Entecavir "Pharmathen" 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

24-08-2020

Aktiv bestanddel:
Entecavir (monohydrat)
Tilgængelig fra:
Pharmathen S.A.
ATC-kode:
J05AF10
INN (International Name):
Entecavir (monohydrate)
Dosering:
0,5 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
58098
Autorisation dato:
2017-09-29

Læs hele dokumentet

18. august 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Entecavir "Pharmathen", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30391

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Entecavir "Pharmathen"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

0,5 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder entecavirmonohydrat svarende til 0,5 mg entecavir.

1 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder entecavirmonohydrat svarende til 1 mg entecavir.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 0,5 mg filmovertrukket tablet indeholder ca. 122 mg lactosemonohydrat.

Hver 1 mg filmovertrukket tablet indeholder 242 mg lactosemonohydrat.

Hver 1 mg tablet indeholder 0,6 mg maltodextrin (der indeholder glucose).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tabletter)

0,5 mg

Hvid til grålighvid, trekantet tablet med "0.5" på den ene side, med en median på 8.4 mm ±

0,2 mm og tykkelsen 3.7 mm ± 0,3 mm.

1 mg

Lyserød, trekantet tablet med "1" mærket på den ene side, med en median på 10,6 mm ±

0,2 mm og tykkelsen 5 mm ± 0.3 mm.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 1 af 24

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Behandling af kronisk hepatitis B-virus- (HBV) infektion (se pkt. 5.1) hos voksne med:

kompenseret leversygdom og tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet

serumalaninaminotransferase (ALAT) og histologisk påvist aktiv inflammation og/eller

fibrose.

inkompenseret leversygdom (se pkt. 4.4).

For både kompenseret og inkompenseret leversygdom er denne indikation baseret på data

fra kliniske forsøg hos nukleosid-naive patienter med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ

HBV-infektion. For patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1.

Pædiatrisk population

Behandling af kronisk HBV-infektion hos nukleosid-naive børn og unge med kompenseret

leversygdom, som har tegn på aktiv virusreplikation og vedvarende forhøjet serum-ALAT

eller histologisk påvist moderat til svær inflammation og/eller fibrose. Angående

beslutningen om at initiere behandling hos disse

patienter henvises til pkt. 4.2, 4.4 og 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B-

infektion.

Dosering

Voksne

Kompenseret leversygdom

Nukleosid-naive patienter

Den anbefalede dosis til voksne er 0,5 mg en gang daglig, med eller uden mad.

Lamivudinrefraktære patienter (dvs. med verificeret viræmi under behandling med

lamivudin eller tilstedeværelse af lamivudinresistens-mutationer [LVDr]) (se pkt. 4.4 og

5.1).

Anbefalet dosis til voksne er 1 mg, en gang daglig, som skal tages på tom mave (mere end

2 timer før og mere end 2 timer efter et måltid) (se pkt. 5.2). Ved tilstedeværelse af LVDr-

mutationer bør kombinationsbehandling med entecavir og et andet antiviralt stof (som ikke

har krydsresistens over for hverken lamivudin eller entecavir) overvejes frem for

monoterapi med entecavir (se pkt. 4.4).

Inkompenseret leversygdom

Den anbefalede dosis til voksne patienter med inkompenseret leversygdom er 1 mg en

gang daglig, som skal tages på tom mave (mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter et

måltid) (se pkt. 5.2).

Ved patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.4 og 5.1.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 2 af 24

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. Seponering af behandling kan overvejes i

følgende tilfælde:

HBeAg-positive voksne patienter skal behandles mindst indtil 12 måneder efter, de har

opnået HBe-serokonvertering (tab af HBeAg og HBV-DNA med påvisning af anti-HBe

ved 2 på hinanden følgende serumprøver med mindst 3-6 måneders mellemrum) eller

indtil HBsserokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker (se pkt. 4.4).

HBeAg-negative voksne patienter skal behandles mindst indtil HBs-serokonvertering,

eller indtil behandlingen ikke virker. Ved længerevarende behandling igennem mere

end 2 år, anbefales jævnlige revurderinger med henblik på at bekræfte, at den valgte

behandling fortsat er relevant for patienten.

Hos patienter med inkompenseret leversygdom eller cirrose frarådes seponering af

behandlingen.

Pædiatrisk population

Til passende dosering af børn og unge findes Entecavir "Pharmathen" 0,5 mg

filmovertrukne tabletter, og for doser under 0,5 mg kan en oral opløsning være tilgængelig.

Beslutningen om at behandle pædiatriske patienter bør være baseret på en omhyggelig

vurdering af den enkelte patients behov og i henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling, herunder histologiske oplysninger ved baseline. Fordelene ved

længerevarende virologisk suppression skal afvejes mod risikoen ved langvarig

behandling, herunder udvikling af resistent hepatitis B-virus.

Serum-ALAT skal være vedvarende forhøjet i mindst 6 måneder inden behandling af

pædiatriske patienter med kompenseret leversygdom forårsaget af HBeAG-positiv kronisk

hepatitis B og i mindst 12 måneder hos patienter med HBeAG-negativ sygdom.

Pædiatriske patienter med en kropsvægt på mindst 32,6 kg skal have en daglig dosis på en

0,5 mg tablet med eller uden mad. En orale opløsning kan være tilgængelig til patienter

med en kropsvægt under 32,6 kg Entecavir "Pharmathen" anbefales ikke til børn, der vejer

under 32,6 kg, da passende dosisjustering ikke kan opnås. For disse patienter og for dem,

der ikke kan sluge tabletter, kan tilgængeligheden af en entecavir oral opløsning

kontrolleres.

Entecavir bør ikke anvendes til børn under 2 år og vejer mindre end 10 kg, da sikkerhed og

virkning ikke er blevet fastslået hos denne population.

Behandlingsvarighed hos pædiatriske patienter

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. I henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling bør seponering af behandlingen overvejes i følgende tilfælde:

Hos HBeAg-positive pædiatriske patienter bør behandlingen administreres i mindst 12

måneder efter at have opnået ikke-detekterbart HBV-DNA og HBeAg-serokonvertering

(tab af HbeAg og anti-HBe-detektion ved 2 på hinanden følgende serumprøver med

mindst 3-6 måneders mellemrum) eller indtil HBs-serokonvertering, eller indtil

behandlingen ikke virker. SerumALAT og HBV-DNA-niveauer bør følges

regelmæssigt efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Hos HBeAg-negative pædiatriske patienter bør behandlingen administreres indtil HBs-

serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 3 af 24

Farmakokinetikken hos pædiatriske patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke

undersøgt.

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af alder. Dosis skal justeres i

overensstemmelse med patientens nyrefunktion (se doseringsanbefalinger ved

nyreinsufficiens samt pkt. 5.2).

Køn og race

Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn eller race.

Nyreinsufficiens

Clearance af entecavir falder med faldende kreatinin-clearance (se pkt. 5.2).

Dosisjustering anbefales hos patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min, inklusive

patienter i hæmodialyse eller i vedvarende ambulant peritonealdialyse (CAPD). Det

anbefales at reducere daglig dosis af entecavir oral opløsning, som angivet i tabellen. Hvis

oral opløsning ikke er tilgængelig, kan dosis alternativt justeres ved at øge dosisintervallet,

som vist i tabellen. Hvis passende dosisjustering ikke kan opnås med Entecavir

"Pharmathen", kan entecavir oral opløsning kontrolleres for at være tilgængelig. De

foreslåede dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af begrænsede data, og

sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk respons bør derfor

monitoreres omhyggeligt.

Kreatinin-clearance

(ml/min)

Entecavir "Pharmathen"-dosis

٭

Nukleosid-naive patienter

Lamivudin-refraktære

patienter eller patienter med

inkompenseret leversygdom

≥ 50

0,5 mg en gang daglig

1 mg en gang daglig

30 - 49

0,25 mg en gang daglig *

ELLER

0,5 mg hver 48. time

0,5 mg

10 - 29

0,15 mg en gang daglig *

ELLER

0,5 mg hver 72. time

0,3 mg en gang daglig *

ELLER

0,5 mg hver 48. time

< 10

Hæmodialyse eller

CAPD**

0,05 mg en gang daglig *

ELLER

0,5 mg hver 5.-7. dag

0,1 mg en gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

* ved doser < 0,5 mg entecavir, entecavir anbefales oral opløsning.

** på hæmodialysedage administreres entecavir efter hæmodialysen.

Leverinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 4 af 24

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyreinsufficiens

Justering af dosis anbefales til patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2). De

foreslåede dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af begrænsede data, og

sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk respons bør derfor

monitoreres omhyggeligt.

Hepatitis-eksacerbationer

Spontane eksacerbationer ved kronisk hepatitis B er relativt hyppige og karakteriseres ved

forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter påbegyndelse af antiviral behandling, kan

serum-ALAT stige hos nogle patienter i takt med, at serum-HBV-DNA falder (se pkt. 4.8).

Blandt entecavir-behandlede patienter gik der i gennemsnit 4 - 5 uger inden

eksacerbationerne indtrådte. Hos patienter med kompenseret leversygdom ledsages disse

stigninger i serum-ALAT generelt ikke af stigninger i serum-bilirubin eller hepatisk

inkompensation. Patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose kan have højere

risiko for hepatisk inkompensation efter hepatitis-eksacerbation og bør derfor monitoreres

tæt under behandling.

Akut hepatitis-eksacerbation er ligeledes indberettet hos patienter, som har seponeret

hepatitis B-behandling (se pkt. 4.2). Eksacerbationer efter behandling er sædvanligvis

forbundet med stigning i HBV-DNA, og størstedelen synes at være selvbegrænsende. Der

er dog indberettet svære eksacerbationer, inklusive død.

Blandt entecavir-behandlede patienter, der ikke tidligere har været behandlet med

nukleosid, var den gennemsnitlige tid til eksacerbation efter behandling 23 - 24 uger, og de

fleste tilfælde blev indberettet blandt HBeAg-negative patienter (se pkt. 4.8).

Leverfunktionen skal løbende monitoreres med faste intervaller med såvel klinisk som

laboratoriemæssig opfølgning igennem mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-

behandling. Hvis det er relevant, kan genoptagelse af hepatitis B-behandling være

berettiget.

Patienter med inkompenseret leversygdom

Der er set en højere forekomst af alvorlige leverbivirkninger (uanset kausalitet) hos

patienter med inkompenseret leversygdom, især hos patienter med Child-Turcotte-Pugh

(CTP) klasse C sygdom, sammenlignet med patienter med kompenseret leverfunktion.

Derudover kan patienter med inkompenseret leversygdom have større risiko for laktacidose

og for specifikke renale bivirkninger, såsom hepatorenalt syndrom. Derfor bør kliniske

parametre og laboratorieparametre monitoreres tæt hos denne patientpopulation (se også

pkt. 4.8 og 5.1).

Laktacidose og svær hepatomegali med steatose

Der er indberettet tilfælde af laktacidose (uden hypoksæmi), i nogle tilfælde letal,

sædvanligvis forbundet med svær hepatomegali og leversteatose, ved brug af

nukleosidanaloger. Da entecavir er et nukleosidanalog, kan denne risiko ikke udelukkes.

Behandling med nukleosidanaloger skal seponeres i tilfælde af hurtigt stigende

aminotransferaseniveauer, progressiv hepatomegali eller metabolisk acidose/laktacidose af

ukendt ætiologi. Benigne fordøjelsessymptomer, f.eks. kvalme, opkastning og

mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktacidose. Svære tilfælde, i visse tilfælde

med dødelig udgang, har været forbundet med pankreatitis, leversvigt/leversteatosis,

dk_hum_58098_spc.doc

Side 5 af 24

nyresvigt og forhøjede niveauer af serum-lactat. Der bør udvises forsigtighed, når

nukleosidanaloger ordineres til patienter (særligt overvægtige kvinder) med hepatomegali,

hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom. Disse patienter skal

monitoreres tæt.

For at differentiere mellem stigninger i aminotransferaser på grund af respons på

behandling og stigninger, der kan være forbundet med laktacidose, bør lægen sikre sig, at

stigningerne i ALAT er forbundet med forbedringer i andre laboratoriemarkører for

kronisk hepatitis B.

Resistens og specifikke forsigtighedsregler for lamivudin-refraktære patienter

Mutationer i den HBVpolymerase, der koder for lamivudin-resistens-substitutioner, kan

forårsage sekundære substitutioner, inklusive entecavir-associerede resistens-substitutioner

(ETVr). Der er set ETVr-substitutioner hos en lille procentdel af de lamivudin-refraktære

patienter. ETVrsubstitutioner er set ved segment rtT184, rtS202 eller rtM250 ved baseline.

Patienter med lamivudin-resistent HBV har højere risiko for efterfølgende at udvikle

entecavir-resistens end patienter, der ikke er lamivudin-refraktære. I studier med

lamivudin-refraktære patienter var den kumulative sandsynlighed for udvikling af

genotypisk entecavir-resistens efter 1, 2, 3, 4 og 5 års behandling henholdsvis 6 %, 15 %,

36 %, 47 % og 51 %. Virologisk respons skal monitoreres hyppigt i den lamivudin-

refraktære population, og der skal udføres relevant resistenstest. Hos patienter med

suboptimal virologisk repons efter 24 ugers behandling med entecavir bør justering af

behandlingen overvejes (se pkt. 4.5 og 5.1). Ved opstart af behandling hos patienter med

dokumenteret lamivudin-resistent HBV i anamnesen bør kombinationsbehandling med

entecavir og et andet antiviralt stof (som ikke har krydsresistens over for hverken

lamivudin eller entecavir) overvejes frem for monoterapi med entecavir.

Præ-eksisterende lamivudin-resistent HBV er associeret med en øget risiko for

efterfølgende entecavir-resistens uanset graden af leversygdom; hos patienter med

inkompenseret leversygdom kan virologisk svigt være associeret med alvorlige kliniske

komplikationer af den underliggende leversygdom. Hos patienter med både inkompenseret

leversygdom og lamivudin-resistent HBV bør kombinationsbehandling med entecavir og et

andet antiviralt stof (som ikke har krydsresistens over for enten lamivudin eller entecavir)

overvejes frem for monoterapi med entecavir.

Pædiatrisk population

Der blev observeret en lavere virologisk responsrate (HBV-DNA < 50 IE/ml) hos

pædiatriske patienter med HBV-DNA ≥ 8,0 log

IE/ml ved baseline (se pkt. 5.1). Entecavir

bør kun anvendes hos disse patienter, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den

potentielle risiko for barnet (f.eks. resistens). Eftersom nogle pædiatriske patienter kan

have behov for længevarende eller endog livsvarig behandling af kronisk aktiv hepatitis-B,

bør entecavirs påvirkning af fremtidige behandlingsmuligheder tages i betragtning.

Levertransplanterede patienter

Nyrefunktionen skal vurderes omhyggelig inden og under behandling med entecavir til

levertransplanterede patienter, der får ciclosporin eller tacrolimus (se pkt. 5.2).

Samtidig infektion med hepatitis C eller D

Der er ingen data vedrørende effekt af entecavir hos patienter, der samtidigt er inficerede

med hepatitis C- eller D-virus.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 6 af 24

Humant immundefektvirus (hiv)/HBV-inficererede patienter, som ikke samtidig får

antiretroviral behandling

Entecavir er ikke blevet evalueret hos hiv/HBV-inficerede patienter, som ikke samtidig

får effektiv hiv-behandling. Fremkomsten af hiv-resistens er set, når entecavir blev anvendt

til behandling af kronisk hepatitis B-infektion hos patienter med hiv-infektion, som ikke

fik antiretroviral kombinationsbehandling (highly active antiretroviral therapy - HAART)

(se pkt. 5.1). Behandling med entecavir bør derfor ikke anvendes til hiv/HBV-inficerede

patienter, som ikke får HAART. Entecavir er ikke blevet undersøgt til behandling af hiv-

infektion og frarådes til dette brug.

hiv/HBV-inficerede patienter, som samtidig får antiretroviral behandling

Entecavir er blevet undersøgt hos 68 voksne med hiv/HBV-infektion, der modtog

HAART-regimen, der indeholdt lamivudin (se pkt. 5.1). Der foreligger ingen data

vedrørende effekten af entecavir hos HbeAgnegative patienter med samtidig hiv-infektion.

Der er begrænsede data vedrørende patienter med samtidig hiv-infektion, som har lave

CD4-tal (< 200 celler/mm

Generelt

Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at behandling med entecavir mindsker

risikoen for overførsel af HBV, og at der derfor fortsat skal tages relevante forholdsregler.

Lactose

Dette lægemiddel indeholder ca. 122 mg lactosemonohydrat ved en daglig dosis på 0,5 mg

og 242 mg lactosemonohydrat ved en daglig dosis på 1 mg.

Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller

glucose/galactosemalabsorption.

Der findes en lactosefri Entecavir "Pharmathen" oral opløsning til disse patienter.

Maltodextrin:

Dette lægemiddel indeholder 0,6 mg maltodextrin ved en daglig dosis på 1 mg. Patienter

med glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da entecavir fortrinsvis elimineres via nyrerne (se pkt. 5.2), kan samtidig administration

med præparater, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer med hensyn til aktiv

tubulær udskillelse, forøge serumkoncentrationen af de respektive præparater. Bortset fra

lamivudin, adefovirdipivoxil- og tenofovirdisoproxilfumarat er effekten ved samtidig

administration af entecavir og præparater, der udskilles gennem nyrerne eller påvirker

nyrefunktionen, ikke evalueret. Hvis entecavir administreres samtidig med sådanne

præparater, bør patienten monitoreres tæt for bivirkninger.

Der er ikke observeret farmakokinetiske interaktioner mellem entecavir og lamivudin,

adefovir eller tenofovir.

Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller hæmmende på cytokrom

P450-enzymer (CYP450) (se pkt. 5.2). CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner med

entecavir er derfor ikke sandsynlige.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 7 af 24

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Da de potentielle risici for fostret ikke kendes, bør kvinder i den fertile alder bruge effektiv

kontraception.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af entecavir hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Entecavir "Pharmathen" bør ikke anvendes under

graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt. Der er ingen data vedrørende effekt af

entecavir på overførsel af HBV fra mor til nyfødt. Der bør derfor interveneres på relevant

vis for at forhindre neonatal erhvervelse af HBV.

Amning

Det vides ikke, om entecavir udskilles i modermælk. De tilgængelige toksikologiske data

fra dyr har vist, at entecavir udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for nærmere oplysninger). Det

kan ikke udelukkes, at der er en risiko for spædbørn. Amning bør afbrydes under

behandling med Entecavir "Pharmathen".

Fertilitet

Toksikologiske studier af dyr, der fik entecavir, har ikke vist nedsat fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Svimmelhed, træthed og søvnighed er hyppige bivirkninger, som kan

påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

a. Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kliniske studier med patienter med kompenseret leversygdom var de almindeligste

bivirkninger af alle sværhedsgrader, og hvor en forbindelse med entecavir var mulig,

hovedpine (9 %), træthed (6 %), svimmelhed (4 %) og kvalme (3 %). Der er også

rapporteret om forværring af hepatitis under og efter seponering af behandling med

entecavir (se pkt. 4.4 og c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

b. Liste i tabelform over bivirkninger

Bedømmelsen af bivirkninger er baseret på erfaringer fra postmarketing-overvågning og

fire kliniske studier, hvor 1.720 patienter med kronisk hepatitis B-infektion og

kompenseret leversygdom fik dobbeltblind-behandling med entecavir (n = 862) eller

lamivudin (n = 858) i op til 107 uger (se pkt. 5.1). I disse studier var sikkerhedsprofilerne,

herunder afvigelser i laboratorieprøver, sammenlignelige for entecavir 0,5 mg daglig (679

nukleosid-naive HBeAg-positive eller -negative patienter behandlet i gennemsnitligt 53

uger), entecavir 1 mg daglig (183 lamivudin-refraktære patienter behandlet i

gennemsnitligt 69 uger) og lamivudin.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 8 af 24

Bivirkninger, der som minimum vurderedes som muligvis at være forbundet med

entecavir, angives efter organklasse nedenfor. Hyppighed defineres som meget almindelig

(≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥

1/10.000 til <1/1.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Immunsystemet:

Sjælden: Anafylaktoid reaktion

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig: Søvnløshed

Nervesystemet:

Almindelig: Hovedpine, svimmelhed, søvnighed

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig: Opkastning, diarré, kvalme, dyspepsi

Lever og galdeveje:

Almindelig: Forhøjede aminotransferaser

Hud og subkutane væv:

Ikke almindelig: Udslæt, alopeci

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Almindelig: Træthed

Der er rapporteret om tilfælde af laktacidose, ofte associeret med hepatisk inkompensation,

andre alvorlige medicinske tilstande eller lægemiddeleksponering (se pkt. 4.4).

Behandling ud over 48 uger: Fortsat behandling med entecavir, med en gennemsnitlig

varighed på 96 uger, har ikke rejst nye sikkerhedsspørgsmål.

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormale laboratorieprøver

I kliniske studier med nukleosid-naive patienter havde 5 % ALATstigninger > 3 gange

baseline, og < 1 % havde forhøjet ALAT > 2 gange baseline samt total-bilirubin > 2 gange

den øvre normalgrænse (ULN) og > 2 gange baseline. Albuminniveauer < 2,5 g/dl (25 g/l)

forekom hos < 1 % af patienterne, amylaseniveauer > 3 gange baseline hos 2 %,

lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 11 % samt trombocytter < 50.000/mm

hos < 1 %.

I kliniske forsøg med lamivudin-refraktære patienter havde 4 % af patienterne

ALATstigninger > 3 gange baseline; < 1 % havde ALAT-stigninger > 2 gange baseline

sammen med totalbilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Der sås

amylaseniveauer > 3 gange baseline hos 2 % af patienterne, lipaseniveauer > 3 gange

baseline hos 18 % og trombocytter < 50.000/mm

hos < 1 %.

Eksacerbationer under behandling

I studier med patienter, der ikke tidligere har været behandlet med nukleosid, sås under

behandling ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2 gange baseline hos 2 % af de

entecavir-behandlede patienter vs. 4 % af de lamivudin-behandlede patienter. I studier med

lamivudin-refraktære patienter sås under behandling ALAT-stigninger > 10 gange ULN og

> 2 gange baseline hos 2 % af entecavir-behandlede patienter vs. 11 % af lamivudin-

behandlede patienter. Blandt entecavir-behandlede patienter var den gennemsnitlige tid til

ALAT-stigninger under behandling 4-5 uger. Stigningerne svandt generelt ved fortsat

behandling og de var, i de fleste tilfælde, forbundet med en ≥ 2 log

/ml reduktion i viral

load, der gik forud for eller faldt sammen med ALAT-stigningen. Periodisk monitorering

af leverfunktion anbefales under behandling.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 9 af 24

Eksacerbationer efter seponering af behandling

Der er indberettet akutte eksacerbationer af hepatitis hos patienter, som har seponeret

behandling af hepatitis B, inklusive behandling med entecavir (se pkt. 4.4). I studier med

nukleosid-naive patienter oplevede 6 % af de entecavir-behandlede patienter og 10 % af de

lamivudin-behandlede patienter ALAT-stigninger (> 10 gange ULN og > 2 gange

referenceværdien [mindst af baseline eller sidste måling ved afslutning af behandling]) ved

opfølgning efter behandling. Blandt entecavir-behandlede nukleosid-naive patienter var

den gennemsnitlige tid til ALAT-stigning 23-24 uger, og 86 % (24/28) af ALAT-

stigningerne opstod hos HBeAg-negative patienter. I studier med lamivudin-refraktære

patienter, hvor kun et begrænset antal patienter blev fulgt op, udviklede 11 % af de

entecavir-behandlede patienter og ingen af de lamivudin-behandlede patienter ALAT-

stigninger under opfølgning efter behandling.

I de kliniske forsøg blev behandling med entecavir seponeret, hvis patienterne oplevede et

præspecificeret respons. Hvis behandling seponeres uafhængigt af behandlingsrespons, kan

forekomst af ALAT-stigninger efter seponering være højere.

d. Pædiatrisk population

Entecavirs sikkerhed hos pædiatriske patienter fra 2 til < 18 år er baseret på to

igangværende kliniske forsøg med forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion; et

farmakokinetisk fase 2-forsøg (studie 028) og et fase 3-forsøg (studie 189). Disse forsøg

tilvejebringer erfaring fra 195 nukleosid-naive, HBeAgpositive forsøgspersoner, som

behandles med entecavir i gennemsnitlig 99 uger. De bivirkninger, der blev observeret hos

pædiatriske forsøgspersoner, som fik behandling med entecavir, var de same som de

bivirkninger, der blev observeret hos voksne i kliniske forsøg med entecavir (se a. Oversigt

over sikkerhedsprofilen og pkt. 5.1). med følgende undtagelser hos pædiatriske patienter:

meget almindelig bivirkning: neutropeni.

e. Andre særlige populationer

Erfaring med patienter med inkompenseret leversygdom

Entecavirs sikkerhedsprofil hos patienter med inkompenseret leversygdom er blevet

undersøgt i et randomiseret, åbent, sammenlignende studie, hvor patienter blev behandlet

med entecavir 1 mg/dag (n=102) eller adefovirdipivoxil 10 mg/dag (n=89) (studie 048). I

forhold til de bivirkninger, der er anført i punkt b. Liste i tabelform over bivirkninger, blev

der observeret en yderligere bivirkning [fald i blodhydrogencarbonat (2 %)] hos entecavir-

behandlede patienter i uge 48. Den kumulative dødelighed i løbet af studiet var 23 %

(23/102), og dødsårsagerne var generelt lever-relaterede som forventet i denne population.

Den kumulative forekomst af carcinoma hepatocellulare (HCC) i løbet af studiet var 12 %

(12/102). Alvorlige bivirkninger var generelt lever-relaterede med en kumulativ forekomst

i studiet på 69 %. Patienter med højt CTP-tal ved baseline havde større risiko for at få

alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).

Unormale laboratorieprøver: I uge 48 havde ingen af de entecavir-behandlede patienter

med inkompenseret leversygdom ALAT-forhøjelse > 10 gange ULN og > 2 gange baseline

og 1 % af patienterne havde ALAT-forhøjelser > 2 gange baseline og samtidig total-

bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Albumin-niveauer < 2,5 g/dl forekom hos

30 % af patienterne, lipase-niveauer > 3 gange baseline hos 10 % af patienterne og

blodplader < 50.000/mm3 hos 20 % af patienterne.

dk_hum_58098_spc.doc

Side 10 af 24

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information