EndolucinBeta

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

EndolucinBeta, 40 GBq/ml, stamopløsning til radioaktive lægemidler

Lutetium (

Lu)-chlorid

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes

nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se

sidst i afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får det lægemiddel, som er kombineret med

EndolucinBeta, da den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg den nuklearmedicinske læge, der har ansvar for proceduren, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt den nuklearmedicinske læge, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får det lægemiddel, som er radioaktivt mærket med EndolucinBeta

Sådan bruges det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

EndolucinBeta er ikke et lægemiddel og er ikke bestemt til selvstændig anvendelse. Det skal bruges i

kombination med bærerstoffer (andre lægemidler).

EndolucinBeta er et præparat af typen stamopløsninger til radioaktive lægemidler. Det indeholder det

aktive stof lutetium (

Lu)-chlorid, som afgiver beta-stråling og derved giver mulighed for en lokal

virkning af strålingen. Strålingen anvendes til behandling af visse sygdomme.

Før indgivelse af EndolucinBeta skal det kombineres med et lægemiddel-bærerstof ved en proces, der

kaldes radioaktiv mærkning. Bærerstoffet fører derefter EndolucinBeta hen til det syge sted i kroppen.

Disse lægemidler er bærerstoffer, der er udviklet specielt til anvendelse sammen med lutetium (

Lu)-

chlorid og kan være stoffer, som er udformet, så de genkender en bestemt type celler i kroppen.

Anvendelse af lægemidler, som er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, medfører udsættelse for

radioaktivitet. Din egen læge og den nuklearmedicinske læge har vurderet, at den kliniske fordel, du

vil få af proceduren med det radioaktive lægemiddel, opvejer den risiko, som strålingen forårsager.

Se indlægssedlen for det lægemiddel, der skal mærkes radioaktivt med EndolucinBeta.

2.

Det skal du vide, før du får det lægemiddel, som er radioaktivt mærket med

EndolucinBeta

Du må ikke få det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta:

hvis du er allergisk over for lutetium (

Lu)-chlorid eller andre indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i afsnit 6)

hvis du er gravid eller tror, du måske er gravid.

Se indlægssedlen for det lægemiddel, der skal mærkes radioaktivt med EndolucinBeta, for at få

yderligere oplysninger.

Advarsler og forsigtighedsregler

EndolucinBeta må ikke administreres direkte til patienter.

Vær særligt forsigtig, når du får det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta:

hvis du har nedsat nyrefunktion eller en sygdom i knoglemarven.

Behandling med lutetium (

Lu)-radioligander kan medføre følgende bivirkninger:

nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel)

nedsat antal blodplader i blodet (trombocytopeni); blodplader er vigtige for at kunne standse

blødninger

nedsat antal hvide blodlegemer (leukopeni, lymfopeni eller neutropeni); hvide blodlegemer er

vigtige for at kunne beskytte kroppen mod infektioner

De fleste af disse bivirkninger er lette og forbigående. Et reduceret antal af alle 3 typer af blodlegemer

(røde blodlegemer, blodplader og hvide blodlegemer

pancytopeni), som krævede afbrydelse af

behandlingen, er blevet beskrevet hos nogle patienter.

Da lutetium (

Lu) indimellem kan påvirke blodlegemerne, vil lægen tage blodprøver, før

behandlingen påbegyndes, og regelmæssigt under selve behandlingen. Fortæl det til lægen, hvis du får

åndenød, blå mærker, næseblod, blødning fra tandkødet eller hvis du får feber.

Under brug af peptidreceptor-radionuklider til behandling af neuroendokrine tumorer udskilles

radioaktivt mærkede somatostatin-analoger gennem nyrerne. Derfor vil lægen tage en blodprøve til

måling af din nyrefunktion, før behandlingen påbegyndes, og under selve behandlingen.

Behandling med Lutetium (

Lu) kan medføre forstyrrelser af leverfunktionen. Lægen vil tage en

blodprøve for at overvåge din leverfunktion under behandlingen.

Lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler kan administreres direkte ind i din vene gennem en såkaldt

kanyle. Der har været rapporteret om lækage af væsken i det omgivende væv (ekstravasation).

Informér din læge, hvis du oplever hævelse eller smerter i armen.

Efter at neuroendokrine tumorer er blevet behandlet med Lutetium (

Lu), kan patienterne opleve

symptomer, der skyldes frigivelse af hormoner fra tumorcellerne, såkaldt karcinoid krise. Sig det til

lægen, hvis du føler sig kraftesløs eller svimmel, eller hvis du blusser i ansigtet eller får diarré efter en

behandling.

Behandling med lutetium (

Lu) kan forårsage tumorlysesyndrom (hurtig nedbrydning af

tumorceller). Dette kan medføre unormale blodprøveresultater, uregelmæssig hjerterytme, nyresvigt

eller krampeanfald inden for en uge efter behandlingsstart. Lægen vil tage blodprøver for at overvåge

dig for dette syndrom. Sig det til lægen, hvis du oplever muskelkramper, muskelsvaghed, forvirring

eller åndenød.

Se indlægssedlen for det lægemiddel, der skal mærkes radioaktivt med EndolucinBeta, vedrørende

yderligere advarsler og forsigtighedsregler.

Børn og unge

EndolucinBeta må ikke anvendes hos børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med lægemidler, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta

Fortæl altid den nuklearmedicinske læge, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nyligt,

da det kan interferere med proceduren.

Det vides ikke, om lutetium (

Lu)-chlorid påvirker andre lægemidler, eller andre lægemidler påvirker

lutetium (

Lu)-chlorid, da der ikke er udført særlige undersøgelser heraf.

Graviditet og amning

Før du får et lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, skal du fortælle det til den

nuklearmedicinske læge, hvis du kan tænkes at være gravid, hvis du har sprunget en menstruation

over, eller hvis du ammer.

Hvis du er i tvivl, er det vigtigt, at du rådfører dig med den nuklearmedicinske læge, som har ansvaret

for proceduren.

Hvis du er gravid

Hvis du er gravid, må du ikke få lægemidler, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta.

Hvis du ammer

Du vil blive bedt om at holde op med at amme.

Spørg den nuklearmedicinske læge om, hvornår du kan begynde at amme igen.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner kan muligvis blive påvirket af det lægemiddel,

der anvendes i kombination med EndolucinBeta. Læs indlægssedlen for det pågældende lægemiddel

omhyggeligt.

3.

Sådan bruges det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta

Der er strenge lovbestemmelser for anvendelse, håndtering og bortskaffelse af radioaktive lægemidler.

Lægemidler, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, må kun anvendes i særlige, kontrollerede

lokaler. Præparatet må kun håndteres og gives til dig af personale, der er oplært i og kvalificeret til at

anvende det på sikker måde. De pågældende vil drage særlig omsorg for, at præparatet anvendes

sikkert, og vil holde dig orienteret om, hvad de foretager sig.

Den nuklearmedicinske læge, der har ansvaret for proceduren, vil fastsætte den dosis af det

lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, som du skal have. Du vil få den mindste

dosis, der er nødvendig for at opnå et tilfredsstillende resultat, afhængigt af det lægemiddel, du får

med EndolucinBeta, og hvad det skal anvendes til.

Indgivelse af det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, samt forløbet af

proceduren

EndolucinBeta må kun anvendes i kombination med et andet lægemiddel, der er særligt udviklet til og

godkendt med henblik på kombination med lutetium (

Lu) chlorid. Indgivelsesmåden afhænger af

arten af det lægemiddel, der er bærerstof. Læs indlægssedlen for det pågældende lægemiddel.

Procedurens varighed

Den nuklearmedicinske læge vil fortælle dig, hvor længe proceduren normalt varer.

Efter indgivelse af det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta

Den nuklearmedicinske læge vil fortælle dig, om du skal tage særlige forholdsregler efter at have fået

det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta. Spørg den nuklearmedicinske læge,

hvis der er mere, du vil vide.

Hvis du har fået for meget af det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta

Det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, håndteres af en nuklearmedicinsk læge

under strengt kontrollerede forhold. Der er derfor kun meget lille risiko for overdosering. I tilfælde af

en overdosis eller utilsigtet intravenøs injektion af det umærkede præparat vil du imidlertid få

passende behandling, der fjerner radionuklidet fra kroppen.

Spørg den nuklearmedicinske læge med ansvar for proceduren, hvis der er mere, du vil vide om det

lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta.

4.

Bivirkninger

Lægemidler, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, kan som alle andre lægemidler give

bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Der er rapporteret om forbigående mundtørhed hos patienter med prostatakræft i behandling med

lutetium (

Lu).

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Nedsat antal blodlegemer (blodplader og røde og hvide blodlegemer)

Kvalme

Opkastning

Bivirkninger rapporteret blandt patienter behandlet for neuroendokrine tumorer:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Let midlertidigt hårtab

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Knoglemarvskræft (myelodysplastisk syndrom)

Et nedsat antal hvide blodlegemer (neutropeni)

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Knoglemarvskræft (akut myeloid leukæmi)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

Karcinoid krise

Tumorlysesyndrom (hurtig nedbrydning af tumorceller)

Et nedsat antal røde blodlegemer, blodplader og hvide blodlegemer (pancytopeni)

Mundtørhed

Knoglemarvskræft (myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi) er blevet rapporteret hos

patienter flere år efter behandling med Lutetium (

Lu) for peptidreceptor-radionuklid-behandling af

neuroendokrine tumorer.

Efter indgift af det lægemiddel, der er radioaktivt mærket med EndolucinBeta, vil det afgive en vis

mængde ioniserende stråling (radioaktivitet), som kan medføre en vis risiko for kræft og udvikling af

arvelige defekter. I alle tilfælde vil risikoen ved strålingen opvejes af fordelene ved at få det

radioaktivt mærkede lægemiddel.

Se indlægssedlen for det lægemiddel, som skal mærkes radioaktivt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med den nuklearmedicinske læge. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Du skal ikke selv opbevare dette lægemiddel. Opbevaring sker på specialistens ansvar i særlige

lokaler. Radioaktive lægemidler skal opbevares i henhold til nationale bestemmelser for radioaktive

materialer.

Følgende oplysninger er til speciallægen:

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Anvend ikke EndolucinBeta efter den dato og det klokkeslæt, som er trykt på etiketten efter EXP.

Opbevares i den originale emballage, der skærmer mod stråling.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

EndolucinBeta indeholder:

Aktivt stof: lutetium (

Lu)-chlorid.

1 ml steril opløsning indeholder 40 GBq lutetium (

Lu)-chlorid på referencetidspunktet for

aktivitet (ART), svarende til 10 µg lutetium (

Lu) (som chlorid). (GBq: GigaBecquerel er

måleenheden for radioaktivitet).

Øvrigt indholdsstof: saltsyre.

Udseende og pakningsstørrelse

EndolucinBeta er en stamopløsning til radioaktive lægemidler. Det fremtræder som en klar, farveløs

opløsning i et farveløst hætteglas (type I) på 2 eller 10 ml med henholdsvis V-formet og flad bund,

med brombutylprop og lukket med aluminiumskapsel.

Hver pakning indeholder 1 hætteglas, der er anbragt i en blybeholder til afskærmning og pakket i en

metaldåse og en ydre karton.

Hvert hætteglas indeholder en opløsning med et volumen mellem 0,075 og 3,75 ml, svarende til en

aktivitet fra 3 til 150 GBq (på referencetidspunktet for aktivitet). Voluminet afhænger af, hvor stor en

mængde lægemiddel, kombineret med EndolucinBeta, der er nødvendig til administration for den

nuklearmedicinske læge.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

ITM Medical Isotopes GmbH

Lichtenbergstrasse 1

D-85748 Garching

Tyskland

Tlf.: + 49-89-289 139-08

info@itm.ag

Denne indlægsseddel blev senest ændret i {MM/ÅÅÅÅ\}.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Det fuldstændige produktresumé for EndolucinBeta er vedlagt som et separat dokument i pakningen

for at give sundhedspersoner yderligere videnskabelig og praktisk information om anvendelsen af

dette radioaktive lægemiddel.

Der henvises til produktresuméet.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC's vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for lutetium (

Lu)-chlorid

er CHMP nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

I betragtning af de tilgængelige data om ekstravasation fra litteraturen og den eksisterende advarsel om

ekstravasation i produktresumeet, og endvidere, i betragtning af risikoen for stråleinduceret nefropati

og passende metoder til at påvise nyresygdom fra litteraturen og spontane rapporter, konkluderede

PRAC, at produktinformationen for produkter, der indeholder lutetium (

Lu) chlorid, bør ændres i

overensstemmelse hermed.

I betragtning af tilgængelige data om pancytopeni og neutropeni fra litteraturen, studier og spontane

rapporter, herunder i nogle tilfælde en tæt tidsmæssig relation og en plausibel virkningsmekanisme, og

om xerostomi fra studier og en plausibel virkningsmekanisme, vurderer PRAC derudover, at der er

konstateret en årsagssammenhæng med lutetium (

Lu)-chlorid og konkluderede, at

produktinformationen for produkter, der indeholder lutetium (

Lu)-chlorid, bør ændres i

overensstemmelse hermed.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for lutetium (

Lu)-chlorid er CHMP af den

opfattelse, at benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder lutetium (

Lu)-

chlorid, forbliver uændret under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i

produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne varieres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

EndolucinBeta 40 GBq/ml stamopløsning til radioaktive lægemidler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml opløsning indeholder 40 GBq lutetium (

Lu)-chlorid på referencetidspunktet for aktivitet

(ART), svarende til 10 µg lutetium (

Lu) (som chlorid).

ART er klokken 12:00 middag på den planlagte dato for radioaktiv mærkning, som er angivet af

kunden, og kan være fra 0 til 7 døgn efter fremstillingsdatoen.

Hvert 2 ml hætteglas indeholder aktivitet fra 3 til 80 GBq, svarende til 0,73-19 µg lutetium (

Lu) ved

ART. Volumenet er 0,075-2 ml.

Hvert 10 ml hætteglas indeholder aktivitet fra 8 til 150 GBq, svarende til 1,9-36 µg lutetium (

ved ART. Volumenet er 0,2-3,75 ml.

Den teoretiske specifikke aktivitet er 4.110 GBq/mg lutetium (

Lu). Den specifikke aktivitet af

lægemidlet ved ART er angivet på etiketten og er altid højere end 3.000 GBq/mg.

No carrier added

(n.c.a.) lutetium (

Lu)-chlorid (uden bærerstof) fremstilles ved bestråling af højt

beriget (> 99 %) ytterbium (

Yb) i neutronkilder med en termisk neutronflux mellem 1.013 og 1.016

per cm

per s (cm

−2

−1

). Følgende kernereaktion finder sted ved bestrålingen:

Yb(n, γ)

Yb →

Det dannede ytterbium (

Yb) med en halveringstid på 1,9 timer henfalder til lutetium (

Lu). Ved en

kromatografisk proces adskilles det akkumulerede lutetium (

Lu) kemisk fra det oprindelige

udgangsmateriale.

Lutetium (

Lu) emitterer både middel energirige betapartikler og billeddannende gamma-fotoner og

har en halveringstid på 6,647 døgn. De primære strålingsemissioner fra lutetium (

Lu) er vist i

tabel 1.

Tabel 1: Data for de primære strålingsemissioner fra

lutetium (

177

Lu)

Stråling

Energi (keV)*

Hyppighed (%)

Beta (β

47,66

11,61

Beta (β

111,69

Beta (β

149,35

79,4

Gamma

112,9498

6,17

Gamma

208,3662

10,36

* for betapartikler er angivet gennemsnitsenergier

Lutetium (

Lu) henfalder ved emission af betastråling til det stabile hafnium (

Hf).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

stamopløsning til radioaktive lægemidler.

Klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

EndolucinBeta er en radiofarmaceutisk precursor og er ikke bestemt til direkte anvendelse hos

patienter. Det skal udelukkende anvendes til radioaktiv mærkning af bærermolekyler, der er specielt

udviklet til og godkendt til radioaktiv mærkning med lutetium (

Lu)-chlorid.

4.2

Dosering og administration

EndolucinBeta må kun anvendes af specialister med erfaring i

in vitro

radioaktiv mærkning.

Dosering

Den mængde EndolucinBeta, der er nødvendig til radioaktiv mærkning, og den mængde lutetium

Lu)-mærket lægemiddel, der derefter indgives, afhænger af det lægemiddel, der mærkes

radioaktivt, og hvad det skal anvendes til. Der henvises til produktresuméet og indlægssedlen for det

lægemiddel, som skal mærkes.

Pædiatrisk population

Vedrørende pædiatrisk anvendelse af lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler henvises til

produktresuméet/indlægssedlen for det pågældende lægemiddel, der skal mærkes.

Administration

EndolucinBeta er beregnet til radioaktiv

in vitro

mærkning af lægemidler, som efterfølgende indgives

ad den godkendte administrationsvej.

EndolucinBeta må ikke administreres direkte til patienten.

For instruktioner om fremstilling af lægemidlet før administration, se pkt. 12.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Verificeret eller formodet graviditet, eller når graviditet ikke er udelukket (se pkt. 4.6).

Vedrørende kontraindikationer for de enkelte lægemidler, der fremstilles ved lutetium (

Lu)-

mærkning med EndolucinBeta, henvises til produktresuméet/indlægssedlen for det pågældende

lægemiddel, som skal mærkes radioaktivt.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Individuel begrundelse for benefit/risk-forholdet

Hos hver patient skal eksponeringen for stråling kunne begrundes med den forventede fordel. Den

administrerede aktivitet skal i alle tilfælde være så lav som rimeligt mulig til at opnå den nødvendige

diagnostiske virkning.

EndolucinBeta må ikke administreres direkte til patienten, men skal anvendes til radioaktiv mærkning

af bærermolekyler såsom monoklonale antistoffer, peptider, vitaminer eller andre substrater.

Nedsat nyrefunktion og hæmatologiske forstyrrelser

Nøje afvejning af fordele og risici er nødvendig hos sådanne patienter, da der er mulighed for øget

strålingseksponering. Det anbefales at udføre individuel dosimetrisk vurdering for specifikke organer,

der ikke er målorgan for behandlingen.

Myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi

Der er observeret tilfælde af myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML) efter

brug af lutetium (

Lu) til peptidreceptor-radionuklid-behandling af neuroendokrine tumorer. (se pkt.

4.8). Dette bør tages i betragtning ved vurderingen af fordele/risici, især hos patienter med mulige

risikofaktorer såsom tidligere eksponering for kemoterapeutiske midler (f.eks. alkyleringsmidler).

Myelosuppression

Anæmi, trombocytopeni, leukopeni, lymfopeni og mindre hyppigt neutropeni kan forekomme under

radioligand-behandling med lutetium (

Lu). De fleste bivirkninger er milde og forbigående, men i

visse tilfælde har patienter haft behov for transfusioner med blod og blodplader. Hos nogle patienter

kan mere end én cellelinje blive berørt og pancytopeni, som krævede seponering af behandlingen, er

blevet beskrevet. Der skal foretages blodtælling ved baseline, og blodtallet skal overvåges

regelmæssigt under behandlingen i henhold til de kliniske retningslinjer.

Nyrernes stråleeksponering

Radioaktivt mærkede somatostatin-analoger udskilles gennem nyrerne. Der er rapporteret om

stråleinduceret nefropati efter brug af andre radioisotoper til peptidreceptor-radionuklid-behandling af

neuroendokrine tumorer. Nyrefunktionen, herunder glomerulær filtreringshastighed (GFR), skal

vurderes ved

baseline

og under behandlingen, og nyrebeskyttelse skal overvejes i henhold til det

radioaktiv-mærkede lægemiddels kliniske retningslinjer.

Levertoksicitet

Der er rapporteret om tilfælde af levertoksicitet efter markedsføring og i litteraturen hos patienter med

levermetastaser, der har fået Lutetium (

Lu)-peptidreceptor-radionuklid-terapi til behandling af

neuroendokrine tumorer. Leverfunktionen bør monitoreres regelmæssigt under behandlingen. Det kan

være nødvendigt at reducere dosis hos de berørte patienter.

Hormonfrigivelsessyndromer

Der er rapporteret om karcinoid krise og andre syndromer relateret til frigivelse af hormoner fra

funktionelle neuroendokrine tumorer efter behandling med Lutetium (

Lu)-peptidreceptor-

radionuklid-terapi – hændelser, der kan være forbundet med bestråling af tumorceller. De indberettede

symptomer omfatter flushing og diarré i forbindelse med hypotension. Det bør i nogle tilfælde

overvejes at lade patienter overnatte på hospitalet til observation (f.eks. patienter med ringe

farmakologisk kontrol af symptomerne). Behandling af hormonelle kriser kan omfatte: intravenøs

højdosis-somatostatin-analoger, intravenøs væske, kortikosteroider og korrigering af

elektrolytforstyrrelser hos patienter, der oplever diarré og/eller opkastning.

Tumorlysesyndrom

Der er rapporteret om tumorlysesyndrom efter anvendelse af lutetium (

Lu)-baseret

radioligandterapi. Patienter med tidligere nyreinsufficiens og høj tumorbyrde kan have en forhøjet

risiko og bør derfor behandles med skærpet forsigtighed. Nyrefunktionen og elektrolytbalancen bør

vurderes ved

baseline

og under behandlingen.

Ekstravasation

Der har været indrapporteret ekstravasation med Lutetium (

Lu)-mærkede ligander efter

markedsføring. I tilfælde af ekstravasation bør infusionen af lægemidlet straks ophøre, og en

nuklearmedicinsk læge og radiofarmaceut bør straks informeres. Fremgangsmåden bør ske i henhold

til de lokale protokoller.

Strålingsbeskyttelse

Approksimering med punktkilde viser, at 20 timer efter administration af en dosis på 7,3 GBq

radioaktivt mærket EndolucinBeta (resterende radioaktivitet 1,5 GBq) vil en person, der befinder sig i

en afstand af 1 m fra centrum af patientens krop, når denne har en abdominalradius på 15 cm, modtage

en gennemsnitsdosis på 3,5 µSv/time. Hvis afstanden til patienten fordobles til 2 m nedsættes dosis

med faktor 4 til 0,9 µSv/time. Samme dosis til en patient med abdominalradius på 25 cm giver ved en

afstand på 1 meter en dosis på 2,6 µSv/time. Den almindeligt accepterede grænse for udskrivning af en

behandlet patient fra hospital er 20 µSv/time. I de fleste lande er eksponeringsgrænsen for

hospitalsansatte den samme som for den almindelige befolkning, dvs. 1 mSv/år. Når dosen

3,5 µSv/time anvendes som gennemsnit, vil hospitalsansatte uden at bære strålingsbeskyttelse kunne

arbejde ca. 300 timer/år i tæt afstand af patienter, der er behandlet med EndolucinBeta-mærkede

radioaktive lægemidler. Det nuklearmedicinske personale forventes som en selvfølge at bære

sædvanlig strålingsbeskyttelse.

Enhver anden person i tæt afstand til den behandlede patient skal oplyses om mulighederne for at

nedsætte vedkommendes eksponering som følge af stråling fra patienten.

Særlige advarsler

Vedrørende særlige advarsler og forsigtighedsregler for brug af lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler

henvises til produktresuméet/indlægssedlen for det lægemiddel, som skal mærkes radioaktivt.

Yderligere forholdsregler for pårørende, omsorgsgivere og hospitalspersonale er anført i pkt. 6.6.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier mellem lutetium (

Lu) og andre lægemidler.

Vedrørende interaktioner for lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler henvises til

produktresuméet/indlægssedlen for det pågældende lægemiddel, der er radioaktivt mærket.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Når det påtænkes at anvende et radioaktivt lægemiddel til en fertil kvinde, er det vigtigt at fastslå, om

kvinden er gravid eller ikke. Har en kvinde sprunget en menstruation over, skal hun betragtes som

værende gravid, til det modsatte er bevist. Ved tvivl om kvindens eventuelle graviditet (overspringelse

af en menstruation, meget uregelmæssige menstruationer osv.) bør hun tilbydes alternative teknikker

uden brug af ioniserende stråling (hvis de forefindes). Før anvendelse af

Lu-mærkede lægemidler

bør graviditet udelukkes ved en passende/valideret prøve.

Graviditet

Anvendelse af lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler er kontraindiceret ved verificeret eller formodet

graviditet, eller når graviditet ikke er udelukket, pga. risikoen ved ioniserende stråling for fostret (se

pkt. 4.3).

Amning

Inden administration af radioaktive lægemidler til en kvinde, som ammer, bør det overvejes at udsætte

administration af radionuklidet, til hun er ophørt med at amme, og vælge de bedst egnede radioaktive

lægemidler ud fra viden om udskillelse af aktivitet i mælk. Hvis administration anses nødvendig, bør

amningen afbrydes, og den udmalkede mælk kasseres.

Fertilitet

Ifølge litteraturen kan det med en konservativ vurdering (maksimal patientdosis 10 GBq,

gennemsnitligt mærkningsudbytte og ingen supplerende foranstaltninger) antages, at

Lu-mærkede

lægemidler ikke medfører reproduktionstoksicitet, herunder skadelig påvirkning af spermatogenesen i

testes eller genetiske skader på testes eller ovarier.

Yderligere oplysninger vedrørende fertilitet i forbindelse med brug af lutetium (

Lu)-mærkede

lægemidler findes i produktresuméet for det lægemiddel, der skal mærkes radioaktivt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Vedrørende lutetium (

Lu)-mærkede lægemidlers virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner henvises til produktresuméet/indlægssedlen for det lægemiddel, der skal mærkes

radioaktivt.

4.8

Bivirkninger

Bivirkningerne i forbindelse med intravenøs administration af lægemidler, der er lutetium (

Lu)-

mærkede med EndolucinBeta, vil afhænge af det pågældende lægemiddel. For oplysninger herom

henvises til produktresuméet/indlægssedlen for det lægemiddel, som skal mærkes radioaktivt.

Eksponering for ioniserende stråling har potentielt karcinogen virkning og potentiale for arvelige

defekter. Strålingsdosis fra terapeutisk eksponering kan øge forekomsten af kræft og mutationer. I alle

tilfælde må det sikres, at risiciene ved strålingen er mindre end ved selve sygdommen.

Bivirkningerne er opdelt i grupper efter hyppighed i henhold til MedDRA-konventionen: meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem:

Meget almindelig: Anæmi, trombocytopeni, leukopeni og lymfopeni

Almindelig: Neutropeni

Ikke kendt: Pancytopeni

Det endokrine system:

Ikke kendt: Karcinoid krise

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt: Tumorlysesyndrom

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig: Kvalme, opkastning

Ikke kendt: Mundtørhed

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper):

Almindelig: Refraktær cytopeni med multilineær dysplasi (myelodysplastisk syndrom) (se pkt. 4.4)

Ikke almindelig: Akut myeloid leukæmi (se pkt. 4.4)

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig: alopeci

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er rapporteret om forbigående mundtørhed hos patienter med metastatisk kastrationsresistent

prostatakræft i behandling med PSMA-målrettede, lutetium (

Lu)-mærkede radioligander.

Hud og subkutane væv:

Alopeci, beskrevet som let og forbigående, er observeret hos patienter, som

modtager behandling med lutetium (

Lu) peptidreceptor-radionuklid for neuroendokrine tumorer.

Indberetning af formodede bivirkninger:

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Tilstedeværelse af frit lutetium (

Lu)-chlorid i kroppen efter accidentel administration af

EndolucinBeta vil medføre øget knoglemarvstoksicitet og skade på hæmatopoietiske stamceller. Ved

accidentel administration af EndolucinBeta skal radiotoksiciteten for patienten derfor reduceres

gennem øjeblikkelig (dvs. inden for en time) administration af præparater indeholdende kelerende

forbindelser som Ca-DTPA eller Ca-EDTA for at øge udskillelsen af radionuklidet.

Følgende præparater skal være til rådighed på medicinske afdelinger, der anvender EndolucinBeta til

mærkning af bærermolekyler til terapeutiske formål:

Ca-DTPA (calcium-trinatrium-diethylentriaminpentaacetat) eller

Ca-EDTA (calcium-dinatrium-ethylendiamintetraacetat)

Disse kelerende forbindelser medvirker til at eliminere radiotoksiciteten af lutetium (

Lu) gennem

udveksling af calciumioner i komplekset med lutetium (

Lu)-ioner. Som følge af de kelerende

liganders (DTPA, EDTA) kapacitet til at danne vandopløselige komplekser bliver komplekserne med

det bundne lutetium (

Lu) hurtigt udskilt gennem nyrerne.

Der indgives 1 g af det kelerende middel ved langsom intravenøs injektion i løbet af 3-4 minutter eller

ved infusion (1 g i 100-250 ml glucose- eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid-injektionsvæske).

Den kelerende virkning er størst umiddelbart efter eksponeringen og inden for en time derefter, mens

radionuklidet endnu findes i kredsløbet eller er tilgængeligt for vævsvæsker og plasma. Mere end

1 time efter eksponering udelukker dog ikke, at kelerende forbindelser kan administreres og have

effektiv virkning, som dog vil være mindre. Intravenøs administration bør ikke strække sig over

længere end to timer.

Under alle omstændigheder skal patientens blodparametre monitoreres, og ved tegn på radiotoksicitet

skal passende tiltag øjeblikkeligt iværksættes.

Toksiciteten af frit lutetium (

Lu), der frigives

in vivo

fra det mærkede biomolekyle i kroppen under

behandlingen, kan reduceres ved efterfølgende administration af kelerende midler.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre radiofarmaka til terapeutisk brug, ATC-kode: V10X

De farmakodynamiske egenskaber for lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler, der fremstilles ved

radioaktiv mærkning med EndolucinBeta før administration, vil afhænge af arten af det lægemiddel,

der er radioaktivt mærket. Der henvises til produktresuméet/indlægssedlen for det lægemiddel, som

skal mærkes radioaktivt.

Lutetium (

Lu) emitterer β-partikler med moderat maksimal energi (0,498 MeV) med en maksimal

vævspenetration på ca. 2 mm. Lutetium (

Lu) emitterer desuden γ-stråling med lav energi, der giver

mulighed for scintigrafiske undersøgelser og undersøgelser af biodistribution og dosimetri med de

samme lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med EndolucinBeta i alle undergrupper af den pædiatriske population på grund af manglende

terapeutisk fordel i forhold til eksisterende behandlinger til pædiatriske patienter. Denne dispensation

gælder dog ikke terapeutisk anvendelse af præparatet, efter at dette er koblet til et bærermolekyle (se

pkt. 4.2 vedrørende pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakodynamiske egenskaber for lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler, der fremstilles ved

radioaktiv mærkning med EndolucinBeta før administration, vil afhænge af arten af det lægemiddel,

der skal mærkes radioaktivt.

Fordeling efter accidentel intravenøs administration af Lutetium (

Lu)-chlorid

Efter intravenøs administration til han- og hunrotter udskilles lutetium (

Lu)-chlorid hurtigt fra

blodet: 5 minutter efter injektion genfindes kun 1,52 % af den injicerede aktivitet (%ID) i blodet

(svarende til 0,08 % af ID)/g), og 1 time efter dosering er der ingen aktivitet tilbage ud over

baggrundsniveauet. Lutetium (

Lu)-chlorid fordeles hovedsagelig til lever, milt og knogler. Efter en

time er mængden i leveren 9,56 % af den injicerede aktivitet per g (% ID/g) og i milten 5,26 % af

ID/g. I knoglerne stiger indholdet fra 0,01 % af ID/g ved 5 min til 0,23 % af ID/g efter 12 timer. I de

næste 28 dage kan der iagttages yderligere optagelse af

Lu i knoglerne, hvilket delvist kompenseres

af radioaktivt henfald. Når den radioaktive halveringstid for

Lu på 6,647 døgn tages i betragtning, er

den tilbageværende radioaktivitet i knogler efter 28 dage kun omkring 0,06 % af ID/g.

Udskillelsen gennem fæces og urin er langsom. Som resultat af både udskillelse og radioaktivt henfald

er den totale tilbageværende radioaktivitet i kroppen efter 28 dage omkring 1,8 % af den injicerede

dosis.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

De toksikologiske egenskaber for lutetium (

Lu)-mærkede lægemidler, der fremstilles ved radioaktiv

mærkning med EndolucinBeta før administration, afhænger af de toksikologiske egenskaber for det

lægemiddel, der skal mærkes.

Toksiciteten af ikke-radioaktivt lutetium (

Lu)-chlorid er undersøgt hos forskellige pattedyr og ved

forskellige administrationsveje. Den intraperitoneale LD50 hos mus er bestemt til ca. 315 mg/kg. Hos

katte er der ikke iagttaget farmakologiske virkninger på respiration og kardiovaskulær funktion ved en

kumulativ intravenøs dosis på op til 10 mg/kg. En høj dosis på 10 GBq

Lu-chlorid indeholder 2,4 µg

lutetium, svarende til en human dosis på 0,034 µg/kg. Denne dosis er ca. 7 størrelsesordener lavere

end den intraperitoneale LD50 hos mus og mere end 5 størrelsesordner lavere end den iagttagne

NOEL hos katte. Toksicitet på grund af lutetium-metalionen i EndolucinBeta (

Lu)-mærkede

lægemidler kan derfor udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saltsyre

6.2

Uforligeligheder

Radioaktiv mærkning af lægemidler, såsom monoklonale antistoffer, peptider, vitaminer og andre

substrater, med lutetium (

Lu)-chlorid er meget følsom for tilstedeværelse af urenheder i form af

spormetaller.

Omhyggelig rengøring af alt glasudstyr, kanyler osv., der anvendes til fremstilling af det radioaktivt

mærkede lægemiddel, er vigtig for at sikre fravær af urenheder fra spormetaller. Der må kun anvendes

kanyler (f.eks. ikke-metalliske), som er verificeret resistente mod fortyndet syre, for at minimere

niveauet af urenheder fra spormetaller.

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler end dem, der skal mærkes radioaktivt.

6.3

Opbevaringstid

Indtil 9 dage efter fremstillingsdatoen.

Fra et mikrobiologisk synsvinkel bør præparatet anvendes straks, medmindre optrækningen fra

hætteglasset eller enhver overførsel til hætteglasset udelukker risiko for mikrobiel forurening.

Hvis præparatet ikke anvendes straks, har brugeren ansvaret for opbevaringstider og -forhold indtil

anvendelsen.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pakning for at undgå unødig eksponering for stråling.

Radioaktive lægemidler skal opbevares i overensstemmelse med nationale bestemmelser for

radioaktive materialer.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperatur for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas af farveløst type 1-glas, 2 ml eller 10 ml, med hhv. V-formet og flad bund og

brombutylprop lukket med aluminiumskapsel.

Hætteglassene er placeret i en blybeholder som beskyttende afskærmning og pakket i en metaldåse og

en yderkarton.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

EndolucinBeta er ikke beregnet til direkte anvendelse hos patienter.

Generel advarsel

Radioaktive lægemidler må kun modtages, anvendes og administreres af autoriserede personer i

specielt indrettede kliniske omgivelser. Modtagelse, opbevaring, anvendelse, overførsel og

bortskaffelse skal ske i overensstemmelse med de relevante bestemmelser og/eller påkrævede

tilladelser fra den relevante officielle organisation.

Radioaktive lægemidler skal fremstilles på en måde, der opfylder kravene til såvel strålingssikkerhed

som farmaceutisk kvalitet. Der skal træffes passende aseptiske forholdsregler.

For instruktioner om ekstemporær fremstilling af lægemidlet før administration, se pkt. 12.

Hvis beholderen bliver beskadiget på noget tidspunkt under klargøring af præparatet, må det ikke

anvendes.

Præparatet skal administreres på en måde, der minimerer risikoen for forurening af præparatet og

bestråling af operatørerne. Tilstrækkelig afskærmning er obligatorisk.

Overfladedosishastighed og akkumuleret dosis afhænger af mange faktorer. Målinger på stedet og

under arbejdet er ubetinget nødvendige for at få en mere nøjagtig og informativ bestemmelse af den

samlede strålingsdosis, som personalet udsættes for. Sundhedspersonale rådes til at begrænse tiden

med nær kontakt med patienter, som har fået injiceret radioaktive lægemidler mærket med

lutetium (

Lu). Brug af udstyr til videoovervågning af patienterne anbefales. Der anbefales særlig

omhu for at undgå indvortes forurening med lutetium (

Lu) på grund af den lange halveringstid.

Derfor er brug af beskyttelseshandsker af høj kvalitet (latex/nitril) ved al direkte kontakt med det

radioaktivt mærkede lægemiddel (hætteglas/sprøjte) og med patienten obligatorisk. Ved gentagen

eksponering gælder ingen andre anbefalinger end streng overholdelse af ovenstående for at minimere

strålingseksponeringen.

Ved administration af radioaktive lægemidler udsættes andre personer for risiko for ekstern bestråling

eller forurening fra spild af urin, opkast osv. Der skal derfor træffes forholdsregler til beskyttelse mod

stråling i overensstemmelse med nationale bestemmelser.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale bestemmelser.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ITM Medical Isotopes GmbH

Lichtenbergstrasse 1

D-85748 Garching

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

2 ml hætteglas: EU/1/16/1105/001

10 ml hætteglas: EU/1/16/1105/002

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 06 juli 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11.

DOSIMETRI