Epirubicin "Seacross" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EPIRUBICINHYDROCHLORID
Tilgængelig fra:
Seacross Pharmaceuticals Ltd
ATC-kode:
L01DB03
INN (International Name):
epirubicin hydrochloride
Dosering:
2 mg/ml
Lægemiddelform:
injektionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
42419

20. februar 2015

PRODUKTRESUMÉ

for

Epirubicin ”Seacross”, injektionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

25609

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Epirubicin ”Seacross”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml injektionsvæske indeholder 2 mg epirubicinhydrochlorid.

Hjælpestoffer

Indholdet af natrium er 3,54 mg/ml, og hvert hætteglas indeholder:

5 ml hætteglas 17,71 mg,

10 ml hætteglas 35,42 mg,

25 ml hætteglas 88,55 mg,

50 ml hætteglas 177,1 mg og

100 ml hætteglas 354,2 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Klar, rød opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Epirubicin anvendes til behandling af en række neoplastiske tilstande, herunder:

Mammacarcinom

Fremskreden ovariecancer

Ventrikelcarcinom

Småcellet lungecancer

Ved intravesikal administration har epirubicin vist sig egnet til behandling af:

Papillært transitionalcellecarcinom i blæren

42419_spc.doc

Side

1 af 16

Carcinoma in situ i blæren

Intravesikal profylakse af recidiverende superficielt blærecarcinom efter transuretral

resektion.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Epirubicin ”Seacross” er kun beregnet til intravenøs eller intravesikal anvendelse.

Epirubicins sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt.

Epirubicin “Seacross” 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning er forligeligt med både glucose

5 % og natriumchlorid 0,9 %.

For vejledning i klargøring og håndtering af lægemidlet henvises der til pkt. 6.6.

Intravenøs administration

Det anbefales at give epirubicin i samme drop som en fritløbende intravenøs 0,9 %

natriumchloridinfusionsvæske efter at have kontrolleret, at kanylen er korrekt anlagt i

venen. Der skal udvises forsigtighed for at undgå ekstravasation (se pkt. 4.4). I tilfælde af

ekstravasation skal administrationen omgående stoppes.

Sædvanlig dosis

Hvis epirubicin anvendes som monoterapi, er den anbefalede dosis til voksne 60-90 mg pr.

legemsoverflade. Epirubicin skal indgives intravenøst over 3-5 minutter. Dosis skal

gentages med 21 dages interval, afhængigt af patientens hæmatologiske status og

knoglemarvsfunktion.

Hvis der opstår tegn på toksicitet, herunder alvorlig neutropeni/neutropenisk feber og

trombocytopeni (som kan vedvare på dag 21), kan det være nødvendigt at ændre dosis eller

udsætte den efterfølgende dosis.

Højdosis

Når epirubicin gives som monoterapi i højdosisbehandling af lungecancer, skal det

administreres i henhold til følgende regimer:

Småcellet lungecancer (ikke tidligere behandlet): 120 mg/m

på dag 1, hver 3. uge.

Ved højdosisbehandling kan epirubicin gives som intravenøs bolusinjektion over 3-5

minutter eller som infusion af op til 30 minutters varighed.

Mammacarcinom

Ved adjuverende behandling af patienter med tidlig mammacancer med positive

lymfeknuder anbefales intravenøse doser af epirubicin fra 100 mg/m

(som enkeltdosis på

dag 1) til 120 mg/m

(fordelt på to doser på henholdsvis dag 1 og 8) hver 3.-4. uge i

kombination med intravenøst cyclophosphamid og 5-fluorouracil samt peroral tamoxifen.

Lavere doser (60-75 mg/m

til konventionel behandling og 105-120 mg/m

højdosisbehandling) anbefales til patienter, hvis knoglemarvsfunktion er blevet nedsat pga.

tidligere kemoterapi eller strålebehandling, pga. alder eller neoplastisk

knoglemarvsinfiltration. Den totale dosis pr. serie kan fordeles over 2-3 på hinanden

følgende dage.

Følgende doser af epirubicin anvendes normalt ved monoterapi og i

kombinationskemoterapi ved forskellige tumorer som vist:

42419_spc.doc

Side

2 af 16

Epirubicindosis (mg/m

2

)

a

Cancerindikation

Monoterapi

Kombinationsterapi

Fremskreden ovariecancer

60–90

50–100

Ventrikelcarcinom

60–90

Småcellet lungecancer

Blærecancer

50 mg/50 ml eller 80 mg/50 ml

(carcinoma in situ)

Profylakse:

50 mg/50 ml om ugen i 4 uger,

derefter månedligt i 11 måneder

Doserne gives generelt på dag 1 eller på dag 1, 2 og 3 med 21 dages interval

Kombinationsterapi

Hvis epirubicin anvendes i kombination med andre cytostatika, skal dosis reduceres

tilsvarende. De almindeligt anvendte doser er vist i tabellen ovenfor.

Nedsat leverfunktion

Epirubicin udskilles primært via lever og galdeveje. Hos patienter med nedsat

leverfunktion skal dosis reduceres ud fra serumbilirubinniveauer som følger:

Dosisreduktion for serumbilirubin

24–51

mol/l

50 %

> 51

mol/l

75 %

Nedsat nyrefunktion

Moderat nyreinsufficiens lader ikke til at kræve dosisreduktion i betragtning af den

begrænsede mængde epirubicin, der udskilles ad denne vej. Det kan dog være nødvendigt

at justere dosis hos patienter med serumkreatinin >5 mg/dl.

Intravesikal administration

Epirubicin kan gives intravesikalt til behandling af superficiel blærecancer og carcinoma in

situ. Det må ikke indgives intravesikalt til behandling af invasive tumorer, som har

penetreret blærevæggen. I disse tilfælde er systemisk behandling eller operativt indgreb

mere velegnet (se pkt. 4.3). Epirubicin er også anvendt med succes intravesikalt som

profylaktisk middel efter transuretral resektion af superficielle tumorer for at forebygge

recidiv.

Til behandling af superficiel blærecancer anbefales følgende regime ved hjælp af

fortyndingstabellen nedenfor:

8 ugentlige instillationer af 50 mg/50 ml (fortyndet med natriumchlorid 0,9 %).

Hvis der observeres lokal toksicitet: Der tilrådes en dosisreduktion til 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ i blæren: Op til 80 mg/50 ml (afhængigt af hvordan den enkelte patient

tåler behandlingen).

Profylaktisk: 4 ugentlige administrationer a 50 mg/50 ml efterfulgt af 11 månedlige

instillationer med samme dosis.

42419_spc.doc

Side

3 af 16

FORTYNDINGSTABEL FOR OPLØSNINGER TIL BLÆREINSTILLATION

Påkrævet

epirubicindosis

Volumen af

epirubicin 2 mg/ml

injektionsvæske

Volumen af steril

natriumchlorid-

fortynder 0,9 %

Totalt volumen for

blæreinstillation

30 mg

15 ml

35 ml

50 ml

50 mg

25 ml

25 ml

50 ml

80 mg

40 ml

10 ml

50 ml

Opløsningen skal bevares intravesikalt i 1-2 timer. For at undgå unødig fortynding med

urin skal patienten instrueres om ikke at indtage væske i 12 timer før indgift. Under

instillationen skal patienten vendes ind imellem og instrueres om at tømme blæren efter

endt instillation.

4.3

Kontraindikationer

Epirubicin er kontraindiceret ved:

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre antracykliner eller antracenedioner

eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Amning.

Intravenøs anvendelse

Myokardiopati

Vedvarende myelosuppression

Patienter med markant myelosuppression induceret af tidligere behandling med enten

andre antineoplastiske midler eller strålebehandling.

Patienter, som er behandlet med maksimale kumulative doser af epirubicin eller

andre antracycliner såsom doxorubicin eller daunorubicin eller antracenedioner (se

pkt. 4.4).

Patienter med aktuel eller tidligere hjerteinsufficiens (herunder New York Heart

Association (NYHA) klasse IV-hjertesvigt, akut myokardieinfarkt og tidligere infarkt

med resterende NYHA klasse III- eller klasse IV-hjertesvigt, akutte inflammatoriske

hjertesygdomme, arytmi med alvorlige hæmodynamiske følger).

Patienter med akutte systemiske infektioner

Ustabil angina pectoris

Svær leverinsufficiens

Svær mucositis i munden, pharynx, øsofagus og mave-tarm-kanalen.

Ved intravesikal administration er epirubicin kontraindiceret ved:

Urinvejsinfektioner

Invasive tumorer, som penetrerer blæren

Kateterisationsproblemer

Vesikal inflammation

Stor mængde residualurin

Hæmaturi

Kontraheret blære

42419_spc.doc

Side

4 af 16

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Epirubicin må kun administreres under tilsyn af en speciallæge med erfaring i anvendelse

af cytostatika. Diagnostiske og behandlingsmæssige faciliteter skal være let tilgængelige til

varetagelse af behandling og eventuelle komplikationer som følge af myelosuppression,

især efter behandling med højere doser epirubicin.

Patienterne skal være tilstrækkeligt restitueret efter alvorlige toksiciteter (såsom svær

stomatitis, mucositis, neutropeni, trombocytopeni og generaliserede infektioner) som følge

af forudgående cytostatikabehandling, før behandling med epirubicin kan påbegyndes.

Mens behandling med høje doser epirubicin (f.eks. ≥ 90 mg/ m

hver 3.-4. uge) medfører

bivirkninger, som generelt svarer til dem, der ses ved standarddoser (< 90 mg/m

hver 3.-4.

uge), kan graden af neutropeni og stomatitis/mucositis forøges. Behandling med høje doser

epirubicin kræver særlig opmærksomhed i forhold til potentielle kliniske komplikationer

som følge af kraftig myelosuppression.

Hjertefunktion

Kardiotoksicitet er en risiko ved antracyclinbehandling, der kan manifestere sig som tidlige

(dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) hændelser.

Tidlige (dvs. akutte) hændelser: Tidlig kardiotoksicitet forårsaget af epirubicin består

primært i sinustakykardi og/eller elektrokardiogramabnormaliteter (EKG) såsom ikke-

specifikke ST-T-ændringer. Der er også rapporteret takyarytmier, herunder præmature

ventrikulære kontraktioner, ventrikulær takykardi og bradykardi samt AV-blok og

grenblok. Disse virkninger er sædvanligvis ikke varsler om efterfølgende udvikling af

forsinket kardiotoksicitet, er sjældent klinisk relevante og bør generelt set ikke give

anledning til seponering af epirubicin.

Sene (dvs. forsinkede) hændelser: Forsinket kardiotoksicitet udvikles sædvanligvis sent i

behandlingsforløbet med epirubicin eller inden for 2-3 måneder efter behandlingsophør,

men der er dog rapporteret senere hændelser (adskillige måneder til år efter

behandlingsophør). Forsinket kardiomyopati manifesterer sig som nedsat venstre ventrikel-

uddrivningsfraktion (LVEF) og/eller tegn og symptomer på kongestivt hjertesvigt (CHF)

såsom dyspnø, lungeødem, deklivt ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites,

pleuraekssudat og galoprytme. Livstruende CHF er den mest alvorlige form for

antracyclininduceret kardiomyopati og er et udtryk for lægemidlets kumulative,

dosisbegrænsende toksicitet.

Risikoen for at udvikle CHF stiger kraftigt ved stigende totale kumulative epirubicindoser

over 900 mg/m

. Der skal udvises den største forsigtighed ved overskridelse af denne

kumulative dosis (se pkt. 5.1).

Kardiomyopati induceret af antracycliner er forbundet med vedvarende reduktion af QRS-

spænding, forlængelse af det systoliske interval (PEP/LVET) ud over normalområdet og en

reduktion af uddrivningsfraktionen. Kontrol af hjertefunktionen hos patienter i behandling

med epirubicin er af største vigtighed, og det anbefales at vurdere hjertefunktionen ved

hjælp af non-invasive metoder. Ændringer i elektrokardiogram (EKG) kan være tegn på

antracyclininduceret kardiomyopati, men EKG er ikke en sensitiv eller specifik metode til

42419_spc.doc

Side

5 af 16

at følge antracyclinrelateret kardiotoksicitet. Risikoen for alvorlig nedsat hjertefunktion

kan reduceres ved regelmæssig monitorering af venstre ventrikels uddrivningsfraktion

(LVEF) i løbet af behandlingen med øjeblikkelig seponering af epirubicin ved det første

tegn på nedsat funktion. Den foretrukne metode til gentagen vurdering af hjertefunktionen

er evaluering af LVEF målt ved isotopkardiografi (MUGA) eller ekkokardiografi (EKKO).

Det anbefales at evaluere hjertefunktionen ved baseline med EKG og MUGA-scanning

eller ekkokardiografi, især hos patienter med risikofaktorer for øget kardiotoksicitet. Der

skal gennemføres gentagne MUGA- eller EKKO-bestemmelser af LVEF, især ved højere,

kumulative doser af antracyklin. Den metode, der anvendes til vurdering, bør være den

samme under hele opfølgningen. Hos patienter med risikofaktorer, specielt tidligere

anvendelse af antracyclin eller antracenedion, skal monitoreringen af hjertefunktionen

være ekstra omhyggelig.

I betragtning af risikoen for kardiomyopati bør en kumulativ dosis på 900 mg/m

epirubicin kun overskrides med største forsigtighed.

Hjertesvigt kan opstå flere uger efter seponering af behandlingen med epirubicin og kan

vise manglende respons på specifik medicinsk behandling. Den potentielle risiko for

kardiotoksicitet kan øges hos patienter med aktiv eller passiv kardiovaskulær sygdom, der

har fået samtidig eller tidligere strålebehandling af mediastinum og perikardiet, tidligere

behandling med andre antracycliner eller antracenedioner, og/eller som er under medicinsk

behandling med potentielt kardiotoksiske lægemidler (f.eks. trastuzumab) (se pkt. 4.5).

Risikoen for kardiotoksicitet er også forøget hos ældre.

Hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) er observeret hos

patienter, der fik trastuzamab som monoterapi eller i kombination med antracycliner som

epirubicin. Det kan være moderat til svært og har været associeret med dødsfald.

Trastuzumab og antracycliner som epirubicin bør ikke anvendes samtidig i kombination,

medmindre det sker i en velkontrolleret klinisk sammenhæng med hjertemonitorering.

Patienter, der tidligere har fået antracycliner, har også risiko for kardiotoksicitet med

trastuzumabbehandling, om end risikoen er lavere end ved samtidig anvendelse af

trastuzumab og antracycliner. Da trastuzumabs halveringstid er ca. 4-5 uger, kan det findes

i kredsløbet i op til 20-25 uger efter seponering af behandlingen med trastuzumab.

Patienter, der får antracycliner som epirubicin efter seponering af trastuzumab, kan

muligvis have en forøget risiko for kardiotoksicitet. Lægerne bør om muligt undgå

antracyclinbaseret behandling i op til 25 uger efter seponering af trastuzumab. Hvis der

anvendes antracycliner som epirubicin, skal patientens hjertefunktion følges tæt.

Hvis der efter behandling med epirubicin udvikles symptomatisk hjertesvigt under

behandling med trastuzumab, skal det behandles med standardlægemidlerne til dette

formål. Monitoreringen af hjertefunktionen skal være særligt omhyggelig hos patienter,

som får høje kumulative doser, og hos patienter med risikofaktorer. Ved brug af epirubicin

kan kardiotoksicitet dog opstå ved lavere kumulative doser, uanset om der er kardielle

risikofaktorer til stede eller ej. Det er sandsynligt, at epirubicins og andre antracycliners og

antracenedioners toksicitet er additiv.

Hæmatologisk toksicitet

Epirubicin kan som andre cytotoksika medføre myelosuppression. Under behandling med

epirubicin bør erytrocytter, leukocytter, neutrofiler og trombocytter monitoreres nøje både

før og under hver behandlingscyklus.

42419_spc.doc

Side

6 af 16

Hæmatologiske profiler bør vurderes før og under hver behandlingscyklus med epirubicin,

inklusive differentialtælling for leukocytter. Dosisafhængig, reversibel leukopeni og/eller

granulocytopeni (neutropeni) er de mest almindelige tegn på epirubicins hæmatologiske

toksicitet og er den mest almindelige akutte dosisbegrænsende toksicitet ved dette

lægemiddel. Leukopeni og neutropeni er sædvanligvis forbigående med konventionelle og

højdosisbehandlinger, hvor nadir nås mellem dag 10 og dag 14. Værdierne er sædvanligvis

vendt tilbage til normalværdierne på dag 21. Leukopeni og neutropeni er mere alvorlig ved

højdosisregimer.

Trombocytopeni (< 100.000 trombocytter/mm

) ses hos meget få patienter, selv efter høje

doser epirubicin. Anæmi kan også forekomme.

De kliniske symptomer på svær myelosuppression omfatter feber, infektioner,

sepsis/septikæmi, septisk shock, hæmoragi, vævshypoksi eller død.

Sekundær leukæmi

Sekundær leukæmi med eller uden en præleukæmisk fase er rapporteret hos patienter

behandlet med antracycliner, herunder epirubicin. Sekundær leukæmi er mere almindelig,

når sådanne lægemidler gives i kombination med DNA-ødelæggende antineoplastiske

lægemidler, i kombination med strålebehandling, når patienterne forud har modtaget

omfattende behandling med cytotoksiske lægemidler, eller når antracyclindoserne er blevet

øget. Denne form for leukæmi kan have en latensperiode på 1-3 år.

Gastrointestinalt

Epirubicin er emetogent. Mucositis/stomatitis opstår generelt tidligt efter administration og

kan, hvis alvorlig, på få dage progrediere til sårdannelse i slimhinderne. De fleste patienter

kommer sig over denne bivirkning i den tredje behandlingsuge.

Leverfunktion

Epirubicin udskilles primært via lever og galdeveje. Før behandling med epirubicin

påbegyndes, og under behandlingen, skal leverfunktionen vurderes (SGOT, SGT, ASAT,

alkalisk fosfatase, bilirubin) (se pkt. 4.2). Patienter med forhøjede bilirubin- eller ASAT-

niveauer kan opleve langsommere lægemiddelclearance med en stigning i den samlede

toksicitet. Lavere doser anbefales til disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Patienter med svær

leverinsufficiens bør ikke få epirubicin (se pkt. 4.3).

Nyrefunktion

Serumkreatinin skal kontrolleres før og under behandling. Dosisjustering er nødvendig for

patienter med serumkreatinin > 5 mg/dl (se pkt. 4.2).

Virkninger på injektionsstedet

Flebosklerose kan opstå som følge af injektion i de små blodkar eller gentagne injektioner i

samme vene. Efterlevelse af de anbefalede administrationsprocedurer kan minimere

risikoen for flebitis/tromboflebitis på injektionsstedet (se pkt. 4.2).

Ekstravasation

Ekstravasation af epirubicin fra venen under injektion kan medføre lokal smerte, svære

vævsskader (blæredannelse, svær cellulit) og nekrose. Flebosklerose kan opstå som følge

af injektion i de små blodkar eller gentagne injektioner i samme vene.

42419_spc.doc

Side

7 af 16

Hvis der opstår tegn eller symptomer på ekstravasation under intravenøs administration af

epirubicin, skal infusionen af lægemidlet ophøre straks. Den negative effekt af

ekstravasation af antracycliner kan mindskes eller forebygges helt ved omgående

anvendelse af en specifik behandling, f.eks. dexrazoxan (se den relevante

produktinformation for anvendelse). Patientens smerter kan lindres ved at nedkøle området

og holde det nedkølet ved hjælp af hyaluronsyre og DMSO. Patienten bør monitoreres nøje

i den efterfølgende tid, da nekrose kan opstå adskillige uger efter ekstravasation. Om

nødvendigt bør en plastikkirurg konsulteres med henblik på mulig ekscision.

Andet

Som ved andre cytotoksiske stoffer er der rapporteret om tromboflebitis og

tromboemboliske hændelser, herunder lungeemboli (i nogle tilfælde fatale), i forbindelse

med anvendelse af epirubicin.

Tumorlysesyndrom

Epirubicin kan som andre cytotoksika inducere hyperurikæmi som følge af hurtig lyse af

neoplastiske celler. Niveauerne af urinsyre i blodet, kalium, kalciumfosfat og kreatinin skal

derfor vurderes, således at dette fænomen kan opdages og behandles korrekt. Hydrering,

urinalkalisering og profylakse med allopurinol til forebyggelse af hyperurikæmi kan

minimere de potentielle komplikationer med tumorlysesyndrom.

Immunundertrykkende virkninger/øget modtagelighed for infektioner

Administration af levende eller svækkede vacciner hos patienter, som er

immunkompromitteret af kemoterapeutiske stoffer, herunder epirubicin, kan medføre

alvorlige eller dødelige infektioner (se pkt. 4.5). Vaccination med levende vaccine bør

undgås hos patienter, som får epirubicin. Dræbte eller inaktiverede vacciner kan gives,

men responset på disse vacciner kan være nedsat.

Det reproduktive system

Epirubicin kan medføre genotoksicitet. Mænd og kvinder skal benytte effektiv prævention

under behandlingen og seks måneder derefter (se pkt. 4.6). Patienter, som ønsker at få børn

efter behandlingen, bør rådes til at søge genetisk rådgivning, hvis dette er en passende og

tilgængelig mulighed.

Yderligere advarsler og forsigtighedsregler ved andre administrationsveje

Intravesikal administrationsvej

Administration af epirubicin kan give symptomer på kemisk cystitis (såsom dysuri,

polyuri, nykturi, stranguri, hæmaturi, ubehag i blæren og nekrose i blærevæggen) og

blærekonstriktion. Særlig opmærksomhed er påkrævet ved problemer med kateterisation

(f.eks. urinrørsobstruktion på grund af store intravesikale tumorer).

Intraarteriel administrationsvej

Intraarteriel administration af epirubicin (transkateter- arteriel embolisering ved lokal eller

regional behandling af primære hepatocellulære carcinomer eller levermetastaser) kan (i

tillæg til systemisk toksicitet, som kvalitativt svarer til den, der er observeret efter

intravenøs administration af epirubicin) medføre lokale eller regionale bivirkninger, der

omfatter gastroduodenale ulcera (der formentlig skyldes refluks af lægemidlerne til arteria

gastrica) og forsnævring af galdegange på grund af lægemiddelinduceret skleroserende

kolangit. Denne administrationsvej kan medføre omfattende nekrose af det perfunderede

væv.

42419_spc.doc

Side

8 af 16

Epirubicin kan farve urinen rød en til to dage efter administration.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Epirubicin ”Seacross” 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning bør ikke blandes med andre

lægemidler. Epirubicin kan dog anvendes i kombination med andre lægemidler mod

cancer, men patienterne skal kontrolleres for additiv toksicitet, især myelotoksicitet og

gastrointestinal toksicitet.

Hvis epirubicin anvendes samtidig med andre potentielt kardiotoksiske lægemidler samt

andre lægemidler, som kan forårsage hjertesvigt, f.eks. calciumkanalblokkere, skal

hjertefunktionen monitoreres under hele behandlingen (se pkt. 4.4).

Den potentielle risiko for kardiotoksicitet kan øges hos patienter, der har fået samtidig

behandling med kardiotoksiske stoffer (f.eks. 5-fluorouracil, cyclophosphamid, cisplatin,

taxaner) eller samtidig (eller tidligere) strålebehandling i mediastinumområdet.

Epirubicin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Hvert enkelt samtidigt lægemiddel,

som påvirker leverfunktionen, kan også påvirke epirubicins metabolisering eller

farmakokinetik og derfor dets virkning og/eller toksicitet (se pkt. 4.4).

Antracycliner, herunder epirubicin, bør ikke administreres i kombination med andre

kardiotoksiske stoffer, medmindre patientens hjertefunktion monitoreres nøje. Patienter,

som får antracycliner efter ophør af behandling med andre kardiotoksiske stoffer, især

stoffer med lang halveringstid såsom trastuzumab, kan også have forhøjet risiko for at

udvikle kardiotoksicitet. Trastuzumabs halveringstid er ca. 28,5 dage, og det kan findes i

kredsløbet i op til 24 uger. Lægerne bør derfor om muligt undgå antracyclinbaseret

behandling i op til 24 uger efter seponering af trastuzumab. Hvis antracycliner bruges før

dette tidspunkt, tilrådes nøje monitorering af hjertefunktionen.

Vaccination med levende vaccine bør undgås hos patienter, som får epirubicin. Dræbte

eller inaktiverede vacciner kan gives, men responset på disse vacciner kan være nedsat.

Der er observeret lægemiddelinteraktioner med epirubicin og cimetidin, dexverapamil,

dexrazoxan, docetaxel, interferon

b, paclitaxel og quinin.

Dexverapamil kan ændre epirubicins farmakokinetik og muligvis øge den

knoglemarvsundertrykkende virkning.

Forudgående administration af højere doser dexrazoxan (900 mg/m

og 1200 mg/m

) kan

øge den systemiske clearance af epirubicin og resultere i et fald i AUC. Øget

myelosuppression kan forekomme hos patienter, som får kombinationsbehandling med

antracyclin og dexrazoxan.

Samtidig administration af interferon

b kan medføre en reduktion i både endelig

halveringstid og total clearance af epirubicin.

Når paclitaxel administreres før epirubicin, kan det påvirke farmakokinetikken (forøgelse

af plasmakoncentrationen) for epirubicin og dens metabolit, epirubicinol (som hverken er

toksisk eller aktiv). I et studie var den hæmatologiske toksicitet større, når paclitaxel blev

42419_spc.doc

Side

9 af 16

administreret før epirubicin, end når det blev administreret efter epirubicin. Et studie har

vist, at paclitaxels clearance nedsættes af epirubicin.

Samtidig administration af paclitaxel eller docetaxel påvirkede ikke epirubicins

farmakokinetik, når epirubicin blev administreret før taxanet. Denne kombination kan

anvendes, hvis de to stoffer administreres forskudt. Infusion af epirubicin og paclitaxel bør

ske med mindst 24 timers interval mellem de to stoffer.

Et studie har vist, at docetaxel kan øge plasmakoncentrationerne af epirubicinmetabolitter,

når det administreres umiddelbart efter epirubicin.

Quinin kan fremskynde den initiale fordeling af epirubicin fra blodet til vævet og kan have

indflydelse på erytrocytternes opdeling af epirubicin.

Cimetidin 400 mg to gange dagligt indgivet før epirubicin 100 mg/m

hver 3. uge medførte

en 50 % forøgelse af epirubicin AUC og 41 % forøgelse i epirubicinol AUC (p<0,05 for

sidstnævnte). AUC for 7-deoxy-doxorubicinolaglycon og blodgennemstrømningen i

leveren blev ikke reduceret, så resultaterne kan ikke forklares ved reduceret aktivitet af

cytokrom P-450. Behandling med cimetidin bør seponeres under behandling med

epirubicin.

Man skal huske på muligheden for en markant forstyrrelse af hæmatopoiesen med en (for-)

behandling med lægemidler, der påvirker knoglemarven (dvs. cytostatika, sulfonamider,

chlormaphenicol, diphenylhydantoin, amidopyrinderivat, antiretrovirale midler).

4.6

Graviditet og amning

Forringelse af fertiliteten

Epirubicin kan inducere kromosomskader i humane spermatozoer. Mænd, der behandles

med epirubicin, bør undgå at avle børn under og i op til 6 måneder efter behandlingen og at

søge rådgivning om nedfrysning af sæd forud for behandlingen på grund af risikoen for

infertilitet som følge af behandling med epirubicin.

Epirubicin kan forårsage amenoré eller præmatur menopause hos præklimakterielle

kvinder.

Graviditet

Kvinder i den fødedygtige alder skal tilrådes at undgå graviditet under behandlingen og

fuldt ud informeres om den potentielle fare for fosteret. Muligheden for genetisk

rådgivning skal tages i betragtning, hvis kvinden bliver gravid under behandling med

epirubicin.

Epirubicin har som de fleste andre anticancerstoffer vist sig at være mutagene og

karcinogene hos dyr.

Hvis epirubicin anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid under

behandling med dette lægemiddel, skal patienten informeres om den potentielle fare for

fosteret. Der foreligger ingen studier af gravide kvinder.

42419_spc.doc

Side

10 af 16

Ved kemoterapi bør epirubicin ikke anvendes til gravide kvinder eller kvinder i den

fødedygtige alder, som kan blive gravide, medmindre de potentielle fordele for moderen

opvejer de potentielle risici for fosteret.

Både mænd og kvinder, som får epirubicin, skal informeres om den potentielle risiko for

bivirkninger på reproduktionen og bør anvende sikker prævention under behandlingen og i

seks måneder derefter.

Amning

Det vides ikke, om epirubicin udskilles i human modermælk. Da mange stoffer, herunder

andre antracycliner, udskilles i human modermælk, og fordi der er risiko for alvorlige

bivirkninger hos det diende barn ved brug af epirubicin, skal kvinder ophøre med

amningen før og under behandling med epirubicin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Epirubicins påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner er ikke

undersøgt systematisk. Der er ikke rapporteret om særlige bivirkninger, der påvirker evnen

til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Epirubicin kan medføre episoder med kvalme og opkastning, hvilket kan medføre

midlertidigt nedsat evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er observeret og rapporteret under behandling med epirubicin med

følgende hyppigheder: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10,000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Mere end 10 % af de behandlede patienter kan forvente at udvikle bivirkninger. De mest

almindelige bivirkninger er myelosuppression, gastrointestinale bivirkninger, anoreksi,

alopeci, infektion.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Infektion

Ikke kendt

Septisk shock, sepsis, pneumoni

Benigne neoplasmer, benigne,

maligne og uspecificerede (inkl.

cyster og polypper)

Sjælden

Akut lymfocytisk leukæmi, akut myeloid

leukæmi

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

Trombocytopeni, myelosuppression

(leukopeni, granulocytopeni og neutropeni,

anæmi og febril neutropeni), blødning og

vævshypoksi som følge af

myelosuppression.

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaksi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi, dehydrering

Sjælden

Hyperurikæmi (se pkt. 4.4)

Nervesystemet

Sjælden

Svimmelhed

Øjne

Ikke kendt

Konjunktivitis, keratitis

42419_spc.doc

Side

11 af 16

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Hjerte

Sjælden

Kongestivt hjertesvigt (dyspnø, ødem,

hepatomegali, ascites, lungeødem,

pleuraekssudat, galloprytme),

kardiotoksicitet (f.eks. EKG-abnormiteter,

arytmier, kardiomyopati), ventrikulær

takykardi, bradykardi, AV-blok, grenblok.

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hedeture, flebitis

Ikke almindelig

Tromboflebitis

Ikke kendt

Shock, tromboembolisme, herunder

lungeemboli

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Appetitløshed, abdominalsmerter, erosion af

mundslimhinden, sår i munden, smerter i

munden, mucositis, øsofagit, stomatitis,

opkastning, diarré, kvalme, blødning i

munden bukkal pigmentering

Ikke kendt

Brændende fornemmelse i slimhinder

Hud og subkutane væv

Meget

almindelig

Alopeci

Almindelig

Lokal toksicitet, rødmen

Ikke almindelig

Hudforandringer, hyperpigmentering af hud

og negle, fotosensitivitet, overfølsomhed

over for strålebehandlet hud (radiation

recall-fænomen)

Sjælden

Urticaria, udslæt, kløe

Ikke kendt

Erytem

Nyrer og urinveje

Meget

almindelig

Rødfarvning af urinen i 1-2 dage efter

administration

Det reproduktive system og

mammae

Sjælden

Amenoré, azoospermi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Erytem på infusionsstedet, flebosklerose,

lokale smerter, vævsnekrose efter utilsigtet

paravenøs injektion

Ikke almindelig

Hovedpine

Sjælden

Utilpashed, asteni, feber, kulderystelser

Ikke kendt

Svær cellulitis

Sjælden

Ændringer i transaminaseniveauer

Undersøgelser

Ikke kendt

Asymptomatiske fald i venstre ventrikel-

uddrivningsfraktion

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Almindelig

Kemisk cystitis, i nogle tilfælde

hæmoragisk, er observeret efter intravesikal

administration (se pkt. 4.4).

Intravesikal administration:

Da kun en lille mængde af det aktive stof reabsorberes efter intravesikal instillering, er

alvorlige systemiske bivirkninger såvel som allergiske reaktioner sjældne. Almindelige

bivirkninger omfatter lokale reaktioner såsom brændende fornemmelse og hyppig

vandladning (pollakisuri). Der er rapporteret om spredte tilfælde af bakteriel eller kemisk

cystitis (se pkt. 4.4). Disse bivirkninger er for det meste reversible.

42419_spc.doc

Side

12 af 16

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Meget høje enkeltdoser af epirubicin vil forårsage akut degeneration af myokardiet eller

komplikationer i løbet af 24 timer og alvorlig myelosuppression (hovedsageligt leukopeni

og trombocytopeni) inden for 10-14 dage. Der vil også forekomme toksiske virkninger i

mave-tarm-kanalen (hovedsageligt mucositis). Der er observeret latent hjertesvigt i

forbindelse med antracycliner flere måneder til år efter behandlingsophør (se pkt. 4.4).

Patienter bør monitoreres nøje og skal, hvis der opstår tegn på hjertesvigt, behandles i

overensstemmelse med de sædvanlige retningslinjer.

Behandlingen skal være symptomatisk og have til formål at understøtte patienten i denne

periode, og der bør benyttes foranstaltninger som antibiotika, blodtransfusioner og

beskyttelsesisolation. Epirubicin kan ikke fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 DB 03. Antracyckliner og beslægtede stoffer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Epirubicin er et cytotoksisk aktivt antibiotikum af antracyklin-gruppen.

Epirubicins virkningsmekanisme er relateret til stoffets evne til at binde sig til DNA.

Forsøg med cellekulturer har vist hurtig cellepenetration, lokalisering i nucleus og

inhibering af nukleinsyresyntese og mitose. Epirubicin har vist sig aktivt mod et bredt

spektrum af eksperimentelle tumorer, herunder L1210 og P388 leukæmi, sarkomer SA180

(solide og ascites-former), B16 melanom, mammacarcinom, Lewis lungecarcinom og

coloncarcinom 38. Det har også vist sig aktivt mod humane tumorer transplanteret ind i

atymiske nøgne mus (melanom, mamma-, lunge-, prostata- og ovariecarcinomer).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Hos patienter med normal lever- og nyrefunktion følger plasmaniveauet efter intravenøs

injektion af 60-150 mg/m

af lægemidlet et tre-eksponentiel faldende mønster med en

meget hurtig første fase og en langsom terminal fase med en gennemsnitlig halveringstid

på cirka 40 timer. Disse doser ligger inden for grænserne for farmakokinetisk linearitet

både med hensyn til plasma-clearanceværdier og nedbrydningsvej. Mellem 60 og 120

mg/m

er der en omfattede lineær farmakokinetik, 150 mg/m

er i yderkanten af

42419_spc.doc

Side

13 af 16

dosislinearitet. De vigtigste metabolitter, der er identificeret, er epirubicinol (13-OH

epirubicin) og glucuronider af epirubicin og epirubicinol.

Ved farmakokinetiske undersøgelser af patienter med carcinoma in situ i blæren er

plasmaniveauerne af epirubicin efter intravesikal instillation typisk lave (< 10 ng/ml). En

signifikant systemisk resorption kan derfor ikke antages. Hos patienter med læsioner i

blæreslimhinden (f.eks. tumor, cystitis, operationer), kan der forventes en højere

resorptionsrate.

4’-O-glucuronidationen skelner epirubicin fra doxorubicin og kan være årsag til den

hurtigere elimination af epirubicin og dets reducerede toksicitet. Plasmaniveauerne af

hovedmetabolitten, 13-OH derivativet (epirubicinol) er vedvarende lavere og næsten

parallelt med uomdannet lægemiddel.

Epirubicin udskilles hovedsageligt via leveren; høje plasma-clearanceværdier (0,9 l/min.)

tyder på, at denne langsomme udskillelse skyldes omfattende distribution i vævet.

Urinudskillelse står for cirka 9-10 % af den administrerede dosis inden for 48 timer.

Biliær udskillelse udgør den væsentligste udskillelsesvej, cirka 40 % af den administrerede

dosis genfindes i galden efter 72 timer. Lægemidler passerer ikke blod-hjerne-barrieren.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Efter gentagne doser af epirubicin var targetorganerne hos rotte, kanin og hund det

hæmolymfopoietiske system, tyktarmen, nyrerne, leveren og reproduktionsorganerne.

Epirubicin var også kardiotoksisk hos rotter, kaniner og hunde.

Epirubicin var i lighed med andre antracykliner, mutagen, genotoksisk, embryotoksisk og

karcinogent hos rotter.

Der sås ingen misdannelser hos rotter eller kaniner, men som andre antracykliner og

cytostatika skal epirubicin betragtes som potentielt teratogent.

En undersøgelse af lokal tolerance hos rotter og mus viste, at ekstravasation af epirubicin

medfører vævsnekrose.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Vand til injektionsvæsker

Saltsyre til justering af pH

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

Holdbarhed før åbning: 2 år.

42419_spc.doc

Side

14 af 16

Efter første penetration af proppen kan epirubicinhydrochlorid opløsningen opbevares i op

til 24 timer ved 2-8 °C, beskyttet mod lys.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges umiddelbart efter første

penetreation af gummiproppen og/eller fortynding. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, vil

opbevaringstider og betingelser forud for anvendelse være brugerens eget ansvar, og det

må normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C, med mindre penetration/fortynding har

fundet sted under kontrollerede og validerede, aseptiske betingelser.

Ud fra et kemisk og fysisk synspunkt bør produktet anvendes umiddelbart efter

fortyndingen. Eventuelle rester af lægemidlet skal bortskaffes efter brug.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2-8

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Klart hætteglas af type I borsilikatglas til parenteral anvendelse, med propper med

chlorbutyloverflade og aluminiumforseglinger med flip-off.

Indeholder 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml eller 100 ml steril opløsning.

Pakningsstørrelser

1 x 5 ml, 1 x 10 ml, 1 x 25 ml, 1 x 50 ml, 1 x100 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Injektionsvæsken indeholder ingen konserveringsmidler, og ikke anvendt lægemiddel i

hætteglasset skal omgående bortskaffes.

Epirubicin ”Seacross” injektionsvæske, opløsning 2 mg/ml er forligelig med 5 % glucose

og 0,9 % natriumchlorid.

Retningslinjer for sikker håndtering og bortskaffelse af antineoplastiske stoffer:

Tilberedning af en infusionsopløsning skal udføres af uddannet personale under

aseptiske betingelser.

Tilberedning af en infusionsopløsning skal ske på et dertil indrettet aseptisk område.

Der skal bæres egnet beskyttelsesudstyr i form af engangshandsker, briller, kittel og

maske.

Der skal træffes foranstaltninger til at udgå, at lægemidlet utilsigtet kommer i kontakt

med øjnene. Hvis det alligevel sker, skylles med store mængder vand og/eller 0,9 %

natriumchloridopløsning, hvorefter der søges lægelig vurdering.

I tilfælde af hudkontakt vaskes det berørte område omhyggeligt med vand og sæbe eller

natriumbikaronatopløsning. Huden må dog ikke skrubbes med en børste. Vask altid

hænder, når handskerne tages af.

Spild eller lækage skal behandles med fortyndet natriumhypochloritopløsning (1 %

tilgængeligt chlor), helst ved iblødsætning, og derefter vand. Alle rengøringsmaterialer

skal bortskaffes som beskrevet nedenfor.

Gravide medarbejdere må ikke håndtere cytostatika.

Der skal udvises tilstrækkelig forsigtighed og træffes passende foranstaltninger ved

bortskaffelse af genstande (sprøjter, kanyler osv.), der er anvendt til rekonstitution

42419_spc.doc

Side

15 af 16

og/eller fortynding af cytostatika. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal

bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Seacross Pharmaceuticals

Bedford Business Centre

61 - 63 St. Peter’s Street,

Bedford MK40 2PR,

United Kingdom

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

42419

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. januar 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. februar 2015

42419_spc.doc

Side

16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information