Entecavir "Pharmascience International Ltd." 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

11-01-2021

Aktiv bestanddel:
Entecavir (monohydrat)
Tilgængelig fra:
Pharmascience International Ltd
ATC-kode:
J05AF10
INN (International Name):
Entecavir (monohydrate)
Dosering:
0,5 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
58087
Autorisation dato:
2017-07-06

6. januar 2021

PRODUKTRESUMÉ

for

Entecavir "Pharmascience International Ltd.", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30387

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Entecavir "Pharmascience International Ltd."

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 0,5 mg entecavir (som monohydrat).

Hver tablet indeholder 1 mg entecavir (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 0,5 mg tablet indeholder 92 mg lactose (som monohydrat).

Hver 1 mg tablet indeholder 184 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tablet)

Hvid til grålighvid trekantet tablet, 0.826 × 0.856 cm, med "ENT" mærket på den ene side

og "0.5" på den anden.

Lyserød trekantet tablet, 1.05 × 1.09 cm, med "ENT" mærket på den ene side og "1" på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne indikationer

Behandling af kronisk hepatitis B-virus-(HBV)infektion (se pkt. 5.1) hos voksne med:

kompenseret leversygdom og tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet

serum-alaninaminotransferase (ALAT) og histologisk påvist aktiv inflammation

og/eller fibrose.

inkompenseret leversygdom (se pkt. 4.4).

dk_hum_58087_spc.doc

Side 1 af 23

For både kompenseret og inkompenseret leversygdom er denne indikation baseret på data

fra kliniske forsøg hos nukleosid-naive patienter med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ

HBV-infektion. For patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1.

Pædiatrisk population

Behandling af kronisk HBV-infektion hos nukleosid-naive pædiatriske patienter fra 2 til

< 18 år med kompenseret leversygdom, som har tegn på aktiv virusreplikation og

vedvarende forhøjet serum-ALAT eller histologisk påvist moderat til svær inflammation

og/eller fibrose. Angående beslutningen om at initiere behandling hos pædiatriske patienter

henvises til pkt. 4.2, 4.4 og 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B-

infektion.

Dosering

Kompenseret leversygdom

Nukleosid-naive patienter: Den anbefalede dosis til voksne er 0,5 mg én gang daglig, med

eller uden mad.

Lamivudinrefraktære patienter (dvs. med verificeret viræmi under behandling med

lamivudin eller tilstedeværelse af lamivudinresistens-mutationer [LVDr]) (se pkt. 4.4 og

5.1): Anbefalet dosis til voksne er 1 mg, én gang daglig, som skal tages på tom mave (mere

end 2 timer før og mere end 2 timer efter et måltid) (se pkt. 5.2). Ved tilstedeværelse af

LVDr-mutationer bør kombinationsbehandling med entecavir og et andet antiviralt stof

(som ikke har krydsresistens over for hverken lamivudin eller entecavir) overvejes frem for

monoterapi med entecavir (se pkt. 4.4).

Inkompenseret leversygdom

Den anbefalede dosis til voksne patienter med inkompenseret leversygdom er 1 mg en

gang daglig, som skal tages på tom mave (mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter et

måltid) (se pkt. 5.2). Ved patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.4 og 5.1.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. Seponering af behandling kan overvejes i

følgende tilfælde:

HBeAg-positive voksne patienter skal behandles mindst indtil 12 måneder efter, de har

opnået HBe-serokonvertering (tab af HBeAg og HBV-DNA med påvisning af anti-

HBe ved 2 på hinanden følgende serumprøver med mindst 3-6 måneders mellemrum)

eller indtil HBs-serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker (se pkt. 4.4).

HBeAg-negative voksne patienter skal behandles mindst indtil HBs-serokonvertering,

eller indtil behandlingen ikke virker. Ved længerevarende behandling igennem mere

end 2 år, anbefales jævnlige revurderinger med henblik på at bekræfte, at den valgte

behandling fortsat er relevant for patienten.

Hos patienter med inkompenseret leversygdom eller cirrose frarådes seponering af

behandlingen.

Pædiatrisk population

dk_hum_58087_spc.doc

Side 2 af 23

Til passende dosering af børn og unge findes Entecavir "Pharmascience International Ltd."

0,5 mg filmovertrukne tabletter tilgængelige, og for doser under 0,5 mg kan en oral

opløsning være tilgængelig.

Beslutningen om at behandle pædiatriske patienter bør være baseret på en omhyggelig

vurdering af den enkelte patients behov og i henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling, herunder histologiske oplysninger ved baseline. Fordelene ved

længerevarende virologisk suppression skal afvejes mod risikoen ved langvarig

behandling, herunder udvikling af resistent hepatitis B-virus.

Serum-ALAT skal være vedvarende forhøjet i mindst 6 måneder inden behandling af

pædiatriske patienter med kompenseret leversygdom forårsaget af HBeAG-positiv kronisk

hepatitis B og i mindst 12 måneder hos patienter med HBeAG-negativ sygdom.

Pædiatriske patienter med en kropsvægt på mindst 32,6 kg skal have en daglig dosis på en

0,5 mg tablet eller 10 ml (0,5 mg) oral opløsning med eller uden mad. Den orale opløsning

bør anvendes til patienter med en kropsvægt under 32,6 kg.

Behandlingsvarighed hos pædiatriske patienter

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. I henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling bør seponering af behandlingen overvejes i følgende tilfælde:

Hos HBeAg-positive pædiatriske patienter bør behandlingen administreres i mindst 12

måneder efter at have opnået ikke-detekterbart HBV-DNA og HBeAg-

serokonvertering (tab af HBeAg og anti-HBe-detektion ved 2 på hinanden følgende

serumprøver med mindst 3-6 måneders mellemrum) eller indtil HBs-serokonvertering,

eller indtil behandlingen ikke virker. Serum-ALAT og HBV-DNA-niveauer bør følges

regelmæssigt efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Hos HBeAg-negative pædiatriske patienter bør behandlingen administreres indtil HBs-

serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker.

Farmakokinetikken hos pædiatriske patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke

undersøgt.

Ældre patienter: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af alder. Dosis skal

justeres i overensstemmelse med patientens nyrefunktion (se doseringsanbefalinger ved

nyreinsufficiens samt pkt. 5.2).

Køn og race: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn eller race.

Nyreinsufficiens: Clearance af entecavir falder med faldende kreatinin-clearance (se pkt.

5.2). Dosisjustering anbefales hos patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min, inklusive

patienter i hæmodialyse eller i vedvarende ambulant peritonealdialyse (CAPD). Det

anbefales at reducere daglig dosis af entecavir oral opløsning, som angivet i tabellen. Hvis

oral opløsning ikke er tilgængelig, kan dosis alternativt justeres ved at øge dosisintervallet,

som vist i tabellen. De foreslåede dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af

begrænsede data, og sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk

respons bør derfor monitoreres omhyggeligt.

dk_hum_58087_spc.doc

Side 3 af 23

Kreatinin-clearance

(ml/min)

Entecavir "Pharmascience International Ltd." dosis*

Nukleoside-naive patienter

Lamivudin-refraktære

patienter eller patienter med

inkompenseret leversygdom

≥ 50

0.5 mg én gang daglig

1 mg én gang daglig

30 - 49

0,25 mg én gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 48. time

0,5 mg én gang daglig

10 – 29

0,15 mg én gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

0,3 mg én gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 48. time

< 10

Haemodialyse eller

CAPD**

0,05 mg én gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 5.-7. dag

0,1 mg én gang daglig*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

* ved doser < 0,5 mg entecavir anbefales oral opløsning.

**på hæmodialysedage administreres entecavir efter hæmodialysen.

Leverinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Administration

Entecavir "Pharmascience International Ltd." skal tages oralt.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyreinsufficiens:

Justering af dosis anbefales til patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2). De foreslåede

dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af begrænsede data, og sikkerhed og

effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk respons bør derfor monitoreres

omhyggeligt.

Hepatitis-eksacerbationer:

Spontane eksacerbationer ved kronisk hepatitis B er relativt hyppige og karakteriseres ved

forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter påbegyndelse af antiviral behandling, kan

serum-ALAT stige hos nogle patienter i takt med, at serum-HBV-DNA falder (se pkt. 4.8).

Blandt entecavir-behandlede patienter gik der i gennemsnit 4 - 5 uger inden

eksacerbationerne indtrådte. Hos patienter med kompenseret leversygdom ledsages disse

stigninger i serum-ALAT generelt ikke af stigninger i serum-bilirubin eller hepatisk

inkompensation. Patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose kan have højere

risiko for hepatisk inkompensation efter hepatitis-eksacerbation og bør derfor monitoreres

tæt under behandling.

Akut hepatitis-eksacerbation er ligeledes indberettet hos patienter, som har seponeret

hepatitis B-behandling (se pkt. 4.2). Eksacerbationer efter behandling er sædvanligvis

forbundet med stigning i HBV-DNA, og størstedelen synes at være selvbegrænsende. Der

er dog indberettet svære eksacerbationer, inklusive død.

dk_hum_58087_spc.doc

Side 4 af 23

Blandt entecavir-behandlede patienter, der ikke tidligere har været behandlet med

nukleosid, var den gennemsnitlige tid til eksacerbation efter behandling 23 - 24 uger, og de

fleste tilfælde blev indberettet blandt HBeAg-negative patienter (se pkt. 4.8).

Leverfunktionen skal løbende monitoreres med faste intervaller med såvel klinisk som

laboratoriemæssig opfølgning igennem mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-

behandling. Hvis det er relevant, kan genoptagelse af hepatitis B-behandling være

berettiget.

Patienter med inkompenseret leversygdom:

Der er set en højere forekomst af alvorlige leverbivirkninger (uanset kausalitet) hos

patienter med inkompenseret leversygdom, især hos patienter med Child-Turcotte-Pugh

(CTP) klasse C sygdom, sammenlignet med patienter med kompenseret leverfunktion.

Derudover kan patienter med inkompenseret leversygdom have større risiko for laktacidose

og for specifikke renale bivirkninger, såsom hepatorenalt syndrom. Derfor bør kliniske

parametre og laboratorieparametre monitoreres tæt hos denne patientpopulation (se også

pkt. 4.8 og 5.1).

Laktacidose og svær hepatomegali med steatose:

Der er indberettet tilfælde af laktacidose (uden hypoksæmi), i nogle tilfælde letal,

sædvanligvis forbundet med svær hepatomegali og leversteatose, ved brug af

nukleosidanaloger. Da entecavir er et nukleosidanalog, kan denne risiko ikke udelukkes.

Behandling med nukleosidanaloger skal seponeres i tilfælde af hurtigt stigende

aminotransferaseniveauer, progressiv hepatomegali eller metabolisk acidose/laktacidose af

ukendt ætiologi. Benigne fordøjelsessymptomer, f.eks. kvalme, opkastning og

mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktacidose. Svære tilfælde, i visse tilfælde

med dødelig udgang, har været forbundet med pankreatitis, leversvigt/leversteatosis,

nyresvigt og forhøjede niveauer af serum-lactat. Der bør udvises forsigtighed, når

nukleosidanaloger ordineres til patienter (særligt overvægtige kvinder) med hepatomegali,

hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom. Disse patienter skal

monitoreres tæt.

For at differentiere mellem stigninger i aminotransferaser på grund af respons på

behandling og stigninger, der kan være forbundet med laktacidose, bør lægen sikre sig, at

stigningerne i ALAT er forbundet med forbedringer i andre laboratoriemarkører for

kronisk hepatitis B.

Resistens og specifikke forsigtighedsregler for lamivudin-refraktære patienter:

Mutationer i den HBV-polymerase, der koder for lamivudin-resistens-substitutioner, kan

forårsage sekundære substitutioner, inklusive entecavir-associerede resistens-substitutioner

(ETVr). Der er set ETVr-substitutioner hos en lille procentdel af de lamivudin-refraktære

patienter. ETVr-substitutioner er set ved segment rtT184, rtS202 eller rtM250 ved baseline.

Patienter med lamivudin-resistent HBV har højere risiko for efterfølgende at udvikle

entecavir-resistens end patienter, der ikke er lamivudin-refraktære. I studier med

lamivudin-refraktære patienter var den kumulative sandsynlighed for udvikling af

genotypisk entecavir-resistens efter 1, 2, 3, 4 og 5 års behandling henholdsvis 6 %, 15 %,

36 %, 47 % og 51 %. Virologisk respons skal monitoreres hyppigt i den lamivudin-

refraktære population, og der skal udføres relevant resistenstest. Hos patienter med

suboptimal virologisk repons efter 24 ugers behandling med entecavir bør justering af

behandlingen overvejes (se pkt. 4.5 og 5.1). Ved opstart af behandling hos patienter med

dokumenteret lamivudin-resistent HBV i anamnesen bør kombinationsbehandling med

dk_hum_58087_spc.doc

Side 5 af 23

entecavir og et andet antiviralt stof (som ikke har krydsresistens over for hverken

lamivudin eller entecavir) overvejes frem for monoterapi med entecavir.

Præ-eksisterende lamivudin-resistent HBV er associeret med en øget risiko for

efterfølgende entecavir-resistens uanset graden af leversygdom; hos patienter med

inkompenseret leversygdom kan virologisk svigt være associeret med alvorlige kliniske

komplikationer af den underliggende leversygdom. Hos patienter med både inkompenseret

leversygdom og lamivudin-resistent HBV bør kombinationsbehandling med entecavir og et

andet antiviralt stof (som ikke har krydsresistens over for enten lamivudin eller entecavir)

overvejes frem for monoterapi med entecavir.

Pædiatrisk population:

Der blev observeret en lavere virologisk responsrate (HBV-DNA < 50 IE/ml) hos

pædiatriske patienter med HBV-DNA ≥ 8.0 log10 IE/ml ved baseline (se pkt. 5.1).

Entecavir bør kun anvendes hos disse patienter, hvis den potentielle fordel retfærdiggør

den potentielle risiko for barnet (f.eks. resistens). Eftersom nogle pædiatriske patienter kan

have behov for længevarende eller endog livsvarig behandling af kronisk aktiv hepatitis-B,

bør entecavirs påvirkning af fremtidige behandlingsmuligheder tages i betragtning.

Levertransplanterede patienter:

Nyrefunktionen skal vurderes omhyggelig inden og under behandling med entecavir til

levertransplanterede patienter, der får ciclosporin eller tacrolimus (se pkt. 5.2).

Samtidig infektion med hepatitis C eller D:

Der er ingen data vedrørende effekt af entecavir hos patienter, der samtidigt er inficerede

med hepatitis C- eller D-virus.

Humant immundefektvirus (hiv)/HBV-inficererede patienter som ikke samtidig får

antiretroviral behandling:

Entecavir er ikke blevet evalueret hos hiv/HBV-inficerede patienter, som ikke samtidig får

effektiv hiv-behandling. Fremkomsten af hiv-resistens er set, når entecavir blev anvendt til

behandling af kronisk hepatitis B-infektion hos patienter med hiv-infektion, som ikke fik

antiretroviral kombinationsbehandling (highly active antiretroviral therapy - HAART) (se

pkt. 5.1). Behandling med entecavir bør derfor ikke anvendes til hiv/HBV-inficerede

patienter, som ikke får HAART. Entecavir er ikke blevet undersøgt til behandling af hiv-

infektion og frarådes til dette brug.

hiv/HBV-inficerede patienter, som samtidig får antiretroviral behandling:

Entecavir er blevet undersøgt hos 68 voksne med hiv/HBV-infektion, der modtog

HAART-regimen, der indeholdt lamivudin (se pkt. 5.1). Der foreligger ingen data

vedrørende effekten af entecavir hos HBeAg-negative patienter med samtidig hiv-

infektion. Der er begrænsede data vedrørende patienter med samtidig hiv-infektion, som

har lave CD4-tal (< 200 celler/mm

Generelt:

Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at behandling med entecavir mindsker

risikoen for overførsel af HBV, og at der derfor fortsat skal tages relevante forholdsregler.

Lactose:

Dette lægemiddel indeholder 92 mg lactose ved en daglig dosis på 0,5 mg og 184 mg

lactose ved en daglig dosis på 1 mg.

dk_hum_58087_spc.doc

Side 6 af 23

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Der findes

en lactosefri Entecavir oral opløsning til disse patienter.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da entecavir fortrinsvis elimineres via nyrerne (se pkt. 5.2), kan samtidig administration

med præparater, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer med hensyn til aktiv

tubulær udskillelse, forøge serumkoncentrationen af de respektive præparater. Bortset fra

lamivudin, adefovirdipivoxil- og tenofovirdisoproxilfumarat er effekten ved samtidig

administration af entecavir og præparater, der udskilles gennem nyrerne eller påvirker

nyrefunktionen, ikke evalueret. Hvis entecavir administreres samtidig med sådanne

præparater, bør patienten monitoreres tæt for bivirkninger.

Der er ikke observeret farmakokinetiske interaktioner mellem entecavir og lamivudin,

adefovir eller tenofovir.

Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller hæmmende på cytokrom

P450-enzymer (CYP450) (se pkt. 5.2). CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner med

entecavir er derfor ikke sandsynlige.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder:

Da de potentielle risici for fostret ikke kendes, bør kvinder i den fertile alder bruge effektiv

kontraception.

Graviditet:

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af entecavir hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Entecavir "Pharmascience International Ltd." bør ikke

anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt. Der er ingen data

vedrørende effekt af entecavir på overførsel af HBV fra mor til nyfødt. Der bør derfor

interveneres på relevant vis for at forhindre neonatal erhvervelse af HBV.

Amning:

Det vides ikke, om entecavir udskilles i modermælk. De tilgængelige toksikologiske data

fra dyr har vist, at entecavir udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for nærmere oplysninger). Det

kan ikke udelukkes, at der er en risiko for spædbørn. Amning bør afbrydes under

behandling med Entecavir "Pharmascience International Ltd.".

Fertilitet:

Toksikologiske studier af dyr, der fik entecavir, har ikke vist nedsat fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Svimmelhed, træthed og søvnighed er hyppige bivirkninger, som kan

påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

dk_hum_58087_spc.doc

Side 7 af 23

4.8

Bivirkninger

a. Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kliniske studier med patienter med kompenseret leversygdom var de almindeligste

bivirkninger af alle sværhedsgrader, og hvor en forbindelse med entecavir var mulig,

hovedpine (9 %), træthed (6 %), svimmelhed (4 %) og kvalme (3 %). Der er også

rapporteret om forværring af hepatitis under og efter seponering af behandling med

entecavir (se pkt. 4.4 og c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

b. Liste i tabelform over bivirkninger

Bedømmelsen af bivirkninger er baseret på erfaringer fra postmarketing-overvågning og

fire kliniske studier, hvor 1.720 patienter med kronisk hepatitis B-infektion og

kompenseret leversygdom fik dobbeltblind-behandling med entecavir (n = 862) eller

lamivudin (n = 858) i op til 107 uger (se pkt. 5.1). I disse studier var sikkerhedsprofilerne,

herunder afvigelser i laboratorieprøver, sammenlignelige for entecavir 0,5 mg daglig (679

nukleosid-naive HBeAg-positive eller -negative patienter behandlet i gennemsnitligt 53

uger), entecavir 1 mg daglig (183 lamivudin-refraktære patienter behandlet i

gennemsnitligt 69 uger) og lamivudin.

Bivirkninger, der som minimum vurderedes som muligvis at være forbundet med

entecavir, angives efter organklasse nedenfor. Hyppighed defineres som meget almindelig

(≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥

1/10.000 til <1/1.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Immunsystemet:

Sjælden:

Anafylaktoid reaktion

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig:

Søvnløshed

Nervesystemet:

Almindelig:

Hovedpine, svimmelhed, søvnighed

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Opkastning, diarré, kvalme,

dyspepsi

Lever og galdeveje:

Almindelig:

Forhøjede aminotransferaser

Hud og subkutane væv:

Ikke almindelig:

Udslæt, alopeci

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Der er rapporteret om tilfælde af laktacidose, ofte associeret med hepatisk inkompensation,

andre alvorlige medicinske tilstande eller lægemiddeleksponering (se pkt. 4.4).

Behandling ud over 48 uger: Fortsat behandling med entecavir, med en gennemsnitlig

varighed på 96 uger, har ikke rejst nye sikkerhedsspørgsmål.

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormale laboratorieprøver: I kliniske studier med nukleosid-naive patienter havde 5 %

ALAT-stigninger > 3 gange baseline, og < 1 % havde forhøjet ALAT > 2 gange baseline

samt total-bilirubin > 2 gange den øvre normalgrænse (ULN) og > 2 gange baseline.

Albuminniveauer < 2,5 g/dl (25 g/l) forekom hos < 1 % af patienterne, amylaseniveauer >

3 gange baseline hos 2 %, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 11 % samt trombocytter <

50.000/mm

hos < 1 %.

dk_hum_58087_spc.doc

Side 8 af 23

I kliniske forsøg med lamivudin-refraktære patienter havde 4 % af patienterne ALAT-

stigninger > 3 gange baseline; < 1 % havde ALAT-stigninger > 2 gange baseline sammen

med total-bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Der sås amylaseniveauer > 3

gange baseline hos 2 % af patienterne, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 18 % og

trombocytter < 50.000/mm

hos < 1 %.

Eksacerbationer under behandling: I studier med patienter, der ikke tidligere har været

behandlet med nukleosid, sås under behandling ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2

gange baseline hos 2 % af de entecavir-behandlede patienter vs. 4 % af de lamivudin-

behandlede patienter. I studier med lamivudin-refraktære patienter sås under behandling

ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2 gange baseline hos 2 % af entecavir-behandlede

patienter vs. 11 % af lamivudin-behandlede patienter. Blandt entecavir-behandlede

patienter var den gennemsnitlige tid til ALAT-stigninger under behandling 4 - 5 uger.

Stigningerne svandt generelt ved fortsat behandling og de var, i de fleste tilfælde,

forbundet med en ≥ 2 log10/ml reduktion i viral load, der gik forud for eller faldt sammen

med ALAT-stigningen. Periodisk monitorering af leverfunktion anbefales under

behandling.

Eksacerbationer efter seponering af behandling: Der er indberettet akutte eksacerbationer

af hepatitis hos patienter, som har seponeret behandling af hepatitis B, inklusive

behandling med entecavir (se pkt. 4.4). I studier med nukleosid-naive patienter oplevede

6 % af de entecavir-behandlede patienter og 10 % af de lamivudin-behandlede patienter

ALAT-stigninger (> 10 gange ULN og > 2 gange referenceværdien [mindst af baseline

eller sidste måling ved afslutning af behandling]) ved opfølgning efter behandling. Blandt

entecavir-behandlede nukleosid-naive patienter var den gennemsnitlige tid til ALAT-

stigning 23 - 24 uger, og 86 % (24/28) af ALAT-stigningerne opstod hos HBeAg-negative

patienter. I studier med lamivudin-refraktære patienter, hvor kun et begrænset antal

patienter blev fulgt op, udviklede 11 % af de entecavir-behandlede patienter og ingen af de

lamivudin-behandlede patienter ALAT-stigninger under opfølgning efter behandling.

I de kliniske forsøg blev behandling med entecavir seponeret, hvis patienterne oplevede et

præspecificeret respons. Hvis behandling seponeres uafhængigt af behandlingsrespons, kan

forekomst af ALAT-stigninger efter seponering være højere.

d. Pædiatrisk population

Entecavirs sikkerhed hos pædiatriske patienter fra 2 til < 18 år er baseret på to kliniske

forsøg med forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion; et farmakokinetisk fase 2-forsøg

(studie 028) og et fase 3-forsøg (studie 189). Disse forsøg tilvejebringer erfaring fra 195

nukleosid-naive, HBeAg-positive forsøgspersoner, som behandles med entecavir i

gennemsnitlig 99 uger. De bivirkninger, der blev observeret hos pædiatriske

forsøgspersoner, som fik behandling med entecavir, var de samme som de bivirkninger,

der blev observeret hos voksne i kliniske forsøg med entecavir (se a. Oversigt over

sikkerhedsprofilen og pkt. 5.1) med følgende undtagelse hos pædiatriske patienter:

meget almindelige bivirkninger: neutropeni.

e. Andre særlige populationer

Erfaring med patienter med inkompenseret leversygdom: Entecavirs sikkerhedsprofil hos

patienter med inkompenseret leversygdom er blevet undersøgt i et randomiseret, åbent,

sammenlignende studie, hvor patienter blev behandlet med entecavir 1 mg/dag (n=102)

eller adefovirdipivoxil 10 mg/dag (n=89) (studie 048). I forhold til de bivirkninger, der er

anført i punkt b. Liste i tabelform over bivirkninger, blev der observeret en yderligere

dk_hum_58087_spc.doc

Side 9 af 23

bivirkning [fald i blodhydrogencarbonat (2 %)] hos entecavir-behandlede patienter i uge

48. Den kumulative dødelighed i løbet af studiet var 23 % (23/102), og dødsårsagerne var

generelt lever-relaterede som forventet i denne population. Den kumulative forekomst af

carcinoma hepatocellulare (HCC) i løbet af studiet var 12 % (12/102). Alvorlige

bivirkninger var generelt lever-relaterede med en kumulativ forekomst i studiet på 69 %.

Patienter med højt CTP-tal ved baseline havde større risiko for at få alvorlige bivirkninger

(se pkt. 4.4).

Unormale laboratorieprøver: I uge 48 havde ingen af de entecavir-behandlede patienter

med inkompenseret leversygdom ALAT-forhøjelse > 10 gange ULN og > 2 gange baseline

og 1 % af patienterne havde ALAT-forhøjelser > 2 gange baseline og samtidig total-

bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Albumin-niveauer < 2,5 g/dl forekom hos

30 % af patienterne, lipase-niveauer > 3 gange baseline hos 10 % af patienterne og

blodplader < 50.000/mm

hos 20 % af patienterne.

Erfaring med patienter med samtidig hiv-infektion: I en mindre gruppe patienter med

hiv/HBV-infektion i HAART-regimer (highly active antiretroviral therapy) der omfattede

lamivudin, svarede entecavirs sikkerhedsprofil til den hos monoinficerede HBV-patienter

(se pkt. 4.4).

Køn/alder: Der sås ingen åbenlyse forskelle i sikkerhedsprofil for entecavir med hensyn til

køn (≈ 25 % kvinder i kliniske forsøg) eller alder (≈ 5 % > 65 år).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med tilfælde af overdosering af entecavir hos patienter. Raske

frivillige, som har fået op til 20 mg/dag i op til 14 dage og enkeltdoser på op til 40 mg, har

ikke oplevet uventede bivirkninger. I tilfælde af overdosis skal patienten monitoreres for

tegn på toksicitet og gives understøttende standardbehandling efter behov.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AF 10. Antivirale midler til systemisk brug, nukleosid og nukleotid revers

transkriptase-hæmmere.

dk_hum_58087_spc.doc

Side 10 af 23

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information