Efavirenz "Sandoz" 600 mg filmovertrukne tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Efavirenz Sandoz 600 mg filmovertrukne tabletter

efavirenz

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Efavirenz Sandoz

Sådan skal du tage Efavirenz Sandoz

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Efavirenz Sandoz, der indeholder den aktive substans efavirenz, hører til den antiretrovirale medicingruppe, som

kaldes non-nukleoside revers transkriptasehæmmere (NNRTI’er). Det er en

antiretroviral medicin, som

bekæmper humant immundefektvirus

(hiv 1)-infektion ved at reducere mængden af virus i blodet. Det

anvendes til voksne, unge og børn i alderen 3 måneder og derover, som vejer mindst 3,5 kg.

Din læge har ordineret Efavirenz Sandoz til dig, fordi du har en hiv-infektion. Efavirenz Sandoz taget sammen

med anden antiretroviral behandling reducerer mængden af virus i blodet. Dette vil styrke dit immunsystem og

reducere risikoen for at udvikle sygdomme, der er forbundet med hiv-infektion.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid lægens

anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Efavirenz Sandoz

Tag ikke Efavirenz Sandoz:

hvis du er allergisk

over for efavirenz eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6). Spørg din

læge eller apotekspersonalet til råds.

hvis du har en alvorlig leversygdom

hvis du har en hjertelidelse, såsom ændringer i hjerterytmen eller hastigheden af hjertets slag,

langsomt hjerteslag eller alvorlig hjertesygdom.

hvis et familiemedlem (forældre, bedsteforældre, brødre eller søstre) pludseligt er afgået ved døden på

grund af et hjerteproblem eller var født med hjerteproblemer.

hvis din læge har fortalt dig, at du har et højt eller lavt indhold af elektrolytter, såsom kalium eller

magnesium, i blodet.

hvis du samtidigt tager

et eller flere af følgende lægemidler (se også ”Brug af anden medicin sammen

med Efavirenz Sandoz”):

astemizol eller terfenadin

(anvendes til behandling af allergisymptomer)

bepridil

(anvendes til behandling af hjertesygdom)

cisaprid

(anvendes til behandling af halsbrand)

sekalealkaloider

(fx ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin) (anvendes til

behandling af migræne og klyngehovedpine)

midazolam eller triazolam

(anvendes mod søvnløshed)

pimozid, imipramin, amitriptylin eller clomipramin

(anvendes til behandling af visse psykiske

sygdomme)

elbasavir eller grazoprevir

(anvendes mod hepatitis C)

perikon

Hypericum perforatum

) (et naturlægemiddel, der anvendes mod depression og angst)

flecainid, metoprolol

(til behandling af uregelmæssig hjerterytme)

visse antibiotika

(makrolider, fluoroquinoloner, imidazol)

triazol svampemidler

visse

malariamidler

methadon

(til behandling af opioidmisbrug).

Hvis du tager et eller flere af disse lægemidler, skal du straks fortælle det til lægen.

Hvis du tager disse

lægemidler sammen med Efavirenz Sandoz, kan der opstå alvorlige og/eller livstruende bivirkninger, eller

Efavirenz Sandoz kan holde op med at virke på den rigtige måde.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Efavirenz Sandoz.

Efavirenz Sandoz skal tages sammen med andre lægemidler, der virker mod hiv-virus.

Hvis du skal

begynde at tage Efavirenz Sandoz, fordi din nuværende behandling ikke har forhindret virussen i at

formere sig, skal du samtidig begynde at tage et andet lægemiddel, som du ikke har taget før.

Du kan stadig overføre hiv

, når du tager denne medicin, selv om risikoen er lavere af den effektive

antiretrovirale behandling. Tal med din læge om forholdsregler for at undgå at smitte andre mennesker.

Denne medicin helbreder ikke hiv-infektion, og du vil eventuelt fortsætte med at udvikle infektioner eller

andre sygdomme, der er forbundet med hiv-sygdom.

Du skal fortsat tilses af din læge, mens du tager Efavirenz Sandoz.

Fortæl det til din læge:

hvis du tidligere har haft en mental sygdom

, herunder depression, eller stofmisbrug eller

alkoholmisbrug. Fortæl det straks til lægen, hvis du føler dig nedtrykt, har selvmordstanker eller

mærkelige tanker (se afsnit 4, Bivirkninger).

hvis du tidligere har haft krampeanfald

, eller hvis du får medicin mod krampeanfald, såsom

carbamazepin, phenobarbital og phenotyin. Hvis du får noget af denne medicin, kan det være

nødvendigt, at lægen kontrollerer mængden af denne medicin i dit blod for at sikre, at den ikke

påvirkes af, at du tager Efavirenz Sandoz. Lægen vil måske give dig en anden medicin mod

krampeanfald.

hvis du tidligere har haft en leversygdom, herunder aktiv kronisk hepatitis.

Patienter med kronisk

hepatitis B eller C, som er i kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler, har en højere

risiko for alvorlige og potentielt livstruende leverproblemer. Lægen vil måske tage blodprøver for at

kontrollere, hvor godt din lever virker, eller måske skifte dig til anden medicin.

Hvis du har en

alvorlig leversygdom, må du ikke tage Efavirenz Sandoz

(se afsnit 2, Tag ikke Efavirenz Sandoz).

hvis du har en hjertesygdom, såsom unormalt elektrisk signal kaldet forlænget QT-interval.

Når du er startet med

Efavirenz Sandoz, skal du være opmærksom på:

tegn på svimmelhed, søvnbesvær, døsighed, koncentrationsbesvær eller unormale drømme

. Disse

bivirkninger kan starte inden for de første 1-2 dage af behandlingen og forsvinder normalt efter de

første 2-4 uger.

ethvert tegn på hududslæt

. Hvis du bemærker nogen tegn på alvorligt hududslæt med blæredannelse

eller feber, skal du stoppe med at tage Efavirenz Sandoz og straks fortælle det til lægen. Hvis du

tidligere har fået udslæt i forbindelse med andre NNRTI'er, kan du have større risiko for at få udslæt

med Efavirenz Sandoz.

ethvert tegn på betændelse eller infektion

. Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion (aids),

som tidligere har haft en såkaldt opportunistisk infektion, kan der opstå tegn og symptomer på

betændelse fra tidligere infektioner kort efter, at anti-hiv-behandlingen er startet. Det antages, at disse

symptomer skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som gør kroppen i stand til at bekæmpe

infektioner, der kan have været til stede uden tydelige symptomer. Hvis du bemærker symptomer på

infektion, skal du omgående fortælle det til din læge.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks

informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion

eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed der begynder i hænder og fødder og bevæger

sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

knogleproblemer

. Nogle patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en

knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af nedsat blodtilførsel til

knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne sygdom hører blandt andre: Længden af

den antiretrovirale kombinationsbehandling, anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorligt

nedsat immunforsvar samt højere BMI (kropsmasseindeks). Stivhed, ømhed og smerter i leddene (især

hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller

flere af disse symptomer, skal du fortælle det til din læge.

Børn og unge

Det frarådes at anvende Efavirenz Sandoz til børn, der er under 3 måneder, eller som vejer mindre end 3,5 kg, da

det ikke er tilstrækkeligt undersøgt hos sådanne patienter.

Brug af anden medicin sammen med Efavirenz Sandoz

Du må ikke tage Efavirenz Sandoz sammen med visse former for medicin.

Disse er nævnt under ”Tag ikke

Efavirenz Sandoz” i begyndelsen af afsnit 2. Disse omfatter nogle almindelige lægemidler og et naturlægemiddel

(perikon), som kan medføre alvorlige interaktioner.

Fortæl altid lægen,

apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Efavirenz Sandoz kan påvirke eller påvirkes af anden medicin, herunder naturlægemidler som

Ginkgo biloba

Derfor kan mængden af Efavirenz Sandoz eller anden medicin i blodet blive påvirket. Dette kan forhindre, at

medicinen virker, som den skal, eller forværre eventuelle bivirkninger. I nogle tilfælde kan lægen blive nødt til at

justere dosis eller kontrollere mængden af lægemiddel i blodet.

Det er vigtigt, at du fortæller det til lægen

eller til apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

Anden medicin mod hiv-infektion:

proteasehæmmere: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir forstærket af ritonavir,

saquinavir eller fosamprenavir/saquinavir. Lægen kan overveje at give dig anden medicin eller at

ændre dosen af proteasehæmmere.

maraviroc

kombinationstabletten, der indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovir, må ikke tages sammen med

Efavirenz Sandoz, medmindre din læge anbefaler det, da den indeholder efavirenz, der er det aktive

stof i Efavirenz Sandoz.

Medicin til behandling af infektion med hepatitis C-virus:

boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir,

simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, glecaprevir/pibrentasvir.

Medicin til behandling af bakterieinfektioner,

herunder tuberkulose og aids-relateret mycobacterium

avium kompleks: clarithromycin, rifabutin, rifampicin. Lægen kan overveje at ændre dosis eller at give dig

et andet antibiotisk lægemiddel. Desuden vil lægen måske ordinere en højere dosis Efavirenz Sandoz.

Medicin til behandling af svampeinfektioner (antimykotika):

voriconazol. Efavirenz Sandoz kan mindske mængden af voriconazol i blodet, og voriconazol kan øge

mængden af efavirenz i blodet. Hvis du tager disse to lægemidler sammen, skal dosis af voriconazol

øges og dosis af efavirenz nedsættes. Spørg lægen først.

itraconazol. Efavirenz Sandoz kan mindske mængden af itraconazol i blodet.

posaconazol. Efavirenz Sandoz kan mindske mængden af posaconazol i blodet.

Medicin til behandling af malaria:

artemether/lumefantrin: Efavirenz Sandoz kan nedsætte mængden af artemether/lumefantrin i blodet.

atovaquon/proguanil: Efavirenz Sandoz kan nedsætte mængden af atovaquon/proguanil i blodet.

Medicin til behandling af krampeanfald (antikonvulsiva):

carbamazepin, phenytoin, phenobarbital.

Efavirenz Sandoz kan nedsætte eller øge mængden af krampemedicin i blodet. Carbamazepin kan

nedsætte virkningen af Efavirenz Sandoz. Lægen vil måske overveje at give dig et andet lægemiddel mod

krampeanfald.

Kolesterolsænkende medicin (også kaldet statiner):

atorvastatin, pravastatin, simvastatin. Efavirenz

Sandoz kan nedsætte mængden af statiner i blodet. Lægen vil kontrollere kolesterolindholdet i dit blod og

om nødvendigt ændre statindosis.

Methadon

(medicin til behandling af opiatafhængighed): lægen vil måske tilråde en anden behandling.

Sertralin

(medicin til behandling af depression): lægen vil måske være nødt til at ændre din sertralindosis.

Bupropion

(medicin mod depression eller til rygeafvænning): lægen vil måske være nødt til at ændre din

bupropiondosis.

Diltiazem eller lignende medicin (kaldet calciumblokkere, som er medicintyper, der typisk anvendes

mod forhøjet blodtryk eller hjerteproblemer):

når du starter med at tage Efavirenz Sandoz, kan lægen

være nødt til at justere din dosis af calciumkanalblokkeren.

Immunundertrykkende lægemidler såsom ciclosporin, sirolimus eller tacrolimus

(medicin, der

anvendes for at forebygge afstødning af et transplanteret organ): når du starter eller stopper med at tage

Efavirenz Sandoz, vil lægen kontrollere indholdet af det immunundertrykkende lægemiddel i blodet, og

det kan være nødvendigt at justere dosis.

Hormonel prævention, såsom p-piller, p-sprøjte (fx Depo-Provera) eller p-stav (fx Implanon)

: Du

skal også bruge en sikker barrieremetode (se Graviditet og amning), da Efavirenz Sandoz kan nedsætte

virkningen af hormonel prævention. Der er set tilfælde af graviditet hos kvinder, der tog Efavirenz

Sandoz, selvom de brugte p-stav. Det er imidlertid ikke blevet klarlagt, om det var behandlingen med

Efavirenz Sandoz, der var årsag til den manglende virkning af præventionsmidlet.

Warfarin eller acenocoumarol

(medicin, der anvendes til at forebygge blodpropper): lægen vil måske

være nødt til at justere din warfarin- eller acenocoumaroldosis.

Ginkgo biloba

(et naturlægemiddel).

Lægemidler med indvirkning på hjerterytmen:

Lægemidler til behandling af problemer med hjerterytmen

, fx flecainid eller metoprolol.

Lægemidler til behandling af depression

, fx imipramin, amitriptylin eller clomipramin.

Antibiotika

, herunder følgende typer: makrolider, fluoroquinoloner eller imidazol.

Brug af Efavirenz Sandoz sammen med mad og drikke

Hvis Efavirenz Sandoz tages på tom mave, kan det nedsætte bivirkningerne. Grapefrugtjuice bør undgås, når der

tages Efavirenz Sandoz.

Graviditet og amning

Kvinder bør ikke blive gravide under behandling

med Efavirenz Sandoz og i

12 uger efter

ophørt

behandling. Lægen kan bede dig om at tage en graviditetstest for at sikre, at du ikke er gravid, før du starter

behandling med Efavirenz Sandoz.

Hvis du er i den fødedygtige alder, mens du tager

Efavirenz Sandoz, skal du bruge en sikker barrieremetode

(fx kondom) sammen med andre præventionsmetoder, herunder p-piller eller andre hormonale

præventionsmidler (fx p-stav eller p-sprøjte). Efavirenz kan blive i blodet et stykke tid efter, at behandlingen er

stoppet. Derfor bør du fortsætte med at bruge prævention, som nævnt ovenfor, i 12 uger efter, at du er stoppet

med at tage Efavirenz Sandoz.

Fortæl det straks til lægen, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Hvis du er gravid, bør du kun

tage Efavirenz Sandoz, hvis du og din læge beslutter, at det er absolut nødvendigt. Spørg din læge eller apoteket

til råds, før du tager nogen form for medicin.

Der er set alvorlige misdannelser hos ufødte dyr og hos spædbørn, hvis mødre i løbet af graviditeten er blevet

behandlet med efavirenz eller et kombinationslægemiddel, der indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovir.

Hvis du har taget Efavirenz Sandoz eller kombinationstabletten med efavirenz, emtricitabin og tenofovir under

graviditeten, vil lægen eventuelt tage regelmæssige blodprøver og andre diagnostiske prøver for at kontrollere

barnets udvikling.

Du må ikke amme din barn

, hvis du tager Efavirenz Sandoz.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Efavirenz Sandoz indeholder efavirenz og kan forårsage svimmelhed, nedsat koncentrationsevne og

døsighed

. Hvis du får sådanne bivirkninger, må du ikke køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.

Efavirenz Sandoz indeholder lactose

Dette lægemiddel indeholder 100,3 mg lactosemonohydrat i hver 600 mg dosis.

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Efavirenz kan fås i andre formuleringer, hvis det gælder for dig.

3.

Sådan skal du tage Efavirenz Sandoz

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet. Din læge vil informere dig om den rette dosering.

Dosis til voksne er 600 mg 1 gang dagligt.

Det kan blive nødvendigt at øge eller nedsætte Efavirenz Sandoz-dosis, hvis du også tager anden medicin

(se ”Brug af anden medicin sammen med Efavirenz Sandoz”).

Efavirenz Sandoz skal tages gennem munden. Det anbefales at tage Efavirenz Sandoz på tom mave, helst

ved sengetid. Dette kan dæmpe visse bivirkninger (for eksempel svimmelhed, døsighed). 'På tom mave'

betyder 1 time før eller 2 timer efter et måltid.

Det anbefales, at tabletten sluges hel sammen med postevand.

Efavirenz Sandoz skal tages hver dag.

Efavirenz Sandoz må aldrig anvendes alene til behandling af hiv. Efavirenz Sandoz skal altid tages

sammen med andre anti-hiv-lægemidler.

Brug til børn og unge

Efavirenz Sandoz filmovertrukne tabletter er ikke velegnede til børn, der vejer under 40 kg.

Dosis til børn, der vejer 40 kg eller mere, er 600 mg 1 gang dagligt.

Efavirenz fås i andre formuleringer

til patienter, der har behov for en anden dosis. Der henvises til indlægssedlen for det pågældende

lægemiddel vedrørende dosering til børn og unge (3 til 17 år).

Tabletten kan deles i lige store doser.

Tabletten kan deles, hvis du har svært ved at sluge den hel.

Hvis du har taget for meget Efavirenz Sandoz

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Efavirenz Sandoz, end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas). Behold pakningen, så du nemt kan

beskrive, hvad du har taget.

Hvis du har glemt at tage Efavirenz Sandoz

Forsøg at undgå at springe en dosis over. Hvis du kommer til at springe en dosis over, skal du tage den næste

dosis så hurtigt som muligt, men du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Spørg

lægen eller apotekspersonalet, hvis du har brug for hjælp til at planlægge, hvornår det er bedst at tage din

medicin.

Hvis du holder op med at tage Efavirenz Sandoz

Når din Efavirenz Sandoz er ved at slippe op, skal du hente mere hos din læge eller på apoteket. Dette er meget

vigtigt, da mængden af virus kan begynde at stige, hvis medicineringen standses – selv i kort tid. Virussen kan så

blive vanskeligere at behandle.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Ved behandling af hiv-infektion er det ikke altid muligt at sige, om uønskede virkninger er forårsaget af

Efavirenz Sandoz eller af de andre lægemidler, du tager samtidigt, eller af selve hiv-infektionen.

Vægtøgning og øgede niveauer af lipider (fedtstoffer) og glucose i blodet kan forekomme i forbindelse med hiv-

behandling. Dette kan til dels skyldes helbredsmæssig forbedring og livsstil, og ændringerne i lipider kan

undertiden også skyldes selve hiv-medicinen. Din læge vil tage prøver for disse forandringer.

De mest fremtrædende bivirkninger, der er rapporteret i forbindelse med efavirenz i kombination med

andre anti-hiv-lægemidler, er udslæt og symptomer fra nervesystemet.

Du bør konsultere lægen, hvis du får udslæt, da nogle udslæt kan være alvorlige. De fleste tilfælde af udslæt

forsvinder dog uden ændring af din behandling med Efavirenz Sandoz. Udslæt er mere almindeligt hos børn end

hos voksne, der bliver behandlet med efavirenz.

Symptomerne fra nervesystemet har tilbøjelighed til at optræde, lige når behandlingen startes, men de aftager i

reglen i løbet af de første få uger. I én undersøgelse opstod symptomerne fra nervesystemet ofte i løbet af de

første 1-3 timer efter indtagelse af en dosis. Hvis du får sådanne symptomer, kan din læge foreslå, at du tager

Efavirenz Sandoz ved sengetid og på tom mave. Nogle patienter får mere alvorlige symptomer, der kan påvirke

humøret eller evnen til at tænke klart. Nogle patienter har endog begået selvmord. Der er en større tendens til

sådanne problemer hos patienter, der tidligere har haft psykiske sygdomme. Du skal altid underrette din læge

omgående, hvis du får sådanne symptomer eller andre bivirkninger, mens du tager Efavirenz Sandoz.

Fortæl det til lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Meget almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede

hududslæt.

Almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede

unormale drømme, koncentrationsbesvær, svimmelhed, hovedpine, søvnbesvær, døsighed, koordinerings-

eller balanceproblemer

mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning

kløe

træthed

angst, depression.

Laboratorieundersøgelser kan vise:

forhøjet indhold af leverenzymer i blodet

forhøjet indhold af triglycerider (fedtsyrer) i blodet.

Ikke almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede

nervøsitet, glemsomhed, forvirring, anfald (kramper), unormale tanker

sløret syn

snurrende eller gyngende fornemmelse (svimmelhed)

smerter i maven forårsaget af betændelse i bugspytkirtlen

allergisk reaktion (overfølsomhed), som kan medføre alvorlige hudreaktioner (erythema multiforme,

Stevens-Johnsons syndrom)

gulfarvning af hud eller øjne, kløe eller smerter i maven forårsaget af betændelse i leveren

brystforstørrelse hos mænd

aggressiv adfærd, humørændringer, at se eller høre ting, som i virkeligheden ikke er der (hallucinationer,

psykose), mani (sindstilstand der er kendetegnet ved episoder af overaktivitet, opstemthed eller

irritabilitet), paranoia, selvmordstanker, katatoni (tilstand hvor patienten kan være ubevægelig og stum i

en periode), selvmordsforsøg

susen, ringen eller anden vedvarende støj i ørerne

rystelser (tremor)

rødmen.

Laboratorieundersøgelser kan vise:

forhøjet indhold af kolesterol i blodet.

Sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

kløende udslæt som en reaktion på sollys

der er set leversvigt med efavirenz, i nogle tilfælde med død eller levertransplantation til følge. De fleste

tilfælde er opstået hos patienter, der allerede havde en leversygdom, men der har været nogle få

indberetninger hos patienter uden eksisterende leversygdom.

uforklarede følelser af bekymring, der ikke er forbundet med hallucinationer, men det kan være svært at

tænke klart eller fornuftigt

selvmord

vrangforestillinger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejersken eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på beholderetiketten eller blisteren og på pakningen efter

udløbsdato eller EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringstid efter første åbning af tabletbeholderen: 2 måneder.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Efavirenz Sandoz indeholder:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg af det aktive stof efavirenz.

Øvrige indholdsstoffer i tabletkernen: croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose,

natriumlaurilsulfat, hydroxypropylcellulose, lactosemonohydrat og magnesiumstearat.

Filmovertrækket indeholder: hypromellose (E464), quinolingult aluminium lake (E104), titandioxid

(E171), macrogol og rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Efavirenz Sandoz er en gul, kapselformet, filmovertrukket tablet (9,6 x 19,2 mm) med en delekærv på begge

sider. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Efavirenz Sandoz filmovertrukne tabletter fås i:

HDPE-beholder med børnesikret polypropylenlåg med forsegling og indeholdende en tørrekapsel med

silicagel: 30, 90 (3x30) eller 120 (4x30) filmovertrukne tabletter.

Hvid, uigennemsigtigt PVC/Aclar/Al-blisterpakning: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 eller 120

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Danmark

Fremstiller

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenien

eller

LEK S.A., ul. Domaniewska 50 C, 02-672, Warszawa, Polen

eller

S.C. Sandoz, S.R.L., Str. Livezeni nr. 7A, RO-540472 Targu-Mures, Rumænien

eller

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland

eller

Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovenien

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

AT: Efavirenz Sandoz 600 mg - Filmtabletten

BE: Efavirenz Sandoz 600 mg filmomhulde tabletten

CY: Efavirenz Sandoz

DK: Efavirenz ”Sandoz”

DE: Efavirenz Sandoz 600 mg Filmtabletten

EE: Efavirenz Sandoz 600mg õhukese polümeerikattega tablett

EL: Efavirenz/Sandoz

ES: Efavirenz Sandoz 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG

FI: Efavirenz Sandoz 600 mg kalvopäällysteiset tabletit

FR: Efavirenz Sandoz 600 mg, comprimé pelliculé

IS: Efavirenz Sandoz 600 mg filmuhúðaðar töflur

IT: Efavirenz Sandoz

LU: Efavirenz Sandoz 600 mg comprimés pelliculés

LV: Efavirenz Sandoz 600 mg apvalkotās tabletes

MT: Efavirenz Sandoz 600 mg Film-coated Tablets

NL: Efavirenz Sandoz 600 mg, filmomhulde tabletten

NO: Efavirenz Sandoz 600 mg tabletter, filmdrasjerte

PT: Efavirenz Sandoz

Denne indlægsseddel blev senest ændret 24. januar 2020

24. januar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Efavirenz ”Sandoz”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28199

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Efavirenz ”Sandoz”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg efavirenz.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100,3 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Gul, filmovertrukken, kapselformet tablet (9,6 x 19,2 mm) med en delekærv på begge

sider.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Efavirenz ”Sandoz” er indiceret til antiviral kombinationsbehandling af humant

immundefektvirus-1 (hiv-1) hos voksne, unge og børn i alderen 3 måneder og derover, som

vejer mindst 3,5 kg.

Efavirenz ”Sandoz” er ikke tilstrækkeligt undersøgt hos patienter med fremskreden hiv-

sygdom, det vil sige patienter med CD4-tal < 50 celler/mm

, eller efter svigtende effekt af

proteasehæmmerregimer (PI). Selvom der ikke er dokumenteret krydsresistens mellem

efavirenz og PI'er, er der i øjeblikket ikke tilstrækkelige data med hensyn til effekten af

dk_hum_50123_spc.doc

Side 1 af 38

efterfølgende brug af PI baseret kombinationsbehandling efter svigtende effekt af regimer,

der inkluderer Efavirenz ”Sandoz”.

For et resumé af kliniske og farmakodynamiske oplysninger se pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

Tabletterne bør tages hele, men kan deles i to lige store dele, hvis der er behov for

dosisjustering eller i tilfælde af synkebesvær.

Efavirenz ”Sandoz” skal gives i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt.

4.5).

For at forbedre tolerabiliteten af bivirkninger fra nervesystemet anbefales dosering ved

sengetid (se pkt. 4.8).

Voksne og unge over 40 kg: Den anbefalede dosis af Efavirenz ”Sandoz” i kombination

med nukleosidanaloge revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) med eller uden en PI'er (se

pkt. 4.5) er 600 mg oralt 1 gang dagligt.

Efavirenz filmovertrukne tabletter er ikke egnede til børn, der vejer mindre end 40 kg.

Efavirenz fås i andre formuleringer til sådanne patienter. Der henvises til produktresuméet

for det pågældende lægemiddel vedrørende pædiatrisk dosering.

Dosisjustering:

Hvis

efavirenz

administreres

sammen

voriconazol,

skal

vedligeholdelsesdosis af voriconazol øges til 400 mg hver 12. time, og dosis af efavirenz

skal reduceres med 50 %, dvs. til 300 mg én gang dagligt, ved brug af en halv Efavirenz

”Sandoz”-tablet eller efavirenz i en anden formulering. Når behandlingen med voriconazol

er ophørt, bør den initiale dosis af efavirenz genoptages (se pkt. 4.5).

Hvis efavirenz administreres sammen med rifampicin til patienter, der vejer 50 kg eller

derover, kan det overvejes at øge dosis af efavirenz til 800 mg/dag (se pkt. 4.5) ved brug af

efavirenz i en anden formulering.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens:

Farmakokinetikken

efavirenz

ikke

blevet

undersøgt

patienter

nyreinsufficiens; mindre end 1 % af en efavirenzdosis udskilles imidlertid uomdannet i

urinen, så indvirkningen af nyreinsufficiens på eliminationen af efavirenz bør være

minimal (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens:

Patienter med mild leversygdom kan behandles med den normalt anbefalede dosis

efavirenz. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for dosisrelaterede bivirkninger, især

symptomer fra nervesystemet (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population:

Evavirenz’ sikkerhed og virkning hos børn, der er under 3 måneder, eller som vejer mindre

end 3,5 kg, er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 2 af 38

Administration

Det anbefales, at efavirenz tages på tom mave. De forhøjede koncentrationer af efavirenz,

som er observeret efter administration af efavirenz sammen med mad, kan føre til en

øgning i bivirkningsfrekvensen (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Patienter med svær leverinsufficiens (Child Pugh-klasse C) (se pkt. 5.2).

Administration sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam,

pimozid, bepridil eller sekalealkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og

methylergonovin), da konkurrence om CYP3A4 fra efavirenz kan resultere i hæmning af

metaboliseringen. Dette kan medføre risiko for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger

[f.eks. hjertearytmier, forlænget sedation eller respirationsdepression] (se pkt. 4.5).

Elbasvir og grazoprevir bør ikke anvendes sammen med efavirenz på grund af potentielle

signifikante fald i plasmakoncentrationerne af elbasvir og grazoprevir (se pkt. 4.5).

Naturlægemidler, som indeholder prikbladet perikon (Hypericum perforatum) på grund af

risiko for reduktion i plasmakoncentrationer samt reduceret klinisk effekt af efavirenz (se

pkt. 4.5).

Patienter med:

pludseligt

dødsfald

eller

medfødt

forlængelse

QTc-intervallet

elektrokardiogrammer i familien eller med alle andre kliniske tilstande, som vides at

forlænge QTc-intervallet.

symptomatisk hjertearytmi i anamnesen eller klinisk relevant bradykardi eller

kongestivt hjertesvigt ledsaget af nedsat venstre ventrikulær uddrivningsfraktion.

alvorlig forstyrrelse af elektrolytbalancen, fx hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Patienter der tager lægemidler, som vides at forlænge QTc-intervallet (proarytmisk).

Disse lægemidler omfatter:

antiarytmika klasse IA og III

neuroleptika, antidepressiva

visse

antibiotika

inklusive

lægemidler

følgende

klasser:

makrolider,

fluoroquinoloner, imidazol og triazol antimykotika

visse non-sederende antihistaminer (terfenadin, astemizol)

cisaprid

flecainid

visse malariamidler

methadon.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Efavirenz må ikke bruges som monoterapi til behandling af hiv eller som eneste tillæg til et

svigtende regime. Der fremkommer hurtigt resistent virus, når efavirenz administreres som

monoterapi. Ved valg af nyt antiretroviralt lægemiddel til anvendelse i kombination med

efavirenz skal muligheden for viral krydsresistens tages i betragtning (se pkt. 5.1).

dk_hum_50123_spc.doc

Side 3 af 38

Efavirenz og den faste kombinationstablet indeholdende efavirenz, emtricitabin og

tenofovirdisoproxilfumarat bør ikke administreres samtidigt medmindre det er nødvendigt

for dosisjustering (f.eks. ved samtidig behandling med rifampicin).

Samtidig administration af sofosbuvir/velpatasvir med efavirenz anbefales ikke (se pkt.

4.5). Samtidig administration af velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir med efavirenz

anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Samtidig

administration

glecaprevir/pibrentasvir

efavirenz

medføre

signifikante fald i plasmakoncentrationerne af glecaprevir og pibrentasvir og medføre

nedsat terapeutisk effekt. Samtidig administration af glecaprevir/pibrentasvir med

efavirenz anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af Ginkgo biloba frarådes (se pkt. 4.5).

Ved ordinering af medicin til brug sammen med efavirenz bør læger konsultere det

pågældende produktresumé.

Selv om en effektiv viral hæmning med antiretroviral behandling har vist sig at reducere

risikoen for seksuel overføring væsentligt, kan en rest-risiko ikke udelukkes. Der bør

derfor træffes forholdsregler til at forhindre dette i overensstemmelse med nationale

vejledninger.

Hvis et eller flere antiretrovirale lægemidler i et kombinationsregime afbrydes på grund af

mistanke om intolerance, skal samtidig seponering af alle antiretrovirale lægemidler

alvorligt overvejes. De antiretrovirale lægemidler skal reintroduceres på samme tid, når

symptomerne på intolerance er forsvundet. Intermitterende monoterapi og sekventiel

reintroduktion af antiretrovirale lægemidler kan ikke tilrådes på grund af forøget risiko for

selektion af resistent virus.

Udslæt:

Der er rapporteret mildt til moderat udslæt i kliniske studier med efavirenz, og dette

forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante antihistaminer og/eller

kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde udslættets forsvinden. Der er

rapporteret svært udslæt ledsaget af blæredannelse, fugtig afskalning eller ulceration hos

færre end 1 % af de patienter, der er behandlet med efavirenz. Incidensen af erythema

multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1 %. Efavirenz skal seponeres hos

patienter,

udvikler

svært

udslæt

ledsaget

blæredannelse,

afskalning,

mucosapåvirkning eller feber. Hvis behandlingen med efavirenz seponeres, skal det også

overvejes at afbryde behandlingen med andre antiretrovirale lægemidler for at undgå

udvikling af resistent virus (se pkt. 4.8).

Der er begrænset erfaring med efavirenz hos patienter, der har fået seponeret andre

antiretrovirale lægemidler fra NNRTI-klassen (se pkt. 4.8). Efavirenz bør ikke gives til

patienter, som har haft en livstruende kutan reaktion (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom),

mens de fik en anden NNRTI.

Psykiske symptomer:

Der er indberettet psykiske bivirkninger hos patienter i behandling med efavirenz. Patienter

med psykiske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for disse alvorlige psykiske

bivirkninger. Specielt var alvorlig depression mere hyppig hos patienter med depression i

dk_hum_50123_spc.doc

Side 4 af 38

anamnesen. Efter markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær

depression, selvmord, vrangforestillinger, psykoselignende adfærd og katatoni. Patienterne

bør rådes til straks at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer såsom svær

depression, psykose eller selvmordstanker, med henblik på vurdering af, om symptomerne

er relaterede til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet, for at beslutte hvorvidt risici

ved fortsat behandling overstiger fordelene (se pkt. 4.8).

Symptomer fra nervesystemet:

Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænsede til, svimmelhed, søvnløshed,

søvnighed, nedsat koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede

bivirkninger hos patienter i kliniske undersøgelser i behandling med efavirenz 600 mg

dagligt (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet starter sædvanligvis inden for de første

1-2 dage af behandlingen og forsvinder sædvanligvis efter de første 2-4 uger. Patienterne

bør informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis vil aftage ved fortsat

behandling, og at de ikke er indikatorer for, at der efterfølgende vil opstå nogle af de

mindre hyppige psykiske symptomer.

Kramper:

Der er set krampeanfald hos voksne og pædiatriske patienter i efavirenzbehandling, oftest

hos patienter med krampeanfald i anamnesen. Hos patienter, der får samtidig behandling

med krampestillende lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres i leveren, som f.eks.

phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan det være nødvendigt med periodisk

monitorering af plasmaniveauerne. I et interaktionsstudie faldt plasmakoncentrationerne af

carbamazepin, når carbamazepin blev administreret sammen med efavirenz (se pkt. 4.5).

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med krampeanfald i anamnesen.

Levertilfælde:

Nogle få af de tilfælde af leversvigt, der er indberettet efter markedsføring, er forekommet

hos patienter uden leversygdom i anamnesen eller andre påviselige risikofaktorer (se pkt.

4.8). Monitorering af leverenzymerne bør overvejes hos patienter uden hepatisk

dysfunktion i anamnesen eller andre risikofaktorer.

Forlænget QTc-interval

Der er set forlænget QTc-interval ved anvendelse af efavirenz (se pkt. 4.5 og 5.1).

Overvej alternativer til efavirenz, når dette administreres sammen med et lægemiddel med

kendt risiko for torsade de pointes, eller når det administreres til patienter med høj risiko

for at få torsade de pointes.

Virkning af mad:

Administration af efavirenz sammen med mad kan øge efavirenzeksponeringen (se pkt.

5.2) og kan føre til øget bivirkningshyppighed (se pkt. 4.8). Det anbefales, at efavirenz

tages på tom mave, helst ved sengetid.

Immunreaktiveringssyndrom:

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART.

Relevante

eksempler

cytomegalovirus

retinitis,

generaliserede

og/eller

fokale

dk_hum_50123_spc.doc

Side 5 af 38

mycobakterielle infektioner og pneumoni fremkaldt af pneumocystis jiroveci (tidligere

kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og

behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og

autoimmun

hepatitis)

også

rapporteret

forekomme

forbindelse

immunreaktivering. Tiden til udbrud er dog mere variabel og kan være mange måneder

efter initiering af behandling.

Vægt og metaboliske parametre

Vægten og niveauerne af blodlipider og glucose kan stige under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. Hvad

angår lipider, er der i nogle tilfælde evidens for en behandlingseffekt, hvorimod der ikke er

stærk evidens, der forbinder vægtøgning med en bestemt behandling. Der henvises til

fastlagte retningslinjer for hiv-behandling, hvad angår monitorering af blodlipider og

glucose. Lipidforstyrrelser bør behandles i henhold til klinisk praksis.

Osteonekrose:

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose, særligt hos patienter, der har fremskreden

hiv-sygdom,

og/eller

været

langvarig

kombinationsbehandling

antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel

(omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression,

højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de oplever ømme

og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Særlige populationer:

Leversygdom:

Efavirenz er kontraindiceret hos patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 5.2)

og bør ikke gives til patienter med moderat leverinsufficiens, da der er utilstrækkelige data

til at afgøre, om dosisjustering er nødvendig. På grund af den omfattende cytokrom P450-

medierede metabolisme af efavirenz og den begrænsede kliniske erfaring hos patienter

med kronisk leversygdom skal der udvises forsigtighed ved administration af efavirenz til

patienter med mild leverinsufficiens. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt med henblik

på dosisrelaterede bivirkninger, specielt symptomer fra nervesystemet. Der bør med jævne

mellemrum udføres laboratorieundersøgelser med henblik på vurdering af deres

leversygdom (se pkt. 4.2).

Efavirenz’s sikkerhed og virkning hos patienter med underliggende signifikant

leversygdom er ikke klarlagt. Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som får

antiretroviral kombinationsbehandling, har øget risiko for alvorlige og potentielt fatale

leverbivirkninger. Patienter med eksisterende leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv

hepatitis,

øget

hyppighed

leverfunktionsabnormiteter

under

antiretroviral

kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til gældende praksis. Hvis der er

tegn på forværring af leversygdom eller persisterende forhøjelser af serumtransaminaser til

mere end 5 gange den øvre grænse for normalområdet, skal fordelen ved fortsat behandling

med efavirenz vurderes i forhold til de potentielle risici ved signifikant levertoksicitet. Hos

sådanne patienter bør det overvejes at afbryde eller seponere behandlingen (se pkt. 4.8).

Hos patienter, der bliver behandlet med andre lægemidler, der er forbundet med

levertoksicitet, anbefales det også at monitorere leverenzymer. I tilfælde af samtidig

antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der til produktresuméerne for de

pågældende lægemidler.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 6 af 38

Nyreinsufficiens:

Farmakokinetikken af efavirenz er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens;

mindre end 1 % af en efavirenzdosis udskilles imidlertid uomdannet i urinen, og

indvirkningen af nyreinsufficiens på eliminationen af efavirenz burde derfor være minimal

(se pkt. 4.2). Der er ingen erfaring med patienter med svær nyreinsufficiens, og der

anbefales omhyggelig sikkerhedsmonitorering i denne population.

Ældre:

Antallet af ældre patienter, der er vurderet i kliniske studier, er ikke tilstrækkeligt til at

afgøre, om de responderer anderledes end yngre patienter.

Pædiatrisk population:

Efavirenz er ikke vurderet hos børn under 3 måneder eller børn, som vejer mindre end 3,5

kg. Derfor bør efavirenz ikke gives til børn under 3 måneder. Efavirenz i form af

filmovertrukne tabletter er ikke velegnede til børn, der vejer under 40 kg.

Udslæt blev indberettet hos 59 ud af 182 børn (32 %), der blev behandlet med efavirenz;

udslættet var alvorligt hos seks patienter. Profylakse med passende antihistaminer forud for

behandling med efavirenz til børn kan overvejes.

Lactose:

Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Efavirenz inducerer CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1 in vivo. Substrater for disse enzymer

opnår muligvis lavere plasmakoncentrationer, når de administreres sammen med efavirenz.

In vitro

hæmmer efavirenz også CYP3A4.

Derfor kan efavirenz teoretisk set øge

eksponeringen for CYP3A4-substrater i starten, og der skal udvises forsigtighed med

hensyn til CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk indeks (se pkt. 4.3). Efavirenz kan

inducere CYP2C19 og CYP2C9. Der er dog også blevet observeret hæmning in vitro, og

nettoeffekten ved samtidig administration af substrater for disse enzymer er ikke klarlagt

(se pkt. 5.2).

Efavirenzeksponeringen kan være øget, når det gives sammen med lægemidler (f.eks.

ritonavir) eller føde (f.eks. grapefrugtjuice), som hæmmer CYP3A4- eller CYP2B6-

aktivitet. Lægemiddelstoffer eller naturlægemidler (f.eks. Ginkgo biloba og perikon, der

inducerer disse enzymer, kan medføre nedsat plasmakoncentration af efavirenz. Samtidig

brug af perikon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af Ginkgo biloba frarådes

(se pkt. 4.4).

QT-forlængende lægemidler

Efavirenz er kontraindiceret ved samtidig anvendelse af lægemidler (de kan medføre

forlænget QTc-interval og torsade de pointes) såsom: antiarytmika klasse IA og III,

neuroleptika og antidepressiva, visse antibiotika inklusive lægemidler fra følgende klasser:

makrolider, fluoroquinoloner, imidazol og triazol antimykotika, visse non-sederende

antihistaminer (terfenadin, astemizol), cisaprid, flecainid, visse malariamidler og methadon

(se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

dk_hum_50123_spc.doc

Side 7 af 38

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Kontraindikationer for samtidig brug

Efavirenz må ikke administreres sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam,

triazolam, pimozid, bepridil eller sekalealkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin,

ergonovin og methylergonovin), da hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige

livstruende hændelser (se pkt. 4.3).

Elbasvir/grazoprevir

Samtidig administration af efavirenz med elbasvir/grazoprevir er kontraindiceret, da det

kan medføre tab af virologisk respons på elbasvir/grazoprevir. Dette tab skyldes

signifikante fald i plasmakoncentrationerne af elbasvir og grazoprevir, forårsaget af

induktion af CYP3A4. (se pkt. 4.3).

Perikon (Hypericum perforatum): Samtidig administration af efavirenz og perikon eller

naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret. Plasmakoncentrationen af

efavirenz kan reduceres ved samtidig anvendelse af perikon. Dette skyldes perikons

induktion af lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Hvis

patienten allerede tager perikon, skal det seponeres, og de virale niveauer og evt.

efavirenzkoncentrationen kontrolleres. Koncentrationen af efavirenz kan stige, når perikon

seponeres, og det kan være nødvendigt at justere dosis. De inducerende virkninger af

perikon kan vare ved i mindst 2 uger efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.3).

Andre interaktioner

Interaktioner mellem efavirenz og proteasehæmmere, andre antiretrovirale lægemidler end

proteasehæmmere og andre ikke-antiretrovirale lægemidler er angivet i tabel 1 nedenfor

(stigning vises som "↑", fald som "↓", ingen ændring som "↔" og én gang hver 8. eller 12.

time som "q8h" eller "q12h"). 90 % eller 95 % konfidensinterval er angivet i parentes, hvor

disse er tilgængelige. Studierne er udført hos raske forsøgsdeltagere, hvis ikke andet er

angivet.

Tabel 1: Interaktion mellem efavirenz og andre lægemidler hos voksne

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

ANTIINFEKTIVA

Lægemidler mod hiv

Proteasehæmmere (PI'er)

Atazanavir/ritonavir/

efavirenz (400 mg én gang

dagligt/100 mg én gang

dagligt/600 mg én gang dagligt,

alle administreret sammen med

mad)

Atazanavir/ritonavir/

Atazanavir (pm):

AUC: ↔* (↓9 to ↑10)

: ↑17 %* (↑8 til ↑27)

: ↓42 %* (↓31 til ↓51)

Atazanavir (pm):

Samtidig administration af

efavirenz og atazanavir/ritonavir

anbefales ikke. Hvis samtidig

administration af atazanavir og et

NNRTI er nødvendig, bør det

overvejes at øge dosis af både

atazanavir og ritonavir til

henholdsvis 400 mg og 200 mg

dk_hum_50123_spc.doc

Side 8 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

efavirenz (400 mg én gang

dagligt/200 mg én gang

dagligt/600 mg én gang dagligt,

alle administreret sammen med

mad)

AUC: ↔*/** (↓10 til ↑26)

: ↔*/** (↓5 til ↑26)

: ↑ 12 %*/** (↓16 til

↑49)

(CYP3A4-induktion).

* Ved sammenligning med

atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg én gang dagligt om

aftenen uden efavirenz.

Dette fald i atazanavirs C

kan have negativ indflydelse

på effekten af atazanavir.

** Baseret på historisk

sammenligning.

sammen med efavirenz med tæt

klinisk monitorering.

Darunavir/ritonavir/efavirenz

(300 mg to gange dagligt*/100

mg to gange dagligt/600 mg én

gang dagligt)

*lavere end anbefalet doser.

Tilsvarende resultater forventes

ved de anbefalede doser.

Darunavir:

AUC: ↓13 %

: ↓31 %

max:

↓15%

(CYP3A4 induktion)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 %

: ↑ 17 %

max:

↑15%

(CYP3A4-hæmning)

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg én

gang dagligt kan resultere i

suboptimal darunavir C

. Hvis

efavirenz skal bruges i

kombination med

darunavir/ritonavir, bør darunavir/

ritonavir-regime på 600/100 mg to

gange dagligt anvendes. Denne

kombination bør anvendes med

forsigtighed

Se også ritonavir nedenfor.

Fosamprenavir/ritonavir/

efavirenz (700 mg to gange

dagligt/100 mg to gange dagligt/

600 mg én gang dagligt)

Fosamprenavir/nelfinavir/

efavirenz

Fosamprenavir/saquinavir/

efavirenz

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

Interaktion er ikke

undersøgt.

Interaktion er ikke

undersøgt.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler. Se også

ritonavir nedenfor.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

Anbefales ikke, da eksponeringen

for begge PI'er forventes at være

betydeligt nedsat.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 9 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/

200 mg én gang dagligt)

Indinavir:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 til ↓ 47)

: ↓ 40 %

Der sås en lignende

reduktion i

indinavireksponeringen, når

indinavir 1.000 mg q8h blev

givet sammen med efavirenz

600 mg dagligt.

(CYP3A4-induktion)

Efavirenz:

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

Selvom den kliniske betydning af

nedsat indinavir-koncentration

ikke er fastslået, bør omfanget af

den observerede farmakokinetiske

interaktion tages i betragtning, når

der vælges et regime, der både

indeholder efavirenz og indinavir.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for efavirenz, når det

gives sammen med indinavir eller

indinavir/ritonavir.

Se også ritonavir nedenfor.

Indinavir/ritonavir/efavirenz

(800 mg to gange dagligt/100 mg

to gange dagligt/600 mg én gang

dagligt)

Indinavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 16 til ↓ 32)

: ↓ 17 % (↓ 6 til ↓ 26)

: ↓ 50 % (↓ 40 to ↓ 59)

Efavirenz:

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

Geometrisk gennemsnitligt

for indinavir (0,33

mg/l), når det blev givet

sammen med ritonavir og

efavirenz, var højere end det

gennemsnitlige historiske

(0,15 mg/l), når

indinavir blev givet alene

800 mg q8h. Hos hiv-1-

inficerede patienter (n = 6)

var farmakokinetikken af

indinavir og efavirenz

generelt

sammenlignelig med data fra

ikke-inficerede frivillige.

Lopinavir/ritonavir bløde kapsler

eller oral opløsning/efavirenz

Lopinvir/ritonavirtabletter/

Væsentligt fald i

lopinavireksponeringen.

Sammen med efavirenz bør en

øgning af dosis af lopinavir/

ritonavir blød kapsel eller oral

opløsning på 33 % overvejes (4

dk_hum_50123_spc.doc

Side 10 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

efavirenz

(400/100 mg to gange

dagligt/600 mg én gang dagligt)

(500/125 mg to gange

dagligt/600 mg én gang dagligt)

Lopinavirkoncentrationer:

↓ 30-40 %

Lopinavirkoncentrationer:

Samme som for

lopinavir/ritonavir 400/100

mg to gange dagligt uden

efavirenz.

kapsler/~ 6,5 ml to gange dagligt i

stedet for 3 kapsler/5 ml to gange

dagligt). Forsigtighed tilrådes, da

denne dosisjustering kan være

utilstrækkelig hos nogle patienter.

Dosering af

lopinavir/ritonavirtabletter bør

øges til 500/125 mg to gange

dagligt, når de administreres

sammen med efavirenz 600 mg én

gang dagligt. Se også ritonavir

nedenfor.

Nelfinavir/efavirenz (750 mg

q8h/600 mg én gang dagligt)

Nelfinavir:

AUC: ↑ 20 % (↑ 8 til ↑ 34)

: ↑ 21 % (↑ 10 til ↑ 33)

Kombinationen var generelt

veltolereret.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

Ritonavir/efavirenz

(500 mg to gange dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Ritonavir:

AUC morgen: ↑ 18 % (↑ 6 til

↑ 33)

AUC aften: ↔

morgen: ↑ 24 % (↑ 12 til

↑ 38)

aften: ↔

morgen: ↑ 42 % (↑ 9 til

↑ 86)

aften: ↑ 24 % (↑ 3 til ↑

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 til ↑ 34)

: ↑ 14 % (↑ 4 til ↑ 26)

: ↑ 25 % (↑ 7 til ↑ 46)

(hæmning af CYP-medieret

oxidativ metabolisme).

Når efavirenz blev givet

sammen med ritonavir 500

mg eller 600 mg to gange

dagligt, var kombinationen

ikke veltolereret (bl.a.

forekom svimmelhed,

kvalme, paræstesier og

forhøjede leverenzymer).

Tilstrækkelige data

Når efavirenz gives sammen med

ritonavir i lav dosis, bør

muligheden for stigning i

incidensen af efavirenz-

associerede bivirkninger overvejes

på grund af mulig

farmakodynamisk interaktion.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 11 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

vedrørende tolerans af

efavirenz sammen med

ritonavir i lav dosis (100 mg

én eller to gange dagligt) er

ikke tilgængelige.

Saquinavir/ritonavir/

efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt.

Data er ikke tilgængelige mhp.

doseringsanbefaling. Se også

ritonavir ovenfor. Brug af

efavirenz sammen med saquinavir

som eneste proteasehæmmer

anbefales ikke.

CCR5-antagonist

Maraviroc/efavirenz

(100 mg to gange dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Maraviroc:

: ↓ 45 % (↓ 38 til ↓

: ↓ 51 % (↓ 37 til ↓ 62)

Koncentrationen af efavirenz

er ikke målt, ingen effekt

forventes.

Se produktresuméet for

lægemiddel indeholdende

maraviroc.

Integrasehæmmer

Raltegravir/efavirenz (400 mg

enkeltdosis/ - )

Raltegravir:

AUC: ↓ 36 %

: ↓ 21 %

: ↓ 36 %

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering er ikke nødvendig

for raltegravir.

NRTI'er og NNRTI'er

NRTI'er/efavirenz

Der er ikke udført specifikke

interaktionsstudier med

efavirenz og NRTI'er ud

over lamivudin, zidovudin

tenofovirdisoproxilfumarat.

Der forventes ingen klinisk

signifikante interaktioner, da

NRTI'er metaboliseres ad en

anden vej end efavirenz, og

det vil være usandsynligt, at

disse vil konkurrere om de

samme

metaboliseringsenzymer og

eliminationsveje.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

NNRTI'er/efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt.

Da anvendelse af to af NNRTI'er

ikke viste sig at være gunstig med

hensyn til virkning og sikkerhed,

dk_hum_50123_spc.doc

Side 12 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

anbefales samtidig administration

af efavirenz og en anden NNRTI

ikke.

Lægemidler mod hepatitis C-virus

Boceprevir/efavirenz

(800 mg 3 gange dagligt/600 mg

en gang dagligt)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19%*

: ↔ 8%

: ↓ 44%

Efavirenz:

AUC: ↔ 20%

: ↔ 11%

(CYP3A-induktion –

indvirkning på boceprevir)

*0-8 timer

Ingen indvirkning (↔)

svarer til et fald i estimeret

gennemsnitsratio på ≤20%

eller stigning i estimeret

gennemsnitsratio på ≤25%

Boceprevirs

dalplasmakoncentration faldt, når

det blev administreret sammen

med efavirenz. Den kliniske

konsekvens af denne reduktion i

boceprevirs dal-

plasmakoncentration er ikke

blevet vurderet direkte.

Telaprevir/efavirenz

(1,125 mg q8h/600 mg en gang

dagligt)

Telaprevir (i forhold til 750

mg q8h):

AUC: ↓ 18% (↓ 8 til ↓ 27)

: ↓ 14% (↓ 3 til ↓ 24)

: ↓ 25% (↓ 14 til ↓ 34)

Efavirenz:

AUC: ↓ 18% (↓ 10 til ↓ 26)

: ↓ 24% (↓ 15 til ↓ 32)

:↓ 10% (↑ 1 til ↓ 19)

(CYP3A-induktion

forårsaget af efavirenz)

Hvis efavirenz og telaprevir

administreres samtidigt, skal der

gives telaprevir 1,125 mg hver 8.

time.

Simeprevir/efavirenz

(150 mg en gang dagligt/600 mg

en gang dagligt)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71% (↓ 67 til ↓ 74)

: ↓ 51% (↓ 46 til ↓ 56)

: ↓ 91% (↓ 88 til ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

Samtidig administration af

simeprevir og efavirenz

resulterede i signifikant nedsat

plasma-simeprevir som følge af

CYP3A-induktion forårsaget af

efavirenz, hvilket kan resultere i et

tab af terapeutisk effekt af

simeprevir. Samtidig

administration af simeprevir og

efavirenz frarådes.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 13 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

: ↔

Ingen indvirkning (↔)

svarer til et fald i estimeret

gennemsnitsratio på ≤20%

eller en stigning på ≤25%

(CYP3A4-induktion)

Sofosbuvir/velpatasvir

↔ sofosbuvir

↓ velpatasvir

↔ efevirenz

Samtidig administration af

sofosbuvir/velpatasvir med

efavirenz medførte et fald (ca.

50 %) i den systemiske

eksponering af velpatasvir.

Mekanismen bag effekten på

velpatasvir er induktion af CYP3A

og CYP2B6 af efavirenz.

Samtidig administration af

sofosbuvir/velpatasvir med

efavirenz anbefales ikke. Se

ordineringsoplysningerne for

sofosbuvir/velpatasvir for

yderligere information.

Velpatasvir/sofosbuvir/

voxilaprevir

↓ velpatasvir

↓ voxilaprevir

Samtidig administration af

velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevi

r med efavirenz anbefales ikke, da

det kan medføre fald i

koncentrationerne af velpatasvir

og voxilaprevir. Se

ordinationsoplysningerne for

velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevi

r for yderligere information.

Proteasehæmmer:

Elbasvir/grazoprevir

↓ elbasvir

↓ grazoprevir

↔ efevirenz

Samtidig administration af

efavirenz med

elbasvir/grazoprevir er

kontraindiceret, da det kan

medføre tab af virologisk respons

på elbasvir/grazoprevir. Dette tab

skyldes signifikante fald i

plasmakoncentrationerne af

elbasvir og grazoprevir forårsaget

af induktion af CYP3A4. Se

ordineringsoplysningerne for

elbasvir/grazoprevir for yderligere

information.

Glecaprevir/pibrentasvir

↓ glecaprevir

↓ pibrentasvir

Samtidig administration af

glecaprevir/pibrentasvir med

efavirenz kan medføre signifikant

dk_hum_50123_spc.doc

Side 14 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

fald i plasmekoncentrationerne af

glecaprevir og pibrentasvir og

medføre nedsat terapeutisk effekt.

Samtidig administration af

glecaprevir/pibrentasvir med

efavirenz anbefales ikke. Se

ordineringsoplysningerne for

glecaprevir/pibrentasvir for

yderligere information.

Antibiotika

Azithromycin/efavirenz (600 mg

enkeltdosis/400 mg én gang

dagligt)

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for nogen af disse lægemidler.

Clarithromycin/efavirenz

(500 mg q12h/400 mg én gang

dagligt)

Clarithromycin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 til ↓ 46)

max:

↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 35)

Clarithromycin 14-

hydroxymetabolit:

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 til ↑ 53)

: ↑ 49 % (↑ 32 til ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11 % (↑ 3 til ↑ 19)

(CYP3A4-induktion)

Udslæt forekom hos 46 % af

de ikke-inficerede frivillige,

der fik efavirenz og

clarithromycin.

Den kliniske betydning af disse

ændringer i clarithromycins

plasmakoncentration er ikke

kendt. Alternativer til

clarithromycin (f.eks.

azithromycin) kan overvejes.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for efavirenz.

Andre makrolidantibiotika (f.eks.

erythromycin)/efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt.

Data er ikke tilgængelige mhp.

doseringsanbefaling.

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin/efavirenz

(300 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Rifabutin:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 til ↓ 47)

: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)

: ↓ 45 % (↓ 31 til ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 12 % (↓ 24 til ↑ 1)

(CYP3A4-induktion)

Den daglige dosis rifabutin bør

øges med 50 %, når det

administreres sammen med

efavirenz. Overvej fordobling af

rifabutindosis i regimer, hvor

rifabutin gives 2 eller 3 gange om

ugen sammen med efavirenz. Den

kliniske effekt af denne

dosisjustering er ikke

tilstrækkeligt evalueret. Der skal

tages individuelle hensyn til

tolerabilitet og virologisk respons

ved dosisjustering (se pkt. 5.2).

Rifampicin/efavirenz

Efavirenz:

Taget sammen med rifampicin kan

dk_hum_50123_spc.doc

Side 15 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

(600 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 36)

: ↓ 20 % (↓ 11 til ↓ 28)

: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)

(CYP3A4 og CYP2B6-

induktion)

øgning af efavirenzdosis til 800

mg dagligt hos patienter, der vejer

50 kg eller derover, give samme

eksponering som en daglig dosis

på 600 mg taget uden rifampicin.

Den kliniske effekt af denne

dosisjustering er ikke blevet

tilstrækkeligt evalueret. Der skal

tages hensyn til individuel tolerans

og virologisk respons, når dosis

justeres (se pkt. 5.2).

Dosisjustering er ikke nødvendig

for rifampicin.

Antimykotika

Itraconazol/efavirenz

(200 mg hver 12. time/600 mg

én gang dagligt)

Itraconazol:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 til ↓ 53)

: ↓ 37 % (↓ 20 til ↓ 51)

: ↓ 44 % (↓ 27 til ↓ 58)

(fald i itraconazol-

koncentrationen:

CYP3A4-induktion)

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 til ↓ 55)

: ↓ 35 % (↓ 12 til ↓ 52)

: ↓ 43 % (↓ 18 til ↓ 60)

Efavirenz:

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk forandring.

Da dosisrekommandation for

itraconazol ikke kan gives, bør

alternativ antimykotisk behandling

overvejes.

Posaconazol/efavirenz

(--/400 mg én gang dagligt)

Posaconazol:

AUC: ↓ 50 %

: ↓ 45 %

(UDP-G-induktion)

Samtidig anvendelse af

posaconazol og efavirenz bør

undgås, medmindre fordelen for

patienten opvejer risikoen.

Voriconazol/efavirenz

(200 mg to gange dagligt/400

mg én gang dagligt)

Voriconazol/efavirenz

(400 mg to gange dagligt/300

mg én gang dagligt)

Voriconazol:

AUC: ↓ 77 %

: ↓ 61 %

Efavirenz:

AUC: ↑ 44 %

: ↑ 38 %

Voriconazol:

AUC: ↓ 7 % (↓ 23 til ↑ 13) *

: ↑ 23 % (↓ 1 til ↑ 53) *

Efavirenz:

AUC: ↑ 17 % (↑ 6 til ↑ 29)

: ↔**

Når efavirenz administreres

sammen med voriconazol, bør

vedligeholdelsesdosis af

voriconazol øges til 400 mg to

gange dagligt, og efavirenzdosis

skal reduceres med 50 %, dvs. 300

mg én gang dagligt. Når

behandling med voriconazol

ophører, bør den initiale dosering

af efavirenz genoptages.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 16 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

* sammenlignet med 200 mg

to gange dagligt alene

** sammenlignet med 600

mg én gang dagligt alene

(kompetitiv hæmning af

oxidativ metabolisme)

Fluconazol/efavirenz (200 mg én

gang dagligt/400 mg én gang

dagligt)

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

Ketoconazol og andre

imidazolantimykotika

Interaktion er ikke

undersøgt.

Data er ikke tilgængelige mhp.

doseringsanbefaling.

Malariamidler

Artemether/lumefantrin/

efavirenz (20/120 mg tablet, 6

doser af 4 tabletter over 3

dage/600 mg en gang dagligt)

Artemether:

AUC: ↓ 51 %

: ↓ 21 %

Dihydroartemisinin:

AUC: ↓ 46 %

: ↓ 38 %

Lumefantrin:

AUC: ↓ 21 %

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17 %

(CYP3A4-induktion)

Forsigtighed tilrådes når efavirenz

og artemether/lumefantrin-

tabletter tages samtidigt, da fald i

koncentrationen af artemether,

dihydroartemisinin eller

lumefantrin kan resultere i nedsat

effekt mod malaria.

Atovaquon og proguanil

hydrochlorid/efavirenz (250/100

mg enkeltdosis/600 mg én gang

dagligt)

Atovaquon:

AUC: ↓ 75% (↓ 62 til ↓ 84)

: ↓ 44% (↓ 20 til ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43% (↓ 7 til ↓ 65)

:↔

Samtidig anvendelse af

atovaquon/proguanil og efavirenz

bør undgås, hvor det er muligt.

ANTACIDA

Aluminium-

hydroxidmagnesium-hydroxid-

simeticon

antacida/efavirenz

(30 ml enkeltdosis/400 mg

enkeltdosis)

Famotidin/efavirenz (40 mg

Hverken aluminium-

magnesiumhydroxidantacida

eller famotidin ændrede

absorptionen af efavirenz.

Samtidig administration af

efavirenz og lægemidler, som

ændrer gastrisk pH, forventes ikke

at påvirke absorptionen af

efavirenz.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 17 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

enkeltdosis/400 mg enkeltdosis)

ANXIOLYTIKA

Lorazepam/efavirenz

(2 mg enkeltdosis/600 mg én

gang dagligt)

Lorazepam:

AUC: ↑ 7 % (↑ 1 til ↑ 14)

: ↑ 16 % (↑ 2 til ↑ 32)

Disse forandringer anses

ikke for at være klinisk

signifikante.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin/efavirenz

Acenocoumarol/Efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt.

Efavirenz kan medføre

stigning eller fald i warfarins

plasmakoncentration og

virkning.

Dosisjustering af warfarin kan

være nødvendig.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin/efavirenz

(400 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Carbamazepin:

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 til ↓ 33)

: ↓ 20 % (↓ 15 til ↓ 24)

: ↓ 35 % (↓ 24 til ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 til ↓ 40)

: ↓ 21 % (↓ 15 til ↓ 26)

: ↓ 47 % (↓ 41 til ↓ 53)

(fald i carbamazepin-

koncentrationen: CYP3A4-

induktion; fald i efavirenz-

koncentrationen: CYP3A4-

og CYP2B6-induktion).

Ved steady-state forblev

AUC, C

og C

for den

aktive

carbamazepinepoxid-

metabolit uændret. Samtidig

administration af højere

doser af enten efavirenz eller

carbamazepin er ikke

undersøgt

Dosisrekommandation kan ikke

gives. Et alternativt

antikonvulsivum bør overvejes.

Carbamazepins

plasmakoncentration bør

monitoreres regelmæssigt.

Phenytoin, phenobarbital og

andre antikonvulsiva, som er

substrater af for CYP450-

isoenzymer

Interaktion er ikke

undersøgt.

Plasmakoncentrationen af

phenytoin, phenobarbital og

andre antikonvulsiva, som er

substrater for CYP450-

isoenzymer, kan eventuelt

Når efavirenz administreres

sammen med et antikonvulsivum,

som er et substrat for CYP450-

isoenzymer, bør regelmæssig

monitorering af antikonvulsiva-

koncentrationen foretages.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 18 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

falde eller stige, når disse

administreres samtidigt med

efavirenz.

Valproinsyre/efavirenz

(250 mg to gange dagligt/600

mg én gang dagligt)

Ingen klinisk signifikant

effekt på farmakokinetikken

af efavirenz. Begrænsede

data antyder, at der ikke er

klinisk signifikant effekt på

farmakokinetikken af

valproinsyre.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for efavirenz.

Patienterne bør monitoreres mhp.

kontrol af krampeanfald.

Vigabatrin/efavirenz

Gabapentin/efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt. Der forventes

ingen klinisk signifikante

interaktioner, da vigabatrin

og gabapentin udelukkende

elimineres uændret i urinen,

og derfor konkurrerer de

sandsynligvis ikke om de

samme metaboliske enzymer

og eliminationsveje som

efavirenz.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er)

Sertralin/efavirenz

(50 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Sertralin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 til ↓ 50)

: ↓ 29 % (↓ 15 til ↓ 40)

: ↓ 46 % (↓ 31 til ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11 % (↑ 6 til ↑ 16)

: ↔

(CYP3A4-induktion)

Øgning af sertralindosis bør

baseres på klinisk respons.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for efavirenz.

Paroxetin/efavirenz

(20 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

Fluoxetin/efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt. Da fluoxetin har

samme metaboliske profil

som paroxetin, dvs. stærk

CYP2D6-hæmmende

virkning, forventes samme

mangel på interaktion for

fluoxetin.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

Noradrenalin- og dopamingenoptagelseshæmmer

Bupropion/efavirenz

Bupropion:

Øgning af bupropiondosis bør

dk_hum_50123_spc.doc

Side 19 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

[150 mg enkeltdosis (som

depot)/600 mg én gang dagligt]

AUC: ↓ 55% (↓ 48 til ↓ 62)

: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

: ↑ 50% (↑ 20 til ↑ 80)

(CYP2B6induktion)

baseres på klinisk respons, men

den maksimale anbefalede

bupropiondosis bør ikke

overskrides. Dosisjustering er ikke

nødvendig for efavirenz.

ANTIHISTAMINER

Cetirizin/efavirenz

(10 mg enkeltdosis/600 mg én

gang dagligt)

Cetirizin:

AUC: ↔

: ↓ 24 % (↓ 18 til ↓ 30)

Disse ændringer anses ikke

for at være klinisk

signifikante.

Efavirenz:

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER

Calciumantagonister

Diltiazem/efavirenz

(240 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 til ↓ 79)

: ↓ 60 % (↓ 50 til ↓ 68)

: ↓ 63 % (↓ 44 til ↓ 75)

Desacetyldiltiazem:

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 til ↓ 84)

: ↓ 64 % (↓ 57 til ↓ 69)

: ↓ 62 % (↓ 44 til ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)

: ↓ 28 % (↓ 7 til ↓ 44)

: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 til ↑ 18)

: ↑ 16 % (↑ 6 til ↑ 26)

: ↑ 13 % (↑ 1 til ↑ 26)

(CYP3A4-induktion)

Stigningen i de

farmakokinetiske parametre

for efavirenz anses ikke for

at være klinisk signifikant.

Dosisjustering af diltiazem bør

foretages ud fra klinisk respons

(se produktresumé for diltiazem).

Dosisjustering er ikke nødvendig

for efavirenz.

Verapamil, felodipin, nifedipin

og nicardipin

Interaktion er ikke

undersøgt. Når efavirenz

gives sammen med en

calciumantagonist, som er et

Dosisjustering af

calciumantagonister bør foretages

ud fra klinisk respons (se

produktresumé for

dk_hum_50123_spc.doc

Side 20 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

substrat for CYP3A4-

enzymet, kan

plasmakoncentrationen af

calciumantagonisten

potentielt blive reduceret.

calciumantagonisten).

LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER

HMG Co-A-reduktasehæmmere

Atorvastatin/efavirenz

(10 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Atorvastatin:

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 til ↓ 50)

: ↓ 12 % (↓ 1 til ↓ 26)

2-hydroxyatorvastatin:

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 til ↓ 40)

: ↓ 13 % (↓ 0 til ↓ 23)

4-hydroxyatorvastatin:

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 til ↓ 31)

: ↓ 47 % (↓ 9 til ↓ 51)

Totalt aktive HMG Co-A-

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 til ↓ 41)

: ↓ 20 % (↓ 2 til ↓ 26)

Kolesterolniveauerne bør

monitoreres regelmæssigt.

Dosisjustering af atorvastatin kan

være påkrævet (se produktresumé

for atorvastatin). Dosisjustering er

ikke nødvendig for efavirenz.

Pravastatin/efavirenz

(40 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Pravastatin:

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 til ↓ 57)

: ↓ 18 % (↓ 59 til ↑ 12)

Kolesterolniveauerne bør

monitoreres regelmæssigt.

Dosisjustering af pravastatin kan

være påkrævet (se produktresumé

for pravastatin). Dosisjustering er

ikke nødvendig for efavirenz.

Simvastatin/efavirenz

(40 mg én gang dagligt/600 mg

én gang dagligt)

Simvastatin:

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 til ↓ 73)

: ↓ 76 % (↓ 63 til ↓ 79)

Simvastatinsyre:

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 til ↓ 68)

: ↓ 51 % (↓ 32 til ↓ 58)

Totalt aktive HMG Co-A-

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 til ↓ 68)

: ↓ 62 % (↓ 55 til ↓ 78)

(CYP3A4-induktion)

Samtidig administration af

efavirenz og atorvastatin,

pravastatin eller simvastatin

påvirkede ikke AUC eller

af efavirenz.

Kolesterolniveauerne bør

monitoreres regelmæssigt.

Dosisjustering af simvastatin kan

være påkrævet (se

produktresuméet for simvastatin).

Dosisjustering er ikke nødvendig

for efavirenz.

Rosuvastatin/efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt.

Rosuvastatin udskilles i stor

Dosisjustering er ikke nødvendig

for disse lægemidler.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 21 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

udstrækning uændret via

fæces, interaktion med

efavirenz forventes derfor

ikke.

HORMONAL KONTRACEPTION

Oral:

Ethinylestradiol +

norgestimat/efavirenz

(0,035 mg + 0,25 mg én gang

dagligt/600 mg én gang dagligt)

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 8 % (↑ 14 til ↓ 25)

Norelgestromin (aktiv

metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 til ↓ 67)

: ↓ 46 % (↓ 39 til ↓ 52)

: ↓ 82 % (↓ 79 til ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiv

metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 til ↓ 87)

: ↓ 80 % (↓ 77 til ↓ 83)

: ↓ 86 % (↓ 80 til ↓ 90)

(induktion af metabolisme)

Efavirenz: Ingen klinisk

signifikant interaktion. Den

kliniske signifikans af disse

virkninger er ikke kendt.

Der skal anvendes en sikker

barrieremetode i tillæg til

hormonal kontraception (se pkt.

4.6).

Injektion:

Depomedroxyprogesteron-acetat

(DMPA)/efavirenz

(150 mg enkeltdosis DMPA

intramuskulært)

I en 3-måneders

interaktionsundersøgelse af

lægemidlerne sås ingen

signifikante forskelle i de

farmakokinetiske parametre

for MPA mellem de

forsøgsdeltagere, der fik

antiretroviral behandling

indeholdende efavirenz, og

de forsøgsdeltagere, der ikke

fik antiretroviral behandling.

Lignende resultater blev

observeret af andre

investigatorer, selvom

plasmaniveauerne af MPA

varierede mere i det andet

studie. I begge studier

forblev

progesteronkoncentrationen i

plasma lav hos de

forsøgsdeltagere, der fik

På grund af den begrænsede

tilgængelige information skal der

anvendes en sikker barrieremetode

som supplement til hormonelle

kontraceptiva (se pkt. 4.6).

dk_hum_50123_spc.doc

Side 22 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

efavirenz og DMPA, hvilket

stemmer overens med

suppression af ovulationen.

Implantat:

Etonogestrel/efavirenz

Nedsat eksponering for

etonogestrel må forventes

(CYP3A4-induktion). Efter

markedsføring er der

lejlighedsvist rapporteret om

kontraceptionssvigt med

etonogestrel hos patienter,

der fik efavirenz.

Der skal anvendes en sikker

barrieremetode som supplement til

hormonelle kontraceptiva (se pkt.

4.6).

IMMUNOSUPPRESSIVA

Immunosuppressiva, der

metaboliseres via CYP3A4

(f.eks. ciclosporin, tacrolimus,

sirolimus)/efavirenz

Interaktion er ikke

undersøgt.

Nedsat eksponering for det

immunsupprimerende

lægemiddel kan forventes

(CYP3A4-induktion). Disse

immunosuppressiva

forventes ikke at påvirke

efavirenzeksponeringen.

Dosisjustering af det

immunundertrykkende middel kan

være nødvendig. Tæt monitorering

af koncentrationen af

immunosuppressiva anbefales i

mindst 2 uger (indtil stabil

koncentration er nået), når

behandling med efavirenz

igangsættes eller seponeres.

OPIOIDER

Methadon/efavirenz

(stabil vedligeholdelse, 35-100

mg én gang dagligt/600 mg én

gang dagligt)

Methadon:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 til ↓ 66)

: ↓ 45 % (↓ 25 til ↓ 59)

(CYP3A4-induktion)

I et studie med hiv-

inficerede brugere af

intravenøse stoffer

resulterede samtidig

administration af efavirenz

og methadon i nedsat

plasmakoncentration af

methadon og

abstinenssymptomer.

Methadondosis øgedes med

gennemsnitligt 22 % for at

mildne

abstinenssymptomerne.

Patienterne bør monitoreres med

henblik på abstinenssymptomer,

og methadondosis bør øges efter

behov for at mildne

abstinenssymptomerne.

Buprenorphin/naloxon/

efavirenz

Buprenorphin:

AUC: ↓ 50 %

Norbuprenorphin:

AUC: ↓ 71 %

Efavirenz:

Ingen klinisk signifikant

På trods af faldet i

buprenorphineksponeringen

udviste ingen patienter

abstinenssymptomer.

Dosisjustering af buprenorphin

eller efavirenz er måske ikke

dk_hum_50123_spc.doc

Side 23 af 38

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område (dosis)

Indvirkning på

lægemiddel-

koncentrationen,

gennemsnitlig procentvis

ændring i AUC, C

max

, C

min

med konfidensintervaller

hvis tilgængelige

a

(mekanisme)

Anbefaling vedrørende samtidig

administration med efavirenz

farmakokinetisk interaktion.

nødvendig, når disse gives

samtidigt.

90 % konfidensinterval med mindre andet er angivet.

95 % konfidensinterval.

Andre interaktioner: Efavirenz binder ikke til cannabinoidreceptorer. Med nogle screnning-

analyser er der blevet rapporteret falsk-positive resultater for cannabinoid i urinprøver hos

ikke-inficerede og hiv-inficerede personer, som fik efavirenz. I sådanne tilfælde anbefales det

at udføre bekræftende analyser ved en mere specifik metode, såsom

gaskromatografi/massespektrometri.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder:

Se nedenfor samt pkt. 5.3. Efavirenz bør ikke anvendes under graviditet, medmindre

kvindens kliniske tilstand kræver denne behandling. Kvinder i den fertile alder skal have

foretaget graviditetstest, før behandling med efavirenz initieres.

Kontraception hos mænd og kvinder:

Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale

eller andre hormonelle kontraceptiva, se pkt. 4.5). Det anbefales at tage passende

forholdsregler vedr. kontraception i 12 uger efter seponering, da efavirenz har en lang

halveringstid.

Graviditet:

Der har været 7 retrospektive rapporter om fund svarende til neuralrørsdefekter, herunder

meningomyelocele, alle hos mødre, der i første trimester havde været eksponeret for

efavirenzholdige regimer (eksklusive efavirenzholdige kombinationstabletter i faste doser).

Der er rapporteret om yderligere to tilfælde (1 prospektivt og 1 retrospektivt), herunder

hændelser

svarende

neuralrørsdefekter,

fastdosis-kombinationstabletten

indeholdende

efavirenz,

emtricitabin

og tenofovirdisoproxilfumarat.

ikke

konstateret årsagssammenhæng mellem disse hændelser og brugen af efavirenz, og

fællesnævneren er ukendt. Da neuralrørsdefekter forekommer inden for de første 4 uger af

fosterudviklingen (hvor de neurale rør lukkes), vedrører denne potentielle risiko kvinder,

der eksponeres for efavirenz i graviditetens første trimester.

Fra juli 2013 har Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) modtaget prospektive rapporter

om 904 graviditeter, der har været eksponeret for efavirenzholdige regimer i første

trimester, og som resulterede i 766 levendefødsler. Der blev rapporteret om ét barn med

neuralrørsdefekt, og frekvensen og mønsteret for andre fødselsdefekter var de samme som

hos børn, der havde været eksponeret for regimer uden efavirenz samt hos hiv-negative

kontroller. Incidensen af neuralrørsdefekt i befolkningen generelt er 0,5-1 tilfælde pr.

1.000 levendefødsler.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 24 af 38

Misdannelser er set hos fostre fra efavirenzbehandlede aber (se pkt. 5.3).

Amning:

Det er påvist, at efavirenz udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for

virkningen af efavirenz hos nyfødte/spædbørn. En risiko for spædbørn kan ikke udelukkes.

Amning skal ophøre under behandling med efavirenz. For at undgå overførsel af hiv

anbefales

det,

hiv-smittede

kvinder

ikke

ammer

deres

børn

under

nogen

omstændigheder.

Fertilitet:

Effekten af efavirenz på han- og hunrotters fertilitet er kun blevet vurderet ved doser, hvor

der blev opnået systemisk lægemiddeleksponering, der svarede til eller lå under den

eksponering, der opnås hos mennesker på baggrund af de anbefalede doser af efavirenz. I

disse undersøgelser hæmmede efavirenz ikke parring eller fertilitet hos han- eller hunrotter

(doser op til 100 mg/kg/to gange dagligt) og påvirkede ikke de behandlede hanrotters

sperma eller afkom (doser op til 200 mg/to gange dagligt). Forplantningsevnen var ikke

påvirket hos afkom af hunrotter, der havde fået efavirenz.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke mærkning.

Efavirenz kan forårsage svimmelhed, nedsat koncentrationsevne og/eller døsighed.

Patienterne skal instrueres i at undgå potentielt farlige opgaver som f.eks. at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer.

4.8 Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Efavirenz er undersøgt hos mere end 9.000 patienter. I en undergruppe med 1.008 voksne

patienter, som fik 600 mg efavirenz dagligt i kombination med PI'er og/eller NRTI'er i

kontrollerede kliniske studier, var de hyppigst rapporterede bivirkninger af mindst moderat

sværhedsgrad, rapporteret hos mindst 5 % af patienterne: Udslæt (11,6 %), svimmelhed

(8,5 %), kvalme (8,0 %), hovedpine (5,7 %) og træthed (5,5 %). De væsentligste

bivirkninger i forbindelse med efavirenz er udslæt og symptomer fra nervesystemet.

Symptomer fra nervesystemet starter sædvanligvis hurtigt efter initiering af behandlingen

og forsvinder generelt efter de første 2-4 uger. Svære hudreaktioner som Stevens-Johnsons

syndrom og erythema multiforme; psykiske bivirkninger inklusive svær depression,

selvmord og psykoselignende adfærd samt krampeanfald er rapporteret hos patienter, der

er blevet behandlet med efavirenz. Administration af Efavirenz ”Sandoz” sammen med

mad kan øge efavirenzeksponeringen og føre til øget hyppighed af bivirkninger (se pkt.

4.4).

Den langsigtede sikkerhedsprofil for regimer indeholdende efavirenz blev evalueret i en

kontrolleret undersøgelse (006), hvor patienter behandledes med enten efavirenz +

zidovudin + lamivudin (n = 412, medianvarighed 180 uger), eller efavirenz + indinavir (n

= 415, medianvarighed 102 uger) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401,

medianvarighed 76 uger). I dette studie var langtidsbrug af efavirenz ikke forbundet med

nogen nye sikkerhedsproblemer.

Bivirkningstabel

Moderate eller mere alvorlige bivirkninger, hvor der mindst er en mulig forbindelse til

dk_hum_50123_spc.doc

Side 25 af 38

behandlingsregimet (baseret på investigatortilskrivning), som er rapporteret i kliniske

undersøgelser af efavirenz i anbefalede doser i kombinationsbehandling (n = 1.008) er

anført nedenfor. I tabellen er også inkluderet bivirkninger i kursiv, som er set efter

markedsføring i antiretrovirale behandlingsregimer med efavirenz. Hyppighed defineres

ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til <

1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjælden (< 1/10.000).

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypertriglyceridæmi*

Ikke almindelig

Hyperkolesterolæmi*

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Abnorme drømme, angst, depression, insomni*

Ikke almindelig

Affektlabilitet, aggression, konfusion, eufori,

hallucinationer, mani, paranoia, psykose†,

selvmordsforsøg, selvmordstanker, katatoni*

Sjælden

Vrangforestillinger‡, neuroser‡, selvmord‡*

Nervesystemet

Almindelig

Cerebellar koordinations- og

balanceforstyrrelse‡,

opmærksomhedsforstyrrelse (3,6 %),

svimmelhed (8,5 %), hovedpine (5,7 %),

døsighed (2,0 %)*

Ikke almindelig

Agitation, amnesi, ataksi, unormal

koordination, kramper, abnorm

tankevirksomhed*, tremor†

Øjne

Ikke almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus†, vertigo

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Rødmen†

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Abdominale smerter, diarré, kvalme,

opkastning

Ikke almindelig

Pankreatit

dk_hum_50123_spc.doc

Side 26 af 38

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet aspartataminotransferase (ASAT)*,

forhøjet alaninaminotransferase (ALAT)*,

forhøjet gamma-glutamyltransferase (GGT)*

Ikke almindelig

Akut hepatitis

Sjælden

Leversvigt‡,*

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt (11,6 %)*

Almindelig

Pruritus

Ikke almindelig

Erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom*

Sjælden

Fotoallergisk dermatit†

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

*, †, ‡ Se pkt. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for yderligere information.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Oplysninger vedrørende efter-markedsføringsovervågning

† Disse bivirkninger blev identificeret efter markedsføring; hyppigheden er dog bestemt på

baggrund af data fra 16 kliniske undersøgelser (n=3.969).

‡ Disse bivirkninger blev identificeret efter markedsføring, men blev ikke indberettet som

lægemiddelrelaterede hændelser hos efavirenzbehandlede patienter

i 16

kliniske

undersøgelser. Hyppigheden "sjælden" blev defineret i henhold til vejledningen "A

Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC)" (rev. 2. september 2009) på

basis af en estimeret øvre grænse for 95 % konfidensintervallet for 0 hændelser på

baggrund af det antal forsøgsdeltagere, der blev behandlet med efavirenz i disse kliniske

undersøgelser (n=3.969).

Udslæt

I kliniske undersøgelser fik 26 % af de patienter, der blev behandlet med 600 mg efavirenz,

hududslæt sammenlignet med 17 % af de patienter, der blev behandlet i kontrolgrupperne.

Hududslæt blev betragtet som behandlingsrelateret hos 18 % af de patienter, der blev

behandlet med efavirenz.

Svært udslæt optrådte hos færre end 1 % af de

efavirenzbehandlede patienter, og 1,7 % ophørte med behandlingen på grund af udslæt.

Incidensen af erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1 %.

Udslættene er for det meste milde til moderate makulopapuløse huderuptioner, der

optræder inden for de første 2 uger efter påbegyndelse af efavirenzbehandlingen. Hos de

fleste patienter forsvinder udslættet inden for 1 måned ved fortsat behandling med

efavirenz. Efavirenzbehandling kan genoptages hos patienter, der afbryder behandlingen

dk_hum_50123_spc.doc

Side 27 af 38

på grund af udslæt. Anvendelse af passende antihistaminer og/eller kortikosteroider

anbefales, hvis efavirenzbehandling genoptages.

Erfaringen med efavirenz hos patienter, som er ophørt med andre antiretrovirale

lægemidler af NNRTI-gruppen, er begrænset. Hyppigheden af tilbagevendende udslæt

efter skift fra behandling med nevirapin til efavirenz, varierer fra 13 til 18 % (primært

baseret på retrospektive kohortedata fra publiceret litteratur), hvilket svarer til hyppigheden

hos patienter, der er blevet behandlet med efavirenz i kliniske undersøgelser (se pkt. 4.4).

Psykiske symptomer

Der er indberettet alvorlige psykiske bivirkninger hos patienter i behandling med efavirenz.

I kontrollerede undersøgelser var hyppigheden af specifikke, alvorlige psykiske

bivirkninger:

Efavirenzregime

Kontrolregime

(n=1,008)

(n=635)

- Svær depression

1,6 %

0,6 %

- Selvmordstanker

0,6 %

0,3 %

- Ikke-fatale selvmordsforsøg

0,4 %

- Aggresiv adfærd

0,4 %

0,3 %

- Paranoide reaktioner

0,4 %

0,3 %

- Maniske reaktioner

0,1 %

Patienter med psykiske lidelser i anamnesen synes at have en større risiko for disse

alvorlige, psykiske bivirkninger med en hyppighed, der varierer fra 0,3 % for maniske

reaktioner til 2,0 % for både svær depression og selvmordstanker. Der har ligeledes efter

markedsføring været indberetninger om selvmord, vrangforestillinger og psykoselignende

adfærd.

Symptomer fra nervesystemet

I kliniske, kontrollerede undersøgelser var de hyppigt indberettede bivirkninger bl.a.

følgende: Svimmelhed, søvnløshed, døsighed, nedsat koncentrationsevne og unormal

drømmeaktivitet. 19 % af patienterne oplevede symptomer fra nervesystemet af moderat til

svær intensitet ( 2 % af svær intensitet) sammenlignet med 9 % af de patienter (1 % af svær

intensitet), der fik kontrolregimerne. I kliniske undersøgelser ophørte 2 % af de patienter,

der blev behandlet med efavirenz, med behandlingen på grund af sådanne symptomer.

Symptomer fra nervesystemet debuterer sædvanligvis i løbet af de første 1-2

behandlingsdage og forsvinder i reglen efter de første 2-4 uger. I et studie med ikke-

inficerede frivillige forsøgsdeltagere var der for et repræsentativt symptom fra

nervesystemet en mediantid indtil debut på 1 time efter dosering og en medianvarighed på

3 timer. Symptomer fra nervesystemet kan forekomme hyppigere, hvis efavirenz indtages

sammen med et måltid, muligvis pga. øget plasmakoncentration af efavirenz (se pkt. 5.2).

Dosering ved sengetid synes at forbedre tolerabiliteten af disse symptomer og kan

anbefales i de første uger af behandlingen samt hos patienter, der fortsat får disse

symptomer (se pkt. 4.2). Dosisreduktion eller deling af daglig dosis er ikke vist at være en

fordel.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 28 af 38

Analyse af langtidsdata viste, at efter 24 ugers behandling var hyppigheden af nye

symptomer fra nervesystemet hos efavirenzbehandlede patienter generelt den samme som i

kontrolgruppen.

Leversvigt

Nogle få af indberetningerne om leversvigt, der er kommet efter markedsføring, herunder

tilfælde hos patienter uden leversygdom i anamnesen eller andre påviselige risikofaktorer,

var karakteriseret ved et fulminant forløb, som i nogle tilfælde medførte transplantation

eller død.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune

lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; tiden til udbrud er dog

mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller

langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der

rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Abnorme laboratorieprøver:

Leverenzymer: Der sås forhøjelser af ASAT og ALAT til mere end 5 gange den øvre

grænse for normalområdet (ULN) hos 3 % af 1.008 patienter, der blev behandlet med 600

mg efavirenz (5-8 % efter langtidsbehandling i studie 006). Lignende forhøjelser blev set

hos patienter, der blev behandlet med kontrolregimer (5 % efter langtidsbehandling). Der

sås forhøjelser af GGT til mere end fem gange ULN hos 4% af alle de patienter, der blev

behandlet med 600 mg efavirenz, og hos 1,5-2 % af de patienter, der blev behandlet med

kontrolregimerne (7 % af de efavirenzbehandlede patienter og 3 % af patienterne i

kontrolgruppen efter langtidsbehandling). Isolerede forhøjelser af GGT hos patienter, som

får efavirenz, kan afspejle enzyminduktion. I langtidsstudiet (006) afbrød 1% af

patienterne i hver behandlingsarm behandlingen pga. problemer fra lever eller galdeveje.

Amylase: I en undergruppe med 1.008 patienter i en klinisk undersøgelse, blev der set

asymptomatiske stigninger i serumamylaseniveauet til mere end 1,5 gange den øvre

normalgrænse hos 10 % af de patienter, der blev behandlet med efavirenz, og 6 % af de

patienter, der blev behandlet med kontrolregimer. Den kliniske betydning af den

asymptomatiske stigning i serumamylase kendes ikke.

Metaboliske parametre

Vægten og niveauerne af blodlipider og glucose kan stige under antiretroviral behandling

(se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Hos børn var bivirkningerne generelt de samme som hos voksne patienter. Udslæt blev

rapporteret oftere hos børn (59 ud af 182 (32 %) som blev behandlet med efavirenz) og var

dk_hum_50123_spc.doc

Side 29 af 38

ofte af sværere grad end hos voksne (alvorligt udslæt blev rapporteret hos 6 ud af 182

(3,3 %) af børnene). Profylakse med passende antihistaminer før opstart af behandling med

efavirenz til børn bør overvejes.

Andre særlige populationer

Leverenzymer hos patienter, der er co-inficeret med hepatitis B eller C: I langtidsdata fra

studie 006 var der 137 af de patienter, der blev behandlet med efavirenzholdige regimer

(median behandlingsvarighed 68 uger), og 84 af de patienter, der blev behandlet med

kontrolregimer (median behandlingsvarighed 56 uger), der var seropositive ved screening

for hepatitis B (overfladeantigen-positive) og/eller C (hepatitis C-antistof-positive). Blandt

co-inficerede patienter i undersøgelse 006 steg ASAT til mere end fem gange ULN hos 13

% af de patienter, der fik efavirenz, og hos 7 % af patienterne i kontrolgruppen, og ALAT

steg til mere end fem gange ULN hos henholdsvis 20 % og 7 %. Blandt de co-inficerede

patienter stoppede 3 % i efavirenzgruppen og 2 % i kontrolgruppen på grund af

leversygdom (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Nogle patienter, der ved et uheld har taget 600 mg 2 gange dagligt, har rapporteret

forøgede symptomer fra nervesystemet. Én patient oplevede ufrivillige

muskelkontraktioner.

Behandling af overdosis med efavirenz bør bestå i almindelige, støttende foranstaltninger

inklusive monitorering af vitale tegn og observation af patientens kliniske tilstand.

Administration af aktivt kul kan anvendes for at understøtte fjernelse af ikke-absorberet

efavirenz. Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med efavirenz. Da efavirenz

har en høj proteinbindingsgrad, er det usandsynligt, at dialyse vil fjerne signifikante

mængder af det fra blodet.

4.10

Udlevering

BEGR

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: J05AG03, farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk

anvendelse, non-nukleoside revers transkriptasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

dk_hum_50123_spc.doc

Side 30 af 38

Virkningsmekanisme

Efavirenz er en NNRTI'er af hiv-1. Efavirenz er en non-kompetetiv hæmmer af hiv-1-

revers transkriptase (RT) og hæmmer ikke signifikant hiv-2 RT eller cellulære DNA-

polymeraser (α, β, γ eller δ).

Kardiologisk elektrofysiologi

Virkningen af efavirenz på QTc-intervallet blev vurderet i et åbent, positivt og placebo-

kontrolleret

QT-overkrydsningsstudie

faste

enkeltsekvenser,

perioder,

behandlinger, hos 58 raske forsøgspersoner beriget for CYP2B6 polymorfismer. Middel

for efavirenz hos forsøgspersoner med genotype CYP2B6 *6/*6 efter administration

af en daglig dosis på 600 mg i 14 dage var 2,25 gange middel C

, der sås hos

forsøgspersoner med genotype CYP2B6 *1/*1. Der var et positivt forhold mellem

koncentrationen af efavirenz og forlængelsen af QTc-intervallet. På baggrund af forholdet

mellem koncentration og QTc-interval er den gennemsnitlige forlængelse af QTc-

intervallet og dets øvre grænse for 90 %-konfidensintervallet 8,7 ms og 11,3 ms hos

forsøgspersoner med genotype CYP2B6*6/*6 efter administration af en daglig dosis på

600 mg i 14 dage (se pkt. 4.5).

Antiviral aktivitet

Den frie koncentration af efavirenz, der var nødvendig for at opnå 90-95 % hæmning af

vildtype- eller zidovudinresistente laboratorieisolater og kliniske isolater in vitro, varierede

fra 0,46 til 6,8 nM i lymfoblastoide cellelinjer, perifere mononukleare blodlegemer

(PBMC'er) og makrofag-/monocytkulturer.

Resistens

cellekultur

potensen

efavirenz

over

virusvarianter

aminosyresubstitutioner på positionerne 48, 108, 179, 181 eller 236 i RT eller varianter

med aminosyresubstitutioner i proteasen lig den, der sås over for vildtype-virusstammer.

De enkelte substitutioner, der resulterede i den største resistens over for efavirenz ved

cellekultur, svarer til en leucin-til-isoleucin-forandring på position 100 (L100I, 17 til 22

gange så stor resistens) og en lysin-til-asparagin på position 103 (K103N, 18 til 33 gange

så stor resistens). Mere end 100 gange mindre følsomhed sås over for hiv-varianter, der

eksprimerer K103N foruden andre aminosyresubstitutioner i RT.

K103N var den hyppigst sete RT-substitution i virale isolater fra patienter, som oplevede

markant reboundfænomen af virus i blodet i løbet af kliniske studier af efavirenz i

kombination med indinavir eller zidovudin + lamivudin. Denne mutation blev observeret

hos 90 % af de patienter, som fik efavirenz, og som havde virologisk svigt. Der blev også

observeret substitutioner på RT-positionerne 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225,

men med lavere hyppigheder og ofte kun i kombination med K103N. Mønstret for

aminosyresubstitutioner i RT, der er forbundet med resistens over for efavirenz, var

uafhængigt af de andre antivirale lægemidler, der anvendtes i kombination med efavirenz.

Krydsresistens

Ved cellekultur viste krydsresistensprofiler for efavirenz, nevirapin og delavirdin, at

K103N-substitutionen giver tab af følsomhed over for alle tre NNRTI'er. To ud af tre

undersøgte delavirdinresistente, kliniske isolater var krydsresistente over for efavirenz og

indeholdt K103N-substitutionen. Et tredje isolat, som var bærer af en substitution på

position 236 af RT, var ikke krydsresistent over for efavirenz.

Virale isolater, der er indhentet fra PBMC'er fra patienter, der var inkluderet i kliniske

dk_hum_50123_spc.doc

Side 31 af 38

efavirenzstudier, og som viste tegn på behandlingssvigt (reboundfænomen af virus i

blodet) blev vurderet med henblik på følsomhed over for NNRTI'er. 13 isolater, der

tidligere var beskrevet som efavirenzresistente, var også resistente over for nevirapin og

delavirdin. Man fandt, at 5 af disse NNRTI-resistente isolater havde K103N- eller en valin-

til-isoleucin-substitution på position 108 (V108I) i RT. 3 af de testede efavirenz-

behandlingssvigtisolater forblev følsomme over for efavirenz ved cellekultur og var også

følsomme over for nevirapin og delavirdin.

Potentialet for krydsresistens mellem efavirenz og PI'er er lille på grund af de forskellige

enzymmål, der er involverede. Potentialet for krydsresistens mellem efavirenz og NRTI'er

er lille på grund af de forskellige bindingssteder på målet og virkningsmekanismer.

Klinisk virkning

Efavirenz er ikke undersøgt i kontrollerede studier med patienter med fremskreden hiv-

sygdom, det vil sige CD4-tal < 50 celler/mm

, eller med PI- eller NNRTI-erfarne patienter.

Klinisk erfaring fra kontrollerede studier med kombinationer, der inkluderer didanosin

eller zalcitabin, er begrænset.

To kontrollerede studier (006 og ACTG 364) af ca. 1 års varighed med efavirenz i

kombination med NRTI'er og/eller PI'er har vist en reduktion i mængden af virus i blodet

til under detektionsgrænsen i assayet og stigning i CD4-lymfocytter hos antiretroviral

behandlingsnaive og NRTI-behandlede hiv-inficerede patienter. Studie 020 viste lignende

aktivitet hos NRTI-behandlede patienter i 24 uger. I disse studier var efavirenzdosis 600

mg en gang dagligt; indinavirdosis var 1.000 mg hver 8. time, når det blev anvendt i

kombination med efavirenz, og 800 mg hver 8. time, når det blev anvendt uden efavirenz.

Nelfinavirdosis var 750 mg 3 gange dagligt. Standarddoserne af NRTI'er, givet hver 12.

time, blev anvendt i hver af disse studier.

Studie 006, en randomiseret, ublindet undersøgelse, sammenlignede efavirenz + zidovudin

+ lamivudin eller efavirenz + indinavir med indinavir + zidovudin + lamivudin hos 1.266

patienter, som ikke tidligere var behandlet med efavirenz, lamivudin, NNRTI’er eller PI'er.

Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 341 celler/mm

,og det gennemsnitlige

hiv-RNA-niveau ved baseline var 60.250 kopier/ml. I Tabel 2 ses effektresultaterne af

studie 006 for en undergruppe af 614 patienter, som havde været inkluderet i mindst 48

uger. I analysen af responsraten (non-completer equals failure-analysen [NC = F]) blev

patienter, der udgik af studiet tidligt uanset grund, patienter som manglede en hiv-RNA-

måling, som enten var forudgået eller blev efterfulgt af en måling over assaygrænsen,

formodet at have hiv-RNA over 50 eller over 400 kopier/ml på de manglende tidspunkter.

Tabel 2: Effektresultat for studie 006

Responsrater(NC = F

Plasma-hiv-RNA

Middel-

ændring fra

baseline i CD4

celletal Celler/

(S.E.M.)

< 400 kopier/ml

< 50 kopier/ml

(95 % C.I.

(95 % C.I.

Behandlings-

regime

48 uger

48 uger

48 uger

EFV +

ZDV + 3TC

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

(11,8)

dk_hum_50123_spc.doc

Side 32 af 38

EFV + IDV

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

(11,3)

IDV +

ZDV + 3TC

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

(12,3)

NC = F, non-completer = failure

C.I., konfidensinterval.

S.E.M. Standardafvigelse på middelværdi

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin, 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Langtidsresultater efter 168 uger i studie 006 (160 patienter fuldførte studiet med

EFV+IDV, 196 med EFV+ZDV+3TC og 127 patienter med IDV+ZDV+3TC) tyder på

varigt respons med hensyn til andelen af patienter med hiv-RNA < 400 kopier/ml, hiv-

RNA < 50 kopier/ml og med hensyn til middelændring fra baseline i CD4-celletal.

Effektresultater fra studie ACTG 364 og 020 kan ses i tabel 3. Studie ACTG 364 omfattede

196 patienter, som havde fået NRTI-behandling men ikke PI- eller NNRTI-behandling.

Studie 020 omfattede 327 patienter, som havde fået NRTI-behandling men ikke PI- eller

NNRTI-behandling. Lægen kunne skifte patienternes NRTI-regime ved indgangen til

studiet. Responsraten var højest hos de patienter, som skiftede NRTI’er.

Tabel 3: Effektresultater fra studie ACTG 364 og 020

Responsrater (NC = F

Plasma-hiv-RNA

Middelændring fra

baseline i CD4-celletal

Studienr./

Behandlingsregimer

(95% C.I.

(95% C.I.)

celler/mm

(S.E.M.

Studie ACTG 364

< 500 kopier/ml

< 50 kopier/ml

48 uger

EFV + NFV + NRTI'er 65

(59, 82)

(17,9)

EFV + NRTI'er

(46, 70)

(21,0)

NFV + NRTI'er

(19, 42)

(13,6)

Undersøgelse 020

< 400 kopier/ml

< 50 kopier/ml

24 uger

EFV + IDV + NRTI

´ere

(52, 68)

(41, 58)

(9.1)

IDV + NRTI´ere

(43, 59)

(30, 45)

(9.9)

NC = F, noncompleter = failure

EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosid reverse

transkriptasehæmmer; NFV, nelfinavir

C.I., konfidensinterval for antal patienter med respons d S.E.M., Standardafvigelse på middelværdi

--- Ikke udført

Pædiatrisk population:

Studie AI266922 var et studie med åben behandling med henblik på evaluering af

farmakokinetikken, sikkerheden, tolerabiliteten og den antivirale virkning af efavirenz i

kombination med didanosin og emtricitabin hos antiretroviral-naive og -erfarne

pædiatriske patienter. 37 patienter i alderen 3 måneder til 6 år (median 0,7 år) blev

behandlet med efavirenz. Ved baseline var median HIV-1-RNA i plasma 5,88 log10-

dk_hum_50123_spc.doc

Side 33 af 38

kopier/ml, medianantallet af CD4+-celler var 1144 celler/mm

, og median CD4+-procent

var 25 %. Medianvarigheden af forsøgsbehandlingen var 132 uger; 27 % af patienterne fik

seponeret behandlingen før uge 48. Ved brug af en ITT-analyse var den samlede andel af

patienter med HIV RNA < 400 kopier/ml og < 50 kopier/ml ved uge 48 hhv. 57 % (21/37)

og 46 % (17/37). Efter 48 uger var medianstigningen i CD4+-tællingen i forhold til

baseline 215 celler/mm

, og medianstigningen i CD4+-procenten var 6 %.

Studie PACTG 1021 var et studie med åben behandling med henblik på evaluering af

farmakokinetikken, sikkerheden, tolerabiliteten og den antivirale virkning af efavirenz i

kombination med didanosin og emtricitabin hos pædiatriske patienter, som var

antiretroviral-naive. 43 patienter i alderen 3 måneder til 21 år (median 9,6 år) fik efavirenz.

Ved baseline var median HIV-1-RNA i plasma 4,8 log10-kopier/ml, medianantallet af

CD4+-celler var 367 celler/mm

, og median CD4+-procent var 18 %. Medianvarigheden af

forsøgsbehandlingen var 181 uger; 16 % af patienterne fik behandlingen seponeret før uge

48. Ved brug af en ITT-analyse var den samlede andel af patienter med HIV-RNA < 400

kopier/ml og 50 kopier/ml ved uge 48 hhv. 77 % (33/43) og 70 % (30/43). Efter 48 ugers

behandling var medianstigningen i CD4+-tællingen i forhold til baseline 238 celler/mm

og medianstigningen i CD4+-procenten var 13 %.

Studie

PACTG 382 var et studie med åben behandling med henblik på evaluering af

farmakokinetikken, sikkerheden, tolerabiliteten og den antivirale virkning af efavirenz i

kombination med nelfinavir og en NRTI hos antiretroviral-naive og NRTI-erfarne

pædiatriske patienter. 102 patienter i alderen 3 måneder til 16 år (median 5,7 år) fik

behandling med efavirenz. 87 % af patienterne havde fået tidligere antiretroviral

behandling. Ved baseline var median HIV-1-RNA i plasma 4,57 log10-kopier/ml,

medianantallet af CD4+-celler var 755 celler/mm

, og median CD4+-procent var 30 %.

Medianvarigheden af forsøgsbehandlingen var 118 uger; 25 % af patienterne fik

behandlingen seponeret før uge 48. Ved brug af en ITT-analyse var den samlede andel af

patienter med HIV-RNA < 400 kopier/ml og 50 kopier/ml ved uge 48 hhv. 57 % (58/102)

og 43 % (44/102). Efter 48 ugers behandling var medianstigningen i CD4+-tællingen i

forhold til baseline 128 celler/mm

, og medianstigningen i CD4+-procenten var 5 %.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

De maksimale plasmakoncentrationer af efavirenz på 1,6-9,1 μM blev nået senest 5 timer

efter orale enkeltdoser på 100-1.600 mg, der blev indgivet til ikke-inficerede frivillige. Der

blev set dosisrelaterede stigninger i C

og AUC for doser på op til 1.600 mg.

Stigningerne var mindre end proportionale, hvilket tyder på formindsket absorption ved

højere doser. Tiden til opnåelse af maksimale plasmakoncentrationer (3-5 timer) ændredes

ikke efter gentagne doseringer, og steady-state-plasmakoncentrationerne blev nået på 6-7

dage.

Hos hiv-inficerede patienter i steady-state var middel-C

, middel-C

og middel-AUC

lineære ved en daglig dosis på 200 mg, 400 mg og 600 mg. Hos 35 patienter, der fik

efavirenz 600 mg 1 gang dagligt var det gennemsnitlige steady-state-C

12,9 ± 3,7 μM

(29 %) [gennemsnit ± S.D. ( % C.V.)], steadystate-C

5,6 ± 3.2 μM (57 %)og AUC 184 ±

73 μM·t (40 %).

Virkning af mad

AUC og C

af en enkeldosis på 600 mg efavirenz filmovertrukne tabletter hos ikke-

inficerede frivillige blev forøget med henholdsvis 28 % (90 % CI: 22 - 33 %) og 79 % (90

dk_hum_50123_spc.doc

Side 34 af 38

% CI: 58-102 %), når dosen blev givet henholdsvis med et måltid med stort fedtindhold og

under faste (se pkt. 4.4).

Fordeling

Efavirenz har en høj bindingsgrad (cirka 99,5-99,75 %) til humane plasmaproteiner,

fortrinsvis albumin. Hos hiv-1-inficerede patienter (n = 9), som fik efavirenz 200-600 mg 1

gang dagligt i mindst 1 måned, lå koncentrationerne i cerebrospinalvæsken mellem 0,26 til

1,19 % (gennemsnit 0,69 %) af den tilsvarende plasmakoncentration. Denne procentdel er

ca. 3 gange højere end den ikke-proteinbundne (frie) fraktion af efavirenz i plasma.

Biotransformation

Studier af mennesker og in vitro-studier af humane levermikrosomer har vist, at efavirenz

hovedsageligt metaboliseres til hydroxylerede metabolitter af cytokrom P450-systemet

med efterfølgende glucuronidering af disse hydroxylerede metabolitter. Disse metabolitter

er stort set inaktive over for hiv-1. In vitro-studierne tyder på, at CYP3A4 og CYP2B6 er

de isoenzymer, der hovedsageligt er ansvarlige for efavirenzmetaboliseringen, og at det

hæmmede P450-isoenzymerne 2C9, 2C19 og 3A4. I in vitro-studier hæmmede efavirenz

ikke CYP2E1og hæmmede kun CYP2D6 og CYP1A2 ved koncentrationer, der lå langt

over de klinisk opnåede.

Plasmaeksponeringen af efavirenz kan øges hos patienter med homozygot-G516T, der er

en genetisk variant af CYP2B6-isoenzymet. De kliniske implikationer af en sådan

forbindelse

ukendt;

muligheden

øget

hyppighed

sværhedsgrad

efavirenzassocierede bivirkninger kan dog ikke udelukkes.

Det er påvist, at efavirenz inducerer CYP3A4 og CYP2B6, hvilket medfører induktion af

dets egen metabolisme, hvilket kan være klinisk relevant hos nogle patienter. Hos ikke-

inficerede frivillige resulterede gentagne doser på 200-400 mg per dag i 10 dage i en lavere

grad af akkumulation (22-42 % lavere) end forudset samt kortere halveringstid

sammenlignet med enkeltdosisadministration (se nedenfor). Det er også påvist, at efavirenz

inducerer UGT1A1. Eksponeringen for raltegravir (et UGT1A1-substrat) reduceres ved

tilstedeværelse af efavirenz (se pkt. 4.5, tabel 1).

Selvom in vitro data antyder, at efavirenz hæmmer CYP2C9 og CYP2C19, har der været

modstridende rapporter om både øget og nedsat eksponering for substrater af disse

enzymer ved samtidig administration af efavirenz in vivo. Nettoeffekten ved samtidig

administration er ikke klarlagt.

Elimination

Efavirenz har en forholdsvis lang halveringstid på mindst 52 timer efter enkeltdoser og 40-

55 timer efter gentagne doser. Ca. 14-34 % af en isotopmærket dosis af efavirenz blev

genfundet i urinen, og mindre end 1 % af dosis blev udskilt i urinen som uomdannet

efavirenz.

Leverinsufficiens

I et studie med enkeltdosering blev halveringstiden fordoblet hos den eneste patient med

svær leverinsufficiens (Child Pugh-klasse C), hvilket indikerer en risiko for en langt større

grad af akkumulering. Et studier med gentagen dosering viste ingen signifikant effekt på

farmakokinetikken af efavirenz hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh-

klasse A) sammenlignet med kontrolgrupperne. Der var ikke tilstrækkelige data til at

afgøre, om moderat eller svær leverinsufficiens (Child Pugh-klasse B eller C) påvirker

dk_hum_50123_spc.doc

Side 35 af 38

farmakokinetikken af efavirenz.

Køn, race, ældre

Selvom begrænsede data tyder på, at eksponeringen for efavirenz er højere hos kvinder

samt patienter fra Asien og Stillehavsøerne, synes deres tolerance for efavirenz ikke at

være mindre. Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser hos ældre.

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske parametre for efavirenz ved steady state hos pædiatriske patienter er

blevet beregnet ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk model og er opsummeret i

tabel 4 i henhold til vægtområder svarende til de anbefalede doser.

Tabel 4: Beregnet farmakokinetik af efavirenz (kapsler/kapselindhold) ved steady state hos

hiv-inficerede pædiatriske patienter

Legemsvægt

Dosis

Middel-AUC

(0-24)

μM·t

Middel-C

μg/ml

Middel-C

μg/ml

3,5-5 kg

100 mg

220,52

5,81

2,43

5-7,5 kg

150 mg

262,62

7,07

2,71

7,5-10 kg

200 mg

284,28

7,75

2,87

10-15 kg

200 mg

238,14

6,54

2,32

15-20 kg

250 mg

233,98

6,47

20-25 kg

300 mg

257,56

7,04

2,55

25-32,5 kg

350 mg

262,37

7,12

2,68

32,5-40 kg

400 mg

259,79

6,96

2,69

>40 kg

600 mg

254,78

6,57

2,82

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Efavirenz var ikke mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitetsbestemmelser.

Efavirenz inducerede føtal resorption hos rotter. Der blev set misdannelser hos 3 ud af 20

fostre/nyfødte fra efavirenzbehandlede cynomolgusaber, der fik doser, der resulterede i

efavirenzkoncentrationer i plasma lig dem set hos mennesker. Anencefali og unilateral

anophthalmia med sekundær forstørrelse af tungen sås hos ét foster, microphthalmia hos et

andet foster og ganespalte hos et tredje foster. Der sås ingen misdannelser hos fostre fra

efavirenzbehandlede rotter og kaniner.

Der er set biliær hyperplasi hos cynomolgusaber, der havde fået efavirenz i

1 år i en

dosis, der resulterede i gennemsnitlige AUC-værdier, der var ca. 2 gange højere end dem,

der opnås hos mennesker ved brug af den anbefalede dosis. Den biliære hyperplasi svandt

ved seponering. Der er set biliær fibrose hos rotter. Der er set ikke-vedvarende

krampeanfald hos nogle aber, der fik efavirenz i

1 år i doser, der gav plasma-AUC-

værdier, der var 4-13 gange højere end dem, der ses hos mennesker ved brug af den

anbefalede dosis (se pkt. 4.4 og 4.8).

Karcinogenecitetsstudier har vist øget incidens af hepatiske og pulmonale tumorer hos

hunmus, men ikke hos hanmus. Hverken mekanismen bag tumordannelse eller den

potentielle relevans for mennesker er kendt.

dk_hum_50123_spc.doc

Side 36 af 38

Karcinogenitetsstudier af hanmus samt han- og hunrotter var negative. Selvom

karcinogenicitetspotentialet hos mennesker ikke er kendt, antyder disse data, at de kliniske

fordele ved efavirenz opvejer den mulige karcinogenicitetsrisiko hos mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Croscarmellosenatrium

Mikrokrystallinsk cellulose

Natriumlaurilsulfat

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose (E464)

Quinolingult aluminium lake (E104)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Opbevaringstid efter første åbning af tabletbeholderen: 2 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

HDPE-beholder med børnesikret polypropylenlåg med forsegling og indeholdende en

tørrekapsel med silicagel.

Hvid, uigennemsigtigt PVC/Aclar/Al-blisterpakning.

Pakningsstørrelser:

Beholder: 30, 90 (3x30) eller 120 (4x30) filmovertrukne tabletter.

Blister:10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 eller 120 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

dk_hum_50123_spc.doc

Side 37 af 38

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50123

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. juli 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. januar 2020

dk_hum_50123_spc.doc

Side 38 af 38