Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2020
27-01-2020
Indlægsseddel: Information til brugeren
Efavirenz Sandoz 600 mg filmovertrukne tabletter
efavirenz
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige
oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.
Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger,
som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Efavirenz Sandoz
Sådan skal du tage Efavirenz Sandoz
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Efavirenz Sandoz, der indeholder den aktive substans efavirenz, hører til den antiretrovirale medicingruppe, som
kaldes non-nukleoside revers transkriptasehæmmere (NNRTI’er). Det er en
antiretroviral medicin, som
bekæmper humant immundefektvirus
(hiv 1)-infektion ved at reducere mængden af virus i blodet. Det
anvendes til voksne, unge og børn i alderen 3 måneder og derover, som vejer mindst 3,5 kg.
Din læge har ordineret Efavirenz Sandoz til dig, fordi du har en hiv-infektion. Efavirenz Sandoz taget sammen
med anden antiretroviral behandling reducerer mængden af virus i blodet. Dette vil styrke dit immunsystem og
reducere risikoen for at udvikle sygdomme, der er forbundet med hiv-infektion.
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid lægens
anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Efavirenz Sandoz
Tag ikke Efavirenz Sandoz:
hvis du er allergisk
over for efavirenz eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6). Spørg din
læge eller apotekspersonalet til råds.
hvis du har en alvorlig leversygdom
hvis du har en hjertelidelse, såsom ændringer i hjerterytmen eller hastigheden af hjertets slag,
langsomt hjerteslag eller alvorlig hjertesygdom.
hvis et familiemedlem (forældre, bedsteforældre, brødre eller søstre) pludseligt er afgået ved døden på
grund af et hjerteproblem eller var født med hjerteproblemer.
hvis din læge har fortalt dig, at du har et højt eller lavt indhold af elektrolytter, såsom kalium eller
magnesium, i blodet.
hvis du samtidigt tager
et eller flere af følgende lægemidler (se også ”Brug af anden medicin sammen
med Efavirenz Sandoz”):
astemizol eller terfenadin
(anvendes til behandling af allergisymptomer)
bepridil
(anvendes til behandling af hjertesygdom)
cisaprid
(anvendes til behandling af halsbrand)
sekalealkaloider
(fx ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin) (anvendes til
behandling af migræne og klyngehovedpine)
midazolam eller triazolam
(anvendes mod søvnløshed)
pimozid, imipramin, amitriptylin eller clomipramin
(anvendes til behandling af visse psykiske
sygdomme)
elbasavir eller grazoprevir
(anvendes mod hepatitis C)
perikon
Hypericum perforatum
) (et naturlægemiddel, der anvendes mod depression og angst)
flecainid, metoprolol
(til behandling af uregelmæssig hjerterytme)
visse antibiotika
(makrolider, fluoroquinoloner, imidazol)
triazol svampemidler
visse
malariamidler
methadon
(til behandling af opioidmisbrug).
Hvis du tager et eller flere af disse lægemidler, skal du straks fortælle det til lægen.
Hvis du tager disse
lægemidler sammen med Efavirenz Sandoz, kan der opstå alvorlige og/eller livstruende bivirkninger, eller
Efavirenz Sandoz kan holde op med at virke på den rigtige måde.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Efavirenz Sandoz.
Efavirenz Sandoz skal tages sammen med andre lægemidler, der virker mod hiv-virus.
Hvis du skal
begynde at tage Efavirenz Sandoz, fordi din nuværende behandling ikke har forhindret virussen i at
formere sig, skal du samtidig begynde at tage et andet lægemiddel, som du ikke har taget før.
Du kan stadig overføre hiv
, når du tager denne medicin, selv om risikoen er lavere af den effektive
antiretrovirale behandling. Tal med din læge om forholdsregler for at undgå at smitte andre mennesker.
Denne medicin helbreder ikke hiv-infektion, og du vil eventuelt fortsætte med at udvikle infektioner eller
andre sygdomme, der er forbundet med hiv-sygdom.
Du skal fortsat tilses af din læge, mens du tager Efavirenz Sandoz.
Fortæl det til din læge:
hvis du tidligere har haft en mental sygdom
, herunder depression, eller stofmisbrug eller
alkoholmisbrug. Fortæl det straks til lægen, hvis du føler dig nedtrykt, har selvmordstanker eller
mærkelige tanker (se afsnit 4, Bivirkninger).
hvis du tidligere har haft krampeanfald
, eller hvis du får medicin mod krampeanfald, såsom
carbamazepin, phenobarbital og phenotyin. Hvis du får noget af denne medicin, kan det være
nødvendigt, at lægen kontrollerer mængden af denne medicin i dit blod for at sikre, at den ikke
påvirkes af, at du tager Efavirenz Sandoz. Lægen vil måske give dig en anden medicin mod
krampeanfald.
hvis du tidligere har haft en leversygdom, herunder aktiv kronisk hepatitis.
Patienter med kronisk
hepatitis B eller C, som er i kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler, har en højere
risiko for alvorlige og potentielt livstruende leverproblemer. Lægen vil måske tage blodprøver for at
kontrollere, hvor godt din lever virker, eller måske skifte dig til anden medicin.
Hvis du har en
alvorlig leversygdom, må du ikke tage Efavirenz Sandoz
(se afsnit 2, Tag ikke Efavirenz Sandoz).
hvis du har en hjertesygdom, såsom unormalt elektrisk signal kaldet forlænget QT-interval.
Når du er startet med
Efavirenz Sandoz, skal du være opmærksom på:
tegn på svimmelhed, søvnbesvær, døsighed, koncentrationsbesvær eller unormale drømme
. Disse
bivirkninger kan starte inden for de første 1-2 dage af behandlingen og forsvinder normalt efter de
første 2-4 uger.
ethvert tegn på hududslæt
. Hvis du bemærker nogen tegn på alvorligt hududslæt med blæredannelse
eller feber, skal du stoppe med at tage Efavirenz Sandoz og straks fortælle det til lægen. Hvis du
tidligere har fået udslæt i forbindelse med andre NNRTI'er, kan du have større risiko for at få udslæt
med Efavirenz Sandoz.
ethvert tegn på betændelse eller infektion
. Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion (aids),
som tidligere har haft en såkaldt opportunistisk infektion, kan der opstå tegn og symptomer på
betændelse fra tidligere infektioner kort efter, at anti-hiv-behandlingen er startet. Det antages, at disse
symptomer skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som gør kroppen i stand til at bekæmpe
infektioner, der kan have været til stede uden tydelige symptomer. Hvis du bemærker symptomer på
infektion, skal du omgående fortælle det til din læge.
Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber
sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.
Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks
informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion
eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed der begynder i hænder og fødder og bevæger
sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.
knogleproblemer
. Nogle patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en
knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af nedsat blodtilførsel til
knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne sygdom hører blandt andre: Længden af
den antiretrovirale kombinationsbehandling, anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorligt
nedsat immunforsvar samt højere BMI (kropsmasseindeks). Stivhed, ømhed og smerter i leddene (især
hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller
flere af disse symptomer, skal du fortælle det til din læge.
Børn og unge
Det frarådes at anvende Efavirenz Sandoz til børn, der er under 3 måneder, eller som vejer mindre end 3,5 kg, da
det ikke er tilstrækkeligt undersøgt hos sådanne patienter.
Brug af anden medicin sammen med Efavirenz Sandoz
Du må ikke tage Efavirenz Sandoz sammen med visse former for medicin.
Disse er nævnt under ”Tag ikke
Efavirenz Sandoz” i begyndelsen af afsnit 2. Disse omfatter nogle almindelige lægemidler og et naturlægemiddel
(perikon), som kan medføre alvorlige interaktioner.
Fortæl altid lægen,
apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for
nylig.
Efavirenz Sandoz kan påvirke eller påvirkes af anden medicin, herunder naturlægemidler som
Ginkgo biloba
Derfor kan mængden af Efavirenz Sandoz eller anden medicin i blodet blive påvirket. Dette kan forhindre, at
medicinen virker, som den skal, eller forværre eventuelle bivirkninger. I nogle tilfælde kan lægen blive nødt til at
justere dosis eller kontrollere mængden af lægemiddel i blodet.
Det er vigtigt, at du fortæller det til lægen
eller til apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:
Anden medicin mod hiv-infektion:
proteasehæmmere: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir forstærket af ritonavir,
saquinavir eller fosamprenavir/saquinavir. Lægen kan overveje at give dig anden medicin eller at
ændre dosen af proteasehæmmere.
maraviroc
kombinationstabletten, der indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovir, må ikke tages sammen med
Efavirenz Sandoz, medmindre din læge anbefaler det, da den indeholder efavirenz, der er det aktive
stof i Efavirenz Sandoz.
Medicin til behandling af infektion med hepatitis C-virus:
boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir,
simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, glecaprevir/pibrentasvir.
Medicin til behandling af bakterieinfektioner,
herunder tuberkulose og aids-relateret mycobacterium
avium kompleks: clarithromycin, rifabutin, rifampicin. Lægen kan overveje at ændre dosis eller at give dig
et andet antibiotisk lægemiddel. Desuden vil lægen måske ordinere en højere dosis Efavirenz Sandoz.
Medicin til behandling af svampeinfektioner (antimykotika):
voriconazol. Efavirenz Sandoz kan mindske mængden af voriconazol i blodet, og voriconazol kan øge
mængden af efavirenz i blodet. Hvis du tager disse to lægemidler sammen, skal dosis af voriconazol
øges og dosis af efavirenz nedsættes. Spørg lægen først.
itraconazol. Efavirenz Sandoz kan mindske mængden af itraconazol i blodet.
posaconazol. Efavirenz Sandoz kan mindske mængden af posaconazol i blodet.
Medicin til behandling af malaria:
artemether/lumefantrin: Efavirenz Sandoz kan nedsætte mængden af artemether/lumefantrin i blodet.
atovaquon/proguanil: Efavirenz Sandoz kan nedsætte mængden af atovaquon/proguanil i blodet.
Medicin til behandling af krampeanfald (antikonvulsiva):
carbamazepin, phenytoin, phenobarbital.
Efavirenz Sandoz kan nedsætte eller øge mængden af krampemedicin i blodet. Carbamazepin kan
nedsætte virkningen af Efavirenz Sandoz. Lægen vil måske overveje at give dig et andet lægemiddel mod
krampeanfald.
Kolesterolsænkende medicin (også kaldet statiner):
atorvastatin, pravastatin, simvastatin. Efavirenz
Sandoz kan nedsætte mængden af statiner i blodet. Lægen vil kontrollere kolesterolindholdet i dit blod og
om nødvendigt ændre statindosis.
Methadon
(medicin til behandling af opiatafhængighed): lægen vil måske tilråde en anden behandling.
Sertralin
(medicin til behandling af depression): lægen vil måske være nødt til at ændre din sertralindosis.
Bupropion
(medicin mod depression eller til rygeafvænning): lægen vil måske være nødt til at ændre din
bupropiondosis.
Diltiazem eller lignende medicin (kaldet calciumblokkere, som er medicintyper, der typisk anvendes
mod forhøjet blodtryk eller hjerteproblemer):
når du starter med at tage Efavirenz Sandoz, kan lægen
være nødt til at justere din dosis af calciumkanalblokkeren.
Immunundertrykkende lægemidler såsom ciclosporin, sirolimus eller tacrolimus
(medicin, der
anvendes for at forebygge afstødning af et transplanteret organ): når du starter eller stopper med at tage
Efavirenz Sandoz, vil lægen kontrollere indholdet af det immunundertrykkende lægemiddel i blodet, og
det kan være nødvendigt at justere dosis.
Hormonel prævention, såsom p-piller, p-sprøjte (fx Depo-Provera) eller p-stav (fx Implanon)
: Du
skal også bruge en sikker barrieremetode (se Graviditet og amning), da Efavirenz Sandoz kan nedsætte
virkningen af hormonel prævention. Der er set tilfælde af graviditet hos kvinder, der tog Efavirenz
Sandoz, selvom de brugte p-stav. Det er imidlertid ikke blevet klarlagt, om det var behandlingen med
Efavirenz Sandoz, der var årsag til den manglende virkning af præventionsmidlet.
Warfarin eller acenocoumarol
(medicin, der anvendes til at forebygge blodpropper): lægen vil måske
være nødt til at justere din warfarin- eller acenocoumaroldosis.
Ginkgo biloba
(et naturlægemiddel).
Lægemidler med indvirkning på hjerterytmen:
Lægemidler til behandling af problemer med hjerterytmen
, fx flecainid eller metoprolol.
Lægemidler til behandling af depression
, fx imipramin, amitriptylin eller clomipramin.
Antibiotika
, herunder følgende typer: makrolider, fluoroquinoloner eller imidazol.
Brug af Efavirenz Sandoz sammen med mad og drikke
Hvis Efavirenz Sandoz tages på tom mave, kan det nedsætte bivirkningerne. Grapefrugtjuice bør undgås, når der
tages Efavirenz Sandoz.
Graviditet og amning
Kvinder bør ikke blive gravide under behandling
med Efavirenz Sandoz og i
12 uger efter
ophørt
behandling. Lægen kan bede dig om at tage en graviditetstest for at sikre, at du ikke er gravid, før du starter
behandling med Efavirenz Sandoz.
Hvis du er i den fødedygtige alder, mens du tager
Efavirenz Sandoz, skal du bruge en sikker barrieremetode
(fx kondom) sammen med andre præventionsmetoder, herunder p-piller eller andre hormonale
præventionsmidler (fx p-stav eller p-sprøjte). Efavirenz kan blive i blodet et stykke tid efter, at behandlingen er
stoppet. Derfor bør du fortsætte med at bruge prævention, som nævnt ovenfor, i 12 uger efter, at du er stoppet
med at tage Efavirenz Sandoz.
Fortæl det straks til lægen, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid
. Hvis du er gravid, bør du kun
tage Efavirenz Sandoz, hvis du og din læge beslutter, at det er absolut nødvendigt. Spørg din læge eller apoteket
til råds, før du tager nogen form for medicin.
Der er set alvorlige misdannelser hos ufødte dyr og hos spædbørn, hvis mødre i løbet af graviditeten er blevet
behandlet med efavirenz eller et kombinationslægemiddel, der indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovir.
Hvis du har taget Efavirenz Sandoz eller kombinationstabletten med efavirenz, emtricitabin og tenofovir under
graviditeten, vil lægen eventuelt tage regelmæssige blodprøver og andre diagnostiske prøver for at kontrollere
barnets udvikling.
Du må ikke amme din barn
, hvis du tager Efavirenz Sandoz.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Efavirenz Sandoz indeholder efavirenz og kan forårsage svimmelhed, nedsat koncentrationsevne og
døsighed
. Hvis du får sådanne bivirkninger, må du ikke køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.
Efavirenz Sandoz indeholder lactose
Dette lægemiddel indeholder 100,3 mg lactosemonohydrat i hver 600 mg dosis.
Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.
Efavirenz kan fås i andre formuleringer, hvis det gælder for dig.
3.
Sådan skal du tage Efavirenz Sandoz
Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller
apotekspersonalet. Din læge vil informere dig om den rette dosering.
Dosis til voksne er 600 mg 1 gang dagligt.
Det kan blive nødvendigt at øge eller nedsætte Efavirenz Sandoz-dosis, hvis du også tager anden medicin
(se ”Brug af anden medicin sammen med Efavirenz Sandoz”).
Efavirenz Sandoz skal tages gennem munden. Det anbefales at tage Efavirenz Sandoz på tom mave, helst
ved sengetid. Dette kan dæmpe visse bivirkninger (for eksempel svimmelhed, døsighed). 'På tom mave'
betyder 1 time før eller 2 timer efter et måltid.
Det anbefales, at tabletten sluges hel sammen med postevand.
Efavirenz Sandoz skal tages hver dag.
Efavirenz Sandoz må aldrig anvendes alene til behandling af hiv. Efavirenz Sandoz skal altid tages
sammen med andre anti-hiv-lægemidler.
Brug til børn og unge
Efavirenz Sandoz filmovertrukne tabletter er ikke velegnede til børn, der vejer under 40 kg.
Dosis til børn, der vejer 40 kg eller mere, er 600 mg 1 gang dagligt.
Efavirenz fås i andre formuleringer
til patienter, der har behov for en anden dosis. Der henvises til indlægssedlen for det pågældende
lægemiddel vedrørende dosering til børn og unge (3 til 17 år).
Tabletten kan deles i lige store doser.
Tabletten kan deles, hvis du har svært ved at sluge den hel.
Hvis du har taget for meget Efavirenz Sandoz
Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Efavirenz Sandoz, end der står i denne
information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas). Behold pakningen, så du nemt kan
beskrive, hvad du har taget.
Hvis du har glemt at tage Efavirenz Sandoz
Forsøg at undgå at springe en dosis over. Hvis du kommer til at springe en dosis over, skal du tage den næste
dosis så hurtigt som muligt, men du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Spørg
lægen eller apotekspersonalet, hvis du har brug for hjælp til at planlægge, hvornår det er bedst at tage din
medicin.
Hvis du holder op med at tage Efavirenz Sandoz
Når din Efavirenz Sandoz er ved at slippe op, skal du hente mere hos din læge eller på apoteket. Dette er meget
vigtigt, da mængden af virus kan begynde at stige, hvis medicineringen standses – selv i kort tid. Virussen kan så
blive vanskeligere at behandle.
Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Ved behandling af hiv-infektion er det ikke altid muligt at sige, om uønskede virkninger er forårsaget af
Efavirenz Sandoz eller af de andre lægemidler, du tager samtidigt, eller af selve hiv-infektionen.
Vægtøgning og øgede niveauer af lipider (fedtstoffer) og glucose i blodet kan forekomme i forbindelse med hiv-
behandling. Dette kan til dels skyldes helbredsmæssig forbedring og livsstil, og ændringerne i lipider kan
undertiden også skyldes selve hiv-medicinen. Din læge vil tage prøver for disse forandringer.
De mest fremtrædende bivirkninger, der er rapporteret i forbindelse med efavirenz i kombination med
andre anti-hiv-lægemidler, er udslæt og symptomer fra nervesystemet.
Du bør konsultere lægen, hvis du får udslæt, da nogle udslæt kan være alvorlige. De fleste tilfælde af udslæt
forsvinder dog uden ændring af din behandling med Efavirenz Sandoz. Udslæt er mere almindeligt hos børn end
hos voksne, der bliver behandlet med efavirenz.
Symptomerne fra nervesystemet har tilbøjelighed til at optræde, lige når behandlingen startes, men de aftager i
reglen i løbet af de første få uger. I én undersøgelse opstod symptomerne fra nervesystemet ofte i løbet af de
første 1-3 timer efter indtagelse af en dosis. Hvis du får sådanne symptomer, kan din læge foreslå, at du tager
Efavirenz Sandoz ved sengetid og på tom mave. Nogle patienter får mere alvorlige symptomer, der kan påvirke
humøret eller evnen til at tænke klart. Nogle patienter har endog begået selvmord. Der er en større tendens til
sådanne problemer hos patienter, der tidligere har haft psykiske sygdomme. Du skal altid underrette din læge
omgående, hvis du får sådanne symptomer eller andre bivirkninger, mens du tager Efavirenz Sandoz.
Fortæl det til lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:
Meget almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede
hududslæt.
Almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede
unormale drømme, koncentrationsbesvær, svimmelhed, hovedpine, søvnbesvær, døsighed, koordinerings-
eller balanceproblemer
mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning
kløe
træthed
angst, depression.
Laboratorieundersøgelser kan vise:
forhøjet indhold af leverenzymer i blodet
forhøjet indhold af triglycerider (fedtsyrer) i blodet.
Ikke almindelige bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede
nervøsitet, glemsomhed, forvirring, anfald (kramper), unormale tanker
sløret syn
snurrende eller gyngende fornemmelse (svimmelhed)
smerter i maven forårsaget af betændelse i bugspytkirtlen
allergisk reaktion (overfølsomhed), som kan medføre alvorlige hudreaktioner (erythema multiforme,
Stevens-Johnsons syndrom)
gulfarvning af hud eller øjne, kløe eller smerter i maven forårsaget af betændelse i leveren
brystforstørrelse hos mænd
aggressiv adfærd, humørændringer, at se eller høre ting, som i virkeligheden ikke er der (hallucinationer,
psykose), mani (sindstilstand der er kendetegnet ved episoder af overaktivitet, opstemthed eller
irritabilitet), paranoia, selvmordstanker, katatoni (tilstand hvor patienten kan være ubevægelig og stum i
en periode), selvmordsforsøg
susen, ringen eller anden vedvarende støj i ørerne
rystelser (tremor)
rødmen.
Laboratorieundersøgelser kan vise:
forhøjet indhold af kolesterol i blodet.
Sjældne bivirkninger:
Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede
kløende udslæt som en reaktion på sollys
der er set leversvigt med efavirenz, i nogle tilfælde med død eller levertransplantation til følge. De fleste
tilfælde er opstået hos patienter, der allerede havde en leversygdom, men der har været nogle få
indberetninger hos patienter uden eksisterende leversygdom.
uforklarede følelser af bekymring, der ikke er forbundet med hallucinationer, men det kan være svært at
tænke klart eller fornuftigt
selvmord
vrangforestillinger.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejersken eller apoteket. Dette gælder også mulige
bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette
bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette
lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på beholderetiketten eller blisteren og på pakningen efter
udløbsdato eller EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Opbevaringstid efter første åbning af tabletbeholderen: 2 måneder.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Efavirenz Sandoz indeholder:
Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg af det aktive stof efavirenz.
Øvrige indholdsstoffer i tabletkernen: croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose,
natriumlaurilsulfat, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydrat og magnesiumstearat.
Filmovertrækket indeholder: hypromellose (E464), quinolingult aluminium lake (E104), titandioxid
(E171), macrogol og rød jernoxid (E172).
Udseende og pakningsstørrelser
Efavirenz Sandoz er en gul, kapselformet, filmovertrukket tablet (9,6 x 19,2 mm) med en delekærv på begge
sider. Tabletten kan deles i to lige store doser.
Efavirenz Sandoz filmovertrukne tabletter fås i:
HDPE-beholder med børnesikret polypropylenlåg med forsegling og indeholdende en tørrekapsel med
silicagel: 30, 90 (3x30) eller 120 (4x30) filmovertrukne tabletter.
Hvid, uigennemsigtigt PVC/Aclar/Al-blisterpakning: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 eller 120
filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Danmark
Fremstiller
Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenien
eller
LEK S.A., ul. Domaniewska 50 C, 02-672, Warszawa, Polen
eller
S.C. Sandoz, S.R.L., Str. Livezeni nr. 7A, RO-540472 Targu-Mures, Rumænien
eller
Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland
eller
Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovenien
Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:
AT: Efavirenz Sandoz 600 mg - Filmtabletten
BE: Efavirenz Sandoz 600 mg filmomhulde tabletten
CY: Efavirenz Sandoz
DK: Efavirenz ”Sandoz”
DE: Efavirenz Sandoz 600 mg Filmtabletten
EE: Efavirenz Sandoz 600mg õhukese polümeerikattega tablett
EL: Efavirenz/Sandoz
ES: Efavirenz Sandoz 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG
FI: Efavirenz Sandoz 600 mg kalvopäällysteiset tabletit
FR: Efavirenz Sandoz 600 mg, comprimé pelliculé
IS: Efavirenz Sandoz 600 mg filmuhúðaðar töflur
IT: Efavirenz Sandoz
LU: Efavirenz Sandoz 600 mg comprimés pelliculés
LV: Efavirenz Sandoz 600 mg apvalkotās tabletes
MT: Efavirenz Sandoz 600 mg Film-coated Tablets
NL: Efavirenz Sandoz 600 mg, filmomhulde tabletten
NO: Efavirenz Sandoz 600 mg tabletter, filmdrasjerte
PT: Efavirenz Sandoz
Denne indlægsseddel blev senest ændret 24. januar 2020
24. januar 2020
PRODUKTRESUMÉ
for
Efavirenz ”Sandoz”, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
28199
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Efavirenz ”Sandoz”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg efavirenz.
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:
Hver filmovertrukken tablet indeholder 100,3 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter.
Gul, filmovertrukken, kapselformet tablet (9,6 x 19,2 mm) med en delekærv på begge
sider.
Tabletten kan deles i to lige store doser.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Efavirenz ”Sandoz” er indiceret til antiviral kombinationsbehandling af humant
immundefektvirus-1 (hiv-1) hos voksne, unge og børn i alderen 3 måneder og derover, som
vejer mindst 3,5 kg.
Efavirenz ”Sandoz” er ikke tilstrækkeligt undersøgt hos patienter med fremskreden hiv-
sygdom, det vil sige patienter med CD4-tal < 50 celler/mm
, eller efter svigtende effekt af
proteasehæmmerregimer (PI). Selvom der ikke er dokumenteret krydsresistens mellem
efavirenz og PI'er, er der i øjeblikket ikke tilstrækkelige data med hensyn til effekten af
dk_hum_50123_spc.doc
Side 1 af 38
efterfølgende brug af PI baseret kombinationsbehandling efter svigtende effekt af regimer,
der inkluderer Efavirenz ”Sandoz”.
For et resumé af kliniske og farmakodynamiske oplysninger se pkt. 5.1.
4.2
Dosering og administration
Behandlingen bør initieres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion.
Dosering
Tabletterne bør tages hele, men kan deles i to lige store dele, hvis der er behov for
dosisjustering eller i tilfælde af synkebesvær.
Efavirenz ”Sandoz” skal gives i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt.
4.5).
For at forbedre tolerabiliteten af bivirkninger fra nervesystemet anbefales dosering ved
sengetid (se pkt. 4.8).
Voksne og unge over 40 kg: Den anbefalede dosis af Efavirenz ”Sandoz” i kombination
med nukleosidanaloge revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) med eller uden en PI'er (se
pkt. 4.5) er 600 mg oralt 1 gang dagligt.
Efavirenz filmovertrukne tabletter er ikke egnede til børn, der vejer mindre end 40 kg.
Efavirenz fås i andre formuleringer til sådanne patienter. Der henvises til produktresuméet
for det pågældende lægemiddel vedrørende pædiatrisk dosering.
Dosisjustering:
Hvis
efavirenz
administreres
sammen
voriconazol,
skal
vedligeholdelsesdosis af voriconazol øges til 400 mg hver 12. time, og dosis af efavirenz
skal reduceres med 50 %, dvs. til 300 mg én gang dagligt, ved brug af en halv Efavirenz
”Sandoz”-tablet eller efavirenz i en anden formulering. Når behandlingen med voriconazol
er ophørt, bør den initiale dosis af efavirenz genoptages (se pkt. 4.5).
Hvis efavirenz administreres sammen med rifampicin til patienter, der vejer 50 kg eller
derover, kan det overvejes at øge dosis af efavirenz til 800 mg/dag (se pkt. 4.5) ved brug af
efavirenz i en anden formulering.
Særlige populationer
Nyreinsufficiens:
Farmakokinetikken
efavirenz
ikke
blevet
undersøgt
patienter
nyreinsufficiens; mindre end 1 % af en efavirenzdosis udskilles imidlertid uomdannet i
urinen, så indvirkningen af nyreinsufficiens på eliminationen af efavirenz bør være
minimal (se pkt. 4.4).
Leverinsufficiens:
Patienter med mild leversygdom kan behandles med den normalt anbefalede dosis
efavirenz. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for dosisrelaterede bivirkninger, især
symptomer fra nervesystemet (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pædiatrisk population:
Evavirenz’ sikkerhed og virkning hos børn, der er under 3 måneder, eller som vejer mindre
end 3,5 kg, er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 2 af 38
Administration
Det anbefales, at efavirenz tages på tom mave. De forhøjede koncentrationer af efavirenz,
som er observeret efter administration af efavirenz sammen med mad, kan føre til en
øgning i bivirkningsfrekvensen (se pkt. 4.4 og 5.2).
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Patienter med svær leverinsufficiens (Child Pugh-klasse C) (se pkt. 5.2).
Administration sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam,
pimozid, bepridil eller sekalealkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og
methylergonovin), da konkurrence om CYP3A4 fra efavirenz kan resultere i hæmning af
metaboliseringen. Dette kan medføre risiko for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger
[f.eks. hjertearytmier, forlænget sedation eller respirationsdepression] (se pkt. 4.5).
Elbasvir og grazoprevir bør ikke anvendes sammen med efavirenz på grund af potentielle
signifikante fald i plasmakoncentrationerne af elbasvir og grazoprevir (se pkt. 4.5).
Naturlægemidler, som indeholder prikbladet perikon (Hypericum perforatum) på grund af
risiko for reduktion i plasmakoncentrationer samt reduceret klinisk effekt af efavirenz (se
pkt. 4.5).
Patienter med:
pludseligt
dødsfald
eller
medfødt
forlængelse
QTc-intervallet
elektrokardiogrammer i familien eller med alle andre kliniske tilstande, som vides at
forlænge QTc-intervallet.
symptomatisk hjertearytmi i anamnesen eller klinisk relevant bradykardi eller
kongestivt hjertesvigt ledsaget af nedsat venstre ventrikulær uddrivningsfraktion.
alvorlig forstyrrelse af elektrolytbalancen, fx hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.
Patienter der tager lægemidler, som vides at forlænge QTc-intervallet (proarytmisk).
Disse lægemidler omfatter:
antiarytmika klasse IA og III
neuroleptika, antidepressiva
visse
antibiotika
inklusive
lægemidler
følgende
klasser:
makrolider,
fluoroquinoloner, imidazol og triazol antimykotika
visse non-sederende antihistaminer (terfenadin, astemizol)
cisaprid
flecainid
visse malariamidler
methadon.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Efavirenz må ikke bruges som monoterapi til behandling af hiv eller som eneste tillæg til et
svigtende regime. Der fremkommer hurtigt resistent virus, når efavirenz administreres som
monoterapi. Ved valg af nyt antiretroviralt lægemiddel til anvendelse i kombination med
efavirenz skal muligheden for viral krydsresistens tages i betragtning (se pkt. 5.1).
dk_hum_50123_spc.doc
Side 3 af 38
Efavirenz og den faste kombinationstablet indeholdende efavirenz, emtricitabin og
tenofovirdisoproxilfumarat bør ikke administreres samtidigt medmindre det er nødvendigt
for dosisjustering (f.eks. ved samtidig behandling med rifampicin).
Samtidig administration af sofosbuvir/velpatasvir med efavirenz anbefales ikke (se pkt.
4.5). Samtidig administration af velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir med efavirenz
anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Samtidig
administration
glecaprevir/pibrentasvir
efavirenz
medføre
signifikante fald i plasmakoncentrationerne af glecaprevir og pibrentasvir og medføre
nedsat terapeutisk effekt. Samtidig administration af glecaprevir/pibrentasvir med
efavirenz anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Samtidig brug af Ginkgo biloba frarådes (se pkt. 4.5).
Ved ordinering af medicin til brug sammen med efavirenz bør læger konsultere det
pågældende produktresumé.
Selv om en effektiv viral hæmning med antiretroviral behandling har vist sig at reducere
risikoen for seksuel overføring væsentligt, kan en rest-risiko ikke udelukkes. Der bør
derfor træffes forholdsregler til at forhindre dette i overensstemmelse med nationale
vejledninger.
Hvis et eller flere antiretrovirale lægemidler i et kombinationsregime afbrydes på grund af
mistanke om intolerance, skal samtidig seponering af alle antiretrovirale lægemidler
alvorligt overvejes. De antiretrovirale lægemidler skal reintroduceres på samme tid, når
symptomerne på intolerance er forsvundet. Intermitterende monoterapi og sekventiel
reintroduktion af antiretrovirale lægemidler kan ikke tilrådes på grund af forøget risiko for
selektion af resistent virus.
Udslæt:
Der er rapporteret mildt til moderat udslæt i kliniske studier med efavirenz, og dette
forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante antihistaminer og/eller
kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde udslættets forsvinden. Der er
rapporteret svært udslæt ledsaget af blæredannelse, fugtig afskalning eller ulceration hos
færre end 1 % af de patienter, der er behandlet med efavirenz. Incidensen af erythema
multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1 %. Efavirenz skal seponeres hos
patienter,
udvikler
svært
udslæt
ledsaget
blæredannelse,
afskalning,
mucosapåvirkning eller feber. Hvis behandlingen med efavirenz seponeres, skal det også
overvejes at afbryde behandlingen med andre antiretrovirale lægemidler for at undgå
udvikling af resistent virus (se pkt. 4.8).
Der er begrænset erfaring med efavirenz hos patienter, der har fået seponeret andre
antiretrovirale lægemidler fra NNRTI-klassen (se pkt. 4.8). Efavirenz bør ikke gives til
patienter, som har haft en livstruende kutan reaktion (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom),
mens de fik en anden NNRTI.
Psykiske symptomer:
Der er indberettet psykiske bivirkninger hos patienter i behandling med efavirenz. Patienter
med psykiske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for disse alvorlige psykiske
bivirkninger. Specielt var alvorlig depression mere hyppig hos patienter med depression i
dk_hum_50123_spc.doc
Side 4 af 38
anamnesen. Efter markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær
depression, selvmord, vrangforestillinger, psykoselignende adfærd og katatoni. Patienterne
bør rådes til straks at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer såsom svær
depression, psykose eller selvmordstanker, med henblik på vurdering af, om symptomerne
er relaterede til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet, for at beslutte hvorvidt risici
ved fortsat behandling overstiger fordelene (se pkt. 4.8).
Symptomer fra nervesystemet:
Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænsede til, svimmelhed, søvnløshed,
søvnighed, nedsat koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede
bivirkninger hos patienter i kliniske undersøgelser i behandling med efavirenz 600 mg
dagligt (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet starter sædvanligvis inden for de første
1-2 dage af behandlingen og forsvinder sædvanligvis efter de første 2-4 uger. Patienterne
bør informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis vil aftage ved fortsat
behandling, og at de ikke er indikatorer for, at der efterfølgende vil opstå nogle af de
mindre hyppige psykiske symptomer.
Kramper:
Der er set krampeanfald hos voksne og pædiatriske patienter i efavirenzbehandling, oftest
hos patienter med krampeanfald i anamnesen. Hos patienter, der får samtidig behandling
med krampestillende lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres i leveren, som f.eks.
phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan det være nødvendigt med periodisk
monitorering af plasmaniveauerne. I et interaktionsstudie faldt plasmakoncentrationerne af
carbamazepin, når carbamazepin blev administreret sammen med efavirenz (se pkt. 4.5).
Der bør udvises forsigtighed hos patienter med krampeanfald i anamnesen.
Levertilfælde:
Nogle få af de tilfælde af leversvigt, der er indberettet efter markedsføring, er forekommet
hos patienter uden leversygdom i anamnesen eller andre påviselige risikofaktorer (se pkt.
4.8). Monitorering af leverenzymerne bør overvejes hos patienter uden hepatisk
dysfunktion i anamnesen eller andre risikofaktorer.
Forlænget QTc-interval
Der er set forlænget QTc-interval ved anvendelse af efavirenz (se pkt. 4.5 og 5.1).
Overvej alternativer til efavirenz, når dette administreres sammen med et lægemiddel med
kendt risiko for torsade de pointes, eller når det administreres til patienter med høj risiko
for at få torsade de pointes.
Virkning af mad:
Administration af efavirenz sammen med mad kan øge efavirenzeksponeringen (se pkt.
5.2) og kan føre til øget bivirkningshyppighed (se pkt. 4.8). Det anbefales, at efavirenz
tages på tom mave, helst ved sengetid.
Immunreaktiveringssyndrom:
Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse
af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk
reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage
alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk
observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART.
Relevante
eksempler
cytomegalovirus
retinitis,
generaliserede
og/eller
fokale
dk_hum_50123_spc.doc
Side 5 af 38
mycobakterielle infektioner og pneumoni fremkaldt af pneumocystis jiroveci (tidligere
kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og
behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og
autoimmun
hepatitis)
også
rapporteret
forekomme
forbindelse
immunreaktivering. Tiden til udbrud er dog mere variabel og kan være mange måneder
efter initiering af behandling.
Vægt og metaboliske parametre
Vægten og niveauerne af blodlipider og glucose kan stige under antiretroviral behandling.
Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. Hvad
angår lipider, er der i nogle tilfælde evidens for en behandlingseffekt, hvorimod der ikke er
stærk evidens, der forbinder vægtøgning med en bestemt behandling. Der henvises til
fastlagte retningslinjer for hiv-behandling, hvad angår monitorering af blodlipider og
glucose. Lipidforstyrrelser bør behandles i henhold til klinisk praksis.
Osteonekrose:
Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose, særligt hos patienter, der har fremskreden
hiv-sygdom,
og/eller
været
langvarig
kombinationsbehandling
antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel
(omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression,
højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de oplever ømme
og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.
Særlige populationer:
Leversygdom:
Efavirenz er kontraindiceret hos patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 5.2)
og bør ikke gives til patienter med moderat leverinsufficiens, da der er utilstrækkelige data
til at afgøre, om dosisjustering er nødvendig. På grund af den omfattende cytokrom P450-
medierede metabolisme af efavirenz og den begrænsede kliniske erfaring hos patienter
med kronisk leversygdom skal der udvises forsigtighed ved administration af efavirenz til
patienter med mild leverinsufficiens. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt med henblik
på dosisrelaterede bivirkninger, specielt symptomer fra nervesystemet. Der bør med jævne
mellemrum udføres laboratorieundersøgelser med henblik på vurdering af deres
leversygdom (se pkt. 4.2).
Efavirenz’s sikkerhed og virkning hos patienter med underliggende signifikant
leversygdom er ikke klarlagt. Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som får
antiretroviral kombinationsbehandling, har øget risiko for alvorlige og potentielt fatale
leverbivirkninger. Patienter med eksisterende leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv
hepatitis,
øget
hyppighed
leverfunktionsabnormiteter
under
antiretroviral
kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til gældende praksis. Hvis der er
tegn på forværring af leversygdom eller persisterende forhøjelser af serumtransaminaser til
mere end 5 gange den øvre grænse for normalområdet, skal fordelen ved fortsat behandling
med efavirenz vurderes i forhold til de potentielle risici ved signifikant levertoksicitet. Hos
sådanne patienter bør det overvejes at afbryde eller seponere behandlingen (se pkt. 4.8).
Hos patienter, der bliver behandlet med andre lægemidler, der er forbundet med
levertoksicitet, anbefales det også at monitorere leverenzymer. I tilfælde af samtidig
antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der til produktresuméerne for de
pågældende lægemidler.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 6 af 38
Nyreinsufficiens:
Farmakokinetikken af efavirenz er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens;
mindre end 1 % af en efavirenzdosis udskilles imidlertid uomdannet i urinen, og
indvirkningen af nyreinsufficiens på eliminationen af efavirenz burde derfor være minimal
(se pkt. 4.2). Der er ingen erfaring med patienter med svær nyreinsufficiens, og der
anbefales omhyggelig sikkerhedsmonitorering i denne population.
Ældre:
Antallet af ældre patienter, der er vurderet i kliniske studier, er ikke tilstrækkeligt til at
afgøre, om de responderer anderledes end yngre patienter.
Pædiatrisk population:
Efavirenz er ikke vurderet hos børn under 3 måneder eller børn, som vejer mindre end 3,5
kg. Derfor bør efavirenz ikke gives til børn under 3 måneder. Efavirenz i form af
filmovertrukne tabletter er ikke velegnede til børn, der vejer under 40 kg.
Udslæt blev indberettet hos 59 ud af 182 børn (32 %), der blev behandlet med efavirenz;
udslættet var alvorligt hos seks patienter. Profylakse med passende antihistaminer forud for
behandling med efavirenz til børn kan overvejes.
Lactose:
Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller
glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Efavirenz inducerer CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1 in vivo. Substrater for disse enzymer
opnår muligvis lavere plasmakoncentrationer, når de administreres sammen med efavirenz.
In vitro
hæmmer efavirenz også CYP3A4.
Derfor kan efavirenz teoretisk set øge
eksponeringen for CYP3A4-substrater i starten, og der skal udvises forsigtighed med
hensyn til CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk indeks (se pkt. 4.3). Efavirenz kan
inducere CYP2C19 og CYP2C9. Der er dog også blevet observeret hæmning in vitro, og
nettoeffekten ved samtidig administration af substrater for disse enzymer er ikke klarlagt
(se pkt. 5.2).
Efavirenzeksponeringen kan være øget, når det gives sammen med lægemidler (f.eks.
ritonavir) eller føde (f.eks. grapefrugtjuice), som hæmmer CYP3A4- eller CYP2B6-
aktivitet. Lægemiddelstoffer eller naturlægemidler (f.eks. Ginkgo biloba og perikon, der
inducerer disse enzymer, kan medføre nedsat plasmakoncentration af efavirenz. Samtidig
brug af perikon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af Ginkgo biloba frarådes
(se pkt. 4.4).
QT-forlængende lægemidler
Efavirenz er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af lægemidler (de kan medføre
forlænget QTc-interval og torsade de pointes) såsom: antiarytmika klasse IA og III,
neuroleptika og antidepressiva, visse antibiotika inklusive lægemidler fra følgende klasser:
makrolider, fluoroquinoloner, imidazol og triazol antimykotika, visse non-sederende
antihistaminer (terfenadin, astemizol), cisaprid, flecainid, visse malariamidler og methadon
(se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
dk_hum_50123_spc.doc
Side 7 af 38
Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.
Kontraindikationer for samtidig brug
Efavirenz må ikke administreres sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam,
triazolam, pimozid, bepridil eller sekalealkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin,
ergonovin og methylergonovin), da hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige
livstruende hændelser (se pkt. 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Samtidig administration af efavirenz med elbasvir/grazoprevir er kontraindiceret, da det
kan medføre tab af virologisk respons på elbasvir/grazoprevir. Dette tab skyldes
signifikante fald i plasmakoncentrationerne af elbasvir og grazoprevir, forårsaget af
induktion af CYP3A4. (se pkt. 4.3).
Perikon (Hypericum perforatum): Samtidig administration af efavirenz og perikon eller
naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret. Plasmakoncentrationen af
efavirenz kan reduceres ved samtidig anvendelse af perikon. Dette skyldes perikons
induktion af lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Hvis
patienten allerede tager perikon, skal det seponeres, og de virale niveauer og evt.
efavirenzkoncentrationen kontrolleres. Koncentrationen af efavirenz kan stige, når perikon
seponeres, og det kan være nødvendigt at justere dosis. De inducerende virkninger af
perikon kan vare ved i mindst 2 uger efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.3).
Andre interaktioner
Interaktioner mellem efavirenz og proteasehæmmere, andre antiretrovirale lægemidler end
proteasehæmmere og andre ikke-antiretrovirale lægemidler er angivet i tabel 1 nedenfor
(stigning vises som "↑", fald som "↓", ingen ændring som "↔" og én gang hver 8. eller 12.
time som "q8h" eller "q12h"). 90 % eller 95 % konfidensinterval er angivet i parentes, hvor
disse er tilgængelige. Studierne er udført hos raske forsøgsdeltagere, hvis ikke andet er
angivet.
Tabel 1: Interaktion mellem efavirenz og andre lægemidler hos voksne
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
ANTIINFEKTIVA
Lægemidler mod hiv
Proteasehæmmere (PI'er)
Atazanavir/ritonavir/
efavirenz (400 mg én gang
dagligt/100 mg én gang
dagligt/600 mg én gang dagligt,
alle administreret sammen med
mad)
Atazanavir/ritonavir/
Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (↓9 to ↑10)
: ↑17 %* (↑8 til ↑27)
: ↓42 %* (↓31 til ↓51)
Atazanavir (pm):
Samtidig administration af
efavirenz og atazanavir/ritonavir
anbefales ikke. Hvis samtidig
administration af atazanavir og et
NNRTI er nødvendig, bør det
overvejes at øge dosis af både
atazanavir og ritonavir til
henholdsvis 400 mg og 200 mg
dk_hum_50123_spc.doc
Side 8 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
efavirenz (400 mg én gang
dagligt/200 mg én gang
dagligt/600 mg én gang dagligt,
alle administreret sammen med
mad)
AUC: ↔*/** (↓10 til ↑26)
: ↔*/** (↓5 til ↑26)
: ↑ 12 %*/** (↓16 til
↑49)
(CYP3A4-induktion).
* Ved sammenligning med
atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg én gang dagligt om
aftenen uden efavirenz.
Dette fald i atazanavirs C
kan have negativ indflydelse
på effekten af atazanavir.
** Baseret på historisk
sammenligning.
sammen med efavirenz med tæt
klinisk monitorering.
Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg to gange dagligt*/100
mg to gange dagligt/600 mg én
gang dagligt)
*lavere end anbefalet doser.
Tilsvarende resultater forventes
ved de anbefalede doser.
Darunavir:
AUC: ↓13 %
: ↓31 %
max:
↓15%
(CYP3A4 induktion)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21 %
: ↑ 17 %
max:
↑15%
(CYP3A4-hæmning)
Efavirenz i kombination med
darunavir/ritonavir 800/100 mg én
gang dagligt kan resultere i
suboptimal darunavir C
. Hvis
efavirenz skal bruges i
kombination med
darunavir/ritonavir, bør darunavir/
ritonavir-regime på 600/100 mg to
gange dagligt anvendes. Denne
kombination bør anvendes med
forsigtighed
Se også ritonavir nedenfor.
Fosamprenavir/ritonavir/
efavirenz (700 mg to gange
dagligt/100 mg to gange dagligt/
600 mg én gang dagligt)
Fosamprenavir/nelfinavir/
efavirenz
Fosamprenavir/saquinavir/
efavirenz
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk interaktion.
Interaktion er ikke
undersøgt.
Interaktion er ikke
undersøgt.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler. Se også
ritonavir nedenfor.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
Anbefales ikke, da eksponeringen
for begge PI'er forventes at være
betydeligt nedsat.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 9 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/
200 mg én gang dagligt)
Indinavir:
AUC: ↓ 31 % (↓ 8 til ↓ 47)
: ↓ 40 %
Der sås en lignende
reduktion i
indinavireksponeringen, når
indinavir 1.000 mg q8h blev
givet sammen med efavirenz
600 mg dagligt.
(CYP3A4-induktion)
Efavirenz:
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk interaktion.
Selvom den kliniske betydning af
nedsat indinavir-koncentration
ikke er fastslået, bør omfanget af
den observerede farmakokinetiske
interaktion tages i betragtning, når
der vælges et regime, der både
indeholder efavirenz og indinavir.
Dosisjustering er ikke
nødvendig for efavirenz, når det
gives sammen med indinavir eller
indinavir/ritonavir.
Se også ritonavir nedenfor.
Indinavir/ritonavir/efavirenz
(800 mg to gange dagligt/100 mg
to gange dagligt/600 mg én gang
dagligt)
Indinavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 16 til ↓ 32)
: ↓ 17 % (↓ 6 til ↓ 26)
: ↓ 50 % (↓ 40 to ↓ 59)
Efavirenz:
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk interaktion.
Geometrisk gennemsnitligt
for indinavir (0,33
mg/l), når det blev givet
sammen med ritonavir og
efavirenz, var højere end det
gennemsnitlige historiske
(0,15 mg/l), når
indinavir blev givet alene
800 mg q8h. Hos hiv-1-
inficerede patienter (n = 6)
var farmakokinetikken af
indinavir og efavirenz
generelt
sammenlignelig med data fra
ikke-inficerede frivillige.
Lopinavir/ritonavir bløde kapsler
eller oral opløsning/efavirenz
Lopinvir/ritonavirtabletter/
Væsentligt fald i
lopinavireksponeringen.
Sammen med efavirenz bør en
øgning af dosis af lopinavir/
ritonavir blød kapsel eller oral
opløsning på 33 % overvejes (4
dk_hum_50123_spc.doc
Side 10 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
efavirenz
(400/100 mg to gange
dagligt/600 mg én gang dagligt)
(500/125 mg to gange
dagligt/600 mg én gang dagligt)
Lopinavirkoncentrationer:
↓ 30-40 %
Lopinavirkoncentrationer:
Samme som for
lopinavir/ritonavir 400/100
mg to gange dagligt uden
efavirenz.
kapsler/~ 6,5 ml to gange dagligt i
stedet for 3 kapsler/5 ml to gange
dagligt). Forsigtighed tilrådes, da
denne dosisjustering kan være
utilstrækkelig hos nogle patienter.
Dosering af
lopinavir/ritonavirtabletter bør
øges til 500/125 mg to gange
dagligt, når de administreres
sammen med efavirenz 600 mg én
gang dagligt. Se også ritonavir
nedenfor.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg
q8h/600 mg én gang dagligt)
Nelfinavir:
AUC: ↑ 20 % (↑ 8 til ↑ 34)
: ↑ 21 % (↑ 10 til ↑ 33)
Kombinationen var generelt
veltolereret.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
Ritonavir/efavirenz
(500 mg to gange dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Ritonavir:
AUC morgen: ↑ 18 % (↑ 6 til
↑ 33)
AUC aften: ↔
morgen: ↑ 24 % (↑ 12 til
↑ 38)
aften: ↔
morgen: ↑ 42 % (↑ 9 til
↑ 86)
aften: ↑ 24 % (↑ 3 til ↑
Efavirenz:
AUC: ↑ 21 % (↑ 10 til ↑ 34)
: ↑ 14 % (↑ 4 til ↑ 26)
: ↑ 25 % (↑ 7 til ↑ 46)
(hæmning af CYP-medieret
oxidativ metabolisme).
Når efavirenz blev givet
sammen med ritonavir 500
mg eller 600 mg to gange
dagligt, var kombinationen
ikke veltolereret (bl.a.
forekom svimmelhed,
kvalme, paræstesier og
forhøjede leverenzymer).
Tilstrækkelige data
Når efavirenz gives sammen med
ritonavir i lav dosis, bør
muligheden for stigning i
incidensen af efavirenz-
associerede bivirkninger overvejes
på grund af mulig
farmakodynamisk interaktion.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 11 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
vedrørende tolerans af
efavirenz sammen med
ritonavir i lav dosis (100 mg
én eller to gange dagligt) er
ikke tilgængelige.
Saquinavir/ritonavir/
efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt.
Data er ikke tilgængelige mhp.
doseringsanbefaling. Se også
ritonavir ovenfor. Brug af
efavirenz sammen med saquinavir
som eneste proteasehæmmer
anbefales ikke.
CCR5-antagonist
Maraviroc/efavirenz
(100 mg to gange dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Maraviroc:
: ↓ 45 % (↓ 38 til ↓
: ↓ 51 % (↓ 37 til ↓ 62)
Koncentrationen af efavirenz
er ikke målt, ingen effekt
forventes.
Se produktresuméet for
lægemiddel indeholdende
maraviroc.
Integrasehæmmer
Raltegravir/efavirenz (400 mg
enkeltdosis/ - )
Raltegravir:
AUC: ↓ 36 %
: ↓ 21 %
: ↓ 36 %
(UGT1A1-induktion)
Dosisjustering er ikke nødvendig
for raltegravir.
NRTI'er og NNRTI'er
NRTI'er/efavirenz
Der er ikke udført specifikke
interaktionsstudier med
efavirenz og NRTI'er ud
over lamivudin, zidovudin
tenofovirdisoproxilfumarat.
Der forventes ingen klinisk
signifikante interaktioner, da
NRTI'er metaboliseres ad en
anden vej end efavirenz, og
det vil være usandsynligt, at
disse vil konkurrere om de
samme
metaboliseringsenzymer og
eliminationsveje.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
NNRTI'er/efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt.
Da anvendelse af to af NNRTI'er
ikke viste sig at være gunstig med
hensyn til virkning og sikkerhed,
dk_hum_50123_spc.doc
Side 12 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
anbefales samtidig administration
af efavirenz og en anden NNRTI
ikke.
Lægemidler mod hepatitis C-virus
Boceprevir/efavirenz
(800 mg 3 gange dagligt/600 mg
en gang dagligt)
Boceprevir:
AUC: ↔ 19%*
: ↔ 8%
: ↓ 44%
Efavirenz:
AUC: ↔ 20%
: ↔ 11%
(CYP3A-induktion –
indvirkning på boceprevir)
*0-8 timer
Ingen indvirkning (↔)
svarer til et fald i estimeret
gennemsnitsratio på ≤20%
eller stigning i estimeret
gennemsnitsratio på ≤25%
Boceprevirs
dalplasmakoncentration faldt, når
det blev administreret sammen
med efavirenz. Den kliniske
konsekvens af denne reduktion i
boceprevirs dal-
plasmakoncentration er ikke
blevet vurderet direkte.
Telaprevir/efavirenz
(1,125 mg q8h/600 mg en gang
dagligt)
Telaprevir (i forhold til 750
mg q8h):
AUC: ↓ 18% (↓ 8 til ↓ 27)
: ↓ 14% (↓ 3 til ↓ 24)
: ↓ 25% (↓ 14 til ↓ 34)
Efavirenz:
AUC: ↓ 18% (↓ 10 til ↓ 26)
: ↓ 24% (↓ 15 til ↓ 32)
:↓ 10% (↑ 1 til ↓ 19)
(CYP3A-induktion
forårsaget af efavirenz)
Hvis efavirenz og telaprevir
administreres samtidigt, skal der
gives telaprevir 1,125 mg hver 8.
time.
Simeprevir/efavirenz
(150 mg en gang dagligt/600 mg
en gang dagligt)
Simeprevir:
AUC: ↓ 71% (↓ 67 til ↓ 74)
: ↓ 51% (↓ 46 til ↓ 56)
: ↓ 91% (↓ 88 til ↓ 92)
Efavirenz:
AUC: ↔
: ↔
Samtidig administration af
simeprevir og efavirenz
resulterede i signifikant nedsat
plasma-simeprevir som følge af
CYP3A-induktion forårsaget af
efavirenz, hvilket kan resultere i et
tab af terapeutisk effekt af
simeprevir. Samtidig
administration af simeprevir og
efavirenz frarådes.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 13 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
: ↔
Ingen indvirkning (↔)
svarer til et fald i estimeret
gennemsnitsratio på ≤20%
eller en stigning på ≤25%
(CYP3A4-induktion)
Sofosbuvir/velpatasvir
↔ sofosbuvir
↓ velpatasvir
↔ efevirenz
Samtidig administration af
sofosbuvir/velpatasvir med
efavirenz medførte et fald (ca.
50 %) i den systemiske
eksponering af velpatasvir.
Mekanismen bag effekten på
velpatasvir er induktion af CYP3A
og CYP2B6 af efavirenz.
Samtidig administration af
sofosbuvir/velpatasvir med
efavirenz anbefales ikke. Se
ordineringsoplysningerne for
sofosbuvir/velpatasvir for
yderligere information.
Velpatasvir/sofosbuvir/
voxilaprevir
↓ velpatasvir
↓ voxilaprevir
Samtidig administration af
velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevi
r med efavirenz anbefales ikke, da
det kan medføre fald i
koncentrationerne af velpatasvir
og voxilaprevir. Se
ordinationsoplysningerne for
velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevi
r for yderligere information.
Proteasehæmmer:
Elbasvir/grazoprevir
↓ elbasvir
↓ grazoprevir
↔ efevirenz
Samtidig administration af
efavirenz med
elbasvir/grazoprevir er
kontraindiceret, da det kan
medføre tab af virologisk respons
på elbasvir/grazoprevir. Dette tab
skyldes signifikante fald i
plasmakoncentrationerne af
elbasvir og grazoprevir forårsaget
af induktion af CYP3A4. Se
ordineringsoplysningerne for
elbasvir/grazoprevir for yderligere
information.
Glecaprevir/pibrentasvir
↓ glecaprevir
↓ pibrentasvir
Samtidig administration af
glecaprevir/pibrentasvir med
efavirenz kan medføre signifikant
dk_hum_50123_spc.doc
Side 14 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
fald i plasmekoncentrationerne af
glecaprevir og pibrentasvir og
medføre nedsat terapeutisk effekt.
Samtidig administration af
glecaprevir/pibrentasvir med
efavirenz anbefales ikke. Se
ordineringsoplysningerne for
glecaprevir/pibrentasvir for
yderligere information.
Antibiotika
Azithromycin/efavirenz (600 mg
enkeltdosis/400 mg én gang
dagligt)
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk interaktion.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for nogen af disse lægemidler.
Clarithromycin/efavirenz
(500 mg q12h/400 mg én gang
dagligt)
Clarithromycin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 30 til ↓ 46)
max:
↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 35)
Clarithromycin 14-
hydroxymetabolit:
AUC: ↑ 34 % (↑ 18 til ↑ 53)
: ↑ 49 % (↑ 32 til ↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
: ↑ 11 % (↑ 3 til ↑ 19)
(CYP3A4-induktion)
Udslæt forekom hos 46 % af
de ikke-inficerede frivillige,
der fik efavirenz og
clarithromycin.
Den kliniske betydning af disse
ændringer i clarithromycins
plasmakoncentration er ikke
kendt. Alternativer til
clarithromycin (f.eks.
azithromycin) kan overvejes.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for efavirenz.
Andre makrolidantibiotika (f.eks.
erythromycin)/efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt.
Data er ikke tilgængelige mhp.
doseringsanbefaling.
Antimykobakterielle lægemidler
Rifabutin/efavirenz
(300 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Rifabutin:
AUC: ↓ 38 % (↓ 28 til ↓ 47)
: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)
: ↓ 45 % (↓ 31 til ↓ 56)
Efavirenz:
AUC: ↔
: ↔
: ↓ 12 % (↓ 24 til ↑ 1)
(CYP3A4-induktion)
Den daglige dosis rifabutin bør
øges med 50 %, når det
administreres sammen med
efavirenz. Overvej fordobling af
rifabutindosis i regimer, hvor
rifabutin gives 2 eller 3 gange om
ugen sammen med efavirenz. Den
kliniske effekt af denne
dosisjustering er ikke
tilstrækkeligt evalueret. Der skal
tages individuelle hensyn til
tolerabilitet og virologisk respons
ved dosisjustering (se pkt. 5.2).
Rifampicin/efavirenz
Efavirenz:
Taget sammen med rifampicin kan
dk_hum_50123_spc.doc
Side 15 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
(600 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
AUC: ↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 36)
: ↓ 20 % (↓ 11 til ↓ 28)
: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)
(CYP3A4 og CYP2B6-
induktion)
øgning af efavirenzdosis til 800
mg dagligt hos patienter, der vejer
50 kg eller derover, give samme
eksponering som en daglig dosis
på 600 mg taget uden rifampicin.
Den kliniske effekt af denne
dosisjustering er ikke blevet
tilstrækkeligt evalueret. Der skal
tages hensyn til individuel tolerans
og virologisk respons, når dosis
justeres (se pkt. 5.2).
Dosisjustering er ikke nødvendig
for rifampicin.
Antimykotika
Itraconazol/efavirenz
(200 mg hver 12. time/600 mg
én gang dagligt)
Itraconazol:
AUC: ↓ 39 % (↓ 21 til ↓ 53)
: ↓ 37 % (↓ 20 til ↓ 51)
: ↓ 44 % (↓ 27 til ↓ 58)
(fald i itraconazol-
koncentrationen:
CYP3A4-induktion)
Hydroxyitraconazol:
AUC: ↓ 37 % (↓ 14 til ↓ 55)
: ↓ 35 % (↓ 12 til ↓ 52)
: ↓ 43 % (↓ 18 til ↓ 60)
Efavirenz:
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk forandring.
Da dosisrekommandation for
itraconazol ikke kan gives, bør
alternativ antimykotisk behandling
overvejes.
Posaconazol/efavirenz
(--/400 mg én gang dagligt)
Posaconazol:
AUC: ↓ 50 %
: ↓ 45 %
(UDP-G-induktion)
Samtidig anvendelse af
posaconazol og efavirenz bør
undgås, medmindre fordelen for
patienten opvejer risikoen.
Voriconazol/efavirenz
(200 mg to gange dagligt/400
mg én gang dagligt)
Voriconazol/efavirenz
(400 mg to gange dagligt/300
mg én gang dagligt)
Voriconazol:
AUC: ↓ 77 %
: ↓ 61 %
Efavirenz:
AUC: ↑ 44 %
: ↑ 38 %
Voriconazol:
AUC: ↓ 7 % (↓ 23 til ↑ 13) *
: ↑ 23 % (↓ 1 til ↑ 53) *
Efavirenz:
AUC: ↑ 17 % (↑ 6 til ↑ 29)
: ↔**
Når efavirenz administreres
sammen med voriconazol, bør
vedligeholdelsesdosis af
voriconazol øges til 400 mg to
gange dagligt, og efavirenzdosis
skal reduceres med 50 %, dvs. 300
mg én gang dagligt. Når
behandling med voriconazol
ophører, bør den initiale dosering
af efavirenz genoptages.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 16 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
* sammenlignet med 200 mg
to gange dagligt alene
** sammenlignet med 600
mg én gang dagligt alene
(kompetitiv hæmning af
oxidativ metabolisme)
Fluconazol/efavirenz (200 mg én
gang dagligt/400 mg én gang
dagligt)
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk interaktion
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
Ketoconazol og andre
imidazolantimykotika
Interaktion er ikke
undersøgt.
Data er ikke tilgængelige mhp.
doseringsanbefaling.
Malariamidler
Artemether/lumefantrin/
efavirenz (20/120 mg tablet, 6
doser af 4 tabletter over 3
dage/600 mg en gang dagligt)
Artemether:
AUC: ↓ 51 %
: ↓ 21 %
Dihydroartemisinin:
AUC: ↓ 46 %
: ↓ 38 %
Lumefantrin:
AUC: ↓ 21 %
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓ 17 %
(CYP3A4-induktion)
Forsigtighed tilrådes når efavirenz
og artemether/lumefantrin-
tabletter tages samtidigt, da fald i
koncentrationen af artemether,
dihydroartemisinin eller
lumefantrin kan resultere i nedsat
effekt mod malaria.
Atovaquon og proguanil
hydrochlorid/efavirenz (250/100
mg enkeltdosis/600 mg én gang
dagligt)
Atovaquon:
AUC: ↓ 75% (↓ 62 til ↓ 84)
: ↓ 44% (↓ 20 til ↓ 61)
Proguanil:
AUC: ↓ 43% (↓ 7 til ↓ 65)
:↔
Samtidig anvendelse af
atovaquon/proguanil og efavirenz
bør undgås, hvor det er muligt.
ANTACIDA
Aluminium-
hydroxidmagnesium-hydroxid-
simeticon
antacida/efavirenz
(30 ml enkeltdosis/400 mg
enkeltdosis)
Famotidin/efavirenz (40 mg
Hverken aluminium-
magnesiumhydroxidantacida
eller famotidin ændrede
absorptionen af efavirenz.
Samtidig administration af
efavirenz og lægemidler, som
ændrer gastrisk pH, forventes ikke
at påvirke absorptionen af
efavirenz.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 17 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
enkeltdosis/400 mg enkeltdosis)
ANXIOLYTIKA
Lorazepam/efavirenz
(2 mg enkeltdosis/600 mg én
gang dagligt)
Lorazepam:
AUC: ↑ 7 % (↑ 1 til ↑ 14)
: ↑ 16 % (↑ 2 til ↑ 32)
Disse forandringer anses
ikke for at være klinisk
signifikante.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
ANTIKOAGULANTIA
Warfarin/efavirenz
Acenocoumarol/Efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt.
Efavirenz kan medføre
stigning eller fald i warfarins
plasmakoncentration og
virkning.
Dosisjustering af warfarin kan
være nødvendig.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin/efavirenz
(400 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Carbamazepin:
AUC: ↓ 27 % (↓ 20 til ↓ 33)
: ↓ 20 % (↓ 15 til ↓ 24)
: ↓ 35 % (↓ 24 til ↓ 44)
Efavirenz:
AUC: ↓ 36 % (↓ 32 til ↓ 40)
: ↓ 21 % (↓ 15 til ↓ 26)
: ↓ 47 % (↓ 41 til ↓ 53)
(fald i carbamazepin-
koncentrationen: CYP3A4-
induktion; fald i efavirenz-
koncentrationen: CYP3A4-
og CYP2B6-induktion).
Ved steady-state forblev
AUC, C
og C
for den
aktive
carbamazepinepoxid-
metabolit uændret. Samtidig
administration af højere
doser af enten efavirenz eller
carbamazepin er ikke
undersøgt
Dosisrekommandation kan ikke
gives. Et alternativt
antikonvulsivum bør overvejes.
Carbamazepins
plasmakoncentration bør
monitoreres regelmæssigt.
Phenytoin, phenobarbital og
andre antikonvulsiva, som er
substrater af for CYP450-
isoenzymer
Interaktion er ikke
undersøgt.
Plasmakoncentrationen af
phenytoin, phenobarbital og
andre antikonvulsiva, som er
substrater for CYP450-
isoenzymer, kan eventuelt
Når efavirenz administreres
sammen med et antikonvulsivum,
som er et substrat for CYP450-
isoenzymer, bør regelmæssig
monitorering af antikonvulsiva-
koncentrationen foretages.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 18 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
falde eller stige, når disse
administreres samtidigt med
efavirenz.
Valproinsyre/efavirenz
(250 mg to gange dagligt/600
mg én gang dagligt)
Ingen klinisk signifikant
effekt på farmakokinetikken
af efavirenz. Begrænsede
data antyder, at der ikke er
klinisk signifikant effekt på
farmakokinetikken af
valproinsyre.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for efavirenz.
Patienterne bør monitoreres mhp.
kontrol af krampeanfald.
Vigabatrin/efavirenz
Gabapentin/efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt. Der forventes
ingen klinisk signifikante
interaktioner, da vigabatrin
og gabapentin udelukkende
elimineres uændret i urinen,
og derfor konkurrerer de
sandsynligvis ikke om de
samme metaboliske enzymer
og eliminationsveje som
efavirenz.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
ANTIDEPRESSIVA
Selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er)
Sertralin/efavirenz
(50 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Sertralin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 27 til ↓ 50)
: ↓ 29 % (↓ 15 til ↓ 40)
: ↓ 46 % (↓ 31 til ↓ 58)
Efavirenz:
AUC: ↔
: ↑ 11 % (↑ 6 til ↑ 16)
: ↔
(CYP3A4-induktion)
Øgning af sertralindosis bør
baseres på klinisk respons.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for efavirenz.
Paroxetin/efavirenz
(20 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk interaktion.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
Fluoxetin/efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt. Da fluoxetin har
samme metaboliske profil
som paroxetin, dvs. stærk
CYP2D6-hæmmende
virkning, forventes samme
mangel på interaktion for
fluoxetin.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
Noradrenalin- og dopamingenoptagelseshæmmer
Bupropion/efavirenz
Bupropion:
Øgning af bupropiondosis bør
dk_hum_50123_spc.doc
Side 19 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
[150 mg enkeltdosis (som
depot)/600 mg én gang dagligt]
AUC: ↓ 55% (↓ 48 til ↓ 62)
: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 47)
Hydroxybupropion:
AUC: ↔
: ↑ 50% (↑ 20 til ↑ 80)
(CYP2B6induktion)
baseres på klinisk respons, men
den maksimale anbefalede
bupropiondosis bør ikke
overskrides. Dosisjustering er ikke
nødvendig for efavirenz.
ANTIHISTAMINER
Cetirizin/efavirenz
(10 mg enkeltdosis/600 mg én
gang dagligt)
Cetirizin:
AUC: ↔
: ↓ 24 % (↓ 18 til ↓ 30)
Disse ændringer anses ikke
for at være klinisk
signifikante.
Efavirenz:
Ingen klinisk signifikant
farmakokinetisk interaktion.
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER
Calciumantagonister
Diltiazem/efavirenz
(240 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Diltiazem:
AUC: ↓ 69 % (↓ 55 til ↓ 79)
: ↓ 60 % (↓ 50 til ↓ 68)
: ↓ 63 % (↓ 44 til ↓ 75)
Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75 % (↓ 59 til ↓ 84)
: ↓ 64 % (↓ 57 til ↓ 69)
: ↓ 62 % (↓ 44 til ↓ 75)
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)
: ↓ 28 % (↓ 7 til ↓ 44)
: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11 % (↑ 5 til ↑ 18)
: ↑ 16 % (↑ 6 til ↑ 26)
: ↑ 13 % (↑ 1 til ↑ 26)
(CYP3A4-induktion)
Stigningen i de
farmakokinetiske parametre
for efavirenz anses ikke for
at være klinisk signifikant.
Dosisjustering af diltiazem bør
foretages ud fra klinisk respons
(se produktresumé for diltiazem).
Dosisjustering er ikke nødvendig
for efavirenz.
Verapamil, felodipin, nifedipin
og nicardipin
Interaktion er ikke
undersøgt. Når efavirenz
gives sammen med en
calciumantagonist, som er et
Dosisjustering af
calciumantagonister bør foretages
ud fra klinisk respons (se
produktresumé for
dk_hum_50123_spc.doc
Side 20 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
substrat for CYP3A4-
enzymet, kan
plasmakoncentrationen af
calciumantagonisten
potentielt blive reduceret.
calciumantagonisten).
LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER
HMG Co-A-reduktasehæmmere
Atorvastatin/efavirenz
(10 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Atorvastatin:
AUC: ↓ 43 % (↓ 34 til ↓ 50)
: ↓ 12 % (↓ 1 til ↓ 26)
2-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 35 % (↓ 13 til ↓ 40)
: ↓ 13 % (↓ 0 til ↓ 23)
4-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 4 % (↓ 0 til ↓ 31)
: ↓ 47 % (↓ 9 til ↓ 51)
Totalt aktive HMG Co-A-
reduktasehæmmere:
AUC: ↓ 34 % (↓ 21 til ↓ 41)
: ↓ 20 % (↓ 2 til ↓ 26)
Kolesterolniveauerne bør
monitoreres regelmæssigt.
Dosisjustering af atorvastatin kan
være påkrævet (se produktresumé
for atorvastatin). Dosisjustering er
ikke nødvendig for efavirenz.
Pravastatin/efavirenz
(40 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Pravastatin:
AUC: ↓ 40 % (↓ 26 til ↓ 57)
: ↓ 18 % (↓ 59 til ↑ 12)
Kolesterolniveauerne bør
monitoreres regelmæssigt.
Dosisjustering af pravastatin kan
være påkrævet (se produktresumé
for pravastatin). Dosisjustering er
ikke nødvendig for efavirenz.
Simvastatin/efavirenz
(40 mg én gang dagligt/600 mg
én gang dagligt)
Simvastatin:
AUC: ↓ 69 % (↓ 62 til ↓ 73)
: ↓ 76 % (↓ 63 til ↓ 79)
Simvastatinsyre:
AUC: ↓ 58 % (↓ 39 til ↓ 68)
: ↓ 51 % (↓ 32 til ↓ 58)
Totalt aktive HMG Co-A-
reduktasehæmmere:
AUC: ↓ 60 % (↓ 52 til ↓ 68)
: ↓ 62 % (↓ 55 til ↓ 78)
(CYP3A4-induktion)
Samtidig administration af
efavirenz og atorvastatin,
pravastatin eller simvastatin
påvirkede ikke AUC eller
af efavirenz.
Kolesterolniveauerne bør
monitoreres regelmæssigt.
Dosisjustering af simvastatin kan
være påkrævet (se
produktresuméet for simvastatin).
Dosisjustering er ikke nødvendig
for efavirenz.
Rosuvastatin/efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt.
Rosuvastatin udskilles i stor
Dosisjustering er ikke nødvendig
for disse lægemidler.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 21 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
udstrækning uændret via
fæces, interaktion med
efavirenz forventes derfor
ikke.
HORMONAL KONTRACEPTION
Oral:
Ethinylestradiol +
norgestimat/efavirenz
(0,035 mg + 0,25 mg én gang
dagligt/600 mg én gang dagligt)
Ethinylestradiol:
AUC: ↔
: ↔
: ↓ 8 % (↑ 14 til ↓ 25)
Norelgestromin (aktiv
metabolit):
AUC: ↓ 64 % (↓ 62 til ↓ 67)
: ↓ 46 % (↓ 39 til ↓ 52)
: ↓ 82 % (↓ 79 til ↓ 85)
Levonorgestrel (aktiv
metabolit):
AUC: ↓ 83 % (↓ 79 til ↓ 87)
: ↓ 80 % (↓ 77 til ↓ 83)
: ↓ 86 % (↓ 80 til ↓ 90)
(induktion af metabolisme)
Efavirenz: Ingen klinisk
signifikant interaktion. Den
kliniske signifikans af disse
virkninger er ikke kendt.
Der skal anvendes en sikker
barrieremetode i tillæg til
hormonal kontraception (se pkt.
4.6).
Injektion:
Depomedroxyprogesteron-acetat
(DMPA)/efavirenz
(150 mg enkeltdosis DMPA
intramuskulært)
I en 3-måneders
interaktionsundersøgelse af
lægemidlerne sås ingen
signifikante forskelle i de
farmakokinetiske parametre
for MPA mellem de
forsøgsdeltagere, der fik
antiretroviral behandling
indeholdende efavirenz, og
de forsøgsdeltagere, der ikke
fik antiretroviral behandling.
Lignende resultater blev
observeret af andre
investigatorer, selvom
plasmaniveauerne af MPA
varierede mere i det andet
studie. I begge studier
forblev
progesteronkoncentrationen i
plasma lav hos de
forsøgsdeltagere, der fik
På grund af den begrænsede
tilgængelige information skal der
anvendes en sikker barrieremetode
som supplement til hormonelle
kontraceptiva (se pkt. 4.6).
dk_hum_50123_spc.doc
Side 22 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
efavirenz og DMPA, hvilket
stemmer overens med
suppression af ovulationen.
Implantat:
Etonogestrel/efavirenz
Nedsat eksponering for
etonogestrel må forventes
(CYP3A4-induktion). Efter
markedsføring er der
lejlighedsvist rapporteret om
kontraceptionssvigt med
etonogestrel hos patienter,
der fik efavirenz.
Der skal anvendes en sikker
barrieremetode som supplement til
hormonelle kontraceptiva (se pkt.
4.6).
IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva, der
metaboliseres via CYP3A4
(f.eks. ciclosporin, tacrolimus,
sirolimus)/efavirenz
Interaktion er ikke
undersøgt.
Nedsat eksponering for det
immunsupprimerende
lægemiddel kan forventes
(CYP3A4-induktion). Disse
immunosuppressiva
forventes ikke at påvirke
efavirenzeksponeringen.
Dosisjustering af det
immunundertrykkende middel kan
være nødvendig. Tæt monitorering
af koncentrationen af
immunosuppressiva anbefales i
mindst 2 uger (indtil stabil
koncentration er nået), når
behandling med efavirenz
igangsættes eller seponeres.
OPIOIDER
Methadon/efavirenz
(stabil vedligeholdelse, 35-100
mg én gang dagligt/600 mg én
gang dagligt)
Methadon:
AUC: ↓ 52 % (↓ 33 til ↓ 66)
: ↓ 45 % (↓ 25 til ↓ 59)
(CYP3A4-induktion)
I et studie med hiv-
inficerede brugere af
intravenøse stoffer
resulterede samtidig
administration af efavirenz
og methadon i nedsat
plasmakoncentration af
methadon og
abstinenssymptomer.
Methadondosis øgedes med
gennemsnitligt 22 % for at
mildne
abstinenssymptomerne.
Patienterne bør monitoreres med
henblik på abstinenssymptomer,
og methadondosis bør øges efter
behov for at mildne
abstinenssymptomerne.
Buprenorphin/naloxon/
efavirenz
Buprenorphin:
AUC: ↓ 50 %
Norbuprenorphin:
AUC: ↓ 71 %
Efavirenz:
Ingen klinisk signifikant
På trods af faldet i
buprenorphineksponeringen
udviste ingen patienter
abstinenssymptomer.
Dosisjustering af buprenorphin
eller efavirenz er måske ikke
dk_hum_50123_spc.doc
Side 23 af 38
Lægemidler i henhold til
terapeutisk område (dosis)
Indvirkning på
lægemiddel-
koncentrationen,
gennemsnitlig procentvis
ændring i AUC, C
max
, C
min
med konfidensintervaller
hvis tilgængelige
a
(mekanisme)
Anbefaling vedrørende samtidig
administration med efavirenz
farmakokinetisk interaktion.
nødvendig, når disse gives
samtidigt.
90 % konfidensinterval med mindre andet er angivet.
95 % konfidensinterval.
Andre interaktioner: Efavirenz binder ikke til cannabinoidreceptorer. Med nogle screnning-
analyser er der blevet rapporteret falsk-positive resultater for cannabinoid i urinprøver hos
ikke-inficerede og hiv-inficerede personer, som fik efavirenz. I sådanne tilfælde anbefales det
at udføre bekræftende analyser ved en mere specifik metode, såsom
gaskromatografi/massespektrometri.
4.6
Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder:
Se nedenfor samt pkt. 5.3. Efavirenz bør ikke anvendes under graviditet, medmindre
kvindens kliniske tilstand kræver denne behandling. Kvinder i den fertile alder skal have
foretaget graviditetstest, før behandling med efavirenz initieres.
Kontraception hos mænd og kvinder:
Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale
eller andre hormonelle kontraceptiva, se pkt. 4.5). Det anbefales at tage passende
forholdsregler vedr. kontraception i 12 uger efter seponering, da efavirenz har en lang
halveringstid.
Graviditet:
Der har været 7 retrospektive rapporter om fund svarende til neuralrørsdefekter, herunder
meningomyelocele, alle hos mødre, der i første trimester havde været eksponeret for
efavirenzholdige regimer (eksklusive efavirenzholdige kombinationstabletter i faste doser).
Der er rapporteret om yderligere to tilfælde (1 prospektivt og 1 retrospektivt), herunder
hændelser
svarende
neuralrørsdefekter,
fastdosis-kombinationstabletten
indeholdende
efavirenz,
emtricitabin
og tenofovirdisoproxilfumarat.
ikke
konstateret årsagssammenhæng mellem disse hændelser og brugen af efavirenz, og
fællesnævneren er ukendt. Da neuralrørsdefekter forekommer inden for de første 4 uger af
fosterudviklingen (hvor de neurale rør lukkes), vedrører denne potentielle risiko kvinder,
der eksponeres for efavirenz i graviditetens første trimester.
Fra juli 2013 har Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) modtaget prospektive rapporter
om 904 graviditeter, der har været eksponeret for efavirenzholdige regimer i første
trimester, og som resulterede i 766 levendefødsler. Der blev rapporteret om ét barn med
neuralrørsdefekt, og frekvensen og mønsteret for andre fødselsdefekter var de samme som
hos børn, der havde været eksponeret for regimer uden efavirenz samt hos hiv-negative
kontroller. Incidensen af neuralrørsdefekt i befolkningen generelt er 0,5-1 tilfælde pr.
1.000 levendefødsler.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 24 af 38
Misdannelser er set hos fostre fra efavirenzbehandlede aber (se pkt. 5.3).
Amning:
Det er påvist, at efavirenz udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for
virkningen af efavirenz hos nyfødte/spædbørn. En risiko for spædbørn kan ikke udelukkes.
Amning skal ophøre under behandling med efavirenz. For at undgå overførsel af hiv
anbefales
det,
hiv-smittede
kvinder
ikke
ammer
deres
børn
under
nogen
omstændigheder.
Fertilitet:
Effekten af efavirenz på han- og hunrotters fertilitet er kun blevet vurderet ved doser, hvor
der blev opnået systemisk lægemiddeleksponering, der svarede til eller lå under den
eksponering, der opnås hos mennesker på baggrund af de anbefalede doser af efavirenz. I
disse undersøgelser hæmmede efavirenz ikke parring eller fertilitet hos han- eller hunrotter
(doser op til 100 mg/kg/to gange dagligt) og påvirkede ikke de behandlede hanrotters
sperma eller afkom (doser op til 200 mg/to gange dagligt). Forplantningsevnen var ikke
påvirket hos afkom af hunrotter, der havde fået efavirenz.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Ikke mærkning.
Efavirenz kan forårsage svimmelhed, nedsat koncentrationsevne og/eller døsighed.
Patienterne skal instrueres i at undgå potentielt farlige opgaver som f.eks. at føre
motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer.
4.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Efavirenz er undersøgt hos mere end 9.000 patienter. I en undergruppe med 1.008 voksne
patienter, som fik 600 mg efavirenz dagligt i kombination med PI'er og/eller NRTI'er i
kontrollerede kliniske studier, var de hyppigst rapporterede bivirkninger af mindst moderat
sværhedsgrad, rapporteret hos mindst 5 % af patienterne: Udslæt (11,6 %), svimmelhed
(8,5 %), kvalme (8,0 %), hovedpine (5,7 %) og træthed (5,5 %). De væsentligste
bivirkninger i forbindelse med efavirenz er udslæt og symptomer fra nervesystemet.
Symptomer fra nervesystemet starter sædvanligvis hurtigt efter initiering af behandlingen
og forsvinder generelt efter de første 2-4 uger. Svære hudreaktioner som Stevens-Johnsons
syndrom og erythema multiforme; psykiske bivirkninger inklusive svær depression,
selvmord og psykoselignende adfærd samt krampeanfald er rapporteret hos patienter, der
er blevet behandlet med efavirenz. Administration af Efavirenz ”Sandoz” sammen med
mad kan øge efavirenzeksponeringen og føre til øget hyppighed af bivirkninger (se pkt.
4.4).
Den langsigtede sikkerhedsprofil for regimer indeholdende efavirenz blev evalueret i en
kontrolleret undersøgelse (006), hvor patienter behandledes med enten efavirenz +
zidovudin + lamivudin (n = 412, medianvarighed 180 uger), eller efavirenz + indinavir (n
= 415, medianvarighed 102 uger) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401,
medianvarighed 76 uger). I dette studie var langtidsbrug af efavirenz ikke forbundet med
nogen nye sikkerhedsproblemer.
Bivirkningstabel
Moderate eller mere alvorlige bivirkninger, hvor der mindst er en mulig forbindelse til
dk_hum_50123_spc.doc
Side 25 af 38
behandlingsregimet (baseret på investigatortilskrivning), som er rapporteret i kliniske
undersøgelser af efavirenz i anbefalede doser i kombinationsbehandling (n = 1.008) er
anført nedenfor. I tabellen er også inkluderet bivirkninger i kursiv, som er set efter
markedsføring i antiretrovirale behandlingsregimer med efavirenz. Hyppighed defineres
ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til <
1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget
sjælden (< 1/10.000).
Immunsystemet
Ikke almindelig
Overfølsomhed
Metabolisme og ernæring
Almindelig
Hypertriglyceridæmi*
Ikke almindelig
Hyperkolesterolæmi*
Psykiske forstyrrelser
Almindelig
Abnorme drømme, angst, depression, insomni*
Ikke almindelig
Affektlabilitet, aggression, konfusion, eufori,
hallucinationer, mani, paranoia, psykose†,
selvmordsforsøg, selvmordstanker, katatoni*
Sjælden
Vrangforestillinger‡, neuroser‡, selvmord‡*
Nervesystemet
Almindelig
Cerebellar koordinations- og
balanceforstyrrelse‡,
opmærksomhedsforstyrrelse (3,6 %),
svimmelhed (8,5 %), hovedpine (5,7 %),
døsighed (2,0 %)*
Ikke almindelig
Agitation, amnesi, ataksi, unormal
koordination, kramper, abnorm
tankevirksomhed*, tremor†
Øjne
Ikke almindelig
Sløret syn
Øre og labyrint
Ikke almindelig
Tinnitus†, vertigo
Vaskulære sygdomme
Ikke almindelig
Rødmen†
Mave-tarm-kanalen
Almindelig
Abdominale smerter, diarré, kvalme,
opkastning
Ikke almindelig
Pankreatit
dk_hum_50123_spc.doc
Side 26 af 38
Lever og galdeveje
Almindelig
Forhøjet aspartataminotransferase (ASAT)*,
forhøjet alaninaminotransferase (ALAT)*,
forhøjet gamma-glutamyltransferase (GGT)*
Ikke almindelig
Akut hepatitis
Sjælden
Leversvigt‡,*
Hud og subkutane væv
Meget almindelig
Udslæt (11,6 %)*
Almindelig
Pruritus
Ikke almindelig
Erythema multiforme, Stevens-Johnsons
syndrom*
Sjælden
Fotoallergisk dermatit†
Det reproduktive system og mammae
Ikke almindelig
Gynækomasti
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelig
Træthed
*, †, ‡ Se pkt. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for yderligere information.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Oplysninger vedrørende efter-markedsføringsovervågning
† Disse bivirkninger blev identificeret efter markedsføring; hyppigheden er dog bestemt på
baggrund af data fra 16 kliniske undersøgelser (n=3.969).
‡ Disse bivirkninger blev identificeret efter markedsføring, men blev ikke indberettet som
lægemiddelrelaterede hændelser hos efavirenzbehandlede patienter
i 16
kliniske
undersøgelser. Hyppigheden "sjælden" blev defineret i henhold til vejledningen "A
Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC)" (rev. 2. september 2009) på
basis af en estimeret øvre grænse for 95 % konfidensintervallet for 0 hændelser på
baggrund af det antal forsøgsdeltagere, der blev behandlet med efavirenz i disse kliniske
undersøgelser (n=3.969).
Udslæt
I kliniske undersøgelser fik 26 % af de patienter, der blev behandlet med 600 mg efavirenz,
hududslæt sammenlignet med 17 % af de patienter, der blev behandlet i kontrolgrupperne.
Hududslæt blev betragtet som behandlingsrelateret hos 18 % af de patienter, der blev
behandlet med efavirenz.
Svært udslæt optrådte hos færre end 1 % af de
efavirenzbehandlede patienter, og 1,7 % ophørte med behandlingen på grund af udslæt.
Incidensen af erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1 %.
Udslættene er for det meste milde til moderate makulopapuløse huderuptioner, der
optræder inden for de første 2 uger efter påbegyndelse af efavirenzbehandlingen. Hos de
fleste patienter forsvinder udslættet inden for 1 måned ved fortsat behandling med
efavirenz. Efavirenzbehandling kan genoptages hos patienter, der afbryder behandlingen
dk_hum_50123_spc.doc
Side 27 af 38
på grund af udslæt. Anvendelse af passende antihistaminer og/eller kortikosteroider
anbefales, hvis efavirenzbehandling genoptages.
Erfaringen med efavirenz hos patienter, som er ophørt med andre antiretrovirale
lægemidler af NNRTI-gruppen, er begrænset. Hyppigheden af tilbagevendende udslæt
efter skift fra behandling med nevirapin til efavirenz, varierer fra 13 til 18 % (primært
baseret på retrospektive kohortedata fra publiceret litteratur), hvilket svarer til hyppigheden
hos patienter, der er blevet behandlet med efavirenz i kliniske undersøgelser (se pkt. 4.4).
Psykiske symptomer
Der er indberettet alvorlige psykiske bivirkninger hos patienter i behandling med efavirenz.
I kontrollerede undersøgelser var hyppigheden af specifikke, alvorlige psykiske
bivirkninger:
Efavirenzregime
Kontrolregime
(n=1,008)
(n=635)
- Svær depression
1,6 %
0,6 %
- Selvmordstanker
0,6 %
0,3 %
- Ikke-fatale selvmordsforsøg
0,4 %
- Aggresiv adfærd
0,4 %
0,3 %
- Paranoide reaktioner
0,4 %
0,3 %
- Maniske reaktioner
0,1 %
Patienter med psykiske lidelser i anamnesen synes at have en større risiko for disse
alvorlige, psykiske bivirkninger med en hyppighed, der varierer fra 0,3 % for maniske
reaktioner til 2,0 % for både svær depression og selvmordstanker. Der har ligeledes efter
markedsføring været indberetninger om selvmord, vrangforestillinger og psykoselignende
adfærd.
Symptomer fra nervesystemet
I kliniske, kontrollerede undersøgelser var de hyppigt indberettede bivirkninger bl.a.
følgende: Svimmelhed, søvnløshed, døsighed, nedsat koncentrationsevne og unormal
drømmeaktivitet. 19 % af patienterne oplevede symptomer fra nervesystemet af moderat til
svær intensitet ( 2 % af svær intensitet) sammenlignet med 9 % af de patienter (1 % af svær
intensitet), der fik kontrolregimerne. I kliniske undersøgelser ophørte 2 % af de patienter,
der blev behandlet med efavirenz, med behandlingen på grund af sådanne symptomer.
Symptomer fra nervesystemet debuterer sædvanligvis i løbet af de første 1-2
behandlingsdage og forsvinder i reglen efter de første 2-4 uger. I et studie med ikke-
inficerede frivillige forsøgsdeltagere var der for et repræsentativt symptom fra
nervesystemet en mediantid indtil debut på 1 time efter dosering og en medianvarighed på
3 timer. Symptomer fra nervesystemet kan forekomme hyppigere, hvis efavirenz indtages
sammen med et måltid, muligvis pga. øget plasmakoncentration af efavirenz (se pkt. 5.2).
Dosering ved sengetid synes at forbedre tolerabiliteten af disse symptomer og kan
anbefales i de første uger af behandlingen samt hos patienter, der fortsat får disse
symptomer (se pkt. 4.2). Dosisreduktion eller deling af daglig dosis er ikke vist at være en
fordel.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 28 af 38
Analyse af langtidsdata viste, at efter 24 ugers behandling var hyppigheden af nye
symptomer fra nervesystemet hos efavirenzbehandlede patienter generelt den samme som i
kontrolgruppen.
Leversvigt
Nogle få af indberetningerne om leversvigt, der er kommet efter markedsføring, herunder
tilfælde hos patienter uden leversygdom i anamnesen eller andre påviselige risikofaktorer,
var karakteriseret ved et fulminant forløb, som i nogle tilfælde medførte transplantation
eller død.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse
af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk
reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune
lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; tiden til udbrud er dog
mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).
Osteonekrose
Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller
langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der
rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).
Abnorme laboratorieprøver:
Leverenzymer: Der sås forhøjelser af ASAT og ALAT til mere end 5 gange den øvre
grænse for normalområdet (ULN) hos 3 % af 1.008 patienter, der blev behandlet med 600
mg efavirenz (5-8 % efter langtidsbehandling i studie 006). Lignende forhøjelser blev set
hos patienter, der blev behandlet med kontrolregimer (5 % efter langtidsbehandling). Der
sås forhøjelser af GGT til mere end fem gange ULN hos 4% af alle de patienter, der blev
behandlet med 600 mg efavirenz, og hos 1,5-2 % af de patienter, der blev behandlet med
kontrolregimerne (7 % af de efavirenzbehandlede patienter og 3 % af patienterne i
kontrolgruppen efter langtidsbehandling). Isolerede forhøjelser af GGT hos patienter, som
får efavirenz, kan afspejle enzyminduktion. I langtidsstudiet (006) afbrød 1% af
patienterne i hver behandlingsarm behandlingen pga. problemer fra lever eller galdeveje.
Amylase: I en undergruppe med 1.008 patienter i en klinisk undersøgelse, blev der set
asymptomatiske stigninger i serumamylaseniveauet til mere end 1,5 gange den øvre
normalgrænse hos 10 % af de patienter, der blev behandlet med efavirenz, og 6 % af de
patienter, der blev behandlet med kontrolregimer. Den kliniske betydning af den
asymptomatiske stigning i serumamylase kendes ikke.
Metaboliske parametre
Vægten og niveauerne af blodlipider og glucose kan stige under antiretroviral behandling
(se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Hos børn var bivirkningerne generelt de samme som hos voksne patienter. Udslæt blev
rapporteret oftere hos børn (59 ud af 182 (32 %) som blev behandlet med efavirenz) og var
dk_hum_50123_spc.doc
Side 29 af 38
ofte af sværere grad end hos voksne (alvorligt udslæt blev rapporteret hos 6 ud af 182
(3,3 %) af børnene). Profylakse med passende antihistaminer før opstart af behandling med
efavirenz til børn bør overvejes.
Andre særlige populationer
Leverenzymer hos patienter, der er co-inficeret med hepatitis B eller C: I langtidsdata fra
studie 006 var der 137 af de patienter, der blev behandlet med efavirenzholdige regimer
(median behandlingsvarighed 68 uger), og 84 af de patienter, der blev behandlet med
kontrolregimer (median behandlingsvarighed 56 uger), der var seropositive ved screening
for hepatitis B (overfladeantigen-positive) og/eller C (hepatitis C-antistof-positive). Blandt
co-inficerede patienter i undersøgelse 006 steg ASAT til mere end fem gange ULN hos 13
% af de patienter, der fik efavirenz, og hos 7 % af patienterne i kontrolgruppen, og ALAT
steg til mere end fem gange ULN hos henholdsvis 20 % og 7 %. Blandt de co-inficerede
patienter stoppede 3 % i efavirenzgruppen og 2 % i kontrolgruppen på grund af
leversygdom (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
4.9
Overdosering
Nogle patienter, der ved et uheld har taget 600 mg 2 gange dagligt, har rapporteret
forøgede symptomer fra nervesystemet. Én patient oplevede ufrivillige
muskelkontraktioner.
Behandling af overdosis med efavirenz bør bestå i almindelige, støttende foranstaltninger
inklusive monitorering af vitale tegn og observation af patientens kliniske tilstand.
Administration af aktivt kul kan anvendes for at understøtte fjernelse af ikke-absorberet
efavirenz. Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med efavirenz. Da efavirenz
har en høj proteinbindingsgrad, er det usandsynligt, at dialyse vil fjerne signifikante
mængder af det fra blodet.
4.10
Udlevering
BEGR
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC kode: J05AG03, farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk
anvendelse, non-nukleoside revers transkriptasehæmmere.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
dk_hum_50123_spc.doc
Side 30 af 38
Virkningsmekanisme
Efavirenz er en NNRTI'er af hiv-1. Efavirenz er en non-kompetetiv hæmmer af hiv-1-
revers transkriptase (RT) og hæmmer ikke signifikant hiv-2 RT eller cellulære DNA-
polymeraser (α, β, γ eller δ).
Kardiologisk elektrofysiologi
Virkningen af efavirenz på QTc-intervallet blev vurderet i et åbent, positivt og placebo-
kontrolleret
QT-overkrydsningsstudie
faste
enkeltsekvenser,
perioder,
behandlinger, hos 58 raske forsøgspersoner beriget for CYP2B6 polymorfismer. Middel
for efavirenz hos forsøgspersoner med genotype CYP2B6 *6/*6 efter administration
af en daglig dosis på 600 mg i 14 dage var 2,25 gange middel C
, der sås hos
forsøgspersoner med genotype CYP2B6 *1/*1. Der var et positivt forhold mellem
koncentrationen af efavirenz og forlængelsen af QTc-intervallet. På baggrund af forholdet
mellem koncentration og QTc-interval er den gennemsnitlige forlængelse af QTc-
intervallet og dets øvre grænse for 90 %-konfidensintervallet 8,7 ms og 11,3 ms hos
forsøgspersoner med genotype CYP2B6*6/*6 efter administration af en daglig dosis på
600 mg i 14 dage (se pkt. 4.5).
Antiviral aktivitet
Den frie koncentration af efavirenz, der var nødvendig for at opnå 90-95 % hæmning af
vildtype- eller zidovudinresistente laboratorieisolater og kliniske isolater in vitro, varierede
fra 0,46 til 6,8 nM i lymfoblastoide cellelinjer, perifere mononukleare blodlegemer
(PBMC'er) og makrofag-/monocytkulturer.
Resistens
cellekultur
potensen
efavirenz
over
virusvarianter
aminosyresubstitutioner på positionerne 48, 108, 179, 181 eller 236 i RT eller varianter
med aminosyresubstitutioner i proteasen lig den, der sås over for vildtype-virusstammer.
De enkelte substitutioner, der resulterede i den største resistens over for efavirenz ved
cellekultur, svarer til en leucin-til-isoleucin-forandring på position 100 (L100I, 17 til 22
gange så stor resistens) og en lysin-til-asparagin på position 103 (K103N, 18 til 33 gange
så stor resistens). Mere end 100 gange mindre følsomhed sås over for hiv-varianter, der
eksprimerer K103N foruden andre aminosyresubstitutioner i RT.
K103N var den hyppigst sete RT-substitution i virale isolater fra patienter, som oplevede
markant reboundfænomen af virus i blodet i løbet af kliniske studier af efavirenz i
kombination med indinavir eller zidovudin + lamivudin. Denne mutation blev observeret
hos 90 % af de patienter, som fik efavirenz, og som havde virologisk svigt. Der blev også
observeret substitutioner på RT-positionerne 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225,
men med lavere hyppigheder og ofte kun i kombination med K103N. Mønstret for
aminosyresubstitutioner i RT, der er forbundet med resistens over for efavirenz, var
uafhængigt af de andre antivirale lægemidler, der anvendtes i kombination med efavirenz.
Krydsresistens
Ved cellekultur viste krydsresistensprofiler for efavirenz, nevirapin og delavirdin, at
K103N-substitutionen giver tab af følsomhed over for alle tre NNRTI'er. To ud af tre
undersøgte delavirdinresistente, kliniske isolater var krydsresistente over for efavirenz og
indeholdt K103N-substitutionen. Et tredje isolat, som var bærer af en substitution på
position 236 af RT, var ikke krydsresistent over for efavirenz.
Virale isolater, der er indhentet fra PBMC'er fra patienter, der var inkluderet i kliniske
dk_hum_50123_spc.doc
Side 31 af 38
efavirenzstudier, og som viste tegn på behandlingssvigt (reboundfænomen af virus i
blodet) blev vurderet med henblik på følsomhed over for NNRTI'er. 13 isolater, der
tidligere var beskrevet som efavirenzresistente, var også resistente over for nevirapin og
delavirdin. Man fandt, at 5 af disse NNRTI-resistente isolater havde K103N- eller en valin-
til-isoleucin-substitution på position 108 (V108I) i RT. 3 af de testede efavirenz-
behandlingssvigtisolater forblev følsomme over for efavirenz ved cellekultur og var også
følsomme over for nevirapin og delavirdin.
Potentialet for krydsresistens mellem efavirenz og PI'er er lille på grund af de forskellige
enzymmål, der er involverede. Potentialet for krydsresistens mellem efavirenz og NRTI'er
er lille på grund af de forskellige bindingssteder på målet og virkningsmekanismer.
Klinisk virkning
Efavirenz er ikke undersøgt i kontrollerede studier med patienter med fremskreden hiv-
sygdom, det vil sige CD4-tal < 50 celler/mm
, eller med PI- eller NNRTI-erfarne patienter.
Klinisk erfaring fra kontrollerede studier med kombinationer, der inkluderer didanosin
eller zalcitabin, er begrænset.
To kontrollerede studier (006 og ACTG 364) af ca. 1 års varighed med efavirenz i
kombination med NRTI'er og/eller PI'er har vist en reduktion i mængden af virus i blodet
til under detektionsgrænsen i assayet og stigning i CD4-lymfocytter hos antiretroviral
behandlingsnaive og NRTI-behandlede hiv-inficerede patienter. Studie 020 viste lignende
aktivitet hos NRTI-behandlede patienter i 24 uger. I disse studier var efavirenzdosis 600
mg en gang dagligt; indinavirdosis var 1.000 mg hver 8. time, når det blev anvendt i
kombination med efavirenz, og 800 mg hver 8. time, når det blev anvendt uden efavirenz.
Nelfinavirdosis var 750 mg 3 gange dagligt. Standarddoserne af NRTI'er, givet hver 12.
time, blev anvendt i hver af disse studier.
Studie 006, en randomiseret, ublindet undersøgelse, sammenlignede efavirenz + zidovudin
+ lamivudin eller efavirenz + indinavir med indinavir + zidovudin + lamivudin hos 1.266
patienter, som ikke tidligere var behandlet med efavirenz, lamivudin, NNRTI’er eller PI'er.
Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 341 celler/mm
,og det gennemsnitlige
hiv-RNA-niveau ved baseline var 60.250 kopier/ml. I Tabel 2 ses effektresultaterne af
studie 006 for en undergruppe af 614 patienter, som havde været inkluderet i mindst 48
uger. I analysen af responsraten (non-completer equals failure-analysen [NC = F]) blev
patienter, der udgik af studiet tidligt uanset grund, patienter som manglede en hiv-RNA-
måling, som enten var forudgået eller blev efterfulgt af en måling over assaygrænsen,
formodet at have hiv-RNA over 50 eller over 400 kopier/ml på de manglende tidspunkter.
Tabel 2: Effektresultat for studie 006
Responsrater(NC = F
Plasma-hiv-RNA
Middel-
ændring fra
baseline i CD4
celletal Celler/
(S.E.M.)
< 400 kopier/ml
< 50 kopier/ml
(95 % C.I.
(95 % C.I.
Behandlings-
regime
48 uger
48 uger
48 uger
EFV +
ZDV + 3TC
67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
(11,8)
dk_hum_50123_spc.doc
Side 32 af 38
EFV + IDV
54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
(11,3)
IDV +
ZDV + 3TC
45 %
(38 %, 52 %)
40 %
(34 %, 47 %)
(12,3)
NC = F, non-completer = failure
C.I., konfidensinterval.
S.E.M. Standardafvigelse på middelværdi
EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin, 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.
Langtidsresultater efter 168 uger i studie 006 (160 patienter fuldførte studiet med
EFV+IDV, 196 med EFV+ZDV+3TC og 127 patienter med IDV+ZDV+3TC) tyder på
varigt respons med hensyn til andelen af patienter med hiv-RNA < 400 kopier/ml, hiv-
RNA < 50 kopier/ml og med hensyn til middelændring fra baseline i CD4-celletal.
Effektresultater fra studie ACTG 364 og 020 kan ses i tabel 3. Studie ACTG 364 omfattede
196 patienter, som havde fået NRTI-behandling men ikke PI- eller NNRTI-behandling.
Studie 020 omfattede 327 patienter, som havde fået NRTI-behandling men ikke PI- eller
NNRTI-behandling. Lægen kunne skifte patienternes NRTI-regime ved indgangen til
studiet. Responsraten var højest hos de patienter, som skiftede NRTI’er.
Tabel 3: Effektresultater fra studie ACTG 364 og 020
Responsrater (NC = F
Plasma-hiv-RNA
Middelændring fra
baseline i CD4-celletal
Studienr./
Behandlingsregimer
(95% C.I.
(95% C.I.)
celler/mm
(S.E.M.
Studie ACTG 364
< 500 kopier/ml
< 50 kopier/ml
48 uger
EFV + NFV + NRTI'er 65
(59, 82)
(17,9)
EFV + NRTI'er
(46, 70)
(21,0)
NFV + NRTI'er
(19, 42)
(13,6)
Undersøgelse 020
< 400 kopier/ml
< 50 kopier/ml
24 uger
EFV + IDV + NRTI
´ere
(52, 68)
(41, 58)
(9.1)
IDV + NRTI´ere
(43, 59)
(30, 45)
(9.9)
NC = F, noncompleter = failure
EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosid reverse
transkriptasehæmmer; NFV, nelfinavir
C.I., konfidensinterval for antal patienter med respons d S.E.M., Standardafvigelse på middelværdi
--- Ikke udført
Pædiatrisk population:
Studie AI266922 var et studie med åben behandling med henblik på evaluering af
farmakokinetikken, sikkerheden, tolerabiliteten og den antivirale virkning af efavirenz i
kombination med didanosin og emtricitabin hos antiretroviral-naive og -erfarne
pædiatriske patienter. 37 patienter i alderen 3 måneder til 6 år (median 0,7 år) blev
behandlet med efavirenz. Ved baseline var median HIV-1-RNA i plasma 5,88 log10-
dk_hum_50123_spc.doc
Side 33 af 38
kopier/ml, medianantallet af CD4+-celler var 1144 celler/mm
, og median CD4+-procent
var 25 %. Medianvarigheden af forsøgsbehandlingen var 132 uger; 27 % af patienterne fik
seponeret behandlingen før uge 48. Ved brug af en ITT-analyse var den samlede andel af
patienter med HIV RNA < 400 kopier/ml og < 50 kopier/ml ved uge 48 hhv. 57 % (21/37)
og 46 % (17/37). Efter 48 uger var medianstigningen i CD4+-tællingen i forhold til
baseline 215 celler/mm
, og medianstigningen i CD4+-procenten var 6 %.
Studie PACTG 1021 var et studie med åben behandling med henblik på evaluering af
farmakokinetikken, sikkerheden, tolerabiliteten og den antivirale virkning af efavirenz i
kombination med didanosin og emtricitabin hos pædiatriske patienter, som var
antiretroviral-naive. 43 patienter i alderen 3 måneder til 21 år (median 9,6 år) fik efavirenz.
Ved baseline var median HIV-1-RNA i plasma 4,8 log10-kopier/ml, medianantallet af
CD4+-celler var 367 celler/mm
, og median CD4+-procent var 18 %. Medianvarigheden af
forsøgsbehandlingen var 181 uger; 16 % af patienterne fik behandlingen seponeret før uge
48. Ved brug af en ITT-analyse var den samlede andel af patienter med HIV-RNA < 400
kopier/ml og 50 kopier/ml ved uge 48 hhv. 77 % (33/43) og 70 % (30/43). Efter 48 ugers
behandling var medianstigningen i CD4+-tællingen i forhold til baseline 238 celler/mm
og medianstigningen i CD4+-procenten var 13 %.
Studie
PACTG 382 var et studie med åben behandling med henblik på evaluering af
farmakokinetikken, sikkerheden, tolerabiliteten og den antivirale virkning af efavirenz i
kombination med nelfinavir og en NRTI hos antiretroviral-naive og NRTI-erfarne
pædiatriske patienter. 102 patienter i alderen 3 måneder til 16 år (median 5,7 år) fik
behandling med efavirenz. 87 % af patienterne havde fået tidligere antiretroviral
behandling. Ved baseline var median HIV-1-RNA i plasma 4,57 log10-kopier/ml,
medianantallet af CD4+-celler var 755 celler/mm
, og median CD4+-procent var 30 %.
Medianvarigheden af forsøgsbehandlingen var 118 uger; 25 % af patienterne fik
behandlingen seponeret før uge 48. Ved brug af en ITT-analyse var den samlede andel af
patienter med HIV-RNA < 400 kopier/ml og 50 kopier/ml ved uge 48 hhv. 57 % (58/102)
og 43 % (44/102). Efter 48 ugers behandling var medianstigningen i CD4+-tællingen i
forhold til baseline 128 celler/mm
, og medianstigningen i CD4+-procenten var 5 %.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
De maksimale plasmakoncentrationer af efavirenz på 1,6-9,1 μM blev nået senest 5 timer
efter orale enkeltdoser på 100-1.600 mg, der blev indgivet til ikke-inficerede frivillige. Der
blev set dosisrelaterede stigninger i C
og AUC for doser på op til 1.600 mg.
Stigningerne var mindre end proportionale, hvilket tyder på formindsket absorption ved
højere doser. Tiden til opnåelse af maksimale plasmakoncentrationer (3-5 timer) ændredes
ikke efter gentagne doseringer, og steady-state-plasmakoncentrationerne blev nået på 6-7
dage.
Hos hiv-inficerede patienter i steady-state var middel-C
, middel-C
og middel-AUC
lineære ved en daglig dosis på 200 mg, 400 mg og 600 mg. Hos 35 patienter, der fik
efavirenz 600 mg 1 gang dagligt var det gennemsnitlige steady-state-C
12,9 ± 3,7 μM
(29 %) [gennemsnit ± S.D. ( % C.V.)], steadystate-C
5,6 ± 3.2 μM (57 %)og AUC 184 ±
73 μM·t (40 %).
Virkning af mad
AUC og C
af en enkeldosis på 600 mg efavirenz filmovertrukne tabletter hos ikke-
inficerede frivillige blev forøget med henholdsvis 28 % (90 % CI: 22 - 33 %) og 79 % (90
dk_hum_50123_spc.doc
Side 34 af 38
% CI: 58-102 %), når dosen blev givet henholdsvis med et måltid med stort fedtindhold og
under faste (se pkt. 4.4).
Fordeling
Efavirenz har en høj bindingsgrad (cirka 99,5-99,75 %) til humane plasmaproteiner,
fortrinsvis albumin. Hos hiv-1-inficerede patienter (n = 9), som fik efavirenz 200-600 mg 1
gang dagligt i mindst 1 måned, lå koncentrationerne i cerebrospinalvæsken mellem 0,26 til
1,19 % (gennemsnit 0,69 %) af den tilsvarende plasmakoncentration. Denne procentdel er
ca. 3 gange højere end den ikke-proteinbundne (frie) fraktion af efavirenz i plasma.
Biotransformation
Studier af mennesker og in vitro-studier af humane levermikrosomer har vist, at efavirenz
hovedsageligt metaboliseres til hydroxylerede metabolitter af cytokrom P450-systemet
med efterfølgende glucuronidering af disse hydroxylerede metabolitter. Disse metabolitter
er stort set inaktive over for hiv-1. In vitro-studierne tyder på, at CYP3A4 og CYP2B6 er
de isoenzymer, der hovedsageligt er ansvarlige for efavirenzmetaboliseringen, og at det
hæmmede P450-isoenzymerne 2C9, 2C19 og 3A4. I in vitro-studier hæmmede efavirenz
ikke CYP2E1og hæmmede kun CYP2D6 og CYP1A2 ved koncentrationer, der lå langt
over de klinisk opnåede.
Plasmaeksponeringen af efavirenz kan øges hos patienter med homozygot-G516T, der er
en genetisk variant af CYP2B6-isoenzymet. De kliniske implikationer af en sådan
forbindelse
ukendt;
muligheden
øget
hyppighed
sværhedsgrad
efavirenzassocierede bivirkninger kan dog ikke udelukkes.
Det er påvist, at efavirenz inducerer CYP3A4 og CYP2B6, hvilket medfører induktion af
dets egen metabolisme, hvilket kan være klinisk relevant hos nogle patienter. Hos ikke-
inficerede frivillige resulterede gentagne doser på 200-400 mg per dag i 10 dage i en lavere
grad af akkumulation (22-42 % lavere) end forudset samt kortere halveringstid
sammenlignet med enkeltdosisadministration (se nedenfor). Det er også påvist, at efavirenz
inducerer UGT1A1. Eksponeringen for raltegravir (et UGT1A1-substrat) reduceres ved
tilstedeværelse af efavirenz (se pkt. 4.5, tabel 1).
Selvom in vitro data antyder, at efavirenz hæmmer CYP2C9 og CYP2C19, har der været
modstridende rapporter om både øget og nedsat eksponering for substrater af disse
enzymer ved samtidig administration af efavirenz in vivo. Nettoeffekten ved samtidig
administration er ikke klarlagt.
Elimination
Efavirenz har en forholdsvis lang halveringstid på mindst 52 timer efter enkeltdoser og 40-
55 timer efter gentagne doser. Ca. 14-34 % af en isotopmærket dosis af efavirenz blev
genfundet i urinen, og mindre end 1 % af dosis blev udskilt i urinen som uomdannet
efavirenz.
Leverinsufficiens
I et studie med enkeltdosering blev halveringstiden fordoblet hos den eneste patient med
svær leverinsufficiens (Child Pugh-klasse C), hvilket indikerer en risiko for en langt større
grad af akkumulering. Et studier med gentagen dosering viste ingen signifikant effekt på
farmakokinetikken af efavirenz hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh-
klasse A) sammenlignet med kontrolgrupperne. Der var ikke tilstrækkelige data til at
afgøre, om moderat eller svær leverinsufficiens (Child Pugh-klasse B eller C) påvirker
dk_hum_50123_spc.doc
Side 35 af 38
farmakokinetikken af efavirenz.
Køn, race, ældre
Selvom begrænsede data tyder på, at eksponeringen for efavirenz er højere hos kvinder
samt patienter fra Asien og Stillehavsøerne, synes deres tolerance for efavirenz ikke at
være mindre. Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser hos ældre.
Pædiatrisk population
De farmakokinetiske parametre for efavirenz ved steady state hos pædiatriske patienter er
blevet beregnet ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk model og er opsummeret i
tabel 4 i henhold til vægtområder svarende til de anbefalede doser.
Tabel 4: Beregnet farmakokinetik af efavirenz (kapsler/kapselindhold) ved steady state hos
hiv-inficerede pædiatriske patienter
Legemsvægt
Dosis
Middel-AUC
(0-24)
μM·t
Middel-C
μg/ml
Middel-C
μg/ml
3,5-5 kg
100 mg
220,52
5,81
2,43
5-7,5 kg
150 mg
262,62
7,07
2,71
7,5-10 kg
200 mg
284,28
7,75
2,87
10-15 kg
200 mg
238,14
6,54
2,32
15-20 kg
250 mg
233,98
6,47
20-25 kg
300 mg
257,56
7,04
2,55
25-32,5 kg
350 mg
262,37
7,12
2,68
32,5-40 kg
400 mg
259,79
6,96
2,69
>40 kg
600 mg
254,78
6,57
2,82
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Efavirenz var ikke mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitetsbestemmelser.
Efavirenz inducerede føtal resorption hos rotter. Der blev set misdannelser hos 3 ud af 20
fostre/nyfødte fra efavirenzbehandlede cynomolgusaber, der fik doser, der resulterede i
efavirenzkoncentrationer i plasma lig dem set hos mennesker. Anencefali og unilateral
anophthalmia med sekundær forstørrelse af tungen sås hos ét foster, microphthalmia hos et
andet foster og ganespalte hos et tredje foster. Der sås ingen misdannelser hos fostre fra
efavirenzbehandlede rotter og kaniner.
Der er set biliær hyperplasi hos cynomolgusaber, der havde fået efavirenz i
1 år i en
dosis, der resulterede i gennemsnitlige AUC-værdier, der var ca. 2 gange højere end dem,
der opnås hos mennesker ved brug af den anbefalede dosis. Den biliære hyperplasi svandt
ved seponering. Der er set biliær fibrose hos rotter. Der er set ikke-vedvarende
krampeanfald hos nogle aber, der fik efavirenz i
1 år i doser, der gav plasma-AUC-
værdier, der var 4-13 gange højere end dem, der ses hos mennesker ved brug af den
anbefalede dosis (se pkt. 4.4 og 4.8).
Karcinogenecitetsstudier har vist øget incidens af hepatiske og pulmonale tumorer hos
hunmus, men ikke hos hanmus. Hverken mekanismen bag tumordannelse eller den
potentielle relevans for mennesker er kendt.
dk_hum_50123_spc.doc
Side 36 af 38
Karcinogenitetsstudier af hanmus samt han- og hunrotter var negative. Selvom
karcinogenicitetspotentialet hos mennesker ikke er kendt, antyder disse data, at de kliniske
fordele ved efavirenz opvejer den mulige karcinogenicitetsrisiko hos mennesker.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Croscarmellosenatrium
Mikrokrystallinsk cellulose
Natriumlaurilsulfat
Hydroxypropylcellulose
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Filmovertræk:
Hypromellose (E464)
Quinolingult aluminium lake (E104)
Titandioxid (E171)
Macrogol
Rød jernoxid (E172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
Opbevaringstid efter første åbning af tabletbeholderen: 2 måneder.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
HDPE-beholder med børnesikret polypropylenlåg med forsegling og indeholdende en
tørrekapsel med silicagel.
Hvid, uigennemsigtigt PVC/Aclar/Al-blisterpakning.
Pakningsstørrelser:
Beholder: 30, 90 (3x30) eller 120 (4x30) filmovertrukne tabletter.
Blister:10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 eller 120 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Sandoz A/S
dk_hum_50123_spc.doc
Side 37 af 38
Edvard Thomsens Vej 14
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
50123
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
23. juli 2013
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
24. januar 2020
dk_hum_50123_spc.doc
Side 38 af 38