Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" 200+245 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EMTRICITABIN, Tenofovirdisoproxil
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare B.V.
ATC-kode:
J05AR03
INN (International Name):
EMTRICITABIN, Tenofovir disoproxil
Dosering:
200+245 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
57372
Autorisation dato:
2017-04-28

3. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30184

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil

(svarende til 136 mg tenofovir).

f(fer), som

behan

en s

re op

Hver tablet indeholder 227,20 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Blå, kapselformede, filmovertrukne tabletter, der er cirka 19,20 mm lange og cirka 8,70

mm brede, præget med "H" på den ene side og "E29" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af HIV 1-infektion:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" er indiceret i antiretroviral

kombinationsbehandling af HIV 1-inficerede voksne (se pkt. 5.1).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" er også indiceret til behandling af HIV 1-

inficerede unge med NRTI-resistens eller -toksicitet, der udelukker brug af

førstevalgspræparater (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Profylakse før eksponering (Pre-exposure prophylaxis, PrEP):

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" er i kombination med god praksis for sikker

sex indiceret som profylakse før eksponering for at mindske risikoen for seksuelt erhvervet

HIV 1-infektion hos meget udsatte voksne og unge (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

dk_hum_57372_spc.doc

Side 1 af 38

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" skal initieres af en læge med erfaring i

behandlingen af HIV-infektion.

Behandling af HIV hos voksne og unge i alderen 12 år og derover, der vejer mindst 35 kg:

En tablet en gang dagligt.

Forebyggelse af HIV hos voksne og unge i alderen 12 år og derover, der vejer mindst 35

kg: En tablet en gang dagligt.

Der findes separate præparater med emtricitabin og tenofovirdisoproxil til behandling af

HIV 1-infektion, hvis det bliver nødvendigt at seponere eller ændre dosen af ét af

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"s indholdsstoffer. Se produktresuméerne til

disse lægemidler.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" i 12

timer efter tidspunktet, hvor dosen normalt skulle tages, skal patienten tage Emtricitabine/

Tenofovir disoproxil "Accord" sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte

i henhold til den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" i mere end 12 timer, og det næsten er tid til

næste dosis, skal den glemte dosis ikke tages, men den normale doseringsplan genoptages.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord", skal der tages en ny tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time

efter at have taget Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord", må patienten ikke tage en

ny dosis.

e po

Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion: Emtricitabin og tenofovir udskilles via nyrerne, og eksponeringen for

emtricitabin og tenofovir øges hos personer med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Voksne med nedsat nyrefunktion:

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil bør kun bruges hos personer med kreatininclearance

(CrCl) <80 ml/min, hvis de potentielle fordele anses for at opveje de potentielle risici. Se

Tabel 1.

Tabel 1: Doseringsanbefalinger hos voksne med nedsat nyrefunktion

Behandling af HIV 1-

infektion

Profylakse før eksponering

Let nedsat nyrefunktion

(CrCl 50-80 L/min)

Begrænsede data fra kliniske

studier understøtter dosering af

emtricitabin og

tenofovirdisoproxil én gang

daglig (se pkt. 4.4).

Begrænsede data fra kliniske

studier understøtter dosering af

emtricitabin og

tenofovirdisoproxil én gang

daglig hos personer uden HIV

1-infektion med CrCl 60-80

ml/min. Emtricitabin og

dk_hum_57372_spc.doc

Side 2 af 38

tenofovirdisoproxil anbefales

ikke til personer uden HIV 1-

infektion med CrCl < 60 ml/

min, da det ikke er undersøgt

hos denne population (se pkt.

4.4 og 5.2).

Moderat nedsat nyrefunktion

(CrCl 30-49 ml/min)

Ud fra modellering af

farmakokinetiske data for

enkeltdosis af emtricitabin og

tenofovirdisoproxil hos ikke-

HIV-inficerede

forsøgspersoner med

varierende grader af nedsat

nyrefunktion anbefales det at

administrere emtricitabin og

tenofovirdisoproxil hver 48.

time (se pkt. 4.4).

Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" anbefales

ikke til denne population.

Svært nedsat nyrefunktion

(CrCl <30 ml/min) og

hæmodialysepatienter

Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" anbefales

ikke, fordi der ikke kan opnås

passende dosisreduktioner med

kombinationstabletten.

Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" anbefales

ikke til denne population.

Pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion:

Frarådes hos personer under 18 år med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"s sikkerhed og

virkning hos børn og unge under 12 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.2).

inis

Oral administration. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" skal helst tages sammen

med mad.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"-tabletter kan indgives umiddelbart efter, at

tabletten er opløst i cirka 100 ml vand, appelsinjuice eller druesaft.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Profylaktisk brug før eksponering hos personer med ukendt eller positiv HIV 1-status.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overførsel af HIV: Selv om det er vist, at effektiv virussuppression med antiretroviral

behandling reducerer risikoen for seksuel overførsel væsentligt, kan det ikke udelukkes, at

der er en resterende risiko. Træf de nødvendige forholdsregler for at forhindre overførsel af

HIV fra inficerede personer i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 3 af 38

1, som

indeho

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør undgås hos tidligere antiretroviral-

erfarne patienter med HIV 1, som har K65R-mutationen (se pkt. 5.1).

ener

oreb

infe

tion

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" er ikke altid effektivt med hensyn til at

forebygge smitte med HIV 1. Det vides ikke, hvor lang tid der går efter start af

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"-behandling, før den beskyttende virkning

opnås.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør kun bruges som profylakse før

eksponering i forbindelse med en samlet strategi for forebyggelse af HIV 1-infektion,

herunder brug af andre HIV 1-forebyggende foranstaltninger (f.eks. konsekvent og korrekt

brug af kondom, viden om HIV 1-status, regelmæssig test for andre seksuelt overførte

infektioner).

Risiko for resistens med uopdaget HIV 1-infektion:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør kun anvendes til at mindske risikoen for

at få HIV 1 hos personer, der bekræftes at være HIV-negative (se pkt. 4.3). De skal testes

for stadig at være HIV-negative med hyppige mellemrum (f.eks. mindst hver 3. måned)

ved hjælp af en kombineret antigen/antistof-test, så længe de tager

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" som profylakse før eksponering.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" udgør ikke i sig selv et komplet regime til

behandling af HIV 1, og der er fremkommet HIV 1-resistente mutationer hos personer med

uopdaget HIV 1-infektion, der kun tager Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord".

Hvis der findes kliniske symptomer svarende til akut virusinfektion, og der er mistanke om

nylige (< 1 måned) eksponeringer for HIV 1, bør brugen af Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" udsættes mindst en måned og HIV 1- status bekræftes før

påbegyndelse af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" som profylakse før

eksponering.

Betydning af adhærens:

Der er en stærk korrelation mellem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"-

behandlingens effektivitet med hensyn til at reducere risikoen for at få HIV 1 og adhærens

påvist ved målbare lægemiddelniveauer i blodet

(se pkt. 5.1). Personer uden HIV 1-

infektion skal med jævne mellemrum tilrådes at overholde den anbefalede daglige

doseringsplan for Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" meget nøje.

ed hep

is B-

irus

HIV 1-inficerede patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral

behandling har øget risiko for alvorlige og potentielt dødelige hepatiske bivirkninger.

Læger skal henholde sig til gældende retningslinjer for HIV-behandling ved håndtering af

HIV-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller

hepatitis C-virus (HCV).

Sikkerheden og effekten af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" som proylakse

dk_hum_57372_spc.doc

Side 4 af 38

før eksponering hos patienter med HBV- eller HCV-infektion er ikke fastlagt.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C henvises også til de

relevante produktresuméer for disse lægemidler. Se også under Brug med ledipasvir og

sofosbuvir eller sofosbuvir og velpatasvir

nedenfor.

Tenofovir (disoproxil) er indiceret til behandling af HBV, og emtricitabin har udvist

aktivitet over for HBV i farmakodynamiske studier, men Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord"s sikkerhed og virkning er ikke blevet specifikt fastslået hos patienter

med kronisk HBV-infektion.

Seponering af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" hos patienter, der er inficeret

med HBV, kan være forbundet med svær, akut forværring af hepatitis. Patienter, som er

inficeret med HBV, og som seponerer Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord", bør

monitoreres nøje med både klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i flere måneder, efter

at behandlingen er stoppet. Hvis det er relevant, kan genoptagelse af hepatitis B-

behandling være berettiget. Hos patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose,

frarådes seponering, da forværring af hepatitis efter behandlingen kan føre til hepatisk

dekompensation.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"s sikkerhed og virkning er ikke blevet

fastslået hos patienter med signifikante underliggende leversygdomme. Farmakokinetikken

af tenofovir er blevet undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og dosisjustering

er ikke nødvendig. Farmakokinetikken af emtricitabin er ikke undersøgt hos patienter med

nedsat leverfunktion. På grund af minimal hepatisk metabolisme og den renale

eliminationsvej for emtricitabin er det usandsynligt, at dosisjustering af

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" er nødvendig hos patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

HIV 1-inficerede patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv

hepatitis, har en øget hyppighed af leverfunktionsabnormiteter under antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) og bør monitoreres i henhold til gældende praksis. Hvis

der er tegn på forværret leversygdom hos sådanne patienter, skal det overvejes at afbryde

eller seponere behandlingen.

Indvirkning på nyrer og knogler hos voksne

ning

på n

rerne

Emtricitabin og tenofovir udskilles primært renalt ved en kombination af glomerulær

filtrering og aktiv tubulær sekretion. Nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin,

hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) er blevet rapporteret

ved brug af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.8).

Monitorering af nyrefunktionen

Inden påbegyndelse af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" til behandling af HIV

1-infektion eller til brug som profylakse før eksponering anbefales det at beregne

kreatininclearance hos alle personer.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 5 af 38

Hos personer uden risikofaktorer for nyresygdom anbefales det, at nyrefunktionen

(kreatininclearance og serumfosfat) monitoreres efter 2-4 ugers behandling, efter 3

måneder og derefter hver 3-6 måned.

Hos personer med risikofaktorer for nyresygdom skal nyrefunktionen monitoreres

hyppigere.

Se også under Sa

mt

i

d

ig a

d

m

ini

s

tr

a

t

i

on

a

f and

r

e

l

æ

g

em

idl

e

r

nedenfor.

Håndtering af nedsat nyrefunktion hos

HIV 1-inficerede patienter:

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), eller kreatininclearance er reduceret til

< 50 ml/min hos patienter, der får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord", bør

nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder måling af blodglucose, blodkalium

og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Det bør overvejes at afbryde

behandlingen med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" hos patienter, hvor

kreatininclearance falder til < 50 ml/min eller serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/

l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" i tilfælde af progredierende fald i nyrefunktionen, når ingen anden årsag er blevet

identificeret.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"s renale sikkerhed er kun blevet undersøgt i

meget begrænset omfang hos HIV 1-inficerede patienter med nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 80 ml/min). Det anbefales at justere doseringsintervallet hos HIV 1-

inficerede patienter med kreatininclearance 30−49 ml/min (se pkt. 4.2). Begrænsede data

fra kliniske studier tyder på, at det forlængede doseringsinterval ikke er optimalt og kunne

resultere i øget toksicitet og muligvis utilstrækkeligt respons. I et lille klinisk studie havde

en undergruppe af patienter med kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik

tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin en gang i døgnet, 2−4 gange højere

eksponering for tenofovir og forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2). Det er derfor

nødvendigt nøje at vurdere fordele og risici, når Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" anvendes til patienter med kreatininclearance < 60 ml/min, og nyrefunktionen

bør monitoreres omhyggeligt. Det kliniske respons på behandlingen bør endvidere

monitoreres nøje hos patienter, der får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" med

et forlænget doseringsinterval. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" anbefales ikke

til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og hos

patienter, som skal have hæmodialyse, da de nødvendige dosisreduktioner ikke kan opnås

med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2).

Håndtering af nedsat nyrefunktion ved profylakse før eksponering

:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" er ikke blevet undersøgt hos personer uden

HIV 1-infektion med kreatininclearance < 60 ml/min og anbefales derfor ikke til denne

population. Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance

reduceret til < 60 ml/min hos en person, der får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" som profylakse før eksponering, skal nyrefunktionen revurderes inden for en

uge, herunder måling af blodglucose, blodkalium og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal

tubulopati). Det bør overvejes at afbryde behandlingen med Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" hos personer, hvor kreatininclearance er faldet til < 60 ml/min eller

serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ligesom det bør overvejes at afbryde

behandlingen i tilfælde af progredierende fald i nyrefunktionen, når ingen anden årsag er

blevet identificeret.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 6 af 38

Knogleabnormiteter (der i sjældne tilfælde bidrager til frakturer) kan være forbundet med

proksimal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør

der søges råd i relevant omfang.

Behandling af HIV 1-infektion:

I et 144-ugers kontrolleret klinisk studie, hvor tenofovirdisoproxil blev sammenlignet med

stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, blev

der observeret små fald i knoglemineraltætheden (bone mineral density, BMD) i hoften og

i rygsøjlen i begge behandlingsgrupper. Fald i BMD i rygsøjlen og ændringer i

knoglebiomarkører i forhold til baseline var signifikant større i gruppen med

tenofovirdisoproxil efter 144 uger. Faldet i BMD i hoften var signifikant større i denne

gruppe indtil 96 uger. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller evidens for

klinisk relevante knogleabnormiteter over 144 uger.

I andre studier (prospektive og tværgående) sås de mest udtalte fald i BMD hos patienter,

som fik tenofovirdisoproxil som del af et regime, der indeholdt en boostet

proteasehæmmer. Andre behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose,

som har en høj risiko for knoglebrud.

Profylakse før eksponering

:

I kliniske studier med personer uden HIV 1-infektion blev der observeret små fald i BMD.

I et studie med 498 mænd varierede middelændringerne i BMD fra baseline til uge 24 fra -

0,4% til - 1,0% i hoften, rygsøjlen, lårbenshalsen og trochanter hos mænd, der fik daglig

profylakse i form af emtricitabin/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne

tabletter (n=247), versus placebo (n=251).

Indvirkning på nyrer og knogler hos den pædiatriske population

Der er usikkerhed om langtidsvirkningen af tenofovirdisoproxils toksiske virkninger på

nyrer og knogler under behandling af HIV 1-infektion hos den pædiatriske population. Der

findes ingen data om langtidsvirkningen af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"

på nyrer og knogler, når det anvendes til profylakse før eksponering hos ikke-inficerede

unge (se pkt. 5.1). Reversibiliteten af nefrotoksicitet efter afbrydelse af tenofovirdisoproxil

i behandlingen af HIV 1, eller efter afbrydelse af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" ved profylakse før eksponering, kan desuden ikke fastlægges fuldt ud.

Multidisciplinær tilgang anbefales for at afveje benefit/risk-forholdet ved brugen af

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" til behandling af HIV 1-infektion eller

profylakse før eksponering, for at kunne træffe afgørelse om relevant monitorering under

behandlingen (herunder beslutning om seponering) og for at overveje behovet for

supplerende behandling hos den enkelte patient.

Personer bør genevalueres ved hvert besøg for at bestemme, om de har en vedvarende høj

risiko for HIV 1-infektion, når de anvender Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"

til profylakse før eksponering. Risikoen for HIV 1-infektion bør afvejes mod muligheden

for påvirkning af nyrer og knogler ved langtidsbehandling med Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord".

dk_hum_57372_spc.doc

Side 7 af 38

Indvirkning på nyrerne

Renale bivirkninger svarende til proksimal renal tubulopati er blevet rapporteret hos HIV

1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år i det kliniske studie GS-US-104-

0352 (se pkt. 4.8 og 5.1).

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) skal evalueres før der startes på

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" til behandling af HIV 1 eller til profylakse

før eksponering, og den bør monitoreres under brugen på samme måde som hos voksne (se

ovenfor).

Håndtering af nyrefunktion

Hvis serumphosphat bekræftes at være < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos en pædiatrisk

patient, der får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord", skal nyrefunktionen

revurderes inden for en uge, herunder måling af blodglucose, blodkalium og uringlucose

(se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Hvis nyreabnormiteter mistænkes eller påvises, bør der

tages kontakt til en nefrolog med henblik på at overveje, om behandlingen skal afbrydes.

Afbrydelse af brugen af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør også overvejes i

tilfælde af progredierende nedsat nyrefunktion, når ingen anden årsag er blevet påvist.

Kombinationsbehandling og risiko for nefrotoksicitet

Der gælder samme anbefalinger som hos voksne (se under samtidig administration af andre

lægemidler nedenfor).

Nedsat nyrefunktion

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" frarådes hos personer under 18 år med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør ikke initieres

hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, og Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" bør seponeres hos pædiatriske patienter, der udvikler nedsat nyrefunktion under

brugen.

Indvirkning på knogler

Brug af tenofovirdisoproxil kan forårsage et fald i knoglemineraltæthed (BMD).

Indvirkningen af tenofovirdisoproxil-associerede ændringer i BMD på knoglesundheden på

langt sigt og på den fremtidige frakturrisiko er ikke kendt for tiden (se pkt. 5.1).

Hvis knogleabnormiteter mistænkes eller påvises under brugen af Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" hos en pædiatrisk patient, bør der søges råd hos en endokrinolog

og/eller en nefrolog.

t og

En stigning i vægt og i niveauet af blodlipider og blodglucose kan forekomme under

antiretroviral behandling. Sådanne ændringer kan delvist være knyttet til sygdomskontrol

og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde evidens for en behandlingsrelateret effekt,

mens der for vægtøgning ikke er nogen stærk evidens, som relaterer dette til en bestemt

behandling. Med hensyn til monitorering af blodlipider og blodglucose henvises til

relevante retningslinjer for HIV-behandling. Lipidforstyrrelser bør behandles i henhold til

klinisk praksis.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 8 af 38

ondr

tion

spon

in

u

t

ero

Nukleosid- /nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket

er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel

dysfunktion hos HIV-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer

indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske

forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi,

hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende

neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående

eller permanente er p.t. ikke kendt. Disse fund skal tages med i overvejelserne hos alle børn

med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har

været eksponeret for nukleosid- /nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de

aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide

med henblik på at undgå vertikal HIV-overførsel.

unrea

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling.

pport

HIV 1-inficerede patienter, som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" eller

anden antiretroviral behandling, kan fortsætte med at udvikle opportunistiske infektioner

og andre komplikationer som følge af HIV-infektion og bør derfor forblive under nøje

klinisk observation af læger, som har erfaring med behandling af patienter med HIV-

associerede sygdomme.

rose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden HIV-

sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog

for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær

immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og

smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 9 af 38

tidig

inis

tion

idler

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør undgås ved samtidig eller nylig brug af

et nefrotoksisk lægemiddel (se pkt. 4.5). Hvis samtidig brug af Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" og nefrotoksiske lægemidler ikke kan undgås, bør nyrefunktionen

monitoreres ugentligt.

Tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af multiple ikke-steroide anti-

inflammatoriske lægemidler (NSAID) eller NSAID i høj dosis er rapporteret hos HIV 1-

inficerede patienter, som blev behandlet med tenofovirdisoproxil og havde risikofaktorer

for nedsat nyrefunktion. Hvis Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" administreres

samtidig med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres med passende intervaller.

Der er rapporteret en højere risiko for nedsat nyrefunktion hos HIV 1-inficerede patienter,

der fik tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller cobicistat-boostet

proteasehæmmer.

Tæt monitorering af nyrefunktionen hos disse patienter (se pkt. 4.5) er nødvendig.

Samtidig behandling med tenofovirdisoproxil og en boosted proteasehæmmer skal

evalueres omhyggeligt hos HIV 1-inficerede patienter med renale risikofaktorer.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør ikke indgives sammen med andre

lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller

andre cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" bør ikke indgives sammen med adefovirdipivoxil.

Brug med ledipasvir og sofosbuvir, sofosbuvir og velpatasvir eller sofosbuvir, velpatasvir

og voxilaprevir

Det er vist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

øger

plasmakoncentrationen af tenofovir, især når de anvendes sammen med et HIV-regime, der

indeholder tenofovirdisoproxil og en farmakokinetisk forstærker (ritonavir eller cobicistat).

Sikkerheden af tenofovirdisoproxil ved administration sammen med ledipasvir/sofosbuvir

sofosbuvir/velpatasvir

eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

og en farmakokinetisk

forstærker er ikke klarlagt. De potentielle risici og fordele forbundet med samtidig

administration bør overvejes, specielt hos patienter med øget risiko for renal dysfunktion.

Patienter, der får ledipasvir/sofosbuvir

sofosbuvir/velpatasvir

eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

sammen med

tenofovirdisoproxil og en boostet HIV-proteasehæmmer, bør overvåges for bivirkninger

relateret til tenofovirdisoproxil.

Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og didanosin:

Samtidig administration anbefales ikke, da det resulterer i en stigning på 40-60% i den

systemiske eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede

bivirkninger (se pkt. 4.5). I sjældne tilfælde er der rapporteret pancreatitis og laktatacidose,

undertiden med dødelig udgang. Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og

didanosin ved en dosis på 400 mg daglig er blevet forbundet med et signifikant fald i CD4-

celletallet, muligvis på grund af en intracellulær interaktion, som øgede fosforyleret (dvs.

aktiv) didanosin. En reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med et

regime indeholdende tenofovirdisoproxil er blevet forbundet med rapporter om høj

dk_hum_57372_spc.doc

Side 10 af 38

forekomst af virologisk svigt i flere testede kombinationer.

edob

t nu

dling

Der har været rapporteret høj forekomst af virologisk svigt og fremkomst af resistens på et

tidligt tidspunkt hos HIV 1-inficerede patienter, når tenofovirdisoproxil blev kombineret

med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin som regime én gang daglig.

Der er en tæt strukturel lighed mellem lamivudin og emtricitabin og lighed i

farmakokinetikken og farmakodynamikken mellem disse to stoffer. De samme problemer

kan derfor muligvis optræde, hvis Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"

administreres sammen med en tredje nukleosidanalog.

ldre

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" er ikke blevet undersøgt hos personer over

65 år. Da det er mere sandsynligt, at personer over 65 år har nedsat nyrefunktion, skal der

udvises forsigtighed ved administration af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" til

ældre mennesker.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke

anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær

lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Da emtricitabin og tenofovirdisoproxil indeholder emtricitabin og tenofovirdisoproxil, kan

interaktioner, som er identificeret med disse lægemidler individuelt, forekomme med

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord". Interaktionsstudier er kun udført hos

voksne.

Emtricitabins og tenofovirs steady state-farmakokinetik blev ikke påvirket ved samtidig

indgivelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil versus indgivelse af hvert lægemiddel

alene.

In vitro og kliniske farmakokinetiske interaktionsstudier har vist et lavt potentiale for

CYP450- medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxil er involveret

sammen med andre lægemidler.

tidig

brug

anbe

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør ikke indgives samtidig med andre

lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller

andre cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil.

Didanosin: Samtidig indgivelse af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" og

didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og Tabel 2).

dk_hum_57372_spc.doc

Side 11 af 38

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne: Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles

gennem nyrerne, kan administration af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"

sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær

sekretion (f.eks. cidofovir) øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og/eller

de samtidigt administrerede lægemidler.

Brug af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" bør undgås ved samtidig eller nylig

brug af et nefrotoksisk lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til,

aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin,

cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).

ndre

Interaktioner mellem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" eller dets individuelle

komponent(er) og andre lægemidler ses i Tabel 2 nedenfor (stigning er angivet som "↑",

fald som "↓", ingen ændring som "↔", to gange daglig som "b.i.d.", og en gang daglig som

"q.d."). 90 % konfidensinterval er vist i parenteser, hvis det er muligt.

Tabel 2: Interaktion mellem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" eller dets

individuelle komponenter og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

af emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245

mg

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./300

mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 til ↓ 3)

: ↓ 28 % (↓ 50 til ↑ 5)

: ↓ 26 % (↓ 46 til ↑ 10)

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan øge

risikoen for bivirkninger af

tenofovir, herunder renale

lidelser. Nyrefunktionen

skal monitoreres tæt (se

pkt. 4.4).

Atazanavir/Ritonavir/

Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Darunavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./300

mg q.d.)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan øge

risikoen for bivirkninger af

tenofovir, herunder renale

lidelser. Nyrefunktionen

skal monitoreres tæt (se

pkt. 4.4).

Darunavir/Ritonavir/

Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lopinavir/Ritonavir/

Lopinavir/Ritonavir:

Der er ingen anbefalet

dk_hum_57372_spc.doc

Side 12 af 38

Tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./

300 mg q.d.)

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 til ↑ 38)

: ↔

: ↑ 51 % (↑ 37 til ↑ 66)

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan øge

risikoen for bivirkninger af

tenofovir, herunder renale

lidelser. Nyrefunktionen

skal monitoreres tæt (se

pkt. 4.4).

Lopinavir/Ritonavir/

Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

NRTI'er

Didanosin/

Tenofovirdisoproxilt

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og didanosin

resulterer i en 40-60% stigning i

systemisk eksponering for

didanosin, hvilket kan øge risikoen

for didanosinrelaterede

bivirkninger. Der er rapporteret

sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse

tilfælde var letale. Samtidig

indgivelse af tenofovirdisoproxil

og didanosin (400 mg daglig) er

blevet sat i forbindelse med en

signifikant reduktion af CD4-

celletallet, muligvis på grund af en

intracellulær interaktion, der øger

niveauet af fosforyleret (dvs. aktiv)

didanosin.

I forbindelse med en reduceret

dosis på 250 mg didanosin

administreret samtidig med

tenofovirdisoproxilt er der blevet

rapporteret om en høj forekomst af

manglende virologisk effekt af

flere testede kombinationer til

behandling af HIV 1-infektion.

Samtidig indgivelse af

emtricitabin/tenofovirdiso

proxil 200 mg/245 mg

filmovertrukne tabletter

og didanosin kan ikke

anbefales (se pkt. 4.4).

Didanosin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Lamivudin:

AUC: ↓ 3 % (↓ 8% til ↑ 15)

: ↓ 24 % (↓ 44 til ↓ 12) C

: IB

Tenofovir:

AUC: ↓ 4 % (↓ 15 til ↑ 8)

: ↑ 102 % (↓ 96 til ↑ 108)

: IB

Lamivudin og

emtricitabin/tenofovirdiso

proxil 200 mg/245 mg

filmovertrukne tabletter

må ikke administreres

samtidigt (se pkt. 4.4).

Efavirenz/

Tenofovirdisoproxil

Efavirenz:

AUC: ↓ 4 % (↓ 7 til ↓ 1)

: ↓ 4 % (↓ 9 til ↑ 2)

: IB

Dosisjustering af efavirenz

er ikke nødvendig.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 13 af 38

Tenofovir:

AUC: ↓ 1 % (↓ 8 til ↑ 6)

: ↑ 7 % (↓ 6 til ↑ 22) C

: IB

ANTIINFEKTIVA

Hepatitis B-virus (HBV) antivirale midler

Adefovirdipivoxil/

Tenofovirdisoproxil

Adefovirdipivoxil:

AUC: ↓ 11 % (↓ 14 til ↓ 7)

: ↓ 7 % (↓ 13 til ↓ 0) C

: IB

Tenofovir:

AUC: ↓ 2 % (↓ 5 til ↑ 0)

: ↓ 1 % (↓ 7 til ↑ 6)

: IB

Adefovirdipivoxil og

emtricitabin/tenofovirdiso

proxil 200 mg/245 mg

filmovertrukne tabletter må

ikke administreres

samtidigt (se pkt. 4.4).

Antivirale midler mod hepatitis C-virus (HCV)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (200 mg/

300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 % (↑ 74 til ↑ 121)

: ↑ 68 % (↑ 54 til ↑ 84)

: ↑ 118 % (↑ 91 til ↑ 150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 % (↑ 34 til ↑ 49)

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63 % (↑ 45 til ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45 % (↑ 27 til ↑ 64)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 47 % (↑ 37 til ↑ 58)

: ↑ 47 % (↑ 38 til ↑ 57)

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

atazanavir/ritonavir kan

øge risikoen for

bivirkninger relaterede til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med ledipasvir/

sofosbuvir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

kombinationen anvendes

med forsigtighed med

hyppig monitorering af

nyrefunktionen, (se pkt.

4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

dk_hum_57372_spc.doc

Side 14 af 38

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (200 mg/

300 mg q.d.)

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 % (↓ 35 til ↓ 18)

: ↓ 37 % (↓ 48 til ↓ 25)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48 % (↑ 34 til ↑ 63)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 % (↑ 42 til ↑ 59)

: ↑ 64 % (↑ 54 til ↑ 74)

: ↑ 59 % (↑ 49 til ↑ 70)

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

atazanavir/ritonavir kan

øge risikoen for

bivirkninger relaterede til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med ledipasvir/

sofosbuvir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

kombinationen anvendes

med forsigtighed og

hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/

Enofovirdisoproxil (600 mg/

200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 til ↓ 25)

: ↓ 34 % (↓ 41 til ↑ 25)

: ↓ 34% (↓ 43 til ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

medføre forstærkede

bivirkninger af

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

dk_hum_57372_spc.doc

Side 15 af 38

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 til ↑ 123)

: ↑ 79 % (↑ 56 til ↑ 104)

: ↑ 163 % (↑ 137 til ↑ 197)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenof

ovirdisoproxil (200 mg/25

mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 31 til ↑ 50) C

: ↑ 91 % (↑ 74 til ↑ 110)

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger

ved tenofovirdisoproxil,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) + Efavirenz/

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (600 mg/

200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 % (↓ 40 til ↑ 10)

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 % (↓ 30 til ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 16 af 38

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 % (↑ 8 til ↑ 45) C

: ↔

Ledipasvir/Sofosbuvir (90

mg/400 mg q.d.) +

Dolutegravir (50 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisopr

oxil (200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65 % (↑ 59 til ↑ 71)

: ↑ 61 % (↑ 51 til ↑ 72)

: ↑ 115 % (↑ 105 til ↑ 126)

Dosisjustering af efavirenz

er ikke nødvendig. Den

forøgede

tenofovireksponering kan

forstærke bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisopr

oxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS 331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 % (↑ 37 til ↑ 49)

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142 % (↑ 123 til ↑ 164)

: ↑ 55 % (↑ 41 til ↑ 71)

: ↑ 301 % (↑ 257 til ↑ 350)

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 39 % (↑ 20 til ↑ 61)

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

atazanavir/ritonavir kan

øge risikoen for

bivirkninger relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

dk_hum_57372_spc.doc

Side 17 af 38

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 29 % (↑ 15 til ↑ 44)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 55 % (↑ 43 til ↑ 68)

: ↑ 39 % (↑ 31 til ↑ 48)

og med hyppig

monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) + Darunavir/

Ritonavir (800 mg q.d./100

mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisopr

oxil (200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28 % (↓ 34 til ↓ 20)

: ↓ 38 % (↓ 46 til ↓ 29)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 24 % (↓ 35 til ↓ 11)

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 % (↑ 33 til ↑ 44)

: ↑ 55 % (↑ 45 til ↑ 66)

: ↑ 52 % (↑ 45 til ↑ 59)

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

darunavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og med hyppig

monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/

Ritonavir (800 mg/200 mg

q.d.) +

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29 % (↓ 36 til ↓ 22)

: ↓ 41 % (↓ 51 til ↓ 29)

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

dk_hum_57372_spc.doc

Side 18 af 38

Emtricitabin/Tenofovirdisopr

oxil (200 mg/300 mg q.d.)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 30 % (↓ 41 til ↓ 17)

: ↑ 63 % (↑ 43 til ↑ 85)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 42 % (↑ 27 til ↑ 57)

: ↔

sofosbuvir/velpatasvir og

lopinavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og med hyppig

monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) + Raltegravir

(400 mg b.i.d) + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (200 mg/

300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 21 % (↓ 58 til ↑ 48)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke. Den forøgede

tenofovireksponering kan

forstærke bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

dk_hum_57372_spc.doc

Side 19 af 38

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 til ↑ 45)

: ↑ 46 % (↑ 39 til ↑ 54)

: ↑ 70 % (↑ 61 til ↑ 79)

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/

Emtricitabin/Tenofovirdisopr

oxil (600 mg/200 mg/300 mg

q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38 % (↑ 14 til ↑ 67)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 til ↓ 43)

: ↓ 47 % (↓ 57 til ↓ 36)

: ↓ 57 % (↓ 64 til ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 til ↑ 94)

: ↑ 77 % (↑ 53 til ↑ 104)

: ↑ 121 % (↑ 100 til ↑ 143)

Samtidig administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz forventes at

reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir. Samtidig

administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

regimer indeholdende

efavirenz frarådes.

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenof

ovirdisoproxil (200 mg/25

mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke. Den forøgede

tenofovireksponering kan

forstærke bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

dk_hum_57372_spc.doc

Side 20 af 38

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 til ↑ 46)

: ↑ 44 % (↑ 33 til ↑ 55)

: ↑ 84 % (↑ 76 til ↑ 92)

Sofosbuvir (400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenof

ovirdisoproxil (600 mg/200

mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 % (↓ 40 til ↑ 10)

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 % (↓ 30 til ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 % (↑ 8 til ↑ 45)

: ↔

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

Ribavirin/Tenofovirdisoproxil

Ribavirin:

AUC: ↑ 26 % (↑ 20 to ↑ 32)

: ↓ 5 % (↓ 11 to ↑ 1) C

: IB

Dosisjustering af ribavirin er

ikke nødvendig.

Antivirale midler mod herpesvirus

Famciclovir/Emtricitabin

Famciclovir:

AUC: ↓ 9 % (↓ 16 til ↓ 1)

: ↓ 7 % (↓ 22 til ↑ 11) C

: IB

Emtricitabin:

AUC: ↓ 7 % (↓ 13 til ↓ 1)

: ↓ 11 % (↓ 20 til ↑ 1) C

: IB

Dosisjustering af famciclovir

er ikke nødvendig.

Antimykobakterielle midler

Rifampicin/Tenofovirdisoproxil

Tenofovir:

AUC: ↓ 12 % (↓ 16 til ↓ 8)

: ↓ 16 % (↓ 22 til ↓ 10)

: ↓ 15 % (↓ 12 til ↓ 9)

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

ORALE KONTRACEPTIVA

Norgestimat/Ethinylestradiol/

Tenofovirdisoproxil

Norgestimat:

AUC: ↓ 4 % (↓ 32 til ↑ 34)

: ↓ 5 % (↓ 27 til ↑ 24) C

: IB

Dosisjustering af

norgestimat/ethinylestradiol

er ikke nødvendig.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 21 af 38

Ethinylestradiol:

AUC: ↓ 4 % (↓ 9 til ↑ 0)

: ↓ 6 % (↓ 13 til ↑ 0)

: ↓ 2 % (↓ 9 til ↑ 6)

IMMUNSUPPRESSIVA

Tacrolimus/Tenofovirdisoproxil/

Emtricitabin

Tacrolimus:

AUC: ↑ 4 % (↓ 3 til ↑ 11)

: ↑ 3 % (↓ 3 til ↑ 9)

: IB

Emtricitabin:

AUC: ↓ 5 % (↓ 9 til ↓ 1)

: ↓ 11 % (↓ 17 til ↓ 5) C

: IB

Tenofovir:

AUC: ↑ 6 % (↓ 1 til ↑ 13)

: ↑ 13 % (↑ 1 til ↑ 27) C

: IB

Dosisjustering af tacrolimus

er ikke nødvendig.

NARKOTISKE ANALGETIKA

Methadon/Tenofovirdisoproxil

Methadon:

AUC: ↑ 5 % (↓ 2 til ↑ 13)

: ↑ 5 % (↓ 3 til ↑ 14)

: IB

Dosisjustering af

methadon er ikke

nødvendig.

IB = ikke beregnet.

1Data genereret fra samtidig dosering af ledipasvir/sofosbuvir. Forskudt administration

(12 timers mellemrum) gav tilsvarende resultater.

2Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.

4.6

Graviditet og amning

Data fra anvendelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos et stort antal gravide

kvinder ( mere end 1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i

forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg med emtricitabin og

tenofovirdisoproxil indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis det er

indiceret, kan anvendelse af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" derfor overvejes

under graviditet.

ning

Emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for

virkningen af emtricitabin og tenofovir på det ammede barn. Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord" bør derfor ikke anvendes under amning.

For at undgå overførsel af HIV til spædbørn anbefales det generelt, at HIV-inficerede

kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn.

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Accord". Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 22 af 38

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Personer i behandling bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet

indberettet som en bivirkning både under behandling med emtricitabin og med

tenofovirdisoproxil.

4.8

Bivirkninger

é af s

HIV 1-infektion: I en åben, randomiseret klinisk studie (GS-01-934, se pkt. 5.1) var de

hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig

forbindelse til emtricitabin og/eller tenofovirdisoproxil, kvalme (12 %) og diarré (7 %).

Emtricitabins og tenofovirdisoproxils sikkerhedsprofiler i denne studie svarede til de

tidligere erfaringer med disse komponenter, når disse var blevet administreret sammen

med andre antiretrovirale stoffer.

Profylakse før eksponering: Der blev ikke identificeret nogen nye bivirkninger fra

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" i to randomiserede placebokontrollerede

studier (iPrEx, Partners PrEP), hvor 2.830 voksne uden HIV 1-infektion fik Emtricitabine/

Tenofovir disoproxil "Accord" én gang daglig som profylakse før eksponering. Patienterne

blev gennemsnitligt fulgt i henholdsvis 71 uger og 87 uger. Den hyppigste bivirkning i

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"-gruppen i iPrEx-studiet var hovedpine (1 %).

é af

De bivirkninger, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til

behandlingen med indholdsstofferne i Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" fra

kliniske studier og erfaringer hos HIV 1-inficerede patienter efter markedsføring er opført i

Tabel 3, nedenfor, efter systemorganklasse og frekvens. Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden (≥

1/10.000 til < 1/1.000).

Tabel 3: Resumé af bivirkninger forbundet med de individuelle komponenter af emtricitabin/

tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter baseret på erfaringer fra kliniske

studier og efter markedsføring

Frekvens

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blod og lymfesystem:

Almindelig:

Neutropeni

Ikke almindelig:

Anæmi

Immunsystemet:

Almindelig:

Allergiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi

Almindelig:

Hyperglykæmi,

hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi

Sjælden:

Laktatacidose

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig:

Insomnia, unormale drømme

Nervesystemet:

dk_hum_57372_spc.doc

Side 23 af 38

Meget almindelig:

Hovedpine

Svimmelhed

Almindelig:

Svimmelhed

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig:

Diarré, kvalme

Diarré, opkastning, kvalme

Almindelig:

Forhøjet amylase herunder

forhøjet pancreasamylase,

forhøjet serum-lipase, opkastning,

abdominalsmerter, dyspepsi

Abdominalsmerter, abdominal

distension, flatulens

Ikke almindelig:

Pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig:

Forhøjet serum-aspartat-

aminotransferase (ASAT) og/eller

forhøjet serum-alanin-

aminotransferase (ALAT),

hyperbilirubinæmi

Forhøjede aminotransferaser

Sjælden:

Steatosis hepatis, hepatitis

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig:

Udslæt

Almindelig:

Vesikulobulløst udslæt, pustuløst

udslæt, makulopapuløst udslæt,

udslæt, pruritus, urticaria,

misfarvning af huden (øget

pigmentering)

Ikke almindelig:

Angioødem

Sjælden:

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig:

Forhøjet kreatinkinase

Ikke almindelig:

Rabdomyolyse

, muskelsvækkelse

Sjælden:

Osteomalaci (manifesterer sig som

knoglesmerter og i sjældne tilfælde

medvirkende årsag til frakturer)

1, 3

myopati

Nyrer og urinveje:

Ikke almindelig:

Øget kreatinin, proteinuri,

proksimal renal tubulopati,

herunder Fanconis syndrom

Sjælden:

Nyresvigt (akut og kronisk), akut

tubulær nekrose, nefritis (herunder

akut interstitiel nefritis)

, nefrogen

diabetes insipidus

Frekvens

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

Asteni

Almindelig:

Smerter, asteni

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som

årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) var meget almindelig, når

emtricitabin blev indgivet til pædiatriske patienter.

Denne bivirkning, som blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring, blev ikke

observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier af emtricitabin hos voksne, eller i kliniske

studier af emtricitabin hos pædiatriske HIV-patienter, eller i randomiserede, kontrollerede kliniske studier

eller i programmet for forlænget adgang til tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra

en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for emtricitabin i randomiserede,

kontrollerede kliniske studier (n = 1.563) eller tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede,

kliniske studier og i programmet for forlænget adgang (n = 7.319).

dk_hum_57372_spc.doc

Side 24 af 38

te b

Nedsat nyrefunktion: Da Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" kan forårsage

nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se pkt. 4.4). Proksimal renal

tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter seponering af tenofovirdisoproxil. Hos

nogle HIV 1-inficerede patienter returnerede kreatininclearance imidlertid ikke helt til

baseline-niveauet, trods seponering af tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat

nyrefunktion (såsom patienter med renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden

HIV-sygdom eller patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko

for at opleve en ufuldstændig bedring af nyrefunktionen, trods seponering af

tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Interaktion med didanosin: Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin

anbefales ikke, da det resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-

60 %, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er

rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var

letale.

Metaboliske parametre: Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige

under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens

kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske

eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom)

er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af

behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose: Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt

anerkendte risikofaktorer, fremskreden HIV-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden

er ukendt (se pkt. 4.4).

popul

Vurderingen af bivirkninger i forbindelse med emtricitabin er baseret på erfaringer fra tre

pædiatriske studier (n = 169), hvor behandlingsnaive (n = 123) og behandlingserfarne (n =

46) pædiatriske HIV-inficerede patienter i alderen 4 måneder til 18 år blev behandlet med

emtricitabin i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Udover de bivirkninger, der

blev rapporteret hos voksne, forekom anæmi (9,5 %) og misfarvning af huden (31,8 %)

hyppigere hos pædiatriske patienter end hos voksne i de kliniske studier (se pkt. 4.8, Tabel

over bivirkninger).

Vurderingen af bivirkninger i forbindelse med tenofovirdisoproxil er baseret på to

randomiserede studier (studierne GS-US-104-0321 og GS-US-104-0352) hos 184 HIV 1-

inficerede pædiatriske patienter (2 år til < 18 år), som fik behandling med

tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktiv komparator (n = 91) i kombination med

andre antiretrovirale stoffer i 48 uger (se pkt. 5.1). De bivirkninger, der blev observeret hos

pædiatriske patienter, som fik tenofovirdisoproxil, svarede til dem, der blev observeret i

kliniske studier af tenofovirdisoproxil hos voksne (se pkt. 4.8 Tabel over bivirkninger og

5.1).

dk_hum_57372_spc.doc

Side 25 af 38

Nedsat BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos HIV 1-inficerede unge

(12 til < 18 år) var de observerede BMD Z-scorer hos de forsøgspersoner, som fik

tenofovirdisoproxil, lavere end hos de forsøgspersoner, der fik placebo. Hos HIV 1-

inficerede børn (2-15 år) var de observerede BMD Z-scorer hos de forsøgspersoner, der

skiftede til tenofovirdisoproxil, lavere end hos de forsøgspersoner, der fortsatte med et

regime indeholdende stavudin eller zidovudin (se pkt. 4.4 og 5.1).

I studiet GS-US-104-0352 blev 89 HIV 1-inficerede pædiatriske patienter med en

medianalder på 7 år (2-15 år) eksponeret for tenofovirdisoproxil i en median periode på

313 uger. 4 af de 89 patienter seponerede behandlingen på grund af bivirkninger konsistent

med proksimal renal tubulopati. 7 patienter havde en estimeret glomerulær

filtrationshastighed (GFR) mellem 70 og 90 ml/min/1,73 m2. Under behandlingen

oplevede to af disse patienter et klinisk betydningsfuldt fald i estimeret GFR, som blev

forbedret efter seponering af tenofovirdisoproxil.

ndre s

e popu

Personer med nedsat nyrefunktion: Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet,

anbefales tæt monitorering af nyrefunktionen hos alle voksne med nedsat nyrefunktion,

som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" frarådes hos personer under 18 år med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Patienter, som både er inficerede med HIV/HBV eller HCV: I studie GS-01-934 lignede

bivirkningsprofilen for emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos et begrænset antal HIV-

inficerede patienter, der samtidig var inficeret med HBV (n=13) eller HCV (n=26),

bivirkningsprofilen hos patienter, som kun er inficerede med HIV. Som det kunne

forventes, forekom stigninger i ASAT og ALAT dog hyppigere hos denne

patientpopulation end i den generelle HIV-inficerede population.

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling: Hos HBV-inficerede patienter

er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for hepatitis efter seponering af

behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

I tilfælde af overdosering skal personen monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og

der skal gives understøttende standardbehandling efter behov.

Op til 30 % af emtricitabindosen og cirka 10 % af tenofovirdosen kan fjernes ved

hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved

peritonealdialyse.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 26 af 38

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AR 03. Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til

behandling af HIV-infektioner, kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes in vivo til

tenofovir, som er en nukleosidmonophosphat-(nukleotid)-analog af

adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og tenofovir har aktivitet, som er specifik mod

human immundefekt virus (HIV 1 og HIV 2) og hepatitis B-virus.

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis

emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat. Studier in vitro har vist, at både

emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler.

Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer kompetitivt HIV 1-revers

transkriptase, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.

Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammalian

dna- polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in

vivo.

in

v

i

tro

Synergistisk antiviral aktivitet sås med kombinationen af emtricitabin og tenofovir in vitro.

Additive til synergistiske virkninger observeredes i kombinationsstudier med

proteasehæmmere og med nukleosid- og non-nukleosid-analoghæmmere af HIV-revers

transkriptase.

In vitro: Der er observeret resistens in vitro og hos nogle HIV 1-inficerede patienter på

grund af udvikling af M184V/I-mutationen med emtricitabin eller K65R-mutationen med

tenofovir. Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-mutationen var krydsresistente over

for lamivudin, men beholdt følsomhed over for didanosin, stavudin, tenofovir og

zidovudin. K65R-mutationen kan desuden udsøges ved hjælp af abacavir eller didanosin

og forårsager nedsat følsomhed over for disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og

tenofovir. Tenofovirdisoproxil bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter

med HIV 1 med stammer, som har K65R-mutationer. Desuden er en K70E-substitution i

HIV 1-revers transkriptase blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en nedsat

følsomhed for abacavir, emtricitabin, lamivudin og tenofovir på lavt niveau. HIV 1, der

eksprimerede 3 eller flere thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs), som omfattede

enten M41L- eller L210W-revers transkriptasemutation, udviste reduceret følsomhed over

for tenofovirdisoproxil.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 27 af 38

In vivo-behandling af HIV: I et åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934) med

antiretroviral-naive patienter blev der foretaget genotypebestemmelser på plasma-HIV 1-

isolater fra alle patienter med bekræftet HIV-rna > 400 kopier/ml ved uge 48, 96 eller 144

eller på tidspunktet for tidlig seponering af forsøgsmedicinen. Fra uge 144:

M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5 %) af de isolater, der blev

analyseret fra patienter i emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz-gruppen og hos

10/29 (34,5 %) af de isolater, der blev analyseret fra lamivudin/zidovudin/efavirenz-

gruppen (p-værdi < 0,05 Fisher’s Exact test, her sammenligning af alle patienterne fra

henholdsvis emtricitabin+tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-

gruppen).

Ingen analyseret virus indeholdt K65R- eller K70E-mutationen.

Genotyperesistens over for efavirenz, især K103N-mutationen, udviklede sig i virus

fra 13/19 (68 %) af patienterne i emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz-gruppen og

i virus fra 21/29 (72 %) af patienterne i sammenligningsgruppen.

In vivo – PrEP: Plasmaprøver fra 2 kliniske studier med forsøgspersoner uden HIV-

infektion, iPrEx og Partners PrEP, blev analyseret for 4 HIV 1-varianter, der eksprimerer

aminosyresubstitutioner (K65R, K70E, M184V og M184I), som potentielt kan udvise

resistens over for tenofovir eller emtricitabin. I det kliniske iPrEx-studie blev der ikke

registreret HIV 1-varianter, som eksprimerede K65R, K70E, M184V eller M184I på

tidspunktet for serokonvertering, blandt forsøgspersoner, som blev inficeret med HIV 1

efter optagelse i studiet. Hos 3 ud af 10 patienter, som havde akut HIV-infektion ved

optagelse i studiet, blev M184I- og M184V-mutationer påvist i HIV hos 2 ud af 2

forsøgspersoner i gruppen, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

tabletter, og hos 1 ud af 8 forsøgspersoner i placebogruppen.

I det kliniske Partners PrEP-studie blev der ikke registreret HIV 1-varianter, som

eksprimerede K65R, K70E, M184V eller M184I på tidspunktet for serokonvertering,

blandt forsøgspersoner, der blev inficeret med HIV 1 i løbet af studiet. Hos 2 ud af 14

patienter, som havde akut HIV-infektion ved optagelse i studiet, blev K65R-mutationen

påvist i HIV 1 hos 5 forsøgspersoner i tenofovirdisoproxil 245 mg-gruppen, og M184V-

mutationen (forbundet med resistens over for emtricitabin) blev påvist i HIV hos 1 ud af 3

forsøgspersoner i gruppen, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

tabletter.

e da

Behandling af HIV 1-infektion: I en åben, randomiseret, klinisk studier (GS-01-934) fik

antiretroviral- naive voksne patienter inficeret med HIV 1 et regime med enten

emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz en gang daglig (n=255) eller en

kombinationsformulering med lamivudin og zidovudin administreret to gange daglig og

efavirenz en gang daglig (n=254). Patienterne i emtricitabin- og tenofovirdisoproxil-

gruppen fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter og efavirenz fra uge

96 til uge 144. Ved baseline havde de randomiserede grupper nogenlunde samme mediane

plasma HIV 1-rna (5,02 og 5,00 log

kopier/ml) og CD4-tal (233 og 241 celler/mm

). De

primære virkningsendepunkter i dette studiet var at opnå og vedligeholde bekræftede HIV

1-rna-koncentrationer < 400 kopier/ml i 48 uger.

Sekundære virkningsanalyser i løbet af de 144 uger omfattede andelen af patienter med

HIV 1-rna-koncentrationer < 400 eller < 50 kopier/ml og en ændring i CD4-celletallet fra

dk_hum_57372_spc.doc

Side 28 af 38

baseline.

En sammenligning af de primære endepunkter-data fra uge 48 viste, at kombinationen af

emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz gav bedre antiviral virkning end

kombinationsformuleringen med lamivudin og zidovudin og efavirenz. Dette vises i Tabel

4. De sekundære endepunkter-data fra uge 144 vises også i Tabel 4.

Tabel 4: 48- og 144-ugers data vedrørende virkning fra studie GS-01-934, hvor

emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz blev administreret til antiretroviral-

naive patienter med HIV 1.

GS-01-934

Behandling i 48 uger

GS-01-934

Behandling i 144 uger

Emtricitabin+

tenofovirdisoproxi

l +efavirenz

Lamivudin+

zidovudin+efavire

Emtricitabin+

tenofovirdisoproxi

l +efavirenz*

Lamivudin+

zidovudin+efavire

HIV 1-rna

< 400 kopier/ml

(TLOVR)

84 % (206/244)

73 % (177/243)

71 % (161/227)

58 % (133/229)

p-værdi

0,002**

0,004**

% forskel (95%CI)

11 % (4% til 19%)

13 % (4 % til 22 %)

HIV 1-rna

< 50 kopier/ml

(TLOVR)

80 % (194/244)

70 % (171/243)

64 % (146/227)

56 % (130/231)

p-værdi

0,021**

0,082**

% forskel (95 % CI)

9 % (2 % til 17 %)

8 % (-1 % til 17 %)

Middel ændring fra

baseline i CD4-

celletal (celler/mm

+190

+158

+312

+271

p-værdi

0,002

0,089

Forskel (95 % CI)

32 (9 til 55)

41 (4 til 79)

Patienter, som fik emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz, fik emtricitabin/tenofovir disoproxil plus

efavirenz fra uge 96 til 144.

p-værdien baseret på Cochran-Mantel-Haenszel-testen stratificeret til CD4-celletal ved baseline TLOVR

= Time to Loss of Virologic Response (tiden til tab af virologisk respons)

a: Van Elteren-test

I et randomiseret, klinisk studie (M02-418) blev 190 antiretroviral-naive voksne behandlet

en gang daglig med emtricitabin og tenofovirdisoproxil i kombination med

lopinavir/ritonavir indgivet en eller to gange daglig. I uge 48 af behandlingen udviste 70 %

og 64 % af patienterne HIV 1-rna < 50 kopier/ml med henholdsvis en og to gange daglig

behandling med lopinavir/ritonavir.

Middelændringerne i CD4-celletallet fra baseline var +185 celler/mm

og +196 celler/mm

Begrænset klinisk erfaring med patienter, som samtidig er inficeret med HIV og HBV,

tyder på, at behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral

kombinationsbehandling for at kontrollere HIV-infektionen giver en reduktion af HBV-

dna (henholdsvis 3 log

reduktion eller 4 til 5 log

reduktion) (se pkt. 4.4).

Profylakse før eksponering: iPrEx-studiet (CO−US−104−0288) evaluerede

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg versus placebo hos 2.499 mænd (eller

transkønnede kvinder) uden HIV-infektion, der har sex med mænd, og som blev anset for

at have høj risiko for HIV-infektion. Forsøgspersonerne blev fulgt i 4.237 personår.

dk_hum_57372_spc.doc

Side 29 af 38

Baseline-karakteristika er opsummeret i Tabel 5.

Tabel 5: Studiepopulation fra studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo (n = 1248)

Emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

tabletter (n = 1251)

Alder (år), gennemsnit (SD)

27 (8,5)

27 (8,6)

Race, N (%)

Sort/afroamerikaner

97 (8)

117 (9)

Hvid

208 (17)

223 (18)

Blandet/anden

878 (70)

849 (68)

Asiater

65 (5)

62 (5)

Spansk/latinamerikansk etnicitet, N (%)

906 (73)

900 (72)

Seksuelle risikofaktorer ved screening

Antal partnere i de forudgående 12 uger, middel (SD)

18 (43)

18 (35)

URAI forudgående 12 uger, N (%)

753 (60)

732 (59)

URAI med HIV+ (er ukendt status) partner forudg. 6 mdr.,

N (%)

1009 (81)

992 (79)

Involveret i transaktionssex forudg. 6 mdr., N (%)

510 (41)

517 (41)

Kendt HIV+ partner sidste 6 mdr., N (%)

32 (3)

23 (2)

Syfilis seroreaktivitet, N (%)

162/1239 (13)

164/1240 (13)

Serumpåvist herpes simplex virus type 2 infektion, N (%)

430/1243 (35)

458/1241 (37)

Urin-leukocytesterase-positiv, N (%)

22 (2)

23 (2)

URAI = ubeskyttet receptivt analt samleje

Forekomsten af HIV-serokonversion samlet set og i den delmængde, som rapporterede

ubeskyttet receptivt analt samleje, er vist i Tabel 6. Effekt var stærkt korreleret til

adhærens, vurderet ud fra påvisning af plasma- eller intracellulære lægemiddelniveauer i et

case-kontrol studie (Tabel 7).

Tabel 6: Effekt i studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

Emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

tabletter

P-værdi

a, b

mITT-Analyse

Serokonverteringer/N

83 / 1217

48 / 1224

0,002

Relativ risikoreduktion (95 % CI)

42 % (18 %; 60%)

URAI Inden for 12 Uger før Screening, mITT-Analyse

Serokonverteringer/N

72/753

34/732

0,0349

Relativ Risikoreduktion (95 % CI)

52 % (28 %; 68 %)

P-værdier efter logrank test. P-værdien for URAI henviser til den nulhypotese, at effekten var forskellig

mellem undergruppestrata (URAI, ingen URAI).

Relativ risikoreduktion beregnet for mITT baseret på hændelsesbaseret serokonvertering, dvs. som

forekommer efter baseline til og med det første besøg efter behandlingen (ca. 1 måned efter sidste udlevering

af forsøgsmedicin).

Tabel 7: Effekt og adhærens i studie CO−US−104−0288 (iPrEx, matchet case-

kontrolanalyse)

dk_hum_57372_spc.doc

Side 30 af 38

Kohorte

Lægemiddel

Detekteret

Lægemiddel Ikke

Detekteret

Relativ Risikoreduktion

(2-sidet 95% CI)

a

HIV-Positive Forsøgspersoner

4 (8 %)

44 (92 %)

94 % (78 %; 99 %)

HIV-Negative Matchede Kontrolpersoner

63 (44 %)

81 (56 %)

Relativ risikoreduktion beregnet for hændelsen (post-baseline) serokonvertering fra den dobbeltblinde

behandlingsperiode og igennem den otte uger lange opfølgningsperiode. Kun prøver fra forsøgspersoner, der

blev randomiseret til emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter, blev vurderet for detekterbare

plasma- eller intracellulære TDF-DP-niveauer.

Det kliniske studie Partners PrEP (CO-US-104-0380) evaluerede

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter, tenofovirdisoproxil 245 mg og

placebo hos 4.758 forsøgspersoner fra Kenya eller Uganda, som ikke var inficeret med

HIV, og som var i serodiskordante heterosektuelle parforhold. Forsøgspersoner blev fulgt i

7.830 personår. Baseline-karakteristika er sammenfattet i Tabel 8.

Tabel 8: Studiepopulation fra studie CO−US−104−0380 (Partners PrEP)

Placebo

(n = 1584)

Tenofovirdisopr

oxil 245 mg

(n = 1584)

Emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

tabletter

(n = 1579)

Alder (år), Median (1. kvartil, 3. kvartil)

34 (28; 40)

33 (28; 39)

33 (28; 40)

Køn, N (%)

Mænd

963 (61)

986 (62)

1013 (64)

Kvinder

621 (39)

598 (38)

566 (36)

Vigtigste parkarakteristika, N (%) eller Median (1. kvartil, 3. kvartil)

Gift med studiepartner

1552 (98)

1543 (97)

1540 (98)

Antal år levet sammen med studiepartner

7,1 (3,0; 14,0)

7,0 (3,0; 13,5)

7,1 (3,0; 14,0)

Antal år klar over diskordant status

0,4 (0,1; 2,0)

0,5 (0,1; 2,0)

0,4 (0,1; 2,0)

Forekomsten af HIV-serokonvertering er vist i Tabel 9. Forekomsten af HIV 1-

serokonvertering hos mænd var 0,24/100 personår med eksponering for

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter, og forekomsten af HIV 1-

serokonvertering hos kvinder var 0,95/100 personår med eksponering for

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter. Effekten var stærkt korreleret

med adhærens vurderet ud fra påvisning af plasma- eller intracellulære

lægemiddelniveauer og var højere blandt deltagere i et substudie, der fik aktiv

adhærensrådgivning som vist i Tabel 10.

Tabel 9: Effekt i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo

Tenofovirdisoproxil

245 mg

Emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

tabletter

Serokonverteringer/N

a

52 / 1578

17 / 1579

13 / 1576

Forekomst pr. 100 personår (95 % CI)

1,99 (1,49; 2,62)

0,65 (0,38; 1,05)

0,50 (0,27; 0,85)

Relativ Risikoreduktion (95 % CI)

67 % (44 %; 81 %)

75 % (55 %; 87 %)

dk_hum_57372_spc.doc

Side 31 af 38

Relativ risikoreduktion beregnet for mITT-kohorte baseret på hændelsen (post-baseline) serokonvertering.

Grupper med aktiv studiemedicin er sammenlignet med placebo.

Tabel 10: Effekt og adhærens i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Studiemedicin

Kvantificering

Antal med Detekteret Tenofovir/ Samlet

Prøveantal (%)

Risikoestimat for HIV 1-

Beskyttelse:

Detektering af vs. ingen

detektering af Tenofovir

Case

Kohorte

Relativ

Risikoreduktion

(95% CI)

P-værdi

FTC/TDF-gruppe

3 / 12

(25 %)

375/465 (81 %)

90 % (56 %; 98%)

0,002

TDF-gruppe

6 / 17

(35 %)

363/437 (83 %)

86 % (67 %; 95 %)

< 0,001

Adhærens-Delstudie

Deltagere i Adhærensdelstudiet

b

Relativ

Risikoreduktion

(95 % CI)

P-værdi

Placebo

Tenofovirdisoproxil

245 mg+

emtricitabin/tenofovirdisoproxi

l 200 mg/245 mg tabletter

Serokonverteringer / N

14 / 404

(3,5 %)

0 / 745 (0 %)

100 %

(87 %; 100 %)

< 0,001

‘Case’ = personer med HIV-serokonversion; ‘Kohorte’ = 100 tilfældigt udvalgte forsøgspersoner fra hver af

tenofovirdisoproxil 245 mg- og emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tablet-grupperne. Kun case-

eller kohorte-prøver fra forsøgspersoner randomiseret til enten tenofovirdisoproxil 245 mg eller emtricitabin/

tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter blev vurderet for deterbart plasmaniveau af tenofovir.

Deltagerne i delstudiet modtog aktiv adhærensmonitorering, f.eks. uanmeldt hjemmebesøg og pilletælling,

samt rådgivning i at forbedre komplians med studiemedicinen.

popul

Sikkerheden og virkningen af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" hos børn under

12 år er ikke klarlagt.

Behandling af HIV 1-infektion hos den pædiatriske population

Der er ikke udført kliniske studier med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" hos

den pædiatriske population med HIV 1-infektion.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"s kliniske virkning og sikkerhed blev fastlagt

ud fra studier, der er udført med emtricitabin og tenofovirdisoproxil givet som

enkeltstoffer.

Studier med emtricitabin

Hos spædbørn og børn over 4 måneder opnåede eller bevarede størstedelen af de patienter,

der fik emtricitabin, fuldstændig suppression af HIV 1-rna i plasma igennem 48 uger (89 %

opnåede ≥ 400 kopier/ml, og 77 % opnåede ≥ 50 kopier/ml).

Studier med tenofovirdisoproxil

I studie GS-US-104-0321 blev 87 HIV 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen

12 til < 18 år behandlet med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) samtidigt

med et optimeret baggrundsregime (OBR) i 48 uger. På grund af begrænsninger i studiet

blev der ikke påvist en fordel ved tenofovirdisoproxil i forhold til placebo på grundlag af

plasmaniveauerne af HIV 1-rna i uge 24. På grundlag af ekstrapolering af data for voksne

dk_hum_57372_spc.doc

Side 32 af 38

og sammenlignelige farmakokinetiske data forventes der imidlertid at være en fordel for

den unge population (se pkt. 5.2).

Hos patienter, der fik tenofovirdisoproxil eller placebo, var den gennemsnitlige BMD Z-

score i lænderygsøjlen -1,004 og -0,809, og den gennemsnitlige BMD Z-score i hele

kroppen var henholdsvis -0,866 og -0,584 ved baseline. De gennemsnitlige ændringer i

BMD Z-score i uge 48 (afslutningen på den dobbeltblinde fase) var -0,215 og -0,165 i

lænderygsøjlen og -0,254 og -0,179 i hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil og

placebo. Gennemsnitligt var stigningen i BMD mindre i gruppen, der fik

tenofovirdisoproxil, sammenlignet med placebogruppen. I uge 48 havde seks unge i

gruppen, der fik tenofovirdisoproxil, og en ung i placebogruppen signifikante fald i BMD i

lænderygsøjlen (defineret som fald på > 4 %). Hos de 28 patienter, der fik

tenofovirdisoproxil i 96 uger, faldt BMD Z-scorerne med -0,341 i lænderygsøjlen og -

0,458 i hele kroppen.

I studie GS-US-104-0352 deltog 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til < 12 år, der

havde stabil virologisk suppression med regimer indeholdende stavudin eller zidovudin.

Disse patienter blev randomiseret til enten at erstatte stavudin eller zidovudin med

tenofovirdisoproxil (n = 48) eller fortsætte med deres oprindelige regime (n = 49) i 48

uger. I uge 48 havde 83 % af patienterne i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil, og 92 % af

patienterne i gruppen, der fik stavudin eller zidovudin, koncentrationer af HIV 1-rna på <

400 kopier/ml. Forskellen i andelen af patienter, der fortsat havde < 400 kopier/ml i uge

48, skyldtes hovedsageligt, at flere seponerede behandlingen i gruppen, der fik

tenofovirdisoproxil. Når manglende data fraregnes, havde 91 % af patienterne i gruppen,

der fik tenofovirdisoproxil, og 94 % af patienterne i gruppen, der fik stavudin eller

zidovudin, koncentrationer af HIV 1-rna på < 400 kopier/ml i uge 48.

Nedsat BMD er rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik behandling

med tenofovirdisoproxil, eller stavudin eller zidovudin, var den gennemsnitlige BMD Z-

score i lænderygsøjlen -1,034 og -0,498, og den gennemsnitlige BMD Z-score i hele

kroppen var henholdsvis -0,471 og -0,386 ved baseline. De gennemsnitlige ændringer i

BMD Z-score i uge 48 (afslutningen på den randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 i

lænderygsøjlen og -0,184 og -0,027 i hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil og

stavudin eller zidovudin. Gennemsnitligt var BMD-stigningen i lænderygsøjlen i uge 48

ens i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil, og gruppen, der fik stavudin eller zidovudin.

BMD-stigningen i hele kroppen var mindre i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil,

sammenlignet med gruppen, der fik stavudin eller zidovudin. En forsøgsperson, der fik

tenofovirdisoproxil, og ingen forsøgspersoner, der fik stavudin eller zidovudin, havde

signifikant fald (> 4 %) i BMD i lænderygsøjlen i uge 48. BMD Z-scorerne faldt med -

0,012 i lænderygsøjlen og med -0,338 i hele kroppen hos de 64 forsøgspersoner, der fik

tenofovirdisoproxil i 96 uger. BMD Z-scorerne blev ikke blevet justeret for højde og vægt.

I studie GS-US-104-0352 udgik 4 ud af 89 pædiatriske patienter, der blev eksponeret for

tenofovirdisoproxil, på grund af bivirkninger konsistente med proksimal renal tubulopati

(median eksponering for tenofovirdisoproxil var 104 uger).

Profylakse før eksponering hos den pædiatriske population

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"s sikkerhed og virkning ved profylakse før

eksponering hos unge som adhærerer til daglig dosering forventes at være den samme som

for voksne med det samme adhærensniveau. De potentielle virkninger på nyrer og knogler

dk_hum_57372_spc.doc

Side 33 af 38

ved langtidsbrug af Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" til profylakse før

eksponering hos voksne er ukendt (se pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

tion

Bioækvivalensen mellem én emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

filmovertrukken tablet og en emtricitabin 200 mg hård kapsel og en tenofovirdisoproxil

245 mg filmovertrukken tablet blev fastlagt efter indgivelse af en enkelt dosis hos fastende,

sunde personer. Efter oral indgivelse af emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

filmovertrukne tabletter hos sunde personer absorberes emtricitabin og tenofovirdisoproxil

hurtigt, og tenofovirdisoproxil omdannes til tenofovir. Maksimale koncentrationer af

emtricitabin og tenofovir ses i serum inden for 0,5 til 3,0 timer efter indgivelse i fastende

tilstand. Indgivelse af emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne

tabletter sammen med mad gav en forsinkelse på cirka tre kvarter i forhold til opnåelse af

maksimale tenofovirkoncentration og en forøgelse i tenofovirs AUC og C

henholdsvis ca. 35 % og 15 %, når det blev indgivet sammen med et let måltid eller et

måltid med højt fedtindhold, sammenlignet med indgivelse i fastende tilstand. For at

optimere tenofovirs absorption anbefales det, at Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Accord" helst tages sammen med mad.

Ford

ling

Efter intravenøs indgivelse blev emtricitabins og tenofovirs fordelingsvolumen vurderet til

at være henholdsvis 1,4 l/kg og 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil fordeles emtricitabin og tenofovir i stort omfang i hele legemet.

Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 4% og uafhængig af

koncentrationsområdet på 0,02-200 µg/ml. Tenofovirs proteinbinding in vitro til plasma-

eller serumproteiner var mindre end henholdsvis 0,7 og 7,2 % i

tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01 til 25 µg/ml.

Emtricitabins metabolisme er begrænset. Emtricitabins biotransformation omfatter

oxidation af thiolandelen til at danne 3'-sulfoxid-diastereomere (ca. 9 % af dosen) og

forbindelse med glucuronsyre til at danne 2'-O-glucuronid (ca. 4 % af dosen). In vitro-

studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for CYP450-

enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede in vitro

lægemiddelmetaboliseringen medieret af en hvilken som helst af de CYP450-isoformer,

der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Endvidere hæmmede emtricitabin ikke

uridin-5'-diphosphoglucuronyl-transferase, det enzym, som er ansvarlig for

glukuronidering.

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i

urinen (ca. 86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabindosen blev genfundet i urinen

som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min.

Efter oral indgivelse er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært

transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs

indgivelse. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min. Renal

clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære

filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af

dk_hum_57372_spc.doc

Side 34 af 38

tenofovirs elimination. Efter peroral indgivelse er tenofovirs eliminationshalveringstid ca.

12 til 18 timer.

ldre

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier med emtricitabin eller tenofovir

(administreret som tenofovirdisoproxil)

hos ældre (over 65 år).

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder.

oprin

Der er ikke blevet identificeret klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle på grund af

etnicitet for emtricitabin. Tenofovirs farmakokinetik (administreret som

tenofovirdisoproxil)

er ikke blevet specifikt undersøgt hos forskellige etniske grupper.

popul

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/

245 mg filmovertrukne tabletter hos børn og unge (under 18 år). Steady-state

farmakokinetik af tenofovir blev evalueret hos 8 HIV 1-inficerede unge patienter (i alderen

12 til < 18 år) med kropsvægt ≥ 35 kg og hos 23 HIV 1-inficerede børn i alderen 2 til < 12

år. Den tenofovireksponering, som blev opnået hos disse pædiatriske patienter, som fik

tenofovirdisoproxil 245 mg eller 6,5 mg/kg kropsvægt tenofovirdisoproxil op til en

maksimal dosis på 245 mg oralt daglig, svarede til eksponeringen hos voksne, der fik 245

mg tenofovirdisoproxil en gang daglig. Der er ikke udført farmakokinetiske studier med

tenofovirdisoproxil hos børn under 2 år. Generelt er emtricitabins farmakokinetik hos

spædbørn, børn og unge (fra 4 måneder til 18 år) som hos voksne.

Farmakokinetikken af emtricitabin og tenofovir (administreret som tenofovirdisoproxil)

forventes at være den samme hos HIV 1-inficerede og ikke-inficerede unge, når dette

baseres på samme eksponering over for emtricitabin og tenofovir hos HIV 1-inficerede

unge og voksne samt ved samme eksponering over for emtricitabin og tenofovir hos HIV

1-inficerede og ikke-inficerede voksne.

edsat

Der foreligger begrænsede farmakokinetiske data for emtricitabin og tenofovir efter

samtidig indgivelse i form af separate præparater eller i form af

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter hos patienter

med nedsat nyrefunktion. Farmakokinetiske parametre blev hovedsageligt bestemt efter

indgivelse af enkelte doser 200 mg emtricitabin eller 245 mg tenofovirdisoproxil til ikke-

HIV-inficerede forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Graden af

nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til kreatininclearance (CrCl) ved baselinie

(normal nyrefunktion med CrCl > 80 mL/min; let nedsat nyrefunktion med CrCl = 50−79

ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = 30−49 ml/min og svært nedsat

nyrefunktion med CrCl = 10−29 ml/min).

Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) emtricitabineksponering steg fra 12 (25 %)

µgt/ml hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion til 20 (6 %) µgt/ml, 25 (23 %)

µgt/ml og 34 (6 %) µgt/ml hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært

nedsat nyrefunktion. Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovireksponering

steg fra 2.185 (12 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion til 3.064 (30

%) ngt/ml, 6.009 (42 %) ngt/ml og 15.985 (45 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med

dk_hum_57372_spc.doc

Side 35 af 38

henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Det øgede dosisinterval for Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord" hos HIV 1-

inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion forventes at resultere i højere peak-

plasmakoncentrationer og lavere C

-niveauer sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion. Hos forsøgspersoner med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal

Disease, ESRD), som havde behov for hæmodialyse, steg lægemiddelkoncentrationen

betragteligt imellem dialyserne over et tidsrum på 72 timer til 53 (19 %) µgt/ml og

tenofovirs koncentration steg over et tidsrum på 48 timer til 42.857 (29 %) ngt/ml.

En lille klinisk studie blev udført for at vurdere sikkerhed, antiviral aktivitet og

farmakokinetik for tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos HIV-inficerede

patienter med nedsat nyrefunktion. En undergruppe af patienterne med baseline-

kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik én daglig dosis, havde en 2-4 gange

højere eksponering for tenofovir og desuden forværring af nyrefunktionen.

Farmakokinetikken af emtricitabin og tenofovir (administreret som tenofovirdisoproxil) er

ikke undersøgt hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen

data, og der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering (se pkt. 4.2 og 4.4).

edsat

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Accord"s farmakokinetik er ikke undersøgt hos

forsøgspersoner med nedsat leverfunktion.

Emtricitabins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos ikke-HBV-inficerede patienter

med forskellige grader af leverinsufficiens. Generelt lignede emtricitabins farmakokinetik

hos HBV-inficerede patienter den hos raske forsøgspersoner og hos HIV-inficerede

patienter.

En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til ikke-HIV-inficerede

forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til

Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i

tenofovirs farmakokinetik hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på,

at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. Tenofovirs gennemsnitlige (%

variationskoefficient) C

- og AUC

0-∞

-værdier var henholdsvis 223 (34,8 %) ng/ml og

2.050 (50,8 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med normal leverfunktion sammenlignet med

289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med moderat nedsat

leverfunktion og 305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med

svært nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Emtricitabin: Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker

vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne

doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Tenofovirdisoproxil: Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxil

viser ingen speciel risiko for mennesker. Resultater fra studier af toksicitet efter gentagne

doser hos rotter, hunde og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske

eksponeringsniveauer og med mulig relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og

knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev

diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og

dk_hum_57372_spc.doc

Side 36 af 38

hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5

gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne patienter; knogletoksicitet forekom hos

unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer efter subkutan dosering (≥ 40 gange

eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste, at der var en

stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af fosfat med potentiel, sekundær

reduktion af BMD.

Studier af genotoksicitet viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare

resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater

i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-

mikronukleusanalyse med museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af

duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis

ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger

hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil

reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i et peri- og postnatalt

toksicitetsstudie ved doser, der var toksiske for moderen.

Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil: I studier af en måneds varighed eller

derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser med en kombination af

disse to indholdsstoffer blev der ikke fundet nogen forværring af toksikologiske

virkninger, sammenlignet med studier med de separate indholdsstoffer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabl

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (PH 101 og PH 102)

Magnesiumstearat

Prægelatineret majsstivelse

ræk

Opdary Blue indeholder

Hypromellose 15 m.Pas

Titandioxid (E171)

Triacetin

Indigocarmin aluminiumlak (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

dk_hum_57372_spc.doc

Side 37 af 38

OPA-al-PVC/al-blister: Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

HDPE-beholder: Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold

beholderen tæt tillukket. Dette lægemiddel stiller ingen særlige krav til

opbevaringstemperaturen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister:

OPA-al-PVC/al-blister.

Pakningsstørrelser: 30, 60 og 90 tabletter.

OPA-al-PVC/al-perforeret enkeltdosisblister.

Pakningsstørrelser: 30×1, 60×1 og 90×1 tabletter per pakke.

HDPE-beholder:

Hvid uigennemsigtig højdensitets-polyethylen (HDPE)-beholder med hvid, uigennemsigtig

børnesikret polypropylenlukning og silicagel-tørremiddel fyldt i cylindrisk beholder.

Pakningsstørrelser: 30 og 90 tabletter (3 beholdere med 30 tabletter).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57372

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

28. april 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. oktober 2019

dk_hum_57372_spc.doc

Side 38 af 38

Andre produkter

search_alerts

share_this_information