Epclusa

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Sofosbuvir, velpatasvir
Tilgængelig fra:
Gilead Sciences Ireland UC
ATC-kode:
J05A
INN (International Name):
sofosbuvir / velpatasvir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Epclusa er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C virus (HCV) infektion hos voksne.
Produkt oversigt:
Revision: 12
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004210
Autorisation dato:
2016-07-06
EMEA kode:
EMEA/H/C/004210

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Epclusa 400 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

sofosbuvir/velpatasvir

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Epclusa

Sådan skal du tage Epclusa

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Epclusa er et lægemiddel, der indeholder de aktive stoffer sofosbuvir og velpatasvir i den samme

tablet. Det gives til behandling af voksne i alderen 18 år og derover med en kronisk (langvarig)

virusinfektion i leveren, der kaldes hepatitis C.

De aktive stoffer i dette lægemiddel arbejder sammen ved at blokere to forskellige proteiner, som

virusset skal bruge til at vokse og formere sig, og gør det derved muligt at udrydde infektionen

permanent i kroppen.

Epclusa tages nogle gange sammen med et andet lægemiddel, der hedder ribavirin.

Det er meget vigtigt, at du også læser indlægssedlerne for de andre lægemidler, som du tager sammen

med Epclusa. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du har spørgsmål om dine lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Epclusa

Tag ikke Epclusa

Hvis du er allergisk

over for sofosbuvir, velpatasvir eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Epclusa (angivet i punkt 6).

Hvis dette gælder for dig,

må du ikke tage Epclusa, og du skal straks fortælle det

til lægen.

Hvis du aktuelt tager nogle af de følgende lægemidler:

rifampicin

rifabutin

(antibiotika, der anvendes til behandling af infektioner, herunder

tuberkulose)

Perikon

(et naturlægemiddel, der anvendes mod depression)

carbamazepin

phenobarbital

phenytoin

(medicin, der anvendes til at behandle

epilepsi og forebygge krampeanfald).

Advarsler og forsigtighedsregler

Tal med din læge, hvis du:

har andre

leverproblemer

end hepatitis C, for eksempel

hvis du har

eller har haft en infektion med

hepatitis B-

virus

,

da din læge måske vil

overvåge dig tættere

hvis du har gennemgået en levertransplantation

har nyreproblemer eller hvis du er i nyredialyse

, da Epclusa ikke er fuldstændigt undersøgt

hos patienter med svære nyreproblemer;

er i behandling for hiv-infektion

, da din læge kan ønske at overvåge dig nøjere.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Epclusa, hvis:

du får eller inden for de seneste par måneder har fået lægemidlet amiodaron mod uregelmæssig

hjerterytme, da det kan medføre en livstruende reduktion af din puls. Lægen kan overveje andre

behandlinger, hvis du har taget dette lægemiddel. Hvis behandling med Epclusa er nødvendig,

kan yderligere overvågning af dit hjerte være nødvendig.

hvis du har diabetes. Det kan være, at dit blodsukker skal overvåges tættere, og/eller at din

diabetesmedicin skal justeres efter påbegyndelse af behandling med Epclusa. Nogle patienter

med diabetes har oplevet lavt blodsukker (hypoglykæmi) efter påbegyndelse af behandling med

lægemidler som Epclusa.

Sig det straks til lægen

, hvis du aktuelt tager, eller i den seneste måned har taget et hvilket som helst

lægemiddel mod hjerteproblemer, og du under behandlingen oplever:

langsom eller uregelmæssig puls, eller hjerterytmeproblemer

åndenød eller forværring af eksisterende åndenød

brystsmerter

svimmelhed

hjertebanken

at du er tæt på at besvime eller få besvimelsesanfald

Blodprøver

Din læge vil undersøge dit blod før, under og efter din behandling med Epclusa. Dette gøres så:

Din læge kan beslutte, om du skal tage Epclusa og hvor længe

Din læge kan bekræfte, at behandlingen har virket, og at du ikke længere har hepatitis C-virus.

Børn og unge

Giv ikke dette lægemiddel til børn og unge under 18 år. Epclusa er endnu ikke undersøgt hos børn

og unge.

Brug af anden medicin sammen med Epclusa

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet

, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget anden

medicin eller planlægger at tage anden medicin.

Warfarin og lignende lægemidler, såkaldte vitamin K-antagonister, der anvendes til fortynding af

blodet. Din læge kan være nødt til hyppigere at kontrollere, hvor godt dit blod størkner.

Din leverfunktion kan ændre sig under behandling for hepatitis C, og kan derfor påvirke anden

medicin (f.eks. medicin brugt til at undertrykke dit immunsystem osv.). Lægen kan være nødt til nøje

at overvåge disse andre lægemidler, som du tager, og foretage dosisjusteringer efter påbegyndelse af

Epclusa.

Er du i tvivl, så tal med lægen eller apotekspersonalet.

Nogle lægemidler må ikke tages sammen med Epclusa.

Tag ikke andre lægemidler, der indeholder sofosbuvir, et af de aktive stoffer i Epclusa.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet,

hvis du tager nogle af følgende lægemidler:

amiodaron

mod uregelmæssig hjerterytme

rifapentin

(antibiotikum, der anvendes til behandling af infektioner, herunder tuberkulose)

oxcarbazepin

(anvendes til at behandle epilepsi og forebygge krampeanfald)

tenofovirdisoproxilfumarat

eller et hvilket som helst lægemiddel, der indeholder

tenofovirdisoproxilfumarat (anvendes til at behandle hiv-infektion)

efavirenz

(anvendes til at behandle hiv-infektion)

digoxin

(anvendes til at behandle hjertesygdomme)

dabigatran

(anvendes til at fortynde blodet)

modafinil

(anvendes til at behandle søvnforstyrrelser)

rosuvastatin

eller

andre statiner

(anvendes til at behandle forhøjet kolesterol).

Hvis du tager Epclusa sammen med nogle af disse lægemidler, kan det forhindre, at lægemidlerne

virker korrekt, eller det kan gøre bivirkninger mere udtalte. Det kan være nødvendigt, at din læge giver

dig et andet lægemiddel, eller justerer dosis af det lægemiddel, du tager. Denne ændring kan vedrøre

Epclusa eller andre lægemidler, du måtte tage.

Få rådgivning fra en læge eller apotekspersonalet

hvis du tager lægemidler, der anvendes til

at behandle

mavesår, halsbrand eller sure opstød

, da disse kan nedsætte mængden af

velpatasvir i blodet

.

Disse lægemidler omfatter:

syreneutraliserede midler (såsom aluminium/magnesiumhydroxid eller calciumcarbonat).

Disse lægemidler skal tages mindst 4 timer før eller 4 timer efter Epclusa.

protonpumpehæmmere (såsom omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol og

esomeprazol). Epclusa skal tages sammen med mad, 4 timer før du får en

protonpumpehæmmer.

-receptorantagonister (såsom famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin). Hvis du

har behov for høje doser af disse lægemidler, kan din læge give dig et andet lægemiddel i

stedet eller justere dosis af det lægemiddel, du tager.

Disse lægemidler kan nedsætte mængden af velpatasvir i blodet. Hvis du tager et af disse lægemidler,

vil din læge enten give dig et andet lægemiddel mod mavesår, halsbrand eller sure opstød, eller

anbefale, hvordan og hvornår du tager lægemidlet.

Graviditet og prævention

Virkningen af Epclusa under graviditet er ukendt. Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid,

eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Epclusa anvendes nogle gange sammen med ribavirin. Ribavirin kan skade dit ufødte barn. Derfor er

det meget vigtigt, at du (eller din partner) ikke bliver gravid i løbet af denne behandling eller i en

periode efter, behandlingen er afsluttet. Du skal læse punktet ”Graviditet” i indlægssedlen for ribavirin

meget grundigt. Spørg din læge om en effektiv præventionsmetode, som er egnet til dig og din partner.

Amning

Du må ikke amme under behandlingen med Epclusa.

Det vides ikke, om sofosbuvir og velpatasvir,

de to aktive stoffer i Epclusa, udskilles i mælken hos mennesker.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Epclusa vil ikke påvirke din evne til at føre køretøjer eller anvende værktøj eller maskiner.

3.

Sådan skal du tage Epclusa

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Anbefalet dosis

Den anbefalede dosis er

én tablet én gang om dagen i 12 uger

Slug tabletten hel med eller uden mad. Tabletten må ikke tygges, knuses eller deles, da den har en

meget bitter smag.

Hvis du tager et syreneutraliserende middel

skal du tage det mindst 4 timer før eller mindst 4 timer

efter Epclusa.

Hvis du tager en protonpumpehæmmer

, skal Epclusa tages sammen med mad, 4 timer før du tager

en protonpumpehæmmer.

Hvis du kaster op, efter du har taget Epclusa

, kan det påvirke mængden af Epclusa i blodet. Dette

kan få Epclusa til at virke mindre effektivt.

Hvis du kaster op

mindre end 3 timer efter

, du har taget Epclusa, skal du tage en ny tablet.

Hvis du kaster op

mere end 3 timer efter

, du har taget Epclusa, skal du ikke tage en anden

tablet før din næste skemalagte tablet.

Hvis du har taget for meget Epclusa

Hvis du utilsigtet har taget mere end den anbefalede dosis, skal du straks kontakte lægen eller den

nærmeste skadestue for rådgivning. Tag tabletbeholderen med, så du let kan beskrive, hvad du

har taget.

Hvis du har glemt at tage Epclusa

Det er vigtigt ikke at glemme en dosis af dette lægemiddel.

Hvis du glemmer en dosis, skal du regne ud, hvor lang tid der er gået, siden du sidst tog Epclusa:

Hvis du opdager det inden for 18 timer

efter det tidspunkt, du normalt tager Epclusa, skal du

tage tabletten snarest muligt. Tag dernæst den næste dosis til sædvanlig tid.

Hvis det er 18 timer eller længere

efter det tidspunkt, du normalt tager Epclusa, skal du vente

og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis (to doser

tæt på hinanden).

Du må ikke holde op med at tage Epclusa

Du må ikke holde op med at tage dette lægemiddel, medmindre lægen fortæller dig det. Det er meget

vigtigt, at du gennemfører hele behandlingsprogrammet, så lægemidlet får de bedste betingelser for at

behandle din infektion med hepatitis C.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Almindelige bivirkninger

kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

udslæt

Ikke almindelige bivirkninger

kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals (angioødem)

Andre virkninger, der kan ses under behandling med sofosbuvir:

Hyppigheden af følgende bivirkninger er ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Et udbredt, alvorligt udslæt, hvor huden skaller af, og som kan være ledsaget af feber,

influenzalignende symptomer, blærer i munden, øjnene og/eller på kønsorganerne

(Stevens-Johnson syndrom).

Hvis du oplever bivirkninger, skal du tale med lægen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apotekspersonalet.

Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på tabletbeholderen og kartonen efter ”EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Epclusa indeholder:

Aktive stoffer:

sofosbuvir og velpatasvir. Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg

sofosbuvir og 100 mg velpatasvir.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

Copovidon, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat

Filmovertræk:

Polyvinylalkohol, titandioxid, polyethylenglycol, talcum, rød jernoxid.

Udseende og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er lyserøde, rombeformede tabletter, præget med ”GSI” på den ene side og

med ”7916” på den anden side. Tabletten er 20 mm lang og 10 mm bred.

Følgende pakningsstørrelse er tilgængelige:

kartonæske indeholdende 1 tabletbeholder med 28 filmovertrukne tabletter

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

Fremstiller

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 (0) 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 (0) 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 (0) 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC's vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for sofosbuvir/velpatasvir

er CHMP nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

Indehaveren af markedsføringstilladelsen har udført en kumulativ gennemgang af bradyarytmi, der

forekommer, når produkter indeholdende sofosbuvir administreres samtidig med amiodaron, frem til

den 27. juni 2019. Gennemgangen identificerede 40 valide tilfælde, hvoraf 31 forekom efter den

5. marts 2015, hvor advarsler vedrørende bradyarytmi blev implementeret. Af disse involverede

5 tilfælde seponering af amiodaron inden opstart af behandlingen indeholdende sofosbuvir. Selvom

dette indikerer, at nogle læger er opmærksomme på risikoen for bradyarytmi og seponerer amiodaron

inden opstart af produkter indeholdende sofosbuvir, lader det ikke til, at alle læger tager den lange

halveringstid for amiodaron i betragtning, trods den eksisterende mærkning.

Det skal bemærkes, at to tilfælde rapporterede seponering af amiodaron samme dag, som

behandlingen indeholdende sofosbuvir blev startet, hvilket kunne medføre at der stadig ville være

væsentlige niveauer af amiodaron til stede i patientens plasma, mens patienten fik sofosbuvir. I de

tilfælde, hvor amiodaron blev administreret samtidig, blev årsagen til samtidig administration ikke

rapporteret i de fleste tilfælde. Når årsagen blev rapporteret, blev ordineringsfejl, patientfejl,

medicinsk behov eller det, at hepatologen var uvidende om samtidig behandling med amioradon,

imidlertid angivet som årsager for samtidig brug. I lyset heraf blev det vurderet, at advarsler

vedrørende bradyarytmi og anbefalingen om monitorering af hjertet bør styrkes.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for sofosbuvir/velpatasvir er CHMP af den opfattelse,

at benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder sofosbuvir/velpatasvir,

forbliver uændret under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Epclusa 400 mg/100 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg sofosbuvir og 100 mg velpatasvir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserød, rombeformet, filmovertrukket tablet med dimensionerne 20 mm x 10 mm, præget med ”GSI”

på den ene side og med ”7916” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Epclusa er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C-virus- (HCV-) infektion hos voksne (se

pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandling med Epclusa bør påbegyndes og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

patienter med HCV-infektion.

Dosering

Den anbefalede dosis Epclusa er én tablet oralt én gang dagligt sammen med eller uden mad

(se pkt. 5.2).

Tabel 1: Anbefalet behandling og behandlingsvarighed for alle HCV-genotyper

Patientpopulation

a

Behandling og behandlingsvarighed

Patienter uden cirrose og patienter med

kompenseret cirrose.

Epclusa i 12 uger

Tillæg af ribavirin kan overvejes hos genotype 3-inficerede

patienter med kompenseret cirrose (se pkt. 5.1).

Patienter med dekompenseret cirrose

Epclusa + ribavirin i 12 uger

Inklusive patienter med samtidig infektion med humant immundefektvirus (hiv) og patienter med recidiverende HCV

efter levertransplantation (se pkt. 4.4.)

.

Se også produktresuméet for det lægemiddel, der indeholder ribavirin, når der anvendes

kombinationsbehandling med ribavirin (RBV).

Følgende dosering anbefales, idet ribavirin fordeles på to daglige doser, som gives sammen med mad:

Tabel 2: Retningslinjer for dosering af ribavirin administreret sammen med Epclusa til

patienter med dekompenseret cirrose

Patient

Ribavirindosis

CPT- (Child-Pugh-Turcotte) klasse B-

cirrose før transplantation

1.000 mg dagligt for patienter < 75 kg og 1.200 mg for patienter

≥ 75 kg

CPT-klasse C-cirrose før

transplantation

CPT-klasse B- eller C-cirrose efter

transplantation

Startdosis på 600 mg, som kan titreres op til maksimalt

1.000/1.200 mg (1.000 mg til patienter, der vejer < 75 kg, og

1.200 mg til patienter, der vejer ≥ 75 kg), hvis dosis er veltolereret.

Hvis startdosis ikke er veltolereret, bør dosis reduceres som klinisk

indiceret, baseret på hæmoglobinniveauet

Hvis ribavirin anvendes hos genotype 3-inficerede patienter med kompenseret cirrose (før eller efter

transplantation), er den anbefalede ribavirindosis 1.000/1.200 mg (1.000 mg til patienter, der vejer

< 75 kg, og 1.200 mg til patienter, der vejer ≥ 75 kg).

Se produktresuméet for det lægemiddel, der indeholder ribavirin, vedrørende dosisjustering af

ribavirin.

Patienterne skal informeres om at tage en ekstra tablet Epclusa, hvis de kaster op inden for 3 timer

efter doseringen. Hvis de kaster op senere end 3 timer efter dosering af Epclusa, er en yderligere dosis

ikke nødvendig (se pkt. 5.1).

Patienterne skal informeres om, at hvis de glemmer at tage en dosis Epclusa, og der er gået mindre end

18 timer fra det normale tidspunkt, skal de tage tabletten så hurtigt som muligt, hvorefter de skal tage

den næste dosis til sædvanlig tid. Hvis der er gået mere end 18 timer, skal de vente og tage den næste

dosis Epclusa til sædvanlig tid. Patienterne skal informeres om ikke at tage en dobbelt dosis Epclusa.

Patienter, hvor tidligere behandling med et NS5A-indeholdende regime er mislykket

Epclusa + ribavirin i 24 uger kan overvejes (se pkt. 4.4).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Epclusa er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion.

Der foreligger begrænsede sikkerhedsdata hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret

glomerulær filtrationshastighed [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m

) og nyresygdom i slutstadiet (ESRD),

der kræver hæmodialyse. Epclusa kan anvendes hos disse patienter uden dosisjustering, når ingen

andre relevante behandlingsmuligheder er tilgængelige (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Epclusa er ikke nødvendig hos patienter med let, moderat eller svært nedsat

leverfunktion (CPT-klasse A, B eller C) (se pkt. 5.2). Epclusas sikkerhed og virkning er blevet

vurderet hos patienter med CPT-klasse B-cirrose, men ikke hos patienter med CPT-klasse C-cirrose

(se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Pædiatrisk population

Epclusas sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Patienterne skal informeres om at sluge tabletten hel sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Grundet den bitre smag anbefales det, at den filmovertrukne tablet ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1.

Brug sammen med stærke P-gp-induktorer og stærke CYP-induktorer

Lægemidler, der er stærke induktorer af P-glykoprotein (P-gp) og/eller af CYP (carbamazepin,

phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rifabutin og perikon). Samtidig administration nedsætter

plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir signifikant og kan resultere i manglende virkning

af Epclusa (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Epclusa bør ikke administreres samtidig med andre lægemidler, der indeholder sofosbuvir.

Svær bradykardi og hjerteblok

Der er set livstruende tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af regimer, der

indeholder sofosbuvir, i kombination med amiodaron. Bradykardi er generelt forekommet inden for

timer til dage, men tilfælde med længere tid til indtræden er blevet set for det meste op til 2 uger efter

påbegyndelse af HCV-behandling.

Amiodaron bør kun anvendes til patienter i behandling med Epclusa, når andre antiarytmika ikke

tolereres eller er kontraindicerede.

Hvis samtidig brug af amiodaron findes nødvendig, anbefales det, at patienter undergår

hjertemonitorering under indlæggelse på hospitalet i de første 48 timer med samtidig administration,

hvorefter hjertefrekvensen bør monitoreres i klinisk ambulatorium eller ved selvmonitorering dagligt i

mindst de første to behandlingsuger.

På grund af amiodarons lange halveringstid skal hjertemonitorering også udføres som beskrevet

ovenfor hos patienter, som inden for de seneste par måneder har stoppet behandling med amiodaron,

og som skal sættes i behandling med Epclusa.

Alle patienter med samtidig eller nylig brug af amiodaron skal advares om symptomerne på

bradykardi og hjerteblok og informeres om øjeblikkeligt at søge lægehjælp, hvis symptomerne opstår.

Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,

under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres

på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af

HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Patienter, hvor tidligere behandling med et NS5A-indeholdende regime er mislykket

Der er ingen kliniske data, der understøtter virkningen af sofosbuvir/velpatasvir hos patienter, hvor

behandling med et regime indeholdende en anden NS5A-hæmmer er mislykket. Baseret på NS5A-

resistensforbundne varianter (RAV’er), der typisk ses hos patienter, hvor behandling med andre

regimer indeholdende NS5A-hæmmere er mislykket, på farmakologien af velpatasvir

in vitro

og på

resultaterne af sofosbuvir/velpatasvir-behandling hos NS5A-naive patienter med NS5A-RAV’er ved

baseline

i ASTRAL-studierne, kan behandling med Epclusa + RBV i 24 uger imidlertid overvejes hos

patienter, hvor behandling med et NS5A-indeholdende regime er mislykket, og som skønnes at have

en høj risiko for sygdomsprogression, og hvor der ikke er alternative behandlingsmuligheder.

Nedsat nyrefunktion

Der foreligger begrænsede sikkerhedsdata hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret

glomerulær filtrationshastighed [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m

) og ESRD, der kræver hæmodialyse.

Epclusa kan anvendes hos disse patienter uden dosisjustering, når ingen andre relevante

behandlingsmuligheder er tilgængelige (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2). Se produktresuméet for ribavirin, hvis

Epclusa anvendes i kombination med ribavirin til patienter med kreatininclearance < 50 ml/min (se

pkt. 5.2).

Brug sammen med moderate P-gp-induktorer og/eller moderate CYP-induktorer

Lægemidler, der er moderate P-gp- og/eller moderate CYP-induktorer (f.eks. efavirenz, modafinil,

oxcarbazepin eller rifapentin), kan nedsætte plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir og

medføre reduceret terapeutisk virkning af Epclusa. Samtidig administration af sådanne lægemidler og

Epclusa frarådes (se pkt. 4.5).

Anvendelse sammen med visse hiv-antiretrovirale regimer

Det er vist, at Epclusa øger tenofovir-eksponeringen, særligt når det anvendes sammen med et hiv-

regime, der indeholder tenofovirdisoproxilfumarat og en farmakokinetisk forstærker (ritonavir eller

cobicistat). Tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhed ved anvendelse sammen med Epclusa og en

farmakokinetisk forstærker er ikke klarlagt. De mulige risici og fordele forbundet med administration

af Epclusa sammen med fastdosis-kombinationstabletter, der indeholder

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovirdisoproxilfumarat, givet

sammen med en boostet hiv-proteasehæmmer (f.eks. atazanavir eller darunavir) bør overvejes, især

hos patienter med øget risiko for renal dysfunktion. Patienter, der får Epclusa sammen med

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller med tenofovirdisoproxilfumarat

plus en boostet hiv-proteasehæmmer, bør overvåges for tenofovirassocierede bivirkninger. Se

produktresuméerne for tenofovirdisoproxilfumarat, emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat for anbefalinger vedrørende

monitorering af nyrefunktionen.

Anvendelse hos patienter med diabetes

Patienter med diabetes kan opleve forbedret blodsukkerkontrol efter påbegyndelse af HCV-behandling

med direkte virkende antivirale lægemidler, hvilket potentielt kan resultere i symptomatisk

hypoglykæmi. Blodsukkeret hos patienter med diabetes, der påbegynder behandling med direkte

virkende antivirale lægemidler, bør overvåges nøje, navnlig inden for de første 3 måneder, og

patienternes diabetesmedicinering bør om nødvendigt ændres. Den læge, der er ansvarlig for

patientens diabetesbehandling, bør informeres, når behandling med direkte virkende antivirale

lægemidler påbegyndes.

CPT-klasse C-cirrose

Epclusas sikkerhed og virkning er ikke blevet vurderet hos patienter med CPT-klasse C-cirrose (se

pkt. 4.8 og 5.1).

Patienter, der har gennemgået en levertransplantation

Epclusas sikkerhed og virkning til behandling af HCV-infektion hos patienter, der har gennemgået en

levertransplantation, er ikke blevet vurderet. Behandling med Epclusa i henhold til den anbefalede

dosering (se pkt. 4.2) skal ledsages af en vurdering af de mulige fordele og risici for den enkelte

patient.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Epclusa indeholder sofosbuvir og velpatasvir, kan alle interaktioner, der er blevet identificeret med

disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Epclusa.

Epclusas potentiale til at påvirke andre lægemidler

Velpatasvir hæmmer lægemiddeltransportørerne P-gp, brystcancer-resistent protein (BCRP) samt

organisk anion-transporterende polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3. Samtidig administration af

Epclusa og lægemidler, der er substrater for disse transportører, kan øge eksponeringen for sådanne

lægemidler. Se Tabel 3 for eksempler på interaktioner med sensitive substrater for P-gp (digoxin),

BCRP (rosuvastatin) og OATP (pravastatin).

Potentialet for andre lægemidlers påvirkning af Epclusa

Sofosbuvir og velpatasvir er substrater for lægemiddeltransportørerne P-gp og BCRP. Velpatasvir er

også substrat for lægemiddeltransportøren OATP1B.

In vitro

blev der set langsom metabolisk

omsætning af velpatasvir via CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4. Lægemidler, der er stærke induktorer af

P-gp og/eller CYP2B6, CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. carbamazepin, phenobarbital og phenytoin,

rifampicin, rifabutin og perikon) kan nedsætte plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir,

hvilket fører til en nedsat terapeutisk virkning af sofosbuvir/velpatasvir. Anvendelse af sådanne

lægemidler sammen med Epclusa er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Lægemidler, der er moderate P-gp-

induktorer og/eller moderate CYP-induktorer (f.eks. efavirenz, modafinil, oxcarbazepin eller

rifapentin), kan nedsætte plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir og medføre reduceret

terapeutisk virkning af Epclusa. Samtidig administration af sådanne lægemidler og Epclusa frarådes

(se pkt. 4.4). Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer P-gp eller BCRP, kan øge

plasmakoncentrationen af sofosbuvir og velpatasvir. Lægemidler, der hæmmer OATP, CYP2B6,

CYP2C8 eller CYP3A4, kan øge plasmakoncentrationen af velpatasvir. Klinisk signifikante

lægemiddelinteraktioner med Epclusa medieret af P-gp, BCRP, OATP eller CYP-hæmmere forventes

ikke. Epclusa kan administreres samtidig med P-gp-, BCRP-, OATP- og CYP-hæmmere.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med Epclusa, anbefales tæt monitorering af INR

(international normaliseret ratio).

Indvirkning af DAA-behandling på lægemidler, der metaboliseres af leveren

Farmakokinetikken for lægemidler, der metaboliseres af leveren (f.eks. immunosuppressiva såsom

calcineurinhæmmere) kan blive påvirket af ændringer i leverfunktionen under DAA-behandling,

relateret til clearance af HCV.

Interaktioner mellem Epclusa og andre lægemidler

Tabel 3 viser en liste over påviste eller potentielt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner (hvor

90 % konfidensintervallet [KI] for middelratio beregnet ved mindste kvadraters metode var inden for

”↔”, over ”↑” eller under ”↓” de interaktionsgrænser, der var bestemt på forhånd). De beskrevne

lægemiddelinteraktioner er baseret på studier udført med enten sofosbuvir/velpatasvir eller velpatasvir

og sofosbuvir som enkeltstoffer, eller er forventede lægemiddelinteraktioner, der kan opstå med

sofosbuvir/velpatasvir. Tabellen er ikke udtømmende.

Tabel 3: Interaktioner mellem Epclusa

og andre lægemidler

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

SYREREDUCERENDE MIDLER

Opløseligheden af velpatasvir

nedsættes, når pH øges.

Lægemidler, der øger gastrisk

pH, forventes at nedsætte

koncentrationen af velpatasvir.

Antacida

F.eks. aluminium- eller

magnesiumhydroxid,

calciumcarbonat

(Øget gastrisk pH)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet.

↔ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

Det anbefales, at administration

af antacida og Epclusa finder

sted med 4 timers mellemrum.

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

H

2

-receptorantagonister

Famotidin

(40 mg enkeltdosis)/

sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg enkeltdosis)

Famotidin doseret samtidig med

Epclusa

Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin

(Øget gastrisk pH)

Sofosbuvir

-receptorantagonister kan

administreres samtidig med

eller forskudt i forhold til

Epclusa i en dosis, der ikke

overstiger svarende til famotidin

40 mg to gange dagligt.

Velpatasvir

0,80

(0,70;

0,91)

0,81

(0,71;

0,91)

Famotidin

(40 mg enkeltdosis)/

sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg enkeltdosis)

Famotidin doseret 12 timer før

Epclusa

(Øget gastrisk pH)

Sofosbuvir

0,77

(0,68;

0,87)

0,80

(0,73;

0,88)

Velpatasvir

Protonpumpehæmmere

Omeprazol

(20 mg én gang dagligt)/

sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg enkeltdosis

fastende)

Omeprazol doseret samtidig

med Epclusa

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

(Øget gastrisk pH)

Sofosbuvir

0,66

(0,55;

0,78)

0,71

(0,60;

0,83)

Administration samtidig med

protonpumpehæmmere frarådes.

Hvis samtidig administration

anses for nødvendig, skal

Epclusa administreres sammen

med mad og tages 4 timer før

protonpumpehæmmeren. Dosis

af protonpumpehæmmeren må

ikke overstige en dosis svarende

til omeprazol 20 mg.

Velpatasvir

0,63

(0,50;

0,78)

0,64

(0,52;

0,79)

Omeprazol

(20 mg en gang dagligt)/

sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg enkeltdosis efter

mad)

Omeprazol doseret 4 timer efter

Epclusa

(Øget gastrisk pH)

Sofosbuvir

0,79

(0,68;

0,92)

Velpatasvir

0,67

(0,58;

0,78)

0,74

(0,63;

0,86)

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

ANTIARYTMIKA

Amiodaron

Virkning på amiodaron-, velpatasvir- og

sofosbuvirkoncentrationer ukendt.

Samtidig administration af

amiodaron med et regime

indeholdende sofosbuvir kan

medføre alvorlig symptomatisk

bradykardi.

Bør kun anvendes, hvis der ikke

er andre

behandlingsmuligheder. Tæt

overvågning anbefales, hvis

amiodaron administreres med

Epclusa (se pkt. 4.4 og 4.8).

Digoxin

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir.

Forventet:

↔ Sofosbuvir

Samtidig administration af

Epclusa og digoxin kan øge

koncentrationen af digoxin. Der

skal udvises forsigtighed, og det

tilrådes at monitorere

digoxinkoncentrationen ved

administration sammen med

Epclusa.

Digoxin (0,25 mg

enkeltdosis)

/velpatasvir

(100 mg enkeltdosis)

(Hæmning af P-gp)

Virkning på velpatasvir-eksponering er ikke

undersøgt

Forventet:

↔ Velpatasvir

Observeret:

Digoxin

(1,7;

2,1)

(1,1;

1,6)

ANTIKOAGULANTIA

Dabigatranetexilat

(Hæmning af P-gp)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet:

↑ Dabigatran

↔ Sofosbuvir

↔ Velpatasvir

Klinisk overvågning for tegn på

blødning og anæmi anbefales,

når dabigatranetexilat

administreres sammen med

Epclusa. En koagulationstest

kan hjælpe med at identificere

patienter med øget

blødningsrisiko, der skyldes

øget eksponering for dabigatran.

Vitamin K-antagonister

Interaktion ikke undersøgt.

Tæt monitorering af INR

anbefales ved alle vitamin K-

antagonister. Dette skyldes, at

leverfunktionen kan ændre sig

under behandling med Epclusa.

ANTIKONVULSIVA

Phenytoin

Phenobarbital

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

Epclusa er kontraindiceret

sammen med phenobarbital og

phenytoin (se pkt. 4.3).

Carbamazepin

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Velpatasvir

Epclusa er kontraindiceret

sammen med carbamazepin (se

pkt. 4.3).

Observeret:

Sofosbuvir

↓ 0,52

(0,43;

0,62)

↓ 0,52

(0,46;

0,59)

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

Oxcarbazepin

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

Administration af Epclusa

sammen med oxcarbazepin

forventes at nedsætte

koncentrationen af sofosbuvir

og velpatasvir, hvilket medfører

nedsat terapeutisk virkning af

Epclusa. Samtidig

administration frarådes (se

pkt. 4.4).

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir

Forventet:

↔ Sofosbuvir

Dosisjustering af Epclusa eller

ketoconazol er ikke nødvendig.

Ketoconazol (200 mg to gange

dagligt)/velpatasvir (100 mg

enkeltdosis)

(Hæmning af P-gp og CYP’er)

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

Isavuconazol

Virkning på ketoconazoleksponering ikke

undersøgt.

Forventet:

↔ Ketoconazol

Observeret:

Velpatasvir

(1,0;

1,6)

(1,4;

2,2)

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin (600 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir (400 mg

enkeltdosis)

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Virkning på rifampicineksponering ikke

undersøgt.

Forventet:

↔ Rifampicin

Epclusa er kontraindiceret

sammen med rifampicin

(se pkt. 4.3).

Observeret:

Sofosbuvir

0,23

(0,19;

0,29)

0,28

(0,24;

0,32)

Rifampicin (600 mg én gang

dagligt)/velpatasvir (100 mg

enkeltdosis)

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Virkning på rifampicineksponering ikke

undersøgt.

Forventet:

↔ Rifampicin

Observeret:

Velpatasvir

0,29

(0,23;

0,37)

0,18

(0,15;

0,22)

Rifabutin

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Velpatasvir

Epclusa er kontraindiceret

sammen med rifabutin (se pkt.

4.3).

Observeret:

Sofosbuvir

0,64

(0,53;

0,77)

0,76

(0,63;

0,91)

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

Rifapentin

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

Administration af Epclusa

sammen med rifapentin

forventes at nedsætte

koncentrationen af sofosbuvir

og velpatasvir, hvilket medfører

nedsat terapeutisk virkning af

Epclusa. Samtidig

administration frarådes (se

pkt. 4.4).

ANTIVIRALE MIDLER MOD HIV: REVERS TRANSKRIPTASE-HÆMMERE

Tenofovirdisoproxilfumarat

Det er vist, at Epclusa øger tenofovireksponering (P-gp-hæmning).

Tenofovireksponeringen (AUC og C

) blev øget ca. 40-80 % under samtidig

behandling med Epclusa og tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin som en del

af forskellige hiv-regimer.

Patienter, der får tenofovirdisoproxilfumarat og Epclusa samtidig, skal

overvåges for bivirkninger forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat. Se

produktresuméet for det tenofovirdisoproxilfumaratholdige præparat for

anbefalinger vedrørende monitorering af nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(600/200/300 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg én gang dagligt)

c, d

Efavirenz

Samtidig administration af

Epclusa og

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

forventes at nedsætte

koncentrationen af velpatasvir.

Det frarådes at administrere

Epclusa samtidig med

efavirenz-holdige regimer (se

pkt. 4.4).

Sofosbuvir

(1,1,

1,7)

Velpatasvir

0,53

(0,43;

0,64)

0,47

(0,39;

0,57)

0,43

(0,36;

0,52)

Emtricitabin/

rilpivirin

tenofovirdisoproxilfumarat

(200/25/300 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg én gang dagligt)

c, d

Rilpivirin

Dosisjustering af Epclusa eller

emtricitabin/rilpivirin/

tenofovirdisoproxilfumarat er

ikke nødvendig.

Sofosbuvir

Velpatasvir

ANTIVIRALE MIDLER MOD HIV: PROTEASEHÆMMERE

Atazanavir

boostet med

ritonavir (300/100 mg én gang

dagligt) +

emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(200/300 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/

velpatasvir (400/100 mg én

gang dagligt)

c, d

Atazanavir

(1,2;

1,6)

Dosisjustering af Epclusa,

atazanavir (ritonavir-boostet)

eller emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat er

ikke nødvendig.

Ritonavir

(1,5;

1,4)

Sofosbuvir

Velpatasvir

(1,4;

1,7)

(2,2;

2,6)

(3,6;

4,5)

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

Darunavir

boostet med

ritonavir (800 mg/100 mg én

gang dagligt) +

emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(200/300 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/

velpatasvir (400/100 mg én

gang dagligt)

c, d

Darunavir

Dosisjustering af Epclusa,

darunavir (ritonavir-boostet)

eller emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat er

ikke nødvendig.

Ritonavir

Sofosbuvir

0,62

(0,54;

0,71)

0,72

(0,66;

0,80)

Velpatasvir

0,76

(0,65;

0,89)

Lopinavir

boostet med

ritonavir (4 x 200 mg/50 mg én

gang dagligt) + emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(200/300 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/

velpatasvir(400/100 mg én gang

dagligt)

c, d

Lopinavir

Dosisjustering af Epclusa,

lopinavir (ritonavir-boostet)

eller emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat er

ikke nødvendig.

Ritonavir

Sofosbuvir

0,59

(0,49;

0,71)

(0,6;

0,8)

Velpatasvir

0,70

(0,59;

0,83)

(1,4;

1,9)

ANTIVIRALE MIDLER MOD HIV: INTEGRASEHÆMMERE

Raltegravir

(400 mg to gange

dagligt)

+ emtricitabin/

enofovirdisoproxilfumarat

(200/300 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg én gang dagligt)

c, d

Raltegravir

0,79

(0,42;

1,5)

Dosisjustering af Epclusa,

raltegravir eller emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat er

ikke nødvendig.

Sofosbuvir

Velpatasvir

Elvitegravir

/cobicistat/

emtricitabin/

tenofoviralafenamidfumarat

(150/150/200/10 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/

velpatasvir (400/100 mg én

gang dagligt)

c, d

Elvitegravir

Dosisjustering af Epclusa eller

elvitegravir/cobicistat/

emtricitabin/

tenofoviralafenamidfumarat er

ikke nødvendig.

Cobicistat

(1,7;

2,5)

Tenofoviralafe

namid

Sofosbuvir

(1,2;

1,5)

Velpatasvir

(1,2;

1,5)

(1,4;

1,7)

(1,4;

1,8)

Elvitegravir

/cobicistat/

emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(150/150/200/300 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/

velpatasvir (400/100 mg én

gang dagligt)

c, d

Elvitegravir

Dosisjustering af Epclusa eller

elvitegravir/cobicistat/

emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat er

ikke nødvendig.

Cobicistat

(1,5;

1,9)

Sofosbuvir

Velpatasvir

(1,2;

1,5)

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

Dolutegravir (50 mg én gang

dagligt)/sofosbuvir/

velpatasvir (400/100 mg én

gang dagligt)

Dolutegravir

Dosisjustering af Epclusa eller

dolutegravir er ikke nødvendig.

Sofosbuvir

Velpatasvir

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

(Induktion af P-gp og CYP’er)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventet:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

Epclusa er kontraindiceret

sammen med perikon (se

pkt. 4.3).

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMERE

Atorvastatin (40 mg enkelt

dosis) + sofosbuvir/velpatasvir

(400/100 mg én gang dagligt)

Observeret:

Atorvastatin

(1,5;

1,9)

(1,5;

1,6)

Dosisjustering af Epclusa eller

atorvastatin er ikke nødvendig.

Rosuvastatin

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir

Forventet:

↔ Sofosbuvir

Administration af Epclusa

sammen med rosuvastatin øger

koncentrationen af rosuvastatin,

hvilket er forbundet med en

øget risiko for myopati,

herunder rabdomyolyse.

Rosuvastatin kan ved en dosis,

der ikke overstiger 10 mg,

administreres sammen med

Epclusa.

Rosuvastatin (10 mg

enkeltdosis)/velpatasvir

(100 mg én gang dagligt)

(Hæmning af OATP1B og

BCRP)

Observeret:

Rosuvastatin

(2,3;

2,9)

(2,5;

2,9)

Virkning på velpatasvireksponering ikke

undersøgt

Forventet:

↔ Velpatasvir

Pravastatin

Interaktion kun undersøgt med velpatasvir

Forventet:

↔ Sofosbuvir

Dosisjustering af Epclusa eller

pravastatin er ikke nødvendig.

Pravastatin (40 mg

enkeltdosis)/velpatasvir

(100 mg én gang dagligt)

(Hæmning af OATP1B)

Observeret:

Pravastatin

(1,1;

1,5)

(1,2;

1,5)

Virkning på velpatasvireksponering ikke

undersøgt

Forventet:

↔ Velpatasvir

Andre statiner

Forventet:

↑ Statiner

Interaktioner med andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere

kan ikke udelukkes. Ved

administration sammen med

Epclusa skal der monitoreres

nøje for statinbivirkninger, og

en reduceret statindosis skal om

nødvendigt overvejes.

Lægemiddel efter

behandlingsområder/mulig

interaktionsmekanisme

Virkning på lægemiddelniveau.

Middelratio (90 % konfidensinterval)

a, b

Anbefaling vedrørende

administration sammen med

Epclusa

Aktiv

C

max

AUC

C

min

OPIOID-ANALGETIKA

Methadon

(Methadon

vedligeholdelsesbehandling

[30-130 mg dagligt])/

sofosbuvir (400 mg én gang

dagligt)

R-methadon

Dosisjustering af Epclusa eller

methadon er ikke nødvendig.

S-methadon

Sofosbuvir

(1,0;

1,7)

Methadon

Interaktion kun undersøgt med sofosbuvir

Forventet:

↔ Velpatasvir

IMMUNOSUPPRESSIVA

Ciclosporin

(600 mg enkeltdosis)/

sofosbuvir (400 mg

enkeltdosis)

Ciclosporin

Dosisjustering af Epclusa eller

ciclosporin er ikke nødvendig

ved initiering af samtidig

administration. Nøje

monitorering og mulig

dosisjustering af ciclosporin kan

efterfølgende være nødvendig.

Sofosbuvir

(1,9;

3,5)

(3,3;

6,3)

Ciclosporin

(600 mg enkeltdosis)

velpatasvir (100 mg

enkeltdosis)

Ciclosporin

0,88

(0,78;

1,0)

Velpatasvir

(1,2;

2,0)

(1,5;

2,7)

Tacrolimus

(5 mg enkeltdosis)

sofosbuvir (400 mg

enkeltdosis)

Tacrolimus

0,73

(0,59;

0,90)

(0,84;

1,4)

Dosisjustering af Epclusa eller

tacrolimus er ikke nødvendig

ved initiering af samtidig

administration. Nøje

monitorering og mulig

dosisjustering af tacrolimus kan

efterfølgende være nødvendig.

Sofosbuvir

0,97

(0,65;

1,4)

(0,81;

1,6)

Tacrolimus

Virkning på velpatasvireksponering ikke

undersøgt.

Forventet:

↔ Velpatasvir

ORALE KONTRACEPTIVA

Norgestimat/

ethinylestradiol (norgestimat

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/

ethinylestradiol

0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg

én gang dagligt)

Norelgestromin

Dosisjustering af orale

kontraceptiva er ikke

nødvendig.

Norgestrel

(0,98;

1,5)

(1,0;

1,5)

Ethinylestradiol

Norgestimat/

ethinylestradiol (norgestimat

0,180 mg/

0,215 mg/0,25 mg/

ethinylestradiol

0,025 mg)/velpatasvir (100 mg

én gang dagligt)

Norelgestromin

Norgestrel

Ethinylestradiol

(1,2;

1,7)

0,83

(0,65;

1,1)

Middelratio (90 % CI) af farmakokinetikken af samtidigt administreret forsøgsmedicin alene eller i kombination. Ingen

virkning = 1,00.

b. Alle interaktionsstudier blev udført hos raske frivillige.

Administreret som Epclusa.

d. Interval på 70-143 %, hvor der ikke er farmakokinetisk interaktion.

Dette er lægemidler inden for en klasse, hvor lignende interaktioner kunne forventes.

Bioækvivalens/ækvivalensgrænse 80-125 %.

g. Interval på 50-200 %, hvor der ikke er farmakokinetisk interaktion.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af

sofosbuvir, velpatasvir eller Epclusa til gravide kvinder.

Sofosbuvir

Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Det har ikke været muligt klart at estimere eksponeringsmarginer, som blev opnået for sofosbuvir hos

rotter, i forhold til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis (se pkt. 5.3).

Velpatasvir

Dyrestudier har vist en mulig forbindelse til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

For en sikkerheds skyld frarådes Epclusa under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om sofosbuvir, sofosbuvirs metabolitter eller velpatasvir udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakokinetiske data fra dyrestudier viser, at velpatasvir og sofosbuvirs metabolitter

udskilles i mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Derfor bør Epclusa ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der foreligger ingen data fra mennesker om Epclusas indvirkning på fertilitet. Dyrestudier indikerer

ingen skadelige virkninger af sofosbuvir eller velpatasvir på fertilitet.

Se produktresuméet for ribavirin for yderligere anbefalinger om graviditet, kontraception og amning,

hvis ribavirin administreres sammen med Epclusa.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Epclusa påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I samlede kliniske fase III-studier hos patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-HVC infektion

seponerede 0,2 % af patienterne behandlingen permanent pga. bivirkninger, og 3,2 % af de patienter,

der fik Epclusa i 12 uger, oplevede alvorlige bivirkninger. I kliniske studier var hovedpine, træthed og

kvalme de hyppigst rapporterede bivirkninger (forekomst ≥ 10 %), der opstod under behandlingen hos

patienter, der blev behandlet med Epclusa i 12 uger. Disse og andre bivirkninger blev rapporteret med

sammenlignelige hyppigheder hos patienter i placebo-armen og hos Epclusa-behandlede patienter i de

kliniske fase III-hovedstudier.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Vurdering af Epclusas bivirkninger er baseret på sikkerhedsdata fra kliniske studier og erfaringer efter

markedsføring. Alle bivirkninger vises i tabel 4. Bivirkningerne er opstillet nedenfor efter

systemorganklasse og hyppighed. Hyppighederne defineres som følger: meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000) eller meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 4: Bivirkninger identificeret med Epclusa

Hyppighed

Bivirkning

Hud og subkutane væv:

Almindelig

udslæt

Ikke almindelig

angioødem

a. Bivirkning identificeret ved overvågning af produkter indeholdende sofosbuvir/velpatsvir efter markedsføring

Patienter med dekompenseret cirrose

Epclusas sikkerhedsprofil er blevet evalueret i ét åbent studie, i hvilket patienter med CPT-klasse

B-cirrose fik Epclusa i 12 uger (n = 90), Epclusa + RBV i 12 uger (n = 87) eller Epclusa i 24 uger

(n = 90). De observerede bivirkninger var konsistente med de forventede kliniske følgevirkninger af

dekompenseret leversygdom eller ribavirins kendte bivirkningsprofil for patienter, der fik Epclusa i

kombination med ribavirin.

Henholdsvis 23 % og 7 % af de 87 patienter, der blev behandlet med Epclusa + RBV i 12 uger,

oplevede fald i hæmoglobin til under 10 g/dl og 8,5 g/dl under behandlingen. Ribavirin blev seponeret

hos 15 % af patienterne, der blev behandlet med Epclusa + RBV i 12 uger, pga. bivirkninger.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Epclusas sikkerhed blev vurderet i et 12-ugers, ikke-kontrolleret studie hos 59 forsøgspersoner med

ESRD, som krævede dialyse (Studie 4062). Eksponeringen for sofosbuvirs metabolit GS-331007 var i

dette studie 20 gange højere, hvilket oversteg de niveauer, hvor der blev set bivirkninger i prækliniske

forsøg. I dette begrænsede kliniske datasæt var hyppigheden af bivirkninger og dødsfald ikke tydeligt

øget i forhold til forventningen for ESRD-patienter.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hjertearytmier

Der er set tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af regimer, der indeholder

sofosbuvir, i kombination med amiodaron og/eller andre lægemidler, der nedsætter hjertefrekvensen

(se pkt. 4.4 og 4.5).

Hudlidelser

Hyppighed ikke kendt: Stevens-Johnson syndrom

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

De højeste dokumenterede doser af sofosbuvir og velpatasvir var henholdsvis en enkeltdosis på

1.200 mg og en enkeltdosis på 500 mg. I disse studier med raske frivillige blev der ikke set nogen

uønskede virkninger ved disse dosisniveauer, og bivirkningerne var sammenlignelige i hyppighed og

sværhedsgrad med dem, der blev rapporteret i placebogrupperne. Virkningen af højere

doser/eksponeringer er ikke kendt.

Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af Epclusa. Hvis overdosering forekommer, skal

patienten overvåges for tegn på toksicitet. Behandling af en Epclusa-overdosis består af generelt

understøttende behandling, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske

status. Hæmodialyse er effektivt til at fjerne den dominerende cirkulerende metabolit af sofosbuvir,

GS-331007, med en ekstraktionsratio på 53 %. Det er ikke sandsynligt, at hæmodialyse medfører, at

velpatasvir fjernes i signifikant grad, da velpatasvir i høj grad er bundet til plasmaprotein.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale midler, ATC-kode: J05AP55

Virkningsmekanisme

Sofosbuvir er en pan-genotypisk hæmmer af HCV-NS5B-RNA-afhængig RNA-polymerase, som er

essentiel for viral replikation. Sofosbuvir er et nukleotid-prodrug, der undergår intracellulær

metabolisme og danner den farmakologisk aktive uridin-analog triphosphat (GS-461203), som kan

inkorporeres i HCV-RNA via NS5B-polymerase og virke som en kædeterminator. GS-461203 (den

aktive metabolit af sofosbuvir) hæmmer hverken humane DNA- og RNA-polymeraser eller

mitokondriel RNA-polymerase.

Velpatasvir er en HCV-hæmmer, der er målrettet mod HCV-NS5A-protein, som er essentielt for både

RNA-replikation og samlingen af HCV-virioner.

In vitro

studier af resistensudvælgelse og

krydsresistens indikerer, at velpatasvirs virkningsmåde er målrettet mod NS5A.

Antiviral aktivitet

50 % effektive koncentrationsværdier (EC

) for sofosbuvir og velpatasvir mod replikoner af fuld

længde eller kimære replikoner, der koder for NS5B- og NS5A-sekvenser, fra laboratoriestammer er

vist i tabel 5. EC

-værdierne for sofosbuvir og velpatasvir i forhold til kliniske isolater er vist i

tabel 6.

Tabel 5: Aktivitet af sofosbuvir og velpatasvir mod laboratoriereplikoner af fuld længde eller

kimære laboratoriereplikoner

Replikongenotype

Sofosbuvir EC

50

, nM

a

Velpatasvir EC

50

, nM

a

0,014

0,016

0,005-0,016

0,002-0,006

0,004

0,009

0,004

0,021-0,054

0,006-0,009

0,130

IT = Ikke tilgængelig.

Middelværdi fra adskillige eksperimenter med samme laboratoriereplikon.

b. Der blev anvendt stabile kimære 1b-replikoner, der bærer NS5B-gener fra genotype 2b, 5a eller 6a, til testningen.

Data fra forskellige stammer af NS5A-replikoner af fuld længde eller kimære NS5A-replikoner, der bærer NS5A-gener

af fuld længde, der indeholder L31 eller M31-polymorfismer.

d. Data fra en kimær NS5A-replikon, der bærer NS5A-aminosyrer 9-184.

Tabel 6: Aktivitet af sofosbuvir og velpatasvir mod transiente replikoner, der indeholder NS5A

eller NS5B fra kliniske isolater

Replikongenotype

Replikoner, der indeholder NS5B fra

kliniske isolater

Replikoner, der indeholder NS5A fra

kliniske isolater

Antal kliniske

isolater

Middel sofosbuvir

EC

50

, nM (interval)

Antal kliniske

isolater

Middel velpatasvir

EC

50

, nM (interval)

62 (29-128)

0,019 (0,011-0,078)

102 (45-170)

0,012 (0,005-0,500)

29 (14-81)

0,011 (0,006-0,364)

0,002 (0,0003-0,007)

81 (24-181)

0,005 (0,002-1,871)

0,002 (0,001-0,004)

0,007 (0,004-0,011)

0,003 (0,002-0,006)

0,005 (0,001-0,019)

0,007 (0,0005-0,113)

0,024 (0,005-0,433)

IT = Ikke tilgængelig

Tilstedeværelse af 40 % humant serum havde ingen virkning på sofosbuvirs anti-HCV-aktivitet, men

reducerede anti-HCV-aktiviteten af velpatasvir 13 gange mod genotype 1a-HCV-replikoner.

Evaluering af sofosbuvir i kombination med velpatasvir viste ingen antagonistisk virkning i reduktion

af HCV-RNA-niveauet i replikonceller.

Resistens

I cellekultur

HCV-replikoner med nedsat følsomhed for sofosbuvir er blevet udvalgt i cellekultur for flere

genotyper, herunder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a. Nedsat følsomhed for sofosbuvir var forbundet med

den primære NS5B-substitution S282T i alle de undersøgte replikon-genotyper.

Site-directed

mutagenese af S282T-substitutionen i replikoner fra genotype 1 til 6 gav 2 til 18 gange nedsat

følsomhed for sofosbuvir, og reducerede den virale replikationskapacitet med 89 % til 99 %,

sammenlignet med den tilsvarende vildtype. I biokemiske analyser blev det aktive

sofosbuvirtriphosphats (GS-461203) evne til at hæmme rekombinant NS5B-polymerase fra genotyper

1b, 2a, 3a og 4a, der udtrykker S282T-substitutionen, reduceret, sammenlignet med dets evne til at

hæmme rekombinant NS5B-polymerase fra vildtypen, som angivet af en 8,5 til 24 gange øgning i

50 % hæmningskoncentrationen (IC

In vitro

selektion af HCV-replikoner med nedsat følsomhed for velpatasvir blev udført i cellekultur for

flere genotyper, herunder 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a og 6a. Varianter blev selekteret ved de NS5A-

resistensforbundne positioner 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 og 93. De resistensassocierede varianter

(RAV’er), der blev selekteret i 2 eller flere genotyper, var F28S, L31I/V og Y93H.

Site-directed

mutagenese af kendte NS5A-RAV’er viste, at substitutioner, der gav > 100 gange nedsat følsomhed

for velpatasvir, er M28G, A92K og Y93H/N/R/W i genotype 1a, A92K i genotype 1b, C92T og

Y93H/N i genotype 2b, Y93H i genotype 3 samt L31V og P32A/L/Q/R i genotype 6. Ingen

individuelle substitutioner testet i genotype 2a, 4a eller 5a gav en > 100 gange nedsat følsomhed for

velpatasvir. Kombinationer af disse varianter viste ofte større nedsat følsomhed for velpatasvir end de

enkelte RAV’er alene.

I kliniske studier

Studier med patienter uden cirrose og patienter med kompenseret cirrose

I en samlet analyse med patienter uden cirrose eller med kompenseret cirrose, der fik Epclusa i 12 uger

i tre fase III-studier, kvalificerede 12 patienter (2 med genotype 1 og 10 med genotype 3) sig til

resistensanalyse pga. virologisk svigt. Yderligere en patient med genotype 3-HCV-infektion ved

baseline

blev reinficeret med genotype 1a-HCV ved virologisk svigt og blev ekskluderet fra den

virologiske analyse. Ingen patienter med genotype 2-, 4-, 5- eller 6-HVC-infektion oplevede

virologisk svigt.

Af de 2 genotype 1-patienter med virologisk svigt havde den ene patient virus med begyndende

NS5A-RAV Y93N, og den anden patient havde virus med begyndende NS5A-RAV’er L31l/V og

Y93H ved virologisk svigt. Begge patienter havde virus ved

baseline

, der havde NS5A-RAV’er. Der

blev ikke set nogen NS5B-nukleosidhæmmer- (NI) RAV’er på tidspunktet for svigt hos de 2 patienter.

Blandt de 10 genotype 3-patienter med virologisk svigt blev der set Y93H hos alle 10 patienter på

tidspunktet for svigt (6 udviklede Y93H efter behandling, og 4 patienter havde Y93H ved

baseline

efter behandling). Der blev ikke set nogen NS5B-NI–RAV’er på tidspunktet for svigt hos de

10 patienter.

Studier med patienter med dekompenseret cirrose

I et fase III-studie med patienter med dekompenseret cirrose, der fik Epclusa + RBV i 12 uger,

kvalificerede 3 patienter (1 med genotype 1 og 2 med genotype 3) sig til resistensanalyse pga.

virologisk svigt. Ingen patienter med genotype 2- eller 4-HCV-infektion i gruppen, der fik Epclusa +

RBV i 12 uger, oplevede virologisk svigt.

Patienten med genotype 1-HCV og virologisk svigt havde ingen NS5A- eller NS5B-RAV’er på

tidspunktet for svigt.

Af de 2 genotype 3-patienter med virologisk svigt, udviklede den ene patient NS5A-RAV Y93H på

tidspunktet for svigt. Den anden patient med virologisk svigt havde virus med Y93H ved

baseline

udviklede også lave niveauer (< 5 %) af NS5B-NI–RAV’er N142T og E237G på tidspunktet for svigt.

Farmakokinetiske data fra denne patient var konsistente med manglende overholdelse af behandlingen.

I dette studie udviklede 2 patienter, der blev behandlet med Epclusa i 12 eller 24 uger uden ribavirin,

NS5B S282T ved lave niveauer (< 5 %) sammen med L159F.

Virkning af HCV-resistensassocierede varianter ved

baseline

på behandlingsresultatet

Studier med patienter uden cirrose og patienter med kompenseret cirrose

Der blev udført analyser for at undersøge forbindelsen mellem præeksisterende NS5A-RAV’er ved

baseline

og behandlingsresultatet for patienter uden cirrose eller med kompenseret cirrose i tre

kliniske fase III-studier (ASTRAL-1, ASTRAL-2 og ASTRAL-3). Af de 1.035 patienter, der blev

behandlet med sofosbuvir/velpatasvir i de tre kliniske fase III-studier, blev 1.023 patienter inkluderet i

analysen af NS5A–RAV’er. 7 patienter blev ekskluderet, da de hverken opnåede vedvarende

virologisk respons (SVR12) eller havde virologisk svigt, og yderligere 5 patienter blev ekskluderet, da

NS5A-gensekventering svigtede. I den samlede analyse af fase III-studierne havde 380/1.023 (37 %)

af patienterne virus med NS5A–RAV’er ved

baseline

. Patienter inficeret med HCV-genotype 2, 4 eller

6 havde en højere prævalens af NS5A–RAV’er (henholdsvis 70 %, 63 % og 52 %) sammenlignet med

patienter inficeret med HCV-genotype 1 (23 %), genotype 3 (16 %) og genotype 5 (18 %).

RAV’er ved

baseline

havde ingen relevant indvirkning på SVR12-raten hos patienter, der var inficeret

med HCV-genotype 1, 2, 4, 5 eller 6, som opsummeret i tabel 7. Genotype 3-inficerede patienter med

NS5A-RAV Y93H ved

baseline

havde en lavere SVR12-rate end patienter uden Y93H efter

behandling med Epclusa i 12 uger, som opsummeret i tabel 8. I ASTRAL-3-studiet blev Y93H-RAV

detekteret ved

baseline

hos 9 % af de patienter, der blev behandlet med Epclusa.

Tabel 7: SVR12 hos patienter med eller uden NS5A–RAV’er ved baseline efter HVC-genotype

(studierne ASTRAL-1, ASTRAL-2 og ASTRAL-3).

Epclusa i 12 uger

Genotype 1

Genotype 3

Genotype 2, 4, 5 eller 6

I alt

Med enhver

NS5A–RAV’er ved

baseline

97 % (73/75)

88 % (38/43)

100 % (262/262)

98 % (373/380)

Uden NS5A-

RAV’er ved

baseline

100 % (251/251)

97 % (225/231)

100 % (161/161)

99 % (637/643)

Tabel 8: SVR12 hos patienter med og uden Y93H ved baseline, 1 % cut-off

(resistensanalysepopulationsgruppe) ASTRAL 3

Epclusa i 12 uger

Alle forsøgspersoner

(n = 274)

Med cirrose

(n = 80)

Uden cirrose

(n = 197)

Samlet

95,3 % (263/274)

91,3 % (73/80)

97,9 % (190/194)

95 % KI

92,9 % til 98,0 %

82,8 % til 96,4 %

92,8 % til 98,6 %

SVR med Y93H

84,0 % (21/25)

50,0 % (2/4)

90,5 % (19/21)

95 % KI

63,9 % til 95,5 %

6,8 % til 93,2 %

69,6 % til 98,8 %

SVR uden Y93H

96,4 % (242/249)

93,4 % (71/76)

98,8 % (171/173)

95 % KI

94,3 % til 98,9 %

85,3 % til 97,8 %

95,9 % til 99,9 %

NS5B-NI-RAV S282T blev ikke detekteret i

baseline

-NS5B-sekvensen hos nogen af patienterne i

fase III-studier. SVR12 blev opnået hos alle 77 patienter, der har NS5B-NI–RAV’er ved

baseline

herunder N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I og S282G+V321I.

Studier med patienter med dekompenseret cirrose (CPT-klasse B)

Der blev udført analyser for at undersøge forbindelsen mellem præeksisterende NS5A-RAV’er ved

baseline

og behandlingsresultatet for patienter med dekompenseret cirrose i et klinisk fase III-studie

(ASTRAL-4). Ud af de 87 patienter, der blev behandlet med Epclusa + RBV, blev 85 patienter

inkluderet i analysen af NS5A-RAV’er. 2 patienter blev ekskluderet, da de hverken opnåede SVR12

eller havde virologisk svigt. Blandt de patienter, der fik behandling med Epclusa + RBV i 12 uger,

havde 29 % (25/85) af patienterne virus med NS5A–RAV’er ved

baseline

: 29 % (19/66), 75 % (3/4),

15 % (2/13) og 50 % (1/2) for patienter med henholdsvis genotype 1-, 2-, 3- og 4-HCV.

SVR12 hos patienter med eller uden NS5A–RAV’er ved

baseline

i gruppen, der fik Epclusa + RBV i

12 uger i dette studie, er vist i tabel 9.

Tabel 9: SVR12 hos patienter med eller uden NS5A–RAV’er ved baseline efter HVC-genotype

(ASTRAL-4-studiet).

Epclusa + RBV 12 uger

Genotype 1

Genotype 3

Genotype 2 eller 4

I alt

Med enhver NS5A-

RAV ved

baseline

100 % (19/19)

50 % (1/2)

100 % (4/4)

96 % (24/25)

Uden NS5A-

RAV’er ved

baseline

98 % (46/47)

91 % (10/11)

100 % (2/2)

98 % (58/60)

Den ene genotype 3-patient, der havde NS5A-RAV’er ved

baseline

og ikke opnåede SVR12, havde

NS5A-substitution Y93H ved

baseline

. Farmakokinetiske data fra denne patient var konsistente med

manglende overholdelse af behandlingen.

Tre patienter i gruppen, der fik Epclusa + RBV i 12 uger, havde NS5B-NI–RAV’er ved

baseline

(N142T og L159F), og alle tre patienter opnåede SVR12.

Krydsresistens

In vitro

-data indikerer, at størstedelen af NS5A-RAV’er med resistens over for ledipasvir og

daclatasvir, forblev følsomme for velpatasvir. Velpatasvir var fuldt aktivt mod den sofosbuvir-

resistensassocierede substitution S282T i NS5B, mens alle substitutioner i NS5A, der er forbundet

med resistens over for velpatasvir, var fuldt følsomme for sofosbuvir. Både sofosbuvir og velpatasvir

var fuldt aktive mod substitutioner, der var forbundet med resistens over for andre klasser af direkte

virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B-

non-nukleosidhæmmere og NS3-proteasehæmmere. Virkningen af Epclusa er ikke blevet vurderet hos

patienter, hvor tidligere behandling med andre regimer, der omfatter en NS5A-hæmmer, er mislykket.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af Epclusa blev evalueret i tre fase III-studier hos patienter med genotype 1- til 6-HCV-

infektion med eller uden kompenseret cirrose, et fase III-studie hos patienter med genotype 1- til

6-HCV-infektion med dekompenseret cirrose, et fase III-studie hos patienter med samtidig infektion

med HCV/hiv 1 og med genotype 1- til 6-HCV-infektion og et fase II-studie hos patienter med HCV-

infektion og ESRD, som krævede dialyse, som opsummeret i tabel 10.

Tabel 10: Studier udført med Epclusa hos patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-HCV-

infektion

Studie

Population

Studiearme

(antal patienter behandlet)

ASTRAL-1

Genotype 1, 2, 4, 5 og 6

TN og TE uden cirrose eller med

kompenseret cirrose

Epclusa i 12 uger (624)

Placebo i 12 uger (116)

ASTRAL-2

Genotype 2

TN og TE uden cirrose eller med

kompenseret cirrose

Epclusa i 12 uger (134)

SOF+RBV i 12 uger (132)

ASTRAL-3

Genotype 3

TN og TE uden cirrose eller med

kompenseret cirrose

Epclusa i 12 uger (277)

SOF+RBV i 24 uger (275)

ASTRAL-4

Genotype 1, 2, 3, 4, 5 og 6

TN og TE med dekompenseret CPT-

klasse B-cirrose

Epclusa i 12 uger (90)

Epclusa + RBV i 12 uger (87)

Epclusa i 24 uger (90)

ASTRAL-5

Genotype 1, 2, 3, 4, 5 og 6

TN og TE uden cirrose eller med

kompenseret cirrose og med

samtidig infektion med HCV/hiv 1

Epclusa i 12 uger (106)

GS-US-342-4062

TN og TE med eller uden cirrose,

med ESRD, der krævede dialyse

Epclusa i 12 uger (59)

TN = Behandlingsnaive patienter. TE = Behandlingserfarne patienter (herunder patienter, der havde oplevet behandlingssvigt

med et regime baseret på peginterferon alfa + ribavirin med eller uden en HCV-proteasehæmmer)

SOF: sofosbuvir. RBV: ribavirin

Ribavirin-dosis var vægtbaseret (1.000 mg dagligt til patienter < 75 kg og 1.200 mg til patienter

≥ 75 kg) og fordelt på 2 doser, når det blev anvendt i kombination med sofosbuvir i ASTRAL-2- og

ASTRAL-3-studierne eller i kombination med Epclusa i ASTRAL-4-studiet. Dosisjustering af

ribavirin blev udført i henhold til ordinationsoplysningerne for ribavirin. Serum-HCV-RNA blev målt

i løbet af de kliniske studier vha. COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-test (version 2.0) med en

nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) på 15 IE/ml. Vedvarende virologisk respons (SVR12), defineret

som HCV-RNA under LLOQ 12 uger efter behandlingsophør, var det primære endepunkt til

bestemmelse af HCV-helbredelsesraten.

Kliniske studier hos patienter uden cirrose og patienter med kompenseret cirrose

Voksne inficeret med genotype 1-, 2-, 4-, 5- og 6-HCV ASTRAL-1 (studie 1138)

ASTRAL-1 var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, der evaluerede 12 ugers

behandling med Epclusa

versus

med 12 uger med placebo hos patienter med genotype 1-, 2-, 4-, 5-

eller 6-HCV-infektion. Patienter med genotype 1,- 2-, 4- eller 6-HCV-infektion blev randomiseret i et

5:1-forhold til behandling med Epclusa i 12 uger eller placebo i 12 uger. Patienter med genotype 5-

HCV-infektion blev tilmeldt Epclusa-gruppen. Randomisering blev stratificeret efter HCV-genotype

(1, 2, 4, 6 og ubestemt) og tilstedeværelse eller fravær af cirrose.

De demografiske karakteristika og

baseline

-karakteristika var afbalancerede mellem Epclusa- og

placebogruppen. Medianalderen for de 740 behandlede patienter var 56 år (18-82 år). 60 % af

patienterne var mænd, 79 % var hvide, og 9 % var sorte. 21 % havde

baseline

-BMI

30 kg/m

andelene af patienter med genotype 1-, 2-, 4-, 5- eller 6-HCV-infektion var henholdsvis 53 %, 17 %,

19 %, 5 % og 7 %. 69 % havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT). 74 % havde HCV-RNA-niveau

baseline

på mindst 800.000 IE/ml. 19 % havde kompenseret cirrose, og 32 % var

behandlingserfarne.

Tabel 11 viser SVR12 i ASTRAL-1-studiet efter HCV-genotyper. Ingen patienter i placebogruppen

opnåede SVR12.

Tabel 11: SVR12 i studiet ASTRAL-1 efter HCV-genotype

Epclusa i 12 uger

(n = 624)

I alt

(alle GT’er)

(n = 624)

GT-1

GT-2

(n = 104)

GT-4

(n = 116)

GT-5

(n = 35)

GT-6

(n = 41)

GT-1a

(n = 210)

GT-1b

(n = 118)

I alt

(n = 328)

SVR12

99 %

(618/624)

98 %

(206/210)

99 %

(117/118)

98 %

(323/328)

100 %

(104/104)

100 %

(116/116)

97 %

(34/35)

100 %

(41/41)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Virologisk

svigt under

behandling

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

Recidiv

< 1 %

(2/623)

< 1 %

(1/209)

(1/118)

(2/327)

0/104

0/116

0/35

0/41

Andet

(4/624)

(3/210)

0/118

(3/328)

0/104

0/116

(1/35)

0/41

GT = genotype

Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b. Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Voksne med genotype 2-HCV-infektion ASTRAL-2 (studie 1139)

ASTRAL-2 var et randomiseret åbent studie, der evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa

versus

12 ugers behandling med SOF+RBV hos patienter med genotype 2-HCV-infektion. Patienterne blev

randomiseret i et 1:1-forhold til behandling med Epclusa i 12 uger eller SOF+RBV i 12 uger.

Randomisering blev stratificeret efter tilstedeværelse eller fravær af cirrose og tidligere

behandlingserfaring (behandlingsnaive

versus

behandlingserfarne).

De demografiske karakteristika og

baseline

-karakteristika var afbalancerede mellem de to

behandlingsgrupper. Medianalderen for de 266 behandlede patienter var 58 år (23-81 år). 59 % af

patienterne var mænd, 88 % var hvide, 7 % var sorte. 33 % havde

baseline

-BMI

30 kg/m

. 62 %

havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT). 80 % havde HCV-RNA-niveau ved

baseline

på mindst

800.000 IE/ml. 14 % havde kompenseret cirrose, og 15 % var behandlingserfarne.

Tabel 12 viser SVR12 for ASTRAL-2-studiet.

Tabel 12: SVR12 i studie ASTRAL-2 (HCV-genotype 2)

Epclusa i 12 uger

(n = 134)

SOF+RBV i 12 uger

(n = 132)

SVR12

99 % (133/134)

94 % (124/132)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Virologisk svigt under behandling

0/134

0/132

Recidiv

0/133

5 % (6/132)

Andet

1 % (1/134)

2 % (2/132)

Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b. Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Behandling med Epclusa i 12 uger viste statistisk superioritet (p = 0,018) i forhold til behandling med

SOF+RBV i 12 uger (behandlingsdifferens +5,2 %; 95 % konfidensinterval: +0,2 % til +10,3 %).

Voksne med genotype 3-HCV-infektion ASTRAL-3 (studie 1140)

ASTRAL-3 var et randomiseret åbent studie, der evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa

versus

24 ugers behandling med SOF+RBV hos patienter med genotype 3-HCV-infektion. Patienterne blev

randomiseret i et 1:1-forhold til behandling med Epclusa i 12 uger eller SOF+RBV i 24 uger.

Randomisering blev stratificeret efter tilstedeværelse eller fravær af cirrose og tidligere

behandlingserfaring (behandlingsnaive

versus

behandlingserfarne).

De demografiske karakteristika og

baseline

-karakteristika var afbalancerede mellem de to

behandlingsgrupper. Medianalderen for de 552 behandlede patienter var 52 år (19-76 år). 62 % af

patienterne var mænd, 89 % var hvide, 9 % var asiater, 1 % var sorte. 20 % havde

baseline

-BMI

≥ 30 kg/m

. 61 % havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT). 70 % havde HCV-RNA-niveau ved

baseline

på mindst 800.000 IE/ml. 30 % havde kompenseret cirrose, og 26 % var behandlingserfarne.

Tabel 13 viser SVR12 for ASTRAL-3-studiet.

Tabel 13: SVR12 i studie ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

Epclusa i 12 uger

(n = 277)

SOF+RBV

24 uger

(n = 275)

SVR12

95 % (264/277)

80 % (221/275)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Virologisk svigt under behandling

0/277

< 1 % (1/275)

Recidiv

4 % (11/276)

14 % (38/272)

Andet

1 % (2/277)

5 % (15/275)

Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b. Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Behandling med Epclusa i 12 uger viste statistisk superioritet (p < 0,001) i forhold til behandling med

SOF+RBV i 24 uger (behandlingsdifferens +14,8 %, 95 % konfidensinterval: +9,6 % til +20,0 %).

SVR12 for udvalgte undergrupper vises i tabel 14.

Tabel 14: SVR12 i udvalgte undergrupper i studie ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

Epclusa

12 uger

SOF+RBV

24 uger

a

SVR12

Behandlingsnaive

(n = 206)

Behandlingserfarne

(n = 71)

Behandlingsnaive

(n = 201)

Behandlingserfarne

(n = 69)

Uden cirrose

98 % (160/163)

91 % (31/34)

90 % (141/156)

71 % (22/31)

Med cirrose

93 % (40/43)

89 % (33/37)

73 % (33/45)

58 % (22/38)

Fem patienter med manglende cirrosestatus i gruppen, der fik SOF+RBV i 24 uger, blev ekskluderet fra denne

undergruppeanalyse.

Kliniske studier med patienter med dekompenseret cirrose ASTRAL-4 (studie1137)

ASTRAL-4 var et randomiseret åbent studie med patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-

HCV-infektion og CPT-klasse B-cirrose. Patienterne blev randomiseret i et 1:1:1-forhold til

behandling med Epclusa i 12 uger, Epclusa + RBV i 12 uger eller Epclusa i 24 uger. Randomisering

blev stratificeret efter HCV-genotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 og ubestemt).

De demografiske karakteristika og

baseline

-karakteristika var afbalanceret mellem

behandlingsgrupperne. Medianalderen for de 267 behandlede patienter var 59 år (40-73 år). 70 % af

patienterne var mænd, 90 % var hvide, 6 % var sorte, 42 % havde

baseline

-BMI ≥ 30 kg/m

. Andelene

af patienter med genotype 1-, 2-, 3-, 4- eller 6-HCV var henholdsvis 78 %, 4 %, 15 %, 3 % og < 1 %

(1 patient). Der var ingen patienter med genotype 5-HCV-infektion. 76 % af patienterne havde non-

CC IL28B-alleler (CT eller TT). 56 % havde HCV-RNA-niveau ved

baseline

på mindst

800.000 IE/ml. 55 % var behandlingserfarne. Henholdsvis 90 % og 95 % af patienterne havde CPT-

klasse B-cirrose og MELD (

Model for End Stage Liver Disease

)-score ≤ 15 ved

baseline

Tabel 15 viser SVR12 i ASTRAL-4-studiet efter HCV-genotype.

Tabel 15: SVR12 i studiet ASTRAL-4 efter HCV-genotype

Epclusa

12 uger

(n = 90)

Epclusa + RBV

12 uger

(n = 87)

Epclusa

24 uger

(n = 90)

Samlet SVR12

83 % (75/90)

94 % (82/87)

86 % (77/90)

Genotype 1

88 % (60/68)

96 % (65/68)

92 % (65/71)

Genotype 1a

88 % (44/50)

94 % (51/54)

93 % (51/55)

Genotype 1b

89 % (16/18)

100 % (14/14)

88 % (14/16)

Genotype 3

50 % (7/14)

85 % (11/13)

50 % (6/12)

Genotype 2, 4 og 6

100 % (8/8)

100 % (6/6)

86 % (6/7)

n = 4 for genotype 2 og n = 4 for genotype 4

b. n = 4 for genotype 2 og n = 2 for genotype 4

n = 4 for genotype 2, n = 2 for genotype 4 og n = 1 for genotype 6.

Tabel 16 viser det virologiske resultat for patienter med genotype 1- eller 3-HCV-infektion i

ASTRAL-4-studiet.

Ingen patienter med genotype 2-, 4- eller 6-HVC-infektion oplevede virologisk svigt.

Tabel 16: Virologisk resultat for patienter med genotype 1- og 3-HCV-infektion i studie

ASTRAL-4

Epclusa 12 uger

Epclusa + RBV 12 uger

Epclusa 24 uger

Virologisk svigt (recidiv og svigt under behandling)

Genotype 1

a

7 % (5/68)

1 % (1/68)

4 % (3/71)

Genotype 1a

6 % (3/50)

2 % (1/54)

4 % (2/55)

Genotype 1b

11 % (2/18)

0 % (0/14)

6 % (1/16)

Genotype 3

43 % (6/14)

15 % (2

/13)

42 % (5

/12)

Andet

d

5 % (4/82)

2 % (2/81)

5 % (4/83)

Der var ingen patienter med genotype 1-HCV, der havde virologisk svigt under behandlingen.

b. En patient havde virologisk svigt under behandlingen. Farmakokinetiske data fra denne patient var konsistente med

manglende overholdelse af behandlingen.

En patient havde virologisk svigt under behandlingen.

d. Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

Ændringer i de parametre, der findes i CPT-scoringssystemet, hos patienter, der opnåede SVR12 i

ASTRAL-4 (alle 3 regimer) er vist i tabel 17.

Tabel 17: Ændringer i CPT-scoreparametre fra baseline til uge 12 og 24 efter behandling hos

patienter, der opnåede SVR12, ASTRAL-4

Albumin

Bilirubin

INR

Ascites

Encefalopati

Uge 12 efter behandling (N=236), % (n/N)

Reduceret score

(forbedring)

34,5 %

(79/229)

17,9 %

(41/229)

2,2 % (5/229)

7,9 %

(18/229)

5,2 % (12/229)

Ingen ændring

60,3 %

(138/229)

76,4 %

(175/229)

96,5 %

(221/229)

89,1 %

(204/229)

91,3 %

(209/229)

Øget score

(forværring)

5,2 %

(12/229)

5,7 %

(13/229)

1,3 % (3/229)

3,1 %

(7/229)

3,5 % (8/229)

Ingen vurdering

Uge 24 efter behandling (N=236), % (n/N)

Reduceret score

(forbedring)

39,4 %

(84/213)

16,4 %

(35/213)

2,3 % (5/213)

15,0 %

(32/213)

9,4 % (20/213)

Ingen ændring

54,0 %

(115/213)

80,8 %

(172/213)

94,8 %

(202/213)

81,2 %

(173/213)

88,3 %

(188/213)

Øget score

(forværring)

6,6 %

(14/213)

2,8 % (6/213)

2,8 % (6/213)

3,8 %

(8/213)

2,3 % (5/213)

Ingen vurdering

Bemærk:

Hyppighed af ascites ved

baseline

var: 20 % ingen, 77 % let/moderat, 3 % svær

Hyppighed af encefalopati ved

baseline

var: 38 % ingen, 62 % grad 1-2.

Kliniske studier hos patienter med samtidig infektion med HCV/hiv 1 – ASTRAL-5 (studie 1202)

ASTRAL-5 evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa hos patienter med genotype 1-, 2-, 3- eller 4-

HCV-infektion med samtidig infektion med hiv 1 (patienter med genotype 5 og 6 HCV kunne deltage,

men sådanne patienter blev ikke inkluderet). Patienterne var i stabil hiv 1-antiretroviral behandling,

der omfattede emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller abacavir/lamivudin administreret sammen

med en hiv-proteasehæmmer boostet med ritonavir (atazanavir, darunavir eller lopinavir), rilpivirin,

raltegravir eller emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat/elvitegravir/cobicistat.

Medianalderen for de 106 behandlede patienter var 57 år (25-72 år); 86 % af patienterne var mænd,

51 % var hvide, 45 % var sorte, 22 % havde

baseline

-BMI ≥ 30 kg/m

, 19 patienter (18 %) havde

kompenseret cirrose, og 29 % var behandlingserfarne. Det samlede gennemsnitlige CD4+-tal var

598 celler/μl (183-1.513 celler/μl).

Tabel 18 viser SVR12 i ASTRAL-5-studiet efter HCV-genotyper.

Tabel 18: SVR12 i studiet ASTRAL-5 efter HCV-genotype

Epclusa i 12 uger

(n = 106)

I alt

(alle GT’er)

(n = 106)

GT-1

GT-2

(n = 11)

GT-3

(n = 12)

GT-4

(n = 5)

GT-1a

(n = 66)

GT-1b

(n = 12)

I alt

(n = 78)

SVR12

95 %

(101/106)

95 %

(63/66)

92 %

(11/12)

95 %

(74/78)

100 %

(11/11)

92 %

(11/12)

100 %

(5/5)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR

Virologisk

svigt under

behandling

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

Recidiv

(2/103)

(2/65)

0/11

(2/76)

0/11

0/11

Andet

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

0/11

(1/12)

GT = genotype

Nævneren for recidiv er antallet af patienter med HCV-RNA < LLOQ ved deres seneste vurdering under behandling.

b. Andet omfatter patienter, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte kriterierne for virologisk svigt.

SVR12 blev opnået af 19/19 patienter med cirrose. Ingen patienter havde hiv 1-

rebound

i løbet af

studiet, og CD4+-tallene var stabile under behandlingen.

Kliniske studier hos patienter med nedsat nyrefunktion – studie 4062

Studie 4062 var et åbent klinisk forsøg, som evaluerede 12 ugers behandling med Epclusa hos 59

HCV-inficerede patienter med ESRD, der krævede dialyse. Andelene af patienter med genotype 1-, 2-,

3-, 4-, 6- eller ubestemt HCV-infektion var henholdsvis 42 %, 12 %, 27 %, 7 % , 3 % og 9 %. Ved

baseline havde 29 % af patienterne cirrose, 22 % var behandlingserfarne, 32 % havde fået foretaget en

nyretransplantation, 92 % var i hæmodialyse og 8 % var i peritoneal dialyse; den gennemsnitlige

varighed i dialyse var 7,3 år (interval: 0 til 40 år). Den samlede SVR-rate var 95 % (56/59); ud af de

tre patienter, som ikke opnåede SVR12, havde én afsluttet behandling med Epclusa og recidiveret, og

to opfyldte ikke kriterierne for virologisk svigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Epclusa i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af kronisk

hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Ældre

Kliniske studier med Epclusa inkluderede 156 patienter i alderen 65 og derover (12 % af det samlede

antal patienter i kliniske fase III-studier). De observerede responsrater hos patienter ≥ 65 år var

sammenlignelige med raterne hos patienter < 65 år i alle behandlingsgrupper.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

De farmakokinetiske egenskaber for sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir er blevet evalueret hos

raske voksne personer og hos patienter med kronisk hepatitis C. Efter oral administration af Epclusa

blev sofosbuvir absorberet hurtigt, og median maksimal plasmakoncentration blev observeret 1 time

efter dosering. Median maksimal plasmakoncentration af GS-331007 blev observeret 3 timer efter

dosering. Velpatasvirs mediane maksimale koncentration blev observeret 3 timer efter dosering.

Baseret på den populationsfarmakokinetiske analyse hos HCV-inficerede patienter var middel-

0-24

for sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) og velpatasvir (n = 1,425) hhv. 1.260,

13.970 og 2.970 ngt/ml ved

steady state

Steady state

for sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir

var hhv. 566, 868 og 259 ng/ml. AUC

0-24

og C

for sofosbuvir og GS-331007 var sammenlignelige

hos raske voksne personer og hos patienter med HCV-infektion. I forhold til raske personer (n = 331)

var AUC

0-24

og C

for velpatasvir hhv. 37 % lavere og 41 % lavere hos HCV-inficerede patienter.

Virkning af mad

I forhold til fastende tilstand resulterede administration af en enkelt dosis Epclusa sammen med et

måltid med moderat fedtindhold (~600 kcal, 30 % fedt) eller højt fedtindhold (~800 kcal, 50 % fedt) i

en stigning på henholdsvis 34 % og 21 % i AUC

0-inf

for velpatasvir og henholdsvis 31 % og 5 % i C

for velpatasvir. Måltidet med moderat eller højt fedtindhold øgede AUC

0-inf

for sofosbuvir med hhv.

60 % og 78 %, men påvirkede ikke i væsentlig grad C

for sofosbuvir. Måltidet med moderat eller

højt fedtindhold ændrede ikke AUC

0-inf

for GS-331007, men resulterede i hhv. en 25 % og 37 %

stigning i C

. Responsraterne i fase III-studier var sammenlignelige hos HCV-inficerede patienter,

der fik Epclusa med eller uden mad. Epclusa kan administreres uden hensyntagen til mad.

Fordeling

Sofosbuvir er ca. 61-65 % bundet til humane plasmaproteiner, og bindingen er uafhængig af

lægemiddelkoncentrationen i intervallet fra 1 μg/ml til 20 μg/ml. Proteinbindingen af GS-331007 var

minimal i humant plasma. Efter en enkelt 400 mg-dosis af [

C]-sofosbuvir hos raske personer var

forholdet af [

C]-radioaktivitet mellem blod og plasma ca. 0,7.

Velpatasvir er > 99,5 % bundet til humane plasmaproteiner, og bindingen er uafhængig af

lægemiddelkoncentrationen i intervallet fra 0,09 μg/ml til 1,8 μg/ml. Efter en enkelt 100 mg-dosis af

C]-velpatasvir hos raske personer var forholdet af [

C]-radioaktivitet mellem blod og plasma fra

0,52 til 0,67.

Biotransformation

Sofosbuvir metaboliseres i udstrakt grad i leveren under dannelse af den farmakologisk aktive

nukleosid-analog triphosphat GS-461203. Den metaboliske aktiveringsvej omfatter sekventiel

hydrolyse af carboxylesterdelen, hvilket katalyseres af humant cathepsin A (CatA) eller

carboxylesterase 1 (CES1) og phosphoramidat-kløvning via histidin-triad nukleotid-bindende

protein 1 (HINT1), efterfulgt af fosforylering via pyrimidin-nukleotid-biosyntesevejen.

Defosforylering resulterer i dannelse af nukleosidmetabolitten GS-331007, der ikke kan refosforyleres

effektivt, og som mangler anti-HCV-aktivitet

in vitro

. Sofosbuvir og GS-331007 er hverken substrater

for eller hæmmere af UGT1A1 eller enzymerne CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 og CYP2D6. Efter en enkelt oral 400 mg-dosis af [

C]-sofosbuvir udgjorde GS-331007 ca.

> 90 % af den samlede systemiske eksponering.

Velpatasvir er substrat for CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4 med langsom omsætning. Efter en enkelt

dosis på 100 mg [

C]-velpatasvir var størstedelen (> 98 %) af radioaktiviteten i plasma moderstof.

Den monohydroxylerede og desmetylerede velpatasvir var de metabolitter, der blev identificeret i

humant plasma. Uomdannet velpatasvir er den primære form, der er til stede i fæces.

Elimination

Efter en enkelt oral 400 mg-dosis af [

C]-sofosbuvir var den gennemsnitlige totale genfinding af

C]-radioaktivitet over 92 %, og henholdsvis ca. 80 %, 14 % og 2,5 % blev genfundet i urin, fæces

og udåndingsluft. Størstedelen af den sofosbuvirdosis, der blev genfundet i urinen, var GS-331007

(78 %), men 3,5 % blev genfundet som sofosbuvir. Disse data indikerer, at renal clearance er den

primære eliminationsvej for GS-331007. De mediane terminale halveringstider for sofosbuvir og

GS-331007 efter administration af Epclusa var hhv. 0,5 og 25 timer.

Efter en enkelt oral 100 mg-dosis af [

C]-velpatasvir var den gennemsnitlige totale genfinding af

C]-radioaktivitet 95 %, og henholdsvis ca. 94 % og 0,4 % blev genfundet i fæces og urin.

Uomdannet velpatasvir var den form, der primært var til stede i fæces, hvor den i gennemsnit udgjorde

77 % af den administrerede dosis, efterfulgt af monohydroxyleret velpatasvir (5,9 %) og desmethyleret

velpatasvir (3,0 %). Disse data indikerer, at galdeudskillelse af moderstoffet er en primær

eliminationsvej for velpatasvir. Den mediane terminale halveringstid for velpatasvir efter

administration af Epclusa er ca. 15 timer.

Linearitet/non-linearitet

Velpatasvir-AUC øges næsten proportionalt med dosis over doseringsintervallet fra 25 mg til 150 mg.

AUC for sofosbuvir og GS-331007 er næsten proportional med dosis over doseringsintervallet fra

200 mg til 1.200 mg.

In vitro

risikoen for lægemiddelinteraktioner mellem sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir og velpatasvir er substrater for lægemiddeltransportørerne P-gp og BCRP, hvorimod

GS-331007 ikke er det. Velpatasvir er også substrat for OATP1B.

In vitro

blev der set langsom

metabolisk omsætning af velpatasvir via CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4.

Velpatasvir hæmmer lægemiddeltransportørerne P-gp, BCRP, OATP1B1 og OATP1B3, og dets

involvering i lægemiddelinteraktioner med disse transportører er primært begrænset til

absorptionsprocessen. Ved en klinisk relevant plasmakoncentration hæmmer velpatasvir ikke

levertransportørerne galdesalteksportpumpe (BSEP), natriumtaurocholat-cotransporterprotein (NTCP),

OATP2B1, OATP1A2 eller organisk kation-transporter (OCT) 1, de renale transportører OCT2,

OAT1, OAT3, multidrug resistensassocieret protein 2 (MRP2) eller multidrug og toksisk

ekstrusionsprotein (MATE) 1, CYP-enzymer eller uridinglukuronosyltransferase (UGT) 1A1-

enzymet.

Sofosbuvir og GS-331007 hæmmer ikke lægemiddeltransportørerne P-gp, BCRP, MRP2, BSEP,

OATP1B1, OATP1B3 og OCT1. GS-331007 hæmmer ikke OAT1, OCT2 og MATE1.

Farmakokinetik hos specielle populationer

Race og køn

Der blev ikke identificeret nogen klinisk relevante farmakokinetiske forskelle, der skyldes race eller

køn, for sofosbuvir, GS-331007 eller velpatasvir.

Ældre

Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter viste, at inden for det analyserede

aldersinterval (18 til 82 år) havde alder ingen klinisk relevant indvirkning på eksponeringen for

sofosbuvir, GS-331007 eller velpatasvir.

Nedsat nyrefunktion

Et resumé af virkningen af forskellige grader af nedsat nyrefunktion (RI) på eksponeringen for

indholdsstofferne i Epclusa sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion, som

beskrevet nedenfor, vises i tabel 19.

Tabel 19: Virkningen af forskellige grader af nedsat nyrefunktion (RI) på eksponeringer (AUC)

for sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir sammenlignet med forsøgspersoner med normal

nyrefunktion

HCV-negative forsøgspersoner

HCV-inficerede

forsøgspersoner

Mildt RI

(eGFR

≥ 50 og

< 80 ml/min/

1,73m

Moderat RI

(eGFR

≥ 30 og

< 50 ml/min/

1,73m

Svært RI

(eGFR

< 30 ml/min/

1,73m

ESRD, der krævede

dialyse

Svært RI

(eGFR

< 30 ml/min/

1,73 m

ESRD,

krævede

dialyse

Doseret 1

time før

dialyse

Doseret 1

time efter

dialyse

Sofosbuvir

1,6 gange↑

2,1 gange↑

2,7 gange↑

gange↑

gange↑

~2 gange↑

gange↑

GS-331007

1,6 gange↑

1,9 gange↑

5,5 gange↑

≥ 10 gange↑

≥ 20

gange↑

~7 gange↑

18 gange↑

Velpatasvir

1,5 gange↑

gange↑

Sofosbuvirs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 400 mg blev undersøgt hos HCV-negative

patienter med let (eGFR ≥ 50 og < 80 ml/min/1,73 m

), moderat (eGFR ≥ 30 og < 50 ml/min/1,73 m

eller svært nedsat nyrefunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m

) og hos patienter med ESRD, der krævede

hæmodialyse i forhold til patienter med normal nyrefunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m

GS-331007 fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 53 %. Efter en

enkelt dosis på 400 mg sofosbuvir fjernede en 4-timers hæmodialysesession 18 % af den

administrerede sofosbuvir-dosis.

Hos HCV-inficerede patienter med svært nedsat nyrefunktion, som blev behandlet med sofosbuvir 200

mg med ribavirin (n=10) eller sofosbuvir 400 mg med ribavirin (n=10) i 24 uger eller

ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) i 12 uger, var farmakokinetikken af sofosbuvir og GS-331007

overensstemmende med farmakokinetikken, som blev set hos HCV-negative patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Velpatasvirs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 100 mg velpatasvir blev undersøgt hos

HCV-negative patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min ved Cockcroft-Gault).

Farmakokinetikken af sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir blev undersøgt hos HCV-inficerede

patienter med ESRD, der krævede dialyse, og som blev behandlet med Epclusa (n=59) i 12 uger, og

sammenlignet med patienter uden nedsat nyrefunktion i fase II-/III-studierne med

sofosbuvir/velpatasvir.

Nedsat leverfunktion

Sofosbuvirs farmakokinetik blev undersøgt efter 7 dages dosering med 400 mg sofosbuvir hos

HCV-inficerede patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion (CPT-klasse B og C). I forhold

til patienter med normal leverfunktion var sofosbuvirs AUC

0-24

126 % og 143 % højere ved moderat

og svært nedsat leverfunktion, mens AUC

0-24

af GS-331007 var hhv. 18 % og 9 % højere.

Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter indikerer, at cirrose (herunder

dekompenseret cirrose) ikke havde nogen klinisk relevant indvirkning på eksponeringen for sofosbuvir

og GS-331007.

Velpatasvirs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 100 mg velpatasvir blev undersøgt hos

HCV-negative patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion (CPT-klasse B og C).

Sammenlignet med personer med normal leverfunktion var velpatasvirs samlede plasmaeksponering

(AUC

) sammenlignelig hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede patienter indikerer, at cirrose (herunder

dekompenseret cirrose) ikke havde nogen klinisk relevant indvirkning på eksponeringen for

velpatasvir (se pkt. 4.2).

Legemsvægt

Legemsvægt havde ikke nogen klinisk signifikant indvirkning på eksponeringen for sofosbuvir eller

velpatasvir i henhold til en populationsfarmakokinetisk analyse.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af sofosbuvir, GS-331007 og velpatasvir hos pædiatriske patienter er ikke klarlagt

(se pkt. 4.2).

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Sofosbuvir

I studier med gnavere kunne der ikke registreres nogen eksponering for sofosbuvir sandsynligvis på

grund af høj esteraseaktivitet, og eksponering for den vigtigste metabolit GS-331007 blev i stedet

anvendt til estimering af eksponeringsgrænser.

Sofosbuvir var ikke genotoksisk i et arsenal af

in vitro

- eller

in vivo

-analyser, herunder bakteriel

mutagenicitet, kromosomafvigelse ved brug af humane lymfocytter fra perifert blod og

in vivo

mikronukleus-analyser hos mus. Der blev ikke observeret nogen teratogen virkning af sofosbuvir i

studier af udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner. Sofosbuvir havde ingen negative virkninger på

adfærd, reproduktion eller afkommets udvikling hos rotter i et udviklingsstudie før og efter fødslen.

Sofosbuvir var ikke et karcinogen i de 2-årige karcinogenicitetsstudier hos mus og rotter ved

GS-331007-eksponeringer op til hhv. 15 og 9 gange højere end den humane eksponering.

Velpatasvir

Velpatasvir var ikke genotoksisk i et arsenal af

in vitro

- eller

in vivo

-analyser, herunder bakteriel

mutagenicitet, kromosomafvigelse ved brug af humane lymfocytter fra perifert blod og

in vivo

mikronukleus-analyser hos rotter.

Velpatasvir var ikke karcinogen i det 6 måneder lange rasH2-studie med transgene mus og i de 2-årige

karcinogenicitetsstudier med rotter ved eksponeringer hhv. mindst 50 gange og 5 gange højere end den

humane eksponering.

Velpatasvir havde ingen negative virkninger på parring og fertilitet. Der blev ikke observeret nogen

teratogene virkninger i studier af udviklingstoksicitet hos mus og rotter med velpatasvir ved AUC-

eksponeringer ca. hhv. 31 og 6 gange højere end den humane eksponering ved den anbefalede kliniske

dosis. Der sås dog en mulig teratogen virkning hos kaniner, hvor der sås en stigning i samlede

viscerale misdannelser hos dyr, der blev udsat for AUC-eksponeringer på op til 0,7 gange den humane

eksponering ved den anbefalede kliniske dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt. I

udviklingsstudiet hos rotter før og efter fødslen havde velpatasvir ingen negative virkninger på adfærd,

reproduktion eller udvikling hos afkommet ved AUC-eksponeringer ca. 5 gange højere end den

humane eksponering ved den anbefalede kliniske dosis.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Copovidon

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid

Polyethylenglycol

Talcum

Rød jernoxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Epclusatabletter leveres i en beholder af højdensitetspolyethylen (HDPE) med et børnesikret lukke af

polypropylen, som indeholder 28 filmovertrukne tabletter med en polyesterspiral.

Følgende pakningsstørrelse er tilgængelig: kartonæske indeholdende 1 beholder med

28 filmovertrukne tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1116/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 06 juli 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/377142/2016

EMEA/H/C/004210

EPAR – sammendrag for offentligheden

Epclusa

sofosbuvir/velpatasvir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Epclusa.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Epclusa bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Epclusa, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Epclusa, og hvad anvendes det til?

Epclusa er et lægemiddel mod virus (et antiviralt lægemiddel), der anvendes til behandling af voksne

med kronisk hepatitis C, der er en smitsom sygdom, som angriber leveren og forårsages af hepatitis C-

virus.

Epclusa indeholder de aktive stoffer sofosbuvir og velpatasvir.

Hvordan anvendes Epclusa?

Epclusa udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med

erfaring i behandling af patienter med kronisk hepatitis C.

Epclusa fås som tabletter, der indeholder 400 mg sofosbuvir og 100 mg velpatasvir. Hepatitis C-virus

optræder i forskellige varianter (genotyper), og Epclusa kan anvendes til at behandle alle genotyper af

virusset. Den anbefalede dosis er én tablet én gang dagligt i 12 uger.

Epclusa gives sammen med et andet lægemiddel (ribavirin) hos patienter med dekompenseret

leversygdom (dvs. leveren fungerer ikke normalt). Det kan også overvejes at give samtidig ribavirin-

behandling til Epclusa-behandlede patienter, der har kompenseret levercirrose (ardannelse på leveren,

men hvor leveren stadig fungerer tilstrækkeligt), og som er inficeret med hepatitis C-virus genotype 3,

Epclusa

EMA/377142/2016

Side 2/3

der er en variant, som er vanskeligere at behandle. De nærmere oplysninger fremgår af

produktresuméet, der ligeledes er en del af EPAR'en.

Hvordan virker Epclusa?

De aktive stoffer i Epclusa, sofosbuvir og velpatasvir, blokerer to proteiner, som hepatitis C-virusset

behøver for at formere sig. Sofosbuvir blokerer enzymet "NS5B RNA-afhængig RNA-polymerase", mens

velpatasvir virker på proteinet "NS5A". Ved at blokere disse proteiner forhindrer Epclusa hepatitis C-

virusset i at formere sig og inficere nye celler.

Sofosbuvir har været godkendt under navnet Sovaldi siden januar 2014.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Epclusa?

Epclusa er blevet undersøgt i tre hovedundersøgelser med i alt 1 446 patienter med hepatitis C

(genotype 1-6), hvis lever stadig fungerede tilstrækkeligt, men hvor nogle af dem havde kompenseret

levercirrose. I alle tre undersøgelser blev behandlingens virkning hovedsagelig bedømt på den andel af

patienterne, hvis blodprøver ikke viste tegn på hepatitis C-virus 12 uger efter afslutningen af

behandlingen. De samlede resultater af undersøgelserne viser, at 98 % af de patienter (1 015 ud af

1 035), der tog Epclusa i 12 uger, havde en negativ test for virusset 12 uger efter

behandlingsafslutning.

Der blev gennemført en yderligere undersøgelse hos 267 patienter med hepatitis C, hvis lever ikke

fungerede normalt (Child-Pugh B-cirrose). Resultaterne viste, at de patienter, der blev behandlet i

12 uger med Epclusa i kombination med ribavirin, opnåede de bedste resultater, idet ca. 94 % af

patienterne (82 ud af 87) havde en negativ test for virusset 12 uger efter behandlingsafslutning. Til

sammenligning gjaldt dette kun for 84 % af de patienter, der blev behandlet med Epclusa alene.

Hvilke risici er der forbundet med Epclusa?

Epclusa må ikke anvendes sammen med følgende lægemidler, da de kan reducere koncentrationen af

sofosbuvir og velpatasvir i blodet og dermed virkningen af Epclusa:

rifampicin og rifabutin (antibiotika)

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin (lægemidler mod epilepsi)

prikbladet perikon (et naturlægemiddel til behandling af depression og angst).

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Epclusa fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Epclusa godkendt?

Det er påvist, at Epclusa givet alene er meget effektivt til at fjerne hepatitis C-virusset fra blodet hos

patienter, hvis lever fungerer tilstrækkeligt. Fjernelsen af virusset gælder alle genotyper, herunder

genotype 3. Fjernelsen var også meget omfattende hos patienter, hvis lever ikke fungerede normalt

(Child-Pugh B-cirrose), når de fik Epclusa sammen med ribavirin. Epclusa var veltolereret og havde en

positiv sikkerhedsprofil.

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede derfor, at fordelene ved Epclusa

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.

Epclusa

EMA/377142/2016

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Epclusa?

I produktresuméet og indlægssedlen er der indføjet anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Epclusa.

Andre oplysninger om Epclusa:

Den fuldstændige EPAR for Epclusa findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Epclusa, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information