt. 4.4).

Der er ingen erfaring hos post myokardieinfarkt (MI) hjertesvigt patienter med CrCl<50

ml/min. Eplerenon skal bruges med forsigtighed hos disse patienter.

Doser over 25 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter med CrCl<50 ml/min.

Eplerenon er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl <30

ml/min) (se pkt. 4.3).

Eplerenon er ikke dialyserbart.

Nedsat leverfunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion. På grund af en øget systemisk eksponering for eplerenon hos patienter med

mild til moderat nedsat leverfunktion, anbefales det hyppigt og regelmæssigt at monitorere

serum-kalium hos disse patienter, især hos ældre (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling

I tilfælde af samtidig behandling med milde til moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks.

amiodaron, diltiazem og verapamil bør en dosis på 25 mg 1 gang daglig initieres. Dosis bør

ikke overskride 25 mg 1 gang daglig (se pkt. 4.5).

Eplerenon kan tages med eller uden føde (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l ved initiering af behandling.

Patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m

Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C).

53671_spc.docx

Side 4 af 15

Patienter, der anvender kaliumbesparende diuretika eller stærke CYP3A4-hæmmere

(f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin, telithromycin og

nefazodon) (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af eplerenon og en kombination af ACE-hæmmer og en angiotensin-II

receptorantagonist (ARB).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hyperkaliæmi

I overensstemmelse med virkningsmekanismen kan hyperkaliæmi opstå med eplerenon.

Serum-kaliumniveauet skal monitoreres hos alle patienter når behandlingen initieres og

ved ændring i dosis. Det anbefales derefter jævnligt at monitorere serum-kalium især hos

patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi, som f.eks. ældre patienter, patienter

med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2) og patienter med diabetes. Anvendelse af kaliumtilskud

efter start af eplerenon-behandling anbefales ikke på grund af øget risiko for hyperkaliæmi.

Dosisreduktion af eplerenon viser et fald i serum-kaliumværdierne. Et studie viser, at tillæg

af hydrochlorthiazid til eplerenon-behandling udligner stigninger i serum-kalium.

Risikoen for hyperkaliæmi kan øges, når eplerenon anvendes sammen med ACE-hæmmere

og/eller angiotensin-II receptorantagonister (ARB). Kombinationen af en ACE-hæmmer og

en ARB med eplerenon bør ikke anvendes (se pkt. 4.3 og 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Kaliumværdierne bør monitoreres regelmæssigt hos patienter med nedsat nyrefunktion,

inklusive diabetisk mikroalbuminuri. Risikoen for hyperkaliæmi øges med faldende

nyrefunktion. Mens data fra ”Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure

Efficacy and Survival Study” (EPHESUS) hos patienter med type 2 diabetes og

mikroalbuminuri er begrænset, ses en stigning i forekomsten af hyperkaliæmi hos et lille

antal patienter. Disse patienter bør derfor behandles med forsigtighed. Eplerenon fjernes

ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke set stigninger i serum-kalium over 5,5 mmol/l hos patienter med mild til

moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse A og B). Elektrolytværdier bør

monitoreres hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion. Brugen af eplerenon

hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke evalueret, og er derfor kontraindiceret

(se pkt. 4.2 og 4.3).

CYP3A4 induktorer

Samtidig anvendelse af eplerenon og stærke CYP3A4 induktorer kan ikke anbefales (se

pkt. 4.5).

Lithium, ciclosporin, tacrolimus bør undgås under behandling med eplerenon (se pkt. 4.5).

Lactose

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

53671_spc.docx

Side 5 af 15

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. tablet, det vil sige i

det væsentlige "natriumfri".

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud

På grund af øget risiko for hyperkaliæmi må eplerenon ikke anvendes hos patienter, der

samtidig får andre kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud (se pkt. 4.3).

Kaliumbesparende diuretika kan også forstærke virkningen af antihypertensiva og andre

diuretika.

ACE-hæmmere, angiotensin-II receptorantagonister (ARB)

Risikoen for hyperkaliæmi kan øges ved samtidig anvendelse af eplerenon og ACE-

hæmmere og/eller ARB. Tæt monitorering af serum-kalium og nyrefunktionen anbefales,

især hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion, f.eks. ældre. Den tredobbelte

kombination med en ACE-hæmmere og en ARB med eplerenon bør ikke anvendes (se pkt.

4.3 og 4.4).

Lithium

Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsstudier med eplerenon og lithium. Der er

imidlertid set lithium-toksicitet hos patienter, der anvender lithium samtidig med diuretika

og ACE-hæmmere (se pkt. 4.4). Samtidig anvendelse af eplerenon og lithium bør undgås.

Hvis denne kombination er nødvendig, bør lithiumplasmakoncentrationerne monitoreres

(se pkt. 4.4).

Ciclosporin, tacrolimus

Ciclosporin og tacrolimus kan føre til nedsat nyrefunktion og øget risiko for hyperkaliæmi.

Samtidig anvendelse af eplerenon og ciclosporin eller tacrolimus bør undgås. Hvis

ciclosporin og tacrolimus er nødvendig under eplerenon-behandling, anbefales tæt

monitorering af serum-kalium og nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

Behandling med NSAID kan føre til akut nyresvigt ved direkte virkning på den

glomerulære filtration, især hos risikopatienter (ældre og/eller dehydrerede patienter).

Patienter, der får NSAID, bør have tilført tilstrækkelig væske samt få nyrefunktionen

monitoreret, før eplerenon-behandling initieres.

Trimethoprim

Samtidig anvendelse af eplerenon og trimethoprim øger risikoen for hyperkaliæmi. Serum-

kalium og nyrefunktionen bør monitoreres, især hos patienter med nedsat nyrefunktion og

hos ældre.

Alfa-1-blokkere (f.eks. prazosin, alfuzosin)

Når alfa-1-blokkere kombineres med eplerenon er der mulighed for øget hypotensiv

virkning og/eller postural hypotension. Klinisk monitorering for postural hypotension

anbefales under samtidig behandling med alfa-1-blokkere.

53671_spc.docx

Side 6 af 15

Tricykliske antidepressiva, neuroleptika, amifostin, baclofen

Samtidig anvendelse af eplerenon og disse lægemidler kan muligvis øge de

antihypertensive virkninger og risikoen for postural hypotension.

Glucokorticoider, tetracosactid

Samtidig anvendelse af eplerenon og disse lægemidler kan muligvis nedsætte de

antihypertensive virkninger (natrium- og væskeretension).

Farmakokinetiske interaktioner

In-vitro studier tyder på, at eplerenon ikke er en hæmmer af CYP1A2, CYP2C19,

CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 isoenzymer. Eplerenon er ikke et substrat eller en

hæmmer af P-Glycoprotein.

Digoxin

Systemisk eksponering (AUC) for digoxin øges med 16% (90% CI: 4%-30%) ved samtidig

anvendelse af eplerenon. Forsigtighed tilrådes når digoxin anvendes i doser nær den øvre

grænse af det terapeutiske område.

Warfarin

Der er ikke set klinisk betydende farmakokinetisk interaktion med warfarin. Forsigtighed

tilrådes når warfarin anvendes i doser nær den øvre grænse af det terapeutiske område.

CYP3A4-substrater

Resultater af farmakokinetiske studier med CYP3A4-substrater, dvs. midazolam og

cisaprid, viser ingen betydende farmakokinetiske interaktioner, når disse lægemidler

anvendes samtidigt med eplerenon.

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere: Betydende farmakokinetiske interaktioner kan opstå, når

eplerenon anvendes samtidig med lægemidler, der hæmmer CYP3A4-enzymet. En

stærk CYP3A4-hæmmer (ketoconazol 200 mg 2 gange daglig) førte til en stigning i

AUC af eplerenon på 441 % (se pkt. 4.3). Samtidig anvendelse af eplerenon og stærke

CYP3A4-hæmmere, som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir,

clarithromycin, telithromycin og nefazodon er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Milde til moderate CYP3A-hæmmere: Samtidig anvendelse af erythromycin,

saquinavir, amiodaron, diltiazem, verapamil og fluconazol førte også til betydende

farmakokinetiske interaktioner med stigninger i AUC anført i rækkefølge fra 98 %

-187 %. Eplerenon-dosis bør derfor ikke overstige 25 mg daglig, når eplerenon

anvendes samtidig med milde til moderate hæmmere af CYP3A4 (se pkt. 4.2).

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af prikbladet perikon (en stærk CYP3A4-induktor) og eplerenon førte

til et fald på 30 % i eplerenons AUC. Et mere udtalt fald i eplerenons AUC kan opstå med

stærkere CYP3A4 induktorer, som f.eks. rifampicin. På grund af risiko for nedsat effekt af

eplerenon kan samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-induktorer (rifampicin,

carbamazepin, fenytoin, phenobarbital, prikbladet perikon) med eplerenon ikke anbefales

(se pkt. 4.4).

Antacida

På baggrund af resultaterne af et farmakokinetisk klinisk studie forventes ingen betydende

interaktion, når antacida anvendes samtidigt med eplerenon.

53671_spc.docx

Side 7 af 15

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er begrænset data vedrørende anvendelse af eplerenon hos gravide. Dyreforsøg tyder

ikke på direkte eller indirekte bivirkninger på svangerskab, den embryonale/føtale

udvikling, fødsel eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Eplerenon bør kun anvendes

med forsigtighed til gravide.

Amning

Det vides ikke om eplerenon udskilles i modermælk hos mennesker efter oral indtagelse.

Prækliniske data viser imidlertid, at eplerenon og/eller metabolitter findes i modermælk

hos rotter, og at rotteafkom eksponeret ad denne vej, udvikles normalt.

Eftersom muligheden for bivirkninger hos spædbarnet er ukendt, skal det besluttes om

amning skal ophøre, eller om behandlingen skal afbrydes, under hensyntagen til

vigtigheden af lægemidlet for moderen.

Fertilitet

Der er ingen humane data hvad angår fertilitet.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Eplerenon forårsager ikke døsighed eller nedsættelse af den kognitive

funktion, men, når man fører motorkøretøj og betjener maskiner, bør man være

opmærksom på, at eplerenon kan give svimmelhed under behandlingen.

4.8

Bivirkninger

I to studier (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and

Survival Study [EPHESUS] og Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival

Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), var den samlede hyppighed af bivirkninger med

eplerenon den samme som for placebo.

De nedenfor nævnte bivirkninger er med formodet sammenhæng til behandlingen og hvor

bivirkningerne forekommer hyppigere end for placebo, er alvorlige og forekommer

signifikant hyppigere end for placebo eller er rapporteret efter markedsføring.

Bivirkningerne er anført efter organklasse og absolut hyppighed.

Hyppigheden er defineret som:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

53671_spc.docx

Side 8 af 15

Tabel 2: Frekvenser af bivirkninger i kontrollerde kliniske studier med eplerenon.

Systemorganklasser i henhold til

MedDRA

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Pyelonephritis, infektion, faryngitis.

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Eosinofili.

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypothyreoidisme.

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4),

hyperkolesterolæmi.

Hyponatriæmi, dehydrering,

hypertriglyceridæmi.

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelige

Ikke almindelige

Svimmelhed, synkope, hovedpine.

Hypæstesi.

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelige

Myokardieinfarkt, venstresidig hjertesvigt,

atrieflimren.

Takykardi.

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelige

Hypotension.

Arteriel trombose i ekstremiteter,

ortostatisk hypotension.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Hoste.

Mave-tarm-kanalen

Almindelige

Ikke almindelige

Diarré, kvalme, obstipation, opkastning.

Flatulens.

Hud og subkutane væv

Almindelige

Ikke almindelig

Udslæt, kløe.

Hyperhidrose, angioødem.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelige

Ikke almindelig

Muskelkramper, rygsmerter.

Muskuloskeletale smerter.

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 4.5).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Cholecystitis.

53671_spc.docx

Side 9 af 15

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelige

Asteni.

Utilpashed.

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelige

Stigning i carbamid (BUN), øget kreatin.

Nedsat epidermal vækstfaktor, stigning i

blodsukker.

I EPHESUS studiet ses numerisk flere tilfælde af apopleksi i gruppen med meget ældre (>

75 år). Der er imidlertid ingen statistisk signifikant forskel mellem hyppigheden af

apopleksi i eplerenongruppen (30) versus placebogruppen (22). I EMPHASIS-HF studiet

var antallet af apopleksi i gruppen med meget ældre (≥75 år) 9 i eplererongruppen og 8 i

placebogruppen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet nogen tilfælde af bivirkninger ved overdosering med eplerenon hos

mennesker. Det mest sandsynlige tegn på overdosering hos mennesker er hypotension og/

eller hyperkaliæmi. Hvis der opstår symptomatisk hypotension, bør understøttende

behandling initieres. Standardbehandling initieres ved udvikling af hyperkaliæmi.

Eplerenon kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Eplerenon bindes i udstrakt grad til kul.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 03 DA 04. Aldosteron antagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Eplerenon har relativ selektivitet i bindingen af recombinant human

mineralokorticoidreceptorer sammenlignet med dets binding til rekombinant human

glucokorticoid, progesteron og androgenreceptorer. Eplerenon forhindrer bindingen af

53671_spc.docx

Side 10 af 15

aldosteron, et nøglehormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som

medinddrages i reguleringen af blodtrykket og patofysiologien af hjerte-karsygdomme.

Farmakodynamisk virkning

Eplerenon har vist sig at frembringe vedholdende stigninger i plasma-renin og serum-

aldosteron, som er i overensstemmelse med hæmningen af den negative regulatoriske

tilbagekobling af aldosteron på reninsekretionen. Den deraf fremkaldte øgede

plasmareninaktivitet og de cirkulerende aldosteronniveauer ophæver ikke eplerenons

effekt.

I dosis-respons studier af kronisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV) resulterer tillæg af

eplerenon til standardbehandling i forventede dosisafhængige stigninger i aldosteron.

Tilsvarende ses i et kardiorenalt sub-studie af EPHESUS, at eplerenon-behandling fører til

en signifikant stigning i aldosteron. Disse resultater bekræfter blokaden af

mineralokorticoidreceptoren i disse populationer.

I eplerenonstudiet (EPHESUS) undersøges eplerenons effekt på hjertesvigt og overlevelse

efter post-akut myokardieinfarkt. EPHESUS var et dobbeltblindt, placebokontrolleret

studie af 3-års varighed på 6632 patienter med akut myokardieinfarkt (MI), reduceret

venstresidig ventrikelfunktion (som blev målt ved venstresidig ventrikeluddrivnings-

fraktion LVEF

40 %) samt kliniske tegn på hjertesvigt. Inden for 3-14 dage (median 7

dage) efter et akut MI fik patienterne eplerenon eller placebo i tillæg til standard-

behandlinger med en initialdosis på 25 mg 1 gang daglig, og blev titreret op til en

vedligeholdelsesdosis på 50 mg 1 gang daglig efter 4 uger, hvis serum-kalium var < 5,0

mmol/l. Under studiet fik patienterne standardbehandling, såsom acetylsalicylsyre (92 %),

ACE-hæmmere (90 %), betablokkere (83 %), nitrater (72 %), loop-diuretika (66 %) eller

HMG-CoA reductase-hæmmere (60 %).

I EPHESUS studiet er de sideordnede primære endepunkter død af alle årsager samt det

kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død eller kardiovaskulære indlæggelse; 14,4 %

af patienterne, der fik eplerenon, og 16,7 % af patienterne, der fik placebo døde (af alle

årsager), mens 26,7 % af patienterne, der fik eplerenon og 30,0 % af patienterne, der fik

placebo, opfyldte det kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død eller indlæggelse.

Derfor reducer eplerenon i EPHESUS studiet risikoen for død af alle årsager med 15 %

(RR 0,85; 95 % CI, 0,75-0,96; p = 0,008) sammenlignet med placebo, primært ved at

reducere kardiovaskulær mortalitet. Risikoen for kardiovaskulær død eller kardiovaskulær

indlæggelse reduceres med 13 % med eplerenon (RR 0,87; 95 % CI, 0,79-0,95; p = 0,002).

De absolutte risikoreduktioner for endepunkterne død af alle årsager, og den

kardiovaskulære mortalitet/indlæggelse er henholdsvis 2,3 % og 3,3 %. Klinisk effekt er

primært vist med eplerenon, når eplerenon-behandling initieres hos patienter < 75 år.

Fordelen ved behandlingen af disse patienter over 75 år er uklar. Forbedringen eller

stabiliseringen i den funktionelle NYHA klassifikation forbliver stabil hos et statistisk

signifikant større antal patienter, der får eplerenon sammenlignet med placebo.

Hyppigheden af hyperkaliæmi er 3,4 % i eplerenongruppen versus 2,0 % i placebogruppen

(p < 0,001). Hyppigheden af hypokaliæmi er 0,5 % i eplerenongruppen versus 1,5 % i

placebogruppen (p < 0,001).

Der ses ingen ensartet effekt af eplerenon på hjertefrekvens, QRS-varighed eller PR- eller

QT-intervallet hos 147 raske forsøgspersoner, som fik evalueret elektrokardiogram-

ændringer under farmakokinetiske studier.

53671_spc.docx

Side 11 af 15

I EMPHASIS-HF studiet (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study

in Heart Failure) blev virkningen af eplerenon, givet som tillæg til standardterapi,

undersøgt mht. klinisk effekt hos patienter med systolisk hjertesvigt og milde symptomer

(NYHA klasse II).

Patienterne blev inkluderet, hvis de var mindst 55 år, havde en venstre ventrikel

uddrivningsfraktion (LVEF) ≤30 % eller LVEF≤ 35 %, med QRS varighed >130 msec, og

havde enten været hospitalsindlagt af kardiovaskulære årsager (CV) 6 måneder forud for

inklusion eller havde et plasmaniveau af B-type natriuretisk peptid (BNP) på mindst 250

pg/ml eller et plasmaniveau af N-terminal pro-BNP på mindst 500 pg/ml hos mænd (750

pg/ml hos kvinder). Eplerenon blev påbegyndt med en dosis på 25 mg én gang daglig og

blev øget efter 4 uger til 50 mg én gang daglig, hvis niveauet af serumkalium var <5,0

mmol/l. Hvis den estimerede glomerulære filtationsrate (GFR) var 30-49 ml/min/1,73 m

blev eplerenon påbegyndt ved 25 mg hver anden dag og øget til 25 mg én gang daglig.

I alt blev 2737 patienter randomiseret (dobbeltblindt) til behandling med eplerenon eller

placebo inklusive baseline terapi med diuretika (85 %), ACE-hæmmere (78 %),

angiotensin II-receptorblokkere (19 %), betablokkere (87 %), antitrombotiske præparater

(88 %), lipidsænkende lægemidler (63 %), og digitalis glycosider (27 %). Den

gennemsnitlige LVEF var ~26 % og den gennemsnitlige QRS varighed var ~122 msec. De

fleste patienter (83,4 %) havde været hospitalsindlagt af kardiovaskulære årsager inden for

6 måneder af randomiseringen, hvor ca. 50 % skyldes hjertesvigt. Cirka 20 % af

patienterne havde indopereret defibrilator (ICD) eller modtog kardial resynkroniserende

behandling.

Det primære endepunkt, død af kardiovaskulære årsager eller hospitalsindlæggelse pga.

hjertesvigt indtraf hos 249 (18,3 %) patienter i eplerenongruppen og 356 (25,9 %) i

placebogruppen (RR 0,63; 95 % CI, 0,54-0,74; p<0,001). Virkningen af eplerenon på det

primære endepunkt var konsistent for alle præspecificerede undergrupper.

Det sekundære endepunkt, død af enhver årsag blev opfyldt hos 171 patienter (12,5 %) i

eplererongruppen og 213 (15,5 %) patienter i placebogruppen (RR 0,76; 95 % CI, 0,62-

0,93; p=0,008). Død af kardiovaskulære årsager blev rapporteret hos 147 (10,8 %)

patienter i eplerenongruppen og 185 (13,5 %) patienter i placebogruppen (RR 0,76; 95 %

CI, 0,61-0,94; p=0,01).

I løbet af studiet blev hyperkaliæmi (serumkalium niveau >5,5 mmol/l) rapporteret hos 158

(11,8 %) patienter i eplerenongruppen og 96 (7,2 %) patienter i placebogruppen (P<0,001).

Hypokaliæmi defineret som serumkaliumniveauer <4,0 mmol/l var statistisk lavere med

eplerenon sammenlignet med placebo (38,9 % for eplerenon sammenlignet med placebo

48,4 %, p<0,0001).

Pædiatrisk population

Eplerenon er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter med hjertesvigt.

I et 10-ugers studie med pædiatriske patienter med hypertension (i alderen 4-17 år, n=304),

der fik doser (fra 25 mg op til 100 mg pr. dag) svarende til samme eksponering som hos

voksne, nedsatte eplerenon ikke blodtrykket effektivt. I dette studie og i et 1-års pædiatrisk

sikkerhedsstudie hos 149 patienter svarede sikkerhedsprofilen til sikkerhedsprofilen hos

53671_spc.docx

Side 12 af 15

voksne. Eplerenon er ikke undersøgt hos hypertensive patienter under 4 år, fordi studiet

hos ældre pædiatriske patienter viste manglende virkning (se pkt. 4.2).

En eventuel (langtids-)virkning på hormonel status hos pædiatriske patienter er ikke

undersøgt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af eplerenon er 69 % efter oral administration af en 100

mg tablet. Maksimal plasmakoncentration opnås efter ca. 1,5-2 timer. Både maksimal

plasmakoncentration (C

) og arealet under kurven (AUC) er dosis-proportionalt for doser

på 10-100 mg og mindre end proportionalt ved doser over 100 mg. Steady state opnås

inden for 2 dage. Absorptionen er ikke påvirket af fødeindtagelse.

Distribution

Plasmaproteinbindingen af eplerenon er ca. 50 %, og er primært bundet til alfa-1-

syreglycoproteiner. Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state er estimeret til

at være 42-90 l. Eplerenon bindes ikke fortrinsvist til de røde blodlegemer.

Biotransformation

Eplerenon metaboliseres primært medieret via CYP3A4. Der er ikke identificeret nogen

aktive metabolitter af eplerenon i humant plasma.

Elimination

Mindre end 5 % af eplerenon-dosis genfindes som uomdannet stof i urin og fæces. Efter en

oral enkeltdosis af radioaktivt mærket lægemiddelstof udskilles ca. 32 % af dosis i fæces,

og ca. 67 % udskilles i urin. Eliminationshalveringstiden af eplerenon er ca. 3-6 timer. Den

tilsyneladende plasma-clearance er ca. 10 l/time.

Patientkarakteristika

Alder, køn og race

Eplerenons farmakokinetik ved en dosis på 100 mg 1 gang daglig er undersøgt hos ældre

65 år) hos mænd og kvinder samt hos sorte. Eplerenons farmakokinetik er ikke

signifikant forskellig mellem mænd og kvinder. Ved steady state ses hos ældre

forsøgspersoner en stigning i C

(22 %) og AUC (45 %) sammenlignet med yngre

forsøgspersoner (18-45 år). Ved steady state er C

19 % lavere og AUC 26 % lavere hos

sorte (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

En farmakokinetisk populationsmodel for eplerenonkoncentrationer fra 2 studier med 51

pædiatriske patienter med hypertension i alderen 4-16 år fastslog, at patientens kropsvægt

havde en statistisk signifikant virkning på eplerenons distributionsvolumen, men ikke på

dets clearance. Eplerenons distributionsvolumen og maksimale eksponering hos en tungere

pædiatrisk patient forventes at være den samme som hos en voksen med tilsvarende

kropsvægt. Hos en lettere patient på 45 kg er distributionsvolumen ca. 40 % lavere, og den

maksimale eksponering forventes at være højere end hos gennemsnitlige voksne.

Eplerenonbehandlingen blev initieret med 25 mg 1 gang daglig hos pædiatriske patienter

og øget til 25 mg 2 gange daglig efter 2 uger, og eventuelt 50 mg 2 gange daglig, hvis

klinisk nødvendigt. Ved disse doser var de højeste observerede eplerenonkoncentrationer

53671_spc.docx

Side 13 af 15

hos pædiatriske forsøgspersoner ikke betydeligt højere end hos voksne, hvor startdosis var

50 mg 1 gang daglig.

Nedsat nyrefunktion

Eplerenons farmakokinetik er evalueret hos patienter med forskellige grader af

nyreinsufficiens, og hos patienter, der var i hæmodialyse. Sammenlignet med

kontrolgruppen steg steady state AUC og C

med henholdsvis 38 % og 24 % hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion, og faldt med henholdsvis 26 % og 3 % hos

hæmodialysepatienter. Der ses ingen korrelation mellem plasma-clearance af eplerenon og

kreatinin-clearance. Eplerenon fjernes ikke ved hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken af 400 mg eplerenon er undersøgt hos patienter med moderat (Child-

Pugh klasse B) nedsat leverfunktion og sammenlignet med raske forsøgspersoner. Steady

state C

og AUC af eplerenon stiger med henholdsvis 3,6 % og 42 % (se pkt. 4.2).

Eftersom brugen af eplerenon ikke er undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion, er eplerenon kontraindiceret hos denne patientgruppe (se pkt. 4.3).

Hjertesvigt

Farmakokinetikken af 50 mg eplerenon er evalueret hos patienter med hjertesvigt (NYHA

klassifikation II-IV). Sammenlignet med raske forsøgspersoner, der matcher i alder, vægt

og køn, var steady state AUC og C

hos patienter med hjertesvigt henholdsvis 38 % og

30 % højere. I overensstemmelse med disse resultater viser den farmakokinetiske

populationsanalyse af eplerenon, der er baseret på en delmængde af patienterne fra

EPHESUS, at eplerenon-clearance hos patienter med hjertesvigt var den samme, som den

der ses hos raske ældre forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra undersøgelser

af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet.

Toksicitetsstudier efter gentagne doser viser prostata-atrofi hos rotter og hunde ved doser

lidt over de kliniske doser. Ændringerne i prostata blev ikke forbundet med uønskede

funktionsmæssige konsekvenser. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Microkrystallinsk cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium (Type A)

Hypromellose (Benecel E3)

Talcum

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Gul opadry:

Macrogol/ PEG 6000

HPMC 2910/ Hypromellose 5cP

53671_spc.docx

Side 14 af 15

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid, uigennemsigtig PVC/aluminiumblister.

Pakningsstørrelser: 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 og 200 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg: 53670

50 mg: 53671

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juli 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. juli 2018

53671_spc.docx

Side 15 af 15