Entecavir "Teva" 1 mg filmovertrukne tabletter

Indlægsseddel: Information til patienten

Entecavir Teva 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Entecavir Teva 1 mg filmovertrukne tabletter

entecavir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Entecavir Teva

Sådan skal du tage Entecavir Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Entecavir Teva er antiviral medicin, som anvendes til at behandle kronisk (vedvarende)

hepatitis B-virusinfektion (HBV) hos voksne.

Dette lægemiddel kan anvendes til personer, hvis

lever er skadet, men stadig fungerer korrekt (kompenseret leversygdom) og til personer, hvis lever er

skadet og ikke fungerer korrekt (dekompenseret leversygdom).

Entecavir Teva anvendes også til behandling af kronisk (vedvarende) HBV-infektion hos børn

og unge i alderen 2 til under 18 år.

Dette lægemiddel kan anvendes til børn, hvis lever er skadet,

men stadig fungerer korrekt (kompenseret leversygdom).

Infektion med hepatitis B-virus kan forårsage skade på leveren. Entecavir Teva mindsker mængden af

virus i din krop og forbedre din levers tilstand.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning eller oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Entecavir Teva

Tag ikke Entecavir Teva:

hvis du er allergisk

over for det aktive stof eller et af de øvrige indholdsstoffer i Entecavir

Teva (angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Entecavir Teva.

Fortæl det til din læge,

hvis du nogensinde har haft problemer med nyrerne.

Dette er vigtigt,

da Entecavir Teva udskilles fra kroppen via nyrerne, og der kan være brug for at justere din

dosis eller dit doseringsskema.

Stop ikke med at tage entecavir uden din læges anbefaling,

da din hepatitissygdom kan

forværres, når behandlingen stoppes. Din læge vil blive ved med at undersøge dig og tage

blodprøver i flere måneder efter endt behandling.

Tal med din læge, om din lever fungerer korrekt.

Hvis den ikke gør det, skal I tale om,

hvilke virkninger behandlingen med Entecavir Teva kan have.

Fortæl det til din læge,

hvis du også er smittet med hiv

(human immundefekt virus). Du må

ikke tage Entecavir Teva til behandling af hepatitis B-infektion, medmindre du også tager

medicin for hiv, da virkningen af fremtidig hiv-medicin kan være nedsat. Dette lægemiddel vil

ikke kontrollere din hiv-infektion.

Du kan stadig smitte andre personer med hepatitis B-virus (HBV)

via seksuel kontakt eller

kropsvæsker (herunder via blod)

, selvom du tager Entecavir Teva

. Derfor er det vigtigt, at du

tager nødvendige forholdsregler for at forhindre andre i at blive smittet med HBV. Der er en

vaccine tilgængelig til beskyttelse af personer i risiko for at blive smittet med HBV.

Entecavir Teva hører til en gruppe af lægemidler, som kan give lactacidose

(overskud af

mælkesyre i blodet) og forstørrelse af leveren. Symptomer såsom kvalme, opkastning og

mavesmerter kan skyldes udviklingen af lactacidose. Denne sjældne, men alvorlige bivirkning

har i nogle tilfælde været dødelig. Lactacidose opstår oftere hos kvinder, særligt hvis de er

meget overvægtige. Din læge vil undersøge dig ofte, mens du får dette lægemiddel.

Fortæl det til din læge,

hvis du tidligere har fået behandling for kronisk hepatitis B

Børn og unge

Entecavir Teva bør ikke anvendes til børn under 2 år eller til børn, som vejer mindre end 32,6 kg.

Brug af anden medicin sammen med Entecavir Teva

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Brug af Entecavir Teva sammen med mad og drikke

I de fleste tilfælde kan dette lægemiddel tages med eller uden mad. Hvis du tidligere har været i

behandling med et lægemiddel, som indeholder det aktive stof lamivudin, bør du dog overveje

følgende. Hvis du har skiftet til behandling med dette lægemiddel, fordi behandling med lamivudin

ikke var succesfuld, bør du tage dette lægemiddel en gang dagligt på tom mave.

Hvis din leversygdom er meget fremskreden, vil din læge også anbefale dig at tage dette lægemiddel

på tom mave. På tom mave betyder mindst 2 timer efter et måltid og mindst 2 timer før dit næste

måltid.

Børn og unge (i alderen 2 til under 18 år) kan tage dette lægemiddel med eller uden mad.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Det er ikke vist, at Entecavir Teva er sikkert at bruge under graviditet. Dette lægemiddel må ikke

anvendes under graviditet, medmindre det er specifikt anvist af din læge. Det er vigtigt, at kvinder i

den fødedygtige alder, som er i behandling med dette lægemiddel, bruger et effektivt

præventionsmiddel for at undgå at blive gravid.

Du bør ikke amme under behandling med Entecavir Teva. Fortæl det til din læge, hvis du ammer. Det

vides ikke, om entecavir, som er det aktive indholdsstof i dette lægemiddel, udskilles i brystmælken

hos mennesker.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Svimmelhed, træthed og søvnighed er almindelige bivirkninger, som kan påvirke din evne til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis du har nogen bekymringer, skal du kontakte din læge.

3.

Sådan skal du tage Entecavir Teva

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Til voksne

er den anbefalede dosis enten 0,5 mg eller 1 mg én gang dagligt oral behandling (gennem

munden).

Dosis afhænger af:

om du har været i behandling for HBV-infektion før, og hvilken medicin du fik.

om du har nyreproblemer. Din læge kan udskrive en lavere dosis til dig eller anvise dig at tage

lægemidlet mindre hyppigt end én gang om dagen.

din levers tilstand.

Brug til børn og unge

0,5 mg:

Til børn og unge

(i alderen 2 år til under 18 år) vil dit barns læge fastlægge den rigtige dosis baseret

på dit barns vægt. Børn, som vejer mindst 32,6 kg, kan tage tabletten indeholdende 0,5 mg, eller

entecavir oral opløsning kan være tilgængelig. Til patienter, der vejer 10-32,5 kg anbefales entecavir

oral opløsning. Alle doser skal tages en gang dagligt gennem munden. Der findes ingen anbefalinger

for entecavir til børn under 2 år, eller som vejer under 10 kg.

Din læge vil fastlægge den korrekte dosis baseret på dit barns vægt.

1 mg:

Til børn og unge

(i alderen 2 år til under 18 år), som vejer mindst 32,6 kg, og som har behov for en

dosis på 0,5 mg (svarende til en halv tablet af 1 mg-tabletten), er også en tablet på 0,5 mg tilgængelig.

Alle doser skal tages en gang dagligt gennem munden.

Til børn og unge, som vejer under 32,6 kg, og for doser under 0,5 mg kan entecavir oral opløsning

være tilgængelig.

Din læge vil fastlægge den korrekte dosis baseret på dit barns vægt.

Din læge vil rådgive dig mht. den dosis, der er passer til dig. Tag altid den dosis, som er anbefalet af

lægen, for at sikre, at din medicin er fuldt ud effektiv og for at mindske udviklingen af resistens over

for behandlingen. Tag Entecavir Teva så længe, som din læge siger, at du skal. Din læge vil fortælle

dig, hvis og hvornår du skal stoppe din behandling.

Nogle patienter skal tage Entecavir Teva på tom mave (se ”

Brug af

Entecavir Teva sammen med

mad og drikke”

punkt 2

). Hvis din læge anbefaler dig at tage dette lægemiddel på tom mave,

betyder tom mave mindst 2 timer efter et måltid og mindst 2 timer før dit næste måltid.

Hvis du har taget for meget Entecavir Teva

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere Entecavir Teva, end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Hvis du har glemt at tage Entecavir Teva

Det er vigtigt, at du ikke glemmer at tage en dosis. Hvis du glemmer en dosis af dette lægemiddel, skal

du tage den så hurtigt som muligt og så tage den næste dosis til normalt tidspunkt. Hvis det næsten er

tid til den næste dosis, skal du ikke tage den glemte dosis. Vent, og tag den næste dosis til normalt

tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Entecavir Teva

Du må ikke stoppe med at tage Entecavir Teva uden lægens råd.

Nogle personer får meget alvorlige hepatitissymptomer, når de stopper med at tage dette lægemiddel.

Fortæl straks din læge om alle ændringer i dine symptomer, som du opdager, efter du er stoppet

behandling.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienter behandlet med Entecavir Teva har indrapporteret følgende bivirkninger:

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

hovedpine

manglende evne til at falde i søvn

ekstrem træthed

svimmelhed

søvnighed

opkastning

diarré

kvalme

forstoppelse

øget niveau af leverenzymer i blodet.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

udslæt

hårtab.

Sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

svær allergisk reaktion.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på beholderen, blisteren eller æsken efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Entecavir Teva indeholder:

Aktivt stof: entecavir.

Hver filmovertrukket tablet indeholder hhv. 0,5 mg eller 1 mg entecavir.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mannitol (E421), mikrokrystalinsk cellulose (E460), pregelatineret majsstivelse,

crospovidon type A (E1202), magnesiumsterat.

Tabletovertræk: poly(vinylalkohol) delvist hydrolyseret (E1203), titandioxid (E171), macrogol

3350 (polyethylenglycerol), talcum (E553b).

1 mg-tabletten indeholder desuden rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Entecavir Teva 0,5 mg:

Hvid til råhvid, rund tablet præget med ”0,5” på den ene side af tabletten og med ”E” på den anden

side af tabletten. Tabletten har en diameter på ca. 5,96-6,26 mm.

Entecavir Teva 1 mg:

Lys pink til pink, rund tablet med delekærv, præget med ”1” på den ene side af tabletten og med ”E/E”

på den anden side af tabletten. Tabletten har en diameter på ca. 8,42-8,86 mm. Tabletten kan deles i 2

lige store halvdele.

Den filmovertrukne tablet kan fås i:

PVC/PVdC-aluminiumblister i æske, som indeholder 10, 30, 60, eller 90 tabletter.

PVC/PVdC-enkeltdosis-aluminiumsblister i æske, som indeholder 30x1, 60x1 eller 90x1

tabletter.

Aluminium/OPA/PVC-aluminiumsblister i æske, som indeholder 10, 30, 60 eller 90 tabletter.

Aluminium/OPA/PVC-enkeltdosis-aluminiumsblister i æske, som indeholder 30x1, 60x1 eller

90x1 tabletter.

HDPE-beholder med børnesikkert låg af polypropylen i æske, som indeholder 30 eller 100

tabletter.

HDPE-beholder med børnesikkert låg af polypropylen og med silicagel-tørmiddel, i æske, som

indeholder 30 eller 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser bliver nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant:

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

Tlf.: 44 98 55 11

E-mail: info@tevapharm.dk

Fremstiller:

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovića 25

10000 Zagreb

Kroatien

Dette lægemiddel er godkendt i EEA’s medlemslande under følgende navne:

Danmark:

Entecavir Teva

Frankrig:

Entecavir Teva 0.5mg / 1 mg, comprimé pelliculé

Holland:

Entecavir Teva 0,5 mg / 1 mg, filmomhulde tabletten

Irland:

Entecavir Teva 0.5 mg Film-coated Tablets

Kroatien:

Entekavir Pliva 0,5 mg / 1 mg, filmom obložene tablete

Norge:

Entecavir Teva

Polen:

Entecavir Teva

Portugal:

Entecavir Teva

Slovenien:

Entekavir Teva 0,5 mg / 1 mg, filmsko obložene tablete

Spanien:

Entecavir Teva 0,5 mg / 1 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Sverige:

Entecavir Teva

Ungarn:

Entecavir Teva 0,5 mg filmtabletta

Østrig:

Entecavir ratiopharm 0,5mg /1 mg, Filmtabletten

Denne indlægsseddel blev senest ændret 06/2017.

1. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Entecavir "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30395

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Entecavir "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Entecavir "Teva" 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 0,5 mg entecavir (som monohydrat)

Entecavir "Teva" 1 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 1 mg entecavir (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Entecavir "Teva" 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hvid til råhvid, rund tablet, præget med "05" på den ene side af tabletten og med "E" på

den anden side af tabletten. Tabletten har en diameter på ca. 5,96-6,26 mm.

Entecavir "Teva" 1 mg filmovertrukne tabletter

Lys pink til pink, rund tablet med delekærv, præget med "1" på den ene side af tabletten og

med "E/E" på den anden side af tabletten. Tabletten har en diameter på ca. 8,42-8,86 mm.

Tabletten kan deles i to lige store halvdele.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af kronisk hepatitis B-virusinfektion (HBV) (se pkt. 5) hos voksne med:

kompenseret leversygdom og evidens for aktiv viral replikation, vedvarende forhøjet

alaninaminotransferase-niveau i serum (ALAT) og tidligere evidens foraktiv

inflammation og/eller fibrose.

dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.4).

58108_spc.docx

Side 1 af 24

Indikationen er baseret på data fra kliniske studier i nukleosidnaive patienter med HBeAg-

positiv og HBeAg-negativ HBV-infektion for både kompenseret og dekompenseret

leversygdom. Med hensyn til patienter med lamivudinrefraktær hepatitis B, se pkt. 4.2, 4.4,

og 5.1.

Behandling af kronisk HBV-infektion hos nukleosidnaive pædiatriske patienter i alderen 2

år til under18 år med kompenseret leversygdom, og som har evidens for aktiv viral

replikation og vedvarende forhøjet serum-ALAT-niveauer, eller tidligere påvist moderat til

alvorlig inflammation og/eller fibrose. Med hensyn til beslutningen om at starte

behandlingen hos pædiatriske patienter, se pkt. 4.2, 4.4, og 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B-

infektion.

Dosering

Kompenseret leversygdom

Nukleosidnaive patienter: Den anbefalede dosis til voksne er 0,5 mg en gang daglig med

eller uden mad.

Lamivudinrefraktære patienter: (f.eks. med påvist viræmi under behandling med

lamivudin eller med lamivudin-resistensmutationer [LVDr]) (se pkt. 4.4 og 5.1): Den

anbefalede dosis til voksne er 1 mg en gang daglig, som skal tages på tom mave (mere end

2 timer før eller mere end 2 timer efter et måltid) (se pkt. 5.2). Anvendelse af en

kombination af entecavir plus en anden antiviral agent (som ikke har krydsresistens med

hverken lamivudin eller entecavir) bør overvejes frem for entecavir-monoterapi ved

tilstedeværelse af LVDr-mutationer (se pkt. 4.4).

Dekompenseret leversygdom

Den anbefalede dosis til voksne patienter med dekompenseret leversygdom er 1 mg en

gang daglig, som skal tages på tom mave (mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter et

måltid) (se pkt. 5.2). For patienter med lamivudinrefraktær hepatitis B, se pkt. 4.4 og 5.1.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed er ukendt. Seponering af behandling bør overvejes i

følgende tilfælde:

Hos HBeAg-positive voksne patienter bør behandlingen administreres indtil mindst 12

måneder efter opnåelse af HBe-serokonventering (HBeAg-tab og HBV-dna-tab ved

anti-HBe-detektion i to serumprøver i træk med mindst 3-6 måneders mellemrum)

eller indtil HBs-serokonvertering, eller til at der er tab af virkning (se pkt. 4.4).

Hos HBeAg-negative voksne patienter bør behandlingen administreres mindst indtil

HBs-serokonvertering, eller til der er evidens for tab af virkning. Ved forlænget

behandling på mindst 2 år et det anbefalet at revurdere regelmæssigt for at bekræfte, at

fortsættelse af udvalgt behandling forbliver passende for patienten.

58108_spc.docx

Side 2 af 24

Indstilling af behandling er ikke anbefalet hos patienter med dekompenseret leversygdom

eller cirrose.

Pædiatrisk population

Entecavir "Teva" 0,5 mg filmovertrukne tabletter er tilgængelige for passende dosering til

den pædiatriske population. For dosering under 0,5 mg kan en oral opløsning være

tilgængelig.

Beslutningen om at behandle pædiatriske patienter bør være baseret på en omhyggelig

vurdering af den enkelte patients behov og i henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling herunder historiske oplysninger ved baseline. Fordelene ved

længerevarende virologisk suppression ved vedvarende behandling må opvejes imod

risikoen ved længerevarende behandling, herunder fremkomsten af resistent hepatitis B-

virus.

Serum-ALAT skal være vedvarende forhøjet i mindst 6 måneder inden behandling af

pædiatriske patienter med kompenseret leversygdom forårsaget af HBeAG-positiv kronisk

hepatitis B og i mindst 12 måneder hos patienter med HBeAG-negativ sygdom.

Pædiatriske patienter med en kropsvægt på mindst 32,6 kg skal have en daglig dosis på en

0,5 mg-tablet med eller uden mad. En oral opløsning kan være tilgængelig til patienter med

en kropsvægt på under 32,6 kg.

Behandlingsvarighed hos pædiatriske patienter

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. I henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling bør seponering af behandling overvejes i følgende tilfælde:

Hos HBeAg-positive pædiatriske patienter bør behandlingen administreres i mindst 12

måneder efter at have opnået ikke-detekterbart HBV-dna og HBeAg-serokonvertering

(tab af HBeAg og anti-HBe-detektion ved 2 serumprøver i træk med mindst 3-6

måneders mellemrum) eller indtil HBs-serokonvertering eller indtil tab af virkning.

Serum-ALAT og HBV-dna-niveauer bør følges regelmæssigt efter seponering af

behandlingen (se pkt. 4.4).

Hos HBeAg-negative pædiatriske patienter bør behandlingen administreres indtil HBs-

serokonvertering, eller indtil tab af virkning.

Farmakokinetikken hos pædiatriske patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke

undersøgt.

Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af alder. Dosis skal justeres i

overensstemmelse med patientens nyrefunktion (se doseringsanbefalinger ved

nyreinsufficiens og pkt. 5.2).

Køn og race: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn eller race.

Nyreinsufficiens: Clearance af entecavir falder med faldende kreatininclearance (se pkt.

5.2). Dosisjustering anbefales hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min, inklusive

patienter i hæmodialyse eller i vedvarende ambulant peritonealdialyse (CAPD). Reduktion

af den daglige dosis entecavir oral opløsning anbefales jf. nedenstående tabel. Som

58108_spc.docx

Side 3 af 24

alternativ, hvis oral opløsning ikke er tilgængelig, kan dosis justeres ved at øge

dosisintervallet, også jf. nedenstående tabel. De foreslåede dosisændringer er baserede på

en ekstrapolering af begrænsede data, og sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk

evalueret. Virologisk respons bør derfor monitoreres omhyggeligt.

Kreatininclearance

(ml/min)

Entecavir-dosis*

Nukleosidnaive patienter

Lamivudinrefraktære

patienter eller patienter

med dekompenseret

leversygdom

≥ 50

0,5 mg en gang daglig

1 mg en gang daglig

30-49

0,25 mg en gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 48. time

0,5 mg en gang daglig

10-29

0,15 mg en gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

0,3 mg en gang daglig

ELLER

0,5 mg hver 48. time

< 10

Hæmodialyse eller

CAPD**

0,05 mg en gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 5-7 dag

0,1 mg en gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

* ved doser < 0,5 mg entecavir anbefales oral opløsning.

** på hæmodialysedage administreres entecavir efter hæmodialysen.

Leverinsufficiens: dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyreinsufficiens: Justering af dosis anbefales til patienter med nyreinsufficiens (se pkt.

4.2). De foreslåede dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af begrænsede data, og

sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk respons bør derfor

monitoreres omhyggeligt.

Hepatitis-eksacerbationer: Spontane eksacerbationer ved kronisk hepatitis B er relativt

hyppige og karakteriseres ved forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter påbegyndelse

af antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter i takt med, at serum-

HBV-dna falder (se pkt. 4.8). Blandt patienter i behandling med entecavir gik der en

median periode på 4-5 uger, inden eksacerbationerne indtrådte. Hos patienter med

kompenseret leversygdom ledsages disse stigninger i serum-ALAT generelt ikke af

stigninger i serum-bilirubin eller hepatisk dekompensation. Patienter med fremskreden

leversygdom eller cirrose kan have højere risiko for hepatisk dekompensation efter

hepatitis-eksacerbation og bør derfor monitoreres tæt under behandling.

Akut hepatitis-eksacerbation er ligeledes indberettet hos patienter, som har seponeret

hepatitis B-behandling (se pkt. 4.2). Eksacerbationer efter behandling er sædvanligvis

58108_spc.docx

Side 4 af 24

forbundet med stigning i HBV-dna, og størstedelen synes at være selvbegrænsende. Der er

dog indberettet svære eksacerbationer, inklusive død.

Blandt patienter i behandling med entecavir, der ikke tidligere har været behandlet med

nukleosid, var den mediane tid til eksacerbation efter behandling 23-24 uger, og de fleste

tilfælde blev indberettet blandt HBeAg-negative patienter (se pkt. 4.8). Leverfunktionen

skal monitoreres løbende med faste intervaller med såvel klinisk som laboratoriemæssig

opfølgning i mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-behandling. Hvis det er

relevant, kan genoptagelse af hepatitis B-behandling være berettiget.

Patienter med dekompenseret leversygdom: Der er set en højere forekomst af alvorlige

leverbivirkninger (uanset kausalitet) hos patienter med dekompenseret leversygdom, især

hos patienter med Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C-sygdom, sammenlignet med

patienter med kompenseret leverfunktion. Derudover kan patienter med dekompenseret

leversygdom have større risiko for lactacidose og for specifikke renale bivirkninger, såsom

hepatorenalt syndrom. Derfor bør kliniske parametre og laboratorieparametre monitoreres

nøje hos denne patientpopulation (se også pkt. 4.8 og 5.1).

Laktacidose og svær hepatomegali med steatose: Ved brug af nukleosidanaloger er der

indberettet tilfælde af lactacidose (uden hypoksæmi), i nogle tilfælde letale, sædvanligvis

forbundet med svær hepatomegali og leversteatose. Da entecavir er et nukleosidanalog,

kan denne risiko ikke udelukkes. Behandling med nukleosidanaloger skal seponeres i

tilfælde af hurtigt stigende aminotransferaseniveauer, progressiv hepatomegali eller

metabolisk acidose/lactacidose af ukendt ætiologi. Benigne fordøjelsessymptomer som

f.eks. kvalme, opkastning og mavesmerter kan være tegn på udvikling af lactacidose.

Alvorlige tilfælde, i visse tilfælde med dødelig udgang, har været forbundet med

pankreatitis, leversvigt/leversteatosis, nyresvigt og forhøjede niveauer af serum-lactat. Der

bør udvises forsigtighed, når nukleosidanaloger ordineres til patienter (særligt overvægtige

kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom.

Disse patienter skal monitoreres tæt.

For at differentiere mellem stigninger i aminotransferaser på grund af respons på

behandling og stigninger, der kan være forbundet med lactacidose, bør lægen sikre sig, at

stigningerne i ALAT er forbundet med forbedringer i andre laboratoriemarkører for

kronisk hepatitis B.

Resistens og specifikke forsigtighedsregler for lamivudinrefraktære patienter: Mutationer i

den HBV-polymerase, der koder for lamivudin-resistenssubstitutioner, kan forårsage

sekundære substitutioner, inklusive entecavir-associerede resistenssubstitutioner (ETVr).

Der er observeret ETVr-substitutioner hos en lille procentdel af de lamivudinrefraktære

patienter ved residue rtT184, rtS202 eller rtM250 ved baseline. Patienter med lamivudin-

resistent HBV har højere risiko for efterfølgende at udvikle entecavir-resistens end

patienter, der ikke er lamivudinrefraktære. I studier med lamivudinrefraktære patienter var

den kumulative sandsynlighed for udvikling af genotypisk entecavir-resistens efter 1, 2, 3,

4 og 5 års behandling henholdsvis 6 %, 15 %, 36 %, 47 % og 51 %. Virologisk respons

skal monitoreres hyppigt i den lamivudinrefraktære population, og der skal udføres

relevant resistenstest. Hos patienter med suboptimal virologisk respons efter 24 ugers

behandling med entecavir bør justering af behandlingen overvejes (se pkt. 4.5 og 5.1). Ved

opstart af behandling hos patienter med dokumenteret lamivudin-resistent HBV i

anamnesen bør kombinationsbehandling med entecavir og et andet antiviralt stof (som ikke

58108_spc.docx

Side 5 af 24

har krydsresistens over for hverken lamivudin eller entecavir) overvejes frem for

monoterapi med entecavir.

Præ-eksisterende lamivudin-resistent HBV er associeret med en øget risiko for

efterfølgende entecavir-resistens uanset graden af leversygdom; hos patienter med

dekompenseret leversygdom kan virologisk svigt være associeret med alvorlige kliniske

komplikationer af den underliggende leversygdom. Hos patienter med både dekompenseret

leversygdom og lamivudin-resistent HBV bør kombinationsbehandling med entecavir og et

andet antiviralt stof (som ikke har krydsresistens over for enten lamivudin eller entecavir)

overvejes frem for monoterapi med entecavir.

Pædiatrisk population: Der blev observeret en lavere virologisk responsrate (HBV-dna <

50 IE/ml) hos pædiatriske patienter med HBV-dna ≥ 8.0 log

IE/ml ved baseline (se pkt.

5.1). Entecavir bør kun anvendes hos disse patienter, hvis den potentielle fordel

retfærdiggør den potentielle risiko for barnet (f.eks. resistens). Eftersom nogle pædiatriske

patienter kan have behov for længevarende eller endog livsvarig behandling af kronisk

aktiv hepatitis-B, bør entecavirs påvirkning af fremtidige behandlingsmuligheder tages i

betragtning.

Levertransplanterede patienter: Nyrefunktionen skal undersøges omhyggelig inden og

under behandling med entecavir til levertransplanterede patienter, der får ciclosporin eller

tacrolimus (se pkt. 5.2).

Samtidig infektion med hepatitis C eller D: Der er ingen data vedrørende effekten af

entecavir hos patienter, der samtidigt er inficerede med hepatitis C- eller D-virus.

Humant immundefekt virus (hiv)/HBV-co-inficererede patienter, som ikke samtidig får

antiretroviral behandling: Entecavir er ikke blevet evalueret hos hiv/HBV-co-inficerede

patienter, som ikke samtidig får effektiv hiv-behandling. Fremkomsten af hiv-resistens er

set, når entecavir blev anvendt til behandling af kronisk hepatitis B-infektion hos patienter

med hiv-infektion, som ikke fik antiretroviral kombinationsbehandling (highly active

antiretroviral therapy - HAART) (se pkt. 5.1). Behandling med entecavir bør derfor ikke

anvendes til hiv/HBV-co-inficerede patienter, som ikke får HAART. Entecavir er ikke

blevet undersøgt til behandling af hiv-infektion og frarådes til dette brug.

Hiv/HBV-co-inficerede patienter, som samtidig får antiretroviral behandling: Entecavir er

blevet undersøgt hos 68 voksne med hiv/HBV-infektion, der modtog et HAART-regime,

der indeholdte lamivudin (se pkt. 5.1). Der foreligger ingen data vedrørende effekten af

entecavir hos HBeAg-negative patienter, som samtidig havde hiv-infektion. Der er

begrænsede data vedrørende patienter, som også havde hiv-infektion, som havde lave

CD4-celletal (< 200 celler/mm

Generelt: Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at behandling med

entecavir mindsker risikoen for overførsel af HBV, og at der derfor fortsat skal tages

relevante forholdsregler.

58108_spc.docx

Side 6 af 24

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Eftersom entecavir fortrinsvis elimineres via nyrerne (se pkt. 5.2), kan samtidig

administration med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer med

hensyn til aktiv tubulær udskillelse, forøge serumkoncentrationen af de respektive

lægemidler. Bortset fra lamivudin, adefovirdipivoxil- og tenofovirdisoproxilfumarat er

effekten ved samtidig administration af entecavir og lægemidler, der udskilles gennem

nyrerne eller påvirker nyrefunktionen, ikke evalueret. Hvis entecavir administreres

samtidig med sådanne lægemidler, bør patienten monitoreres nøje for bivirkninger.

Der er ikke observeret farmakokinetiske interaktioner mellem entecavir og lamivudin,

adefovir eller tenofovir.

Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller hæmmende på cytokrom

P450- enzymer (CYP450) (se pkt. 5.2). CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner med

entecavir er derfor ikke sandsynlige.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Toksikologiske studier med dyr, der fik entecavir, har ikke påvist nedsat fertilitet (se pkt.

5.3).

Kvinder i den fertile alder

Da de potentielle risici for fostret ikke kendes, bør kvinder i den fertile alder bruge effektiv

kontraception.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om anvendelse af entecavir hos gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Entecavir "Teva" bør ikke anvendes under graviditet,

medmindre det er absolut nødvendigt. Der er ingen data vedrørende effekt af entecavir på

overførsel af HBV fra mor til nyfødt. Der bør derfor foretages relevante forholdsregler for

at forhindre neonatal erhvervelse af HBV.

Amning

Det vides ikke, om entecavir udskilles i modermælk. De tilgængelige toksikologiske data

fra dyr har vist, at entecavir udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for nærmere oplysninger). Det

kan ikke udelukkes, at der er en risiko for spædbørn. Amning bør afbrydes under

behandling med Entecavir "Teva".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Svimmelhed, træthed og søvnighed er hyppige bivirkninger, som kan

påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

58108_spc.docx

Side 7 af 24

4.8

Bivirkninger

a.

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kliniske studier med patienter med kompenseret leversygdom var de almindeligste

bivirkninger af alle sværhedsgrader, og hvor en forbindelse med entecavir var mulig,

hovedpine (9 %), træthed (6 %), svimmelhed (4 %) og kvalme (3 %). Der er også

rapporteret om forværring af hepatitis under og efter seponering af behandling med

entecavir (se pkt. 4.4 og "c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger").

b.

Liste i tabelform over bivirkninger

Bedømmelsen af bivirkninger er baseret på erfaringer fra postmarketing-overvågning og

fire kliniske studier, hvor 1.720 patienter med kronisk hepatitis B-infektion og

kompenseret leversygdom fik dobbeltblind-behandling med entecavir (n = 862) eller

lamivudin (n = 858) i op til 107 uger (se pkt. 5.1). I disse studier var sikkerhedsprofilerne,

herunder afvigelser i laboratorieprøver, sammenlignelige for entecavir 0,5 mg daglig (679

nukleosid-naive HBeAg-positive eller -negative patienter behandlet i en median periode på

53 uger), entecavir 1 mg daglig (183 lamivudinrefraktære patienter behandlet i en median

periode på 69 uger) og lamivudin.

Bivirkninger, der vurderedes at være det mindst forbundet med behandling med entecavir,

angives efter organklasse nedenfor. Hyppighed defineres som meget almindelig (≥ 1/10);

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000

til <1/1.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Immunsystemet

Sjælden: Anafylaktoid reaktion

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine, svimmelhed, søvnighed

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Opkastning, diarré, kvalme,

dyspepsi

Lever og galdeveje

Almindelig: Forhøjet transaminase

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Udslæt, alopeci

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig: Træthed.

Der er rapporteret om tilfælde af lactacidose, ofte associeret med hepatisk dekompensation,

andre alvorlige medicinske tilstande eller lægemiddeleksponering (se pkt. 4.4).

Behandling ud over 48 uger: Fortsat behandling med entecavir, med en median varighed på

96 uger, har ikke rejst nye sikkerhedsspørgsmål.

c.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormale laboratorieprøver: I kliniske studier med nukleosidnaive patienter havde 5 %

ALAT-stigninger > 3 gange baseline, og < 1 % havde forhøjet ALAT > 2 gange baseline

samt total-bilirubin > 2 gange den øvre normalgrænse (ULN) og > 2 gange baseline.

Albuminniveauer < 2,5 g/dl (25 g/l) forekom hos < 1 % af patienterne, amylaseniveauer >

3 gange baseline hos 2 %, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 11 % samt trombocytter <

50.000/mm

hos < 1 %.

58108_spc.docx

Side 8 af 24

I kliniske studier med lamivudinrefraktære patienter havde 4 % af patienterne ALAT-

stigninger > 3 gange baseline; < 1 % havde ALAT-stigninger > 2 gange baseline sammen

med total-bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Der sås amylaseniveauer > 3

gange baseline hos 2 % af patienterne, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 18 % og

trombocytter < 50.000/mm

hos < 1 %.

Eksacerbationer under behandling: I studier med patienter, der ikke tidligere har været

behandlet med nukleosid, sås under behandling ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2

gange baseline hos 2 % af de patienter i behandling med entecavir vs. 4 % af de patienter i

behandling med lamivudin. I studier med lamivudinrefraktære patienter sås under

behandling ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2 gange baseline hos 2 % af patienter i

behandling med entecavir vs. 11 % af patienter i behandling med lamivudin. Blandt

patienter i behandling med entecavir var den medianetid til ALAT-stigninger under

behandling 4-5 uger. Stigningerne svandt generelt ved fortsat behandling og de var, i de

fleste tilfælde, forbundet med en ≥ 2 log

/ml reduktion i viral load, der gik forud for eller

faldt sammen med ALAT-stigningen. Periodisk monitorering af leverfunktion anbefales

under behandling.

Eksacerbationer efter seponering af behandling: Der er indberettet akutte eksacerbationer

af hepatitis hos patienter, som har seponeret behandling af hepatitis B, inklusive

behandling med entecavir (se pkt. 4.4). I studier med nukleosidnaive patienter oplevede 6

% af de patienter i behandling med entecavir og 10 % af de patienter i behandling med

lamivudin ALAT-stigninger (> 10 gange ULN og > 2 gange referenceværdien (minimum

af baseline eller sidste måling ved afslutning af behandling)) ved opfølgning efter

behandling. Blandt nukleosidnaive patienter i behandling med entecavir var den mediane

tid til ALAT-stigning 23-24 uger, og 86 % (24/28) af ALAT-stigningerne opstod hos

HBeAg-negative patienter. I studier med lamivudinrefraktære patienter, hvor kun et

begrænset antal patienter blev fulgt op, udviklede 11 % af de patienter i behandling med

entecavir og ingen af de patienter i behandling med lamivudin ALAT-stigninger under

opfølgning efter behandling.

I de kliniske forsøg blev behandling med entecavir seponeret, hvis patienterne oplevede et

præspecificeret respons. Hvis behandling seponeres uafhængigt af behandlingsrespons, kan

forekomst af ALAT-stigninger efter seponering være højere.

d.

Pædiatrisk population

Entecavirs sikkerhed hos pædiatriske patienter fra 2 til < 18 år er baseret på to

igangværende kliniske studier med forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion; et

farmakokinetisk fase 2-studie (studie 028) og et fase 3-studie (studie 189). Disse studier

tilvejebringer erfaring fra 195 nukleosidnaive, HBeAg-positive forsøgspersoner, som

behandles med entecavir i en median periode på 99 uger. De bivirkninger, der blev

observeret hos pædiatriske forsøgspersoner, som fik behandling med entecavir, var de

samme som de bivirkninger, der blev observeret hos voksne i kliniske studier med

entecavir (se "a. Oversigt over sikkerhedsprofilen" og pkt. 5.1).

e.

Andre særlige populationer

Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom: Entecavirs sikkerhedsprofil hos

patienter med dekompenseret leversygdom er blevet undersøgt i et randomiseret, åbent,

58108_spc.docx

Side 9 af 24

sammenlignende studie, hvor patienter blev behandlet med entecavir 1 mg/dag (n=102)

eller adefovirdipivoxil 10 mg/dag (n=89) (studie 048). I forhold til de bivirkninger, der er

anført i pkt. b. Liste i tabelform over bivirkninger, blev der observeret en yderligere

bivirkning (fald i blodhydrogencarbonat (2 %)) hos patienter i behandling med entecavir i

uge 48. Den kumulative dødelighed i løbet af studiet var 23 % (23/102), og dødsårsagerne

var generelt lever-relaterede som forventet i denne population. Den kumulative forekomst

af carcinoma hepatocellulare (HCC) i løbet af studiet var 12 % (12/102). Alvorlige

bivirkninger var generelt leverrelaterede med en kumulativ forekomst i studiet på 69 %.

Patienter med højt CTP-tal ved baseline havde større risiko for at få alvorlige bivirkninger

(se pkt. 4.4).

Unormale laboratorieprøver: I uge 48 havde ingen af patienterne i behandling med

entecavir med dekompenseret leversygdom ALAT-forhøjelse > 10 gange ULN og > 2

gange baseline og 1 % af patienterne havde ALAT-forhøjelser > 2 gange baseline og

samtidig total-bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Albuminniveauer < 2,5 g/dl

forekom hos 30 % af patienterne, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 10 % af

patienterne og blodplader < 50.000/mm

hos 20 % af patienterne.

Erfaring med patienter med samtidig hiv-infektion: I en mindre gruppe patienter med

hiv/HBV-infektion i HAART-regimer (highly active antiretroviral therapy), der omfattede

lamivudin, svarede entecavirs sikkerhedsprofil til den hos monoinficerede HBV-patienter

(se pkt. 4.4).

Køn/alder: Der observeredes ingen åbenlyse forskelle i sikkerhedsprofil for entecavir med

hensyn til køn (≈ 25 % kvinder i kliniske studier) eller alder (≈ 5 % > 65 år).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med tilfælde af overdosering af entecavir hos patienter. Raske

frivillige, som har fået op til 20 mg/dag i op til 14 dage og enkeltdoser på op til 40 mg, har

ikke oplevet uventede bivirkninger. I tilfælde af overdosis skal patienten monitoreres for

tegn på toksicitet og gives understøttende standardbehandling efter behov.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse.

58108_spc.docx

Side 10 af 24

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AF 10. Antivirale midler til systemisk brug, nukleosid og nukleotid revers

transcriptase-hæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Entecavir, en guanosin-nukleosidanalog med aktivitet mod HBV-polymerase,

phosphoryleres effektivt til den aktive triphosphat-form (TP), som har en intracellulær

halveringstid på 15 timer. Ved at konkurrere med det naturlige substrat deoxyguanosin-TP,

hæmmer entecavir-TP funktionelt de 3 aktiviteter af den virale polymerase: (1) priming af

HBV-polymerase, (2) reverstranskription af den negative streng dna fra det prægenome

messenger-rna og (3) syntese af den positive streng HBV-dna. Entecavir-TP K

for HBV-

dna polymerase er 0,0012 μM. Entecavir-TP er en svag hæmmer af cellulær dna-

polymerase α, β og δ med K

værdier på 18 - 40 µM. Dertil kommer, at høj eksponering af

entecavir ikke havde relevante bivirkninger på γ-polymerase eller mitochondriel dna-

syntese i HepG2-celler (K

> 160 µM).

Farmakodynamisk virkning:

Antiviral aktivitet: Entecavir hæmmer HBV-dna-syntese (50 % reduktion, EC

) ved en

koncentration på 0,004 µM i humane HepG2-celler transficeret med wild-type HBV. Den

mediane EC

-værdi for entecavir mod LVDr HBV (rtL180M og rtM204V) er 0,026 µM

(0,010 - 0,059 µM). Rekombinante vira, kodende for adefovir-resistente substitutioner ved

rtN236T eller rtA181V, forblev fuldt følsomme over for entecavir.

En analyse af den inhibitoriske aktivitet af entecavir mod adskillige laboratoriemæssige og

kliniske hiv-1-isolater, der anvender forskellige celler og analysebetingelser, resulterede i

-værdier fra 0,026 til > 10 µM. De laveste EC

-værdier blev observeret, når

reducerede niveauer af virus blev anvendt i analysen. I cellekulturer valgte entecavir en

M184I-substitution i mikromolære koncentrationer, hvilket beviste inhibitorisk aktivitet

ved høje entecavir-koncentrationer. hiv-varianter, der indeholder M184I-substitutionen,

viste tab af følsomhed mod entecavir (se pkt. 4.4).

I HBV-kombinationsassays i cellekulturer var abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin,

tenofovir og zidovudin ikke antagonistiske over for entecavirs anti-HBV-aktivitet inden for

et større koncentrationsspænd. I antivirale hiv-assays var entecavir i mikromolære

koncentrationer ikke antagonistisk over for anti-hiv-aktivitet i cellekulturer af disse 6

NRTI'er eller emtricitabin.

Resistens i cellekulturer: I forhold til wild-type HBV, viste LVDr-vira indeholdende

rtM204V- og rtL180M-substitutioner i den reverse transkriptase 8 gange mindre følsomhed

over for entecavir. Inkorporeringaf yderligere ETVr-aminosyreforandringer rtT184, rtS202

eller rtM250 medfører fald i entecavirfølsomhed i cellekulturer. Substitutioner observeret i

kliniske isolater (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; og/eller rtM250I, L

eller V) reducerede yderligere entecavirfølsomheden 16 til 741 gange i forhold til wild-

type virus. ETVr-substitutioner ved aminosyrerest rtT184, rtS202 og rtM250 alene har kun

beskeden effekt på entecavirfølsomheden og er i mere end 1000 sekventerede

patientprøver ikke observeret ved fravær af LVDr-substitutioner. Resistens medieres ved

58108_spc.docx

Side 11 af 24

nedsat inhibitorisk binding til den ændrede HBV-reverstranskriptase, og resistent HBV

udviser nedsat replikationskapacitet i cellekulturer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Påvisning af fordelene er baseret på histologisk, virologisk, biokemisk og serologisk

respons efter 48 ugers behandling i aktivt kontrollerede kliniske studier med 1.633 voksne

med kronisk hepatitis B-infektion, dokumenteret virusreplikation og kompenseret

leversygdom. Sikkerhed og virkning af entecavir blev også undersøgt i et aktivt

kontrolleret klinisk studie med 191 HBV-inficerede patienter med dekompenseret

leversygdom og i et klinisk studie med 68 patienter, der var inficerede med HBV og hiv

samtidigt.

I studier med patienter med kompenseret leversygdom defineredes histologisk forbedring

som et ≥ 2-point fald i Knodell nekroinflammatorisk score fra baseline uden forværring i

Knodell fibrosescoren. Respons hos patienter med en Knodell fibrosescore på 4 (cirrose)

ved baseline var 10 sammenlignelig med det overordnede respons på alle effektmæssige

resultatmål (alle patienter havde kompenseret leversygdom). Høje baseline Knodell

nekroinflammatoriske scorer (> 10) var forbundet med større histologisk forbedring hos

patienter, der ikke tidligere havde været i nukleosidbehandling. Såvel baseline ALAT-

niveauer ≥ 2 gange ULN som baseline HBV-DNA ≤ 9,0 log

kopier/ml var forbundet med

højere forekomst af virologisk respons (Uge 48 HBV-dna < 400 kopier/ml) hos

nukleosidnaive, HBeAg-positive patienter. Uafhængigt af baseline-karakteristika viste de

fleste patienter histologisk og virologisk respons på behandling.

Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom, der ikke tidligere har været i

nukleosidbehandling:

Tabellen viser resultater efter 48 uger fra randomiserede, dobbeltblinde studie, der

sammenligner entecavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg-positive (022) og

HBeAg-negative (027) patienter.

Nukleosidn

aive patienter

HBeAg

-positiv

(studie

022)

HBeAg

-negativ

(studie

027)

en gang

daglig

en gang

daglig

en gang

daglig

en gang

daglig

Histologisk

forbedring

72 %*

62 %

70 %*

61 %

Forbedring i Ishak

fibrose-score

39 %

35 %

36 %

38 %

Forværring i Ishak

fibrose- score

worsening

10 %

12 %

15 %

Fald i viral load

(log

kopier/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

HBV-dna

kan ikke

påvises

(< 300 kopier/ml

v ed

PCR)

67 %*

36 %

90 %*

72 %

ALAT-normalisering

68 %*

60 %

78 %*

71 %

58108_spc.docx

Side 12 af 24

(≤ 1 time

ULN)

HBeAg-

serokonvertering

21 %

18 %

*p-værdi vs. lamivudin < 0,05.

patienter med evaluerbar histologi ved baseline (baseline Knodell nekroinflammatorisk score ≥ 2).

et primært endepunkt.

Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml).

Erfaring hos lamivudinrefraktære patienter med kompenseret leversygdom:

I et randomiseret, dobbeltblindt studie med HBeAg-positive, lamivudinrefraktære patienter

(026), hvor 85 % af patienterne havde LVDr-mutationer ved baseline, skiftede patienter,

der fik lamivudin ved inklusion, til entecavir 1 mg én gang daglig uden udvaskning eller

overlap (n = 141), eller patienterne fortsatte med lamivudin 100 mg, én gang daglig (n =

145). Tabellen viser resultater efter 48 uger.

Lamivudinrefraktær

HBeAg-positiv (studie

026)

ETV 1.0 mg én gang

daglig

LVD 100 mg én gang daglig

Histologisk forbedring

55 %*

28 %

Forbedring i Ishak fibrose-score

34 %*

16 %

Forværring i Ishak fibrose-score

11 %

26 %

Fald i viral load (log

kopier/ml)

-5,11*

-0,48

HBV-dna

kan ikke påvises

(< 300 kopier/ml ved

PCR)

19 %*

ALAT-normalisering (≤ 1 time

ULN)

61 %*

15 %

HBeAg

-erokonvertering

*p-værdi vs. lamivudin < 0,05.

patienter med evaluerbar histologi ved baseline (baseline Knodell nekroinflammatorisk score ≥ 2).

et primært endepunkt .

Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml).

Resultater efter 48 ugers behandling:

Behandling blev seponeret, når de præspecificerede responskriterier var opfyldt. Det vil

sige enten efter 48 uger eller i løbet af det andet år med behandling. Responskriterier var

HBV-virologisk suppression (HBV-dna < 0,7 MEq/ml ved b-dna) og tab af HBeAg (hos

HBeAg-positive patienter) eller ALAT < 1,25 gange ULN (hos HBeAg-negative

patienter). Patienter, der responderede, blev fulgt i yderligere 24 uger efter seponering af

behandling. Patienter, som opfyldte virologiske, men ikke serologiske eller biokemiske

responskriterier, fortsatte blindet behandling. Patienter, som ikke havde virologisk respons,

blev tilbudt anden behandling.

Patienter der ikke tidligere har været i nukleosidbehandling:

HBeAg-positive (studie 022): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 354) gav

kumulative responsrater på 80 % for HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR, 87 % for ALAT-

normalisering, 31 % for HBeAg-serokonvertering og 2 % for HBsAg-serokonvertering (5

% for tab af HBsAg). For lamivudin (n = 355) var de kumulative responsrater 39 % for

HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR, 79 % for ALAT-normalisering, 26 % for HBeAg-

serokonvertering og 2 % for HBsAg-serokonvertering (3 % for tab af HBsAg).

58108_spc.docx

Side 13 af 24

Blandt patienter, som fortsatte behandling ud over 52 uger (i en median periode 96 uger),

havde 81 % af de 243 patienter i behandling med entecavir og 39 % af de 164 patienter i

behandling med lamivudin HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR ved behandlingens-

afslutning. Imens sås der ALAT-normalisering (≤ 1 gang ULN) hos 79 % af de patienter i

behandling med entecavir og 68 % af de patienter i behandling med lamivudin.

HBeAg-negative (studie 027): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 325) gav

kumulative responsrater på 94 % for HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR og 89 % for

ALAT-normalisering versus 77 % for HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR og 84 % for

ALAT-normalisering for patienter i behandling med lamivudin (n = 313).

For 26 patienter i behandling med entecavir og 28 patienter i behandling med lamivudin,

som fortsatte behandling ud over de 52 uger (i en median periode på 96 uger), havde 96 %

af de patienter i behandling med entecavir og 64 % af de patienter i behandling med

lamivudin HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR ved behandlingens afslutning. Der

observeredes ALAT-normalisering (≤ 1 gange ULN) hos 27 % af de patienter i behandling

med entecavir og 21 % af de patienter i behandling med lamivudin ved behandlingens

afslutning.

For patienter, som opfyldte de protokoldefinerede responskriterier, opretholdtes respons

gennem den 24-ugers opfølgning efter behandlingsafslutning hos 75 % (83/111) af

entecavir-respondere vs. 73 % (68/93) af lamivudin-respondere i studie 022 og hos 46 %

(131/286) af entecavir-respondere vs. 31 % (79/253) af lamivudin-respondere i studie 027.

Ved 48 ugers opfølgning efter behandling tabte et betragteligt antal HBeAg-negative

patienter respons.

Resultater fra leverbiopsi: 57 patienter fra pivotale nukleosidnaive studier 022 (HBeAg-

positive) og 027 (HBeAg-negative), som deltog i et længerevarende roll-over-studie, blev

undersøgt for længerevarende påvirkning af leverhistologi. Dosis af entecavir var 0,5 mg

daglig i de pivotale studier (gennemsnitlig eksponering 85 uger) og 1 mg daglig i roll-over-

studier (gennemsnitlig eksponering 177 uger), og 51 patienter i roll-over-studiet fik initialt

også lamivudin (median varighed 29 uger). Af disse patienter opnåede 55/57 (96 %)

histologisk forbedring som tidligere defineret (se ovenstående), og 50/57 (88 %) opnåede ≥

1 point fald i Ishak fibrose-score. Blandt patienter med baseline Ishak fibrose-score ≥ 2,

havde 25/43 (58 %) ≥ 2 point fald. Alle (10/10) patienter med fremskreden fibrose eller

cirrose ved baseline (Ishak fibrose-score på 4, 5 eller 6) havde ≥ 1 point fald (median fald

fra baseline var 1,5 point). På tidspunktet for langtidsbiopsien havde alle patienter HBV-

dna < 300 kopier/ml, og 49/57 (86 %) havde serum ALAT ≤ 1 gange ULN. Alle 57

patienter forblev positive for HBsAg.

Lamivudinrefraktære patienter:

HBeAg-positive (studie 026): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 141) gav

kumulative responsrater på 30 % for HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR og 85 % for

ALAT-normalisering og 17 % for HBeAg-serokonvertering.

For de 77 patienter, som fortsatte entecavirbehandling ud over de 52 uger (i en median

periode på 96 uger), havde 40 % af patienterne HBV-dna < 300 kopier/ml ved PCR, og 81

% af patienterne havde ALAT-normalisering (≤ 1 gange ULN) ved behandlingens

afslutning.

58108_spc.docx

Side 14 af 24

Alder/køn:

Der observeredes ingen åbenlyse forskelle i effekt af entecavir baseret på køn (≈ 25 %

kvinder i de kliniske forsøg) eller alder (≈ 5 % af patienter var > 65 år).

Særlige populationer

Patienter med dekompenseret leversygdom: I studie 048 fik 191 patienter med HBeAg-

positiv eller HBeAg-negativ kronisk HBV-infektion og tegn på hepatisk dekompensation,

defineret som et CTP-tal på 7 eller højere, 1 mg entecavir én gang daglig eller 10 mg

adefovirdipivoxil én gang daglig. Patienterne var enten ikke blevet behandlet for HBV

tidligere, eller også var de tidligere behandlet (eksklusive tidligere behandling med

entecavir, adefovirdipivoxil eller tenofovirdisoproxilfumarat). Patienterne havde et

gennemsnitligt CTP-tal på 8,59 ved baseline, og 26 % af patienterne var i CTP-klasse C.

Det gennemsnitlige score for Model for End Stage Liver Disease (MELD) ved baseline var

16,23. Gennemsnitlig serum-HBV-dna ved PCR var 7,83 log

kopier/ml, og gennemsnitlig

serum-ALAT var 100 E/l. 54 % af patienterne var HBeAg-positive, og 35 % af patienterne

havde LVDr-substitutioner ved baseline. Entecavir var bedre end adefovirdipivoxil med

hensyn til det primære endepunkt, som var gennemsnitlig ændring fra baseline i serum-

HBV-dna ved PCR i uge 24. Resultaterne for udvalgte endepunkter fra studiets uge 24 og

48 er vist i tabellen.

1 mg én gang

daglig

Adefovir-dipivoxil

én gang

daglig

1 mg

én gang

daglig

Adefovir-dipivoxil

én gang

daglig

HBV-dna

Ikke-detekterbart

niveau (< 300

kopier/ml)b

49 %*

16 %

57 %*

20 %

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

(log10 kopier/ml)c

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabilt eller

forbedret CTP-tal

66 %

71 %

61 %

67 %

MELD-

score

Gennemsnitlig

ændring fra

baselinec,e

-0,2

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg-tab

Normalisering

af:f

ALAT (≤1 X

ULN)b

46/78

(59 %)*

28/71

(39 %)

49/78

(63 %)*

33/71

(46 %)

Albumin (≥1 X

LLN)b

20/82

(24 %)

14/69

(20 %)

32/82

(39 %)

20/69

(29 %)

Bilirubin (≤1 X

ULN)b

12/75

(16 %)

10/65

(15 %)

15/75

(20 %)

18/65

(28 %)

Prothrombint i d (≤1

ULN)b

9/95

(9 %)

6/82

(7 %)

8/95

(8 %)

7/82

(9 %)

58108_spc.docx

Side 15 af 24

Roche COBAS Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml).

NC=F (noncompleter=svigt, dvs. behandlingsafbrydelse før analyseugen. Blandt andet medregnes

årsager som død, manglende virkning, bivirkning, noncompliance/manglende opfølgning som svigt

(f.eks. HBV-dna ≥ 300 kopier/ml) .

NC=M (noncompleters=svigt).

Defineres som nedgang eller ingen ændring fra baseline i CTP-tal.

Gennemsnitlig MELD-score ved baseline var 17,1 for ETV og 15,3 for adefovirdipivoxil.

Nævner for patienter med abnorme værdier ved baseline.

* p<0,05

ULN=øvre normalgrænse, LLN=nedre normalgrænse.

Tiden til indtræden af HCC eller død (afhængigt af hvad der indtraf først) var

sammenlignelig i de to behandlingsgrupper. Den kumulative dødelighed i studiet var 23 %

(23/102) og 33 % (29/89) for patienter, der blev behandlet med henholdsvis entecavir og

adefovirdipivoxil, og den kumulative forekomst af HCC var 12 % (12/102) og 20 %

(18/89) for henholdsvis entecavir og adefovirdipivoxil.

For patienter med LVDr-substitutioner ved baseline var andelen af patienter med HBV-dna

<300 kopier/ml 44 % for entecavir og 20 % for adefovir ved uge 24 og 50 % for entecavir

og 17% for adefovir ved uge 48.

Patienter inficeret med hiv og HBV samtidig, som samtidig fik HAART-behandling: Studie

038 inkluderede 67 HBeAg-positive patienter og 1 HBeAg-negativ patient med samtidig

hiv-infektion. Patienterne havde stabil, kontrolleret hiv (hiv-rna < 400 kopier/ml) med

recidiv af HBV-viræmi i et lamivudin-indeholdende HAART-regime. HAART-regimet

indeholdt ikke emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumerat. De entecavir-behandlede

patienter havde ved baseline tidligere været behandlet med lamivudin i en median periode

pågennemsnitligt 4,8 år og havde et mediangennemsnitligt CD4-celletal på 494 celler/mm

(kun 5 patienter havde CD4-celletal < 200 celler/mm

). Patienterne fortsatte deres

lamivudin-regime og blev allokeret til tillæg af entecavir 1 mg én gang daglig (n = 51) eller

placebo (n = 17) i 24 uger efterfulgt af yderligere 24 uger, hvor alle fik entecavir. Ved 24

uger var fald i HBV viral load signifikant større med entecavir (-3,65 vs. en stigning på

0,11 log

kopier/ml). For patienter, der oprindelig blev allokeret til entecavir, var fald i

HBV-dna ved 48 uger -4,20 log

kopier/ml. Der observeredessås ALAT-normalisering hos

37 % af patienterne med abnorm ALAT ved baseline, og ingen opnåede HBeAg-

serokonvertering.

Patienter inficeret med hiv og HBV samtidig, som ikke samtidig fik HAART-behandling:

Entecavir er ikke blevet evalueret hos hiv/HBV-inficerede patienter, der ikke samtidig fik

effektiv hiv-behandling. Reduktioner i hiv-rna er blevet rapporteret hos hiv/HBV-

inficerede patienter, der modtog entecavir-monoterapi uden HAART. I nogle tilfælde er

selektion af hiv-varianten M184V blevet observeret, som har implikation på valget af

HAART-regimet, som patienten kan få i fremtiden. På grund af den potentielle risiko for

udvikling af hiv-resistens bør entecavir derfor ikke bruges i disse tilfælde (se pkt. 4.4).

Levertransplanterede patienter: Sikkerheden og virkningen af entecavir 1 mg én gang

daglig blev vurderet i et enkelt-gruppe-studie med 65 patienter, som gennemgik en

levertransplantation på grund af komplikationer ved kronisk HBV-infektion, og som havde

HBV-dna < 172 IE/ml (ca. 1.000 kopier/ml) på tidspunktet for transplantationen.

Studiepopulationen bestod af 82 % mænd, 39 % var kaukasiere og 37 % asiatere, og

gennemsnitsalderen var 49 år; 89 % af patienterne havde HBeAg-negativ sygdom på

58108_spc.docx

Side 16 af 24

transplantationstidspunktet. Af de 61 patienter, hvor virkningen kunne evalueres

(behandling med entecavir i mindst 1 måned), fik 60 patienter også hepatitis B-immun-

globulin (HBIg) som en del af den forebyggende behandling efter transplantationen. Af

disse 60 patienter, fik 49 HBIg-behandling i mere end 6 måneder. Ved uge 72 efter

transplantationen havde ingen af de 55 observerede patienter virologisk tilbagefald af HBV

(defineret som HBV-dna ≥50 IE/ml (ca. 300 kopier/ml)), og der var ingen rapporterede

virologiske tilbagefald hos de resterende 6 patienter på undersøgelsestidspunktet. Alle 61

patienter var HBsAg-negative efter transplantationen. 2 af patienterne blev senere HBsAg-

positive på trods af ikke-detekterbart HBV-dna (<6 IE/ml). Hyppigheden og typen af

bivirkninger i dette studie var sammenlignelige med de bivirkninger, der forventes hos

patienter, som har gennemgået en levertransplantation, og i overensstemmelse med

entecavirs kendte sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population: Studie 189 er et igangværende studie vedrørende entecavirs

virkning og sikkerhed hos 180 nukleosid-behandlingsnaive børn og unge i alderen 2 til <

18 år med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B-infektion, kompenseret leversygdom og

forhøjet ALAT. Patienterne blev randomiseret (2:1) til blindet behandling med entecavir

0,015 mg/kg op til 0,5 mg/dag (N = 120) eller placebo (N = 60). Randomiseringen blev

stratificeret efter aldersgruppe (2 til 6 år; > 6 til 12 år og > 12 til < 18 år). Demografien og

HBV-sygdomskarakteristika ved baseline var sammenlignelige mellem de 2 behandlings-

grupper og på tværs af aldersgrupper. Ved studiets start var gennemsnitlig HBV-dna 8,1

IE/ml og gennemsnitlig ALAT var 103 E/l på tværs af studiepopulationen.

Resultaterne for de vigtigste endepunkter ved uge 48 og uge 96 er vist i nedenstående

tabel.

NC=F (færdiggøre ikke behandlingen=svigt).

* Patienter randomiseret til placebo, som ikke opnåede HBe-serokonvertering ved uge 48, skiftede

til åben entecavir i studiets andet år; derfor foreligger der kun randomiserede sammenligningsdata

indtil uge 48.

Vurdering af resistens hos børn og unge er baseret på data fra nukleosid-behandlingsnaive

pædiatriske patienter med HBeAg-positiv kronisk HBV-infektion i to igangværende

kliniske studier (028 og 189). De to studier fremsætter resistensdata hos 183 patienter

behandlet og monitoreret i år 1, og 180 patienter behandlet og monitoreret i år 2.

Genotypevurdering blev udført hos alle patienter med tilgængelige prøver, som havde

virologisk svigt til og med uge 96 eller HBV-dna ≥ 50 IE/ml ved uge 48 eller uge 96. I år 2

58108_spc.docx

Side 17 af 24

Entecavir

Placebo*

Uge 48

Uge 96

Uge 48

HBV-dna < 50 IU/ml og HBeAg-

serokonvertering

24,2 %

35,8 %

3,3 %

HBV-dna < 50 IU/ml

49,2 %

64,2 %

3,3 %

HBeAg-serokonvertering

24,2 %

36,7 %

10,0 %

ALAT-normalisering

67,5 %

81,7 %

23,3 %

HBV-dna < 50 IU/ml

Baseline HBV-dna < 8 log

IU/ml

82,6 %

(38/46)

82,6 %

(38/46)

6,5 % (2/31)

Baseline HBV-dna ≥ 8 log

IU/ml

28,4 %

(21/74)

52,7 %

(39/74)

0 % (0/29)

blev genotyperesistens over for ETV detekteret hos 2 patienter (1,1 % kumulativ

sandsynlighed for resistens i år 2).

Klinisk resistens hos voksne: Patienter i kliniske studier, der initialt blev behandlet med

entecavir 0,5 mg (ikke tidligere behandlet med nukleosidpræparater) eller 1,0 mg

(lamivudinrefraktære), og hvor PCR HBV-dna er målt under behandling ved eller efter

Uge 24, blev monitoreret for resistens.

I uge 240 blev der hos patienter, som ikke før har været i behandling med

nukleosidpræparater, identificeret genotypeevidens for ETVr-substitutioner ved rtT184,

rtS202 og/eller rtM250 hos 3 af patienterne, der blev behandlet med entecavir. Heraf

oplevede 2 af patienterne virologisk svigt (se tabel). Disse substitutioner sås kun ved

tilstedeværelsen af LVDr-substitutioner (rtM204V og rtL180M).

Opståen af entecavir-genotype-resistens til og med år 5 i studie med nukleosid-behandlingsnaive

patienter

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patienter behandlet og

monitoreret for resistens

Patienter i specifikt år og med:

- Opståen af genotype ETVr

- Genotype ETVr

med virologisk

svigt

Kumulativ sandsynlighed for:

- Opståen af genotype ETVr

0,2 %

0,5 %

1,2 %

1,2 %

1,2 %

- genotype ETVr

med virologisk

svigt

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

Resultater afspejler brug af dosis på 1 mg entecavir hos 147 ud af 149 patienter i År 3 og hos alle

patienter i År 4 og 5 og i kombinationsbehandling med entecavir og lamivudin (efterfulgt af

længerevarende entecavirbehandling) i en median periode på 20 uger hos 130 ud af 149 patienter i

År 3 og i 1 uge for 1 ud af 121 patienter i År 4 i et roll-over-studie.

Inkluderer patienter med mindst én HBV-dna-måling under behandling ved PCR ved eller efter

uge 24 til og med uge 58 (År 1), efter uge 58 til og med uge 102 (År 2) eller efter uge 102 til og

med uge 156 (År 3), efter uge 156 til og med uge 204 (År 4) eller efter uge 204 til og med uge 252

(År 5).

Patienterne skal også have LVDr-substitutioner.

≥ 1 log

stigning over nadir i HBV-dna ved PCR, bekræftet ved på hinanden følgende målinger

eller ved afslutningen af tidsvinduet.

Der blev observeret ETVr-substitutioner (foruden LVDr-substitutioner rtM204V/I ±

rtL180M) ved baseline i isolater fra 10/187 (5 %) lamivudinrefraktære patienter, der blev

behandlet med entecavir og monitoreret for resistens. Dette indikerer at tidligere

lamivudinbehandling kan selektere disse resistenssubstitutioner, og at de kan eksistere i

mindre grad inden entecavirbehandling. Til og med uge 240 oplevede 3 ud af de 10

58108_spc.docx

Side 18 af 24

patienter virologisk svigt (≥ 1 log

stigning over nadir). Opståen af entecavirresistens i

lamivudinrefraktære studier til og med uge 240 opsummeres i tabellen.

Opståen af entecavir-genotype-resistens til og med år 5, lamivudinrefraktære studier

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patienter behandlet og

monitoreret for resistens

Patienter i specifikke år med:

- Opståen genotype ETVr

- genotype ETVr

med virologisk

svigt

Kumulativ sandsynlighed for:

- Opståen genotype ETVr

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

- genotype ETVr

med virologisk

svigt

1,1 %

10,7 %

27 %

41,3 %

43,6 %

Resultater afspejler kombinationsbehandling med entecavir og lamivudin i en median periode på

13 uger (efterfulgt af længerevarende behandling med entecavir) hos 48 ud af 80 patienter i År 3, en

median periode på 38 uger for 10 ud af 52 patienter i År 4 og i 16 uger for 1 ud af 33 patienter i År

5 i et roll-over-studie.

Inkluderer patienter med mindst én HBV-dna-måling under behandling ved PCR ved eller efter

uge 24 til og med uge 58 (År 1), efter uge 58 til og med uge 102 (År 2) eller efter uge 102 til og

med uge 156 (År 3), efter uge 156 til og med uge 204 (År 4) eller efter uge 204 til og med uge 252

(År 5).

Patienterne skal også have LVDr-substitutioner.

≥ 1 log

stigning over nadir i HBV-dna ved PCR, bekræftet ved på hinanden følgende målinger

eller ved afslutningen af tidsvinduet.

ETVr der forekommer i et givent år, virologisk svigt i det specificerede år.

Blandt lamivudinrefraktære patienter med baseline HBV-dna < 10

kopier/ml

opnåede 64 % (9/14) HBV-dna < 300 kopier/ml i uge 48. Disse 14 patienter havde en

lavere forekomst af genotype-entecavir-resistens (kumulativ sandsynlighed på 18,8 % i 5

års opfølgningsperiode) end den samlede forsøgspopulation (se tabel). Ligeledes havde

lamivudinrefraktære patienter, som opnåede HBV-dna < 10

kopier/ml ved PCR i uge

24, en lavere forekomst af resistens end de patienter, der ikke opnåede denne HBV-dna

(kumulativ sandsynlighed over 5 år på henholdsvis 17,6 % [n=50] versus 60,5 % [n=135]).

58108_spc.docx

Side 19 af 24

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Entecavir absorberes hurtigt, og maksimal plasmakoncentration nås efter 0,5-1,5 time. Den

absolutte biotilgængelighed er ikke bestemt. Baseret på urinudskillelsen af uomdannet

lægemiddel vurderes biotilgængeligheden at være mindst 70 %. Der er en dosis-

proportional stigning i C

og AUC-værdier efter gentagne doser på 0,1-1 mg. Steady-

state opnås 6-10 dage efter én gang daglig dosering med ≈ 2 gange akkumulering. C

ved steady-state er henholdsvis 4,2 og 0,3 ng/ml for en dosis på 0,5 mg, og

henholdsvis 8,2 og 0,5 ng/ml for 1 mg. Tabletten og den orale opløsning var

bioækvivalente hos raske frivillige, og de to former kan derfor erstatte hinanden.

Administration af 0,5 mg entecavir med et fedtrigt standardmåltid (945 kcal, 54,6 g fedt)

eller et fedtfattigt måltid (379 kcal, 8,2 g fedt) forårsagede en minimal forsinkelse i

absorption (1-1,5 time efter fødeindtagelse vs. 0,75 time fastende), et fald i C

på 44- 46

% samt et fald i AUC på 18-20 %. Det lavere C

og AUC ved samtidig fødeindtagelse

betragtes ikke som værende klinisk relevant hos patienter, der ikke tidligere har været

behandlet med nukleosidpræparater, men kan påvirke virkningen hos lamivudinrefraktære

patienter (se pkt. 4.2).

Fordeling

Det estimerede fordelingsvolumen for entecavir er større end kroppens totale vandindhold.

Proteinbinding til humant serumprotein in vitro er ≈ 13 %.

Biotransformation

Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller hæmmende på CYP450-

enzymsystemet. Efter administration af

C-entecavir blev ingen oxidative eller acetylerede

metabolitter observeret og der blev observeret mindre mængder af fase II-metabolitterne,

glucuronid- og sulfatkonjugater.

Elimination

Entecavir elimineres primært via nyrerne, hvor omkring 75 % af dosis ved steady-state kan

genfindes som uomdannet lægemiddel i urinen. Renal clearance er uafhængig af dosis

inden for området 360-471 ml/min, hvilket tyder på, at entecavir gennemgår såvel

glomerulær filtration som net tubulær udskillelse. Efter maksimalt koncentrationsniveau er

nået, falder plasmakoncentrationen af entecavir bi-eksponentielt med en halveringstid på ≈

128-149 timer. Det observerede lægemiddelakkumuleringsindeks er ≈ 2 timer ved dosering

én gang daglig, hvilket tyder på en effektiv akkumuleringshalveringstid på ca. 24 timer.

Leverinsufficiens

Farmakokinetiske parametre hos patienter med moderat eller svær leverinsufficiens

svarede til dem hos patienter med normal leverfunktion.

Nyreinsufficiens

Entecavir-clearance falder med faldende kreatininclearance. En 4 timers

hæmodialyseperiode fjernede ≈ 13 % af dosis, og 0,3 % blev fjernet ved CAPD. Tabellen

viser entecavirs farmakokinetik efter enkelt 1 mg dosis (til patienter uden kronisk hepatitis

B-infektion):

Kreatininclearance ved baseline (ml/min)

58108_spc.docx

Side 20 af 24

(ng/ml)

(CV %)

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

(0-T)

(ng·h /ml)

(CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

CLR (ml/min)

(SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

CLT/F

(ml/min)

(SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Efter levertransplantation

Entecavir eksponering hos HBV-inficerede levertransplanterede patienter i behandling med

stabil dosis ciclosporin A eller tacrolimus (n = 9) var ≈ 2 gange eksponeringen hos raske

frivillige med normal nyrefunktion. Ændret nyrefunktion bidrog til stigningen i

eksponeringen af entecavir hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Køn

AUC var 14 % højere hos kvinder end hos mænd på grund af forskellen i nyrefunktion og

vægt. Efter justering for forskelle i kreatininclearance og kropsvægt var der ingen forskel i

optagelse hos kvindelige og mandlige patienter.

Ældre

Effekt af alder på entecavirs farmakokinetik er vurderet ved at sammenligne ældre

patienter i aldersgruppen 65-83 år (gennemsnitsalder for kvinder 69 år, for mænd 74 år)

med yngre patienter i aldersgruppen 20-40 år (gennemsnitsalder for kvinder 29 år, for

mænd 25 år). AUC var 29 % højere hos ældre end hos yngre patienter, primært på grund af

forskelle i nyrefunktion og vægt. Efter justering for forskelle i kreatininclearance og

kropsvægt havde ældre patienter 12,5 % højere AUC end yngre patienter. Den populations-

farmakokinetiske analyse, der dækker patienter i aldersgruppen 16-75 år, kunne ikke

påvise at alder i signifikant grad påvirkede entecavirs farmakokinetik.

Race

Den populations-farmakokinetiske analyse viste ikke, at race i signifikant grad påvirkede

entecavirs farmakokinetik. Der kan dog kun drages konklusioner for grupperne af

kaukasisk og asiatisk etnicitet, da der var for få patienter i de andre kategorier.

58108_spc.docx

Side 21 af 24

Pædiatrisk population

Entecavirs farmakokinetik ved steady-state blev undersøgt (studie 028) hos 24 nukleosid-

behandlingsnaive patienter og 19 lamivudin-behandlingserfarne HBeAG-positive

pædiatriske patienter i alderen 2 til < 18 år med kompenseret leversygdom. Entecavir-

eksponeringen hos nukleosidnaive patienter, som fik entecavirdoser på 0,015 mg/kg og op

til en maksimal dosis på 0,5 mg en gang daglig var sammenlignelig med eksponeringen

hos voksne, der fik en dosis på 0,5 mg en gang daglig. C

, AUC (0-24) og C

for disse

patienter var henholdsvis 6,32 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml og 0,28 ng/ml. Entecavir-

eksponeringen hos lamivudin-behandlingserfarne patienter, der fik entecavirdoser på 0,030

mg/kg og op til en maksimal dosis på 1,0 mg én gang daglig var den samme som

eksponeringen hos voksne, der fik en dosis på 1,0 mg en gang daglig. C

, AUC (0-24) og

for disse forsøgspersoner var henholdsvis 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙t/ml og 0,47 ng/ml.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske studier med gentagne doser til hunde, blev reversibel perivaskulær

inflammation i det centrale nervesystem observeret, hvor doser, som ikke udviste effekt,

svarede til 19 og 10 gange den hos mennesker (ved henholdsvis 0,5 og 1 mg). Disse fund

blev ikke observeret i studier med gentagne doser til andre arter, inklusive aber, der fik

entecavir daglig i 1 år i doser ≥ 100 gange den humane dosis.

I reproduktions-toksikologiske studier, hvor dyr fik entecavir i op til 4 uger, blev der ikke

fundet evidens for nedsat fertilitet hos han- eller hunrotter ved høje doser. I toksikologiske

studier med gentagne doser til gnavere og hunde med doser ≥ 26 gange humandosis blev

der fundet evidens for testikelforandringer (seminiferøs tubulær degeneration). Der var

ikke fundet evidens for testikelforandringer i et 1-årigt studie med aber.

Hos gravide rotter og kaniner, der fik entecavir, svarede dosisniveauet, som ikke udviste

effekt, for embryotoksicitet og toksicitet hos moderdyret til doser ≥ 21 gange den humane

dosis. Der er hos rotter observeret toksicitet hos moderdyret, embryo-føtal toksicitet

(resorptioner), lavere føtal kropsvægt, hale- og vertebrale misdannelser, reduceret

ossifikation (vertebra, sternebra og falanger) samt ekstra vertebrae lumbalis og ribben ved

store doser. Der er hos kaniner observeret embryo-føtal toksicitet (resorptioner), reduceret

ossifikation (hyoid) samt øget forekomst af 13. ribben ved store doser. I et peri-postnatalt

studie med rotter blev der ikke observeret nogen bivirkninger hos afkommet. I et separat

studie, hvor entecavir blev administreret til gravide, diegivende rotter med 10 mg/kg,

påvistes både føtal optagelse af entecavir og udskillelse af entecavir i mælken. Hos unge

rotter, der fik entecavir fra dag 4 til 80 postnatalt, blev der observeret et reduceret respons

for akustisk forskrækkelse i restitutionsperioden (dag 110 til 114 postnatalt) men ikke i

doseringsperioden, ved AUC-værdier ≥ 92 gange AUC hos mennesker ved en dosis på 0,5

mg eller den tilsvarende dosis til børn og unge. På grund af eksponeringmarginen anses det

for usandsynligt, at disse fund har klinisk betydning.

Der blev ikke observeret evidens på genotoksicitet i Ames mikrobielle mutagenicitets-

assay, en genmutations-assay med pattedyrsceller og en transformations-assay med

embryoceller fra syriske hamster. Et mikronukleus-studie og et dna-reparationsstudie med

rotter var ligeledes negative. Entecavir var clastogent over for humane lymfocytkulturer

ved koncentrationer, der var betragteligt større end de kliniske.

I 2-årige carcinogenicitetsstudier med hanmus blev der observeret stigninger i forekomsten

af lungetumorer ved doser ≥ 4 og ≥ 2 gange humandosis ved doser på henholdsvis 0,5 mg

58108_spc.docx

Side 22 af 24

og 1 mg. Tumorudviklingen blev forudgået af pneumocytproliferation i lungen, som ikke

observeredes hos rotter, hunde eller aber, hvilket tyder på, at nøglehændelsen i udviklingen

af lungetumorer hos mus sandsynligvis er artsspecifik. Øget forekomst af andre tumorer,

inklusive hjernegliomer hos han- og hunrotter, levercarcinomer hos hanmus, benigne

vaskulæretumorer hos hunmus samt leveradenomer og carcinomer hos hunrotter blev

udelukkende observeret ved høje livstidsdoser. Det er dog ikke muligt at bestemme

præcise nul-effektniveauer. Det vides ikke, om fundene er prædiktive for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Entecavir "Teva" 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Majsstivelse, pregelatineret

Crospovidon, type A (E1202)

Magnesiumsterat

Tabletovertræk:

Poly(vinylalkohol), delvist hydrolyseret (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (polyetylenglycol)

Talcum (E553b)

Entecavir "Teva" 1 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Majsstivelse, pregelatineret

Crospovidon, type A (E1202)

Magnesiumsterat

Tabletovertræk

Poly(vinylalkohol), delvist hydrolyseret (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (polyetylenglycol)

Talcum (E553b)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

58108_spc.docx

Side 23 af 24

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVdC-aluminiumblister i æske, som indeholder 10, 30, 60, eller 90 tabletter.

PVC/PVdC-enkeltdosis-aluminiumsblister i æske, som indeholder 30×1, 60×1 eller 90×1

tabletter.

Aluminium/OPA/PVC-aluminiumsblister i æske, som indeholder 10, 30, 60 eller 90

tabletter.

Aluminium/OPA/PVC-enkeltdosis-aluminiumsblister i æske, som indeholder 30×1, 60×1

eller 90×1 tabletter.

Hvid HDPE-beholder udstyret med et hvidt, børnesikkert låg af polypropylen i æske, som

indeholder 30 eller 100 tabletter.

Hvid HDPE-beholder udstyret med et hvidt, børnesikkert låg af polypropylen og 1 gram

silicagel-tørmiddel, i æske, som indeholder 30 eller 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

0,5 mg:

58107

1 mg:

58108

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. juni 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58108_spc.docx

Side 24 af 24