Entecavir "Aristo" 0,5 mg filmovertrukne tabletter

1. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Entecavir "Aristo", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30649

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Entecavir "Aristo"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Entecavir "Aristo" 0,5

mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,5 mg entecavir (som monohydrat).

Entecavir "Aristo" 1

mg film

overtrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 1 mg entecavir (som monohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: lactosemonohydrat.

Hver 0,5 mg filmovertrukket tablet indeholder cirka 122 mg lactosemonohydrat

Hver 1 mg filmovertrukket tablet indeholder 242 mg lactosemonohydrat

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (Tabletter)

Entecavir "Aristo" 0,5

mg filmovertrukne tabletter

Hvid til grålighvid trekantet tablet med “0.5” mærket på den ene side, med en median på

8,4 mm ±0,2 mm og tykkelsen af 3,7 mm ±0,3 mm.

Entecavir "Aristo" 1

mg fil

movertrukne tabletter

Lyserøde trekantet tablet med “1” mærket på den ene side, med en median på 10,6 mm

±0,2 mm og tykkelsen af 4,5 mm ±0,3 mm.

59055_spc.docx

Side 1 af 23

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Til behandling af kronisk hepatitis B-virus- (HBV) infektion (se pkt. 5.1) hos voksne med:

kompenseret leversygdom og tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet

serum- alaninaminotransferase (ALAT) og histologisk påvist aktiv inflammation

og/eller fibrose.

inkompenseret leversygdom (se pkt. 4.4).

For både kompenseret og inkompenseret leversygdom er denne indikation baseret på data

fra kliniske forsøg hos nukleosid-naive patienter med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ

HBV-infektion. For patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1.

Pædiatrisk population

Til behandling af kronisk HBV-infektion hos nukleosid-naive børn og unge med

kompenseret leversygdom, som har tegn på aktiv virusreplikation og vedvarende forhøjet

serum-ALAT eller histologisk påvist moderat til svær inflammation og/eller fibrose.

Angående beslutningen om at initiere behandling hos pædiatriske patienter henvises til pkt.

4.2, 4.4 og 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes af en læge, der har erfaring i behandlingen af kronisk hepatitis

B infektion.

Dosering

Kompenseret leversygdom

Nukleosid-naive patienter: Den anbefalede dosis til voksne er 0,5 mg én gang dagligt, med

eller uden mad.

Lamivudinrefraktære patienter (dvs. med verificeret viræmi under behandling med

lamivudin eller tilstedeværelse af lamivudinresistens-mutationer [LVDr]) (se pkt. 4.4 og

5.1): Anbefalet dosis til voksne er 1 mg, én gang dagligt, som skal tages på tom mave

(mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter et måltid) (se pkt. 5.2). Ved tilstedeværelse

af LVDr-mutationer bør kombinationsbehandling med entecavir og et andet antiviralt stof

(som ikke har krydsresistens over for hverken lamivudin eller entecavir) overvejes frem for

monoterapi med entecavir (se pkt. 4.4).

Inkompenseret leversygdom

Den anbefalede dosis til voksne patienter med inkompenseret leversygdom er 1 mg en

gang dagligt, som skal tages på tom mave (mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter

et måltid) (se pkt. 5.2). Ved patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.4 og

5.1.

59055_spc.docx

Side 2 af 23

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. Seponering af behandling kan overvejes i

følgende tilfælde:

HBeAg-positive voksne patienter skal behandles mindst indtil 12 måneder efter, de har

opnået HBe-serokonvertering (tab af HBeAg og HBV-DNA med påvisning af anti-

HBe ved 2 på hinanden følgende serumprøver med mindst 3-6 måneders mellemrum)

eller indtil HBs-serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker (se pkt. 4.4).

HBeAg-negative voksne patienter skal behandles mindst indtil HBs-serokonvertering,

eller indtil behandlingen ikke virker. Ved længerevarende behandling igennem mere

end 2 år, anbefales jævnlige revurderinger med henblik på at bekræfte, at den valgte

behandling fortsat er relevant for patienten.

Hos patienter med inkompenseret leversygdom eller cirrose frarådes seponering af

behandlingen.

Pædiatrisk population

Til passende dosering af børn og unge findes Entecavir "Aristo" 0,5 mg filmovertrukne

tabletter, og for doser under 0,5 mg kan en oral opløsning være tilgængelig.

Beslutningen om at behandle pædiatriske patienter bør være baseret på en omhyggelig

vurdering af den enkelte patients behov og i henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling, herunder histologiske oplysninger ved baseline. Fordelene ved

længerevarende virologisk suppression skal afvejes mod risikoen ved langvarig

behandling, herunder udvikling af resistent hepatitis B-virus.

Serum-ALAT skal være vedvarende forhøjet i mindst 6 måneder inden behandling af

pædiatriske patienter med kompenseret leversygdom forårsaget af HBeAG-positiv kronisk

hepatitis B og i mindst 12 måneder hos patienter med HBeAG-negativ sygdom.

Pædiatriske patienter med en kropsvægt på mindst 32,6 kg skal have en daglig dosis på en

0,5 mg tablet med eller uden mad.

En oral opløsning kan være tilgængelig for patienter med kropsvægt mindre end 32,6 kg.

Entecavir "Aristo" anbefales ikke til børn, der vejer under 32,6 kg, da passende

dosisjustering ikke kan opnås. For disse patienter og for dem, der ikke kan sluge tabletter,

kan tilgængeligheden af en entecavir oral opløsning kontrolleres.

Entecavir bør ikke anvendes til børn under 2 år og vejer mindre end 10 kg, da sikkerhed og

effekt ikke er blevet fastslået i denne population.

Behandlingsvarighed hos pædiatriske patienter

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. I henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling bør seponering af behandlingen overvejes i følgende tilfælde:

Hos HBeAg-positive pædiatriske patienter bør behandlingen administreres i mindst 12

måneder efter at have opnået ikke-detekterbart HBV-DNA og HBeAg-

serokonvertering (tab af HBeAg og anti-HBe-detektion ved 2 på hinanden følgende

serumprøver med mindst 3-6 måneders 3 mellemrum) eller indtil HBs-

serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker. Serum-ALAT og HBV-DNA-

niveauer bør følges regelmæssigt efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Hos HBeAg-negative pædiatriske patienter bør behandlingen administreres indtil HBs-

serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker.

59055_spc.docx

Side 3 af 23

Farmakokinetikken hos pædiatriske patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke

undersøgt.

Ældre patienter: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af alder. Dosis skal

justeres i overensstemmelse med patientens nyrefunktion (se doseringsanbefalinger ved

nyreinsufficiens samt pkt. 5.2).

Køn og race: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn eller race.

Nyreinsufficiens: Clearance af entecavir falder med faldende kreatinin-clearance (se pkt.

5.2). Dosisjustering anbefales hos patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min, inklusive

patienter i hæmodialyse eller i vedvarende ambulant peritonealdialyse (CAPD). Det

anbefales at reducere daglig dosis af Entecavir “Aristo” oral opløsning, som angivet i

tabellen. Hvis oral opløsning ikke er tilgængelig, kan dosis alternativt justeres ved at øge

dosisintervallet, som vist i tabellen. De foreslåede dosisændringer er baserede på en

ekstrapolering af begrænsede data, og sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret.

Virologisk respons bør derfor monitoreres omhyggeligt.

Kreatinin-clearance

(ml/min)

Entecavir "Aristo"-dosis

Nukleosid-naive

patienter

Lamivudin-refraktære

patienter eller patienter

med inkompenseret

leversygdom

≥50

0,5 mg én gang dagligt

1 mg én gang dagligt

30-49

0,25 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 48. time

0,5 mg én gang dagligt

10-29

0,15 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

0,3 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 48. time

<10

Hæmodialyse eller

CAPD**

0,05 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 5.-7. dag

0,1 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

* ved doser < 0,5 mg entecavir, entecavir oral opløsning anbefales.

**på hæmodialysedage administreres entecavir efter hæmodialysen.

Leverinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyreinsufficiens: Justering af dosis anbefales til patienter med nyreinsufficiens (se pkt.

4.2). De foreslåede dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af begrænsede data, og

59055_spc.docx

Side 4 af 23

sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk respons bør derfor

monitoreres omhyggeligt.

Hepatitis-eksacerbationer: Spontane eksacerbationer ved kronisk hepatitis B er relativt

hyppige og karakteriseres ved forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter påbegyndelse

af antiviral behandling, kan serum-ALAT stige hos nogle patienter i takt med, at serum-

HBV-DNA falder (se pkt. 4.8). Blandt entecavir-behandlede patienter gik der i gennemsnit

4 - 5 uger inden eksacerbationerne indtrådte. Hos patienter med kompenseret leversygdom

ledsages disse stigninger i serum-ALAT generelt ikke af stigninger i serum-bilirubin eller

hepatisk inkompensation. Patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose kan have

højere risiko for hepatisk inkompensation efter hepatitis-eksacerbation og bør derfor

monitoreres tæt under behandling.

Akut hepatitis-eksacerbation er ligeledes indberettet hos patienter, som har seponeret

hepatitis B-behandling (se pkt. 4.2). Eksacerbationer efter behandling er sædvanligvis

forbundet med stigning i HBV-DNA, og størstedelen synes at være selvbegrænsende. Der

er dog indberettet svære eksacerbationer, inklusive død.

Blandt entecavir-behandlede patienter, der ikke tidligere har været behandlet med

nukleosid, var den gennemsnitlige tid til eksacerbation efter behandling 23 - 24 uger, og de

fleste tilfælde blev indberettet blandt HBeAg-negative patienter (se pkt. 4.8).

Leverfunktionen skal løbende monitoreres med faste intervaller med såvel klinisk som

laboratoriemæssig opfølgning igennem mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-

behandling. Hvis det er relevant, kan genoptagelse af hepatitis B-behandling være

berettiget.

Patienter med inkompenseret leversygdom: Der er set en højere forekomst af alvorlige

leverbivirkninger (uanset kausalitet) hos patienter med inkompenseret leversygdom, især

hos patienter med Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C sygdom, sammenlignet med

patienter med kompenseret leverfunktion. Derudover kan patienter med inkompenseret

leversygdom have større risiko for laktacidose og for specifikke renale bivirkninger, såsom

hepatorenalt syndrom. Derfor bør kliniske parametre og laboratorieparametre monitoreres

tæt hos denne patientpopulation (se også pkt. 4.8 og 5.1).

Laktacidose og svær hepatomegali med steatose: Der er indberettet tilfælde af laktacidose

(uden hypoksæmi), i nogle tilfælde letal, sædvanligvis forbundet med svær hepatomegali

og leversteatose, ved brug af nukleosidanaloger. Da entecavir er et nukleosidanalog, kan

denne risiko ikke udelukkes. Behandling med nukleosidanaloger skal seponeres i tilfælde

af hurtigt stigende aminotransferaseniveauer, progressiv hepatomegali eller metabolisk

acidose/laktacidose af ukendt ætiologi. Benigne fordøjelsessymptomer, fx kvalme,

opkastning og mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktacidose. Svære tilfælde, i

visse tilfælde med dødelig udgang, har været forbundet med pankreatitis,

leversvigt/leversteatosis, nyresvigt og forhøjede niveauer af serum-lactat. Der bør udvises

forsigtighed, når nukleosidanaloger ordineres til patienter (særligt overvægtige kvinder)

med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom. Disse

patienter skal monitoreres tæt.

For at differentiere mellem stigninger i aminotransferaser på grund af respons på

behandling og stigninger, der kan være forbundet med laktacidose, bør lægen sikre sig, at

stigningerne i ALAT er forbundet med forbedringer i andre laboratoriemarkører for

kronisk hepatitis B.

59055_spc.docx

Side 5 af 23

Resistens og specifikke forsigtighedsregler for lamivudin-refraktære patienter: Mutationer i

den HBV-polymerase, der koder for lamivudin-resistens-substitutioner, kan forårsage

sekundære substitutioner, inklusive entecavir-associerede resistens-substitutioner (ETVr).

Der er set ETVr-substitutioner hos en lille procentdel af de lamivudin-refraktære patienter.

ETVr-substitutioner er set ved segment rtT184, rtS202 eller rtM250 ved baseline. Patienter

med lamivudin-resistent HBV har højere risiko for efterfølgende at udvikle entecavir-

resistens end patienter, der ikke er lamivudin-refraktære. I studier med lamivudin-

refraktære patienter var den kumulative sandsynlighed for udvikling af genotypisk

entecavir-resistens efter 1, 2, 3, 4 og 5 års behandling henholdsvis 6%, 15%, 36%, 47% og

51%. Virologisk respons skal monitoreres hyppigt i den lamivudin-refraktære population,

og der skal udføres relevant resistenstest. Hos patienter med suboptimal virologisk respons

efter 24 ugers behandling med entecavir bør justering af behandlingen overvejes (se pkt.

4.5 og 5.1). Ved opstart af behandling hos patienter med dokumenteret lamivudin-resistent

HBV i anamnesen bør kombinationsbehandling med entecavir og et andet antiviralt stof

(som ikke har krydsresistens over for hverken lamivudin eller entecavir) overvejes frem for

monoterapi med entecavir.

Præ-eksisterende lamivudin-resistent HBV er associeret med en øget risiko for

efterfølgende entecavir-resistens uanset graden af leversygdom; hos patienter med

inkompenseret leversygdom kan virologisk svigt være associeret med alvorlige kliniske

komplikationer af den underliggende leversygdom. Hos patienter med både inkompenseret

leversygdom og lamivudin-resistent HBV bør kombinationsbehandling med entecavir og et

andet antiviralt stof (som ikke har krydsresistens over for enten lamivudin eller entecavir)

overvejes frem for monoterapi med entecavir.

Pædiatrisk population: Der blev observeret en lavere virologisk responsrate (HBV-DNA <

50 IE/ml) hos pædiatriske patienter med HBV-DNA ≥ 8.0 log10 IE/ml ved baseline (se

pkt. 5.1). Entecavir bør kun anvendes hos disse patienter, hvis den potentielle fordel

retfærdiggør den potentielle risiko for barnet (f.eks. resistens). Eftersom nogle pædiatriske

patienter kan have behov for længevarende eller endog livsvarig behandling af kronisk

aktiv hepatitis-B, bør entecavirs påvirkning af fremtidige behandlingsmuligheder tages i

betragtning.

Levertransplanterede patienter: Nyrefunktionen skal vurderes omhyggelig inden og under

behandling med entecavir til levertransplanterede patienter, der får ciclosporin eller

tacrolimus (se pkt. 5.2).

Samtidig infektion med hepatitis C eller D: Der er ingen data vedrørende effekt af

entecavir hos patienter, der samtidigt er inficerede med hepatitis C- eller D-virus.

Humant immundefektvirus (hiv)/HBV-inficererede patienter som ikke samtidig får

antiretroviral behandling: Entecavir er ikke blevet evalueret hos hiv/HBV-inficerede

patienter, som ikke samtidig får effektiv hiv-behandling. Fremkomsten af hiv-resistens er

set, når entecavir blev anvendt til behandling af kronisk hepatitis B-infektion hos patienter

med hiv-infektion, som ikke fik antiretroviral kombinationsbehandling (highly active

antiretroviral therapy - HAART) (se pkt. 5.1). Behandling med entecavir bør derfor ikke

anvendes til hiv/HBV-inficerede patienter, som ikke får HAART. Entecavir er ikke blevet

undersøgt til behandling af hiv-infektion og frarådes til dette brug.

59055_spc.docx

Side 6 af 23

hiv/HBV-inficerede patienter, som samtidig får antiretroviral behandling: Entecavir er

blevet undersøgt hos 68 voksne med hiv/HBV-infektion, der modtog HAART-regimen, der

indeholdt lamivudin (se pkt. 5.1). Der foreligger ingen data vedrørende effekten af

entecavir hos HBeAg-negative patienter med samtidig hiv-infektion. Der er begrænsede

data vedrørende patienter med samtidig hiv-infektion, som har lave CD4-tal (< 200

celler/mm

Generelt: Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at behandling med entecavir

mindsker risikoen for overførsel af HBV, og at der derfor fortsat skal tages relevante

forholdsregler.

Lactose: Dette lægemiddel indeholder ca. 122 mg lactose ved en daglig dosis på 0,5 mg og

242 mg lactose ved en daglig dosis på 1 mg.

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da entecavir fortrinsvis elimineres via nyrerne (se pkt. 5.2), kan samtidig administration

med præparater, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer med hensyn til aktiv

tubulær udskillelse, forøge serumkoncentrationen af de respektive præparater. Bortset fra

lamivudin, adefovirdipivoxil- og tenofovirdisoproxilfumarat er effekten ved samtidig

administration af entecavir og præparater, der udskilles gennem nyrerne eller påvirker

nyrefunktionen, ikke evalueret. Hvis entecavir administreres samtidig med sådanne

præparater, bør patienten monitoreres tæt for bivirkninger.

Der er ikke observeret farmakokinetiske interaktioner mellem entecavir og lamivudin,

adefovir eller tenofovir.

Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller hæmmende på cytokrom

P450-enzymer (CYP450) (se pkt. 5.2). CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner med

entecavir er derfor ikke sandsynlige.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i fertil alder: Da de potentielle risici for fostret ikke kendes, bør kvinder i den

fertile alder bruge effektiv kontraception.

Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af entecavir hos gravide

kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den

potentielle risiko for mennesker er ukendt. Entecavir "Aristo" bør ikke anvendes under

graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt. Der er ingen data vedrørende effekt af

entecavir på overførsel af HBV fra mor til nyfødt. Der bør derfor interveneres på relevant

vis for at forhindre neonatal erhvervelse af HBV.

Amning: Det vides ikke, om entecavir udskilles i modermælk. De tilgængelige

toksikologiske data fra dyr har vist, at entecavir udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for nærmere

oplysninger). Det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for spædbørn. Amning bør

afbrydes under behandling med Entecavir "Aristo".

59055_spc.docx

Side 7 af 23

Fertilitet: Toksikologiske studier af dyr, der fik entecavir, har ikke vist nedsat fertilitet (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Svimmelhed, træthed og søvnighed er hyppige bivirkninger, som kan

påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

a. Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kliniske studier med patienter med kompenseret leversygdom var de almindeligste

bivirkninger af alle sværhedsgrader, og hvor en forbindelse med entecavir var mulig,

hovedpine (9%), træthed (6%), svimmelhed (4%) og kvalme (3%). Der er også rapporteret

om forværring af hepatitis under og efter seponering af behandling med entecavir (se pkt.

4.4 og c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

b. Liste i tabelform over bivirkninger

Bedømmelsen af bivirkninger er baseret på erfaringer fra postmarketing-overvågning og

fire kliniske studier, hvor 1.720 patienter med kronisk hepatitis B-infektion og

kompenseret leversygdom fik dobbeltblind-behandling med entecavir (n = 862) eller

lamivudin (n = 858) i op til 107 uger (se pkt. 5.1). I disse studier var sikkerhedsprofilerne,

herunder afvigelser i laboratorieprøver, sammenlignelige for entecavir 0,5 mg dagligt (679

nukleosid-naive HBeAg-positive eller -negative patienter behandlet i gennemsnitligt 53

uger), entecavir 1 mg dagligt (183 lamivudin-refraktære patienter behandlet i

gennemsnitligt 69 uger) og lamivudin.

Bivirkninger, der som minimum vurderedes som muligvis at være forbundet med

entecavir, angives efter organklasse nedenfor. Hyppighed defineres som meget almindelig

(≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥

1/10.000 til <1/1.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Immunsystemet:

Sjælden: anafylaktoid reaktion

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig: søvnløshed

Nervesystemet:

Almindelig: hovedpine, svimmelhed,

søvnighed

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig: opkastning, diarré, kvalme,

dyspepsi

Lever og galdeveje:

Almindelig: forhøjede aminotransferaser

Hud og subkutane væv:

Ikke almindelig: udslæt, alopeci

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig: træthed

59055_spc.docx

Side 8 af 23

Der er rapporteret om tilfælde af laktacidose, ofte associeret med hepatisk inkompensation,

andre alvorlige medicinske tilstande eller lægemiddeleksponering (se pkt. 4.4).

Behandling ud over 48 uger: Fortsat behandling med entecavir, med en gennemsnitlig

varighed på 96 uger, har ikke rejst nye sikkerhedsspørgsmål.

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormale laboratorieprøver:

I kliniske studier med nukleosid-naive patienter havde 5 %

ALAT-stigninger > 3 gange baseline, og < 1% havde forhøjet ALAT > 2 gange baseline

samt total-bilirubin > 2 gange den øvre normalgrænse (ULN) og > 2 gange baseline.

Albuminniveauer < 2,5 g/dl (25 g/l) forekom hos < 1% af patienterne, amylaseniveauer > 3

gange baseline hos 2%, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 11% samt trombocytter <

50.000/mm3 hos < 1%.

I kliniske forsøg med lamivudin-refraktære patienter havde 4% af patienterne ALAT-

stigninger > 3 gange baseline; < 1% havde ALAT-stigninger > 2 gange baseline sammen

med total-bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Der sås amylaseniveauer > 3

gange baseline hos 2% af patienterne, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 18% og

trombocytter < 50.000/mm3 hos < 1%.

Eksacerbationer under behandling: I studier med patienter, der ikke tidligere har været

behandlet med nukleosid, sås under behandling ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2

gange baseline hos 2% af de entecavir-behandlede patienter vs. 4% af de lamivudin-

behandlede patienter. I studier med lamivudin-refraktære patienter sås under behandling

ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2 gange baseline hos 2% af entecavir-behandlede

patienter vs. 11% af lamivudin-behandlede patienter. Blandt entecavir-behandlede patienter

var den gennemsnitlige tid til ALAT-stigninger under behandling 4 - 5 uger. Stigningerne

svandt generelt ved fortsat behandling og de var, i de fleste tilfælde, forbundet med en ≥ 2

log10/ml reduktion i viral load, der gik forud for eller faldt sammen med ALAT-

stigningen. Periodisk monitorering af leverfunktion anbefales under behandling.

Eksacerbationer efter seponering af behandling: Der er indberettet akutte eksacerbationer

af hepatitis hos patienter, som har seponeret behandling af hepatitis B, inklusive

behandling med entecavir (se pkt. 4.4). I studier med nukleosid-naive patienter oplevede

6% af de entecavir-behandlede patienter og 10% af de lamivudin-behandlede patienter

ALAT-stigninger (> 10 gange ULN og > 2 gange referenceværdien [mindst af baseline

eller sidste måling ved afslutning af behandling]) ved opfølgning efter behandling. Blandt

entecavir-behandlede nukleosid-naive patienter var den gennemsnitlige tid til ALAT-

stigning 23 - 24 uger, og 86% (24/28) af ALAT-stigningerne opstod hos HBeAg-negative

patienter. I studier med lamivudin-refraktære patienter, hvor kun et begrænset antal

patienter blev fulgt op, udviklede 11% af de entecavir-behandlede patienter og ingen af de

lamivudin-behandlede patienter ALAT-stigninger under opfølgning efter behandling.

I de kliniske forsøg blev behandling med entecavir seponeret, hvis patienterne oplevede et

præspecificeret respons. Hvis behandling seponeres uafhængigt af behandlingsrespons, kan

forekomst af ALAT-stigninger efter seponering være højere.

d. Pædiatrisk population

Entecavirs sikkerhed hos pædiatriske patienter fra 2 til < 18 år er baseret på to

igangværende kliniske forsøg med forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion; et

59055_spc.docx

Side 9 af 23

farmakokinetisk fase 2-forsøg (studie 028) og et fase 3-forsøg (studie 189). Disse forsøg

tilvejebringer erfaring fra 195 nukleosid-naive, HBeAg-positive forsøgspersoner, som

behandles med entecavir i gennemsnitlig 99 uger. De bivirkninger, der blev observeret hos

pædiatriske forsøgspersoner, som fik behandling med entecavir, var de samme som de

bivirkninger, der blev observeret hos voksne i kliniske forsøg med entecavir (se a. Oversigt

over sikkerhedsprofilen og pkt. 5.1).

e. Andre særlige populationer

Erfaring med patienter med inkompenseret leversygdom: Entecavirs sikkerhedsprofil hos

patienter med inkompenseret leversygdom er blevet undersøgt i et randomiseret, åbent,

sammenlignende studie, hvor patienter blev behandlet med entecavir 1 mg/dag (n=102)

eller adefovirdipivoxil 10 mg/dag (n=89) (studie 048). I forhold til de bivirkninger, der er

anført i punkt b. Liste i tabelform over bivirkninger, blev der observeret en yderligere

bivirkning [fald i blodhydrogencarbonat (2%)] hos entecavir-behandlede patienter i uge 48.

Den kumulative dødelighed i løbet af studiet var 23% (23/102), og dødsårsagerne var

generelt lever-relaterede som forventet i denne population. Den kumulative forekomst af

carcinoma hepatocellulare (HCC) i løbet af studiet var 12% (12/102). Alvorlige

bivirkninger var generelt lever-relaterede med en kumulativ forekomst i studiet på 69%.

Patienter med højt CTP-tal ved baseline havde større risiko for at få alvorlige bivirkninger

(se pkt. 4.4).

Unormale laboratorieprøver: I uge 48 havde ingen af de entecavir-behandlede patienter

med inkompenseret leversygdom ALAT-forhøjelse > 10 gange ULN og > 2 gange

baseline og 1% af patienterne havde ALAT-forhøjelser > 2 gange baseline og samtidig

total-bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Albumin-niveauer < 2,5 g/dl

forekom hos 30% af patienterne, lipase-niveauer > 3 gange baseline hos 10% af

patienterne og blodplader < 50.000/mm3 hos 20% af patienterne.

Erfaring med patienter med samtidig hiv-infektion: I en mindre gruppe patienter med

hiv/HBV-infektion i HAART-regimer (highly active antiretroviral therapy) der omfattede

lamivudin, svarede entecavirs sikkerhedsprofil til den hos monoinficerede HBV-patienter

(se pkt. 4.4).

Køn/alder: Der sås ingen åbenlyse forskelle i sikkerhedsprofil for entecavir med hensyn til

køn (≈ 25% kvinder i kliniske forsøg) eller alder (≈ 5% > 65 år).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med tilfælde af overdosering af entecavir hos patienter. Raske

frivillige, som har fået op til 20 mg/dag i op til 14 dage og enkeltdoser på op til 40 mg, har

59055_spc.docx

Side 10 af 23

ikke oplevet uventede bivirkninger. I tilfælde af overdosis skal patienten monitoreres for

tegn på toksicitet og gives understøttende standardbehandling efter behov.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: J 05 AF 10. Nukleotid revers transkriptase-hæmmere

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme: Entecavir, en guanosinnukleosidanalog med aktivitet mod HBV-

polymerase, fosforyleres effektivt til den aktive trifosfat-form (TP), som har en

intracellulær halveringstid på 15 timer. Ved at konkurrere med det naturlige substrat

deoxyguanosin-TP, hæmmer entecavir-TP funktionelt de 3 aktiviteter af den virale

polymerase: (1) priming af HBV-polymerase, (2) revers-transkription af den negative

streng DNA fra det prægenome messenger-RNA og (3) syntese af den positive streng

HBV-DNA. Entecavir-TP Ki for HBV-DNA polymerase er 0,0012 μM. Entecavir-TP er en

svag hæmmer af cellulær DNA-polymerase α, β og δ med Ki værdier på 18 - 40 μM. Dertil

kommer, at høj eksponering af entecavir ikke havde relevante bivirkninger på γ-

polymerase eller mitochondriel DNA-syntese i HepG2-celler (Ki > 160 μM).

Antiviral aktivitet: Entecavir hæmmer HBV-DNA-syntese (50% reduktion, EC50) ved en

koncentration på 0,004 μM i humane HepG2-celler transficeret med vild-type HBV.

Gennemsnitlig EC50-værdi for entecavir mod LVDr HBV (rtL180M og rtM204V) er

0,026 μM (0,010 - 0,059 μM). Rekombinante vira, kodende for adefovir-resistente

substitutioner ved rtN236T eller rtA181V, forblev fuldt følsomme over for entecavir.

En analyse af den inhibitoriske aktivitet af entecavir mod adskillige laboratoriemæssige og

kliniske hiv-1-isolater, der anvender forskellige celler og analysebetingelser, resulterede i

EC50-værdier fra 0,026 til > 10 μM. De laveste EC50-værdier blev observeret, når

reducerede niveauer af virus blev anvendt i analysen. I cellekulturer valgte entecavir en

M184I-substitution i mikromolære koncentrationer, hvilket beviste inhibitorisk aktivitet

ved høje entecavir-koncentrationer. hiv-varianter, der indeholder M184I-substitutionen,

viste tab af følsomhed mod entecavir (se pkt. 4.4).

I HBV-kombinationsassays i cellekulturer var abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin,

tenofovir og zidovudin ikke antagonistiske over for entecavirs anti-HBV-aktivitet inden for

et større koncentrationsspænd. I antivirale hiv-assays var entecavir i mikromolære

koncentrationer ikke antagonistisk over for anti-hiv-aktivitet i cellekulturer af disse 6

NRTI'er eller emtricitabin.

Resistens i cellekulturer: I forhold til vild-type HBV, viste LVDr vira indeholdende

rtM204V- og rtL180M-substitutioner inden for den reverse transkriptase 8 gange mindre

følsomhed over for entecavir. Indlemmelse af yderligere ETVr-aminosyreforandringer

rtT184, rtS202 eller rtM250 medfører fald i entecavirfølsomhed i cellekulturer.

Substitutioner observeret i kliniske isolater (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G

eller I; og/eller rtM250I, L eller V) reducerede yderligere entecavirfølsomheden 16 til 741

gange i forhold til vild-type virus. ETVr-substitutioner ved aminosyrerest rtT184, rtS202

59055_spc.docx

Side 11 af 23

og rtM250 alene har kun beskeden effekt på entecavirfølsomheden og er i mere end 1000

sekventerede patientprøver ikke observeret ved fravær af LVDr-substitutioner. Resistens

medieres ved nedsat hæmmerbinding til den ændrede HBV-reverstranskriptase, og

resistent HBV udviser nedsat replikationskapacitet i cellekulturer.

Klinisk erfaring: Påvisning af benefit er baseret på histologisk, virologisk, biokemisk og

serologisk respons efter 48 ugers behandling i aktivt kontrollerede kliniske forsøg med

1.633 voksne med kronisk hepatitis B-infektion, dokumenteret virusreplikation og

kompenseret leversygdom. Sikkerhed og virkning af entecavir blev også undersøgt i et

aktivt kontrolleret klinisk forsøg med 191 HBV-inficerede patienter med inkompenseret

leversygdom og i et klinisk forsøg med 68 patienter, der var co-inficerede med HBV og

hiv.

I forsøg med patienter med kompenseret leversygdom defineredes histologisk forbedring

som et ≥ 2-point fald i Knodell nekro-inflammatorisk score fra baseline uden forværring i

Knodell fibrose-scoren. Respons hos patienter med en Knodell fibrose-score på 4 (cirrose)

ved baseline var sammenlignelig med det overordnede respons på alle effektmæssige

resultatmål (alle patienter havde kompenseret leversygdom). Høje baseline Knodell

nekroinflammatoriske scorer (> 10) var forbundet med større histologisk forbedring hos

patienter, der ikke tidligere havde været i nukleosidbehandling. Såvel baseline ALAT-

niveauer ≥ 2 gange ULN som baseline HBV-DNA ≤ 9,0 log10 kopier/ml var forbundet

med højere forekomst af virologisk respons (Uge 48 HBV-DNA < 400 kopier/ml) hos

nukleosid-naive, HBeAg-positive patienter. Uafhængigt af baseline-karakteristika viste de

fleste patienter histologisk og virologisk respons på behandling.

Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom, der ikke tidligere har været i

nukleosidbehandling:

Tabellen viser resultater efter 48 uger fra randomiserede, dobbeltblinde forsøg, der

sammenligner entecavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg-positive (022) og

HBeAg-negative (027) patienter.

Ingen tidligere nukleosid-behandling

HBeAg-positiv (studie

022)

HBeAg-negativ

(studie 027)

ETV 0,5

mg én gang

dagligt

LVD 100

mg én gang

dagligt

ETV 0,5

mg én gang

dagligt

LVD 100

mg én gang

dagligt

Histologisk forbedring

72 %*

62 %

70 %*

61 %

Forbedring i Ishak fibrose-score

39 %

35 %

36 %

38 %

Forværring i Ishak fibrose-score

10 %

Fald i viral load (log10 kopier/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

HBV-DNA kan ikke påvises (<

300 kopier/ml ved PCR)

67 %*

36 %

90 %*

72 %

ALAT-normalisering (≤ 1 gang

ULN)

68 %*

60 %

78 %*

71 %

HBeAg-serokonvertering

21 %

18 %

*p-værdi vs. lamivudin < 0,05

59055_spc.docx

Side 12 af 23

patienter med evaluérbar histologi ved baseline (baseline Knodell-nekroinflammatorisk

score ≥ 2)

et primært endepunkt

Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml)

Erfaring hos lamivudin-refraktære patienter med kompenseret leversygdom:

I et randomiseret, dobbeltblindt forsøg med HBeAg-positive, lamivudin-refraktære

patienter (026), hvor 85% af patienterne havde LVDr- mutationer ved baseline, skiftede

patienter, der fik lamivudin ved inklusion, til entecavir 1 mg én gang dagligt uden

udvaskning eller overlap (n = 141), eller patienterne fortsatte med lamivudin 100 mg, én

gang dagligt (n = 145). Tabellen viser resultater efter 48 uger.

Lamivudin-refraktær

HBeAg-positiv (studie 026)

ETV 1,0 mg én gang

dagligt

LVD 100 mg én gang

dagligt

Histologisk forbedringb

55 %*

28 %

Forbedring i Ishak fibrose-score

34 %*

16 %

Forværring i Ishak fibrose-score

11 %

26 %

Fald i viral load (log10 kopier/ml)c

-5,11*

-0,48

HBV-DNA kan ikke påvises (<

300 kopier/ml ved PCR)c

19 %*

ALAT-normalisering (≤ 1 gang

ULN)

61 %*

15 %

HBeAg-serokonvertering

*p-værdi vs. lamivudin < 0,05

patienter med evaluérbar histologi ved baseline (baseline Knodell-nekroinflammatorisk

score ≥ 2)

et primært endepunkt

Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml)

Resultater efter 48 ugers behandling:

Behandling blev seponeret, når de præspecificerede responskriterier var opfyldt. Det vil

sige, enten efter 48 uger eller i løbet af det andet år med behandling. Responskriterier var

HBV-virologisk suppression (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml ved bDNA) og tab af HBeAg (hos

HBeAg-positive patienter) eller ALAT < 1,25 gange ULN (hos HBeAg-negative

patienter). Patienter der responderede blev fulgt i yderligere 24 uger efter seponering af

behandling. Patienter, som opfyldte virologiske, men ikke serologiske eller biokemiske

responskriterier, fortsatte blindet behandling. Patienter, som ikke havde virologisk respons,

blev tilbudt anden behandling.

Patienter der ikke tidligere har været i nukleosidbehandling:

HBeAg-positive (studie 022): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 354) gav

kumulative responsrater på 80% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR, 87% for

ALAT-normalisering, 31% for HBeAg-serokonvertering og 2% for HBsAg-

serokonvertering (5% for tab af HBsAg). For lamivudin (n = 355) var de kumulative

59055_spc.docx

Side 13 af 23

responsrater 39% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR, 79% for ALAT-normalisering,

26% for HBeAg-serokonvertering og 2% for HBsAg-serokonvertering (3% for tab af

HBsAg).

Blandt patienter, som fortsatte behandling ud over 52 uger (i gennemsnit 96 uger), havde

81% af de 243 entecavir-behandlede og 39% af de 164 lamivudin-behandlede patienter

HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR ved behandlingens afslutning. Imens sås der ALAT-

normalisering (≤ 1 gang ULN) hos 79% af de entecavir-behandlede og 68% af de

lamivudin-behandlede patienter.

HBeAg-negative (studie 027): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 325) gav

kumulative responsrater på 94% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR og 89% for

ALAT-normalisering versus 77% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR og 84% for

ALAT-normalisering for lamivudin-behandlede patienter (n = 313).

For 26 entecavir-behandlede og 28 lamivudin-behandlede patienter som fortsatte

behandling ud over de 52 uger (i gennemsnit 96 uger), havde 96% af de entecavir-

behandlede og 64% af de lamivudin-behandlede patienter HBV-DNA < 300 kopier/ml ved

PCR ved behandlingens afslutning. Der sås ALAT-normalisering (≤ 1 gange ULN) hos

27% af de entecavir-behandlede og 21% af de lamivudin-behandlede patienter ved

behandlingens afslutning.

For patienter, som opfyldte de protokoldefinerede responskriterier, opretholdtes respons

gennem den 24-ugers opfølgning efter behandlingsafslutning. Responset opretholdtes hos

75% (83/111) af entecavir-respondere vs. 73% (68/93) af lamivudin-respondere i studie

022 og hos 46% (131/286) af entecavir-respondere vs. 31% (79/253) af lamivudin-

respondere i studie 027. Ved 48 ugers opfølgning efter behandling tabte et betragteligt

antal HBeAg-negative patienter respons.

Resultater fra leverbiopsi: 57 patienter fra pivotale nukleosid-naive studier 022 (HBeAg-

positive) og 027 (HBeAg-negative), som deltog i et længerevarende rollover-forsøg, blev

undersøgt for længerevarende påvirkning af leverhistologi. Dosis af entecavir var 0,5 mg

dagligt i de pivotale forsøg (gennemsnitlig eksponering 85 uger) og 1 mg dagligt i rollover-

forsøget (gennemsnitlig eksponering 177 uger), og 51 patienter i rollover-forsøget fik

initialt også lamivudin (gennemsnitlig varighed 29 uger). Af disse patienter opnåede 55/57

(96%) histologisk forbedring som tidligere defineret (se ovenstående), og 50/57 (88%)

opnåede ≥ 1 point fald i Ishak fibrose-score. Blandt patienter med baseline Ishak fibrose-

score ≥ 2, havde 25/43 (58%) ≥ 2 point fald. Alle (10/10) patienter med fremskreden

fibrose eller cirrose ved baseline (Ishak fibrose-score på 4, 5 eller 6) havde ≥ 1 point fald

(gennemsnitligt fald fra baseline var 1,5 point). På tidspunktet for langtidsbiopsien havde

alle patienter HBV-DNA < 300 kopier/ml, og 49/57 (86%) havde serum ALAT ≤ 1 gange

ULN. Alle 57 patienter forblev positive for HBsAg.

Lamivudin-refraktære patienter:

HBeAg-positive (studie 026): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 141) gav

kumulative responsrater på 30% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR og 85% for

ALAT-normalisering og 17% for HBeAg-serokonvertering.

For de 77 patienter, som fortsatte entecavirbehandling ud over de 52 uger (i gennemsnit 96

uger), havde 40% af patienterne HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR, og 81% af

patienterne havde ALAT-normalisering (≤ 1 gange ULN) ved behandlingens afslutning.

Alder/køn:

Der sås ingen åbenlyse forskelle i effekt af entecavir baseret på køn (≈ 25% kvinder i de

kliniske forsøg) eller alder (≈ 5% af patienter var > 65 år).

59055_spc.docx

Side 14 af 23

Særlige populationer

Patienter med inkompenseret leversygdom: I studie 048 fik 191 patienter med HBeAg-

positiv eller HBeAg-negativ kronisk HBV-infektion og tegn på hepatisk inkompensation,

defineret som et CTP-tal på 7 eller højere, 1 mg entecavir en gang dagligt eller 10 mg

adefovirdipivoxil en gang dagligt. Patienterne var enten ikke blevet behandlet for HBV

tidligere, eller også var de tidligere behandlet (eksklusive tidligere behandling med

entecavir, adefovirdipivoxil eller tenofovirdisoproxilfumarat). Patienterne havde et

gennemsnitligt CTP-tal på 8,59 ved baseline, og 26% af patienterne var i CTP-klasse C.

Det gennemsnitlige score for Model for End Stage Liver Disease (MELD) ved baseline var

16,23. Gennemsnitlig serum-HBV-DNA ved PCR var 7,83 log10 kopier/ml, og

gennemsnitlig serum-ALAT var 100 E/l. 54% af patienterne var HBeAg-positive, og 35%

af patienterne havde LVDr-substitutioner ved baseline. Entecavir var superior til

adefovirdipivoxil mht. det primære endepunkt - gennemsnitlig ændring fra baseline i

serum-HBV-DNA ved PCR i uge 24. Resultaterne for udvalgte endepunkter fra studiets

uge 24 og 48 er vist i tabellen.

Uge 24

Uge 48

ETV 1 mg en

gang dagligt

Adefovir-

dipivoxil

10 mg en

gang dagligt

ETV 1 mg en

gang dagligt

Adefovir-

dipivoxil

10 mg en

gang dagligt

HBV DNA

Ikke-detekterbart niveau (<300

kopier/ml)

49 %*

16 %

57 %*

20 %

Gennemsnitlig ændring fra

baseline (log10 kopier/ml)

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabilt eller forbedret CTP-tal

66 %

71 %

61 %

67 %

MELD-score

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

Tab af HBsAg

Normalisering af:

ALAT (≤1 X ULN)

46/78

(59 %)*

28/71 (39 %)

49/78

(63 %)*

33/71 (46 %)

Albumin (≥1 X

LLN)

20/82 (24 %)

14/69 (20 %)

32/82 (39 %)

20/69 (29 %)

Bilirubin (≤1 X

ULN)

12/75 (16 %)

10/65 (15 %)

15/75 (20 %)

18/65 (28 %)

Protrombintid (≤1 X

ULN)

9/95 (9 %)

6/82 (7 %)

8/95 (8 %)

7/82 (9 %)

Roche COBAS Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml).

NC=F (noncompleter=svigt, dvs. behandlingsafbrydelse før analyseugen. Blandt andet medregnes

årsager som død, manglende virkning, bivirkning, noncompliance/manglende opfølgning som svigt

(f.eks. HBV-DNA ≥ 300 kopier/ml)

NC=M (noncompleters=svigt)

Defineres som nedgang eller ingen ændring fra baseline i CTP-tal.

Gennemsnitlig MELD-score ved baseline var 17,1 for ETV og 15,3 for adefovirdipivoxil.

59055_spc.docx

Side 15 af 23

Nævner for patienter med abnorme værdier ved baseline.

p<0,05

ULN=øvre normalgrænse, LLN=nedre normalgrænse.

Tiden til indtræden af HCC eller død (afhængig af hvad der indtraf først) var

sammenlignelig i de to behandlingsgrupper. Den kumulative dødelighed i studiet var 23%

(23/102) og 33% (29/89) for patienter, der blev behandlet med henholdsvis entecavir og

adefovirdipivoxil, og den kumulative forekomst af HCC var 12% (12/102) og 20% (18/89)

for henholdsvis entecavir og adefovirdipivoxil. For patienter med LVDr-substitutioner ved

baseline var andelen af patienter med HBV-DNA <300 kopier/ml 44% for entecavir og

20% for adefovir i uge 24 og 50% for entecavir og 17% for adefovir i uge 48.

hiv/HBV-inficerede patienter, som samtidig får HAART-behandling: Studie 038

inkluderede 67 HBeAg-positive patienter og 1 HBeAg-negativ patient med samtidig hiv-

infektion. Patienterne havde stabil, kontrolleret hiv (hiv RNA < 400 kopier/ml) med recidiv

af HBV-viræmi i et lamivudin-indeholdende HAART-regime. HAART-regimet indeholdt

ikke emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumerat. De entecavir-behandlede patienter

havde ved baseline tidligere været behandlet med lamivudin i gennemsnitligt 4,8 år og

havde et gennemsnitligt CD4-tal på 494 celler/mm

(kun 5 patienter havde CD4-tal < 200

celler/mm3). Patienterne fortsatte deres lamivudin-regime og blev allokeret til tillæg af

entecavir 1 mg én gang dagligt (n = 51) eller placebo (n = 17) i 24 uger efterfulgt af

yderligere 24 uger, hvor alle fik entecavir. Ved 24 uger var fald i HBV viral load

signifikant større med entecavir (-3,65 vs. en stigning på 0,11 log10 kopier/ml). For

patienter, der oprindelig blev allokeret til entecavir, var fald i HBV-DNA ved 48 uger

-4,20 log

kopier/ml. Der sås ALAT-normalisering hos 37% af patienterne med abnorm

ALAT ved baseline, og ingen opnåede HBeAg-serokonvertering.

hiv/HBV-inficerede patienter, som ikke samtidig får HAART-behandling: Entecavir er ikke

blevet evalueret hos hiv/HBV-inficerede patienter, der ikke samtidig fik effektiv hiv-

behandling. Reduktioner i hiv-RNA er blevet rapporteret hos hiv/HBV-inficerede

patienter, der modtog entecavir-monoterapi uden HAART. I nogle tilfælde er selektion af

hiv-varianten M184V blevet observeret, som har implikation på valget af HAART-regimet,

som patienten kan få i fremtiden. På grund af den potentielle risiko for udvikling af hiv-

resistens bør entecavir derfor ikke bruges i disse tilfælde (se pkt. 4.4).

Levertransplanterede patienter: Sikkerheden og virkningen af entecavir 1 mg en gang

dagligt blev vurderet i et enkelt-arm-studie med 65 patienter, som gennemgik en

levertransplantation på grund af komplikationer ved kronisk HBV-infektion, og som havde

HBV-DNA < 172 IE/ml (ca. 1.000 kopier/ml) på tidspunktet for transplantationen.

Studiepopulationen bestod af 82% mænd, 39% var kaukasere og 37% asiatere, og

gennemsnitsalderen var 49 år; 89% af patienterne havde HBeAg-negativ sygdom på

transplantationstidspunktet. Af de 61 patienter, som var evaluerbare for virkning (fik

entecavir i mindst 1 måned), fik de 60 også hepatitis B-immunglobulin (HBIg) som en del

af den forebyggende behandling efter transplantationen. Af disse 60 patienter fik de 49

HBIg-behandling i mere end 6 måneder. Ved uge 72 efter transplantationen havde ingen af

de 55 observerede individer virologisk tilbagefald af HBV [defineret som HBV-DNA ≥50

IE/ml (ca. 300 kopier/ml)], og der var ingen rapporterede virologiske tilbagefald hos de

resterende 6 patienter på undersøgelsestidspunktet. Alle 61 patienter var HBsAg-negative

efter transplantationen, og 2 af patienterne blev senere HBsAg-positive på trods af ikke-

detekterbart HBV-DNA (<6 IE/ml). Hyppigheden og typen af bivirkninger i dette studie

var sammenlignelige med de bivirkninger, der forventes hos patienter, som har

59055_spc.docx

Side 16 af 23

gennemgået en levertransplantation, og i overensstemmelse med entecavirs kendte

sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population: Studie 189 er et igangværende studie vedrørende entecavirs

virkning og sikkerhed hos 180 nukleosid-naive børn og unge i alderen 2 til < 18 år med

HBeAg-positiv kronisk hepatitis B-infektion, kompenseret leversygdom og forhøjet

ALAT. Patienterne blev randomiseret (2:1) til blindet behandling med entecavir 0,015

mg/kg op til 0,5 mg/dag (N = 120) eller placebo (N = 60). Randomiseringen blev

stratificeret efter aldersgruppe (2 til 6 år; > 6 til 12 år og > 12 til < 18 år). Demografien ved

baseline og HBV-sygdomskarakteristika var sammenlignelige mellem de 2

behandlingsarme og på tværs af aldersgrupper. Ved studiets start var gennemsnitlig HBV-

DNA 8,1 log10 IE/ml og gennemsnitlig ALAT var 103 E/l på tværs af studiepopulationen.

Resultaterne for de vigtigste endepunkter ved uge 48 og uge 96 er vist i nedenstående

tabel.

Entecavir

Placebo*

Uge 48

Uge 96

Uge 48

n

HBV-DNA < 50 IE/ml og

HBeAg-serokonverteringa

24,2 %

35,8 %

3,3 %

HBV-DNA < 50 IE/ml

49,2 %

64,2 %

3,3 %

HBeAg-serokonvertering

24,2 %

36,7 %

10,0 %

ALAT-normalisering

67,5 %

81,7 %

23,3 %

HBV-DNA < 50 IE/ml

Baseline HBV-

DNA < 8 log

IE/ml

82,6 % (38/46)

82,6 % (38/46)

6,5 % (2/31)

Baseline HBV-DNA

≥ 8 log

IE/ml

28,4 % (21/74)

52,7 % (39/74)

0 % (0/29)

NC=F (noncompleter=svigt)

* Patienter randomiseret til placebo, som ikke opnåede HBe-serokonvertering ved uge 48,

skiftede til åben entecavir i studiets andet år; derfor foreligger der kun randomiserede

sammenligningsdata indtil uge 48.

Vurdering af resistens hos børn og unge er baseret på data fra nukleosid-naive pædiatriske

patienter med HBeAg-positiv kronisk HBV-infektion i to igangværende kliniske forsøg

(028 og 189). De to forsøg tilvejebringer resistensdata hos 183 patienter, der behandles og

monitoreres i år 1, og 180 patienter, der behandles og monitoreres i år 2.

Genotypevurdering blev udført hos alle patienter med tilgængelige prøver, som havde

virologisk svigt til og med uge 96 eller HBV-DNA ≥ 50 IE/ml ved uge 48 eller uge 96 . I

år 2 blev genotyperesistens over for ETV detekteret hos 2 patienter (1,1% kumulativ

sandsynlighed for resistens i år 2).

Klinisk resistens hos voksne: Patienter i kliniske forsøg, der initialt blev behandlet med

entecavir 0,5 mg (ikke tidligere behandlet med nukleosid) eller 1,0 mg (lamivudin-

refraktære), og hvor PCR HBV-DNA er målt under behandling ved eller efter Uge 24, er

monitorerede for resistens.

Til og med Uge 240 blev der i forsøg med patienter, der ikke tidligere havde været

behandlet med nukleosid, identificeret genotypeevidens for ETVr-substitutioner ved

rtT184, rtS202 eller rtM250 hos 3 af patienterne, der blev behandlet med entecavir. Heraf

oplevede 2 af patienterne virologisk svigt (se tabel). Disse substitutioner sås kun ved

tilstedeværelsen af LVDr-substitutioner (rtM204V og rtL180M).

59055_spc.docx

Side 17 af 23

Opståen af entecavir genotype-resistens til og med År 5 i forsøg med nukleosid-naive

patienter

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patienter behandlet og monitoreret for

resistens

Patienter i specifikt år med:

opståen af genotype-ETVr

- genotype-ETVrc med virologisk

svigt

Kumulativ sandsynlighed for:

opståen af genotype-ETVr

0,2 %

0,5 %

1,2 %

1,2 %

1,2 %

genotype-ETVr

med virologisk svigt

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

Resultater afspejler brug af 1-mg dosis af entecavir hos 147 ud af 149 patienter i År 3 og

hos alle patienter i År 4 og 5 og i kombinationsbehandling med entecavir-lamivudin

(efterfulgt af længerevarende entecavirbehandling) i gennemsnitlig 20 uger hos 130 ud af

149 patienter i År 3 og i 1 uge for 1 ud af 121 patienter i År 4 i et rollover-forsøg.

Inkluderer patienter med mindst én HBV-DNA-måling under behandling ved PCR ved

eller efter uge 24 til og med uge 58 (År 1), efter uge 58 til og med uge 102 (År 2) eller

efter uge 102 til og med uge 156 (År 3), efter uge 156 til og med uge 204 (År 4) eller efter

uge 204 til og med uge 252 (År 5).

Patienterne skal også have LVDr-substitutioner.

≥ 1 log10 stigning over nadir i HBV-DNA ved PCR, bekræftet ved på hinanden følgende

målinger eller ved afslutningen af tidsvinduet.

Der sås ETVr-substitutioner (foruden LVDr-substitutioner rtM204V/I ± rtL180M) ved

baseline i isolater fra 10/187 (5%) lamivudinrefraktære patienter, der blev behandlet med

entecavir og monitoreret for resistens. Dette indikerer at tidligere lamivudinbehandling kan

selektere disse resistenssubstitutioner, og at de kan eksistere i mindre grad inden

entecavirbehandling. Til og med Uge 240 oplevede 3 ud af de 10 patienter virologisk svigt

(≥ 1 log10 stigning over nadir). Opståen af entecavirresistens i lamivudinrefraktære studier

til og med Uge 240 opsummeres i tabellen.

Opståen af entecavir genotype-resistens til og med År 5, lamivudin-refraktære forsøg

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patienter behandlet og monitoreret for

resistens

Patienter i specifikt år med:

opståen af genotype-ETVr

genotype-ETVrc med virologisk

svigt

Kumulativ sandsynlighed for:

opståen af genotype-ETVr

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

genotype-ETVrc med virologisk

svigt

1,1 %

10,7 %

27 %e

41,3 %

43,6 %

Resultater afspejler kombinationsbehandling med entecavir-lamivudin i gennemsnit i 13

uger (efterfulgt af længerevarende behandling med entecavir) hos 48 ud af 80 patienter i År

3, i gennemsnit 38 uger for 10 ud af 52 patienter i År 4 og i 16 uger for 1 ud af 33 patienter

i År 5 i et rollover-forsøg.

59055_spc.docx

Side 18 af 23

Inkluderer patienter med mindst én HBV-DNA-måling under behandling ved PCR ved

eller efter uge 24 til og med Uge 58 (År 1), efter uge 58 til og med uge 102 (År 2) eller

efter uge 102 til og med uge 156 (År 3), efter uge 156 til og med uge 204 (År 4) eller efter

uge 204 til og med uge 252 (År 5).

Patienterne skal også have LVDr-substitutioner.

≥ 1 log10 stigning over nadir i HBV-DNA ved PCR, bekræftet ved på hinanden følgende

målinger eller ved afslutningen af tidsvinduet.

ETVr der forekommer i et givent år, virologisk svigt i det specificerede år.

Blandt lamivudin-refraktære patienter med baseline HBV-DNA < 10

kopier/ml

opnåede 64% (9/14) HBV-DNA <300 kopier/ml i Uge 48. Disse 14 patienter havde en

lavere forekomst af genotype entecavir-resistens (kumulativ sandsynlighed på 18,8% i 5

års opfølgningsperiode) end den samlede forsøgspopulation (se tabel). Ligeledes havde

lamivudin-refraktære patienter, som opnåede HBV-DNA < 10

kopier/ml ved PCR i

Uge 24, en lavere forekomst af resistens end de patienter, der ikke opnåede denne HBV-

DNA (kumulativ sandsynlighed over 5 år på henholdsvis 17,6% [n=50] versus 60,5%

[n=135]).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption: Entecavir absorberes hurtigt, og maksimal plasmakoncentration nås efter 0,5 -

1,5 time.

Den absolutte biotilgængelighed er ikke bestemt. Baseret på urinudskillelsen af uomdannet

lægemiddel, vurderes biotilgængeligheden at være mindst 70%. Der er en

dosisproportional stigning i C

og AUC-værdier efter gentagne doser på 0,1 - 1 mg.

Steady-state opnås 6 - 10 dage efter én gang daglig dosering med ≈ 2 gange akkumulering.

og C

ved steady-state er henholdsvis 4,2 og 0,3 ng/ml for en dosis på 0,5 mg, og

henholdsvis 8,2 og 0,5 ng/ml for 1 mg. Tabletterne og den orale opløsning var

bioækvivalente hos raske frivillige, og de to former kan derfor erstatte hinanden.

Administration af 0,5 mg entecavir med et fedtrigt standardmåltid (945 kcal, 54,6 g fedt)

eller et let måltid (379 kcal, 8,2 g fedt) forårsagede en minimal forsinkelse i absorption (1 -

1,5 time efter fødeindtagelse vs. 0,75 time fastende), et fald i C

på 44 - 46% samt et fald

i AUC på 18 - 20%. Det lavere C

og AUC ved samtidig fødeindtagelse betragtes ikke

som værende klinisk relevant hos patienter, der ikke tidligere har været behandlet med

nukleosid, men kan påvirke effekten hos lamivudin-refraktære patienter (se pkt. 4.2).

Distribution: Det estimerede fordelingsvolumen for entecavir er større end kroppens totale

vandindhold. Proteinbinding til humant serumprotein in vitro er ≈ 13%.

Biotransformation: Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller

hæmmende på CYP450-enzymsystemet. Efter administration af

C-entecavir sås ingen

oxidative eller acetylerede metabolitter og der sås mindre mængder af fase II-

metabolitterne, glucuronid- og sulfatkonjugater.

Eliminering: Entecavir elimineres primært via nyrerne, hvor omkring 75% af dosis ved

steady-state kan genfindes som uomdannet lægemiddel i urinen. Nyre-clearance er

uafhængig af dosis inden for området 360 - 471 ml/min, hvilket tyder på, at entecavir

gennemgår såvel glomerulær filtration som net tubulær udskillelse. Efter maksimalt niveau

er nået, falder plasmakoncentrationen af entecavir bi-eksponentielt med en halveringstid på

≈ 128 - 149 timer. Det observerede lægemiddelakkumuleringsindeks er ≈ 2 timer ved

59055_spc.docx

Side 19 af 23

dosering én gang dagligt, hvilket tyder på en effektiv akkumuleringshalveringstid på ca. 24

timer.

Leverinsufficiens: Farmakokinetiske parametre hos patienter med moderat eller svær

leverinsufficiens svarede til dem hos patienter med normal leverfunktion.

Nyreinsufficiens: Entecavir-clearance falder med faldende kreatinin-clearance. En 4 timers

hæmodialyseperiode fjernede ≈ 13% af dosis, og 0,3% blev fjernet ved CAPD. Tabellen

viser entecavirs farmakokinetik efter enkelt 1 mg dosis (til patienter uden kronisk hepatitis

B-infektion):

Kreatinin-clearance ved baseline (ml/min)

Normal

> 80

(n=6)

Mild

> 50;

≤ 80

(n=6)

Moderat

30-50

(n=6)

Svær

< 30

(n=6)

Svær

behandlet

med

hæmodial

yse (n=6)

Svær

behandlet

med

CAPD

(n=4)

(ng/ml)

(CV%)

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

AUC(0-T)

(ng·h/ml)

(CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

(ml/min)

(SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

CLT/F

(ml/min)

(SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Efter levertransplantation: Entecavir eksponering hos HBV-inficerede levertransplanterede

patienter i behandling med stabil dosis ciclosporin A eller tacrolimus (n = 9) var ≈ 2 gange

eksponeringen hos raske frivillige med normal nyrefunktion. Ændret nyrefunktion bidrog

til stigningen i eksponeringen af entecavir hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Køn: AUC var 14% højere hos kvinder end hos mænd på grund af forskellen i

nyrefunktion og vægt. Efter justering for forskelle i kreatinin-clearance og kropsvægt var

der ingen forskel i optagelse hos kvindelige og mandlige patienter.

Ældre patienter: Effekt af alder på entecavirs farmakokinetik er vurderet ved at

sammenligne ældre patienter i aldersgruppen 65 - 83 år (gennemsnitsalder for kvinder 69

år, for mænd 74 år) med yngre patienter i aldersgruppen 20 - 40 år (gennemsnitsalder for

kvinder 29 år, for mænd 25 år). AUC var 29% højere hos ældre end hos yngre patienter,

primært på grund af forskelle i nyrefunktion og vægt. Efter justering for forskelle i

kreatinin-clearance og kropsvægt havde ældre patienter 12,5% højere AUC end yngre

patienter. Den populations-farmakokinetiske analyse, der dækker patienter I aldersgruppen

16 - 75 år, kunne ikke påvise, at alder i signifikant grad påvirkede entecavirs

farmakokinetik.

59055_spc.docx

Side 20 af 23

Race: Den populations-farmakokinetiske analyse viste ikke, at race i signifikant grad

påvirkede entecavirs farmakokinetik. Der kan dog kun drages konklusioner for gruppen af

europæisk og gruppen af asiatisk etnicitet, da der var for få patienter i de andre kategorier.

Pædiatrisk population: Entecavirs farmakokinetik ved steady state blev undersøgt (studie

028) hos 24 nukleosid-naive forsøgspersoner og 19 lamivudin-erfarne HBeAG-positive

pædiatriske forsøgspersoner i alderen 2 til < 18 år med kompenseret leversygdom.

Entecavir-eksponeringen hos nukleosid-naive forsøgspersoner, som fik entecavirdoser på

0,015 mg/kg og op til en maksimal dosis på 0,5 mg en gang dagligt var sammenlignelig

med eksponeringen hos voksne, der fik en dosis på 0,5 mg en gang dagligt. C

, AUC (0-

24) og C

for disse forsøgspersoner var henholdsvis 6,32 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml og 0,28

ng/ml. Entecavir-eksponeringen hos lamivudin-erfarne forsøgspersoner, der fik

entecavirdoser på 0,030 mg/kg og op til en maksimal dosis på 1,0 mg en gang dagligt var

den samme som eksponeringen hos voksne, der fik en dosis på 1,0 mg en gang dagligt.

, AUC (0-24) og C

for disse forsøgspersoner var henholdsvis 14,48 ng/ml, 38,58

ng∙h/ml og 0,47 ng/ml.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske studier med gentagne doser til hunde, sås reversibel perivaskulær

inflammation i det centrale nervesystem, hvor 0-effekt dosis svarede til 19 og 10 gange den

hos mennesker (ved henholdsvis 0,5 og 1 mg). Dette fund blev ikke observeret i studier

med gentagne doser til andre arter, inklusiv aber, der fik entecavir dagligt i 1 år i doser ≥

100 gange den humane dosis.

I reproduktions-toksikologiske studier, hvor dyr fik entecavir i op til 4 uger, sås ingen tegn

på nedsat fertilitet hos han- eller hunrotter ved høje doser. Der er i toksikologiske studier

med gentagne doser til gnavere og hunde med doser ≥ 26 gange humandosis set

testikelforandringer (seminiferøs tubulær degeneration). Der sås ingen testikelforandringer

i et 1-årigt studie med aber.

Hos drægtige rotter og kaniner, der fik entecavir, svarede nul-effektniveauer for

embryotoksicitet og toksicitet hos moderdyret til doser ≥ 21 gange humandosis. Der er hos

rotter observeret toksicitet hos moderdyret, embryo-føtal toksicitet (resorptioner), lavere

føtal kropsvægt, hale- og vertebrale misdannelser, reduceret ossifikation (vertebra,

sternebra og falanger) samt ekstra vertebrae lumbalis og ribben ved store doser. Der er hos

kaniner observeret embryo-føtal toksicitet (resorptioner), reduceret ossifikation (hyoid)

samt øget forekomst af 13. ribben ved store doser. I et peri-postnatalt studie med rotter sås

ingen bivirkninger hos afkommet. I et separat studie, hvor entecavir blev administreret til

drægtige, diegivende rotter med 10 mg/kg, påvistes både føtal optagelse af entecavir og

udskillelse af entecavir i mælken. Hos unge rotter, der fik entecavir fra dag 4 til 80

postnatalt, blev der observeret et reduceret respons for akustisk forskrækkelse i

restitutionsperioden (dag 110 til 114 postnatalt) men ikke i doseringsperioden, ved AUC-

værdier ≥ 92 gange AUC hos mennesker ved en dosis på 0,5 mg eller den tilsvarende dosis

til børn og unge. På grund af eksponeringmarginen anses det for usandsynligt, at disse fund

har klinisk betydning.

Der sås ingen tegn på genotoksicitet i Ames mikrobielle mutagenicitetsassay, en

genmutations-assay med pattedyrsceller og en transformations-assay med embryoceller fra

syrisk hamster. Et mikronukleus-studie og et DNA-reparationsstudie med rotter var

ligeledes negative. Entecavir var clastogent over for humane lymfocytkulturer ved

koncentrationer, der var betragteligt større end de kliniske.

59055_spc.docx

Side 21 af 23

I 2-årige carcinogenicitetsstudier med hanmus sås stigninger i forekomst af lungetumorer

ved doser ≥ 4 og ≥ 2 gange humandosis ved henholdsvis 0,5 mg og 1 mg.

Tumorudviklingen blev forudgået af pneumocytproliferation i lungen, som ikke

observeredes hos rotter, hunde eller aber, hvilket tyder på at nøglehændelsen i udviklingen

af lungetumorer hos mus sandsynligvis er artsspecifik. Øget forekomst af andre tumorer,

inklusiv hjernegliomer hos han- og hunrotter, levercarcinomer hos hanmus, benigne

vaskulæretumorer hos hunmus samt leveradenomer og carcinomer hos hunrotter sås

udelukkende ved høje livstidsdoser. Det er dog ikke muligt at bestemme præcise nul-

effektniveauer. Det vides ikke, om fundene er prædiktive for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon (Typ A)

Hydroxypropylcellulose (Typ L)

Magnesiumstearat

Tabletovertræk:

Entecavir "Aristo" 0,5

mg

filmovertrukne tabletter

Overtræk (hvidt)

Titandioxid (E 171)

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Entecavir "Aristo" 1

mg

filmovertrukne tabletter

Overtræk (lyserødt)

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Polydextrose

Talcum

Maltodextrin

Triglycerider, middelkædelængde

Rød Jernoxid (E172)

Gul Jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevante.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første åbning af beholderen: 30 dage

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen

59055_spc.docx

Side 22 af 23

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Entecavir "Aristo" er i en æske, der indeholder enten blister på OPA / ALU / PVC-

aluminium eller hvide HDPE-beholder med børnesikret lukning PP og en

induktionsforsegling tilgængelig.

Pakningsstørrelser:

Blister: 30 og 90 tabletter.

HDPE-beholder: 30 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8–10

13435 Berlin

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

0,5 mg:

59055

1 mg:

59056

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

59055_spc.docx

Side 23 af 23