Envarsus

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
tacrolimus
Tilgængelig fra:
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
ATC-kode:
L04AD02
INN (International Name):
tacrolimus
Terapeutisk gruppe:
immunosuppressiva
Terapeutisk område:
Graft Afvisning
Terapeutiske indikationer:
Profylakse af transplantationsafstødning hos voksne nyre- eller levertransplantationsmodtagere. Behandling af allograft afvisning resistente over for behandling med andre immunosuppressive lægemidler hos voksne patienter.
Produkt oversigt:
Revision: 7
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002655
Autorisation dato:
2014-07-18
EMEA kode:
EMEA/H/C/002655

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Envarsus 1 mg depottabletter

Envarsus 4 mg depottabletter

tacrolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Envarsus

Sådan skal du tage Envarsus

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Envarsus indeholder det aktive stof tacrolimus. Det er et immunhæmmende lægemiddel. Efter en nyre-

eller levertransplantation vil din krops immunforsvar forsøge at afstøde det nye organ.

Envarsus anvendes til at kontrollere kroppens immunreaktion, så kroppen kan acceptere det

transplanterede organ.

Du kan også få Envarsus ved en igangværende afstødning af den transplanterede lever, nyre, hjerte

eller andet organ, når din tidligere behandling ikke har kunnet kontrollere immunforsvarets reaktion

efter transplantationen.

Envarsus anvendes til voksne.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Envarsus

Tag ikke Envarsus:

hvis du er allergisk over for tacrolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer i Envarsus (angivet i

punkt 6).

hvis du er allergisk over for sirolimus eller et makrolid-antibiotikum (f.eks. erythromycin,

clarithromycin, josamycin).

Advarsler og forsigtighedsregler

Envarsus indeholder det aktive stof tacrolimus i en depotformulering (med forlænget udløsning).

Envarsus tages én gang dagligt og kan

ikke

erstattes med andre eksisterende lægemidler, der

indeholder tacrolimus (med øjeblikkelig udløsning eller depottabletter) på et tilsvarende dosis-for-

dosis-grundlag.

Kontakt lægen, før du tager Envarsus:

hvis du har eller har haft leverproblemer.

hvis du har diarré i mere end én dag.

hvis du tager medicin angivet nedenfor under ”Brug af anden medicin sammen med Envarsus”.

hvis du har en ændret elektrisk aktivitet i hjertet, der kaldes ”QT-forlængelse”.

Fortæl straks din læge, hvis du under behandlingen lider af:

problemer med syn, såsom sløret syn, ændring i farvesynet, problemer med at se detaljer eller

hvis dit synsfelt bliver begrænsest.

hvis du får kraftige mavesmerter enten med eller uden andre symptomer, såsom kulderystelser,

feber, kvalme og opkastning.

en infektion, der fører til nyreproblemer eller neurologiske symptomer.

hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser.

svaghed, ændret hud- eller øjenfarve, tendens til blå mærker, infektion, hoste, blodmangel

(anæmi).

Det kan være nødvendigt for lægen at justere din dosis af Envarsus, eller lægen kan beslutte at stoppe

behandlingen med tacrolimus.

Du skal holde regelmæssig kontakt med din læge. Fra tid til anden kan det være nødvendigt for lægen

at tage blod- og urinprøver eller at undersøge dit hjerte og dine øjne for at fastslå den korrekte dosis af

Envarsus.

Mens du tager Envarsus, skal du begrænse din udsættelse for sollys og UV- (ultraviolet) lys. Dette

skyldes at lægemidlet hæmmer immunforsvaret og derfor kan det øge risikoen for hudkræft. Anvend

passende beskyttende beklædning, og brug en solcreme med høj solfaktor.

Børn og unge

Envarsus anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Envarsus

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept samt naturlægemidler.

Det frarådes at tage Envarsus sammen med ciclosporin (et andet lægemiddel, der anvendes til

forebyggelse af afstødning af transplanterede organer).

Fortæl det straks til din læge, hvis du har hepatitis C. Din leverfunktion kan ændres med behandling

for hepatitis C, og det kan påvirke blodkoncentrationerne af tacrolimus. Det kan være nødvendigt for

lægen at overvåge dit blods koncentrationer af tacrolimus tæt og foretage dosisjusteringer, efter at du

er startet med behandling for hepatitis C.

Blodkoncentationer af Envarsus kan påvirkes af anden medicin, du tager, og koncentrationer af anden

medicin kan påvirkes af at tage Envarsus. Det kan derfor være nødvendigt at afbryde, øge eller sænke

dosen af Envarsus. Du skal især fortælle det til lægen, hvis du tager medicin eller har gjort det fornylig

som:

svampemidler og antibiotika, især såkaldte makrolide antibiotika, der anvendes til behandling af

infektioner (f.eks. ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol og

isavuconazol, erythromycin, clarithromycin, josamycin, isoniazid og rifampicin)

letermovir, bruges til at forebygge sygdomme forårsaget af CMV (human cytomegalovirus)

hiv-protease-hæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), boostermedicinen cobicistat og

kombinationstabletter, der anvendes til behandling af hiv-infektion

HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir og kombinationen

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir), der anvendes til behandling af

hepatitis C

nilotinib og imatinib (bruges til behandling af visse typer cancer)

mycophenolsyre, der bruges til at undertrykke immunsystemet for at forhindre afstødning af et

transplantat

lægemidler mod mavesår og halsbrand (f.eks. omeprazol, lansoprazol eller cimetidin)

antiemetika, der anvendes til behandling af kvalme og opkastning (f.eks. metoclopramid)

cisaprid eller magnesium-aluminium-hydroxid, et syreneutraliserende middel, der anvendes til

behandling af halsbrand

p-piller eller anden hormonbehandling med ethinylestradiol, hormonbehandling med danazol

lægemidler, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk eller hjerteproblemer (f.eks.

nifedipin, nicardipin, diltiazem og verapamil)

lægemidler mod arytmi (f.eks. amiodaron), der anvendes til behandling af rytmeforstyrrelser

(ujævnt hjerteslag)

lægemidler kendt som “statiner”, der anvendes til behandling af forhøjet kolesteroltal og

triglycerider

fenytoin eller fenobarbital, der anvendes til behandling af epilepsi

prednisolon og methylprednisolon, der tilhører gruppen af kortikosteroider og anvendes til at

behandle betændelse og undertrykke immunforsvaret (f.eks. mod afstødning af transplantat)

carbamazepin, der anvendes til at forebygge og kontrollere krampeanfald

metamizol, der anvendes til behandling af smerter og høj feber

nefazodon, der anvendes til behandling af depression

naturlægemidler, der indeholder prikbladet perikum (

Hypericum perforatum

Fortæl det til din læge, hvis du tager eller har brug for at tage ibuprofen (der anvendes til behandling af

feber, betændelse og smerter), amphotericin B (der anvendes til behandling af svampeinfektioner)

antibiotika (der anvendes til at behandle bakterieinfektioner, f.eks. aminoglykosider, vancomycin eller

clotrimazol) eller virusmidler (der anvendes til behandling af virusinfektioner, f.eks. aciclovir). Disse

midler kan forværre problemer med nyrerne eller nervesystemet, hvis de tages sammen med Envarsus.

Mens du tager Envarsus, skal din læge også vide det, hvis du tager kaliumtilskud eller visse typer

vanddrivende medicin, der anvendes mod hjertesvigt, forhøjet blodtryk eller nyresygdom (f.eks.

amilorid, triamteren eller spironolakton), ikke-steroide betændelseshæmmende lægemidler (NSAID'er,

f.eks. ibuprofen), der anvendes mod feber, betændelse og smerter, blodfortyndende lægemidler

(antikoagulantia) eller orale lægemidler mod sukkersyge.

Hvis du har behov for at blive vaccineret, skal din læge oplyses herom, inden det sker.

Brug af Envarsus sammen med mad og drikke

Undgå grapefrugt (også grapefrugtjuice), mens du behandles med Envarsus, da det kan påvirke

koncentrationerne af Envarsus i blodet.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Tacrolimus udskilles i modermælk. Derfør bør du ikke amme, mens du tager Envarsus.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke føre motorkøretøj, arbejde med værktøj eller betjene maskiner, hvis du føler dig svimmel

eller søvnig eller har problemer med at se klart, efter du har taget Envarsus. Disse virkninger ses

oftere, hvis du også drikker alkohol.

Envarsus indeholder lactose

Envarsus indeholder lactose (mælkesukker).

Envarsus 0,75 mg tabletter:

41,7 mg

Envarsus 1 mg tabletter:

41,7 mg

Envarsus 4 mg tabletter:

104 mg

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Envarsus

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Dette lægemiddel må kun ordineres til dig af en læge med erfaring i behandling af transplanterede

patienter.

Vigtig information

Sørg for, at du får samme tacrolimus-medicin hver gang du henter din recept, medmindre speciallægen

i transplantation har aftalt at skifte over til en anden type tacrolimus-medicin.

Denne medicin skal tages én gang om dagen. Hvis dette lægemiddel ikke ser ud som normalt, eller

hvis dosisvejledningen er ændret, skal du tale med din læge eller apotekspersonalet hurtigst muligt for

at sikre, at du har fået den korrekte medicin.

Hvor meget Envarsus skal jeg tage?

Din læge vil beregne den rigtige startdosis for at forebygge afstødning af det transplanterede organ ud

fra din kropsvægt.

Den første daglige dosis efter transplantationen vil generelt være inden for området:

0,11 - 0,17 mg pr. kg kropsvægt pr. dag,

afhængigt af hvilket organ der er transplanteret. Ved behandling af afstødning kan samme doser

anvendes.

Din dosis afhænger af din almene tilstand og hvilke andre immunhæmmende lægemidler du tager.

Efter begyndelsen af din behandling med dette lægemiddel vil din læge hyppigt tage blodprøver for at

bestemme den korrekte dosis. Herefter vil din læge jævnligt tage blodprøver for at bestemme den

korrekte dosis og justere dosen fra tid til anden. Din læge vil som regel reducere din Envarsus-dosis,

når din tilstand har stabiliseret sig.

Hvordan skal jeg tage Envarsustabletterne?

Envarsus tages gennem munden én gang dagligt, sædvanligvis på tom mave.

Tag tabletterne, lige efter de er taget ud af blisteren. Tabletterne skal sluges

hele

med et glas vand.

Tørremidlet i alufoliepakningen må ikke indtages.

Hvor længe skal jeg tage Envarsustabletterne?

Du skal tage Envarsus hver dag, så længe du har brug for immundæmpende lægemidler for at

forebygge afstødning af dit transplanterede organ. Du skal være i regelmæssig kontakt med din læge.

Hvis du har taget for mange Envarsus-tabletter

Hvis du ved en fejltagelse har taget for mange Envarsus-tabletter, skal du straks kontakte din læge

eller nærmeste skadestue.

Hvis du har glemt at tage Envarsus

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Tag tabletten så hurtigt som

muligt samme dag.

Hvis du holder op med at tage Envarsus

Hvis du ophører med din behandling med Envarsus, kan det øge risikoen for afstødning af det

transplanterede organ. Du må ikke ophøre med behandlingen, medmindre din læge siger, at du skal.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Tacrolimus hæmmer kroppens forsvarsmekanisme (immunforsvar), som derefter ikke vil kunne

bekæmpe infektioner så godt som normalt. Derfor kan du være mere tilbøjelig til at få infektioner,

mens du tager Envarsus.

Hvis du oplever alvorlige bivirkninger, bør du straks kontakte din læge.

Der kan forekomme alvorlige bivirkninger, herunder allergiske og anafylaktiske reaktioner. Der er

rapporteret godartede og ondartede svulster efter behandling med Envarsus.

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede):

Forhøjet blodsukker, sukkersyge, øget kalium i blodet

Søvnproblemer

Rysten, hovedpine

Forhøjet blodtryk

Unormal leverfunktionstest

Diarré, kvalme

Nyreproblemer

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

Nedsat antal blodceller (blodplader, røde eller hvide blodlegemer), øget antal hvide

blodlegemer, ændret antal røde blodlegemer (set i blodprøver)

Nedsat indhold af magnesium, fosfat, kalium, calcium eller natrium i blodet, overhydrering,

øget urinsyre eller mere fedt i blodet, nedsat appetit, appetitløshed, forhøjet surhed i blodet,

andre ændringer i blodsalte (set i blodprøver)

Angstsymptomer, forvirring og desorientering, depression, humørsvingninger, mareridt,

hallucinationer, forstyrret sindstilstand

Anfald, bevidsthedsforstyrrelser, prikken og følelsesløshed (undertiden smertefuld) i hænder og

fødder, svimmelhed, nedsat skriveevne, forstyrrelser i nervesystemet

Sløret syn, øget lysfølsomhed, problemer med øjnene

Ringen for øret

Nedsat blodgennemstrømning i hjertets blodkar, øget puls

Blødning, delvis eller fuldstændig blokering af blodkar, nedsat blodtryk

Kortåndethed, lidelser i lungevæv, væskeansamling omkring lungen, betændelse i svælget,

hoste, influenzalignende symptomer

Maveproblemer som betændelse eller mavesår, der giver mavesmerter eller diarré,

maveblødning, betændelse eller sår i munden, væskeansamling i bughulen, opkastning,

mavesmerter, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, flatulens, oppustethed, løs afføring

Galdevejslidelser, gulfarvning af huden på grund af leverproblemer, ødelæggelse af levervæv og

leverbetændelse

Kløe, udslæt, hårtab, akne, øget svedafsondring

Smerter i led, lemmer eller ryg, muskelkramper

Utilstrækkelig nyrefunktion, nedsat urindannelse, forringet eller smertefuld vandladning

Almen svækkelse, feber, væskeansamling i kroppen, smerter og ubehag, stigning i enzymet

alkalin-fosfatase i blodet, vægtstigning, ændret opfattelse af legemstemperatur

Utilstrækkelig funktion af det transplanterede organ

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede):

Ændringer i blodstørkning, nedsat antal af alle typer blodceller (set i blodprøver)

Dehydrering, manglende evne til at lade vandet

Psykotisk adfærd, såsom vrangforestillinger, hallucinationer og forvirring

Unormale resultater fra blodprøver: nedsat protein eller sukker, øget fosfat, stigning i enzymet

laktatdehydrogenase

Koma, blødning i hjernen, slagtilfælde, lammelse, hjerneforstyrrelse, tale- og sprogforstyrrelser,

hukommelsesproblemer

Uklar øjenlinse, delvist eller helt mistet hørelse

Uregelmæssigt hjerteslag, hjertestop, hjertesvigt, forstyrrelser i hjertemuskulaturen, forstørret

hjertemuskulatur, stærkere puls, unormalt ekg, unormalt hjerteslag og puls

Blodprop i vene i et lem, shock

Åndedrætsbesvær, lidelser i luftvejene, astma

Akut eller kronisk betændelse i bugspytkirtlen, betændelse i bughinden, tarmslyng, øget

blodkoncentration af enzymet amylase, tilbageløb af maveindhold i halsen, forsinket tømning af

mavesækken

Hudbetændelse, brændende fornemmelse i sollys

Ledsygdomme

Smertefuld menstruation og unormal menstruationsblødning

Svigt af flere organer, influenzalignende sygdom, øget følsomhed over for varme og kulde,

trykken for brystet, nervøsitet eller unormal følelse, vægttab

Sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede):

Små blødninger i huden på grund af blodpropper

Øget muskelstivhed

Blindhed, døvhed

Væskeansamling omkring hjertet

Akut åndenød

Cystedannelse i bugspytkirtlen, begyndende stadie af tarmblokering

Problemer med blodomløbet i leveren

Alvorlig sygdom med blærer i huden, munden, øjnene og kønsorganerne

Øget behåring

Tørst, øget tendens til at falde, stramhed i brystet, nedsat bevægelighed, sår

Meget sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 behandlede):

Muskelsvækkelse

Nedsat hørelse

Unormal hjertescanning

Leversvigt

Smertefuld vandladning med blod i urinen

Øget fedtvæv

Ikke kendte bivirkninger

(hyppighed ikke kendt):

Tilfælde af ren erytrocyt aplasi (et meget stærkt nedsat antal røde blodlegemer)

Agranulocytose (et stærkt nedsat antal hvide blodlegemer)

Hæmolytisk anæmi (nedsat antal røde blodlegemer på grund af abnorm nedbrydning)

Febril neutropeni (et fald i typen af hvide blodlegemer, der bekæmper infektion, ledsaget af

feber)

Forandring i synsnerven (optisk neuropati)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken, blisteren og pakningen efter “EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale alufoliepakning for at beskytte mod lys.

Brug alle depottabletterne inden for 45 dage efter åbning af alufoliepakningen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Envarsus indeholder:

Aktivt stof: tacrolimus.

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 0,75 mg tacrolimus (som monohydrat).

Envarsus 1 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 1,0 mg tacrolimus (som monohydrat).

Envarsus 4 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 4,0 mg tacrolimus (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer (hjælpestoffer): hypromellose, lactosemonohydrat, macrogol 6000,

poloxamer 188, magnesiumstearat, vinsyre (E334), butylhydroxytoluen (E321), dimeticon 350.

Udseende og pakningsstørrelser

Envarsus 0,75 mg depottabletter er ovale, hvide til grålighvide, uovertrukne tabletter præget med "0.75"

på den ene side og "TCS" på den anden side.

Envarsus 1 mg depottabletter er ovale, hvide til grålighvide, uovertrukne tabletter præget med "1" på

den ene side og "TCS" på den anden side.

Envarsus 4 mg depottabletter er ovale, hvide til grålighvide, uovertrukne tabletter præget med "4" på

den ene side og "TCS" på den anden side.

Envarsus leveres i PVC/alu-blisterkort med 10 tabletter. 3 blisterkort er pakket sammen i en

alufoliepakning med et tørremiddel. De findes i pakninger med 30, 60 og 90 depottabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italien

Fremstiller

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Straße 51 - 61

59320 Ennigerloh

Tyskland

eller

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96

43122 Parma

Italien

eller

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16

1010 Wien

Østrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Chiesi sa/nv

Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Lietuva

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

България

Chiesi Bulgaria EOOD

Teл.: +359 29201205

Luxembourg/Luxemburg

Chiesi sa/nv

Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Česká republika

Chiesi CZ s.r.o.

Tel: +420 261221745

Magyarország

Chiesi Hungary Kft.

Tel.: +36-1-429 1060

Danmark

Chiesi Pharma AB

Tlf: +46 8 753 35 20

Malta

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Deutschland

Chiesi GmbH

Tel: +49 40 89724-0

Nederland

Chiesi Pharmaceuticals B.V.

Tel: +31 0 88 5016400

Eesti

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

Norge

Chiesi Pharma AB

Tlf: +46 8 753 35 20

Ελλάδα

Chiesi Hellas AEBE

Τηλ: +30 210 6179763

Österreich

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

España

Chiesi España, S.A.U.

Tel: +34 93 494 8000

Polska

Chiesi Poland Sp. z.o.o.

Tel.: +48 22 620 1421

France

Chiesi S.A.S

Tél: +33 1 47688899

Portugal

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Hrvatska

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

România

Chiesi Romania S.R.L.

Tel: +40 212023642

Ireland

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Slovenija

Chiesi Slovenija d.o.o.

Tel: +386-1-43 00 901

Ísland

Chiesi Pharma AB

Sími: +46 8 753 35 20

Slovenská republika

Chiesi Slovakia s.r.o.

Tel: +421 259300060

Italia

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Tel: +39 0521 2791

Suomi/Finland

Chiesi Pharma AB

Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Κύπρος

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Τηλ: +39 0521 2791

Sverige

Chiesi Pharma AB

Tel: +46 8 753 35 20

Latvija

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tel: +43 1 4073919

United Kingdom

Chiesi Ltd

Tel: +44 0161 4885555

Denne indlægsseddel blev senest ændret.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Envarsus 1 mg depottabletter

Envarsus 4 mg depottabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 0,75 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 41,7 mg lactosemonohydrat.

Envarsus 1 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 41,7 mg lactosemonohydrat.

Envarsus 4 mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 4 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 104 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottablet.

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Oval, hvid til grålighvid uovertrukket tablet præget med "0.75" på den ene side og "TCS" på den anden

side.

Envarsus 1 mg depottabletter

Oval, hvid til grålighvid uovertrukket tablet præget med "1" på den ene side og "TCS" på den anden

side

Envarsus 4 mg depottabletter

Oval, hvid til grålighvid uovertrukket tablet præget med "4" på den ene side og "TCS" på den anden

side

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne patienter, der har fået nyre- eller leverallograft.

Behandling af allograft-afstødning hos voksne patienter, der ikke responderer på behandling med

andre immunsuppressive lægemidler.

4.2

Dosering og administration

Envarsus er en oral formulering af tacrolimus, der tages én gang dagligt. Behandling med tacrolimus

kræver omhyggelig overvågning af velkvalificeret og specielt uddannet personale. Kun læger med

erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af transplanterede patienter må ordinere dette

lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af øjeblikkeligt udløste eller depotformuleringer af

tacrolimus er farlig. Dette kan føre til transplantatafstødning eller øget forekomst af bivirkninger,

herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk relevante forskelle i systemisk

eksponering for tacrolimus. Patienterne skal behandles med kun én formulering af tacrolimus i

overensstemmelse med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i formulering eller regime bør

kun ske under nøje supervision af en speciallæge i transplantation (se pkt. 4.4 og 4.8). Efter skift til

enhver anden formulering er det nødvendigt at foretage terapeutisk lægemiddelmonitorering og at

justere dosis for at sikre, at den systemiske eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De nedenfor anførte anbefalede begyndelsesdoser er kun vejledende. Tacrolimus administreres

rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive lægemidler i den første postoperative periode.

Afhængigt af det valgte, immunsuppressive regime kan dosen variere.

Doseringen af Envarsus skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den

enkelte patient vejledt af monitorering af blodkoncentrationen (se nedenfor under “Terapeutisk

lægemiddelmonitorering”). I tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning skal det overvejes at

ændre det immunsuppressive regime.

Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det efter justering af dosisregimet tage adskillige dage,

før steady-state opnås.

Immunsuppressionen skal opretholdes for at undertrykke transplantatafstødning. Der kan derfor ikke

gives nogen tidsbegrænsning for oral behandling.

Doseringen af Envarsus reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Ændringer i

patientens tilstand efter transplantationen kan forandre tacrolimus' farmakokinetik, hvilket kan gøre

det nødvendigt med yderligere dosisjusteringer.

Glemt dosis

En glemt dosis bør tages så hurtigt som muligt den samme dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den

næste dag.

Profylakse af nyretransplantatafstødning

Behandling med Envarsus bør påbegyndes med en dosis på 0,17 mg/kg/dag administreret én gang

dagligt om morgenen. Administrationen bør påbegyndes inden for 24 timer efter afslutningen af det

kirurgiske indgreb.

Profylakse af levertransplantatafstødning

Behandling med Envarsus bør påbegyndes med en dosis på 0,11-0,13 mg/kg/dag administreret én

gang dagligt om morgenen. Administrationen bør påbegyndes inden for 24 timer efter afslutningen af

det kirurgiske indgreb.

Overførsel af patienter behandlet med Prograf eller Advagraf til Envarsus - allograft-transplanterede

patienter

Envarsus kan

ikke

substitueres med andre eksisterende lægemidler, der indeholder tacrolimus

(tabletter med øjeblikkelig udløsning eller depottabletter) på et tilsvarende dosis-for-dosis-grundlag.

Allograft-transplanterede patienter vedligeholdt på dosering med Prograf (øjeblikkelig udløsning) to

gange dagligt eller Advagraf (én gang dagligt), som skal skifte til Envarsus én gang dagligt, skal skifte

i forholdet 1:0,7 (mg:mg) total daglig dosis, så Envarsus-vedligeholdelsesdosen skal derfor være 30 %

lavere end Prograf- eller Advagraf-dosen.

Hos stabile patienter, der skiftede fra tacrolimus-præparater med øjeblikkelig udløsning (to gange

dagligt) til Envarsus (én gang dagligt) i forholdet 1:0,7 (mg:mg) total daglig dosis, var den

gennemsnitlige systemiske eksponering for tacrolimus (AUC

0-24

) sammenlignelig med den for

tacrolimus med øjeblikkelig udløsning. Forholdet mellem tacrolimus-dalkoncentrationer (C

) og

systemisk eksponering (AUC

0-24

) for Envarsus er sammenlignelig med det for tacrolimus med

øjeblikkelig udløsning. Der er ikke udført studier vedrørende skift af patienter fra Advagraf til

Envarsus. Data fra raske forsøgspersoner tyder dog på, at samme skifterate gælder som ved skift fra

Prograf til Envarsus.

Ved skift fra tacrolimus-præparater med øjeblikkelig udløsning (f.eks. Prograf-kapsler) eller fra

Advagraf-depotkapsler til Envarsus bør dalkoncentrationerne måles før skiftet og inden for to uger

efter skiftet. Ved skift fra tacrolimus-depotkapsler (Advagraf) til Envarsus bør dalkoncentrationer

måles efter skiftet. Der bør foretages dosisjusteringer for at sikre, at samme systemiske eksponering

opretholdes efter skiftet. Det bør bemærkes, at det hos sorte patienter kan være nødvendigt med en

højere dosis for at opnå de målrettede dalkoncentrationer.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Der bør udvises forsigtighed, når patienter skifter fra ciclosporinbaseret til tacrolimusbaseret

behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Den kombinerede administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke

anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens kliniske tilstand skal tages i betragtning,

før behandling med tacrolimus påbegyndes. I tilfælde af forhøjede ciclosporinblodkoncentrationer bør

doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus påbegyndes 12 - 24 timer efter

seponering af ciclosporinbehandlingen. Monitorering af ciclosporinblodkoncentrationer skal fortsættes

efter skiftet, da ciclosporins clearance kan være påvirket.

Behandling af allograft-afstødning

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og introduktion af korte

behandlingsforløb med mono-/polyklonale antistoffer er alle blevet benyttet til at behandle

afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet som f.eks. alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.8) kan det være

nødvendigt at reducere dosis af Envarsus.

Behandling af allograft-afstødning efter nyre- og levertransplantation

Ved skift fra andre immunsuppressive lægemidler til tacrolimus én gang dagligt skal behandlingen

påbegyndes med den anbefalede, orale initialdosis ved hhv. nyre- og levertransplantation for

profylakse af transplantatafstødning.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering

Doseringen af Envarsus skal primært baseres på kliniske vurderinger af afstødning og tolerance hos

den enkelte patient vejledt af monitorering af dalkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Som hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunassays til bestemmelse af

koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være forsigtig med at sammenligne koncentrationer

nævnt i offentliggjort litteratur med individuelle værdier i klinisk praksis uden at vide, hvilke

assaymetoder der er benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod ved hjælp

af immunassaymetoder. Der er god korrelation af sammenhængen mellem dalkoncentrationer af

tacrolimus og den systemiske eksponering (AUC

0-24

) og ligeledes mellem formuleringen med

øjeblikkelig udløsning og Envarsus.

Dalkoncentrationerne for tacrolimus i blodet skal monitoreres i perioden efter transplantationen.

Dalkoncentrationerne for tacrolimus i blodet skal bestemmes ca. 24 timer efter dosering af Envarsus,

umiddelbart før næste dosis. Dalkoncentrationerne for tacrolimus i blodet bør også monitoreres nøje

efter skift fra tacrolimus-præparater, dosisjustering, ændring i det immunsuppressive regime eller ved

samtidig administration af stoffer, der kan ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se pkt. 4.5).

Hyppigheden af blodkoncentrationsmålinger skal baseres på det kliniske behov. Da tacrolimus er et

stof med lav clearance, kan det efter justering af dosisregimet for Envarsus tage adskillige dage, før

den ønskede steady state opnås.

Data fra kliniske studier antyder, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis

bloddalkoncentrationerne for tacrolimus holdes under 20 ng/ml. Det er nødvendigt at tage patientens

kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af fuldblodskoncentrationer. I klinisk praksis har

fuldsblods dalkoncentrationerne generelt ligget på 5-20 ng/ml hos nyretransplanterede patienter i den

tidlige periode efter transplantationen og 5-15 ng/ml under efterfølgende vedligeholdelsesbehandling.

Særlige populationer

Ældre patienter (> 65 år)

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen justeres hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Dosisreduktion kan være nødvendig hos patienter med svært nedsat leverfunktion for at holde

bloddalkoncentrationerne for tacrolimus inden for det anbefalede målområde.

Nedsat nyrefunktion

Da tacrolimus' farmakokinetik er upåvirket af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering ikke

nødvendig. Omhyggelig monitorering af nyrefunktionen (herunder serumkreatinin koncentrationer,

beregning af kreatininclearance og monitorering af diurese) anbefales dog på grund af tacrolimus'

potentielle nefrotoksicitet.

Race

Sammenlignet med kaukasere kan sorte patienter have behov for en højere dosis af tacrolimus for at

opnå samme dalkoncentration. I kliniske studier skiftede patienter fra Prograf to gange dagligt til en

dosis Envarsus på 1:0,85 (mg:mg).

Køn

Der er ikke evidens for, at mandlige og kvindelige patienter har behov for forskellig dosis for at opnå

samme dalkoncentration.

Pædiatrisk population

Envarsus' sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Envarsus er en oral formulering af tacrolimus, der tages én gang dagligt. Det anbefales, at den daglige

orale dosis af Envarsus administreres én gang dagligt om morgenen.

Tabletterne skal indtages hele med væske (helst vand) umiddelbart efter fjernelse fra blisteren.

Envarsus bør generelt indtages på tom mave for at opnå maksimal absorption (se pkt. 5.2).

Patienter bør informeres om ikke at indtage tørremidlet.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af tacrolimus-

formuleringer med øjeblikkelig udløsning eller depottabletter, er observeret med tacrolimus. Dette har

ført til alvorlige bivirkninger, herunder transplantatafstødning, eller andre bivirkninger som mulig

konsekvens af enten under- eller overeksponering for tacrolimus. Patienterne skal behandles med kun

én formulering af tacrolimus i overensstemmelse med det daglige dosisregime; ændringer i

formulering eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en speciallæge i transplantation (se

pkt. 4.2 og 4.8).

Til behandling af allograft-afstødning hos voksne patienter, der ikke responderer på behandling med

andre immunsuppressive lægemidler, foreligger der endnu ikke kliniske studier for Envarsus-

formuleringen af depottabletter.

Til profylakse af transplantatafstødning hos voksne patienter, der har fået hjerte-, lunge-, pancreas-

eller intestinalallograft-transplantationer, foreligger der endnu ikke kliniske data for Envarsus.

I den første periode efter transplantationen skal følgende parametre kontrolleres rutinemæssigt:

blodtryk, ekg, neurologisk og visuel status, fastende blodsukker, elektrolytter (især kalium), lever- og

nyrefunktionstest, bestemmelse af hæmatologiske parametre, koagulationsværdier og plasmaprotein.

Hvis der ses klinisk relevante ændringer, skal det overvejes at ændre det immunsuppressive regime.

Når stoffer med potentiale for interaktion (se pkt. 4.5), især stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks.

telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller

clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (f.eks. rifampicin eller rifabutin), kombineres med tacrolimus,

skal tacrolimus-blodkoncentrationen monitoreres, og om nødvendigt skal dosen af tacrolimus justeres

for at vedligeholde den tilsvarende eksponering for tacrolimus.

Naturlægemidler, der indeholder prikbladet perikum (

Hypericum perforatum

), bør undgås ved

behandling med tacrolimus på grund af risikoen for interaktioner, som kan forårsage et fald i både

blodkoncentrationer og den terapeutiske virkning af tacrolimus (se pkt. 4.5).

Den kombinerede administration af ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises

forsigtighed ved administration af tacrolimus til patienter, der tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2

og 4.5).

Indtagelse af store mængder kalium eller kaliumbesparende diuretika bør undgås (se pkt. 4.5).

Visse kombinationer af tacrolimus og stoffer med kendte nefrotoksiske eller neurotoksiske

bivirkninger kan øge risikoen for disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressive lægemidler kan påvirke responset på vaccination, og vaccination under behandling

med tacrolimus kan være mindre effektiv. Anvendelse af levende, afsvækkede vacciner bør undgås.

Gastrointestinale lidelser

Der er rapporteret gastrointestinal perforation hos patienter behandlet med tacrolimus. Da

gastrointestinal perforation er en vigtig bivirkning, som kan føre til en livstruende eller alvorlig

tilstand, bør passende behandling overvejes umiddelbart efter forekomsten af formodede symptomer

eller tegn.

Da blodets indhold af tacrolimus kan ændres signifikant under episoder med diarré, anbefales ekstra

monitorering af tacrolimuskoncentrationer under episoder med diarré.

Øjensygdomme

Øjensygdomme, der i nogle tilfælde udvikler sig til synstab, er rapporteret hos patienter i behandling

med tacrolimus. I nogle tilfælde er der rapporteret, at det gik over ved skift til alternativ

immunsuppression. Patienterne bør rådes til at indberette ændringer i synets skarphed, ændringer i

farvesynet, sløret syn eller defekter i synsfeltet, og i sådanne tilfælde anbefales hurtig vurdering med

henvisning til en øjenlæge efter behov.

Hjertesygdomme

I sjældne tilfælde er ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati,

observeret hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus. De fleste tilfælde har været reversible

og er forekommet hos patienter, der har haft langt højere bloddalkoncentrationer af tacrolimus end den

anbefalede maksimale koncentration. Andre faktorer, som kan øge risikoen for disse kliniske tilstande,

er tidligere forekommende hjertesygdom, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre-

eller leverfunktion, infektion, overhydrering og ødem. Derfor skal højrisikopatienter, der behandles

med betydelig immunsuppression, monitoreres med sådanne procedurer som ekkokardiografi eller ekg

før og efter transplantationen (f.eks. initialt efter 3 måneder og derefter efter 9-12 måneder). Ved tegn

på anomalier bør dosis af tacrolimus reduceres, eller det bør overvejes at skifte til et andet

immunsuppressivt lægemiddel. Tacrolimus kan forlænge QT-intervallet, men der mangler væsentlig

evidens for, at det forårsager

Torsades de Pointes

. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

diagnosticeret eller mistanke om medfødt langt QT-syndrom.

Lymfoproliferative lidelser og maligniteter

Det er rapporteret, at patienter, som får behandling med tacrolimus, har udviklet Epstein-Barr virus

(EBV)-associerede lymfoproliferative lidelser (se pkt. 4.8). En kombination af immunsuppressive

lægemidler, såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab), givet samtidigt, øger

risikoen for EBV-associerede lymfoproliferative lidelser. Det er rapporteret, at EBV-Viral Capsid

Antigen (VCA)-negative patienter har øget risiko for at udvikle lymfoproliferative lidelser. I denne

patientgruppe skal EBV-VCA-serologien derfor kendes, før behandlingen med Envarsus påbegyndes.

Under behandlingen anbefales omhyggelig monitorering med EBV-PCR (polymerasekædereaktion).

Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder, men er ikke

som sådan

indikation på lymfoproliferativ

sygdom eller lymfom.

Som med andre potente immunsuppressive lægemidler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se

pkt. 4.8).

Som med andre immunsuppressive lægemidler, på grund af den potentielle risiko for maligne

hudændringer, bør eksponering for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende

beklædning og ved brug af solcreme med høj solfaktor.

Infektioner, herunder opportuniske infektioner

Patienter, der behandles med immunsuppressive lægemidler, herunder Envarsus, har øget risiko for

infektioner, herunder opportunistiske infektioner (med bakterier, svampe, vira og protozoer) såsom

BK-virus-associeret nefropati og JC-virus-associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Patienterne har desuden en øget risiko for infektion med viral hepatitis (f.eks. reaktivering af infektion

og de novo-infektion med hepatitis B og C samt hepatitis E, som kan blive kronisk). Disse infektioner

er ofte relateret til en høj total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale

tilstande, som læger bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med

forringet lever- eller nyrefunktion eller neurologiske symptomer. Forebyggelse og håndtering bør være

i overensstemmelse med passende klinisk vejledning.

Posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES)

Det er rapporteret, at patienter, som får behandling med tacrolimus, har udviklet posterior reversibel

encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer, der indikerer

PRES som f.eks. hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, skal der

udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MR-scanning). Hvis PRES diagnosticeres, tilrådes det, at

der udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående seponeres.

De fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Ren erytrocyt aplasi

Der er rapporteret tilfælde af ren erytrocyt aplasi (PRCA) hos patienter behandlet med tacrolimus. Alle

patienter rapporterede risikofaktorerne for PRCA som f.eks. parvovirus B19-infektion,

tilgrundliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler i forbindelse med PRCA.

Særlige populationer

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk

risiko (f.eks. retransplantation, tegn på panel reaktive antistoffer, PRA).

Dosisreduktion kan være nødvendig hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Envarsus indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total

lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren. Der er også påvist

gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i tarmvæggen. Samtidig brug af stoffer, som vides at

hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke metabolismen af tacrolimus og derved øge eller nedsætte

blodkoncentrationerne af tacrolimus.

Det anbefales kraftigt at monitorere koncentrationen af tacrolimus i blodet såvel som nyrefunktionen

og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, der har potentiale til at ændre CYP3A4-

metabolismen eller på en anden måde at øve indflydelse på blodkoncentrationer af tacrolimus, og at

afbryde eller

justere dosis af tacrolimus som relevant for at opretholde en tilsvarende tacrolimus-

eksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).

Andre lægemidlers virkning på metabolismen af tacrolimus

CYP3A4-hæmmere, der potentielt medfører øgede blodkoncentrationer af tacrolimus

Klinisk har følgende stoffer vist sig at øge blodkoncentrationer af tacrolimus:

Der er set kraftige interaktioner med svampemidler såsom ketoconazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol og isavuconazol, det makrolide antibiotikum erythromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks.

ritonavir, nelfinavir, saquinavir), hepatitis C-virus (HCV)-proteasehæmmere (f.eks. telaprevir,

boceprevir og kombinationen af ombitasvir og paritaprevir sammen med ritonavir, når det anvendes

med og uden dasabuvir) eller det CMV antivirale letermovir, den farmakokinetiske forstærker

cobicistat og tyrosinkinasehæmmerne nilotinib og imatinib. Samtidig brug af disse lægemidler kan

gøre det nødvendigt at reducere dosis af tacrolimus hos næsten alle patienter.

Farmakokinetiske studier har vist, at stigningen i blodkoncentrationer hovedsagelig er et resultat af

stigningen i den orale biotilgængelighed af tacrolimus på grund af hæmningen af gastrointestinal

metabolisme. Virkningen på leverclearance er mindre markant.

Svagere interaktioner er observeret med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin,

diltiazem, verapamil, amiodaron,

danazol, ethinylestradiol, omeprazol og nefazodon.

In vitro

har følgende lægemidler vist sig at være potentielle hæmmere af tacrolimus-metabolisme:

bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam,

nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen og (triacetyl)oleandomycin.

Det er rapporteret, at grapefrugtjuice øger blodkoncentrationen af tacrolimus og bør derfor undgås.

Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus' CYP3A4-medierede metabolisme og

derved øge fuldblodskoncentrationerne af tacrolimus.

Andre interaktioner, der potentielt kan forårsage øgede blodkoncentrationer af tacrolimus

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Mulige interaktioner med andre aktive lægemidler, der

vides at have høj affinitet til plasmaproteiner, bør derfor overvejes (f.eks. NSAID'er, orale

antikoagulantia og orale antidiabetika).

Blandt andre potentielle interaktioner, som kan øge den systemiske eksponering for tacrolimus, er

prokinetiske midler (f.eks. metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium-hydroxid.

CYP3A4-inducere, der potentielt kan forårsage nedsatte blodkoncentrationer af tacrolimus

Følgende lægemidler har vist sig klinisk at nedsætte blodkoncentrationerne af tacrolimus:

Der er observeret interaktioner med rifampicin, phenytoin og prikbladet perikum (

Hypericum

perforatum

), som kan gøre det nødvendigt at øge dosis af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er

også observeret klinisk signifikante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af

kortikosteroider har vist sig at reducere blodkoncentrationerne af tacrolimus.

Administration af høje doser prednisolon eller methylprednisolon til behandling af akut afstødning kan

potentielt øge eller nedsætte blodkoncentrationerne af tacrolimus.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan også potentielt nedsætte koncentrationerne af tacrolimus.

Indvirkning af behandling med direkte virkende antivirale midler (DAA)

Tacrolimus' farmakokinetik kan påvirkes af ændringer i leverfunktion under DAA-behandling relateret

til clearance af HCV-virus. Det er nødvendigt med tæt monitorering og potentiel dosisjustering af

tacrolimus for at sikre fortsat virkning.

Tacrolimus' virkning på metabolismen af andre lægemidler

Tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer. Derfor kan samtidig brug af tacrolimus med andre

lægemidler, der vides at blive metaboliseret af CYP3A4, påvirke metabolismen af sådanne

lægemidler.

Halveringstiden for ciclosporin forlænges, når tacrolimus gives samtidig. Endvidere kan der opstå

synergistiske/additive nefrotoksiske bivirkninger. Af disse grunde frarådes den kombinerede

administration af ciclosporin og tacrolimus, og der skal udvises forsigtighed ved administration af

tacrolimus til patienter, der tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Det er påvist, at tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaserede antikonceptionsmidler og dermed øge

hormoneksponeringen, skal der udvises særlig omhu ved valg af antikonceptionsmidler.

Der er begrænset viden om interaktionen mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder på, at

statiners farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig brug af tacrolimus.

Data fra dyrestudier har vist, at tacrolimus potentielt kan reducere clearance og øge halveringstiden for

pentobarbital og antipyrin.

Mycophenolsyre

Der bør udvises forsigtighed ved skift af kombinationsbehandling fra ciclosporin, der interfererer med

enterohepatisk recirkulation af mycophenolsyre, til tacrolimus, som ikke har denne effekt, da det kan

medføre ændringer i eksponering for mycophenolsyre. Lægemidler, der interfererer med

mycophenolsyres enterohepatiske cyklus kan potentielt reducere plasmaniveauet og virkningen af

mycophenolsyre. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af mycophenolsyre kan være relevant ved skift

fra ciclosporin til tacrolimus eller

vice versa

Andre interaktioner, der har medført klinisk skadelige virkninger

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler, der vides at have nefrotoksiske eller neurotoksiske

bivirkninger, kan øge disse bivirkninger (f.eks. aminoglycosider, gyrasehæmmere, vancomycin,

cotrimoxazol, NSAID'er, ganciclovir og aciclovir).

Der er observeret øget nefrotoksicitet efter administration af amphotericin B og ibuprofen samtidig

med tacrolimus.

Da behandling med tacrolimus kan være forbundet med hyperkaliæmi eller forværring af eksisterende

hyperkaliæmi, skal indtagelse af store mængder kalium eller kaliumbesparende diuretika (f.eks.

amilorid, triamteren eller spironolacton) undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressive lægemidler kan påvirke responset på vaccination, og vaccination under behandling

med tacrolimus kan være mindre effektiv. Anvendelse af levende, afsvækkede vacciner bør undgås (se

pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede

patienter viser ingen tegn på øget risiko for bivirkninger på selve graviditeten og dens forløb ved

behandling med tacrolimus sammenlignet med andre immunsuppressive lægemidler. Der er dog

rapporteret tilfælde af spontan abort. Til dato foreligger der ikke andre relevante epidemiologiske data.

Behandling med tacrolimus kan overvejes til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre

alternativer, og når de forventede fordele opvejer den potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af

eksponering

in utero

anbefales det at monitorere den nyfødte for potentielle bivirkninger af tacrolimus

(især virkningen på nyrerne). Der er risiko for præmatur fødsel (<37 uger) (forekomst hos 66 ud af 123

fødsler, dvs. 53,7 %; data har dog vist, at størstedelen af de nyfødte havde normal fødselsvægt for

deres gestationelle alder) samt for hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos 8 ud af 111 nyfødte,

dvs. 7,2 %), hvilket dog normaliseres spontant). Hos rotter og kaniner forårsagede tacrolimus

embryoføtal toksicitet ved doser, som var toksiske for moderen (se pkt. 5.3)

Amning

Humane data viser, at taclolimus udskilles i modermælk. Da skadelige virkninger på den nyfødte ikke

kan udelukkes, bør kvinder i behandling med Envarsus ikke amme.

Fertilitet

Tracrolimus havde en negativ virkning på hanrotters fertilitet i form af et nedsat antal sædceller og

nedsat sædmotilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Envarsus påvirker kun i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Tacrolimus

kan forårsage visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne virkning kan forstærkes, hvis Envarsus

administreres sammen med alkohol.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger ved tacrolimus (der forekommer hos >10 % af

patienter) er tremor, nedsat nyrefunktion, hyperglykæmiske tilstande, diabetes mellitus, hyperkaliæmi,

infektioner, hypertension og insomnia.

Tabel over bivirkninger

Hyppigheden af bivirkninger defineres som følger: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til

<1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Infektioner og parasitære sygdomme

Patienter, der får tacrolimus, har hyppigt øget risiko for infektioner (virus, bakterier, svampe og

protozoer). Sygdomsforløbet af eksisterende infektioner kan forværres. Der kan både opstå

generaliserede og lokale infektioner.

Der er rapporteret om tilfælde af BK-virus-associeret nefropati samt tilfælde af JC-virus-associeret

progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) hos patienter, der er behandlet med

immunosuppressiva, herunder tacrolimus.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl cyster og polypper)

Patienter i immunsuppressiv behandling har øget risiko for at udvikle maligne lidelser. Såvel benigne

som maligne neoplasmer, herunder EBV-associerede lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i

huden er rapporteret i forbindelse med behandling med tacrolimus.

Immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaktioner er observeret hos patienter, der får tacrolimus (se pkt. 4.4).

Systemorgan-

klasse

Hyppighed af bivirkninger

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

anæmi,

trombocytopeni,

leukopeni,

abnorme analyser

af røde

blodlegemer,

leukocytose

koagulopatier,

pancytopeni,

neutropeni,

abnorme

analyser af

koagulation og

blødning

trombotisk

trombocyto-

penisk

purpura,

hypopro-

trombinæmi,

trombotisk

mikroangio-

pati

erytrocyt

aplasi,

agranulo-

cytose,

hæmolytisk

anæmi

Det endokrine

system

hirsutisme

Systemorgan-

klasse

Hyppighed af bivirkninger

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

diabetes

mellitus,

hyper-

glykæmiske

tilstande,

hyper-

kaliæmi

anoreksi,

metabolisk

acidose, andre

elektrolyt-

forstyrrelser,

hyponatræmi,

overhydrering,

hyperurikæmi,

hypomagnesiæmi,

hypokaliæmi,

hypokalcæmi,

nedsat appetit,

hyperkolesterolæm

i, hyperlipidæmi,

hyper-

triglyceridæmi,

hypofosfatæmi

dehydrering,

hypoglykæmi,

hypoprotein-

æmi,

hyperfosfatæmi

Psykiske

forstyrrelser

søvnløshed

konfusion og

desorientering,

depression,

angstsymptomer,

hallucinationer,

psykiske lidelser,

nedtrykthed,

humørsvingninger

og -forstyrrelser,

mareridt

psykotiske

lidelser

Nervesystemet

hovedpine,

tremor

forstyrrelser i

nervesystemet,

krampeanfald,

bevidstheds-

forstyrrelser,

perifer neuropati,

svimmelhed,

paræstesi og

dysæstesi, nedsat

evne til at skrive

encefalopati,

blødninger i

centralnerve-

systemet, og

slagtilfælde,

koma, tale- og

sprog-

forstyrrelser,

paralyse og

parese, amnesi

hypertoni

myasteni

Øjne

øjenlidelser,

tågesyn, fotofobi

katarakt

blindhed

optisk

neuropati

Øre og labyrint

tinnitus

hypoakusis

neuro-

sensorisk

døvhed

nedsat

hørelse

Hjerte

iskæmisk

koronararterie-

sygdom, takykardi

hjertesvigt,

ventrikulære

arytmier og

hjertestop,

supraventri-

kulære

arytmier,

kardiomyopati,

ventrikulær

hypertrofi,

palpitationer,

perikardie-

ekssudat

Systemorgan-

klasse

Hyppighed af bivirkninger

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Vaskulære

sygdomme

hypertensio

tromboemboliske

og iskæmiske

hændelser,

vaskulære

hypotensive

lidelser, blødning,

perifere vaskulære

lidelser

venetrombose,

shock, infarkt

Luftveje, thorax

og mediastinum

parenkymatøs

lungesygdom,

dyspnø,

pleuraekssudat,

hoste, pharyngitis,

tilstoppet næse og

betændelse i næsen

respirations-

svigt, luftvejs-

lidelser, astma

akut

respiratorisk

distress-

syndrom

Mave-tarm-

kanalen

diarré,

kvalme

gastrointestinale

tegn og

symptomer,

opkastning,

gastrointestinale og

abdominalsmerter,

gastrointestinale

betændelses-

tilstande,

gastrointestinale

blødninger,

gastrointestinal

ulceration og

perforation, ascites,

stomatitis og

ulceration,

obstipation,

dyspeptiske tegn

og symptomer,

flatulens,

oppustethed og

udspilethed, løs

afføring

akut og kronisk

pankreatitis,

peritonitis,

paralytisk ileus,

gastroøsofageal

reflukssygdom,

nedsat

ventrikel-

tømning

pseudocyster i

pancreas,

subileus

Lever og

galdeveje

galdevejslidelser,

hepatocellulær

skade og hepatitis,

kolestase og gulsot

venookklusiv

leversygdom,

hepatisk

arterie-

trombose

leversvigt

Hud og

subkutane væv

udslæt, pruritus,

alopeci, akne, øget

svedtendens

dermatitis, lys-

overfølsomhed

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom)

Stevens-

Johnsons

syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

artralgi,

rygsmerter,

muskelkramper,

smerter i

ekstremiteter

ledsygdomme

nedsat

mobilitet

Systemorgan-

klasse

Hyppighed af bivirkninger

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Nyrer og urinveje

nedsat

nyrefunktio

nyresvigt, akut

nyresvigt, toksisk

nefropati, nekrose i

de renale tubuli,

abnormiteter i

urinen, oliguri,

symptomer i blære

og urinrør

hæmolytisk

uræmisk

syndrom, anuri

nefropati,

hæmo-

ragisk

cystitis

Det reproduktive

system og

mammae

dysmenoré og

uterin blødning

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

febertilstande,

smerter og ubehag,

asteniske tilstande,

ødem, ændret

opfattelse af

legemstemperatur,

influenza-

lignende

sygdom,

nervøsitet,

abnorm

følelsestilstand,

multiorgansvigt

, trykken for

brystet,

temperatur-

intolerance

fald, sår,

stramhed i

brystet, tørst

øget

fedtvæv

febril

neutropeni

Undersøgelser

abnorme

lever-

funktions-

tests

forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet.

vægtstigning

øget amylase,

abnormt ekg,

abnorm

hjertefrekvens

og puls,

vægttab,

forhøjet

laktatdehydroge

nase i blodet,

abnormt

ekko-

kardio-

gram

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

primær

dysfunktion af

transplantatet

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af tacrolimus-

formuleringer med øjeblikkelig udløsning eller depottabletter, er observeret. Der er rapporteret et antal

tilknyttede tilfælde af transplantatafstødning.

I kliniske studier med nyretransplanterede patienter, der fik Envarsus, var de hyppigste bivirkninger

(hos mindst 2 % af patienter) tremor, diabetes mellitus, forhøjet blodkreatinin, urinvejsinfektion,

hypertension, BK-virus infektion, nedsat nyrefunktion, diarré, toksicitet over for forskellige midler og

toksisk nefropati, som alle vides at forekomme hos den pågældende patientpopulation i

immunsuppressiv behandling. Hos alle lader der ikke til at være nogen signifikant forskel i mønsteret

af bivirkninger, som formodes at være kausalt relateret til forsøgslægemidlet, mellem Envarsus-

tabletter, der indtages én gang dagligt og tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig udløsning (Prograf).

Blandt de hyppigste bivirkninger (hos mindst 2 % af patienter) i kliniske studier med

levertransplanterede patienter, der fik Envarsus, var tremor, hovedpine, træthed, hyperkaliæmi,

hypertension, nyresvigt, forhøjet blodkreatinin, svimmelhed, hepatitis C, muskelkramper,

tineainfektion, leukopeni, sinusitis og infektion i de øvre luftveje, som alle vides at forekomme hos

den pågældende patientpopulation i immunsuppressiv behandling. Ligesom hos nyretransplanterede

patienter lader der ikke til at være nogen betydningsfuld forskel i mønsteret af formodede bivirkninger

mellem Envarsus-tabletter, der tages én gang dagligt og tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig udløsning

(Prograf).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering. Der er rapporteret om adskillige tilfælde af utilsigtet

overdosering med tacrolimus. Blandt symptomerne har været tremor, hovedpine, kvalme og

opkastning, infektioner, urticaria, letargi og forhøjede koncentrationer af urinkvælstof i blodet samt

forhøjede koncentrationer af serumkreatinin og alanin-aminotransferase.

Der findes ingen specifik antidot mod tacrolimus-behandling. I tilfælde af overdosering skal der

benyttes generelle, understøttende foranstaltninger og symptomatisk behandling.

På grund af den høje molekylvægt, den ringe vandopløselighed og den stærke binding til erytrocytter

og plasmaproteiner forventes tacrolimus ikke at være dialyserbart. Hos enkelte patienter med meget

høje plasmakoncentrationer har hæmofiltration eller -diafiltration været effektivt til at reducere

toksiske koncentrationer. I tilfælde af oral overdosering kan maveskylning og/eller administration af

absorberende stoffer (f.eks. aktivt kul) kort efter indtagelsen være hensigtsmæssigt.

Det bør dog bemærkes, at der ikke har været nogen direkte erfaring med Envarsus i forbindelse med

overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, calcineurinhæmmere, ATC-kode: L04AD02

Virkningsmekanisme

På molekylært niveau synes virkningen af tacrolimus at være medieret af binding til et cytosolprotein

(FKBP12), som er ansvarligt for den intracellulære akkumulation af stoffet. FKBP12-tacrolimus-

komplekset bindes specifikt og kompetitivt til calcineurin, som det hæmmer. Dette medfører en

calciumafhængig hæmning af T-cellernes signaltransduktionsveje, således at transkriptionen af en

række diskrete lymfokingener forhindres.

Farmakodynamisk virkning

Tacrolimus er et meget potent immunosuppressivt middel med påvist aktivitet i både

in vitro-

in

vivo-

eksperimenter.

Tacrolimus hæmmer især dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, som hovedsagelig er årsagen til

transplantatafstødning. Tacrolimus undertrykker T-celleaktivering og T-hjælpecelle-afhængig

B-celleproliferation samt dannelsen af lymfokiner (f.eks. interleukin 2, -3 og γ-interferon) og

ekspressionen af interleukin-2-receptoren.

Klinisk virkning og sikkerhed

Resultater fra kliniske studier med tacrolimus, der tages én gang dagligt

Nyretransplantation

Envarsus’ og Prografs virkning og sikkerhed, både i kombination med mycophenolatmofetil (MMF)

kortikosteroider, og IL-2 receptor-antagonist i henhold til standardbehandling blev sammenlignet i et

randominseret, dobbeltblindt, dobbelt-dummy studie hos 543

de novo

nyretransplanterede patienter.

Procentdelen af patienter med en eller flere end en episode af klinisk formodede og behandlede

afstødninger under det 360-dages studie var 13,8 % for Envarsus-gruppen (N=268) og 15,6 % for

Prograf-gruppen (N=275). Bivirkningsraten for centralt aflæst, biopsibekræftet akut afstødning

(BPAR) under det 360 dages studie var 13,1 % i Envarsus-gruppen (N=268) og 13,5 % i Prograf-

gruppen (N=275). Raten af virkningssvigt målt ved den sammensatte endepunkt af død,

transplantattab, centralt aflæst BPAR og umulig opfølgning var 18,3 % i Envarsus-gruppen og 19,6 %

i Prograf-gruppen. Behandlingsforskellen (Envarsus-Prograf) var -1,35 % (95 % konfidensinterval [-

7,94 %, 5,27 %]). Behandlingsafledte, fatale bivirkninger forekom hos 1,8 % af Envarsus-patienter og

2,5 % af Prograf-patienter.

Envarsus’ og Prografs virkning og sikkerhed, både i kombination med mycophenolatmofetil (MMF)

eller mycophenolatnatrium (MPS) og kortikosteroider, blev sammenlignet hos 324 stabile

nyretransplanterede patienter. Bivirkningsraten for lokalt aflæst BPAR i løbet af det 360-dages studie

var 1,2 % i Envarsus-gruppen (N=162) efter skift fra Prograf med et dosisforhold på 1:0,7 (mg:mg) og

1,2 % i gruppen vedligeholdt på Prograf (N=162). Raten af virkningssvigt målt ved det sammensatte

endepunkt af død, transplantattab, lokalt aflæst BPAR og umulig opfølgning var 2,5 % i både

Envarsus- og Prograf-gruppen. Behandlingsforskellen (Envarsus-Prograf) var 0 % (95 %

konfidensinterval [-4,21 %, 4,21 %]). Raten af behandlingssvigt ved brug af samme sammensatte

endepunkt med centralt aflæst BPAR var 1,9 % i Envarsus-gruppen og 3,7 % i Prograf-gruppen (95 %

konfidensinterval [-6,51 %, 2,31 %]). Behandlingsafledte, fatale bivirkninger forekom hos 1,2 % af

Envarsus-patienter og 0,6 % af Prograf-patienter.

Levertransplantation

Farmakokinetik, virkning og sikkerhed af Envarsus og tacrolimus-kapsler med øjeblikkelig udløsning,

begge i kombination med kortikosteroider, blev sammenlignet hos 117 levertransplanterede patienter,

hvoraf 88 blev behandlet med Envarsus. I det de novo levertransplantatstudie blev 29 forsøgspersoner

behandlet med Envarsus. Bivirkningsraten af biopsibekræftet akut afstødning i den 360-dages

studieperiode var ikke signifikant forskellig mellem Envarsus-gruppen og tacrolimus-gruppen med

øjeblikkelig udløsning. Den totale forekomst af fatale behandlingsafledte bivirkninger for den

kombinerede de novo og stabile levertransplantatpopulation var ikke signifikant forskellig mellem

Envarsus-gruppen og tacrolimus-gruppen med øjeblikkelig udløsning.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den orale biotilgængelighed af Envarsus faldt, når lægemidlet blev administreret efter et måltid;

omfanget af absorption faldt med 55 % og den maksimale plasmakoncentration faldt med 22 %, når

præparatet blev taget direkte efter et måltid med højt fedtindhold. Derfor bør Envarsus generelt

indtages på tom mave for at opnå maksimal absorption

Hos mennesker er det påvist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarm-kanalen. Tilgængeligt

tacrolimus absorberes som regel hurtigt. Envarsus er en depotformulering af tacrolimus med forlænget

udløsning, hvilket medfører en forlænget oral absorptionsprofil med en gennemsnitlig tid til maksimal

blodkoncentration (C

) på ca. 6 timer (t

) ved steady state.

Absorptionen er variabel og den orale gennemsnitlige biotilgængelighed af tacrolimus ligger mellem

20 %-25 % (individuelt hos voksne patienter 6 %-43 %). Den orale biotilgængelighed er ca. 40 %

højere for Envarsus sammenlignet med den samme dosis af formuleringen af tacrolimus med

øjeblikkelig udløsning (Prograf) hos nyretransplanterede patienter.

Højere C

(~50 %), reduceret spids-/dalfluktuation (C

) og længere T

blev set for Envarsus

sammenlignet med både tacrolimus-formuleringen med øjeblikkelig udløsning (Prograf) og en

tacrolimus-formulering, der tages én gang dagligt (Advagraf). Gennemsnitsværdier for C

procentgrad af fluktuation og procentgrad af udsving var signifikant lavere ved administration af

Envarsus-tabletter.

Der er god korrelation mellem AUC og dalkoncentrationerne i fuldblod ved steady-state for Envarsus.

Monitorering af dalkoncentrationerne i fuldblod giver derfor et godt estimat af den systemiske

eksponering.

In vitro

-testresultater indikerer, at der ikke er nogen risiko for

in vivo-

dosisdumpning i forbindelse

med indtagelse af alkohol.

Fordeling

Hos mennesker kan fordelingen af tacrolimus efter intravenøs infusion beskrives som bifasisk.

I det systemiske kredsløb bindes tacrolimus stærkt til erytrocytter, hvilket medfører et

fordelingsforhold på ca. 20:1 i fuldblods-/plasmakoncentrationer. I plasma bindes tacrolimus stærkt

(>98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsagelig til serumalbumin og α-1-syreglycoprotein.

Tacrolimus fordeles ekstensivt i kroppen. Baseret på plasmakoncentrationerne er fordelingsvolumenet

ved steady state ca. 1.300 l (hos raske forsøgspersoner). Baseret på fuldblodskoncentrationerne er den

i gennemsnit 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, primært af cytokrom P450-3A4. Tacrolimus

metabiliseres også i betydeligt omfang i tarmvæggen. Der er identificeret adskillige metabolitter. Kun

en enkelt af disse har vist sig at have immunsuppressiv aktivitet

in vitro

, der ligner tacrolimus'. De

øvrige metabolitter har kun svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I det systemiske kredsløb

findes der kun lave koncentrationer af en enkelt af de inaktive metabolitter. Derfor bidrager

metabolitter ikke til tacrolimus' farmakologiske aktivitet.

Elimination

Tacrolimus er et stof med lav clearance. Hos raske forsøgspersoner var den gennemsnitlige totale

kropsclearance, estimeret ud fra fuldblodskoncentrationerne, 2,25 l/time. Hos voksne lever-, nyre- og

hjertetransplanterede patienter er der observeret værdier på hhv. 4,1 l/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time.

Den øgede clearance, der observeres efter transplantation, anses for at skyldes faktorer som f.eks. lave

hæmatokrit- og proteinniveauer, som medfører en øget ubunden fraktion af tacrolimus, eller

kortikosteroidinduceret øget metabolisme.

Tacrolimus har en lang og variabel halveringstid. Hos raske forsøgspersoner er den gennemsnitlige

halveringstid i fuldblod ca. 30 timer.

Efter intravenøs og oral administration af

C-mærket tacrolimus blev størstedelen af radioaktiviteten

elimineret i fæces. Ca. 2 % af radioaktiviteten blev elimineret i urinen. Mindre end 1 % af uomdannet

tacrolimus blev fundet i urin og fæces, hvilket indikerer, at tacrolimus bliver næsten fuldstændigt

metaboliseret inden elimination. Den primære eliminationsvej er via galden.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsstudier med rotter og bavianer viste, at de primære organer, der blev påvirket, var nyrer og

pancreas. Hos rotter forårsagede tacrolimus toksiske bivirkninger på nervesystem og øjne. Der blev

observeret reversible kardiotoksiske virkninger hos kaniner efter intravenøs administration af

tacrolimus.

Embryoføtal toksicitet blev observeret hos rotter og kaniner, men var begrænset til doser, som

forårsagede signifikant toksicitet hos moderdyr. Hos hunrotter blev den reproduktive funktion,

herunder fødsel, nedsat ved toksiske doser, og der sås lavere fødselsvægt, levedygtighed og vækst hos

afkommet.

Hos rotter havde tracrolimus en negativ virkning på hannernes fertilitet i form af et nedsat antal

sædceller og nedsat sædmotilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Hypromellose

Lactosemonohydrat

Macrogol 6000

Poloxamer 188

Magnesiumstearat

Vinsyre (E334)

Butylhydroxytoluen (E321)

Dimeticon 350

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

Efter åbning af alufolieemballage: 45 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale alufoliepakning for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/alu-blisterkort med 10 depottabletter. 3 blisterkort er pakket sammen i en alufoliepakning med et

tørremiddel.

Pakningsstørrelser med 30, 60 og 90 depottabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Envarsus 0,75 mg depottabletter

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

Envarsus 1 mg depottabletter

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

Envarsus 4 mg depottabletter

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:18. juli 2014

Dato for seneste fornyelse: 06. juni 2019

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/480161/2014

EMEA/H/C/002655

EPAR - sammendrag for offentligheden

Envarsus

tacrolimus

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Envarsus. Det

forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning

i, hvordan Envarsus bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Envarsus, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Envarsus, og hvad anvendes det til?

Envarsus er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof tacrolimus. Der bruges som

langtidsbehandling for at forebygge afstødning hos voksne efter en nyre- eller levertransplantation

(ved afstødning angriber immunsystemet det transplanterede organ). Envarsus kan desuden bruges til

at behandle organafstødning hos voksne patienter, når andre immundæmpende lægemidler ikke

virker.

Envarsus er et “hybridt lægemiddel”. Det vil sige, at det svarer til et “referencelægemiddel”, der

indeholder samme aktive stof, men har en anden sammensætning og fås i andre doser.

Referencelægemidlet for Envarsus er Advagraf.

Hvordan anvendes Envarsus?

Envarsus fås kun på recept og må kun ordineres af en læge med erfaring inden for immundæmpende

lægemidler og behandling af transplantationspatienter. Hvis der skal skiftes til et andet

immundæmpende lægemiddel eller behandlingen ændres, bør dette iværksættes og overvåges af

læger med erfaring i transplantation.

Envarsus leveres som depottabletter med 0,75, 1 eller 4 mg tacrolimus. Tacrolimus frigives langsomt i

løbet af flere timer fra depottabletten i en form, så det let optages af kroppen. Det behøver derfor kun

tages én gang dagligt.

Envarsus

EMA/480161/2014

Side 2/3

Dosis af Envarsus beregnes efter patientens vægt. Til forebyggelse af afstødning er startdosis

0,17 mg/kg legemsvægt til patienter, der har fået en nyretransplantation, og 0,11-0,13 mg/kg dagligt

til dem, der har fået en levertransplantation. Til behandling af afstødning kan man prøve at give de

samme startdoser. Lægen bør overvåge blodets indhold af tacrolimus for at sikre, at det er inden for

visse grænser. Behandlingen tilpasses efter lægemidlets koncentration i blodet og dets virkning på

patienten. Ved nedsat leverfunktion kan det være nødvendigt med lavere dosis. Sorte patienter kan

behøve højere dosis end hvide.

Tacrolimus optages anderledes fra Envarsus end fra andre lægemidler, der indeholder tacrolimus. Ved

skift til Envarsus skal patienter, der i forvejen er i behandling med en anden sammensætning

(formulering) af tacrolimus, derfor have en 30 % lavere dosis af Envarsus end deres hidtidige dosis.

Envarsus indtages én gang dagligt med vand på tom mave. Envarsus gives ofte sammen med andre

immundæmpende lægemidler efter transplantation. Yderligere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Envarsus?

Tacrolimus, det aktive stof i Envarsus, er et immundæmpende lægemiddel. Tacrolimus virker på

immunsystemets T-celler, som er hovedansvarlige for, at det transplanterede organ angribes

(afstødes).

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Envarsus?

Da Envarsus svarer til referencelægemidlet Advagraf, forelagde ansøgeren sammenlignede oplysninger

om Advagraf.

På grund af forskelle i sammensætning/dosering mellem Envarsus og Advagraf blev der desuden

forelagt kliniske undersøgelser hos patienter. I undersøgelserne blev Envarsus sammenlignet med

Prograf. Prograf er et udbredt og anerkendt lægemiddel, som indeholder tacrolimus, men frigiver det

hurtigere.

Envarsus er påvist at være mindst ligeså effektivt som Prograf i to hovedundersøgelser hos patienter

med nyretransplantat. I begge undersøgelser blev virkningen hovedsagelig bedømt på det antal

patienter, hos hvem behandlingen efter 12 måneder havde slået fejl (dødsfald, svigt eller afstødning af

det transplanterede organ, eller patienten tabt for opfølgning).

Den første undersøgelse omfattede 326 patienter, der i forvejen havde et nyretransplantat og var i

behandling med Prograf og andre immundæmpende lægemidler for at forebygge afstødning.

Patienterne fik enten deres behandling lagt om til Envarsus én gang dagligt eller fortsatte med Prograf

to gange dagligt. I begge grupper var der behandlingssvigt hos 2,5 % (4 af 162 patienter behandlet

med Envarsus, og 4 af 162 behandlet med Prograf). I den anden undersøgelse blev Envarsus

sammenlignet med Prograf som led i standardbehandling hos 543 patienter med en nytransplanteret

nyre. Der var behandlingssvigt hos 18,3 % af dem, der fik Envarsus (49 ud af 268), og 19,6 % af dem,

der fik Prograf (54 ud af 275).

Virksomheden forelagde desuden undersøgelser, der viste, at indtagelse af Envarsus fremkaldte

koncentrationer af tacrolimus i kroppen, der tidligere var påvist at være effektive til behandling og

forebyggelse af afstødning. Virksomheden beskrev derudover resultater for 29 patienter, som fik

Envarsus efter en levertransplantation. Ingen af dem afstødte det transplanterede organ i de 360 dage

efter transplantationen.

Envarsus

EMA/480161/2014

Side 3/3

Hvilke risici er der forbundet med Envarsus?

De almindeligste bivirkninger med Envarsus (der ses hos flere end 1 af hver 10 patienter) er rysten,

hovedpine, kvalme, diarré, nyreproblemer, for højt blodsukker (hyperglykæmi), sukkersyge (diabetes),

for højt kaliumindhold i blodet (hyperkaliæmi), for højt blodtryk (hypertension) og søvnløshed.

Patienterne kan desuden få unormale resultater af leverfunktionsprøver. Den fuldstændige liste over

indberettede bivirkninger med Envarsus fremgår af indlægssedlen.

Envarsus må ikke anvendes hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for tacrolimus eller

andre af indholdsstofferne, eller hos patienter, der er allergiske over for stoffer af typen makrolider

(herunder antibiotika såsom erythromycin).

Hvorfor er Envarsus blevet godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) fandt, at Envarsus i de godkendte doser er påvist at

have en kvalitet, sikkerhed og virkning, der svarer til Advagraf og Prograf. CHMP fandt derfor, at

fordelene er større end risiciene, ligesom for de andre former af tacrolimus. Udvalget anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse for Envarsus.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Envarsus?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Envarsus anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Envarsus, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Desuden skal den virksomhed, der markedsfører Envarsus, udlevere oplysningsmateriale til alle

sundhedspersoner, som forventes at anvende eller ordinere Envarsus. Materialet skal nævne de

godkendte anvendelser og den godkendte dosering og påpege, at der skal udvises forsigtighed, hvis

der skiftes mellem de forskellige former af tacrolimus.

Yderligere information fremgår af resuméet af risikostyringsplanen

Andre oplysninger om Envarsus

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Envarsus den 18. juli 2014.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Envarsus findes på agenturets websted

underema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Envarsus, kan du læse indlægssedlen (også en del

af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev senest ajourført i 07-2014.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information