Ebymect

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
dapagliflozin propandiol monohydrat, metformin-hydrochlorid
Tilgængelig fra:
AstraZeneca AB
ATC-kode:
A10BD15
INN (International Name):
dapagliflozin / metformin
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Type 2-diabetes mellitusFor behandling af utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes som et supplement til kost og motion. som monoterapi når metformin anses for uhensigtsmæssig på grund af intolerance. i tillæg til andre lægemidler til behandling af type 2-diabetes. For undersøgelsens resultater med hensyn til kombination af behandlinger, effekt på glykæmisk kontrol og hjerte-kar-hændelser, og de befolkninger, der studerede, se afsnit 4. 4, 4. 5 og 5. Type 1-diabetes mellitusEdistride er indiceret hos voksne til behandling af utilstrækkeligt kontrolleret type 1 diabetes som et supplement til insulin hos patienter med BMI ≥ 27 kg/m2, når insulin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af den optimale insulin terapi.
Produkt oversigt:
Revision: 14
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004162
Autorisation dato:
2015-11-15
EMEA kode:
EMEA/H/C/004162

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

dapagliflozin/metforminhydrochlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ebymect

Sådan skal du tage Ebymect

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Dette lægemiddel indeholder to forskellige stoffer, der hedder dapagliflozin og metformin. Begge

tilhører en gruppe medicin, der kaldes orale antidiabetika. Begge stoffer er medicin mod diabetes, der

indtages gennem munden.

Ebymect anvendes til en type diabetes, der hedder “type 2-diabetes” hos voksne patienter (18 år og

derover) som sædvanligvis opstår når du er blevet ældre. Hvis du har type 2-diabetes producerer din

bugspytkirtel ikke nok insulin, eller din krop er ikke i stand til at udnytte det insulin, den producerer,

godt nok. Dette medfører højt indhold af sukker (glukose) i dit blod.

Dapagliflozin virker ved at fjerne det overskydende sukker fra din krop via urinen og nedsætter

mængden af sukker i dit blod. Det kan også hjælpe med at forebygge hjertesygdom.

Metformin virker hovedsageligt ved at hæmme produktionen af glukose i leveren.

Til behandling af diabetes:

Denne medicin tages i kombination med diæt og motion.

Dette lægemiddel anvendes, hvis din diabetes ikke kan kontrolleres med andre lægemidler til

behandling af diabetes.

Lægen kan bede dig om at tage dette lægemiddel alene eller sammen med anden medicin til

behandling af diabetes. Det kan være et andet lægemiddel indtaget gennem munden, og/eller

medicin indgivet ved injektion, såsom insulin eller en GLP-1-receptoragonist (hjælper kroppen

med at øge produktionen af insulin, når dit blodsukker er højt).

Hvis du allerede tager både dapagliflozin og metformin som særskilte tabletter kan lægen bede

dig om at skifte til dette lægemiddel. For at undgå en overdosis, skal du stoppe med at tage

dapagliflozin- og metformintabletter, hvis du tager Ebymect.

Det er vigtigt, at du fortsætter med at følge de råd om kost og motion, som din læge, apotekspersonalet

eller sundhedspersonalet har givet dig.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Ebymect

Tag ikke Ebymect

hvis du er allergisk over for dapagliflozin, metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis du nogensinde har haft diabetisk koma.

hvis du har dårligt kontrolleret diabetes, der eksempelvis er ledsaget af alvorlig hyperglykæmi

(højt blodsukker), kvalme, opkastning, diarré, hurtigt vægttab, laktatacidose (se ”Risiko for

laktatacidose” nedenfor) eller ketoacidose. Ketoacidose er en tilstand, hvor såkaldte ketonstoffer

ophobes i blodet, hvilket kan føre til diabetisk prækoma. Symptomerne omfatter mavesmerter,

hurtig og dyb vejrtrækning og søvnighed, og din ånde kan få en usædvanlig frugtagtig lugt.

hvis du har alvorligt nedsat nyrefunktion.

hvis du har en alvorlig infektion.

hvis du har mistet meget væske fra kroppen (dehydrering), f.eks. på grund af langvarig eller

alvorlig diarre, eller hvis du har kastet op flere gange i træk.

hvis du for nylig har haft et hjerteanfald eller hvis du har hjertesvigt eller alvorlige problemer

med kredsløbet eller vejrtrækningsbesvær.

hvis du har problemer med din lever.

hvis du indtager større mængder alkohol (enten hver dag eller kun ind imellem) (se afsnittet

“Brug af Ebymect sammen med alkohol”).

Tag ikke dette lægemiddel, hvis noget af ovennævnte gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Risiko for laktatacidose

Ebymect kan forårsage en meget sjælden, men meget alvorlig bivirkning, som kaldes laktatacidose,

især hvis dine nyrer ikke fungerer korrekt. Risikoen for at udvikle laktatacidose er også forhøjet ved

dårligt kontrolleret diabetes, alvorlige infektioner, længerevarende faste eller alkoholindtagelse,

dehydrering (væskemangel) (se yderligere oplysninger nedenfor), leverproblemer og enhver tilstand

med nedsat iltforsyning til en legemsdel (såsom akut alvorlig hjertesygdom).

Kontakt lægen for at få yderligere vejledning, hvis noget af ovennævnte gælder for dig.

Stop med at tage Ebymect i en kort periode, hvis du har en tilstand, som kan være forbundet

med dehydrering (betydeligt tab af kropsvæsker), såsom alvorlig opkastning, diarré, feber, udsættelse

for varme eller indtagelse af mindre væske end normalt. Kontakt lægen for at få yderligere rådgivning.

Stop med at tage Ebymect og kontakt omgående læge eller nærmeste hospital, hvis du får et

eller flere af nedenstående symptomer på laktatacidose, da denne tilstand kan føre til koma.

Symptomerne på laktatacidose omfatter:

opkastning

mavesmerter

muskelkramper

almen utilpashed med udpræget træthed

vejrtrækningsbesvær

nedsat kropstemperatur og langsommere puls

Laktatacidose er en alvorlig tilstand, der skal behandles på et hospital.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Ebymect og under

behandling:

hvis du har "type 1-diabetes" – den type, som sædvanligvis starter, når man er ung, og hvor

kroppen overhovedet ikke producerer insulin. Ebymect må ikke bruges til behandlling af denne

sygdom.

hvis du oplever hurtigt vægttab, kvalme, opkastning, mavesmerter, udtalt tørst, hurtig og dyb

vejrtrækning, forvirring, usædvanlig søvnighed eller træthed, dine ånde lugter sødligt, en sød

eller metallisk smag i munden eller en forandret lugt af din urin eller sved skal du straks

kontakte læge eller skadestue. Disse symptomer kan være tegn på ”diabetisk ketoacidose” – en

sjælden, men alvorlig, til tider livstruende komplikation, du kan få ved diabetes på grund af

forhøjet niveau af ”ketonstoffer” i urinen eller blodet, som kan ses i laboratorieanalyser.

Risikoen for at udvikle diabetisk ketoacidose kan være forøget ved længerevarende faste,

overdreven alkoholindtagelse, dehydrering, pludselig nedsættelse af insulindosis eller øget

behov for insulin på grund af større operationer eller alvorlig sygdom.

hvis du har problemer med nyrerne. Lægen vil undersøge din nyrefunktion.

hvis du har meget høje niveauer af glukose (sukker) i blodet, som kan gøre dig dehydreret (få

dig til at tabe for meget kropsvæske). Mulige tegn på dehydrering er anført øverst i punkt 4.

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis du får et af disse symptomer.

hvis du tager medicin, der skal sænke dit blodtryk (antihypertensiva) og har en sygehistorie med

for lavt blodtryk (hypotension). Herom yderligere oplysninger under ”Brug af anden medicin

sammen med Ebymect”.

hvis du ofte får urinvejsinfektioner. Denne medicin kan give dig urinvejsinfektioner, og lægen

vil måske overvåge dig mere intenst. Lægen kan overveje kortvarigt at ændre din behandling,

hvis du udvikler en alvorlig infektion.

Hvis du skal have en større operation, skal du stoppe med at tage Ebymect under indgrebet og i nogen

tid herefter. Lægen vil beslutte, hvornår du skal stoppe behandlingen med Ebymect, og hvornår du kan

genoptage den igen.

Det er vigtigt, at du får kontrolleret din fødder regelmæssigt og overholder en hvilken som helst

rådgivning om fodpleje, som du får af din læge eller sygeplejerske.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl), så tal med lægen, apotekspersonalet

eller sundhedspersonalet, før du begynder at tage dette lægemiddel.

Kontakt øjeblikkeligt lægen, hvis du oplever en kombination af smerter, ømhed, rødme eller hævelse

af kønsdelene eller i området mellem kønsdelene og anus med feber eller generel utilpashed. Disse

symptomer kan være et tegn på en sjælden, men alvorlig og muligvis livstruende infektion (såkaldt

nekrotiserende fasciitis i mellemkødet eller Fourniers gangræn), der ødelægger vævet under huden.

Fourniers gangræn skal behandles øjeblikkeligt.

Nyrefunktionen

Under behandlingen med Ebymect vil lægen kontrollere din nyrefunktion mindst en gang om året eller

hyppigere, hvis du er ældre og/eller hvis din nyrefunktion bliver dårligere.

Glukose i urinen

På grund af dette lægemiddels virkemåde vil urinprøver vise, at du har sukker (glukose) i urinen, mens

du tager denne medicin.

Børn og unge

Dette lægemiddel frarådes til børn og unge under 18 år, da det ikke er blevet undersøgt hos disse

patienter.

Brug af anden medicin sammen med Ebymect

Hvis du skal have sprøjtet et kontrastmiddel, som indeholder jod, ind i dit blod, for eksempel i

forbindelse med en røntgenundersøgelse eller scanning, skal du stoppe med at tage Ebymect forud for

eller på tidspunktet for injektionen. Lægen vil beslutte, hvornår du skal stoppe behandlingen med

Ebymect, og hvornår du kan genoptage den igen.

Fortæl det altid til lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Du skal eventuelt

have kontrollere dit blodsukker eller din nyrefunktion hyppigere, eller lægen kan ændre din dosis af

Ebymect. Det er især vigtigt, at du nævner følgende:

hvis du tager vanddrivende medicin (diuretika). Din læge kan bede dig om at stoppe med dette

lægemiddel. Mulige tegn på overdrevent væsketab fra kroppen er anført øverst i punkt 4.

hvis du tager anden medicin, som sænker sukkerindholdet i blodet, såsom insulin eller et

”sulfonylurinstof”. Din læge kan ønske at nedsætte dosen af disse andre lægemidler for at

undgå, at du får et for lavt blodsukkerniveau (hypoglykæmi).

hvis du tager cimetidin, der er en medicin mod maveproblemer.

hvis du tager bronchodilatorer (beta-2 agonister), der bruges til behandling af astma.

hvis du bruger kortikosteroider til behandling af betændelseslignende reaktioner i forbindelse

med sygdomme som astma og leddegigt, som gives gennem munden, som en insprøjtning eller

som inhalation.

hvis du tager lægemidler mod smerter og betændelseslignende tilstande (NSAID’er og COX-2-

hæmmere, såsom ibuprofen og celecoxib).

hvis du tager visse lægemidler, der nedsætter blodtrykket (ACE-hæmmere og angiotensin II-

receptorantagonister).

Brug af Ebymect sammen med alkohol

Du skal undgå at indtage store mængder alkohol, mens du er i behandling med Ebymect, da det kan

øge risikoen for laktatacidose (se afsnittet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel. Hold op med at tage dette lægemiddel, hvis

du bliver gravid, da det ikke bør tages i andet og tredje trimester (de sidste seks måneder) af

graviditeten. Tal med din læge om den bedste måde at kontrollere dit blodsukker på, mens du er

gravid.

Tal med din læge, før du tager dette lægemiddel, hvis du ammer eller ønsker at amme. Du bør ikke

tage dette lægemiddel, hvis du ammer. Metformin passerer over i modermælk i små mængder. Det

vides ikke, om dapagliflozin går over i modermælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker ikke eller kun i mindre grad arbejdssikkerheden og evnen til at færdes

sikkert i trafikken. Hvis du tager det sammen med andre lægemidler, der nedsætter mængden af sukker

i dit blod, f.eks. insulin eller et ”sulfonylurinstof”, kan dit blodsukker blive for lavt (hypoglykæmi),

hvilket kan give symptomer såsom svaghed, svimmelhed, øget svedudbrud, hurtig hjerterytme,

synspåvirkning eller koncentrationsbesvær og kan påvirke din evne til at færdes i trafikken eller

betjene maskiner. Lad være med at køre i trafikken eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis du

begynder at få disse symptomer.

Ebymect indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dvs. det er i det

væsentlige natriumfri.

3.

Sådan skal du tage Ebymect

Tag altid Ebymect nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Så meget skal du tage

Den mængde af dette lægemiddel, som du skal tage, afhænger af din tilstand og de doser, du på

nuværende tidspunkt tager af metformin og/eller separate tabletter af dapagliflozin og

metformin. Din læge vil fortælle dig præcis hvilken styrke af dette lægemiddel, du skal tage.

Den anbefalede dosis er 1 tablet to gange dagligt.

Sådan indtager du medicinen

Synk tabletten hel med et halvt glas vand.

Tag din tablet sammen med mad. Dette skal du gøre for at nedsætte risikoen for bivirkninger i

maven.

Tag din tablet to gange dagligt, én gang om morgenen (morgenmad) og én gang om aftenen

(aftensmad).

Din læge kan ordinere dette lægemiddel sammen med et eller flere andre lægemidler for at sænke

sukkerindholdet i blodet. Det kan være lægemidler, som indtages via munden, eller indgivet ved

injektion, såsom insulin eller en GLP-1-receptoragonist. Husk at tage disse andre lægemidler, som din

læge har fortalt dig. Det vil hjælpe med at opnå de bedste resultater for dit helbred.

Diæt og motion

For at kontrollere din diabetes skal du stadig følge kostrådene og motionere, også selvom du tager

denne medicin. Derfor er det vigtigt, at du fortsætter med at følge de råd om kost og motion, som din

læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet har givet dig. Især hvis du følger en diabetesdiæt

med vægtkontrol, skal du fortsat følge denne, mens du tager dette lægemiddel.

Hvis du har taget for meget Ebymect

Hvis du har taget flere Ebymect-tabletter end du skulle, kan du få laktatacidose. Symptomerne på

laktatacidose omfatter kvalme eller opkastning, mavesmerter, muskelkramper, udtalt træthed eller

vejrtrækningsbesvær. Hvis det sker for dig, kan du have behov for akut medicinsk behandling, da

laktatacidose kan medføre koma. Du skal omgående stoppe med at tage dette lægemiddel og straks

kontakte en læge eller nærmeste hospital (se punkt 2). Tag lægemiddelpakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Ebymect

Hvis du glemmer en dosis, så tag den så snart du kommer i tanker om det. Hvis du først kommer i

tanker om det, når det er tid til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage næste

dosis som planlagt. Du må ikke tage en dobbeltdosis af dette lægemiddel som erstatning for den

glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Ebymect

Hold ikke op med at tage dette lægemiddel uden først at tale med din læge. Dit blodsukker kan stige,

hvis du ikke tager din medicin.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Stop med at tage Ebymect og opsøg straks en læge, hvis du får nogen af følgende alvorlige eller

potentielt alvorlige bivirkninger:

Laktatacidose, ses meget sjældent (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer).

Ebymect kan forårsage en meget sjælden, men meget alvorlig bivirkning, der kaldes laktatacidose (se

afsnittet ”Advarsler og forsigtighedsregler”). Hvis dette sker for dig, skal du omgående stoppe med at

tage Ebymect og kontakte læge eller nærmeste hospital, da laktatacidose kan føre til koma.

Kontakt straks en læge eller nærmeste skadestue, hvis du får nogen af følgende bivirkninger:

Diabetisk ketoacidose, ses sjældent (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

Nedenstående symptomer er tegnene på diabetisk ketoacidose (se også punkt 2 Advarsler og

forsigtighedsregler):

- forhøjet niveau af ”ketonstoffer” i urinen eller blodet

- hurtigt vægttab

- kvalme eller opkastning

- mavesmerter

- udtalt tørst

- hurtig og dyb vejrtrækning

- forvirring

- usædvanlig søvnighed eller træthed

- dine ånde lugter sødligt, en sød eller metallisk smag i munden eller en forandret lugt af din

urin eller sved.

Dette kan forekomme uanset niveauet af blodsukker. Lægen kan beslutte at stoppe behandlingen med

Ebymect midlertidigt eller permanent.

Nekrotiserende fasciitis i mellemkødet (Fourniers gangræn), en alvorlig bløddelsinfektion i

kønsdelene eller området mellem kønsdelene og anus; forekommer meget sjældent.

Stop med at tage Ebymect, og opsøg hurtigst muligt en læge, hvis du får nogen af følgende

alvorlige eller potentielt alvorlige bivirkninger:

Dehydrering: for stort væsketab fra kroppen – en ikke almindelig bivirkning (kan

forekomme hos op til 1 ud af 100 personer).

Følgende er tegn på dehydrering:

- meget tør eller klæbrig mund, at du føler dig meget tørstig

- at du føler dig meget søvnig eller træt

- at du afgiver lidt eller intet urin

- hurtig hjerterytme.

Urinvejsinfektion – en almindelig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer).

Følgende er tegn på en alvorlig urinvejsinfektion:

- feber og/eller kulderystelser

- brændende fornemmelse ved vandladning

- smerter i ryggen eller siden.

Hvis du ser blod i urinen, skal du straks fortælle det til din læge; dette forekommer dog sjældent.

Kontakt straks din læge, hvis du får nogen af følgende bivirkninger:

Lavt blodsukker (hypoglykæmi) – en meget almindelig bivirkning (kan forekomme hos mere

end 1 ud af 10 personer) - når denne medicin tages sammen med et sulfonylurinstof eller anden

medicin, der sænker mængden af sukker i dit blod, som f.eks. insulin.

Følgende er tegn på lavt blodsukker:

- rysten, svedtendens, stærk angstfølelse, hurtig hjerterytme (puls)

- sultfornemmelse, hovedpine, synsforstyrrelser

- humørsvingninger eller forvirring.

Din læge vil fortælle dig, hvordan du skal behandle for lavt blodsukker, og hvad du skal gøre, hvis du

får nogen af ovenstående tegn. Hvis du har symptomer på lavt blodsukker, skal du spise nogle

glukosetabletter, et mellemmåltid med højt sukkerindhold eller drikke noget frugtjuice. Mål dit

blodsukker om muligt og hvil dig.

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelig

kvalme, opkastning

diarré eller mavepine

appetitløshed

Almindelig

svampeinfektion (trøske) på penis eller i skeden (tegn på dette kan være irritation, kløe,

usædvanlig udflåd eller lugt)

rygsmerter

ubehag ved vandladning, vandladning af større mængder urin end sædvanligt eller hyppigere

vandladningstrang

ændringer i mængden af kolesterol eller fedtstoffer i blodet (påvist i blodprøver)

øgning af mængden af røde blodlegemer i blodet (påvist i blodprøver)

nedsat kreatininclearance (påvist i blodprøver) i starten af behandlingen

smagsændringer

svimmelhed

udslæt

Ikke almindelig

tørst

forstoppelse

opvågning om natten for at lade vandet

mundtørhed

vægttab

forhøjet kreatinin (påvist i laboratorieblodprøver) i starten af behandlingen

forhøjet urea (påvist i laboratorieblodprøver)

Meget sjælden

nedsatte vitamin B12-niveauer i blodet

abnormiteter i leverfunktionstests, leverbetændelse (hepatitis)

rødme af huden (erytem), kløe eller kløende udslæt (nældefeber)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren eller æsken efter ‘EXP’. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ebymect indeholder

Aktive stoffer: dapagliflozin og metforminhydrochlorid (metformin HCl).

Hver Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukket tablet (tablet) indeholder

dapagliflozinpropandiolmonohydrat svarende til 5 mg dapagliflozin og 850 mg

metforminhydrochlorid.

Hver Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukket tablet (tablet) indeholder

dapagliflozinpropandiolmonohydrat svarende til 5 mg dapagliflozin og 1000 mg

metforminhydrochlorid.

Øvrige indholdsstoffer:

tabletkerne: hydroxypropylcellulose (E463), mikrokrystallinsk cellulose (E460(i)),

magnesiumstearat (E470b), natriumstivelsesglycolat (type A).

filmovertræk: polyvinylalkohol (E1203), macrogol 3350 (E1521), talcum (E553b),

titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172) (kun for

Ebymect 5 mg/850 mg).

Udseende og pakningsstørrelser

Ebymect 5 mg/850 mg er 9,5 x 20 mm ovale, brune filmovertrukne tabletter. De har “5/850” på

den ene side og “1067” på den anden side.

Ebymect 5 mg/1000 mg er 10,5 x 21,5 mm ovale, gule filmovertrukne tabletter. De har

“5/1000” på den ene side og “1069” på den anden side.

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter og Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter er

tilgængelige i PVC/PCTFE/Alu-blister. Pakningsstørrelserne er 14, 28, 56 og 60 filmovertrukne

tabletter i ikke-perforerede blistere, 60x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistere og

multipakning indeholdende 196 (2 pakninger a 98) filmovertrukne tabletter i ikke-perforerede blistere.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

Fremstiller

AstraZeneca GmbH

Tinsdaler Weg 183

22880 Wedel

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Тел.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca Kft.

Tel.: +36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: +356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: +49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 2 106871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

Esteve Pharmaceuticals, S.A.

Tel: +34 93 446 60 00

Laboratorio Tau, S. A.

Tel: +34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel.: +351 22 986 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: +40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: +353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: +421 2 5737 7777

Italia

AstraZeneca S.p.A.

Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: +371 67377100

United Kingdom

AstraZeneca UK Ltd

Tel: +44 1582 836 836

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder dapagliflozinpropandiolmonohydrat svarende til 5 mg dapagliflozin og 850 mg

metforminhydrochlorid.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder dapagliflozinpropandiolmonohydrat svarende til 5 mg dapagliflozin og

1000 mg metforminhydrochlorid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Ebymect indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dvs. det er i det væsentlige

natriumfri.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tablet).

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Brune, bikonvekse, 9,5 x 20 mm ovale, filmovertrukne tabletter præget med “5/850” på den ene side

og “1067” på den anden side.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

Gule, bikonvekse, 10,5 x 21,5 mm ovale, filmovertrukne tabletter præget med “5/1000” på den ene

side og “1069” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ebymect er indiceret til voksne til behandling af type 2-diabetes mellitus som supplement til diæt og

motion:

til patienter, hvis maksimalt tålte dosis af metformin alene ikke giver tilstrækkelig kontrol

i kombination med andre lægemidler til behandling af diabetes til patienter, hvor metformin og

disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig kontrol

til patienter, der allerede er i behandling med kombinationen af dapagliflozin og metformin som

separate tabletter.

For studieresultater angående en kombination af behandlinger, virkning på glykæmisk kontrol,

kardiovaskulære hændelser og de undersøgte populationer, se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne med normal nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed

GFR] ≥ 90 ml/min)

Den anbefalede dosis er én tablet to gange dagligt. Hver tablet indeholder en fast kombination af

dapagliflozin og metformin (se pkt. 2).

Til patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret på monoterapi med metformin eller metformin i

kombination med andre lægemidler til behandling af diabetes

Patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på metformin alene eller i kombination med andre

lægemidler til behandling af diabetes bør have en samlet daglig dosis af Ebymect svarende til

10 mg dapagliflozin plus den samlede daglige dosis metformin eller den nærmeste terapeutisk egnede

dosis, der allerede tages. Når Ebymect anvendes i kombination med insulin eller et ß-

cellestimulerende middel såsom sulfonylurinstof, kan det overvejes at give en lavere dosis af insulinet

eller sulfonylurinstoffet for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.5 og 4.8).

Til patienter, der skifter fra separate dapagliflozin- og metformintabletter

Patienter, der skifter fra separate dapagliflozintabletter (10 mg total daglig dosis) og

metformintabletter til Ebymect bør modtage den samme daglige dosis dapagliflozin og metformin, der

tages allerede, eller den nærmeste terapeutisk egnede dosis metformin.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

GFR skal bestemmes, inden behandling med metforminholdige lægemidler iværksættes og derefter

mindst én gang om året. Hos patienter med øget risiko for yderligere progression af nyreinsufficiens

og hos ældre bør nyrefunktionen vurderes oftere, f.eks. hver 3.-6. måned.

Den maksimale daglige dosis metformin skal helst fordeles på 2-3 daglige doser. Faktorer, der kan øge

risikoen for laktacidose (se pkt. 4.4), bør vurderes, før man overvejer at starte behandling med

metformin hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Hvis der ikke findes en passende styrke af Ebymect, bør enkeltstofferne anvendes enkeltvist i stedet

for fastdosis-kombinationen.

Tabel 1.

Dosering til patienter med nedsat nyrefunktion

GFR ml/min

Metformin

Dapagliflozin

60-89

Maksimal daglig dosis er 3000 mg.

Dosisreduktion kan overvejes i relation til

faldende nyrefunktion.

Maksimal, total daglig dosis er 10 mg.

45-59

Maksimal daglig dosis er 2000 mg.

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Dapagliflozin bør ikke initieres.

Maksimal, total daglig dosis er 10 mg.

30-44

Maksimal daglig dosis er 1000 mg.

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Dapagliflozin anbefales ikke.

<30

Metformin er kontraindiceret.

Dapagliflozin anbefales ikke.

Nedsat leverfunktion

Dette lægemiddel må ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre (≥ 65 år)

Da metformin delvist udskilles af nyrerne, og da ældre patienter har større sandsynlighed for at få

nedsat nyrefunktion, bør dette lægemiddel anvendes med forsigtighed efterhånden som alderen stiger.

Monitorering af nyrefunktionen er nødvendig for at forhindre metformin-associeret laktatacidose,

specielt hos ældre patienter (se pkt. 4.3 og 4.4). Der bør også tages hensyn til risikoen for

volumendepletering med dapagliflozin (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Ebymects sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0 til < 18 år er endnu ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Ebymect gives to gange dagligt sammen med måltider for at reducere de gastrointestinale

bivirkninger, der er forbundet med metformin.

4.3

Kontraindikationer

Ebymect er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1;

enhver type af akut metabolisk acidose (såsom laktatacidose, diabetisk ketoacidose);

diabetisk prækoma;

svær nyreinsufficiens (GFR < 30 ml/min) (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2);

akutte tilstande med potentiale til at ændre nyrefunktionen såsom:

dehydrering,

svær infektion,

shock;

akut eller kronisk sygdom som kan forårsage vævshypoksi såsom:

hjerte- eller respirationssvigt,

nyligt overstået myokardieinfarkt,

shock;

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2);

akut alkoholintoksikation, alkoholisme (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Laktatacidose

Laktatacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, som oftest indtræder ved

akut forværring af nyrefunktionen eller ved kardiopulmonal sygdom eller sepsis. Ved akut forværring

af nyrefunktionen akkumuleres metformin, hvilket øger risikoen for laktatacidose.

I tilfælde af dehydrering (alvorlig diarré eller opkastning, feber eller nedsat væskeindtagelse) skal

Ebymect

behandlingen afbrydes midlertidigt, og det anbefales at kontakte en læge.

Lægemidler, som kan medføre akut nedsættelse af nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika

og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

NSAID’er]), bør opstartes med forsigtighed hos

patienter i behandling med metformin. Andre risikofaktorer for laktatacidose omfatter stort

alkoholforbrug, leverinsufficiens, utilstrækkeligt kontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste og

enhver tilstand forbundet med hypoksi samt samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage

laktatacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).

Patienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktatacidose. Laktatacidose er

kendetegnet ved acidotisk dyspnø, abdominalsmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt

af koma. Patienterne skal informeres om at stoppe med at tage metformin og øjeblikkeligt søge

lægehjælp ved symptomer, der kan give mistanke om laktatacidose. Diagnostiske laboratoriefund er

nedsat pH i blodet (< 7,35), forhøjet laktatniveau i blodet (> 5 mmol/l) samt øget anion-gap og

laktat/pyruvat-ratio.

Nedsat nyrefunktion

Den glykæmiske virkning af dapagliflozin er afhængig af nyrefunktionen, og virkningen reduceres hos

patienter, som har moderat nedsat nyrefunktion, og er sandsynligvis ikke til stede hos patienter med

svær nedsat nyrefunktion. Ebymect bør ikke initieres hos patienter med GFR under 60 ml/min og skal

seponeres ved GFR, der vedvarende er under 45 ml/min (se pkt. 4.2).

Metformin udskilles af nyrerne, og moderat til svær nyreinsufficiens øger risikoen for laktatacidose (se

pkt. 4.4).

Overvågning af nyrefunktion:

Nyrefunktionen skal bestemmes:

Inden behandlingsstart og regelmæssigt derefter (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Mindst 2 til 4 gange om året ved nyrefunktion med et GFR-niveau < 60 ml/min, og hos ældre

patienter.

Før start på behandling med samtidige lægemidler, der kan nedsætte nyrefunktionen, og periodisk

derefter.

Hvis nyrefunktionen vedvarende falder til under GFR 45 ml/min, skal behandlingen seponeres.

Metformin er kontraindiceret hos patienter med GFR < 30 ml/min, og behandlingen skal afbrydes

midlertidigt ved tilstedeværelse af tilstande, der påvirker nyrefunktionen (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion er hyppig og asymptomatisk hos ældre patienter. Der skal udvises særlig omhu i

situationer, hvor nyrefunktionen kan blive nedsat, f.eks. ved initiering af antihypertensiv eller diuretisk

behandling, eller ved start af behandling med et NSAID.

Anvendelse til patienter med risiko for volumendepletering og/eller hypotension

På grund af dapagliflozins virkningsmekanisme øges diuresen, hvilket kan medføre det moderate

blodtryksfald, der er observeret i kliniske studier (se pkt. 5.1). Det kan være mere udtalt hos patienter

med meget høje koncentrationer af glukose i blodet.

Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed til patienter, hvor det blodtryksfald, som dapagliflozin kan

fremkalde, kan udgøre en risiko for patienten. Dette gælder patienter i antihypertensiv behandling med

hypotension i anamnesen samt ældre patienter.

I tilfælde af tilstødende lidelser, der kan føre til volumendepletering (f.eks. mave-tarm-sygdom),

monitoreres nøje for væskestatus (f.eks. objektiv undersøgelse, blodtryksmålinger, laboratorieprøver

inklusive hæmatokrit og elektrolytter). Midlertidig afbrydelse af behandlingen med dette lægemiddel

anbefales hos patienter, som udvikler volumendepletering, indtil volumendepleteringen er blevet

korrigeret (se pkt. 4.8).

Diabetisk ketoacidose

Der er rapporteret sjældne tilfælde af diabetisk ketoacidose (DKA), herunder livstruende og dødelige

tilfælde, hos patienter, som blev behandlet med natrium-glukose co-transporter 2 (SGLT2)-hæmmere,

herunder dapagliflozin. I et antal tilfælde fremstod tilstanden atypisk, idet der kun var moderat forhøjet

blodglukose, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det er ukendt, om der er større sandsynlighed for DKA

ved højere doser af dapagliflozin.

Risikoen for diabetisk ketoacidose skal overvejes i tilfælde af ikke-specifikke symptomer, såsom

kvalme, opkastning, anoreksi, abdominalsmerter, udtalt tørst, vejrtrækningsbesvær, konfusion,

usædvanlig træthed eller søvnighed. Patienterne skal straks vurderes for ketoacidose, hvis disse

symptomer opstår, uanset blodglukoseniveau.

Dapagliflozin skal straks seponeres hos patienter med mistænkt eller verificeret DKA.

Behandlingen bør afbrydes hos patienter, som hospitalindlægges på grund af større operationer eller

alvorlige akutte sygdomme. Det anbefales, at disse patienter overvåges for ketonstoffer. Niveauet af

ketonstoffer bør måles i blodet snarere end i urinen. Behandlingen med dapagliflozin kan genoptages,

når ketonstofværdierne er normale, og patientens tilstand er stabiliseret.

Inden behandlingen med dapagliflozin påbegyndes, skal faktorer i patientens anamnese, der kan

prædisponere for ketoacidose, vurderes.

Patienter, der kan have højere risiko for DKA, omfatter patienter med lav restfunktion af betaceller

(f.eks. type 2-diabetespatienter med lavt C-peptid, latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA)

eller patienter med pankreatitis i anamnesen), patienter med tilstande, der medfører lav fødeindtagelse

eller alvorlig dehydrering, patienter, hvis insulindosis er reduceret, samt patienter med øget behov for

insulin på grund af akut sygdom, operation eller alkoholmisbrug. SGLT2-hæmmere bør anvendes med

forsigtighed til disse patienter.

Genstart af behandling med SGLT2-hæmmer hos patienter med fortilfælde af DKA under behandling

med SGLT2-hæmmer frarådes, medmindre en anden klar medvirkende faktor identificeres og afklares.

Ebymects sikkerhed og virkning hos patienter med type 1-diabetes er ikke klarlagt, og Ebymect bør

ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes.I studier med type 1-diabetes mellitus blev DKA

rapporteret med hyppigheden ”almindelig”.

Nekrotiserende fasciitis i perineum (Fourniers gangræn)

Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af nekrotiserende fasciitis i perineum (også kendt

som Fourniers gangræn) hos kvindelige og mandlige patienter, der behandles med SGLT2-hæmmere

(se pkt. 4.8). Dette er en sjælden, men alvorlig og potentielt livstruende hændelse, der kræver hurtig

operation og antibiotisk behandling.

Patienter skal have besked på at søge lægehjælp, hvis de oplever en kombination af smerter, ømhed,

erytem eller hævelse i området omkring kønsdelene eller mellemkødet med feber eller utilpashed. Vær

opmærksom på, at såvel urogenitale infektioner som abscesser i mellemkødet kan optræde før fore-

komst af nekrotiserende fasciitis. Hvis der er mistanke om Fourniers gangræn, bør Ebymect seponeres,

og øjeblikkelig behandling (herunder antibiotika og kirurgisk debridement) bør iværksættes.

Urinvejsinfektioner

Udskillelse af glukose i urinen kan være forbundet med en øget risiko for urinvejsinfektioner; derfor

bør en midlertidig afbrydelse af behandlingen overvejes ved behandling af pyelonefritis eller

urosepsis.

Ældre (≥ 65 år)

Ældre patienter kan have en øget risiko for volumendepletering og en større sandsynlighed for at være

i behandling med diuretika.

Ældre patienter har større sandsynlighed for at få nedsat nyrefunktion og/eller for at være i behandling

med antihypertensiva, der kan medføre ændringer i nyrefunktionen, såsom ACE-hæmmere og

angiotensin-II type 1-receptorblokkere (ARB). Der gælder de samme anbefalinger relateret til

nyrefunktionen for ældre patienter som for alle andre patienter (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Hjertesvigt

Der er ingen erfaringer fra kliniske studier med dapagliflozin i NYHA-klasse IV.

Amputation af underekstremitet

Der er blevet observeret en stigning i antallet af amputationer af en underekstremitet (primært af en tå)

i igangværende kliniske langtidsstudier med en anden SGLT2-hæmmer. Det er ukendt, om dette er en

klasseeffekt. Som det gælder for alle diabetespatienter, at det er vigtigt at informere patienterne om

rutinemæssig forebyggende fodpleje.

Laboratorieanalyser af urinprøver

På grund af lægemidlets virkningsmekanisme vil patienter, der tager dette lægemiddel, få et positivt

analyseresultat for glukose i urinen.

Administration af iodholdige kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati,

resulterende i akkumulation af metformin og en øget risiko for laktatacidose. Behandling med

Ebymect skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for en billeddiagnostisk procedure og først

genoptages efter mindst 48 timer, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se

pkt. 4.2 og 4.5.

Kirurgi

Behandling med Ebymect skal afbrydes på tidspunktet for kirurgi under generel, spinal eller epidural

anæstesi og må tidligst genoptages 48 timer efter kirurgi eller genoptagelse af oral ernæring og under

forudsætning af, at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil.

Ændring i klinisk status hos patienter med tidligere kontrolleret type 2-diabetes

Da dette lægemiddel indeholder metformin, skal en patient med type 2-diabetes, der tidligere har været

velkontrolleret på det, og som udvikler laboratorieanomalier eller klinisk sygdom (især uklar og dårligt

defineret sygdom) straks vurderes for tegn på ketoacidose eller laktatacidose. Vurderingen bør omfatte

serumelektrolytter og ketoner, blodglukose og, hvis indiceret, blod-pH-, laktat-, pyruvat- og

metforminniveau. Hvis der opstår acidose af den ene eller anden form, skal behandlingen standses

omgående, og der skal påbegyndes andre relevante, korrigerende forholdsregler.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af flere doser af dapagliflozin og metformin ændrer ikke farmakokinetikken

af hverken dapagliflozin eller metformin væsentligt hos raske patienter.

Der er ikke udført interaktionsstudier for Ebymect. De følgende redegørelser afspejler de oplysninger,

der er tilgængelige for de enkelte aktive stoffer.

Dapagliflozin

Farmakodynamiske interaktioner

Diuretika

Dette lægemiddel kan øge den diuretiske virkning fra thiazid og loop-diuretika, hvilket kan øge

risikoen for dehydrering og hypotension (se pkt. 4.4).

Insulin og ß-cellestimulerende midler

Insulin og ß-cellestimulerende midler såsom sulfonylurinstoffer medfører hypoglykæmi. Det kan

derfor være nødvendigt at give en lavere dosis af insulinet eller det ß-cellestimulerende middel for at

reducere risikoen for hypoglykæmi ved anvendelse i kombination med dapagliflozin (se

pkt. 4.2 og 4.8).

Farmakokinetiske interaktioner

Dapagliflozins metabolisme foregår primært via glukuronidkonjugering medieret af UDP-glukuronyl-

transferase 1A9 (UGT1A9).

I in vitro-studier medførte dapagliflozin hverken hæmning af CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 eller induktion af CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4.

Dette lægemiddel forventes således ikke at ændre den metaboliske clearance af samtidigt

administrerede lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer.

Virkning af andre lægemidler på dapagliflozin

Interaktionsstudier udført på raske forsøgspersoner hovedsageligt med enkeltdosisdesign tyder på, at

farmakokinetikken af dapagliflozin ikke ændres af pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibose,

hydrochlorthiazid, bumetanid, valsartan eller simvastatin.

Efter samtidig administration af dapagliflozin og rifampicin (induktor af forskellige aktive enzymer til

transport og metabolisering af lægemiddelstoffer) sås 22 % fald i systemisk eksponering for

dapagliflozin (AUC), men uden klinisk væsentlig påvirkning af glukoseudskillelsen i døgnurin.

Dosisjustering er ikke nødvendig. Der forventes ingen klinisk relevant effekt ved samtidig brug af

andre induktorer (f.eks. carbamazepin, phenytoin, phenobarbital).

Efter samtidig administration af dapagliflozin og mefenamsyre (en UGT1A9-hæmmer) sås 55 %

stigning i systemisk eksponering for dapagliflozin, men uden en klinisk væsentlig påvirkning af

glukoseudskillelsen i døgnurin. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Virkning af dapagliflozin på andre lægemidler

I interaktionsstudier med raske forsøgspersoner hovedsageligt med enkeltdosisdesign ændrede

dapagliflozin ikke farmakokinetikken af pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hydrochlorthiazid,

bumetanid, valsartan, digoxin (et P-gp-substrat) eller warfarin (S-warfarin, et CYP2C9-substrat) eller

de antikoagulerende virkninger af warfarin, målt ud fra INR-værdi. En kombination af en enkeltdosis

dapagliflozin 20 mg og simvastatin (et CYP3A4-substrat) resulterede i en 19 % stigning i AUC af

simvastatin og en 31 % stigning i AUC af simvastatinsyre. De højere simvastatin- og simvastatinsyre-

eksponeringer betragtes ikke som klinisk relevante.

Interferens med 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)-assay

Overvågning af glykæmisk kontrol med 1,5-AG-assay kan ikke anbefales, da måling af 1,5-AG er

upålidelig til vurdering af den glykæmiske kontrol hos patienter, som tager SGLT2-hæmmere. Brug af

alternative metoder til overvågning af den glykæmiske kontrol anbefales.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Metformin

Samtidig brug frarådes

Kationiske stoffer, som elimineres renalt ved tubulær sekretion (f.eks. cimetidin) kan interagere med

metformin ved at konkurrere om fælles tubulære transportsystemer. Et studie udført med syv raske

frivillige viste, at cimetidin administreret som 400 mg to gange dagligt øgede metformins systemiske

eksponering (AUC) med 50 % og C

med 81 %. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol,

dosisjustering inden for den anbefalede dosering og ændring af diabetesbehandlingen skal derfor

overvejes ved administration sammen med kationiske lægemidler, som elimineres ved tubulær

sekretion.

Alkohol

Alkoholintoksikation er forbundet med en øget risiko for laktatacidose, især i tilfælde af faste,

fejlernæring eller leverinsufficiens. Intoksikationen forårsages af den aktive substans metformin i dette

lægemiddel (se pkt. 4.4). Indtagelse af alkohol og lægemidler, der indeholder alkohol, skal undgås.

Iodholdige kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodinerede kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati,

hvilket medfører metforminophobning og øget risiko for laktatacidose. Behandling med Ebymect skal

afbrydes forud for eller på tidspunktet for billeddiagnostiske procedurer og først genoptages mindst 48

timer herefter, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se pkt. 4.2 og 4.4.

Kombinationer, der kræver forsigtighed

Glukokortikoider (givet ad systemiske og lokale veje), beta-2-agonister og diuretika har egen

hyperglykæmisk aktivitet. Patienten bør informeres, og der skal foretages hyppigere

blodglukosemonitorering, især i begyndelsen af behandlingen med den slags lægemidler. Om

nødvendigt skal dosen af det glukosesænkende lægemiddel justeres under behandling med det andet

lægemiddel og ved seponering af det.

Visse lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt, hvilket kan øge risikoen for laktatacidose,

f.eks. NSAID’er, herunder selektive cyklooxygenase (COX) II-hæmmere, ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister og diuretika, især loop-diuretika. Ved initiering eller brug af

sådanne præparater i kombination med metformin skal nyrefunktionen monitoreres tæt.

Insulin og ß-cellestimulerende midler

Insulin og ß-cellestimulerende midler, såsom sulfonylurinstoffer, forårsager hypoglykæmi. Derfor kan

det være nødvendigt at give en lavere dosis af insulin eller et ß-cellestimulerende middel for at

nedsætte risikoen for hypoglykæmi, når det anvendes sammen med metformin (se pkt. 4.2 og 4.8).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Ebymect eller dapagliflozin til gravide kvinder. Studier med rotter,

som blev behandlet med dapagliflozin, har påvist toksicitet for udviklingen af nyrerne i den

tidsperiode, der svarer til andet og tredje trimester af menneskets graviditet (se pkt. 5.3). Derfor

anbefales det ikke at anvende dette lægemiddel i løbet af det andet og tredje trimester af graviditeten.

En begrænset datamængde fra brugen af metformin til gravide kvinder indikerer ikke en øget risiko for

medfødte misdannelser. Dyrestudier med metformin indikerer ingen skadelige virkninger for

graviditeten, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Når patienten planlægger at blive gravid og under graviditeten anbefales det, at diabetes ikke

behandles med dette lægemiddel, men at insulin anvendes til at opretholde blodglukoseniveauerne så

tæt på normal som muligt, for at reducere risikoen for misdannelser af føtus, som er forbundet med

abnorme blodglukoseniveauer.

Amning

Det vides ikke, om dette lægemiddel eller dapagliflozin (og/eller dets metabolitter) udskilles i human

mælk. Tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist udskillelse af

dapagliflozin/metabolitter i mælk, såvel som farmakologisk fremkaldte virkninger på diende afkom (se

pkt. 5.3). Metformin udskilles i human mælk i små mængder. Risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke

udelukkes.

Dette lægemiddel bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Virkningen af dette lægemiddel eller dapagliflozin på fertiliteten hos mennesker er ikke undersøgt.

Hos rotter af begge køn viste dapagliflozin ingen virkninger på fertiliteten ved nogen af de testede

doser. For metformin har dyrestudier ikke påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ebymect påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienterne bør advares om risikoen for hypoglykæmi, når dette lægemiddel anvendes i kombination

med andre glukosesænkende lægemidler, som er kendt for at forårsage hypoglykæmi.

4.8

Bivirkninger

Der er påvist bioækvivalens mellem Ebymect og samtidig administration af dapagliflozin og

metformin (se pkt. 5.2). Der er ikke blevet udført terapeutiske kliniske studier med Ebymect-tabletter.

Dapagliflozin plus metformin

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I en analyse af 5 placebokontrollerede studier med dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin,

lignede sikkerhedsresultaterne dem fra den præspecificerede poolede analyse med

13 placebokontrollerede dapagliflozinstudier (se Dapagliflozin, Sammendrag af sikkerhedsprofilen

nedenfor). Der blev ikke identificeret nogen yderligere bivirkninger for gruppen, som fik dapagliflozin

plus metformin sammenlignet med dem, som blev rapporteret for de individuelle studier. I den

særskilte poolede analyse af dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin blev

623 forsøgspersoner behandlet med dapagliflozin 10 mg som tillægsbehandling til metformin og 523

blev behandlet med placebo plus metformin.

Dapagliflozin

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I de kliniske studier i type 2-diabetes er mere end 15.000 patienter blevet behandlet med dapagliflozin.

Den primære vurdering af sikkerhed og tolerabilitet blev udført i en planlagt puljet analyse af

13 placebokontrollerede studier af kort varighed (op til 24 uger) med 2.360 forsøgspersoner behandlet

med dapagliflozin 10 mg og 2.295 behandlet med placebo.

I studiet med kardiovaskulære hændelser af dapagliflozin (se pkt. 5.1) fik 8.574 patienter dapagliflozin

10 mg og 8.569 fik placebo med median-eksponeringstid på 48 måneder. I alt var der

30.623 patientårs eksponering af dapagliflozin.

Den hyppigste bivirkning på tværs af de kliniske studier var genitale infektioner.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er identificeret i de placebokontrollerede kliniske studier med dapagliflozin

plus metformin, kliniske studier med dapagliflozin og kliniske studier med metformin samt erfaring

efter markedsføring. Ingen af dem blev påvist at være dosisrelaterede. De nedenfor anførte

bivirkninger er klassificeret efter hyppighed og systemorganklasse. Hyppighedskategorier inddeles

efter følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2. Bivirkninger for dapagliflozin og metformin IR (immediate release) fra kliniske studier

samt fra postmarketingdata

a

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Vulvovaginitis,

balanitis og

relaterede

genitale

infektioner

*,b,c

Urinvejs-

infektion

*, b, d

Svampe-

infektion

Nekrotiserende

fasciitis i

perineum

(Fourniers

gangræn)

Metabolisme og

ernæring

Hypoglykæmi

(ved samtidig

anvendelse af

sulfonylurinstof

eller insulin)

Volumen-

depletering

Tørst

**

Diabetisk

ketoacidose

b,k ,l

Laktat-acidose

Vitamin B

mangel

h,§

Nervesystemet

Smagsforstyr-

relser

Svimmelhed

Mave-tarm-

kanalen

Gastro-

intestinale

symptomer

i,§

Forstoppelse

**

Mundtørhed

Lever og

galdeveje

Forstyrrelser i

lever-funktionen

Hepatitis

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Urticaria

Erytem

Pruritus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Nyrer og

urinveje

Dysuri

Polyuri

Nykturi

**

Det

reproduktive

system og

mammae

Vulvovaginal

pruritus**

Genital

pruritus

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Undersøgelser

Forhøjet

hæmatokrit

Nedsat renal

kreatinin-

clearance under

initial

behandling

Dyslipidæmi

Forhøjet

kreatinin

i blodet under

initial

behandling

**, b

Øget urinstof i

blodet

Vægttab

Tabellen viser bivirkninger identificeret i op til 24 ugers (korttids)data, uanset om patienten fik anden akut medicin pga.

hyperglykæmi, med undtagelse af de forekomster, der er markeret med §, hvor bivirknings- og hyppighedskategorierne er

baseret på information fra produktresuméet for metformin, som er tilgængeligt i EU.

Se det tilsvarende punkt herunder for yderligere oplysninger.

Vulvovaginitis, balanitis og relaterede genitale infektioner omfatter f.eks. de foruddefinerede foretrukne termer:

vulvovaginal mykotisk infektion, vaginal infektion, balanitis, genital svampeinfektion, vulvovaginal candidiasis,

vulvovaginitis, balanitis candida, genital candidiasis, genital infektion, genital infektion hos mænd, penisinfektion, vulvitis,

bakterieinfektion i skeden, vulva-absces.

Urinvejsinfektion omfatter følgende foretrukne termer, anført efter rapporteret hyppighed: Urinvejsinfektion,

blærebetændelse, urinvejsinfektion forårsaget af Escherichia, genito-urinvejsinfektion, pyelonefritis, trigonitis, uretritis,

nyreinfektion og prostatitis.

Volumendepletering omfatter de foruddefinerede foretrukne termer: Dehydrering, hypovolæmi, hypotension.

Polyuri inkluderer de foretrukne termer: pollakisuri, polyuri, øget urinproduktion.

Den gennemsnitlige procentvise ændring i hæmatokrit fra baseline var 2,30 % for dapagliflozin 10 mg versus -0,33 % for

placebo. Hæmatokritværdier > 55 % blev rapporteret hos 1,3 % af forsøgspersonerne behandlet med 10 mg dapagliflozin

versus 0,4 % for placebo.

Langvarig behandling med metformin har været associeret med nedsat absorption af vitamin B

, som i meget sjældne

tilfælde kan resultere i klinisk signifikant vitamin B

-mangel (f.eks. megaloblastisk anæmi).

Gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter og appetitløshed forekommer hyppigst

ved behandlingsstart og går spontant over i de fleste tilfælde.

Den gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline for henholdsvis dapagliflozin 10 mg versus placebo var: Total

kolesterol 2,5 % versus 0,0 %; HDL-kolesterol 6,0 % versus 2,7 %; LDL-kolesterol 2,9 % versus -1,0 %; triglycerider -2,7 %

versus -0,7 %.

Se pkt. 4.4

Rapporteret i studier af kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes. Frekvensen er baseret på årlig rate.

Ved overvågning efter markedsføring blev der identificeret en bivirkning. Udslæt inkluderer følgende foretrukne termer i

kliniske studier opstillet efter hyppighed: udslæt, generaliseret udslæt, kløende udslæt, makuløst udslæt, makulopapuløst

udslæt, pustuløst udslæt, vesikulært udslæt og erytematøst udslæt. I aktive og placebo-kontrollerede kliniske studier

(dapagliflozin, N=5.936, alle kontroller, N=3.403) var hyppigheden af udslæt den samme for henholdsvis dapagliflozin (1,4

%) og alle kontroller (1,4 %).

*Rapporteret hos ≥ 2 % af forsøgspersonerne og hos ≥ 1 % flere og mindst 3 forsøgspersoner flere behandlet med

dapagliflozin 10 mg end med placebo.

**Rapporteret af investigator som muligvis relaterede, sandsynligvis relaterede eller relaterede til studiebehandlingen og

rapporteret hos ≥ 0,2 % af forsøgspersonerne, og hos ≥ 0,1 % flere og mindst 3 forsøgspersoner flere behandlet med

dapagliflozin 10 mg end med placebo.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Dapagliflozin plus metformin

Hypoglykæmi

Ved studier af dapagliflozin som tillægsbehandling i kombination med metformin, var hyppigheden af

mindre alvorlige tilfælde af hypoglykæmi omtrent den samme i gruppen, som blev behandlet med

dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9 %) og i gruppen, som blev behandlet med placebo plus

metformin (5,5 %). Der blev ikke rapporteret om alvorlige tilfælde af hypoglykæmi. Der blev gjort

lignende observationer ved kombinationen med dapagliflozin og metformin hos lægemiddelnaive

patienter.

I et studie med dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin og et sulfonylurinstof i op til 24

uger blev der rapporteret om mindre alvorlige tilfælde af hypoglykæmi hos 12,8 % af de

forsøgsdeltagere, der fik dapagliflozin 10 mg plus metformin og et sulfonylurinstof, og hos 3,7 % af

de forsøgsdeltagere, der fik placebo plus metformin og et sulfonylurinstof. Der blev ikke rapporteret

om alvorlige tilfælde af hypoglykæmi.

Dapagliflozin

Vulvovaginitis, balanitis og relaterede genitale infektioner

I de 13 puljede sikkerhedsstudier blev der rapporteret vulvovaginitis, balanitis og relaterede genitale

infektioner hos 5,5 % og 0,6 % af forsøgspersoner, som fik behandling med henholdsvis

dapagliflozin 10 mg og placebo. De fleste infektioner var milde til moderate, og forsøgspersonerne

responderede på standardbehandling og var sjældent nødt til at stoppe behandlingen med

dapagliflozin. Disse infektioner sås hyppigere hos kvinder (hhv. 8,4 % og 1,2 % for dapagliflozin og

placebo), og forsøgspersoner med tidligere infektion var mere tilbøjelige til at få en recidiverende

infektion.

I studiet med kardiovaskulære hændelser af dapagliflozin var antallet af patienter med alvorlige

bivirkninger i form af genitale infektioner lavt og ligeligt fordelt: 2 patienter i hhv. gruppen med

dapagliflozin og placebo.

Nekrotiserende fasciitis i perineum (Fourniers gangræn)

Der blev rapporteret tilfælde af Fourniers gangræn efter markedsføring hos patienter, der tog

SGLT2-hæmmere, herunder dapagliflozin (se pkt. 4.4).

I dapagliflozin-studiet med kardiovaskulære resultater, som inkluderede 17.160 patienter med

type 2-diabetes mellitus og en median eksponeringstid på 48 måneder, blev der rapporteret i alt

6 tilfælde af Fourniers gangræn, et i den dapagliflozin-behandlede gruppe og 5 i placebogruppen.

Hypoglykæmi

Hyppigheden af hypoglykæmi afhang af den type baggrundsbehandling, der blev anvendt i hver

studie.

Ved studier af dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin eller som tillægsbehandling til

sitagliptin (med eller uden metformin), var hyppigheden af mindre alvorlige tilfælde af hypoglykæmi

omtrent den samme (< 5 %) i alle behandlingsgrupper, inklusive placebo, ved op til 102 ugers

behandling. Alvorlige tilfælde af hypoglykæmi var ikke almindelige, og de var sammenlignelige i alle

grupper behandlet med dapagliflozin og placebo. Studier af tillægsbehandling med insulin viste en

større forekomst af hypoglykæmi (se pkt. 4.5).

I et studie af tillægsbehandling til insulin op til 104 uger blev der rapporteret om tilfælde af svær

hypoglykæmi hos 0,5 % og 1,0 % af de forsøgspersoner, som fik dapagliflozin 10 mg og insulin, i

henholdsvis uge 24 og 104, og hos 0,5 % af de forsøgspersoner, som fik placebo og insulin, i uge 24

og 104. I uge 24 og 104 blev der rapporteret mindre alvorlige hændelser med hypoglykæmi hos

henholdsvis 40,3 % og 53,1 % af de forsøgspersoner, der fik dapagliflozin 10 mg og insulin og hos

34,0 % og 41,6 % af de forsøgspersoner, der fik placebo og insulin.

I studiet med kardiovaskulære hændelser af dapagliflozin blev der ikke observeret nogen øget risiko

for svær hypoglykæmi i dapagliflozinbehandling i sammenligning med placebo. Alvorlige tilfælde af

hypoglykæmi blev rapporteret hos 58 (0,7 %) patienter, som blev behandlet med dapagliflozin og hos

83 (1,0 %) patienter, som blev behandlet med placebo.

Volumendepletering

I de 13 puljede sikkerhedsstudier blev der rapporteret bivirkninger, der tydede på volumendepletering

(inklusive indberetninger om dehydrering, hypovolæmi eller hypotension),hos 1,1 % og 0,7 % af

forsøgspersoner, som fik behandling med henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. Alvorlige

bivirkninger indtraf hos < 0,2 % af forsøgspersonerne jævnt fordelt mellem dapagliflozin 10 mg og

placebo (se pkt. 4.4).

I studiet med kardiovaskulære hændelser af dapagliflozin var antallet af patienter med bivirkninger,

der tydede på volumendepletering, ligeligt fordelt mellem de to behandlingsgrupper: 213 (2,5 %) og

207 (2,4 %) i henholdsvis dapagliflozin- og placebogruppen. Der blev rapporteret om alvorlige

bivirkninger hos 81 (0,9 %) og 70 (0,8 %) i henholdsvis dapagliflozin- og placebogruppen.

Bivirkningerne var generelt ligeligt fordelt mellem behandlingsgrupperne på tværs af undergrupperne

af alder, brug af diuretika, blodtryk og brug af ACE-I/ARB. Hos patienter med eGFR

< 60 ml/min/1,73 m

ved baseline var der 19 hændelser med alvorlige bivirkninger, der tydede på

volumendepletering i dapagliflozingruppen og 13 hændelser i placebogruppen.

Diabetisk ketoacidose

I studiet med kardiovaskulære hændelser af dapagliflozin, med en median eksponeringstid på

48 måneder, blev der rapporeret om bivirkninger i form af DKA hos 27 patienter i gruppen, som fik

dapagliflozin 10 mg og hos 12 patienter i placebogruppen. Bivirkningerne forekom ligeligt fordelt

over studieperioden. Af de 27 patienter med DKA-bivirkninger i dapagliflozingruppen fik 22 insulin-

behandling samtidig med bivirkningens opståen. Fremskyndende faktorer for DKA var som forventet i

type 2-diabetes mellitus-populationen (se pkt. 4.4).

Urinvejsinfektioner

I de 13 puljede sikkerhedsstudier blev urinvejsinfektioner hyppigere rapporteret for dapagliflozin

sammenlignet med placebo (4,7 % versus 3,5 %, se pkt. 4.4). De fleste infektioner var milde til

moderate, og forsøgspersonerne responderede på det første behandlingsforløb med standardbehandling

og var sjældent nødt til at stoppe behandlingen med dapagliflozin. Disse infektioner sås hyppigere hos

kvinder, og forsøgspersoner med tidligere infektion var mere tilbøjelige til at få en recidiverende

infektion.

I studiet med kardiovaskulære hændelser af dapagliflozin blev alvorlige bivirkninger i form af urin-

vejsinfektioner rapporteret mindre hyppigt for dapagliflozin 10 mg sammenlignet med placebo;

henholdsvis 79 (0,9 %) hændelser versus 109 (1,3 %) hændelser.

Øget kreatinin

Bivirkninger, relateret til øget kreatinin blev grupperet (f.eks. nedsat renal kreatininclearance, nedsat

nyrefunktion, øget kreatinin i blodet og nedsat glomerulær filtrationshastighed). Denne type

bivirkninger blev rapporteret hos 3,2 % og 1,8 % af patienter, der fik dapagliflozin 10 mg hhv.

placebo. Hos patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion (baseline eGRF ≥ 60 ml/min/1,73m

blev denne type bivirkninger set hos 1,3 % og 0,8 % af patienter, der fik dapagliflozin 10 mg hhv.

placebo. Disse reaktioner var mere almindelige hos patienter med baseline eGRF ≥ 30 og

< 60 ml/min/1,73m

(18,5 % dapagliflozin 10 mg versus 9,3 % placebo).

Yderligere undersøgelse af patienter, som havde bivirkninger relateret til nyrerne, viste, at de fleste

havde en ændring i serumkreatinin på ≤ 0,5 mg/dl fra baseline. Stigningen i kreatinin var generelt

forbigående ved kontinuerlig behandling eller reversibel efter seponering af behandlingen.

I studiet med kardiovaskulære hændelser af dapagliflozin, der inkluderede ældre patienter og patienter

med nedsat nyrefunktion (eGFR under 60 ml/min/1,73 m

), faldt eGFR over tid i begge

behandlingsgrupper. Efter 1 år var middel eGFR en smule lavere, og efter 4 år var middel eGFR en

smule højere i dapagliflozingruppen sammenlignet med placebogruppen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Fjernelse af dapagliflozin ved hæmodialyse er ikke undersøgt. Den mest effektive metode til at fjerne

metformin og laktat er hæmodialyse.

Dapagliflozin

Dapagliflozin viste ingen toksicitet hos raske forsøgspersoner ved orale enkeltdoser op til 500 mg

(50 gange den maksimale anbefalede humane dosis). Disse forsøgspersoner havde påviselig glukose i

urinen i en dosisrelateret periode (mindst 5 dage for dosis på 500 mg) uden nogen indberetninger om

dehydrering, hypotension eller elektrolytubalance, og ingen klinisk relevant virkning på QTc-interval.

Hyppigheden af hypoglykæmi var den samme som med placebo. I kliniske studier, hvor doser én gang

dagligt på op til 100 mg (10 gange den maksimale anbefalede humane dosis) blev indgivet til raske

forsøgspersoner og forsøgspersoner med type 2-diabetes i 2 uger, var hyppigheden af hypoglykæmi en

anelse højere end ved placebo og var ikke dosisrelateret. Hyppigheden af bivirkninger inklusive

dehydrering eller hypotension var de samme som ved placebo, og der var ingen klinisk relevante

dosisrelaterede ændringer i laboratorieparametre, inklusive serumelektrolytter og biomarkører for

nyrefunktion.

I tilfælde af en overdosis skal der iværksættes passende understøttende behandling i henhold til

patientens kliniske status.

Metformin

Høj overdosering eller samtidige risici med metformin kan føre til laktatacidose. Laktatacidose er en

kritisk tilstand, som skal behandles på hospitalet.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler mod diabetes, kombinationer af orale

blodglukosesænkende lægemidler, ATC-kode: A10BD15

Virkningsmekanisme

Ebymect kombinerer to antihyperglykæmiske lægemidler med forskellige og komplementære

virkningsmekanismer for at forbedre glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes:

dapagliflozin, en SGLT2-hæmmer og metforminhydrochlorid, et medlem af biguanidgruppen.

Dapagliflozin

Dapagliflozin er en meget potent (K

: 0,55 nM), selektiv og reversibel hæmmer af SGLT2.

SGLT2 findes selektivt i nyrerne, uden at der er påvist ekspression i over 70 andre væv inklusive

lever, skeletmuskulatur, fedtvæv, bryst, blære og hjerne. SGLT2 er den vigtigste transportør, som er

ansvarlig for reabsorption af glukose fra det glomerulære filtrat tilbage i kredsløbet. På trods af

tilstedeværelsen af hyperglykæmi i type 2-diabetes fortsætter reabsorptionen af filtreret glukose.

Dapagliflozin forbedrer både fastende og postprandiale plasmaglukoseniveauer ved at reducere

glukosereabsorptionen i nyrerne, som fører til udskillelse af glukose i urinen. Denne udskillelse af

glukose (glucoretisk effekt) observeres efter den første dosis, fortsætter over doseringsintervallet på

24 timer og varer ved i hele behandlingsperioden. Mængden af glukose elimineret af nyrerne via

denne mekanisme afhænger af glukosekoncentrationen i blodet og af GFR. Dapagliflozin hæmmer

ikke den normale endogene glukoseproduktion som reaktion på hypoglykæmi. Dapagliflozin virker

uafhængigt af insulinsekretion og insulinvirkning. Der er blevet observeret forbedring i homeostase-

modelvurdering for betacellefunktion (HOMA-betacelle) i kliniske studier med dapagliflozin.

Udskillelse af glukose i urinen (glucosuri) forårsaget af dapagliflozin er forbundet med kalorietab og

vægttab. Hæmning af glukose og natrium co-transport med dapagliflozin er også forbundet med let

diurese og forbigående natriurese.

Dapagliflozin hæmmer ikke andre glukosetransportører, som er vigtige for transport af glukose til de

perifere væv, og det er > 1400 gange mere selektivt for SGLT2 end for SGLT1, den vigtigste

transportør i tarmen, som er ansvarlig for glukoseabsorption.

Metformin

Metformin er et biguanid med antihyperglykæmisk effekt, som sænker såvel basal som postprandial

plasmaglukose. Det stimulerer ikke insulinsekretionen og giver derfor ikke hypoglykæmi.

Metformin kan virke via tre mekanismer:

ved reduktion af hepatisk glukoseproduktion ved hæmning af gluconeogenese og glycogenolyse;

ved i beskedent omfang at forøge insulinfølsomheden, forbedre den perifere glukoseoptagelse og

udnyttelse i musklerne;

ved at forsinke den intestinale glukoseabsorption.

Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese ved at indvirke på glycogensyntase. Metformin

forøger transportkapaciteten hos specifikke typer af membranglukosetransportører (GLUT-1 og

GLUT-4).

Farmakodynamisk virkning

Dapagliflozin

Der blev observeret øgning i mængden af glukose udskilt i urinen hos raske forsøgspersoner og hos

forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus efter indgift af dapagliflozin. Der blev udskilt ca. 70 g

glukose i urinen pr. dag (svarende til 280 kcal/dag) ved en dosis dapagliflozin på 10 mg/dag hos

forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus i 12 uger. Der blev observeret vedvarende glukose-

udskillelse hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus, som fik dapagliflozin 10 mg/dag i op til

2 år.

Denne udskillelse af glukose i urinen med dapagliflozin resulterer også i osmotisk diurese og øgning

af urinmængden hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus. Stigningen i urinmængden hos

forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus, som blev behandlet med dapagliflozin 10 mg, var

vedvarende efter 12 uger og androg ca. 375 ml/dag. Øgningen af urinmængden var forbundet med en

lille og forbigående øgning i udskillelsen af natrium i urinen, som ikke var forbundet med ændringer i

serumnatriumkoncentrationen.

Udskillelsen af urinsyre i urinen øgedes ligeledes forbigående (i 3-7 dage) ledsaget af en vedvarende

reduktion i koncentrationen af serumurinsyre. Efter 24 uger varierede reduktionerne i koncentra-

tionerne af serumurinsyre fra -48,3 til -18,3 mikromol/l (-0,87 til -0,33 mg/dl).

Farmakodynamikken for 5 mg dapagliflozin to gange dagligt og 10 mg dapagliflozin én gang dagligt

blev sammenlignet hos raske forsøgspersoner. Steady state-hæmningen af renal glukosereabsorption

og mængden af udskillelse af glukose i urinen i en periode på 24 timer var den samme for begge

doseringsregimer.

Metformin

Hos mennesker har metformin uafhængigt af dets virkning på glykæmi gunstige virkninger på lipid-

metabolismen. Dette er påvist på terapeutiske doser i kontrollerede mellemlange og lange kliniske

studier: Metformin reducerer niveauerne af totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider.

I kliniske studier var anvendelse af metformin forbundet med enten en stabil kropsvægt eller et

beskedent vægttab.

Klinisk virkning og sikkerhed

Både forbedring af glykæmisk kontrol og reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er en

integreret del af behandlingen af type 2-diabetes.

Samtidig administration af dapagliflozin og metformin er undersøgt hos forsøgspersoner med type

2-diabetes, der er utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning alene og hos forsøgspersoner, der er

utilstrækkeligt kontrolleret på metformin alene eller i kombination med en DPP-4-hæmmer

(sitagliptin), sulfonylurinstof eller insulin. Behandling med dapagliflozin plus metformin i alle doser

gav klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og fastende plasmaglukose (FPG)

sammenlignet med kontrolgruppen. Klinisk relevante glykæmiske virkninger blev opretholdt i

langtidsstudier i op til 104 uger. HbA1c-reduktionen blev set på tværs af subgrupper, herunder køn,

alder, race, sygdomsvarighed og baseline body mass index (BMI). Derudover blev der, ved uge 24,

med dapagliflozin- og metforminkombinationsbehandling, observeret klinisk relevant og statistisk

signifikant forbedring i gennemsnitlig ændring fra baseline i legemsvægt sammenlignet med kontrol.

Fald i legemsvægt blev opretholdt i langtidsstudier i op til 208 uger. Derudover blev det påvist, at

behandling med dapagliflozin to gange dagligt, var effektivt og sikkert til forsøgspersoner med type

2-diabetes. Desuden blev to 12-ugers placebokontrollerede studier udført med patienter med

utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes og hypertension.

I studiet med kardiovaskulære hændelser (DECLARE) reducerede dapagliflozin som tillæg til

standardbehandling kardiovaskulære og renale bivirkninger hos patienter med type 2-diabetes.

Glykæmisk kontrol

Tillægskombinationsbehandling

Dapagliflozin 10 mg blev evalueret i et 52-ugers aktivt kontrolleret non-inferioritets-studie (med

forlængelsesperioder på 52 og 104 uger) som tillægsbehandling til metformin sammenlignet med et

sulfonylurinstof (glipizid) som tillægsbehandling til metformin hos forsøgspersoner med utilstrækkelig

glykæmisk kontrol (HbA1c > 6,5 % og ≤ 10 %). Resultaterne viste den samme gennemsnitlige

reduktion i HbA1c fra baseline til uge 52 som for glipizid og påviste dermed non-inferioritet (tabel 3).

I uge 104 var den justerede gennemsnitlige ændring i HbA1c fra baseline henholdsvis -0,32 % for

dapagliflozin og -0,14 % for glipizid. I uge 208 var den justerede gennemsnitlige ændring i HbA1c i

forhold til baseline hhv. -0,10 % for dapagliflozin og 0,20 % for glipizid. Ved uge 52, 104 og 208

havde en betydeligt lavere andel af forsøgspersonerne i dapagliflozin-gruppen (hhv. 3,5 %, 4,3 % og

5,0 %) oplevet mindst ét tilfælde af hypoglykæmi sammenlignet med glipizid-gruppen (hhv. 40,8 %,

47 % og 50,0 %). Andelen af forsøgspersoner, der stadig indgik i studiet i uge 104 og uge 208 var

56,2 % og 39,7 % i dapagliflozin-gruppen og 50,0 % og 34,6 % i glipizid-gruppen.

Tabel 3. Resultater i uge 52 (LOCF

a

) i et aktivt kontrolleret studie, der sammenligner

dapagliflozin med glipizid som tillægsbehandling til metformin

Parameter

Dapagliflozin

+ metformin

Glipizid

+ metformin

N

HbA1c (%)

Baseline (gennemsnitligt)

Ændring fra baseline

Forskel fra glipizid + metformin

(95 % CI)

7,69

-0,52

0,00

(-0,11, 0,11)

7,74

-0,52

Legemsvægt (kg)

Baseline (gennemsnitligt)

Ændring fra baseline

Forskel fra glipizid + metformin

(95 % CI)

88,44

-3,22

-4,65

(-5,14, -4,17)

87,60

1,44

LOCF: Last observation carried forward

Randomiserede og behandlede forsøgspersoner med baselineværdi og mindst 1 effektmåling efter baseline

Least squares mean justeret for baselineværdi

Non-inferioritet over for glipizid + metformin

p-værdi < 0,0001

Dapagliflozin som tillægsbehandling enten med metformin alene, metformin i kombination med

sitagliptin, sulfonylurinstof eller insulin (med eller uden yderligere oral glukosesænkende medicin,

herunder metformin) resulterede i statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i HbA1c efter 24 uger

sammenlignet med forsøgspersoner, der fik placebo (p < 0,0001; Tabel 4, 5 og 6). Dapagliflozin 5 mg

to gange dagligt gav statistisk signifikant reduktion i HbA1c efter 16 uger sammenlignet med

forsøgspersoner, der fik placebo (p < 0,0001; Tabel 4).

Reduktionen i HbA1c observeret i uge 24 var vedvarende i tillægskombinationsstudierne. I studiet

med tillægsbehandling til metformin var reduktionen i HbA1c vedvarende til og med uge 102 (-0,78 %

og 0,02 % justeret gennemsnitlig ændring fra baseline for henholdsvis dapagliflozin 10 mg og

placebo). I uge 48 for metformin plus sitagliptin var den justerede gennemsnitlige ændring fra baseline

for dapagliflozin 10 mg og placebo hhv. -0,44 % og 0,15 %

I uge 104 var reduktionen i HbA1c ved

insulin (med eller uden tillæg af oral glukosesænkende medicin, herunder metformin) -0,71 % og

-0,06 % justeret gennemsnitlig ændring fra baseline for henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. I

uge 48 og 104 forblev insulindosen stabil sammenlignet med baseline hos forsøgspersoner, der fik

dapagliflozin 10 mg med en gennemsnitsdosis på 76 IE dagligt. I placebogruppen var stigningen på

10,5 IE dagligt og 18,3 IE dagligt fra baseline (gennemsnitsdosis på 84 og 92 IE dagligt) i henholdsvis

uge 48 og 104. Andelen af forsøgspersoner, der stadig var med i studiet i uge 104 var 72,4 % i

gruppen, der fik dapagliflozin 10 mg og 54,8 % i placebogruppen.

I en separat analyse af forsøgspersoner på insulin plus metformin blev der observeret lignende fald i

HbA1c som dem, der blev set i den totale studiepopulation hos forsøgspersoner, der blev behandlet

med dapagliflozin med insulin plus metformin. I uge 24 var HbA1c-ændring fra baseline hos

forsøgspersoner behandlet med dapagliflozin plus insulin med metformin -0.93 %.

Tabel 4. Resultater af (LOCF

a

) placebokontrollerede studier op til 24 uger med dapagliflozin

som tillægskombination med metformin eller metformin plus sitagliptin

Tillægskombination

Metformin

Metformin

1, b

Metformin

+ Sitagliptin

Dapagliflozin

10 mg QD

Placebo

QD

Dapagliflozin

5 mg BID

Placebo

BID

Dapagliflozin

10 mg QD

Placebo

QD

N

HbA1c (%)

Baseline

(gennemsnit)

Ændring fra

baseline

Forskel fra

placebo

(95 % CI)

7,92

-0,84

-0,54

(-0,74, -0,34)

8,11

-0,30

7,79

-0,65

-0,35

(-0,52, -0,18)

7,94

-0,30

7,80

-0,43

-0,40

(-0,58, -0,23)

7,87

-0,02

Forsøgs-

personer (%),

der opnår:

HbA1c < 7 %

Justeret for

baseline

40,6

25,9

38,2

(N=90)

21,4

(N=87)

Legemsvægt

(kg)

Baseline

(gennemsnit)

Ændring fra

baseline

Forskel fra

placebo

(95 % CI)

86,28

-2,86

-1,97

(-2,63, -1,31)

87,74

-0,89

93,62

-2,74

-1,88

(-2,52, -1,24)

88,82

-0,86

93,95

-2,35

-1,87

(-2,61, -1,13)

94,17

-0,47

Forkortelser: QD: én gang dagligt; BID: to gange dagligt

Metformin ≥ 1500 mg/dag;

Sitagliptin 100 mg/dag

LOCF: Last observation carried forward (før akut behandling af forsøgspersoner)

Placebokontrolleret 16-ugers studie

Alle randomiserede forsøgspersoner, som tog mindst én dosis dobbeltblind forsøgsmedicin i den dobbeltblinde periode for

korttidsstudierne

Least squares mean justeret for baselineværdi

p-værdi < 0,0001 versus placebo + oralt glukosesænkende lægemiddel

p-værdi < 0,05 versus placebo + oralt glukosesænkende lægemiddel

Den procentvise ændring i legemsvægt blev analyseret som et sekundært nøgleendepunkt (p < 0,0001); absolut ændring i

legemsvægt (i kg) blev analyseret med en nominel p-værdi (p < 0,0001).

Tabel 5. Resultater fra et 24-ugers placebokontrolleret studie med dapagliflozin som

tillægsbehandling til metformin og et sulfonylurinstof

Tillægskombination

Sulfonylurinstof

+ metformin

Dapagliflozin

10 mg

Placebo

N

HbA1c (%)

Baseline (gennemsnit)

Ændring fra baseline

Forskel fra placebo

(95 % CI)

8,08

-0,86

-0,69

(-0,89; -0,49)

8,24

-0,17

Forsøgspersoner (%), der

opnår:

HbA1c < 7 %

Justeret for baseline

31,8

11,1

Legemsvægt (kg)

Baseline (gennemsnit)

Ændring fra baseline

Forskel fra placebo

(95 % CI)

88,57

-2,65

-2,07

(-2,79; -1,35)

90,07

-0,58

Metformin (formuleringer med øjeblikkelig frigivelse eller depotvirkning) ≥ 1500 mg/dag plus maksimalt tolereret dosis,

som skal være mindst halvdelen af den maksimale dosis, af et sulfonylurinstof i mindst 8 uger inden inklusion.

Randomiserede og behandlede patienter med baselineværdi og mindst 1 effektmåling efter baseline.

HbA1c analyseret ved hjælp af LRM (Longitudinal repeated measures analysis)

Middelværdi fundet ved mindste kvadraters metode justeret for baselineværdi

p-værdi < 0,0001 versus placebo + oralt/orale glukosesænkende lægemiddel/lægemidler

Tabel 6. Resultater ved uge 24 (LOCF

a

) i et placebokontrolleret studie af dapagliflozin i

kombination med insulin (alene eller med orale glukosesænkende lægemidler, herunder

metformin)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg

+ insulin

± orale glukosesænkende

lægemidler

Placebo

+ insulin

± oral glukosesænkende

lægemidler

N

HbA1c (%)

Baseline (gennemsnitlig)

Ændring fra baseline

Forskel fra placebo

(95 % CI)

8,58

-0,90

-0,60

(-0,74, -0,45)

8,46

-0,30

Legemsvægt (kg)

Baseline (gennemsnitlig)

Ændring fra baseline

Forskel fra placebo

(95 % CI)

94,63

-1,67

-1,68

(-2,19, -1,18)

94,21

0,02

Gennemsnitlig daglig insulindosis

(IE)

Baseline (gennemsnitlig)

Ændring fra baseline

Forskel fra placebo

(95 % CI)

Forsøgspersoner med

gennemsnitlig daglig reduktion af

insulindosis på mindst 10 % (%)

77,96

-1,16

-6,23

(-8,84, -3,63)

19,7

73,96

5,08

11,0

LOCF: Last observation carried forward (før eller på datoen for den første optitrering af insulin, hvis nødvendigt)

Alle randomiserede forsøgspersoner, som tog mindst én dosis af lægemidlet i den dobbeltblinde periode i korttidsstudierne

Least squares mean justeret for baselineværdi og tilstedeværelse af oralt glukosesænkende lægemiddel

p-værdi < 0,0001 versus placebo + insulin ± oralt glukosesænkende lægemiddel

p-værdi < 0,05 versus placebo + insulin ± oralt glukosesænkende lægemiddel

Optitrering af insulinregimer (inklusive korttidsvirkende, mellemlangt virkende og basal insulin) var kun tilladt, hvis

forsøgspersonerne opfyldte de foruddefinerede FPG-kriterier.

Halvtreds procent af forsøgspersonerne tog insulin som monoterapi ved baseline; 50 % tog 1 eller 2 orale glukosesænkende

lægemidler i tilgift til insulin: i denne sidste gruppe tog 80 % kun metformin, 12 % tog metformin plus

sulfonylurinstofbehandling, og resten tog andre orale glukosesænkende lægemidler.

I kombination med metformin hos lægemiddelnaive patienter

I alt 1.236 lægemiddelnaive patienter og med utilstrækkeligt kontrolleret type 2 diabetes (HbA1c

≥ 7,5 % og ≤ 12 %) deltog i to aktiv-kontrollerede studier af 24 ugers varighed for at vurdere effekt og

sikkerhed af dapagliflozin (5 mg eller 10 mg) i kombination med metformin hos lægemiddelnaive

patienter sammenlignet med behandling med de individuelle lægemidler.

Behandling med dapagliflozin 10 mg i kombination med metformin (op til 2.000 mg dagligt) gav

signifikante forbedringer i HbA1c sammenlignet med de individuelle lægemidler (tabel 7) og førte til

større reduktion i FPG (sammenlignet med de individuelle lægemidler) og legemsvægt (sammenlignet

med metformin).

Tabel 7: Resultater ved uge 24 (LOCF

a

) i et aktivt-kontrolleret studie med dapagliflozin og

metformin som kombinationsbehandling hos lægemiddelnaive patienter

Parameter

Dapagliflozin 10 mg

+

Metformin

Dapagliflozin 10 mg

Metformin

N

HbA1c (%)

Baseline (gennemsnit)

Ændring fra baseline

c

Forskel fra dapagliflozin

(95 % CI)

Forskel fra metformin

(95 % CI)

9,10

-1,98

−0,53

(−0,74; −0,32)

−0,54

(−0,75; −0,33)

9,03

-1,45

−0,01

(−0,22; 0,20)

9,03

-1,44

LOCF: last observation carried forward (før behandling med rescue medicin).

Alle randomiserede patienter der tog mindst én dosis dobbelt-blindet studiemedicin under den kortvarige dobbelt-blinde

periode.

Mindste kvadraters metode justeret for baseline værdi.

p-værdi < 0,0001.

Kombinationsbehandling med depotformulering af exenatid

I et 28-ugers dobbeltblindt, aktiv komparatorkontrolleret studie, blev kombinationen af dapagliflozin

og depotformulering af exenatid (en GLP-1-receptoragonist) sammenlignet med dapagliflozin alene og

depotformulering af exenatid alene hos personer med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på metformin

alene (HbA1c ≥ 8% og ≤ 12%). Alle behandlingsgrupper havde en reduktion af HbA1c sammenlignet

med baseline. Gruppen med kombinationsbehandling med dapagliflozin 10 mg og depotformulering af

exenatid viste bedre reduktion af HbA1c fra baseline sammenlignet med dapagliflozin alene og

depotformulering af exenatid alene (tabel 8).

Tabel 8. Resultater af et 28-ugers studie med dapagliflozin og depotformulering af exenatid

versus dapagliflozin alene og depotformulering af exenatid alene i kombination med metformin

(intent-to-treat patienter)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg

QD

+

Depotformulering af

exenatid 2 mg QW

Dapagliflozin 10 mg

QD

+

Placebo QW

Depotformulering

af exenatid 2 mg

QW

+

Placebo QD

N

228

230

227

HbA1c (%)

Baseline (gennemsnit)

9,29

9,25

9,26

Ændring fra baseline

-1,98

-1,39

-1,60

Gennemsnitlig forskel i

ændring fra baseline mellem

kombination og enkelt-aktivt

stof (95% CI)

-0,59*

(-0,84; -0,34)

-0,38**

(-0,63; -0,13)

Forsøgspersoner (%) som

opnåede HbA1c

7%

44,7

19,1

26,9

Kropsvægt (kg)

Baseline (gennemsnit)

92,13

90,87

89,12

Ændring fra baseline

-3,55

-2,22

-1,56

Gennemsnitlig forskel i

ændring fra baseline mellem

kombination og enkelt-aktivt

stof (95% CI)

-1,33*

(-2,12; -0,55)

-2,00*

(-2,79; -1,20)

QD=én gang daglig, QW=én gang ugentlig, N=antal patienter, CI=konfidensinterval

Justeret mindste kvadrat gennemsnit (LS gennemsnit) og behandlingsgruppedifference i ændringen fra basisværdierne i

uge 28 modelleres ved hjælp af MMRM-metoden (Mixed Model Repeated Measures) inklusive behandling, region, baseline

HbA1c-stratum (< 9,0 % eller ≥ 9,0 %), uge og behandling pr. uge interaktion som faste faktorer og baselineværdi som en

kovariant.

p < 0,001,

p < 0,01.

P-værdierne er alle p-værdier justeret for multiplicitet.

Analyser udelukker målinger efter rescue-medicin og efter for tidlig seponering af studiemedicin.

Fastende plasmaglukose

Behandling med dapagliflozin som tillægsbehandling til enten metformin alene (dapagliflozin 10 mg

QD eller dapagliflozin 5 mg BID) eller metformin plus sitagliptin, sulfonylurinstof eller insulin

resulterede i statistisk signifikante reduktioner i FPG (-1,90 til -1,20 mmol/l [-34,2 til -21,7 mg/dl])

sammenlignet med placebo (-0,58 til 0,18 mmol/l [-10,4 til 3,3 mg/dl]) i uge 16 (5 mg BID) eller

uge 24. Denne effekt blev observeret ved uge 1 af behandlingen og blev opretholdt i studierne op til og

med uge 104.

Kombinationsbehandling af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid resulterede i

signifikant større reduktioner i FPG i uge 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) sammenlignet med

-2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) for dapagliflozin alene (p < 0,001) og -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) for

exenatid alene (p < 0,001).

I et dedikeret studie med diabetespatienter med en eGFR ≥ 45 til < 60 ml/min/1,73 m

viste

behandling med dapagliflozin reduktioner i FPG ved uge 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl)

sammenlignet med -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) for placebo (p=0,001).

Postprandial glukose

Behandling med dapagliflozin 10 mg som tillægsbehandling til sitagliptin plus metformin resulterede i

reduktioner i 2-timers postprandial glukose efter 24 uger, som blev opretholdt op til og med uge 48.

Kombinationsbehandling af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid resulterede i

signifikant større reduktion i 2 timers postprandial glukose i uge 28 sammenlignet med stofferne hver

for sig.

Legemsvægt

Dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin alene eller metformin plus sitagliptin, sulfonylurin-

stof eller insulin (med eller uden yderligere oral glukosesænkende lægemidler, herunder metformin)

resulterede i statistisk signifikant reduktion af legemsvægt op til 24 uger (p < 0,0001, tabel 4, 5 og 6).

Disse virkninger blev opretholdt i længerevarende studier. Ved 48 uger var forskellen for dapagliflozin

som tillægsbehandling til metformin plus sitagliptin sammenlignet med placebo -2,07 kg. Ved

102 uger var forskellen for dapagliflozin som tillægsbehandling til metformin sammenlignet med

placebo eller som tillægsbehandling til insulin sammenlignet med placebo henholdsvis -2,14 og

-2,88 kg.

I et aktivt kontrolleret non-inferioritetsstudie resulterede dapagliflozin som tillægsbehandling til

metformin i en statistisk signifikant vægtændring sammenlignet med glipizid på -4,65 kg efter 52 uger

(p < 0,0001, tabel 3). Vægttabet var opretholdt efter 104 og 208 uger (hhv. -5,06 kg og -4,38 kg).

Kombinationen af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid viste signifikant større

vægtreduktion sammenlignet med stofferne hver for sig (tabel 8).

Et 24 ugers studie med 182 diabetespatienter, der anvendte dual energy X-ray absorptiometri (DXA)

til at evaluere kropssammensætning, viste en reduktion i legemsvægt og kropsfedtmasse, målt med

DXA og ikke i magert væv eller væsketab, for henholdsvis dapagliflozin 10 mg plus metformin

sammenlignet med placebo plus metformin. I et supplerende studie med MR-scanning viste

behandling med dapagliflozin 10 mg plus metformin en numerisk reduktion i mængden af visceralt

adipøst væv sammenlignet med behandling med placebo plus metformin.

Blodtryk

I en planlagt puljet analyse af 13 placebokontrollerede studier resulterede behandling med

dapagliflozin 10 mg i en ændring af det systoliske blodtryk fra baseline på -3,7 mmHg og det

diastoliske blodtryk på -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg for systolisk og -0,5 mmHg for diastolisk

blodtryk for placebogruppen ved uge 24. Tilsvarende reduktioner blev set i op til 104 uger.

Kombinationsbehandling af dapagliflozin 10 mg og depotformulering af exenatid resulterede i en

signifikant større reduktion i systolisk blodtryk i uge 28 (-4,3 mmHg) sammenlignet med dapagliflozin

alene (-1,8 mmHg, p < 0,05) og depotformulering af exenatid alene (-1,2 mmHg, p < 0,01).

I to 12-ugers placebokontrollerede studier med i alt 1.062 patienter med utilstrækkeligt kontrolleret

type 2-diabetes og hypertension (på trods af eksisterende stabil behandling med en ACE-hæmmer eller

en ARB i det ene studie og en ACE-hæmmer eller en ARB plus yderligere antihypertensiv behandling

i det andet studie) blev patienter behandlet med dapagliflozin 10 mg eller placebo. I begge studier

forbedrede dapagliflozin 10 mg inkl. sædvanlig antidiabetisk behandling HbA1c ved uge 12, og det

systoliske blodtryk faldt i gennemsnit med hhv. 3,1 og 4,3 mmHg, korrigeret i forhold til placebo.

I et dedikeret studie med diabetespatienter med en eGFR ≥ 45 til < 60 ml/min/1,73 m

viste

behandling med dapagliflozin reduktioner i siddende systolisk blodtryk ved uge 24: -4,8 mmHg

sammenlignet med -1,7 mmHg for placebo (p < 0,05).

Patienter med HbA1c ≥ 9 % ved baseline

I en planlagt analyse af forsøgspersoner med HbA1c ≥ 9,0 % ved baseline resulterede behandling med

dapagliflozin 10 mg i statistisk signifikant reduktion af HbA1c ved uge 24 som tillægsbehandling til

metformin (justeret gennemsnitlig ændring fra baseline: -1,32 % og -0,53 % for henholdsvis

dapagliflozin og placebo).

Glykæmisk kontrol hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion CKD 3A (eGFR

≥ 45 til < 60 ml/min/1,73 m

2

)

Effekten af dapagliflozin blev vurderet i et dedikeret studie med diabetespatienter med en eGFR ≥ 45

til < 60 ml/min/1,73 m

med utilstrækkelig glykæmisk kontrol ved normal behandling. Behandling

med dapagliflozin resulterede i reduktioner i HbA1c og kropsvægt sammenlignet med placebo

(tabel 9).

Tabel 9. Resultater ved uge 24 i et placebokontrolleret studie af dapagliflozin hos

diabetespatienter med en eGFR ≥ 45 til < 60 ml/min/1,73 m

2

Dapagliflozin

10 mg

Placebo

N

b

159

161

HbA1c (%)

Baseline (gennemsnit)

8,35

8,03

Ændring fra baseline

-0,37

-0,03

Forskel fra placebo

(95% CI)

-0,34*

(-0,53; -0,15)

Kropsvægt (kg)

Baseline (gennemsnit)

92,51

88,30

Ændring i procent fra baseline

-3,42

-2,02

Forskel i ændring i procent fra placebo

(95% CI)

-1,43*

(-2,15; -0,69)

Metformin eller metforminhydrochlorid var en del af den normale behandling for henholdsvis 69,4% og

64,0% af patienterne i dapagliflozin-gruppen og placebo-gruppen.

Mindste kvadraters gennemsnit justeret for baselineværdi

Afledt af mindste kvadraters gennemsnit justeret for baselineværdi

p<0,001

Kardiovaskulære og renale hændelser

Dapagliflozins virkning på kardiovaskulære hændelser (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events

(DECLARE)) var et klinisk internationalt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

multicenterstudie, der blev udført for at bestemme virkningen af dapagliflozin på kardiovaskulære

hændelsersammenlignet med placebo, når dapagliflozin blev tilføjet til den eksisterende baggrunds-

behandling. Alle patienterne havde type 2-diabetes mellitus og enten mindst to yderligere kardio-

vaskulære risikofaktorer (alder ≥ 55 år hos mænd eller ≥ 60 år hos kvinder og en eller flere af

dyslipidæmi, hypertension eller eksisterende tobaksbrug) eller konstateret kardiovaskulær sygdom.

Ud af 17.160 randomiserede patienter havde 6.974 (40,6 %) fået konstateret kardiovaskulær sygdom,

og 10.186 (59,4 %) havde ikke fået konstateret kardiovaskulær sygdom. 8.582 patienter blev

randomiseret til dapagliflozin 10 mg og 8.578 til placebo, og de blev fulgt i en median på 4,2 år.

Gennemsnitsalderen for studiepopulationen var 63,9 år, 37,4 % var kvinder. I alt 22,4 % havde haft

diabetes i ≤ 5 år, middelvarigheden af diabetes var 11,9 år. Middel HbA1c var 8,3 %, og middel BMI

var 32,1 kg/m

Ved baseline havde 10,0 % af patienterne hjertesvigt i anamnesen. Middel eGFR var

85,2 ml/min/1,73 m

, 7,4 % af patienterne havde eGFR < 60 ml/min/1,73 m

, og 30,3 % af patienterne

havde mikro- eller makroalbuminuri (urinalbumin til kreatinin-ratio [UACR] på ≥ 30 til henholdsvis

≤ 300 mg/g eller > 300 mg/g).

De fleste patienter (98 %) brugte et eller flere antidiabetika ved baseline, inklusive metformin (82%),

insulin (41%), og sulfonylurinstof (43%).

De primære endepunkter var tid til første hændelse af sammensætningen kardiovaskulær død,

myokardieinfarkt eller iskæmisk stroke (MACE) og tid til første hændelse af sammensætningen

hospitalsindlæggelse for hjertesvigt eller kardiovaskulær død. De sekundære endepunkter var et renalt

sammensat endepunkt og dødelighed uanset årsag.

Svære kardiovaskulære hændelserr

Dapagliflozin 10 mg demonstrerede non-inferioritet versus placebo for sammensætningen af

kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller iskæmisk stroke (énsidigt p < 0,001).

Hjertesvigt eller kardiovaskulær død

Dapagliflozin 10 mg demonstrerede overlegenhed i forhold til placebo i forebyggelse af sammen-

sætningen af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt eller kardiovaskulær død (figur 1). Forskellen i

behandlingsvirkningen blev drevet af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt uden forskel i kardio-

vaskulær død (figur 2).

Fordelen i behandling med dapagliflozin i forhold til placebo blev observeret både hos patienter med

og uden konstateret kardiovaskulær sygdom, med og uden hjertesvigt ved baseline, og var konsekvent

på tværs af de vigtige undergrupper, herunder alder, køn, nyrefunktion (eGFR) og region.

Figur 1: Tid til første forekomst af hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt og kardiovaskulær død

Patienter i risiko er antallet af patienter i risiko ved periodens begyndelse.

HR=Hazard ratio CI=Konfidensinterval.

Resultater på primære og sekundære endepunkter vises i figur 2. Overlegenheden af dapagliflozin over

placebo blev ikke påvist for MACE (p = 0,172). Det renale komposit-endepunkt og død uanset årsag

blev derfor ikke testet som led i den bekræftende testprocedure.

Figur 2: Behandlingsvirking for de primære sammensatte endepunkter og deres komponenter,

og de sekundære endepunkter og komponenter

Det sammensatte renale endepunkt defineres som: vedvarende bekræftet ≥ 40 % fald i eGFR til eGFR <60 ml/min/1,73 m

og/eller nyresygdom i slutstadiet (dialyse ≥ 90 dage eller nyretransplantation, vedvarende bekræftet eGFR

< 15 ml/min/1,73 m

) og/eller renal eller kardiovaskulær død.

p-værdier er tosidede. p-værdier for det sekundære endepunkt og for enkeltkomponenter er nominelle. Tid til første hændelse

blev analyseret i en Cox proportional hazards-model. Antallet af første hændelser for enkeltkomponenterne er det faktiske

antal af første hændelser for hver komponent og svarer ikke til antallet af hændelser i det sammensatte endepunkt.

CI=konfidensinterval.

Nefropati

Dapagliflozin reducerede forekomsten af hændelser af sammensætningen af bekræftet vedvarende

eGFR-fald, nyresygdom i slutstadiet, renal eller kardiovaskulær død. Forskellen mellem grupperne

blev drevet af reduktioner i hændelser med renale komponenter; vedvarende eGFR-fald, nyresygdom i

slutstadiet og renal død (figur 2).

Hazard ratio for tid til nefropati (vedvarende eGFR-fald, nyresygdom i slutstadiet og renal død) var

0,53 (95 % CI 0,43, 0,66) for dapagliflozin versus placebo.

I tillæg reducerede dapagliflozin den nye indtræden af vedvarende albuminuri (hazard ratio 0,79 [95%

CI 0,72, 0,87]) og førte til større regression af makroalbuminuri (hazard ratio 1,82 [95% CI 1,51,

2,20]) sammenlignet med placebo.

Metformin

Det prospektive randomiserede studie (UKPDS) har fastslået fordelen på langt sigt ved intensiv

blodglukosekontrol ved type 2-diabetes. Analyse af resultaterne for overvægtige patienter behandlet

med metformin når diæt alene ikke var tilstrækkeligt viste:

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for enhver diabetesrelateret komplikation i

metformingruppen (29,8 hændelser/1000 patientår) versus diæt alene

(43,3 hændelser/1000 patientår), p=0,0023, og versus den kombinerede gruppe af

sulfonylurinstoffer og insulin-monoterapigruppen (40,1 hændelser/1000 patientår), p=0,0034;

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for diabetesrelateret mortalitet: metformin

7,5 hændelser/1000 patientår, diæt alene 12,7 hændelser/1000 patientår, p=0,017;

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for samlet mortalitet: metformin

13,5 hændelser/1000 patientår versus diæt alene 20,6 hændelser/1000 patientår, (p=0,011), og

versus den kombinerede gruppe af sulfonylurinstoffer og insulin-monoterapigruppen

18,9 hændelser/1000 patientår (p=0,021);

en signifikant reduktion af den absolutte risiko for myokardieinfarkt: metformin

11 hændelser/1000 patientår, diæt alene 18 hændelser/1000 patientår, (p=0,01).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Ebymect i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af type 2-diabetes (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ebymect-kombinationstabletter anses for at være bioækvivalente til samtidig administration af

tilsvarende doser af dapagliflozin og metforminhydrochlorid som individuelle tabletter.

Farmakokinetikken for 5 mg dapagliflozin to gange dagligt og 10 mg dapagliflozin én gang dagligt

blev sammenlignet for raske forsøgspersoner. Administration af 5 mg dapagliflozin to gange dagligt

gav tilsvarende samlet eksponering (AUC

) over en periode på 24 timer som 10 mg dapagliflozin

administreret én gang dagligt. Som forventet resulterede dapagliflozin 5 mg administreret to gange

dagligt sammenlignet med 10 mg dapagliflozin administreret én gang dagligt i lavere

peakplasmakoncentrationer af dapagliflozin (C

) og højere troughplasmakoncentrationer af

dapagliflozin (C

Interaktion med fødevarer

Administration af dette lægemiddel til raske forsøgspersoner efter et måltid med højt fedtindhold

sammenlignet med efter den fastende tilstand resulterede i den samme grad af eksponering for både

dapagliflozin og metformin. Måltidet medførte en forsinkelse på 1 til 2 timer i peakkoncentrationerne

og et fald i den maksimale plasmakoncentration på 29 % af dapagliflozin og 17 % af metformin. Disse

ændringer anses ikke for klinisk betydningsfulde.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken i den pædiatriske population er ikke undersøgt.

De følgende redegørelser afspejler de farmakokinetiske egenskaber for de enkelte aktive

indholdsstoffer i dette lægemiddel.

Dapagliflozin

Absorption

Dapagliflozin blev hurtigt og godt absorberet efter oral administration. De maksimale plasma-

koncentrationer af dapagliflozin (C

) blev som regel opnået inden for 2 timer efter administration i

fastende tilstand. De geometriske gennemsnitlige steady state C

- og AUC

-værdier for dapagliflozin

efter én daglig 10 mg dosis dapagliflozin var henholdsvis 158 ng/ml og 628 ng/ml. Den absolutte orale

biotilgængelighed af dapagliflozin efter indgivelse af en dosis på 10 mg er 78 %.

Fordeling

Dapagliflozin er ca. 91 % proteinbundet. Proteinbindingen blev ikke ændret ved forskellige sygdoms-

tilstande (f.eks. nedsat nyre- eller leverfunktion). Det gennemsnitlige steady state-fordelingsvolumen

af dapagliflozin var 118 liter.

Biotransformation

Dapagliflozin metaboliseres i udstrakt grad, primært til dapagliflozin 3-O-glukuronid, som er en

inaktiv metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid eller andre metabolitter bidrager ikke til den

glukosesænkende virkning. Dannelsen af dapagliflozin 3-O-glukuronid medieres af UGT1A9, et

enzym i lever og nyrer, og den CYP-medierede metabolisme var en ubetydelig vej til clearance hos

mennesker.

Elimination

Den gennemsnitlige endelige halveringstid i plasma (t

) for dapagliflozin var 12,9 timer efter en

enkelt oral dosis af dapagliflozin 10 mg til raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige totale

systemiske clearance af dapagliflozin indgivet intravenøst var 207 ml/min. Dapagliflozin og relaterede

metabolitter elimineres primært via udskillelse i urinen med mindre end 2 % som uændret

dapagliflozin. Efter indgivelse af en dosis på 50 mg [

C]-dapagliflozin blev 96 % genfundet, 75 % i

urinen og 21 % i afføringen. I afføringen blev ca. 15 % af dosen udskilt som det oprindelige

lægemiddel.

Linearitet/non-linearitet

Eksponeringen for dapagliflozin øgedes proportionalt med stigningen i dapagliflozindosis i området

fra 0,1 til 500 mg, og dets farmakokinetik ændredes ikke over tid ved gentagen daglig dosering i op til

24 uger.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Ved steady state (20 mg dapagliflozin én gang dagligt i 7 dage) havde forsøgspersoner med

type 2-diabetes mellitus og let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion (i henhold til iohexol-

plasmaclearance) en gennemsnitlig systemisk eksponering for dapagliflozin, der var henholdsvis

32 %, 60 % og 87 % højere end dem hos forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus og normal

nyrefunktion. Steady state-udskillelsen af glukose i urinen over 24 timer var stærkt afhængig af

nyrefunktionen, og der blev udskilt 85, 52, 18 og 11 g glukose/dag af forsøgspersoner med

type 2-diabetes mellitus og normal nyrefunktion eller henholdsvis let, moderat eller svært nedsat

nyrefunktion. Indvirkningen af hæmodialyse på eksponering for dapagliflozin er ukendt.

Nedsat leverfunktion

Hos forsøgspersoner med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B), var det

gennemsnitlige C

og AUC af dapagliflozin op til henholdsvis 12 % og 36 % højere sammenlignet

med tilsvarende raske kontrolpersoner. Disse forskelle blev ikke betragtet som klinisk relevante. Hos

forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) var det gennemsnitlige C

AUC af dapagliflozin henholdsvis 40 % og 67 % højere end hos tilsvarende raske kontrolpersoner.

Ældre (≥ 65 år)

Der er ingen klinisk relevant øgning i eksponeringen baseret på alder alene hos forsøgspersoner op til

70 år. Der kan dog forventes en forøget eksponering på grund af den aldersrelaterede nedgang i nyre-

funktionen. Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at drage konklusioner vedrørende eksponering

hos patienter > 70 år.

Køn

Den gennemsnitlige dapagliflozin AUC

hos kvinder blev vurderet til at være ca. 22 % højere end hos

mænd.

Race

Der var ingen klinisk relevant forskel i systemiske eksponering mellem hvid, sort eller asiatisk race.

Legemsvægt

Eksponeringen for dapagliflozin viste sig at falde med øget vægt. Som følge heraf kan patienter med

lav vægt have en noget højere eksponering, og patienter med høj vægt en noget lavere eksponering.

Forskellene i eksponering blev dog ikke betragtet som klinisk relevante.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt.

Metformin

Absorption

Efter en oral dosis af metformin nås t

på 2,5 t. Absolut biotilgængelighed af en 500 mg eller 850 mg

metformintablet er ca. 50-60 % hos raske forsøgspersoner. Efter en oral dosis var den

ikke-absorberede fraktion, der blev genfundet i fæces, 20-30 %.

Efter oral administration er metforminabsorptionen mættet og ufuldstændig. Det antages, at

farmakokinetikken for metforminabsorption er ikke-lineær. Med de almindelige metformindoser og

doseringsmåder nås steady state-plasmakoncentrationer inden for 24-48 timer, og de er i reglen mindre

end 1 μg/ml. I kontrollerede kliniske studier oversteg de maksimale metformin-plasmaniveauer (C

ikke 5 μg/ml, selv ved maksimumdoser.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin fordeler sig til erytrocytter. Den maksimale

koncentration i blod er lavere end den maksimale koncentration i plasma og opnås på omtrent samme

tid. Sandsynligvis repræsenterer de røde blodlegemer et sekundært fordelingskompartment. Middel-V

varierede fra 63-276 l.

Biotransformation

Metformin udskilles uomdannet i urinen. Der er ikke identificeret metabolitter hos mennesker.

Elimination

Renal clearance af metformin er > 400 ml/min, hvilket viser, at metformin elimineres ved glomerulær

filtration og tubulær sekretion. Efter en oral dosis er den tilsyneladende terminale

eliminationshalveringstid ca. 6,5 timer.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (baseret på målt kreatininclearance) er plasma- og

blodhalveringstiden for metformin forlænget, og nyreclearance er nedsat i forhold til faldet i

kreatininclearance, hvilket fører til øgede plasmaniveauer af metformin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Samtidig administration af dapagliflozin og metformin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

toksicitet efter gentagne doser.

De følgende redegørelser afspejler de prækliniske sikkerhedsdata for de individuelle aktive stoffer i

Ebymect.

Dapagliflozin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt fertilitet.

Dapagliflozin inducerede hverken tumorer hos mus eller rotter ved nogen af de doser, der blev

evalueret i toårige karcinogenicitetsstudier.

Reproduktions- og udviklingstoksicitet

Direkte administration af dapagliflozin i unge rotter under afvænning og indirekte eksponering i den

sene graviditet (tidsperioder, der svarer til andet og tredje trimester af graviditeten, hvad angår

modningen af nyrerne hos mennesker) og amning er hver især forbundet med øget forekomst og/eller

sværhedsgrad af dilatation af nyrebækken og -tubuli hos afkom.

I et toksicitetsstudie for unge rotter, hvor de unge rotter blev behandlet direkte med dapagliflozin fra

postnatal dag 21 indtil postnatal dag 90, blev der rapporteret dilatationer af nyrebækken og -tubuli ved

alle dosisniveauer; ungernes eksponering ved den lavest testede dosis var ≥ 15 gange den maksimalt

anbefalede humane dosis. Disse resultater var forbundet med dosisrelateret øgning af nyrernes vægt og

makroskopisk nyreforstørrelse observeret ved alle doser. Dilatation af nyrebækken og -tubuli

observeret hos unge dyr var ikke reversible inden for den omtrentlige restitutionsperiode på 1 måned.

I et separat studie af præ- og postnatal udvikling blev moderrotter doseret fra gestationsdag 6 til og

med postnatal dag 21, og unger blev indirekte eksponeret in utero og igennem hele dieperioden. (Der

blev udført et satellitstudie for at vurdere dapagliflozin-eksponeringer i mælk og unger). Der blev

observeret øget forekomst eller sværhedsgrad af dilatation af nyrebækkenet hos voksent afkom af

behandlede moderdyr, dog kun ved højeste testdosis (forbundne eksponeringer for dapagliflozin af

moderdyr og unger var henholdsvis 1.415 gange og 137 gange de humane værdier ved den maksimale

anbefalede humane dosis). Yderligere udviklingstoksicitet var begrænset til dosisrelaterede

reduktioner i ungernes legemsvægt og blev kun observeret ved doser ≥ 15 mg/kg/dag (forbundet med

eksponeringer af ungerne, der var ≥ 29 gange de humane værdier ved den maksimale anbefalede

humane dosis). Maternel toksicitet blev kun påvist ved højeste testdosis og var begrænset til

forbigående reduktion i legemsvægt og foderindtagelse ved dosering. Niveauet uden observerede

bivirkninger (No observed adverse effect level, NOAEL) for udviklingsmæssig toksicitet, den laveste

dosis testet, er forbundet med et multiplum af moderdyrets systemiske eksponering, som er ca.

19 gange den humane værdi ved den maksimale anbefalede humane dosis.

I yderligere studier af embryo-føtal udvikling hos rotter og kaniner blev der givet dapagliflozin i

intervaller, der faldt sammen med de vigtigste perioder for organogenesen i hver art. Der blev ikke

observeret hverken maternel eller udviklingsmæssig toksicitet hos kaniner ved nogen af de testede

doser; den højeste dosis testet er forbundet med en multipel af systemisk eksponering, som er ca.

1.191 gange den maksimale anbefalede humane dosis. Hos rotter var dapagliflozin hverken embryo-

letal eller teratogen ved eksponeringer op til 1.441 gange den maksimale anbefalede humane dosis.

Metformin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt

reproduktions- og udviklingstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Hydroxypropylcellulose (E463)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460(i))

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstivelsesglycolat type A

Filmovertræk

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Talcum (E553b)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PCTFE/Alu-blister.

Pakningsstørrelser

14, 28, 56 og 60 filmovertrukne tabletter i ikke-perforerede blistere.

60 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistere.

Multipakning indeholdende 196 (2 pakker a 98) filmovertrukne tabletter i ikke-perforerede blistere.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Ebymect 5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 tabletter

EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 tabletter

EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 tabletter

EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 tabletter

EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tablet (enkeltdosis)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletter (multipakning)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 tabletter

EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 tabletter

EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 tabletter

EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 tabletter

EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 tablet (enkeltdosis)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletter (multipakning)

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. november 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/425446/2019

EMEA/H/C/004162

Ebymect (dapagliflozin/metformin)

En oversigt over Ebymect, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Ebymect, og hvad anvendes det til?

Ebymect er et lægemiddel mod diabetes (sukkersyge), som anvendes sammen med diæt og motion til

voksne med type 2-diabetes. Det indeholder de aktive stoffer dapagliflozin og metformin.

Ebymect anvendes:

som enebehandling hos patienter, hvis sygdom ikke reguleres tilstrækkeligt med metformin alene

i kombination med andre lægemidler mod diabetes, når disse lægemidler sammen med metformin ikke

kan regulere diabetes tilstrækkeligt.

Ebymect kan derudover anvendes til at erstatte dapagliflozin og metformin som separate tabletter.

Hvordan anvendes Ebymect?

Ebymect fås som tabletter indeholdende 5 mg dapagliflozin med 850 mg metformin og som 5 mg

dapagliflozin med 1.000 mg metformin. Den anbefalede dosis er 1 tablet to gange dagligt sammen

med et måltid. Der skal vælges en styrke, så patienten i alt får 10 mg dapagliflozin dagligt, og den

samme (eller næsten samme) dosis metformin, som patienten allerede fik inden behandlingen med

Ebymect.

Når Ebymect tilføjes til en behandling med insulin eller et lægemiddel, der hjælper kroppen med at

producere insulin, f.eks. et sulfonylurinstof, kan lægen være nødt til at nedsætte dosen af insulin eller

sulfonylurinstoffer for at forhindre hypoglykæmi (lavt blodsukker).

Lægemidlet fås kun på recept. Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Ebymect, kan du

læse indlægssedlen eller kontakte lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Ebymect?

Ved type 2-diabetes producerer bugspytkirtlen enten ikke nok insulin til at regulere mængden af

glukose (sukker) i blodet, eller også kan kroppen ikke udnytte insulinet effektivt. Det medfører et

forhøjet indhold af glukose i blodet.

Ebymect indeholder to forskellige aktive stoffer, der virker på hver sin måde:

Ebymect (dapagliflozin/metformin)

EMA/425446/2019

Side 2/3

Dapagliflozin blokerer virkningen af proteinet natrium-glukose-kotransporter 2 (SGLT2) i nyrerne. Når

blodet filtreres i nyrerne, forhindrer SGLT2 glukosen i blodbanen i at blive udskilt i urinen. Ved at

blokere virkningen af SGLT2 får dapagliflozin nyrerne til at udskille mere glukose gennem urinen, så

glukoseindholdet i blodet falder. Dapagliflozin har været godkendt i EU under navnet Forxiga siden

2012.

Metformin virker hovedsagelig ved at reducere produktionen af glukose og mindske dets optagelse i

tarmen. Det har været på markedet i EU siden 1950'erne.

Tilsammen nedsætter de to aktive stoffer blodsukkeret og forbedrer dermed reguleringen af type 2-

diabetes.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Ebymect?

Dapagliflozin kombineret med metformin blev vurderet i 6 hovedstudier med 3.200 voksne med type

2-diabetes. Størstedelen af dataene var allerede blevet brugt ved godkendelsen af Forxiga.

I ét hovedstudie, hvor dapagliflozin blev anvendt i en dosis på 5 mg to gange dagligt som supplement

til metformin (samme kombination som i Ebymect), nedsatte det koncentrationen af HbA

(glykosyleret hæmoglobin) med 0,65 % efter 16 uger sammenholdt med en reduktion på 0,30 % med

placebo (en uvirksom behandling) og metformin. HbA

er et stof i blodet, der fortæller, hvor godt

blodsukkeret er reguleret.

To andre studier viste, at dapagliflozin, anvendt i 24 uger sammen med metformin og et andet

diabeteslægemiddel, sitagliptin eller insulin, nedsatte HbA

endnu mere: Dapagliflozin-kombinationen

nedbragte her HbA

-koncentrationen 0,40 % mere end placebo og metformin som tillægsbehandling

til sitagliptin, og 0,61 % mere end placebo og metformin som tillægsbehandling til insulin.

Yderligere studier bekræftede, at forskellige doser dapagliflozin med metformin nedbragte HbA

mere

end placebo plus tilsvarende doser af metformin, og at dapagliflozin plus metformin var mindst lige så

effektivt til at nedbringe HbA

som diabeteslægemidlet glipizid (et lægemiddel af typen

sulfonylurinstoffer).

Ét studie viste, at patienter på dapagliflozin plus metformin efter 24 ugers behandling i gennemsnit

tabte sig ca. 2 kg mere end dem, der fik placebo plus metformin.

Et studie, der omfattede over 17.000 patienter med type 2-diabetes, så på virkningerne af

dapagliflozin på hjerte-karsygdomme. Studiet viste, at dapagliflozins virkninger svarede til

virkningerne af andre diabeteslægemidler, som også virkede ved at blokere SGLT2.

Hvilke risici er der forbundet med Ebymect?

De hyppigste bivirkninger ved Ebymect (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer), er

for lavt blodsukker (hypoglykæmi) (ved brug sammen med insulin eller et sulfonylurinstof) og

symptomer, der påvirker mave-tarm-kanalen (gastrointestinale symptomer). Den fuldstændige liste

over bivirkninger ved Ebymect fremgår af indlægssedlen.

Ebymect må ikke anvendes hos:

patienter med en hvilken som helst form for akut metabolisk acidose (ophobning af syre i blodet),

f.eks. diabetisk ketoacidose (høj koncentration i blodet af syrer kaldet ketoner) eller mælkesyreacidose

(ophobning af mælkesyre i kroppen)

patienter med diabetisk prækoma (en farlig tilstand, der kan forekomme ved diabetes)

patienter med nedsat leverfunktion

Ebymect (dapagliflozin/metformin)

EMA/425446/2019

Side 3/3

patienter med svært nedsat nyrefunktion eller med tilstande, der kan ændre nyrefunktionen, såsom

dehydrering, svær infektion eller chok

patienter med sygdomme, der kan forårsage vævshypoksi (lavt iltniveau i kropsvævet), som f.eks.

hjerte- eller lungesvigt (hvor hjertet og lungerne ikke virker så godt, som de bør), og med nylige

hjerteanfald eller chok

patienter, som er påvirket af alkohol (berusede), eller som jævnligt drikker meget store mængder

alkohol.

Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Ebymect godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Ebymect opvejer risiciene, og

anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Agenturet fandt, at Ebymect var effektivt til

behandling af type 2-diabetes. Det bevirker desuden vægttab, hvilket anses for en fordel hos

diabetespatienter. Agenturet bemærkede også, at kombinationen af dapagliflozin og metformin i én

enkelt tablet kunne være en ekstra behandlingsmulighed for patienter med type 2-diabetes, og at

dette kan hjælpe patienterne med at overholde behandlingen bedre. Hvad angår sikkerhedsprofilen,

blev den anset for at svare til sikkerhedsprofilen for dapagliflozin.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Ebymect?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Ebymect.

Som for alle lægemidler er data vedrørende brug af Ebymect løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Ebymect vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Ebymect

Ebymect fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 15. november 2015.

Markedsføringstilladelsen var baseret på den tilladelse, som blev udstedt for Xigduo i 2014

("informeret samtykke").

Yderligere information om Ebymect findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/ebymect

Denne oversigt blev sidst ajourført i 08-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information