Epirubicin "Rivopharm" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EPIRUBICINHYDROCHLORID
Tilgængelig fra:
Rivopharm Limited
ATC-kode:
L01DB03
INN (International Name):
epirubicin hydrochloride
Dosering:
2 mg/ml
Lægemiddelform:
injektionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
40468
Autorisation dato:
2008-07-07

15. januar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Epirubicin "Rivopharm", injektionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

24870

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Epirubicin "Rivopharm"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml injektionsvæske, opløsning indeholder 2 mg epirubicinhydrochlorid.

Et hætteglas med 5 ml Epirubicin "Rivopharm" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

indeholder 10 mg epirubicinhydrochlorid svarende til 9,35 mg epirubicin.

Et hætteglas med 10 ml Epirubicin "Rivopharm" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

indeholder 20 mg epirubicinhydrochlorid svarende til 18,7 mg epirubicin.

Et hætteglas med 25 ml Epirubicin "Rivopharm" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

indeholder 50 mg epirubicinhydrochlorid svarende til 46,75 mg epirubicin.

Et hætteglas med 50 ml Epirubicin "Rivopharm" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

indeholder 100 mg epirubicinhydrochlorid svarende til 93,5 mg epirubicin.

Et hætteglas med 100 ml Epirubicin "Rivopharm" 2 mg/ml injektionsvæske, opløsning

indeholder 200 mg epirubicinhydrochlorid svarende til 187 mg epirubicin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Indeholder natrium 3,54 mg/ml

(0,154 mmol/l) (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning

Klar, rød opløsning.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 1 af 16

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Epirubicin anvendes til behandling af en række neoplastiske tilstande inklusive:

Brystcarcinom

Mavecancer

Ved intravesikal indgift har epirubicin vist sig at være gavnlig til behandling af:

Papillært transitionalcellecarcinom i urinblæren

Carcinoma-in-situ i urinblæren

Profylakse af recidiverende superficielt urinblærekarcinom efter transuretal resektion.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Epirubicin "Rivopharm" må kun bruges intravenøst eller intravesikalt.

Pædiatrisk population

Der mangler data om sikkerhed og virkning hos børn.

Intravenøs indgift

Det tilrådes at indgive Epirubicin "Rivopharm" via slangen i en fritløbende intravenøs

saltvandsinfusion efter det er kontrolleret, at kanylen er indlagt korrekt i venen. Der skal

udvises forsigtighed for at undgå ekstravasation (se pkt. 4.4). I tilfælde af ekstravasation

skal indgiften omgående stoppes.

Normal dosis

Når epirubicinhydrochlorid anvendes som eneste lægemiddel, er den anbefalede dosis hos

voksne 60-90 mg/m² legemsoverflade. Epirubicinhydrochlorid skal indgives intravenøst

over en periode på 3-5 minutter. Afhængig af patientens hæmatomedullære status skal

dosis gentages i intervaller på 21 dage.

Hvis der opstår tegn på toksicitet, herunder alvorlig neutropeni/febril neutropeni og

trombocytopeni (som kan være til stede på dag 21), kan det være nødvendigt at ændre

dosis eller udskyde den efterfølgende dosis.

Høj dosis

Ved højdosisbehandling kan epirubicinhydrochlorid indgives som intravenøs bolus over en

periode på 3-5 minutter eller som en infusion på op til 30 minutter.

Brystcancer

I forbindelse med adjuverende behandling af patienter med brystcancer i et tidligt stadie og

med positive lymfeknuder anbefales intravenøse doser epirubicinhydrochlorid fra 100 mg/

m² (som enkeltdosis på dag 1) til 120 mg/m² (i 2 opdelte doser på dag 1 og dag 8) hver 3.-

4. uge i kombination med intravenøs cyclophosphamid og 5-fluorouracil og oralt

tamoxifen.

Lavere doser (60-75 mg/m² til konventionel behandling og 105-120 mg/m² til højdosis-

behandling) anbefales til patienter, hvis knoglemarvsfunktion er nedsat på grund af

tidligere kemoterapi eller stråleterapi, alder eller neoplastisk knoglemarvsinfiltration. Den

samlede dosis pr. cyklus kan deles over 2-3 på hinanden følgende dage.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 2 af 16

Følgende doser epirubicinhydrochlorid bruges normalt ved monoterapi og

kombinationskemoterapi ved forskellige tumorer:

Epirubicinhydrochlorid dosis (mg/m²)

a

Cancerindikation

Monoterapi

Kombinationsterapi

Mavecancer

60–90

Urinblærecancer

50 mg/50 ml eller 80 mg/50 ml

(carcinoma-in-situ)

Profylakse:

50 mg/50 ml om ugen i 4 uger, og herefter

en gang om måneden i 11 måneder

Doser indgives generelt på Dag 1 eller Dag 1, 2 og 3 i intervaller på 21 dage.

Kombinationsterapi

Hvis epirubicinhydrochlorid indgives i kombination med andre cytotoksiske lægemidler,

skal dosis nedsættes tilsvarende. De mest almindeligt anvendte doser er vist i tabellen

ovenfor.

Nedsat leverfunktion

Epirubicin udskilles primært via lever- og galdesystemet. Hos patienter med nedsat

leverfunktion skal dosis reduceres på basis af serum-bilirubin eller ASAT-niveauer som

følger:

Moderat nedsat leverfunktion (bilirubin: 1,4-3 mg/100 ml) kræver en dosisreduktion på 50

%, mens alvorligt nedsat leverfunktion (bilirubin > 3 mg/100 ml) nødvendiggør en

dosisreduktion på 75 %.

ASAT*)

Dosisreduktion

2-5 × øvre normalværdi

50 %

>5 × øvre normalværdi

75 %

*) Aspartataminotransferase

Nedsat nyrefunktion

Moderat nedsat nyrefunktion synes ikke at påkræve dosisreduktion på grund af den

begrænsede mængde epirubicin, der udskilles ad denne vej. Dosisjustering kan dog stadig

være nødvendig hos patienter med serumkreatinin >5 mg/dl.

Intravesikal indgift

Epirubicinhydrochlorid kan indgives som intravesikal administration ved behandling af

superficiel urinblærecancer og carcinoma-in-situ. Epirubicinhydrochlorid skal ikke

indgives intravesikalt ved behandling af invasive tumorer, som har penetreret

blærevæggen. I disse tilfælde er systemisk terapi eller operation mere passende (se pkt.

4.3). Epirubicinhydrochlorid er desuden med succes blevet anvendt intravesikalt som

profylakse efter transuretral resektion af superficielle tumorer for at undgå recidivitet.

Til behandling af superficiel urinblærecancer anbefales følgende regime i henhold til

nedenstående fortyndingstabel:

Ugentlig instillering af 50 mg/50 ml (fortyndet med saltvandsopløsning eller destilleret

sterilt vand) i 8 uger.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 3 af 16

Hvis der observeres lokal toksicitet anbefales dosisreduktion til 30 mg/50 ml.

Ved Carcinoma-in-situ: Op til 80 mg/50 ml (afhængig af individuel tolerance).

Til profylakse: 4 ugentlige indgifter af 50 mg/50 ml efterfulgt af 11 månedlige

instilleringer ved samme dosis.

Fortyndingstabel ved instillering af opløsning i blæren

Krævet dosis

epirubicin-

hydrochlorid

Mængde af 2 mg/ml-

injektion af epirubicin-

hydrochlorid

Mængde af steril

vandopløsning til

injektion eller 0,9 %

steril saltvands-opløsning

Samlet mængde til

instillering i

urinblæren

30 mg

15 ml

35 ml

50 ml

50 mg

25 ml

25 ml

50 ml

80 mg

40 ml

10 ml

50 ml

Opløsningen skal retineres intravesikalt i 1-2 timer. For at undgå unødig fortynding med

urin skal patienten instrueres i ikke at drikke væske 12 timer før instillering. Under

instillering skal patienten vendes jævnligt og opfordres til at lade vandet, efter

instilleringen.

4.3

Kontraindikationer

Epirubicin "Rivopharm" er kontraindiceret ved:

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for andre antracykliner eller antracenedioner.

Amning

Intravenøst:

Vedvarende myelosuppression

Markant myelosuppression induceret af tidligere behandling med andre

antineoplastiske lægemidler eller stråleterapi.

Forudgående behandling med maksimale kumulative doser af epirubicin og/eller andre

antracykliner (f.eks. doxorubicin eller daunorubicin) og antracenedioner (se pkt. 4.4)

Hjerteinsufficiens, aktuelt eller i anamnesen, herunder:

New York Heart Association (NYHA) gruppe IV-hjerteinsufficiens,

akut myokardieinfarkt og myokardieinfarkt i anamnesen med residual NYHA-

gruppe III- eller gruppe IV-hjerteinsufficiens,

akut inflammatorisk hjertesygdom

arytmi med alvorlige hæmodynamiske konsekvenser

Ustabil angina pectoris.

Myokardiopati.

Akutte systemiske infektioner.

Alvorlig nedsat leverfunktion.

Epirubicin "Rivopharm" er kontraindiceret til intravesikal indgift i tilfælde af:

Urinvejsinfektioner.

Hæmaturi

Invasive tumorer, der penetrerer blæren.

Kateteriseringsproblemer.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 4 af 16

Inflammation af blæren.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt:

Epirubicin skal kun indgives under nøje overvågning af en kvalificeret læge, som har

erfaring med cytotoksisk behandling. Diagnose- og behandlingsfaciliteter skal være

umiddelbart tilgængelige til håndtering af behandling og mulige komplikationer som følge

af myelosuppression især efter behandling med høje doser epirubicin.

Patienter bør komme sig helt efter akut toksicitet (som f.eks. svær stomatitis, neutropeni,

trombocytopeni og generelle infektioner) fra forudgående cytotoksisk behandling, før de

starter på behandling med epirubicin.

Mens behandling med høje doser epirubicin (f.eks. ≥ 90 mg/m

hver tredje til fjerde uge)

medfører bivirkninger, der generelt tilsvarer dem, der ses ved standarddoser (< 90 mg/m

hver tredje til fjerde uge), kan neutropenien og stomatitis/mucositis være blevet mere

alvorlig. Behandling med høje doser epirubicin kræver særlig opmærksomhed i forhold til

mulige kliniske komplikationer som følge af kraftig myelosuppression.

Hjertefunktion

:

Kardiotoksicitet er en risiko ved antracyklinbehandling, som kan manifestere sig ved

tidlige (dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) hændelser.

Tidlige (dvs. akutte) hændelser:

Tidlig kardiotoksicitet som følge af epirubicin består primært af sinustakykardi og/eller

elektrokardiogramændringer (EKG) som f.eks. ikke-specifik ST-T-ændringer. Der er også

rapporteret tilfælde af takyarytmi, herunder præmatur ventrikulær kontraktion og

ventrikulær takykardi, bradykardi samt atrioventrikulær blok og grenblok.

Disse bivirkninger varsler sædvanligvis ikke efterfølgende udvikling af forsinket

kardiotoksicitet, er sjældent klinisk relevante og lægger generelt ikke op til seponering af

epirubicin.

Sene (dvs. forsinkede) hændelser:

Forsinket kardiotoksicitet opstår sædvanligvis sent i behandlingen med epirubicin eller

inden for to til tre måneder efter behandlingsophør. Der er dog rapporteret om senere

hændelser (adskillige måneder til år efter behandlingsophør). Forsinket kardiomyopati

manifesterer sig ved nedsat venstre ventrikeluddrivningsfraktion (LVEF) og/eller tegn og

symptomer på kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) som f.eks. dyspnø, lungeødem, deklivt

ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites, pleuraekssudat og galoprytme.

Livstruende CHF er den mest alvorlige antracyclin-inducerede kardiomyopati og er et

udtryk for lægemidlets kumulative, dosisbegrænsende toksicitet. Hjertesvigt kan opstå

adskillige uger efter seponering af epirubicin og kan mangle respons på specifik medicinsk

behandling.

Ved fastsættelse af den maksimale kumulative epirubicindosis skal der tages hensyn til

eventuel samtidig behandling med potentielt kardiotoksiske stoffer. En kumulativ dosis på

900 mg/m

må kun overskrides med stor forsigtighed ved både normale og høje doser

epirubicin. Over dette niveau stiger risikoen for irreversibel kongestivt hjertesvigt

voldsomt (se pkt. 5.1).

Det anbefales at optage et EKG før og efter hver behandlingscyklus. Ændringer i EKG

dk_hum_40468_spc.doc

Side 5 af 16

som f.eks. udjævning eller inversion af T-takken, depression af ST-segmentet eller

indtræden af arytmier, som generelt er forbigående og reversible, skal ikke nødvendigvis

ses som indikationer for at afbryde behandlingen.

Hjertefunktionen skal vurderes, før patienten bliver behandlet med epirubicin og skal

overvåges nøje under hele behandlingen for at begrænse risikoen for svær

hjerteinsufficiens. Antracyklininduceret kardiomyopati er associeret med vedholdende

reduktion af QRS-spænding, forlængelse udover det systoliske intervals normale grænser

(PEP/LVET) og nedsat uddrivningsfraktion. Hjerteovervågning af patienter i epirubicin

behandling er overordentlig vigtig, og det er tilrådeligt at vurdere hjertefunktionen med

ikke-invasive teknikker. Ændringer i EKG kan indikere antracyklininduceret

kardiomyopati, men EKG er ikke en sensitiv eller specifik metode til kontrol af

antracyklinrelateret kardiotoksicitet.

Der er set hjertesvigt (NYHA-klasse II-IV) hos patienter, der fik behandling med

trastuzumab alene eller i kombination med antracykliner, såsom epirubicin. Den kan være

moderat til svær og har været forbundet med dødsfald. Trastuzimab og antracykliner,

såsom epirubicin, må ikke anvendes i samtidig kombination, undtagen i velkontrollerede

kliniske forsøgsomgivelser med hjertemonitorering. Patienter, der tidligere har fået

antracykliner, har også risiko for at udvikle kardiotoksicitet hvis de behandles med

trastuzumab, selvom risikoen er lavere end ved samtidig behandling med trastuzumab og

antracykliner.

Da halveringstiden for trastuzumab er ca. 28-38 dage, kan trastuzumab stadig findes i

kredsløbet i op til 27 uger efter ophør af behandling med trastuzumab. Patienter, der

behandles med antracykliner, såsom epirubicin, efter endt behandling med trastuzimab,

kan muligvis have en øget risiko for kardiotoksicitet. Om muligt skal læger undgå

antracyklinbaseret behandling i op til 27 uger efter ophør af behandling med trastuzumab.

Hvis der anvendes antracykliner, såsom epirubicin, skal patientens hjertefunktion

monitoreres omhyggeligt.

Hvis der opstår symptomatisk hjertesvigt under behandling med trastuzumab efter

behandling med epirubicin, skal det behandles med standardlægemidler beregnet til dette

formål.

Risikoen for alvorlig hjerteinsufficiens kan nedsættes gennem regelmæssig overvågning af

venstre ventrikel-uddrivningsfraktion (LVEF) under behandlingsforløbet med hurtig

seponering af epirubicin ved første tegn på nedsat funktion. Den foretrukne metode til

gentagen vurdering af hjertefunktionen er evaluering af LVEF som målt ved

angiokardioscintigrafi (MUGA) eller ekkokardiografi (EKKO). Det anbefales at udføre en

hjerteevaluering med EKG og MUGA eller en EKKO ved baseline hos især patienter med

risikofaktorer for øget kardiotoksicitet. Gentagen MUGA- eller EKKO-fastsættelse af

LVEF skal især udføres, hvor der gives høje kumulative doser antracyklin. Den anvendte

evalueringsteknik skal fastholdes ved opfølgning. Hos patienter med risikofaktorer, især

før brug af antracyklin eller antracenedion, skal overvågningen af hjertefunktionen være

særlig regelret.

Som følge af risikoen for kardiomyopati, bør en kumulativ dosis på 900 mg/m

epirubicin

kun overskrides med største forsigtighed.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 6 af 16

Risikofaktorer for kardiotoksicitet omfatter aktiv eller passiv kardiovaskulær sygdom,

tidligere eller samtidig mediastinal/perikardial strålebehandling, behandling med andre

antracykliner eller antracenedioner i anamnesen samt samtidig anvendelse af andre

lægemidler, som kan hæmme hjertekontraktiliteten, eller kardiotoksiske lægemidler (f.eks.

trastuzumab) (se pkt. 4.5) med øget risiko hos ældre.

Overvågning af hjertefunktionen skal være særlig regelret hos patienter, der behandles med

høje kumulative doser, og hos patienter med risikofaktorer. Kardiotoksicitet ved brug af

epirubicin kan dog opstå ved lavere kumulative doser (< 900 mg/m

), uanset om de

kardielle risikofaktorer er til stede. Det er sandsynligt, at epirubicins og andre

antracykliners eller antracenedioners toksicitet er additiv. Epirubicin bør seponeres ved

hjerteinsufficiens.

Det reproduktive system

:

Epirubicin kan have genotoksiske virkninger. Derfor tilrådes mandlige patienter, der

behandles med epirubicin, at bruge effektiv prævention og, hvis passende og tilgængeligt,

at søge rådgivning vedrørende konservering af sperma forud for behandling på grund af

risikoen for infertilitet som følge af behandling med epirubicin.

Kvindelige patienter bør undgå at blive gravide under behandling med epirubicin. Mænd

og kvinder bør benytte effektiv svangerskabsforebyggelse. Patienter, der ønsker at få børn

efter behandling, bør rådes til at søge genetisk rådgivning hvis passende og tilgængeligt (se

pkt. 4.6).

Virkninger på injektionsstedet:

Flebosklerose kan opstå som følge af injektion i de små blodkar eller gentagne injektioner i

den samme vene. Efterlevelse af de anbefalede indgiftsprocedurer kan minimere risikoen

for flebitis/tromboflebitis på injektionsstedet (se pkt. 4.2)

Ekstravasation

:

Ekstravasation af epirubicin i forbindelse med intravenøs indgift kan give lokal smerte,

svære vævsskader (blæredannelse, svær cellulit) og nekrose. Hvis der opstår tegn på

ekstravasation i forbindelse med intravenøs indgift af epirubicin, bør indgift af lægemidlet

ophøre straks. Bivirkningerne ved ekstravasation af antracykliner kan undgås eller

reduceres ved øjeblikkelig behandling med en specifik behandling f.eks. dexrazoxan

(referer venligst til de relevante mærkninger vedr. brug). Patientens smerter kan lindres ved

at nedkøle området og holde det nedkølet og ved brug af hyaluronsyre og

dimethylsulfoxid. Patienten bør overvåges nøje den efterfølgende tid, da nekrose kan opstå

adskillige uger efter ekstravasation. Om nødvendigt bør en plastikkirurg konsulteres med

henblik på mulig ekscision.

Hæmatologisk toksicitet:

Som andre cytotoksiske lægemidler kan epirubicin medføre myelosuppression. Under

behandling med epirubicin bør tallene for røde og hvide blodceller, neutrofiler og

blodplader overvåges nøje såvel før som under hver behandlingscyklus. Dosisafhængig,

reversibel leukopeni og/eller granulocytopeni (neutropeni) er de mest almindelige tegn på

epirubicins hæmatologiske toksicitet og er den mest almindelige akutte dosisbegrænsende

toksicitet ved dette lægemiddel. Leukopeni og neutropeni er generelt mere alvorlig ved

høje dosisregimer, hvor nadir i de fleste tilfælde nås mellem dag 10 og 14 efter indgift.

Tilstanden er normalt forbigående, idet antallet af hvide blodlegemer/neutrofiler i de fleste

tilfælde vender tilbage til normale værdier på dag 21. Trombocytopeni (< 100.000

blodplader/mm

) og anæmi kan også opstå. Kliniske symptomer på svær myelosuppression

dk_hum_40468_spc.doc

Side 7 af 16

omfatter feber, infektioner, sepsis/septikæmi, septisk chok, hæmoragi, vævshypoksi eller

dødsfald.

Sekundær leukæmi:

Sekundær leukæmi med eller uden en preleukæmisk fase er rapporteret hos patienter, der

behandles med antracycliner, herunder epirubicin. Sekundær leukæmi er mere almindelig,

når sådanne lægemidler indgives samtidigt med DNA-ødelæggende antineoplastiske

lægemidler, ved samtidig strålebehandling, når patienter i vid ustrækning forud er blevet

behandlet med cytotoksiske lægemidler, eller når antracyclindosis er blevet øget. Denne

form for leukæmi kan have en latensperiode på 1-3 år (se pkt. 5.1).

Tumorlysesyndrom:

Som andre cytotoksiske stoffer kan epirubicin inducere hyperurikæmi som følge af den

omfattende purine katabolisme som følger med hurtig lægemiddelinduceret lyse af

neoplastiske celler (tumorlysesyndrom). Niveauerne af urinsyre i blodet, kalium,

kalciumfosfat og kreatinin skal derfor vurderes efter indledende behandling, så dette

fænomen kan identificeres og håndteres ordentligt. Hydrering, urinalkalisering og

profylakse med allopurinol for at forhindre hyperurikæmi kan reducere de mulige

komplikationer af tumorlysesyndrom.

Immunundertrykkende virkninger/øget modtagelighed for infektioner:

Indgift af levende eller svækkede vacciner hos patienter, der er immunkompromitteret som

følge af kemoterapeutiske stoffer, herunder epirubicin, kan medføre alvorlige eller

dødelige infektioner (se pkt. 4.5). Vaccination med levende vacciner bør undgås hos

patienter, der behandles med epirubicin. Dræbte eller inaktive vacciner kan administreres.

Dog kan responsen over for disse vacciner være formindsket.

Gastrointestinalt:

Epirubicin er emetogent. Mukositis/stomatitis opstår generelt tidligt efter indgift og kan,

hvis det er alvorligt, progrediere på få dage til sårdannelse i slimhinderne. De fleste

patienter kommer sig over denne bivirkning i den tredje behandlingsuge.

Leverfunktion:

Epirubicin elimineres primært via leveren. Leverfunktionen skal evalueres (ASAT, SGT,

alkalisk fosfatase, total serumbilirubin) før behandling med epirubicin og, hvis muligt,

under behandling. Patienter med nedsat leverfunktion kan opleve langsommere

stofclearance med øget generel toksicitet. Dosisreduktion anbefales for disse patienter (se

pkt. 4.2 og 5.2). Patienter med svær leverinsufficiens bør ikke behandles med epirubicin

(se pkt. 4.3).

Nyrefunktion:

Niveauerne af serumkreatinin skal kontrolleres jævnligt før og under behandling. For

patienter med øget serumkreatinin (> 5 mg/dl) foreslås en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Andet:

Som ved andre cytotoksiske stoffer er der rapporteret tromboflebitis og tromboemboliske

hændelser, herunder lungeemboli (i visse tilfælde med dødelig udgang) i forbindelse med

epirubicin.

Epirubicin kan farve urinen rød en til to dage efter indgift.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 8 af 16

Yderligere advarsler og forsigtighedsregler ved andre administrationsveje

Intravesikal administrationsvej:

Indgift af epirubicin kan medføre symptomer på kemisk blærebetændelse (som f.eks.

dysuri, polyuri, nykturi, stranguri, hæmaturi, ubehag i blæren, nekrose i blærevæggen) og

blærekonstriktion. Særlig opmærksomhed er påkrævet ved problemer med indlæggelse af

kateter (f.eks. urinrørsobstruktion som følge af store intravesikale tumorer).

Intra-arteriel administrationsvej:

Intra-arteriel indgift af epirubicin (transarteriel embolisering ved lokal eller regional

behandling af primære hepatocellulære karcinomer eller levermetastaser) kan (i tillæg til

systemisk toksicitet, der kvalitativt svarer til den, som er observeret efter intravenøs indgift

af epirubicin) medføre lokale eller regionale hændelser, som omfatter ulcus duodeni (der

formentlig skyldes refluks af lægemidlerne til arteria gastrica) og forsnævring af

galdegange på grund af lægemiddelinduceret skleroserende kolangit. Denne

administrationsvej kan medføre omfattende nekrose af det perfunderede væv.

Epirubicin "Rivopharm" indeholder 3,54 mg natrium pr. ml. Der skal tages højde for dette

hos patienter på saltfattig diæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Epirubicin bruges primært sammen med andre cytotoksiske stoffer. Additiv toksicitet kan

forekomme, især i forbindelse med indvirkning af knoglemarv/hæmatologi og mave-

tarmkanalen (se pkt. 4.4). Brugen af epirubicin sammen med kemoterapi og andre

potentielt kardiotoksiske stoffer (f.eks. 5-fluorouracil, cyclofosfamid, cisplatin, taxaner)

eller samtidig (eller forudgående) stråleterapi af mediastinum samt samtidig brug af andre

kardioaktive stoffer (f.eks. kalciumkanalblokkere) kræver monitorering af hjertefunktionen

under hele behandlingsforløbet.

Epirubicin metaboliserses i vid udstrækning i leveren. Ændringer i leverfunktion, der er

induceret af anden samtidig behandling kan påvirke epirubicins metabolisme,

farmakokinetik, effekt og/eller toksicitet (se pkt. 4.4).

Antracykliner, herunder epirubicin bør ikke indgives sammen med andre kardiotoksiske

stoffer, medmindre patientens hjertefunktion monitoreres nøje. Patienter, der får

antracykliner efter behandlingsophør med andre cytotoksiske stoffer, især stoffer med lang

halveringstid som f.eks. trastuzumab, kan også have forhøjet risiko for at udvikle

kardiotoksicitet. Trastuzumabs halveringstid er ca. 27 dage og kan findes i kredsløbet i op

til 27 uger. Læger bør derfor, hvor det er muligt, undgå antracyklinbaseret behandling i op

til 27 uger efter seponering af trastuzumab. Hvis antracykliner bruges før dette tidspunkt,

tilrådes nøje monitorering af hjertefunktionen.

Vaccination med levende vaccine bør undgås hos patienter, der får epirubicin. Døde eller

inaktive vacciner kan indgives, dog kan responsen ved disse vacciner være nedsat.

Dexverapamil kan ændre epirubicins farmakokinetik og muligvis øge dets depressive

effekt på knoglemarven.

En undersøgelse har vist, at docetaxel kan øge plasmakoncentrationerne af epirubicin-

metabolitter, når det indgives umiddelbart efter epirubicin.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 9 af 16

Samtidig indgift af interferon

b kan medføre reduktion i såvel terminal

eliminationshalveringstid som i den samlede epirubicin clearence.

Hvis paclitaxel indgives før epirubicin, kan det medføre øgede plasmakoncentrationer af

uændret epirubicin og dets metabolitter (f.eks. epirubicinol). Sidstnævnte er dog hverken

toksisk eller aktiv.

Samtidig indgift af paclitaxel eller docetaxel påvirkede ikke epirubicins farmakokinetik

ved indgift af epirubicin før taxanet. En undersøgelse har vist, at paclitaxelclearance

reduceres af epirubicin.

Denne kombination kan bruges, hvis de to stoffer indgives på skift. Epirubicin og

paclitaxel bør indgives med mindst 24-timers interval mellem de to stoffer.

Quinin kan øge den initiale fordeling af epirubicin fra blodet til vævet og kan have en

indflydelse på de røde blodcellers opdeling af epirubicin.

Cimetidin 400 mg indgivet to gange dagligt før epirubicin 100 mg/m² hver 3. uge medførte

en 50 % stigning af epirubicin AUC og en 41 % stigning af epirubicinol AUC (sidstnævnte

p<0,05). AUC for 7-deoxy-doxorubicinol aglycon og blodgennemstrømning i leveren var

ikke nedsat, så resultaterne kan ikke forklares ved reduceret cytokrom P-450 aktivitet.

Cimetidin bør seponeres i forbindelse med epirubicinbehandling.

Risikoen for markant hæmatopoieseforstyrrelse skal overvejes ved (præ-) behandling med

lægemidler, som påvirker knoglemarven (f.eks. cytostatika, sulfonamid, chloramphenicol,

diphenylhydantoin, amidopyrinderivater, antiretrovirale stoffer).

Myelosuppression kan øges hos patienter, der får kombinationsbehandling med

antracykliner og dexrazoxan.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der findes ikke endegyldige oplysninger om, hvorvidt epirubicin kan have en negativ

effekt på fertiliteten hos mennesker. Epirubicin kan inducere kromosomskader i humane

spermatozoer. Mænd i behandling med epirubicin bør anvende effektiv prævention og, om

nødvendigt og hvis tilgængeligt, søge rådgivning om konservering af sperma på grund af

risikoen for irreversibel infertilitet som følge af behandlingen. Såvel mænd som kvinder,

som får epirubicin, skal oplyses om den potentielle risiko for bivirkninger ved

reproduktion. Epirubicin kan medføre amenorré eller præmatur menopause hos

præklimakterielle kvinder.

Graviditet

Fertile kvinder bør rådes til at undgå graviditet under behandling og bør anvende sikker

kontraception.

Forsøgsresultater hos dyr tyder på, at epirubicin kan medføre fosterskader ved indgift hos

gravide kvinder (se pkt. 5.3). Hvis epirubicin anvendes under graviditeten, eller hvis

patienten bliver gravid, mens hun tager dette lægemiddel, bør hun informeres om den

potentielle fare for fostret, og muligheden for genetisk rådgivning skal overvejes.

Der foreligger ingen endegyldige oplysninger om hvorvidt epirubicin kan medføre

teratogenese. Som de fleste andre anti-cancer stoffer har epirubicin vist mutagene og

karcinogene egenskaber hos dyr (se pkt. 5.3). Der foreligger ingen undersøgelser blandt

dk_hum_40468_spc.doc

Side 10 af 16

gravide. Epirubicin bør kun anvendes under graviditet, hvis de mulige fordele opvejer de

mulige risici for fostret.

Amning

Det vides ikke, om epirubicin udskilles via human modermælk. Da mange stoffer,

herunder andre antracykliner, udskilles i human modermælk, og som følge af potentialet

for alvorlige bivirkninger hos det diende barn ved brug af epirubicin, skal kvinder ophøre

med amningen, før de får dette lægemiddel.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Epirubicins påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ikke

evalueret systematisk. Epirubicin kan forårsage tilstande med kvalme og emesis, som

midlertidigt kan nedsætte evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er observeret og rapporteret under behandling med epirubicin med

følgende hyppighed: Meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100 til <1/10), ikke

almindelig (>1/1.000 til <1/100), sjælden (>1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<

1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Mere end 10 % af de behandlede patienter kan forvente at få bivirkninger. De mest

almindelige bivirkninger omfatter myelosuppression, gastrointestinale bivirkninger,

anoreksi, alopeci, infektion.

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivirkninger

Infektion og

parasitære

sygdomme

Almindelig

Infektion.

Ikke kendt

Pneumoni, sepsis og septisk chok kan opstå som følge af

myelosuppression.

Benigne, maligne

og uspecificerede

neoplasmer

(inkl. cyster og

polypper)

Sjælden

Akut lymfocytisk leukæmi, akut myeloid leukæmi. Sekundær

akut myeloid leukæmi med eller uden præleukæmisk fase hos

patienter, der behandles med epirubicin sammen med DNA-

ødelæggende antineoplastiske stoffer. Disse leukæmier har en

kort (1-3 år) latenstid.

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Myelosuppression* (leukopeni, granulocytopeni og

neutropeni, anæmi og febril neutropeni).

Ikke

almindelig

Trombocytopeni

Ikke kendt

Hæmoragi og vævshypoksi (som følge af myelosuppression)

kan opstå.

Immunsystemet

Almindelig

Allergiske reaktioner efter intravesikal administration.

Sjælden

Anafylaksi (anafylaksi/anafylaktoide reaktioner med eller

uden chok, herunder hududslæt, pruritus, feber og

kuldegysninger).

Metabolisme og

ernæring

Almindelig

Anoreksi, dehydrering.

Sjælden

Hyperurikæmi (som resultat af hurtig lyse af neoplastiske

celler) (de pkt. 4.4).

Nervesystemet

Ikke

almindelig

Hovedpine.

Sjælden

Svimmelhed.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 11 af 16

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Bivirkninger

Øjne

Ikke kendt

Konjunktivitis, keratitis.

Hjerte

Sjælden

Kardiotoksicitet (EKG-ændringer, takykardi, arytmi,

kardiomyopati, kongestivt hjertesvigt (dyspnø, ødem,

forstørret lever, ascites, pulmonær ødem, pleural effusion,

galoprytme), ventrikulær takykardi, bradykardi, AV-blok,

grenblok) (se pkt. 4.4).

Vaskulære

sygdomme

Almindelig

Hedeture.

Ikke

almindelig

Flebitis, tromboflebitis.

Ikke kendt

Chok, samtidige tilfælde af tromboemboliske hændelser

(herunder pulmonær emboli (i isolerede tilfælde med dødelig

udgang)).

Mave-

tarmkanalen

Almindelig

Kvalme, emesis, diarre, som kan medføre dehydrering,

appetitløshed og mavesmerter. Mucositis (som opstår 5-10

dage efter behandlingens start, og medfører normalt

stomatitis med områder med smertefulde erosioner,

sårdannelse og blødninger, primært langs siden af tungen og

den sublinguale mucosa), stomatitis, øsofagitis og

hyperpigmentering af mucosa i munden kan også opstå.

Ikke kendt

Mundsmerter, brændende fornemmelse i slimhinderne.

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Alopeci, normalt reversibel, opstår hos 60-90 % af de

behandlede tilfælde. Ledsages af manglende skægvækst hos

mænd.

Ikke

almindelige

Hyperpigmentering af hud og negle, erytema, fotosensitivitet,

overfølsomhed over for strålebehandlet hud (recalfænomen).

Sjælden

Urtikaria.

Ikke kendt

Lokal toksicitet, udslæt, kløen, ændring af hud, rødmen.

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Rødfarvning af urinen i en til to dage efter indgift.

Det reproduktive

system og

mammae

Sjælden

Amenorré, azoospermi.

Almene

symptomer og

reaktioner på

indgivelsesstedet

Almindelig

Rødmen langs infusionsvenen. Lokal flebitis, flebosclerose.

Lokale smerter og vævsnekrose kan opstå (efter forkert

paravenøs injektion).

Sjælden

Feber, kuldegysninger, hyperpyreksi, utilpashed, svaghed.

Ikke kendt

Alvorlig cellulitis.

Undersøgelser

Sjælden

Ændringer i transaminaseniveauer.

Ikke kendt

Asymptomatiske fald i venstre ventrikel-uddrivningsfraktion.

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Almindelig

Kemisk cystitis, i nogle tilfælde hæmoragisk, er set efter

intravesikal administration (se pkt. 4.4).

*Høje doser epirubicin er indgivet sikkert til en stor gruppe ubehandlede patienter med

forskellige solide tumorer og har medført bivirkninger, der ikke adskiller sig fra dem, der

dk_hum_40468_spc.doc

Side 12 af 16

ses ved normale doser, bortset fra reversibel alvorlig neutropeni (< 500 neutrofile/mm

i <

7 dage), som opstod hos størstedelen af patienterne. Kun få patienter havde behov for

hospitalsindlæggelse og understøttende behandling mod alvorlige infektiøse

komplikationer ved høje doser.

Intravesikal indgift:

Da kun en lille del af det aktive stof reabsorberes efter intravesikal instillering, er alvorlige

systemiske bivirkninger samt allergiske reaktioner sjældne. Almindelige bivirkninger

omfatter lokale reaktioner som brændende fornemmelse og hyppig vandladning

(pollakisuri). Der er rapporteret om tilfældig bakteriel eller kemisk blærebetændelse (se

pkt. 4.4). Disse bivirkninger er for det meste reversible.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Akut overdosering af epirubicin vil føre til alvorlig myelosuppression (primært leukopeni

og trombocytopeni) inden for 10-14 dage, gastrointestinale toksiske virkninger (primært

mucositis) og akutte hjertekomplikationer. Der er observeret forsinket hjertesvigt i

forbindelse med antracykliner flere måneder til to år efter behandlingsophør (se pkt. 4.4).

Patienter bør overvåges nøje, og hvis der ses tegn på hjertesvigt behandles i

overensstemmelse med de sædvanlige retningslinjer.

Behandling:

Symptomatisk. Behandlingen skal være understøttende for patienten i denne periode og

skal inddrage foranstaltninger som antibiotika, blodtransfusion og beskyttende isolation.

Epirubicin kan ikke elimineres ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 DB 03. Antracykliner og beslægtede substanser.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Epirubicins virkningsmekanisme er relateret til dets evne til at binde sig til DNA.

Cellekulturundersøgelser har vist hurtig cellepenetrering, lokalisering i kernen og hæmning

af nucleinsyresyntese og mitose. Epirubicin har vist sig at være aktivt på et bredt spektrum

af eksperimentelle tumorer, herunder L1210 og P388 leukæmier, sarkom SA180 (solide og

ascites former), B16 melanom, brystkarcinom, Lewis lungekarcinom og colonkarcinom 38.

dk_hum_40468_spc.doc

Side 13 af 16

Epirubicin har også vist aktivitet mod humane tumorer, som er transplanteret i atymiske,

nøgne mus (melanom, bryst-, lunge-, prostata- og ovariekarcinomer).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Hos patienter med normal lever- og nyrefunktion følger plasmaniveauerne efter intravenøs

injektion af 60-150 mg/m

af lægemidlet et tri-eksponentielt faldende mønster med en

meget hurtig første fase og en langsom terminalfase med en gennemsnitlig halveringstid på

ca. 40 timer. Disse doser ligger inden for grænserne for farmakokinetisk linearitet både i

forhold til plasmaclearanceværdier og metabolisk vej. Der er udpræget lineær

farmakokinetik mellem 60 og 120 mg/m

, hvor 150 mg/m

er grænsen for dosislinearitet.

De primære identificerede metabolitter er epirubicinol (13-OH epirubicin) og glucuronider

af epirubicin og epirubicinol.

I en farmakokinetisk undersøgelse af patienter med blærecarcinom in situ var plasma-

niveauerne af epirubicin efter intravesikal administration typisk lave (< 10 ng/ml). Der

antages derfor ikke betydelig systemisk resorption. Hos patienter med slimhindelæsioner i

blæren (f.eks. tumor, cystitis, operationer) kan der forventes øget resorptionsgrad.

4’-O-glucuronidation skelner epirubicin fra doxorubicin og kan være årsag til den hurtigere

eliminering af epirubicin og dets nedsatte toksicitet. Plasmaniveauerne af den primære

metabolit, 13-OH-derivatet (epirubicinol), er konsekvent lavere og stort set parallelle med

niveauerne for det uændrede stof.

Epirubicin elimineres primært via leveren. Høje plasmaclearanceværdier (0,9 l/min)

indikerer, at den langsomme eliminering skyldes omfattende vævsdistribution.

Udskillelse via urinen udgør ca. 9-10 % af den indgivne dosis inden for 48 timer.

Udskillelse via galden udgør den primære elimineringsvej, ca. 40 % af den indgivne dosis

er fundet i galden inden for 72 timer.

Stoffet passerer ikke blodhjernebarrieren.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Efter gentagen dosering med epirubicin var målorganerne hos rotter, kaniner og hunde det

hæmolymfopoietiske system, gastrointestinalkanalen, nyrerne, leveren og det reproduktive

system. Epirubicin var desuden også kardiotoksisk hos rotter, kaniner og hunde.

Epirubicin var, ligesom andre antracykliner, mutagent, genotoksisk, embryotoksisk og

karcinogent hos rotter.

Der fandtes ingen misdannelser hos rotter eller kaniner, men som andre antracykliner og

cytotoksiske stoffer må epirubicin opfattes som potentielt teratogent.

En toleranceundersøgelse hos rotter og mus viste, at ekstravasation af epirubicin forårsager

vævsnekrose.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

dk_hum_40468_spc.doc

Side 14 af 16

Natriumchlorid

Saltsyre (til pH justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Forlænget kontakt med enhver opløsning med alkalisk pH (herunder opløsninger, der

indeholder natriumhydrogencarbonat) skal undgås, idet det medfører hydrolyse af

lægemidlet. Kun opløsninger til fortynding, som er beskrevet i pkt. 6.6, må anvendes.

Hverken injektionsvæsken eller fortyndet opløsning må blandes med andre lægemidler.

Der er rapporteret om fysisk uforligelighed med heparin.

Epirubicin må ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Opbevaringstid efter åbning:

Hætteglassene er til éngangsbrug, og ubrugt opløsning skal kasseres efter anvendelse. Fra

et mikrobiologisk synspunkt, skal opløsningen anvendes straks efter den første penetrering

af gummimembranen. Hvis det ikke anvendes straks er opbevaringstid og -betingelser

brugerens ansvar.

Opbevaringstid efter fortynding af injektionsvæskeopløsningen:

Lægemidlet skal anvendes straks efter fortynding. Hvis det ikke anvendes straks er

opbevaringstid og -betingelser brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevaringsforhold efter anbrud og fortynding af lægemiddel, se pkt. 6.3.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hætteglas (type I) med brombutylgummiprop og metalhætte (aluminium) med

polypropylenskive.

Epirubicin "Rivopharm" hætteglas er pakket med eller uden beskyttende plastikovertræk.

Pakningsstørrelser:

1×5 ml hætteglas (10 mg/5 ml)

1×10 ml hætteglas (20 mg/10 ml)

1×25 ml hætteglas (50 mg/25 ml)

1×50 ml hætteglas (100 mg/50 ml)

1×100 ml hætteglas (200 mg/100 ml)

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Intravenøs indgift:

Det tilrådes at administrere Epirubicin "Rivopharm" via slangen til en fritløbende

intravenøs saltvandsinfusion (se pkt. 4.2).

dk_hum_40468_spc.doc

Side 15 af 16

Intravesikal indgift:

Epirubicin "Rivopharm" skal fortyndes med sterilt vand til injektionsvæsker eller steril

0,9 % saltvandsopløsning før indgift (se pkt. 4.2).

Injektionsopløsningen indeholder ikke konserveringsmidler og alt ubrugt lægemiddel fra

hætteglasset skal straks kasseres.

Retningslinjer for sikker håndtering og bortskaffelse af antineoplastiske stoffer:

En infusionsopløsning skal forberedes af uddannet personale under aseptiske forhold.

Forberedelse af infusionsopløsning skal udføres i et dertil indrettet aseptisk område.

Der skal bæres passende engangshandsker, briller, kittel og maske.

Der skal træffes foranstaltninger for at undgå, at lægemidlet kommer i kontakt med

øjnene. Ved kontakt med øjnene skylles med rigelige mængder vand og/eller 0,9 %

natriumkloridopløsning. Søg lægelig vurdering.

Ved kontakt med huden vaskes det berørte område grundigt med vand og sæbe eller en

natriumbikarbonatopløsning. Undgå at skrubbe på huden med en neglebørste. Vask

altid hænderne, når handskerne tages af.

Spild eller lækage skal håndteres med fortyndet natriumhypochloritopløsning (1 %

klorin), fortrinsvis ved iblødsætning, og derefter vand. Alle rengøringsmaterialer skal

bortskaffes som anvist nedenfor.

Gravide skal ikke stå for forberedelsen af cytotoksika.

Passende forsigtighed skal udvises og foranstaltninger træffes ved bortskaffelse af

emner (sprøjter, nåle osv.), der er brugt ved rekonstitution og/eller fortynding af

cytotoksiske lægemidler. Eventuelt ubrugt lægemiddel eller affald skal bortskaffes i

overensstemmelse med lokale krav.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Rivopharm Limited

17 Corrig Road, Sandyford

Dublin 18

Irland

Repræsentant

SanoSwiss UAB

Aukstaiciu str. 26A

LT-44169 Kaunas

Litauen

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

40468

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. januar 2020

dk_hum_40468_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information