Dutrebis

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
lamivudin, raltegravir kalium
Tilgængelig fra:
Merck Sharp Dohme Limited
ATC-kode:
J05AR16
INN (International Name):
lamivudine / raltegravir potassium
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug, , antivirale lægemidler til behandling af HIV-infektioner, kombinationer
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Dutrebis angives i kombination med andre anti‑retroviral lægemidler til behandling af human immundefekt virus (HIV‑1) infektion hos voksne, unge og børn i alderen fra 6 år og vejer mindst 30 kg uden nuværende eller tidligere bevis for viral modstandsdygtigheden over for antivirale stoffer af InSTI (Integrase Strand overføre hæmmer) og NRTI (Nucleoside Reverse transkriptase hæmmer) klasser (Se afsnit 4. 2, 4. 4 og 5.
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003823
Autorisation dato:
2015-03-26
EMEA kode:
EMEA/H/C/003823

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Dutrebis 150 mg/300 mg filmovertrukne tabletter

lamivudin/raltegravir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Hvis du har et barn, der tager Dutrebis, skal du læse denne information grundigt sammen med

barnet.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig eller dit barn personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du

har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller

du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Dutrebis

Sådan skal du tage Dutrebis

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Dutrebis er

Dutrebis er et antiretroviralt lægemiddel, der anvendes til behandling af infektion med humant

immundefekt-virus (hiv). Det indeholder de aktive stoffer lamivudin og raltegravir:

Lamivudin tilhører en gruppe af lægemidler kaldet nukleosidanaloge revers-transkriptasehæmmere

(NRTI’ere)

Raltegravir tilhører en gruppe af lægemidler kaldet hiv-integrasehæmmere af gen-overførsel

Anvendelse

Dutrebis anvendes til behandling af hiv (humant immundefekt-virus). Hiv er det virus, som forårsager

erhvervet immundefekt-syndrom (aids).

Dutrebis bruges sammen med andre lægemidler (kombinationsbehandling) til at behandle hiv-smittede

voksne, unge og børn, som er mindst 6 år og vejer mindst 30 kg. Din læge har ordineret Dutrebis som

middel til at hjælpe med at holde din hiv-infektion under kontrol.

Virkning

Når Dutrebis tages sammen med andre lægemidler kan det:

nedsætte mængden af hiv i blodet (dette kaldes for din "virusbelastning")

øge CD4-celletallet (en type hvide blodlegemer, der spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af et

sundt immunforsvar, der hjælper med at bekæmpe infektion).

Nedsættelse af hiv-mængden i blodet kan forbedre immunforsvarets funktion. Dette betyder, at kroppen

bedre kan bekæmpe infektion.

Dutrebis hjælper også med at stoppe dannelsen af et enzym kaldet ”hiv-integrase”. Dette enzym hjælper

hiv-virus med at formere sig i kroppen.

Dutrebis har måske ikke denne virkning hos alle patienter.

Dutrebis helbreder ikke hiv-infektion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Dutrebis

Tag ikke Dutrebis:

hvis du er allergisk over for lamivudin, raltegravir eller eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Dutrebris (angivet i punkt 6).

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Dutrebis, hvis du er i tvivl.

Advarsler og forsigtighedsregler

Husk, at Dutrebis ikke helbreder hiv-infektion. Dette betyder, at du måske bliver ved med at få

infektioner eller andre sygdomme, der er forbundet med hiv, hvis du ikke tager Dutrebis efter lægens

anvisning.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Dutrebis:

hvis du tidligere har haft en depression eller en psykisk sygdom. Der er rapporteret om depression,

herunder selvmordstanker og -adfærd, hos nogle patienter, som tager raltegravir (et af

lægemidlerne i Dutrebis), især hos patienter, som tidligere har haft en depression eller en psykisk

sygdom.

hvis du har problemer med nyrerne. Din læge kan beslutte at ændre din dosis ved at anvende

lægemidlerne i Dutrebis hver for sig.

hvis du har tidligere haft problemer med leveren, herunder hepatitis B eller C. Din læge kan

vurdere, hvor alvorlig din leversygdom er, før han/hun beslutter, om du kan tage dette lægemiddel.

Du må ikke holde op med at tage Dutrebis uden at have talt med lægen om det.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl), så spørg lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet, før du tager Dutrebis.

Overføre hiv-infektion til andre

Hiv-infektion spredes ved kontakt med blod eller ved seksuel kontakt med en person, der har hiv. Du kan

stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved effektiv

antiretroviral behandling. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå at

smitte andre personer.

Hold øje med bivirkninger

Dutrebis kan give bivirkninger, som du skal drøfte med lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet. Se punkt 4 for yderligere oplysninger om bivirkninger.

Hudproblemer

Kontakt straks lægen, hvis du får udslæt. Der er rapporteret om alvorlige og livstruende hudreaktioner

og overfølsomhedsreaktioner hos nogle patienter, der tager raltegravir (et af lægemidlerne i Dutrebis).

Muskelproblemer

Kontakt straks lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du oplever uforklarlige

muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed, mens du tager dette lægemiddel.

Infektioner

Fortæl det straks til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker symptomer

på infektion, såsom:

feber og/eller utilpashed.

Nogle patienter med fremskreden hiv-infektion, som tidligere har haft en type infektion, der kun

forekommer under særlige betingelser (opportunistisk infektion), kan få tegn og symptomer på

betændelse fra tidligere infektioner. Symptomerne vil vise sig kort efter, at hiv-behandlingen er

startet. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som så gør

kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til stede uden tydelige symptomer.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fortæl det straks til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker symptomer

på infektion eller andre symptomer, såsom:

muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som bevæger sig op igennem

kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Mælkesyreforgiftning

Nogle personer, der får Dutrebis eller lignende medicin, kan udvikle en bivirkning, der kaldes

”mælkesyreacidose” (mælkesyreforgiftning) og forstørret lever. Mælkeforgiftning skyldes ophobning

af mælkesyre i kroppen. Det sker sjældent (kan forekomme hos 1 ud af 1.000 personer), men hvis det

sker, kommer det normalt efter nogle få måneders behandling. Det kan være livstruende og kan sætte

de indre organer ud af funktion.

Personer, der har en leversygdom, eller personer, der er meget overvægtige, især kvinder, udvikler

oftere mælkeforgiftning.

Undervejs i behandlingen holder lægen øje med tegn på mælkesyreforgiftning.

Fortæl det straks til lægen, hvis du har nogen af følgende tegn på mælkesyreforgiftning eller andre

symptomer, som bekymrer dig:

dyb, hurtig, besværet vejrtrækning, døsighed, følelseshed eller svaghed i arme eller ben, kvalme

eller opkastning, mavesmerter.

Knogleproblemer

Nogle patienter, som får kombinationsbehandling mod hiv, kan udvikle en knoglesygdom, som

hedder osteonekrose (hvor knoglevævet dør pga. manglende blodforsyning til knoglen). Dette er mest

sandsynligt ved langtidsbehandling mod hiv, alvorlig skade på immunsystemet, overvægt eller

alkoholforbrug eller brug af lægemidler, der hedder kortikosteroider (binyrebarkhormon).

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker tegn på osteonekrose:

ledstivhed, ledsmerter (især i hofte, knæ og skulder) samt besvær med at bevæge dig.

Kroppen kan ændre facon

Fortæl det til din læge, hvis du oplever, at din krop ændrer facon. Personer, der er i behandling med

antiretrovirale lægemidler, opdager måske hen ad vejen, at deres krop ændrer facon. Dette skyldes

ændringer i fedtfordelingen:

fedt kan forsvinde fra ben, arme eller ansigt. Der kan ophobes ekstra fedt rundt om maven eller på

brysterne eller de indre organer. Fedtpukler (nogle gange kaldet bøffelnakke) kan vise sig i nakken.

Årsagen til disse ændringer kendes endnu ikke, eller om de påvirker helbredet på længere sigt.

Nogle personer, der tager Dutrebis eller andre antiretrovirale lægemidler, kan få andre bivirkninger,

som kan ses i de blodprøver, de får taget:

forhøjet indhold af mælkesyre i blodet, som i sjældne tilfælde kan føre til mælkesyreforgiftning,

forhøjet indhold af sukker og fedt (triglycerider og kolesterol) i blodet, resistens over for insulin (hvis

du er diabetiker, skal din insulindosis måske ændres for at regulere blodsukkeret).

Børn og unge

Dutrebis må ikke anvendes til børn under 6 år.

Brug af anden medicin sammen med Dutrebis

Fortæl det altid til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager anden medicin eller

har gjort det for nylig. Dette skyldes, at Dutrebis kan påvirke virkningen af anden medicin, ligesom anden

medicin kan påvirke virkningen af Dutrebis.

Dutrebis må ikke tages sammen med følgende lægemidler. Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet, hvis du tager, for nylig har taget eller vil tage:

medicin, der indeholder lamivudin – anvendes til behandling af hiv eller hepatitis B.

medicin, der indeholder raltegravir eller emtricitabin – anvendes til behandling af hiv.

høje doser af cotrimoxazol – anvendes til behandling af infektioner.

trimethoprim – anvendes til behandling af infektioner

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

interferoner (immunstimulerende midler), som tages med eller uden ribavirin – anvendes til

behandling af hepatitis.

cladribin – anvendes til behandling af hårcelleleukæmi (en sjælden kræftform, der udvikler sig

langsomt i blod og knoglemarv).

syreneutraliserende medicin, der indeholder aluminium eller magnesium – anvendes til behandling

af for meget mavesyre. Tal med lægen om andre lægemidler, du kan tage mod for meget mavesyre.

rifampicin – anvendes til behandling af infektioner såsom tuberkulose. Rifampicin kan nedsætte

koncentrationen af raltegravir (et af lægemidlerne i Dutrebis). Lægen kan beslutte at ændre din

dosis ved at anvende lægemidlerne i Dutrebis hver for sig, hvis du tager rifampicin.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Dutrebis må ikke bruges under graviditet.

Kvinder med hiv må ikke amme, da spædbørn kan blive smittet med hiv gennem modermælken.

Tal med din læge om, hvordan du bedst giver dit barn mad.

Spørg din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin,

hvis du er gravid eller ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke arbejde med maskiner, køre bil eller cykle, hvis du føler dig svimmel, efter du har taget dette

lægemiddel.

Dutrebis filmovertrukne tabletter indeholder lactose

Hvis du af din læge har fået at vide, at der er visse sukkerarter, du ikke kan tåle, skal du tale med lægen,

før du tager denne medicin.

3.

Sådan skal du tage Dutrebis

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, apotekspersonalets eller sundhedspersonalets anvisning. Er

du i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet. Dutrebis skal tages sammen med

anden hiv-medicin.

Hvor meget skal du tage

Voksne, børn og unge

Den anbefalede dosis er 1 tablet to gange dagligt.

Indtagelse af lægemidlet

Slug tabletten hel (lad være med at knuse den eller tygge den).

Dette lægemiddel kan indtages med eller uden mad eller drikke.

Hvis du har taget for meget Dutrebis

Tag ikke flere tabletter, end lægen anbefaler. Hvis du har taget for mange tabletter, skal du kontakte

lægen.

Hvis du har glemt at tage Dutrebis

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Hvis du opdager

det inden for 6 timer, skal du tage tabletten straks. Hvis du opdager det efter 6 timer, skal du springe

denne tablet over og tage de næste doser som sædvanlig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du holder op med at tage Dutrebis

Det er vigtigt, at du tager Dutrebis nøjagtigt, som din læge har anvist. Hold ikke op med at tage

lægemidlet da:

Det er meget vigtigt at tage al din hiv-medicin som foreskrevet og på det rigtige tidspunkt på

dagen. Dette hjælper medicinen til at virke bedre. Det nedsætter også risikoen for, at medicinen

ophører med at bekæmpe hiv (også kaldet medicinresistens).

Når dine Dutrebis-tabletter er ved at være brugt op, skal du hente flere hos din læge eller på

apoteket, fordi det er meget vigtigt ikke at være uden medicin, selv i kort tid. Under en kort

afbrydelse af medicinen, kan mængden af virus i blodet stige. Dette kan betyde, at hiv-virus kan

udvikle resistens over for Dutrebis og dermed blive vanskeligere at behandle.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Dutrebis indeholder to lægemidler: lamivudin og raltegravir. Bivirkningerne for begge lægemidler i

Dutrebis er opstillet nedenfor.

Alvorlige bivirkninger

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Disse er ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Herpesinfektion, fx helvedesild

Blodmangel, fx pga. jernmangel

Tegn og symptomer på infektion eller betændelse

Psykisk lidelse

Selvmordshensigt eller -forsøg

Betændelse i mavens slimhinde

Leverbetændelse (hepatitis); når hepatitis giver symptomer, kan disse være: mavesmerter;

kvalme og

opkastning; manglende appetit; gulsot som er, når huden eller det hvide i øjnene bliver gult

Leversvigt (leveren holder op med at fungere, hvilket kan medføre kraftig blødning, hævelse

og vejrtrækningsproblemer)

Allergisk udslæt (med røde pletter eller skjolder, nogle gange med blærer og hævelse af

huden)

Visse typer nyresygdomme, herunder tilstande hvor nyrerne mister evnen til at fjerne

affaldsstoffer og overskydende vand fra blodbanen. Efterhånden som affaldsstoffer og

væske ophobes, bliver andre kropsfunktioner påvirket. Dette kan medføre komplikationer

Indtagelse af større mængde lægemiddel end anbefalet.

Disse er sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

Mælkesyreforgiftning – tegn og symptomer inkluderer dyb, hurtig, besværet vejrtrækning,

døsighed, følelseshed eller svaghed i arme eller ben, kvalme eller opkastning, mavesmerter.

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Hovedpine, svimmelhed

Kvalme eller opkastning, diarré, mavesmerter

Træthed, mangel på energi, søvnbesvær (insomni)

Feber, generel følelse af ubehag

Muskelsmerter og ubehag, ledsmerter

Hoste, irriteret eller løbende næse

Udslæt, hårtab (alopeci)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nedsat appetit

Unormale drømme, mareridt, unormal adfærd, nedtrykthed og manglende selvværd

Snurrende fornemmelse

Oppustethed, usædvanlig meget luft i mave eller tarme, fordøjelsesproblemer, opstød

Udslæt (oftest ved anvendelse sammen med darunavir)

Forhøjede leverværdier ved blodprøver, unormalt antal hvide blodlegemer, øget indhold af

fedt i blodet (såsom kolesterol og triglycerider), forhøjede enzymniveauer fra spytkirtler

eller bugspytkirtel

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Infektion i hårsækkene, influenza, hudinfektion fremkaldt af virus, infektion i øvre luftveje

(såsom betændelse i næsehulen eller bihulerne omkring næsen; almindelig forkølelse),

infektion i lymfeknuderne (kirtler i halsen, armhulen eller lysken)

Vorter

Lavt antal hvide blodlegemer, som bekæmper infektion; smerter eller hævede kirtler

(lymfeknuder) i halsen, i armhulerne og lysken

Allergisk reaktion

Øget appetit, sukkesyge (diabetes), højt indhold af sukker i blodet, voldsom tørst, alvorligt

vægttab, unormal fordeling af kropsfedt

Angst, forvirring, nedtrykthed, humørsvingninger, panikanfald

Hukommelsestab, smerter i hænderne på grund af tryk på nerver,

opmærksomhedsforstyrrelse, svimmelhed i forbindelse med hurtig ændring af stilling,

smagsforstyrrelse, øget søvnbehov, mangel på energi, glemsomhed, migrænelignende

hovedpine, nedsat følesans, følelsesløshed eller svaghed i arme og/eller ben, snurrende

fornemmelse, søvnighed, spændingshovedpine, rysten, dårlig søvnkvalitet

Synsforstyrrelser

Summende, hvislende, fløjtende, ringende eller anden vedvarende støj i ørerne

Hjertebanken, langsom hjerterytme, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme

Hedeture, forhøjet blodtryk

Grov, hæs eller anstrengt stemme, næseblod, stoppet næse

Smerter i øverste del af maven, gener i endetarmen, forstoppelse, mundtørhed, halsbrand,

synkesmerter, betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis), sår eller ømhed i maven eller øvre

del af mave-tarm-kanalen, blødning fra endetarmen, mavegener, tandkødsbetændelse,

hævet, rød, øm tunge

Ophobning af fedt i leveren

Uren hud (akne), usædvanligt hårtab eller udtynding af hår, rødme af huden, unormal

fordeling af fedt på kroppen, som kan omfatte fedttab fra ben, arme og ansigt og øget fedt på

maven, kraftig svedafsondring, nattesved, fortykkelse af huden og kløe i huden på grund af

gentagen kradsen, hudlæsioner, tør hud

Rygsmerter, smerter i knogler/muskler, muskelømhed eller -svaghed, nakkesmerter, smerter

i arme eller ben, senebetændelse, nedsat mængde af knoglemineral

Nyresten, natlig vandladning, nyrecyster

Impotens, brystforstørrelse hos mænd, symptomer på overgangsalder

Gener i brystet, kuldegysninger, hævelser i ansigtet, anspændthed, hævelse på halsen,

hævede hænder, ankler eller fødder, smerter

Blodprøver som viser et fald i antallet af blodplader i blodet (celler der får blodet til at

størkne), blodprøver som viser nedsat nyrefunktion, forhøjet mængde muskelenzymer i

blodet, sukker i urinen; røde blodlegemer i urinen, vægtøgning; øget taljemål, nedsat

blodprotein (albumin), forlængelse af blodets størkningstid, blodprøver som viser et lavt

antal røde blodlegemer (anæmi)

Sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

Alvorlig allergisk reaktion, der fører til hævelse af ansigt, tunge eller hals, hvilket kan give

synkebesvær eller åndedrætsbesvær

Nedbrydning af muskelvæv

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Problemer med leveren, fx at huden og det hvide i øjnene bliver gult, forstørret lever eller

fedtlever

Blodprøver som viser en stigning i et enzym, der kaldes amylase

Meget sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer)

Blodprøver som viser, at knoglemarven ikke kan danne nye røde blodlegemer (aplasi med

umodne røde blodlegemer (pure red cell aplasia eller PRCA))

Yderligere bivirkninger hos børn og unge

Hyperaktivitet

Der er set muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed i forbindelse med behandling med raltegravir.

Patienter med hiv har større risiko for at få cancer end patienter uden sygdommen. I kliniske studier var

antallet af hiv-patienter, der fik raltegravir, og som fik cancer, det samme som for patienter, der fik anden

hiv-medicin.

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker nogen af ovennævnte

bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på flasken. Udløbsdatoen er den sidste dag i

den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Dutrebis indeholder:

Aktive stoffer: lamivudin og raltegravir. Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg lamivudin

og 300 mg raltegravir (som kalium).

Øvrige indholdsstoffer: hypromellose (2910), croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat,

siliciumdioxid (kolloid), magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Derudover indeholder

filmovertrækket følgende inaktive indholdsstoffer: hypromellose, lactosemonohydrat, triacetin, gul

jernoxid, indigotin (E132) og titandioxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Den filmovertrukne tablet er oval, grøn, mærket med "144" på den ene side. Der findes en

pakningsstørrelse: 1 flaske med 60 tabletter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

Fremstiller

Merck Sharp & Dohme B. V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

BE/LU

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)

dpoc_belux@merck.com

LT

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

BG

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

HU

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

CZ

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

MT

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

DK

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

NL

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

DE

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

NO

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

EE

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

AT

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

EL

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

PL

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

ES

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

PT

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 446 5700

clic@merck.com

FR

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

RO

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

HR

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 66 11 333

croatia_info@merck.com

SI

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

IE

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

SK

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

IS

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

FI

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

IT

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

SE

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

CY

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

UK

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

LV

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

DUTREBIS 150 mg /300 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg lamivudin og 300 mg raltegravir (som kalium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 39,70 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Grøn, oval tablet præget med ”144” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

DUTREBIS er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandling af infektion

med humant immundefekt-virus (hiv-1) hos voksne, unge og børn fra 6 år, som vejer mindst 30 kg uden

nuværende eller tidligere tegn på virusresistens over for antivirale lægemidler af ITI- (hiv-

integrasehæmmer af genoverførsel) og NRTI-klasserne (nukleosid revers transkriptasehæmmer) (se pkt.

4.2, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

DUTREBIS skal anvendes i kombination med anden aktiv antiretroviral behandling (ART) (se pkt. 4.4 og

5.1).

Voksne, unge og børn (fra 6-11 år og med en vægt på mindst 30 kg)

Den anbefalede dosering er en tablet (150 mg lamivudin/300 mg raltegravir) to gange dagligt.

Raltegravir fås også som tyggetablet til børn, der vejer mindst 11 kg, og som granulat til oral suspension

til spædbørn og småbørn fra 4-ugers alderen, der vejer mindst 3 kg og under 20 kg. Se produktresuméerne

for tyggetabletten og granulatet til oral suspension for yderligere oplysninger om dosering.

Lamivudin fås også som oral opløsning til børn over 3 måneder, som vejer under 14 kg eller til patienter,

som ikke kan sluge tabletter.

Maksimal dosis er en tablet to gange dagligt.

Anbefaling vedrørende glemte doser

Hvis DUTREBIS er glemt inden for 6 timer af det tidspunkt, hvor det normalt bliver taget, skal patienten

informeres om at tage den ordinerede dosis DUTREBIS så snart som muligt. Hvis dette først bemærkes

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

senere end 6 timer efter det tidspunkt, hvor det normalt tages, skal den glemte dosis ikke tages, og

patienten skal genoptage den sædvanlige doseringsplan.

Ældre

Der foreligger kun begrænset information om brugen af lamivudin og raltegravir til ældre patienter (se

pkt. 5.2). DUTREBIS bør derfor anvendes med forsigtighed til denne population. Da lamivudin

hovedsageligt udskilles via nyrerne, og ældre har større sandsynlighed for at have nedsat nyrefunktion,

skal nyrefunktionen monitoreres. Nedsat nyrefunktion kan gøre det nødvendigt at ændre behandling med

DUTREBIS til et behandlingsregime opdelt på enkeltkomponenterne (lamivudin og raltegravir). Se

produktresumeerne for de enkelte komponenter i DUTREBIS for oplysninger om dosering.

Nedsat nyrefunktion

DUTREBIS bør ikke gives til patienter med en kreatininclearance på <50 ml/min. Nyrefunktionen skal

monitoreres hos patienter med sandsynlighed for nedsat nyrefunktion. Hvis kreatininclearance falder til

<50 ml/min, skal behandling med DUTREBIS ændres til et regime opdelt på enkeltkomponenterne

(lamivudin og raltegravir). Se produktresumeerne for de enkelte komponenter i DUTREBIS for

oplysninger om dosering. Da det ikke er kendt, i hvor høj grad DUTREBIS er dialysérbart, frarådes

dosering før dialyse (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af DUTREBIS er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Hverken lamivudins eller raltegravirs sikkerhed og virkning er klarlagt hos patienter med svær

underliggende leversygdom. Derfor skal DUTREBIS anvendes med forsigtighed hos patienter med svært

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

DUTREBIS bør ikke anvendes til børn under 6 år. Dosering til børn, der er under 6 år eller vejer under 30

kg, kræver vægtbaseret dosisjustering af de enkelte komponenter i DUTREBIS. Se SmPCet for de enkelte

komponenter i DUTREBIS for oplysninger om dosering. Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2.

Administration

Oral anvendelse.

DUTREBIS tabletterne kan administreres med eller uden samtidigt fødeindtag.

Tabletterne skal synkes hele og må ikke knuses eller tygges.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

DUTREBIS bør ikke gives som monoterapi.

Depression

Der er rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd, med raltegravir, især hos

patienter med depression eller psykisk sygdom i anamnesen. Forsigtighed bør udvises, når DUTREBIS

administreres hos patienter med depression eller psykisk sygdom i anamnesen.

Nedsat nyrefunktion

DUTREBIS bør ikke gives til patienter med kreatininclearance på <50 ml/min. Nyrefunktionen skal

monitoreres hos patienter med sandsynlighed for nedsat nyrefunktion. Hvis kreatininclearance falder til

<50 ml/min, skal behandling med DUTREBIS ændres til et behandlingsregime opdelt på

enkeltkomponenterne (lamivudin og raltegravir) (se pkt. 4.2). Se produktresumeerne for de enkelte

komponenter i DUTREBIS for oplysninger om dosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får lamivudin eller anden ART, kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner og andre

komplikationer til hiv-infektion, og de bør derfor forblive under tæt klinisk observation af læger, der har

erfaring med behandling af patienter med hiv-associerede sygdomme.

Overførsel af hiv

Patienterne bør oplyses om, at den nuværende antiretrovirale behandling ikke helbreder hiv, og at det ikke

er påvist at behandlingen udelukker risikoen for overførsel af hiv til andre ved kontakt via blod. Selvom

det er påvist, at effektiv viral suppression med antiretroviral behandling reducerer risikoen for seksuel

overførsel væsentligt, kan en residual risiko ikke udelukkes. Forholdsregler til forebyggelse af overførsel

skal tages i overensstemmelse med de nationale retningslinjer.

Virologisk svigt og udvikling af resistens

Der er set betydelig inter- og intra-individuel variabilitet i raltegravirs farmakokinetik (se pkt. 4.5 og 5.2).

Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere mod resistens. Derfor bør DUTREBIS, når det er muligt,

administreres sammen med et andet aktivt ART for at minimere et potentielt for virologisk svigt og

udvikling af resistens (se pkt. 5.1).

Pankreatitis

Der er sjældent forekommet tilfælde af pankreatitis med lamivudin. Det er dog ikke klart, om disse

tilfælde skyldtes ART eller den underliggende hiv-sygdom. Behandling med DUTREBIS skal straks

stoppes, hvis kliniske tegn, symptomer eller unormale laboratorieprøver, som tyder på pankreatitis,

forekommer.

Laktatacidose

Der er rapporteret om laktatacidose, som normalt associeres med hepatomegali og hepatisk steatose, ved

brugen af nukleoside revers-transkriptasehæmmere (NRTIer), såsom lamivudin. Tidlige symptomer

(symptomatisk hyperlaktatæmi) omfatter godartede fordøjelsessymptomer (kvalme, opkastning og

mavesmerter), uspecifik utilpashed, manglende appetit, vægttab, luftvejssymptomer (hurtig og/eller dyb

vejrtrækning) eller neurologiske symptomer (herunder motorisk svækkelse).

Laktatacidose har høj dødelighed og associeres med pankreatitis, leversvigt eller nyresvigt.

Laktatacidose forekom generelt efter få eller flere måneders behandling.

Behandling med NRTIer skal seponeres ved symptomatisk hyperlaktatæmi og metabolisk

acidose/laktatacidose, progressiv hepatomegali eller hurtigt stigende aminotransferaseniveauer.

Forsigtighed bør udvises ved administration af NRTIer til alle patienter (især overvægtige kvinder) med

hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom og hepatisk steatose (herunder

visse lægemidler og alkohol). Patienter der samtidigt er inficeret med hepatitis-C og bliver behandlet med

alfainterferon og ribavirin kan udgøre en særlig risiko.

Patienter med øget risiko skal følges tæt.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af DUTREBIS er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Hverken lamivudins eller raltegravirs sikkerhed og virkning er klarlagt hos patienter med svær

underliggende leversygdom. Derfor skal DUTREBIS anvendes med forsigtighed hos patienter med svært

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter medeksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk hepatitis, har øget hyppighed af unormal

leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART) og bør monitoreres i henhold til

gældende praksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, bør det

overvejes at afbryde eller stoppe behandlingen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter med hiv og samtidig hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som bliver behandlet med ART, har øget risiko for svære og

potentielt letale leverbivirkninger. Lægen henvises til aktuelle retningslinjer for hiv-behandling for

optimal behandling af hiv-infektion hos patienter, der samtidigt er inficeret med HBV. I tilfælde af

samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C henvises også til den relevante produktinformation

for disse lægemidler. Hvis DUTREBIS seponeres hos patienter, der samtidigt er inficeret med hepatitis B-

virus, anbefales periodisk monitorering af leverfunktionsprøver og markører for HBV-replikation, da

seponering af lamivudin kan medføre en akut forværring af hepatitis.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (inklusive kortikosteroid anvendelse, alkoholforbrug,

svær immunsuppression, højere body mass index (BMI)), er tilfælde af osteonekrose blevet observeret

især blandt patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig eksponering for CART. Patienterne

bør tilrådes at søge lægehjælp ved ledsmerter, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Lipodystrofi

Antiretroviral kombinationsbehandling er hos hiv- patienter blevet associeret med omfordeling af

kropsfedt (lipodystrofi). Langtidskonsekvenserne heraf er i øjeblikket ukendte. Kendskabet til

virkningsmekanismen er ufuldstændigt. Det antages, at der er en forbindelse mellem visceral lipomatose

og proteasehæmmere (PIer) samt lipoatrofi og NRTIer. En højere risiko for lipodystrofi er blevet sat i

forbindelse med individuelle faktorer som højere alder, og med lægemiddelrelaterede faktorer som

længere antiretroviral behandlingstid og ledsagende metaboliske forstyrrelser. Den kliniske undersøgelse

bør inkludere evaluering af fysiske tegn på omfordeling af fedt. Måling af faste-serumlipider og

blodglucose bør overvejes. Lipidforstyrrelser bør behandles i henhold til klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion mod asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan

forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomerne. Typisk observeres sådanne

reaktioner inden for de første uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er

cytomegalovirus-retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumoni

forårsaget af pneumocystis carinii. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling initieres

efter behov. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret i forbindelse med

immunreaktivering. udbrudstidspunktet er dog mere variabelt og kan være mange måneder efter initiering

af behandling.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotid-revers- transkriptasehæmmere forårsager

skade på mitokondrierne i varierende udstrækning. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion

hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosid revers-transkriptasehæmmere in

utero og/eller efter fødslen. De hyppigst indrapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser

(anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Disse hændelser er

ofte forbigående. Der er rapporteret om senreaktioner i form af neurologiske forstyrrelser (hypertoni,

kramper, usædvanlig opførsel). Det er ukendt, om disse neurologiske forstyrrelser er forbigående eller

vedvarende. Børn, som før fødslen har været eksponeret for nukleosid- og nukleotid-revers-

transkriptasehæmmere, også hiv-negative børn, bør følges og monitoreres klinisk og undersøges grundigt

for mulig mitokondriel dysfunktion i tilfælde af tegn og symptomer herpå.

Myopati og rhabdomyolyse

Myopati og rhabdomyolyse har været rapporteret ved brugen af raltegravir. DUTREBIS skal anvendes

med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft myopati eller rhabdomyolyse eller er prædisponerede

herfor, inklusive andre lægemidler associeret med disse tilstande (se pkt. 4.8).

Samtidig administration af andre lægemidler

DUTREBIS må ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin, raltegravir eller

lægemidler, der indeholder emtricitabin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kombinationen af lamivudin og cladribin frarådes (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af raltegravir og aluminium og magnesiumholdige antacida reducerede

raltegravirs plasmakoncentration. Samtidig administration af DUTREBIS og aluminium og/eller

magnesiumholdige antacida frarådes (se pkt. 4.5).

DUTREBIS bør ikke administreres sammen med rifampicin på grund af nedsat

raltegravirplasmakoncentration (se pkt. 4.5); det er ukendt, om raltegravirs virkning påvirkes. Hvis

administration af rifampicin ikke kan undgås, skal DUTREBIS ændres til et behandlingsregime opdelt på

enkeltkomponenterne (lamivudin og raltegravir). Se produktresuméet for de enkelte komponenter i

DUTREBIS for oplysninger om dosering.

Desuden skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af DUTREBIS og andre stærke

inducere af uridindiphosphat glucuronyltransferase (UGT) 1A1.

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige, potentielt livstruende og letale hudreaktioner, herunder tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom

og toksisk epidermal nekrolyse, er rapporteret hos patienter, der tager raltegravir, i de fleste tilfælde

sammen med andre lægemidler associeret med disse reaktioner. Der er også rapporteret om

overfølsomhedsreaktioner, som var karakteriseret ved udslæt, konstitutionelle fund og nogle gange

organdysfunktion inklusive leversvigt. DUTREBIS og andre mistænkte lægemidler skal seponeres

omgående, hvis der opstår tegn eller symptomer på alvorlige hud- eller overfølsomhedsreaktioner

(inklusive, men ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt med feber, generel utilpashed, træthed,

muskel- eller ledsmerter, blærer, sår i munden, konjunktivitis, ansigtsødem, hepatitis, eosinofili,

angioødem). Klinisk status inklusive leveraminotransferaser skal monitoreres og hensigtsmæssig

behandling initieres. Forhalet seponering af DUTREBIS eller andre mistænkte lægemidler efter optræden

af alvorligt udslæt kan resultere i en livstruende reaktion.

Udslæt

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der fik behandlingsregimer bestående af

raltegravir og darunavir, end hos patienter, der fik raltegravir uden darunavir eller darunavir uden

raltegravir (se pkt. 4.8).

Lactose

DUTREBIS filmovertrukne tabletter indeholder lactose. Patienter med sjældne, arvelige sygdomme som

galactose-intolerance, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose-

galactose malabsorptionssyndrom må ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da DUTREBIS indeholder lamivudin og raltegravir, kan alle interaktioner identificeret for et af disse

lægemidler, forekomme med DUTREBIS. Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Lamivudins metabolisme involverer ikke CYP3A, hvilket gør interaktioner med lægemidler, der

metaboliseres af dette system (fx PIer), usandsynlige.

In vitro studier indikerer, at raltegravir ikke er et substrat for cytokrom P450 (CYP) enzymer, ikke

hæmmer CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, ikke inducerer

CYP3A4 og ikke hæmmer P-glycoproteinmedieret transport. På baggrund af disse data forventes

raltegravir ikke at påvirke de lægemidlers farmakokinetik, som er substrater for disse enzymer eller P-

glycoprotein.

Lamivudin elimineres hovedsageligt ved aktiv renal sekretion via det organiske kationiske

transportsystem. Muligheden for interaktioner med andre samtidigt administrerede lægemidler bør

overvejes, særligt hvis disses udskillelse primært sker ved aktiv renal sekretion via det organiske

kationiske transportsystem, fx trimethoprim. Andre lægemidler (fx ranitidin, cimetidin) udskilles kun

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med lamivudin. NRTIerne (fx didanosin,

zidovudin) elimineres ikke ved denne mekanisme og vil sandsynligvis ikke interagere med lamivudin.

Baseret på in vitro- og in vivo-studier elimineres raltegravir hovedsageligt ved metabolisme via UGT1A1-

medieret glucuronidering.

Selvom in vitro-studier indikerede, at raltegravir ikke er en hæmmer af UDP- glucuronosyltransferaserne

(UGTerne) 1A1 og 2B7, har ét klinisk studie vist, at nogen hæmning af UGT1A1 kan forekomme in vivo

baseret på virkninger, der er observeret ved bilirubinglucuronidering. Effekten er dog af en

størrelsesorden, så det ikke er sandsynligt, at det medfører klinisk betydningsfulde

lægemiddelinteraktioner.

Der er observeret betydelig inter- og intra-individuel variabilitet i raltegravirs farmakokinetik. Følgende

informationer om lægemiddelinteraktioner er baseret på geometriske middelværdier, så effekten for den

enkelte patient kan ikke forudsiges præcist.

I et interaktionsstudie med DUTREBIS og etravirin var der, med hensyn til raltegravir, ingen klinisk

lægemiddelinteraktion af betydning mellem raltegravir og etravirin. Dosisjustering er ikke nødvendig, når

disse lægemidler gives samtidigt.

Administration af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg resulterede i en stigning på 40 % i

lamivudineksponering på grund af trimethoprimkomponenten; sulfamethoxazolkomponenten interagerede

ikke. Men medmindre patienten har nedsat nyrefunktion, er dosisjustering ikke nødvendig for

DUTREBIS (se pkt. 4.2). Lamivudin har ingen indvirkning på trimethoprims eller sulfamethoxazols

farmakokinetik. Når samtidig administration af DUTREBIS er indiceret, skal patienterne monitoreres

klinisk. Samtidig administration af DUTREBIS og høje doser af co-trimoxazol til behandling af

pneumoni forårsaget af pneumocystis carinii og toksoplasmose frarådes.

For zidovudin er der set en beskeden stigning i C

(28 %), når det blev givet sammen med lamivudin,

men den samlede eksponering (AUC) ændredes ikke signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på

lamivudins farmakokinetik (se pkt. 5.2).

In vitro hæmmer lamivudin den intracellulære fosforylering af cladribin, hvilket kan medføre en potentiel

risiko for manglende effekt af cladribin, hvis kombinationen anvendes klinisk. Nogle kliniske fund

understøtter også en mulig interaktion mellem lamivudin og cladribin. Derfor frarådes samtidig brug af

DUTREBIS og cladribin (se pkt. 4.4).

I interaktionsstudier havde raltegravir ingen klinisk betydningsfuld virkning på farmakokinetikken for

etravirin, maraviroc, tenofovir, hormonel kontraception, methadon, midazolam eller boceprevir.

I nogle studier medførte samtidig administration af raltegravir og darunavir en beskeden stigning i

darunavirs plasmakoncentration; mekanismen bag denne virkning er ukendt. Raltegravirs indvirkning på

darunavirs plasmakoncentration synes dog ikke at være af klinisk betydning.

DUTREBIS bør ikke anvendes ved samtidig administration af rifampicin. Rifampicin reducerer

raltegravirs plasmakoncentration; indvirkningen på raltegravirs virkning er ukendt. Hvis samtidig

administration med rifampicin er uundgåelig, kan DUTREBIS ændres til et behandlingsregime opdelt på

enkeltkomponenterne (lamivudin og raltegravir). Se produktresuméet for de enkelte komponenter i

DUTREBIS for oplysninger vedrørende dosering. Forudsat at raltegravir primært metaboliseres via

UGT1A1, bør der udvises forsigtighed, når DUTREBIS administreres sammen med andre stærke

inducere af UGT1A1. Indvirkningen af andre stærke inducere af lægemiddelmetaboliserende enzymer,

såsom phenytoin og phenobarbital, på UGT1A1 er ukendt. Mindre potente inducere (fx efavirenz,

nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, perikon, pioglitazon) kan anvendes sammen med

DUTREBIS.

Administration af DUTREBIS sammen med lægemidler, der er kendt som potente UGT1A1-hæmmere

(fx atazanavir), kan øge raltegravirs plasmakoncentrationer. Mindre potente UGT1A1-hæmmere (fx

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

indinavir, saquinavir) kan også øge raltegravirs plasmakoncentration, men i mindre grad end atazanavir.

Desuden kan tenofovir øge raltegravirs plasmakoncentrationer, men mekanismen bag denne effekt er

ukendt (se tabel 1). En stor del af patienterne i de kliniske studier fik atazanavir og/eller tenofovir, og

begge lægemidler medførte stigning i raltegravirs plasmakoncentrationer i de optimerede

baggrundsregimer. Den sikkerhedsprofil, der blev observeret hos patienter, som fik atazanavir og/eller

tenofovir, var sædvanligvis den samme som sikkerhedsprofilen hos de patienter, der ikke fik disse

lægemidler. Dosisjustering af DUTREBIS er derfor ikke nødvendig.

Samtidig administration af DUTREBIS og antacida, der indeholder divalente metalkationer, kan reducere

absorptionen af raltegravir på grund af chelation, hvilket medfører et fald i raltegravirs

plasmakoncetration. Indtagelse af aluminium og/eller magnesiumholdige antacida inden for 6 timer efter

administration af raltegravir reducerede raltegravirs plasmakoncentration væsentligt. Administration af

DUTREBIS sammen med aluminium- og/eller magnesiumholdige antacida frarådes derfor. Samtidig

administration af raltegravir og et calciumcarbonatholdigt antacidum reducerede raltegravirs

plasmakoncentration; denne interaktion anses dog ikke for klinisk relevant. Når DUTREBIS

administreres sammen med calciumcarbonat-holdige antacida, er dosisjustering derfor ikke påkrævet.

Samtidig administration af DUTREBIS og andre lægemidler, der øger pH i mavesækken (fx omeprazol

og famotidin), kan øge absorptionen af raltegravir og resultere i øget plasmakoncentration af raltegravir

(se tabel 1). Sikkerhedsprofilen for subgruppen af patienter i fase III, som tog protonpumpehæmmere

eller H

-antagonister, var den samme som hos dem, der ikke tog disse lægemidler. Dosisjustering af

DUTREBIS er derfor ikke nødvendig ved anvendelse sammen med protonpumpehæmmere eller H

antagonister.

Interaktioner mellem komponenterne i DUTREBIS og samtidigt administrerede lægemidler er oplistet i

tabel 1 nedenfor.

Tabel 1

Farmakokinetiske interaktionsdata mellem de enkelte komponenter i DUTREBIS og andre

lægemidler

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration med

DUTREBIS

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Proteasehæmmere (PI)

atazanavir /ritonavir /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

41 %

raltegravir C

77 %

raltegravir C

24 %

(UGT1A1-hæmning)

Dosisjustering af DUTREBIS er

ikke nødvendig.

atazanavir /ritonavir /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt.

tipranavir /ritonavir /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

24 %

raltegravir C

55 %

raltegravir C

18 %

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af DUTREBIS er

ikke nødvendig.

tipranavir /ritonavir /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt.

Non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere (NNRTIer)

efavirenz /raltegravir

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

36 %

raltegravir C

21 %

raltegravir C

36 %

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af DUTREBIS er

ikke nødvendig.

efavirenz /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration med

DUTREBIS

etravirine /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

10 %

raltegravir C

34 %

raltegravir C

11 %

(UGT1A1-induktion)

etravirin AUC

10 %

etravirin C

17 %

etravirin C

Dosisjustering af DUTREBIS

eller etravirin er ikke nødvendig.

etravirin /DUTREBIS

(DUTREBIS 150 mg

lamivudin/300 mg raltegravir)

raltegravir AUC

raltegravir C

20 %

raltegravir C

14 %

Nukleoside/tide reverse transkriptasehæmmere (NRTIer)

emtricitabin

DDI er ikke undersøgt

DUTREBIS bør ikke anvendes

sammen med lægemidler, der

indeholder emtricitabin, da både

lamivudin (i DUTREBIS) og

emtricitabin er cytidinanaloger

(dvs der er risiko for

intracellulær interaktion) (se pkt.

4.4).

tenofovir /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

49 %

raltegravir C

raltegravir C

↑ 64 %

(Interaktionsmekanisme ukendt)

tenofovir AUC

10 %

tenofovir C

13 %

tenofovir C

↓ 23 %

Dosisjustering af DUTREBIS

eller tenofovirdisoproxilfumarat

er ikke nødvendig.

tenofovir /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

zidovudin /lamivudin

lamivudin PK ↔

zidovudin C

28 %

zidovudin AUC ↔

Dosisjustering af

DUTREBIS

eller zidovudin er ikke

nødvendig.

zidovudin /raltegravir

Interaktion er ikke undersøgt

cladribin /raltegravir

Interaktion er ikke undersøgt

Samtidig administration af

DUTREBIS

og cladribin

frarådes.

cladribin /lamivudin

Mulig interaktion mellem

lamivudin og cladribin på grund

af hæmning af lamivudins

intracellulære fosforylering af

cladribin.

CCR5-hæmmere

maraviroc /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

37 %

raltegravir C

28 %

raltegravir C

33 %

(Interaktionsmekanisme ukendt)

maraviroc AUC

14 %

maraviroc C

10 %

maraviroc C

↓ 21 %

Dosisjustering af

DUTREBIS

eller maraviroc er ikke

nødvendig.

maraviroc /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration med

DUTREBIS

LÆGEMIDLER MOD HCV

NS3/4A-proteasehæmmere (PI)

boceprevir /raltegravir

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

25 %

raltegravir C

11 %

boceprevir AUC

boceprevir C

26 %

boceprevir C

(Interaktionsmekanisme ukendt)

Dosisjustering af

DUTREBIS

eller boceprevir er ikke

nødvendig.

boceprevir /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

ANTIMIKROBIELLE LÆGEMIDLER

Svampemidler

rifampicin /raltegravir

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

40 %

raltegravir C

61 %

raltegravir C

38 %

(UGT1A1-induktion)

Samtidig administration af

rifampicin og

DUTREBIS

frarådes. Hvis samtidig

administration med rifampicin er

uundgåelig, kan

DUTREBIS

ændres til et behandlings

regime

opdelt på enkeltkomponenterne

(lamivudin og raltegravir).

produktresuméet for de enkelte

komponenter i DUTREBIS

vedrørende oplysninger om

dosering

(se pkt. 4.4).

rifampicin /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

trimethoprim /sulfamethoxazol

/raltegravir

Interaktion er ikke undersøgt

Dosisjustering af

DUTREBIS

eller trimethoprim

/sulfamethoxazol er ikke

nødvendig, medmindre patienten

har nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2).

Samtidig administration af

DUTREBIS og høje doser af

co-trimoxazol til behandling af

pneumoni forårsaget af

pneumocystis carinii og

toksoplasmose frarådes.

trimethoprim /sulfamethoxazol

/lamivudin

lamivudin AUC

40 %

trimethoprim PK ↔

sulfamethoxazol PK ↔

SEDATIVA

midazolam /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

midazolam AUC

midazolam C

↑ 3 %

Dosisjustering er ikke nødvendig

DUTREBIS

eller midazolam.

Disse resultater indikerer, at

raltegravir ikke er en inducer

eller hæmmer af CYP3A4, og

raltegravir forventes således ikke

at påvirke farmakokinetikken for

lægemidler, som er CYP3A4-

substrater.

midazolam /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration med

DUTREBIS

ANTACIDA INDEHOLDENDE METALKATIONER

antacidum med aluminium- og

magnesiumhydroxid /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

49 %

raltegravir C

12 t

63 %

raltegravir C

44 %

2 timer før raltegravir

raltegravir AUC

51 %

raltegravir C

12 t

56 %

raltegravir C

51 %

2 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

30 %

raltegravir C

12 t

57 %

raltegravir C

24 %

6 timer før raltegravir

raltegravir AUC

13 %

raltegravir C

12 t

50 %

raltegravir C

10 %

6 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

11 %

raltegravir C

12 t

49 %

raltegravir C

10 %

(chelation med metalkation)

Antacida med aluminium og

magnesium reducerer

raltegravirs

plasmakoncentration.

Administration af DUTREBIS

sammen med aluminium-

og/eller magnesiumholdige

antacida frarådes.

antacidum med aluminium and

magnesiumhydroxid /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

antacidum med calciumcarbonat

/raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

55 %

raltegravir C

12 t

32 %

raltegravir C

52 %

(chelation med metalkation)

Dosisjustering af DUTREBIS er

ikke nødvendig.

antacidum med calciumcarbonat

/lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

H2-BLOKKERE OG PROTONPUMPEHÆMMERE

omeprazol /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC ↑ 37 %

raltegravir C

12 t

↑ 24 %

raltegravir C

↑ 51 %

(øget opløselighed)

Dosisjustering af DUTREBIS er

ikke nødvendig.

omeprazol /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

famotidin /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC ↑ 44 %

raltegravir C

12 t

↑ 6 %

raltegravir C

↑ 60 %

(øget opløselighed)

Dosisjustering af DUTREBIS er

ikke nødvendig.

famotidin /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

HORMONEL ANTIKONCEPTION

Ethinylestradiol

Norelgestromin /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

Ethinylestradiol AUC

Ethinylestradiol C

↑ 6 %

Norelgestromin AUC ↑ 14 %

Norelgestromin C

↑ 29 %

Dosisjustering af DUTREBIS

eller hormonelle

antikonceptionsmidler

(østrogen- og/eller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration med

DUTREBIS

Ethinylestradiol

Norelgestromin /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

progesteronbaserede) er ikke

nødvendig.

OPIOIDANALGETIKA

methadon /raltegravir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

methadon AUC ↔

methadon C

Dosisjustering af

DUTREBIS

eller methadon er ikke

nødvendig.

methadon /lamivudin

Interaktion er ikke undersøgt

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

DUTREBIS bør ikke anvendes under graviditet.

Der er ikke tilstrækkelig dokumentation for anvendelse af raltegravir til gravide. Data for anvendelse hos

et stort antal gravide kvinder, som fik lamivudin (mere end 1.000) indikerer dog ingen malformativ

toksicitet. Dyrestudier med raltegravir har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko

for mennesker er ukendt.

For patienter, der samtidig er inficeret med hepatitis, og som bliver behandlet med DUTREBIS og

efterfølgende bliver gravide, skal risikoen for tilbagevenden af hepatitis overvejes ved seponering af

DUTREBIS.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotid-revers-transkriptasehæmmere i forskellig

udstrækning forårsager skade på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion

hos spædbørn, som har været eksponeret for nukleosid-revers-transkriptasehæmmere in utero og/eller

efter fødslen (se pkt. 4.4).

Antiretroviralt graviditetsregister

Der er oprettet et antiretroviralt graviditetsregister med henblik på monitorering af maternelle/føtale

resultater hos patienter, der uforvarende har fået DUTREBIS under graviditeten. Læger opfordres til at

registrere patienterne i dette register.

Generelt bør data fra både dyrestudier og klinisk erfaring hos gravide tages i betragtning for at kunne

beskrive sikkerheden for fostret ved beslutning om anvendelse af antiretrovirale lægemidler til behandling

af hiv-infektion hos gravide for dermed at reducere risikoen for vertikal overførsel af hiv til det nyfødte

barn.

Amning

Amning frarådes under behandling med DUTREBIS. Generelt anbefales det, at mødre med hiv ikke

ammer deres spædbørn, for at undgå overførsel af hiv.

Efter oral administration blev lamivudin udskilt i human mælk i samme koncentrationer som i serum.

Det vides ikke, om raltegravir udskilles i human mælk. Raltegravir udskilles dog i mælken hos diegivende

rotter. Hos rotter, der fik en maternel dosis på 600 mg/kg/dag, var den gennemsnitlige koncentration af

det aktive indholdsstof i mælken ca. 3 gange højere end i maternelt plasma.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data vedrørende virkningen af DUTREBIS på fertiliteten hos mennesker. Der er

ikke set påvirkning af fertiliteten hos han- og hunrotter ved doser af raltegravir på op til 600 mg/kg/dag,

hvilket resulterede i en eksponering, der var 3 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede dosis

til mennesker.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er blevet rapporteret om svimmelhed hos nogle patienter under behandling med regimer, der

indeholdt raltegravir. Svimmelhed kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter specifikt for DUTREBIS. DUTREBIS’ sikkerhedsprofil

er baseret på sikkerhedsdata fra de enkelte komponenter i DUTREBIS (lamivudin og raltegravir).

De hyppigst rapporterede bivirkninger med lamivudin er hovedpine, kvalme, utilpashed, træthed, nasale

tegn og symptomer, diarré og hoste. De hyppigst rapporterede bivirkninger med raltegravir var hovedpine

og kvalme.

Tilfælde af laktatacidose, nogle gange letale, som normalt er forbundet med svær hepatomegali og

hepatisk steatose er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger (se pkt. 4.4).

Cancer er rapporteret hos behandlingserfarne og behandlingsnaive patienter, som startede i behandling

med raltegravir sammen med andre antiretrovirale lægemidler. Type og hyppighed af de specifikke

cancerformer var som forventet i en yderst immundefekt population. Risikoen for udvikling af cancer i

disse studier var den samme i de grupper, der fik raltegravir og de grupper, der fik

sammenligningspræparater.

Der blev observeret abnorme laboratorieværdier for kreatinkinase, grad 2-4, hos forsøgspersoner, der blev

behandlet med raltegravir. Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse. DUTREBIS bør anvendes

med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft myopati eller rhabdomyolyse eller er prædisponerede

for det, inklusive andre lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.4).

Kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler er hos hiv-patienter associeret med omfordeling

af kropsfedt (lipodystrofi), herunder tab af subkutant fedt perifert i ansigtet, øget intraabdominalt og

visceralt fedt, brysthypertrofi og dorsocervical fedtakkumulering (tyrenakke).

Kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler er associeret med metaboliske abnormiteter

såsom hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens, hyperglykæmi og hyperlaktatæmi (se

pkt. 4.4).

Særligt hos patienter med almindeligt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose.

Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set i forbindelse med

immunreaktiveringen; udbrudstidspunktet er dog mere variabelt og kan være mange måneder efter

initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabel

Følgende bivirkninger er rapporteret under hiv-behandling med lamivudin og/eller raltegravir (alene eller

i kombination med andre ART).

De bivirkninger, som er set i kliniske studier og efter markedsføring, er nævnt nedenfor i henhold til

systemorganklasse og hyppighed. Hyppighed er defineret som meget almindelig (≥1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til 1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Hyppighed

Lamivudin og/eller raltegravir (alene eller i kombination

med anden ART)*

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke

almindelig

Genital herpes, folliculitis, gastroenteritis, herpes simplex,

herpes virusinfektion, herpes zoster, influenza, byld i

lymfeknude, molluscum contagiosum, nasofaryngitis, øvre

luftvejsinfektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og polypper)

Ikke

almindelig

Papillomer i huden

Blod og lymfesystem

Ikke

almindelig

Jernmangelanæmi, smerter i lymfeknuder, lymfadenopati,

neutropeni og anæmi (begge i nogle tilfælde alvorlige),

trombocytopeni

Meget

sjælden

Pure red cell aplasia (PRCA)

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Immunreaktiveringssyndrom, lægemiddeloverfølsomhed,

overfølsomhed

Metabolism og ernæring

Almindelig

Nedsat appetit

Ikke

almindelig

Kakeksi, diabetes mellitus, dyslipidæmi, hyperkolesterolæmi,

hyperglykæmi, hyperlipidæmi, hyperfagi, øget appetit,

polydipsi, unormal fordeling af kropsfedt

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Unormale drømme, insomni, mareridt, unormal adfærd,

depression

Ikke

almindelig

Mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, angst, konfusion,

forsænket stemningsleje, major depression, afbrudt

søvnmønster, ændret stemningsleje, panikanfald,

søvnforstyrrelser, suicidale tanker, suicidal adfærd (især hos

patienter med psykisk sygdom i anamnesen)

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, hovedpine, psykomotorisk hyperaktivitet

Ikke

almindelig

Amnesi, karpaltunnelsyndrom, kognitiv forstyrrelse,

opmærksomhedsforstyrrelse, postural svimmelhed, dysgeusi,

hypersomnia, hypæstesi, letargi, hukommelsessvækkelse,

migræne, perifer neuropati, paræstesi, døsighed,

spændingshovedpine, tremor, dårlig søvnkvalitet

Øjne

Ikke

almindelig

Synssvækkelse

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo

Ikke

almindelig

Tinnitus

Hjerte

Ikke

almindelig

Palpitationer, sinusbradykardi, ventrikulære ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Ikke

almindelig

Hedeture, hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Hoste, nasal kongestion

Ikke

almindelig

dysfoni, epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Abdominal distention, diarré, flatulens, kvalme, opkastning,

dyspepsi, mavesmerter eller –kramper

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Hyppighed

Lamivudin og/eller raltegravir (alene eller i kombination

med anden ART)*

Ikke

almindelig

Gastritis, abdominale gener, øvre abdominal smerte,

abdominal ømhed, anorektale gener, obstipation, mundtørhed,

epigastrisk ubehag, erosiv duodenit, eructatio,

gastroøsofageal refluks, gingivit, glossit, odynofagi,

pankreatitis, ulcus pepticum, rektalblødning

Lever og galdeveje

Ikke

almindelig

Hepatitis, leversteatose, alkoholisk hepatitis, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, alopeci

Ikke

almindelig

Akne, akneiform dermatitis, tør hud, erytem, tab af fedt i

ansigtet, hyperhidrose, lipoatrofi, erhvervet lipodystrofi,

lipohypertrofi, nattesved, prurigo, pruritus, generaliseret

pruritus, makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, kløende

udslæt, hudlæsioner, urticaria, xeroderma, Stevens-Johnsons

syndrom, lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Sjælden

Angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig

Artralgi, muskellidelser

Ikke

almindelig

Artrit, rygsmerter, lændesmerter, smerter i knogler, led og

muskler, myalgi, nakkesmerter, osteopeni, smerter i

ekstremiteterne, tendinitis, rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke

almindelig

Nyresvigt, nefritis, nefrolitiasis, nykturi, nyrecyste, nedsat

nyrefunktion, tubulo-interstitiel nefritis

Det reproduktive system

og mammae

Ikke

almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti, menopausesymptomer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Asteni, træthed, utilpashed, feber

Ikke

almindelig

Gener i brystet, kuldegysninger, ansigtsødem, øget fedtvæv,

anspændthed, submandibulær hævelse, perifere ødemer,

smerter

Undersøgelser

Almindelig

Atypiske lymfocytter, øget ALAT, øget ASAT, øget mængde

af triglycerider i blodet, stigning i lipase, øget indhold af

pancreasamylase i blodet

Ikke

almindelig

Reduceret absolut neutrofilværdi, forhøjet alkalisk fosfatase,

fald i albumin, forhøjet blodamylase, forhøjet bilirubin i

blodet, forhøjet kolesteroltal, stigning i serumkreatinin,

stigning i blodsukker, stigning i karbamidkvælstof, forhøjet

kreatinfosfokinase, stigning i fasteblodsukker, sukker i

urinen, stigning i HDL, forhøjet international normaliseret

ratio (INR), stigning i LDL, fald i antal blodplader, positiv

test for røde blodlegemer i urinen, øget abdominalomfang,

vægtøgning, fald i antal hvide blodlegemer.

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Ikke

almindelig

Uforsætlig overdosering

Bivirkningsdata er indsamlet for hver enkelt komponent i DUTREBIS.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

For hver af følgende kliniske bivirkninger rapporteret for raltegravir var der mindst en alvorlig hændelse:

genital herpes, anæmi, immunreaktiveringssyndrom, depression, mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg,

gastritis, hepatitis, nyreinsufficiens, uforsætlig overdosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I kliniske studier med behandlingserfarne patienter, der fik raltegravir, sås udslæt oftere, uanset kausalitet,

ved behandlingsregimer med raltegravir og darunavir end ved de regimer, der indeholdt raltegravir uden

darunavir eller darunavir uden raltegravir. Udslæt, som investigator anså for at være lægemiddelrelateret,

forekom med samme frekvens. Frekvensen af udslæt (af alle årsager), justeret i forhold til eksponering,

var henholdsvis 10,9; 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår; og for lægemiddelrelateret udslæt var den henholdsvis

2,4; 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. Sværhedsgraden af udslæt set i kliniske studier var let til moderat og

medførte ikke seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Patienter koinficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Behandlingserfarne patienter (N = 114/699 eller 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV+HCV = 1%) og

behandlingsnaive patienter (N = 34/563 eller 6%; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV+HCV = 0,2%) med

kronisk (men ikke akut) aktiv hepatitis B- og/eller hepatitis C-co-infektion fik adgang til at deltage i fase-

III studier, forudsat at leverfunktionsprøverne ved baseline ikke oversteg 5 gange den øvre normalgrænse.

Generelt var sikkerhedsprofilen for raltegravir hos patienter med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virusco-

infektion den samme som hos patienter uden hepatitis B og/eller hepatitis C-virusco-infektion, selvom

hyppigheden af uregelmæssigheder vedrørende ASAT og ALAT var noget højere i undergruppen med

hepatitis B- og/eller hepatitis C-virusco-infektion i begge behandlingsgrupper. Abnorme

laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingserfarne patienter, som viste en forværring af

ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 96 hos henholdsvis 29%, 34% og

13% af de koinficerede forsøgspersoner, der fik raltegravir, sammenlignet med henholdsvis 11%, 10% og

9% af alle andre forsøgspersoner, der blev behandlet med raltegravir. Abnorme laboratorieværdier af grad

2 eller højere hos behandlingsnaive patienter, som viser en forværring af ASAT, ALAT eller

totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 240 hos henholdsvis 22%, 44% og 17% af de

koinficerede forsøgspersoner, der fik raltegravir, sammenlignet med henholdsvis 13%, 13% og 5% af alle

andre forsøgspersoner, der blev behandlet med raltegravir.

Følgende bivirkninger blev identificeret ved bivirkningsovervågning af raltegravir efter markedsføring:

trombocytopeni, suicidale tanker, suicidal adfærd (især hos patienter med psykisk sygdom i anamnesen),

leversvigt, Stevens-Johnsons syndrom, lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer

(DRESS), rhabdomyolyse.

Pædiatrisk population

DUTREBIS bør ikke anvendes til børn under 6 år eller til patienter, der vejer under 30 kg på grund af

kravet om vægtbaseret dosering hos denne patientpopulation (se pkt. 5.2).

Raltegravir er blevet undersøgt hos 126 antiretroviralt behandlingserfarne hiv-1-inficerede børn og unge i

alderen 2 til 18 år i kombination med andre antiretrovirale lægemidler i IMPAACT P1066 (se pkt. 5.1 og

5.2). Af de 126 patienter fik 96 den anbefalede dosis raltegravir.

Hos disse 96 børn og unge var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med uge 48 de

samme som set hos voksne patienter.

En patient fik lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger i form af psykomotorisk hyperaktivitet, abnorm

adfærd samt insomni af grad 3; en patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af grad 2.

En patient oplevede lægemiddelrelaterede abnorme laboratorieværdier, ASAT grad 4 og ALAT grad 3,

som blev anset for alvorligt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.9

Overdosering

I akutte dyrestudier resulterede administration af meget høje doser lamivudin ikke i organtoksicitet.

Oplysninger om konsekvenserne af akut overdosering hos mennesker er begrænsede. Der var ingen

dødsfald, og patienterne kom sig. Der er ikke set særlige tegn eller symptomer i forbindelse med

overdosering.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at anvende understøttende standardiserede

foranstaltninger, fx fjerne uabsorberet lægemiddel fra mave-tarmkanalen, foretage klinisk monitorering

(inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling, hvis dette er nødvendigt.

Da lamivudin er dialysérbart, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosering,

selvom det ikke er undersøgt.

Der findes ingen specifik information om behandling af overdosering i forbindelse med raltegravir.

Det bør tages med i overvejelserne, at raltegravir til klinisk anvendelse er præsenteret som kaliumsalt. Det

vides ikke, i hvilken grad raltegravir er dialysérbart.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale lægemidler til systemisk anvendelse ; antivirale lægemidler

til behandling af hiv-infektion, kombinationsbehandling, ATC-kode: J05AR16

Virkningsmekanisme

Lamivudin er en nukleosid revers-transkriptasehæmmer (NRTI), som virker mod humant immundefekt-

virus (hiv) og hepatitis B-virus (HBV).

Raltegravir er en hiv-integrasehæmmer af gen-overførsel, som virker mod humant immundefekt-virus

(hiv-1).

Antiviral aktivitet in vitro

In vitro-data tyder på, at fortsat anvendelse af lamivudin i et antiretroviralt behandlingsregime, på trods af

udvikling af M184V, kan give residual antiretroviral aktivitet (sandsynligvis gennem nedsat ”viral

fitness”). Klinisk relevans af disse fund er ikke fastlagt.

Raltegravir i koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterede i 95% hæmning (IC

) af hiv-1 replikation (i

forhold til en ubehandlet virusinficeret kultur) i humane T-lymfoide cellekulturer inficeret med cellelinje-

adapteret hiv-1 variant H9IIIB. Desuden hæmmede raltegravir den virale replikation i kulturer af

mitogenaktiverede mononukleære celler fra humant perifert blod inficeret med forskellige, primære

kliniske isolater af hiv-1, inklusive isolater fra 5 non-B subtyper, og isolater, som var resistente over for

revers-transkriptasehæmmere og proteasehæmmere. I en infektionstest i enkeltserie hæmmede raltegravir

infektion af 23 hiv-isolater, der repræsenterede 5 non-B-subtyper og 5 cirkulerende rekombinante former

med IC50-værdier fra 5 til 12 nM.

Resistens

Hiv-1-resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M184V-aminosyreændringer tæt ved den

aktive del af den virale revers-

transkriptase (RT). Denne variant opstår både in vitro og hos hiv-1-

inficerede patienter behandlet med lamivudin-indeholdende antiretroviral behandling. M184V-mutanter

udviser markant reduceret følsomhed over for lamivudin og udviser mindsket viral replikationskapacitet

in vitro. In vitro-studier tyder på, at zidovudin-resistente virusisolater kan blive zidovudin-følsomme, hvis

de samtidig udvikler resistens over for lamivudin. Den kliniske relevans af disse resultater er dog stadig

ikke veldefineret.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Krydsresistens overført af M184V revers transkriptase er begrænset inden for nukleosidinhibitorklassen

af antivirale stoffer. Zidovudin og stavudin beholder deres antiretrovirale aktivitet over for

lamivudinresistent hiv-1. Abacavir beholder den antiretrovirale aktivitet over for lamivudinresistent hiv-1,

der kun har M184V-mutationen. M184V RT-mutanten udviser et < 4-folds fald i følsomheden over for

didanosin. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke. Test af følsomheden in vitro er ikke blevet

standardiseret, og resultaterne kan variere afhængigt af de anvendte metoder.

Lamivudin udviser lav cytotoksicitet over for lymfocytter i perifert blod, over for etablerede lymfocyt- og

monocyt-makrofage cellelinjer og over for forskellige progenitorceller i knoglemarven in vitro.

De fleste af de isolerede vira fra patienter, som ikke havde effekt af raltegravir, havde høj resistens over

for raltegravir, hvilket var et resultat af forekomsten af to eller flere mutationer. De fleste havde en

signaturmutation ved aminosyre 155 (N155 ændrede sig til H), aminosyre 148 (Q148 ændrede sig til H, K

eller R) eller aminosyre 143 (Y143 ændrede sig til H, C eller R) sammen med en eller flere andre

integrasemutationer (fx L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Signaturmutationerne reducerer den virale modtagelighed over for raltegravir, og tilkomst af andre

mutationer medfører en yderligere reduktion af raltegravirs modtagelighed. Faktorer, som reducerede

sandsynligheden for udvikling af resistens, omfattede en lav viral belastning ved baseline samt brug af

andre aktive antiretrovirale lægemidler. Mutationer, som giver resistens over for raltegravir, giver

generelt også resistens over for hiv-integrasehæmmeren af gen-overførsel elvitegravir. Mutationer ved

aminosyre 143 giver større resistens over for raltegravir end over for elvitegravir, og E92Q-mutationen

giver større resistens over for elvitegravir end over for raltegravir. Vira, som har en mutation ved

aminosyre 148 sammen med en eller flere andre raltegravir resistensmutationer, kan også have klinisk

signifikant resistens over for dolutegravir.

Klinisk virkning med lamivudin

Kliniske studier har vist, at lamivudin i kombination med zidovudin kan reducere hiv-1-virusbelastningen

samt øge CD4-celletallet. Kliniske endepunktsdata indikerer, at lamivudin i kombination med zidovudin

medfører en signifikant reduktion i risikoen for sygdomsprogression og dødelighed.

Kliniske studier har vist, at lamivudin plus zidovudin forsinker fremkomsten af zidovudin-resistente

isolater hos individer, som ikke tidligere har modtaget antiretroviral behandling.

Lamivudin er i vid udstrækning blevet anvendt som komponent i antiretroviral kombinationsbehandling i

kombination med andre antiretrovirale lægemidler fra samme klasse (NRTIer) eller fra andre klasser

(PIer, non-nukleoside revers-transkriptasehæmmere, integrasehæmmere).

Antiretroviral flerstofsbehandling, der inkluderer lamivudin, har vist sig at være effektiv hos

antiretroviral-naive patienter såvel som hos patienter, der er smittet med vira, der indeholder M184V-

mutationer.

Forholdet mellem in vitro-følsomhed af hiv over for lamivudin og det kliniske respons på

lamivudinholdig behandling undersøges fortsat.

Lamivudin er ikke specifikt undersøgt til behandling af hiv-patienter, som samtidig er smittet med HBV.

Klinisk virkning med raltegravir

Evidens for klinisk virkning af raltegravir var baseret på analyserne af 96-ugers data fra to randomiserede,

dobbeltblindede, placebokontrollerede studier (BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, Protokol 018 og 019)

hos antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1 inficerede voksne patienter samt analysen af 240-ugers data

fra et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie (STARTMRK, Protokol 021) hos

antiretrovirale behandlingsnaive hiv-1 inficerede voksne patienter.

Behandlingserfarne voksne patienter

BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 (randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier) vurderede sikkerheden og den antiretrovirale aktivitet af raltegravir 400 mg to gange

dagligt versus placebo i en kombination med OBT hos hiv-inficerede patienter i alderen 16 år og ældre,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

der har dokumenteret resistens over for mindst et lægemiddel i hver af de 3 klasser (NRTIer, NNRTIer,

PIer) af antiretroviral terapi. Før randomisering blev OBT valgt af investigator på baggrund af patientens

behandlingsanamnese, samt testning af genotypisk og fænotypisk virusresistens ved baseline.

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for de grupper,

der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, og placebogrupperne. Patienterne havde tidligere været

eksponeret for gennemsnitligt 12 antiretrovirale lægemidler i gennemsnitligt 10 år. Der blev anvendt

gennemsnitligt 4 ARTer i OBT.

Resultater af uge 48- og 96-ugers analyser

Holdbare resultater (uge 48 og uge 96) for patienter, der fik den anbefalede dosis raltegravir 400 mg to

gange dagligt, fra de poolede studier BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, fremgår af tabel 2.

Tabel 2

Effektresultat ved uge 48 og 96

BENCHMRK 1 og 2 - Poolet

48 uger

96 uger

Parametre

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt + OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt +

OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Procent hiv-RNA < 400 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

72 (68; 76)

37 (31; 44)

62 (57; 66)

28 (23; 34)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

62 (53; 69)

17 (9; 27)

53 (45; 61)

15 (8; 25)

≤ 100.000 kopier/ml

82 (77; 86)

49 (41; 58)

74 (69; 79)

39 (31;47)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

61 (53; 69)

21 (13; 32)

51 (42; 60)

14 (7; 24)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

80 (73; 85)

44 (33; 55)

70 (62; 77)

36 (25; 48)

> 200 celler/mm

83 (76; 89)

51 (39; 63)

78 (70; 85)

42 (30;55)

Sensitivitets-score (GSS)

52 (42; 61)

8 (3; 17)

46 (36; 56)

5 (1; 13)

81 (75; 87)

40 (30; 51)

76 (69; 83)

31 (22; 42)

2 og højere

84 (77; 89)

65 (52; 76)

71 (63; 78)

56 (43; 69)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

62 (57; 67)

33 (27; 39)

57( 52; 62)

26 (21; 32)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

48 (40; 56)

16 (8; 26)

47 (39; 55)

13 (7; 23)

≤ 100.000 kopier/ml

73 (68; 78)

43 (35; 52)

70 (64; 75)

36 (28; 45)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

50 (41; 58)

20 (12; 31)

50 (41; 58)

13 (6; 22)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

67 (59; 74)

39 (28; 50)

65 (57; 72)

32 (22; 44)

> 200 celler/mm

76 (68; 83)

44 (32; 56)

71 (62; 78)

41 (29; 53)

Sensitivitets-score (GSS)

45 (35; 54)

3 (0; 11)

41 (32; 51)

5 (1; 13)

67 (59; 74)

37 (27; 48)

72 (64; 79)

28 (19; 39)

2 og højere

75 (68; 82)

59 (46; 71)

65 (56; 72)

53 (40; 66)

Gennemsnitlig ændring i CD4-celletal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

109 (98; 121)

45 (32; 57)

123 (110; 137)

49 (35; 63)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

126 (107; 144)

36 (17; 55)

140 (115; 165)

40 (16; 65)

≤ 100.000 kopier/ml

100 (86; 115)

49 (33; 65)

114 (98; 131)

53 (36; 70)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

121 (100; 142)

33 (18; 48)

130 (104; 156)

42 (17; 67)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

104 (88; 119)

47 (28; 66)

123 (103; 144)

56 (34; 79)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BENCHMRK 1 og 2 - Poolet

48 uger

96 uger

Parametre

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt + OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt +

OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

> 200 celler/mm

104 (80; 129)

54 (24; 84)

117 (90; 143)

48 (23; 73)

Sensitivitets-score (GSS)

81 (55; 106)

11 (4; 26)

97 (70; 124)

15 (-0; 31)

113 (96; 130)

44 (24; 63)

132 (111; 154)

45 (24; 66)

2 og højere

125 (105; 144)

76 (48; 103)

134 (108; 159)

90 (57; 123)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensintervaller (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 400 og 50 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Den genotypiske sensitivitets-score (GSS) defineredes som det totale antal orale antiretrovirale behandlinger i OBT, for hvilke en patients virale

isolat viste genotypisk sensitivitet på baggrund af genotypisk resistenstest. Anvendelse af enfuvirtid i OBT til enfuvirtid-naive patienter blev

beregnet som et aktivt lægemiddel i OBT. På samme måde blev anvendelse af darunavir i OBT til darunavir-naive patienter beregnet som et

aktivt lægemiddel i OBT.

Raltegravir opnåede virologisk respons (med Non-Completer = Failure-analysen) for hiv-RNA <50

kopier/ml hos 61,7% af patienterne ved uge 16, hos 62,1% ved uge 48 og hos 57,0% ved uge 96. Nogle

patienter oplevede viral rebound mellem uge 16 og uge 96. Faktorer, der er forbundet med failure,

omfatter høj viral belastning ved baseline og OBT, som ikke omfattede mindst et potent aktivt middel.

Skift til raltegravir

SWITCHMRK 1- og 2-studierne (Protokol 032 og 033) vurderede hiv-inficerede patienter, der fik

suppressiv (screening hiv-RNA <50 kopier/ml; stabilt regime >3 måneder) behandling med lopinavir 200

mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter to gange dagligt plus mindst 2 nukleoside revers-transkriptasehæmmere

og randomiserede dem 1:1 til at fortsætte med lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter to gange dagligt (n =

henholdsvis 174 og 178) eller erstatte lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg to gange dagligt (n =

henholdsvis 174 og 176). Patienter med virologisk svigt i anamnesen blev ikke ekskluderet, og antallet af

tidligere antiretrovirale behandlinger var ikke begrænset.

Disse studier blev afsluttet efter analysen af primær effekt i uge 24, fordi de ikke kunne påvise non-

inferioritet for raltegravir i forhold til lopinavir (+) ritonavir. I begge studier i uge 24 blev hæmning af

hiv-RNA til under 50 kopier/ml opretholdt hos 84,4% af raltegravirgruppen versus 90,6% af lopinavir (+)

ritonavir-gruppen (non-completers = failure). Se pkt. 4.4 om nødvendigheden af at administrere

raltegravir sammen med et andet aktivt lægemiddel.

Behandlingsnaive voksne patienter

STARTMRK (randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenterstudie) vurderede sikkerhed og

antiretroviral aktivitet af raltegravir 400 mg to gange dagligt versus efavirenz 600 mg ved sengetid i en

kombination med emtricitabin (+) tenofovir hos behandlingsnaive hiv-inficerede patienter med hiv-RNA

>5.000 kopier/ml. Randomisering blev stratificeret ved screening af hiv-RNA-koncentrationen (≤50.000

kopier/ml og 50.000 kopier/ml) og ved hepatitis B- eller C-status (positiv eller negativ).

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for den gruppe,

der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt og gruppen, der fik efavirenz 600 mg ved sengetid.

Resultater af uge 48- og 240-analyserne

Med hensyn til det primære endepunkt var andelen (%) af patienter, der opnåede hiv-RNA <50 kopier/ml

i uge 48, 241/280 (86,1%) i gruppen, der fik raltegravir, og 230/281 (81,9%) i gruppen, der fik efavirenz.

Behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) var 4,2% med associeret 95% konfidensinterval (-1,9;

10,3), hvilket fastslog, at raltegravir er non-inferior til efavirenz (p-værdi for non-inferioritet <0,001).

Ved uge 240 var behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) 9,5% med associeret 95%

konfidensinterval (1,7; 17,3). Resultaterne fra STARTMRK ved uge 48 og uge 240 for patienter på den

anbefalede dosis raltegravir på 400 mg to gange dagligt ses i tabel 3.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 3

Effektresultater ved uge 48 og 240

STARTMRK-studiet

48 uger

240 uger

Parametre

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

86 (81; 90)

82 (77; 86)

71 (65; 76)

61 (55; 67)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

91 (85; 95)

89 (83; 94)

70 (62; 77)

65 (56; 72)

≤ 100.000 kopier/ml

93 (86; 97)

89 (82; 94)

72 (64; 80)

58 (49; 66)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

84 (64; 95)

86 (67; 96)

58 (37; 77)

77 (58; 90)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

89 (81; 95)

86 (77; 92)

67 (57; 76)

60 (50; 69)

> 200 celler/mm

94 (89; 98)

92 (87; 96)

76 (68; 82)

60 (51; 68)

Virusundertype Clade B

90 (85; 94)

89 (83; 93)

71 (65; 77)

59 (52; 65)

Non-Clade B

96 (87; 100)

91 (78; 97)

68 (54; 79)

70 (54; 82)

Gennemsnitlig ændring af CD4-tal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

189 (174; 204)

163 (148; 178)

374 (345; 403)

312 (284; 339)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

196 (174; 219)

192 (169; 214)

392 (350; 435)

329 (293; 364)

≤ 100.000 kopier/ml

180 (160; 200)

134 (115; 153)

350 (312; 388)

294 (251; 337)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

170 (122; 218)

152 (123; 180)

304 (209; 399)

314 (242; 386)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

193 (169; 217)

175 (151; 198)

413 (360; 465)

306 (264; 348)

> 200 celler/mm

190 (168; 212)

157 (134; 181)

358 (321; 395)

316 (272; 359)

Virusundertype Clade B

187 (170; 204)

164 (147; 181)

380 (346; 414)

303 (272; 333)

Non-Clade B

189 (153; 225)

156 (121; 190)

332 (275; 388)

329 (260; 398)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensinterval (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 50 og 400 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Noter: Analysen er baseret på alle tilgængelige data.

Raltegravir og efavirenz blev administreret sammen med emtricitabin (+) tenofovir.

Pædiatrisk population

DUTREBIS bør ikke anvendes til børn under 6 år eller til patienter, der vejer under 30 kg på grund af

kravet om vægtbaseret dosering hos denne patientpopulation (se pkt. 5.2).

IMPAACT P1066 er et fase-I/II åbent, multicenterstudie til evaluering af raltegravirs farmakokinetiske

profil, sikkerhed, tolerabilitet samt effektivitet hos hiv-inficerede børn. I dette studie deltog 126

behandlingserfarne børn og unge i alderen 2 til 18 år. Patienterne blev stratificeret i forhold til alder, idet

de unge blev inkluderet først og derefter de yngre børn. Patienterne fik enten 400 mg tabletten (de 6 til

18-årige) eller tyggetabletten (de 2 til under 12-årige). Raltegravir blev administreret med optimeret

baggrundsregime.

Den initiale dose finding-fase omfattede intensiv farmakokinetisk evaluering. Valg af dosis var baseret på

opnåelse af samme plasma-raltegravireksponering og koncentration som set hos voksne samt acceptabel

sikkerhed på kort sigt. Efter valg af dosis blev yderligere patienter inkluderet mhp. evaluering af

sikkerhed på langt sigt, tolerabilitet samt effektivitet. Af de 126 patienter fik 96 den anbefalede dosis

raltegravir (se pkt. 4.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4

Karakteristika ved baseline og effektresultater ved uge 24 og 48 fra IMPAACT P1066

(2 til 18 år)

Parameter

Slutdosis population

N=96

Demografi

Alder (år), median [interval]

13 [2-18]

Køn: mand

49 %

Race

Hvid

34 %

Sort

59 %

Karakteristika ved baseline

Plasma hiv-1 RNA (log

kopier/ml), middelværdi [interval]

4,3 [2,7-6]

CD4-celletal (celler/mm

), median [interval]

481 [0-2361]

CD4-procent, median [interval]

23, 3 % [0-44]

Hiv-1 RNA >100.000 kopier/ml

CDC hiv-kategori B eller C

59 %

Tidligere antiretroviral behandling iht. Klasse

NNRTI

78 %

83 %

Respons

Uge 24

Uge 48

Opnået ≥1 log

hiv-RNA fald ift. baseline eller

<400 kopier/ml

72 %

79 %

Opnået hiv-RNA <50 kopier/ml

54 %

57 %

Gennemsnitligt CD4-celletal (%) stigning ift. baseline

119 celler/mm

(3,8 %)

156 celler/mm

(4,6 %)

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Den komparative biotilgængelighed af DUTREBIS (150 mg lamivudin/300 mg raltegravir) fastdosis-

kombinationstablet blev vurderet i forhold til de enkelte komponenter, som blev administreret samtidigt

(150 mg lamivudin og 400 mg raltegravir) hos 108 raske forsøgspersoner. Lamivudin fastdosis-

kombinationstabletten var bioækvivalent med lamivudin (enkeltpræparat) efter administration af den

enkelte komponent. Raltegravir fastdosis-kombinationstabletten var ikke bioækvivalent med hensyn til

C12, men på baggrund af de farmakokinetiske/farmakodynamiske modeller forventes ingen klinisk

betydningsfulde forskelle i eksponeringen for raltegravir efter administration af fastdosis-

kombinationstabletten sammenlignet med administration af raltegravir som enkeltpræparat.

Absorption

Ved administration af DUTREBIS absorberes raltegravir med T

på cirka 1 time under faste. Dette er

lidt hurtigere end raltegravir poloxamer-formuleringen, som har et T

på cirka 3 timer.

Biotilgængeligheden af raltegravirkomponenten i DUTREBIS under faste er cirka 60%, hvilket er højere

end biotilgængeligheden af raltegravir i raltegravir poloxamer-formuleringen og forklarer forskellen i

raltegravirdosis. Når det er absorberet, er fordeling, metabolisme og udskillelse af lamivudin og

raltegravir de samme som for referencekomponenterne, når disse administreres individuelt som beskrevet

i de følgende afsnit.

Lamivudin absorberes godt fra mave-tarm-kanalen, og den orale biotilgængelighed hos voksne er normalt

80-85%. Efter oral administration er gennemsnitstiden (t

) for at opnå maksimal serumkoncentration

) omkring en time. Baseret på data udtrukket fra et studie af raske frivillige ved en terapeutisk dosis

på 150 mg 2 gange dagligt, er middelværdien af (CV) C

og C

i plasma af lamivudin ved steady state

henholdsvis 1,2 µg/ml (24 %) og 0,09 µg/ml (27 %). Det gennemsnitlige (CV) AUC over et

doseringsinterval på 12 timer er 4,7 µgtime/ml (18 %). Ved en terapeutisk dosis på 300 mg en gang

dagligt er de gennemsnitlige værdier af (CV) C

og 24 timers AUC ved steady state henholdsvis

2,0 µg/ml (26 %), 0,04 µg/ml (34 %) og 8,9 µgtime/ml (21 %).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Samtidig administration af zidovudin og lamivudin resulterer i en stigning på 13 % i eksponeringen for

zidovudin og i en stigning på 28 % i den maksimale plasmakoncentration. Dette vurderes at være uden

klinisk betydning for patientsikkerheden, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig.

Som vist hos raske, frivillige forsøgspersoner, der fik en enkelt oral dosis raltegravir under faste, øgedes

raltegravir AUC og C

proportionalt med dosis i dosisintervallet 100 mg til 1.600 mg. I dosisintervallet

100 mg-800 mg øgede raltegravir C

proportionalt med dosis, men dosisproportionaliteten var lidt

mindre end for dosisintervallet 100 mg-1.600 mg. Dosisproportionalitet er ikke klarlagt hos patienter.

Med dosering af raltegravir to gange dagligt opnåedes farmakokinetisk steady state hurtigt, cirka inden

for de første 2 dage af doseringen. Der er kun beskeden eller ingen akkumulering i AUC og C

samt

kun tegn på let akkumulering i C

Totalt blev der observeret betydelig variabilitet i raltegravirs farmakokinetik. For det observerede C

BENCHMRK 1 og 2 var variationskoefficienten (CV) for den inter-individuelle variabilitet = 212% og

CV for den intra-individuelle variabilitet = 122%. Årsager til variabiliteten i BENCHMRK studiet kan

omfatte forskelle i samtidig administration af mad og medicin. Overordnet set viser resultaterne fra de

kliniske farmakologiske studier med DUTREBIS de samme lægemiddeleksponeringer sammenlignet med

enkeltkomponenterne lamivudin og raltegravir, herunder samme variabilitet i raltegravirs C

og C

. De

farmakokinetiske egenskaber, anvendelse i særlige populationer samt lægemiddelinteraktioner for hver af

de enkelte komponenter (lamivudin og raltegravir) er gældende for DUTREBIS.

Et åbent, randomiseret, to-perioders cross-over studie med enkeltdosering vurderede virkningen af et

måltid med højt fedtindhold på DUTREBIS, når dette blev administreret til 20 raske mandlige og

kvindelige forsøgspersoner. Der blev observeret de samme AUC-værdier for de personer, der havde fået

mad versus fastet og noget lavere C

(23% for raltegravir og 21% for lamivudin) med DUTREBIS.

Desuden sås højere C

(20% for raltegravir og 53% for lamivudin). Disse forandringer ansås ikke for

klinisk betydningsfulde; DUTREBIS kan derfor administreres med eller uden mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er 1,3 l/kg ifølge intravenøse studier med lamivudin. Den

observerede eliminationshalveringstid er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige systemiske clearance af

lamivudin er cirka 0,32 l/t/kg med overvejende renal clearance (>70 %) via det organiske kationiske

transportsystem.

Lamivudin udviser lineær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval og viser begrænset binding til

plasmaproteinet albumin (<16 % - 36 % til serumalbumin i in vitro-studier).

Begrænsede data viser, at lamivudin penetrerer centralnervesystemet og når ud i cerebrospinalvæsken. 2-

4 timer efter oral administration var det gennemsnitlige forhold mellem lamivudinkoncentrationen i

cerebrospinalvæsken og plasma ca. 0,12. Det reelle omfang af penetrationen og sammenhængen med

klinisk effekt er ukendt.

Raltegravir er bundet cirka 83% til humane plasmaproteiner i koncentrationsområdet 2-10 μM.

Raltegravir passerede uden besvær placenta hos rotter, men penetrerede ikke blod-hjernebarrieren i

væsentlig grad.

I to studier med hiv-1-inficerede patienter, som fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, påvistes

raltegravir hurtigt i cerebrospinalvæsken. I det ene studie (n = 18) var den mediane koncentration i

cerebrospinalvæsken 5,8 % (interval: 1 til 53,5 %) af den tilsvarende plasmakoncentration. I det andet

studie (n = 16) var den mediane koncentration i cerebrospinalvæsken 3 % (interval: 1 til 61 %) af den

tilsvarende plasmakoncentration. Disse mediane mængdeforhold er cirka 3-6 gange lavere end den frie

fraktion af raltegravir i plasma.

Biotransformation og udskillelse

Den aktive del, intracellulær lamivudintriphosphat, har en forlænget terminal halveringstid i cellen (16 til

19 timer), sammenlignet med halveringstiden af lamivudin i plasma (5 til 7 timer).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lamivudin udskilles hovedsageligt uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske

interaktioner mellem lamivudin og andre lægemidler er lav på grund af begrænset levermetabolisme (5-

10 %) og lav plasmaproteinbinding.

Studier med patienter med nedsat nyrefunktion viser, at udskillelse af lamivudin påvirkes af renal

dysfunktion. DUTRBIS bør ikke gives til patienter med kreatininclearance på <50 ml/min (se pkt. 4.2).

En interaktion med trimethoprim, der er en af bestanddelene i co-trimoxazol, medfører en stigning på

40% i eksponeringen for lamivudin ved terapeutiske doser. Dette kræver ikke justering af dosis,

medmindre patienten også lider af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.5 og 4.2). Administration af co-

trimoxazol sammen med lamivudin til patienter med nedsat nyrefunktion bør vurderes omhyggeligt.

Den tilsyneladende terminale halveringstid for raltegravir er ca. 9 timer med en kortere

-fase

halveringstid (

1 time), der udgør det meste af AUC. Efter administration af en oral dosis radiomærket

raltegravir udskiltes henholdsvis cirka 51% og 32% af dosen i fæces og urin. I fæces var kun raltegravir

til stede, hvoraf størstedelen sandsynligvis stammer fra hydrolyse af raltegravir-glucuronid udskilt i

galden, som det sås i de prækliniske dyrearter. To komponenter, nemlig raltegravir og raltegravir-

glucuronid, påvistes i urinen og udgjorde henholdsvis cirka 9 % og 23 % af dosis. Den primære

cirkulerende komponent var raltegravir, som repræsenterede cirka 70% af den samlede radioaktivitet. Den

resterende radioaktivitet i plasma udgjordes af raltegravir-glucuronid. Studier med anvendelse af

isoformselektive kemiske hæmmere og UDP-glucuronosyltransferaser (UGT) udtrykt via cDNA viser, at

UGT1A1 er det enzym, der hovedsageligt er ansvarligt for dannelsen af raltegravir-glucuronid. Data

indikerer således, at raltegravirs væsentligste clearance-mekanisme hos mennesker er UGT1A1-medieret

glucuronidering.

UGT1A1-polymorfisme

I en sammenligning af 30 forsøgspersoner, der fik raltegravir, med *28/*28 genotype med 27

forsøgspersoner med vildtype genotype var den geometriske middelratio (90% CI) af AUC 1,41 (0,96;

2,09) og den geometriske middelratio af C

var 1,91 (1,43; 2,55). Dosisjustering anses ikke for at være

nødvendig hos patienter med nedsat UGT1A1-aktivitet på grund af genetisk polymorfisme.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

DUTREBIS’ farmakokinetik i den pædiatriske population er ikke undersøgt i kliniske studier.

DUTREBIS bør ikke anvendes til børn under 6 år eller til patienter, der vejer under 30 kg på grund af

kravet om vægtbaseret dosering hos denne patientpopulation.

Doseringsregimet for lamivudinkomponenten i DUTREBIS i den pædiatriske population er det samme

som for den enkelte komponent (EPIVIR).

Raltegravirkomponenten i DUTREBIS (300 mg raltegravir) i fast-dosis kombinationstabletten var ikke

bioækvivalent med hensyn til C12, men på baggrund af de farmakokinetiske/farmakodynamiske modeller

forventes ingen klinisk betydningsfulde forskelle i eksponeringen for raltegravir. På baggrund af

modellering og simulering ved anvendelse af farmakokinetiske data for raltegravir hos voksne, blev

farmakokinetikken for raltegravir i DUTREBIS hos børn fremskrevet og resulterede i eksponeringer, som

tidligere er blevet påvist som sikre og effektive hos voksne.

DUTREBIS’ farmakokinetik hos børn under 6 år er ikke fastlagt.

Ældre

Dosisjustering af DUTREBIS er ikke nødvendig på baggrund af alder. Lamivudins farmakokinetik efter

administration til patienter over 65 år er ikke undersøgt; der var dog ingen klinisk betydningsfuld virkning

på grund af alder på raltegravirs farmakokinetik i det undersøgte aldersinterval (19 til 71 år, med kun få

(8) forsøgspersoner over 65 år).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Køn, race, BMI

Dosisjustering af DUTREBIS er ikke nødvendig på grund af køn, race eller BMI. Der var ingen klinisk

betydningsfulde farmakokinetiske forskelle på grund af køn, race eller BMI (Body Mass Index) for

raltegravir hos voksne.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier med DUTREBIS hos forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion. Anbefalingerne

er baseret på tilgængelige data fra de enkelte komponenter. DUTREBIS bør ikke gives til patienter med

kreatininclearance <50 ml/min. Nyrefunktionen skal monitoreres hos patienter, hvor nedsat nyrefunktion

er mest sandsynlig. Hvis kreatininclearance falder til <50 ml/min, skal DUTREBIS ændres til et

behandlingsregime med de enkelte komponenter (lamivudin og raltegravir). Se produktresumeet for de

enkelte komponenter i DUTREBIS for oplysninger om dosering. Da det ikke er kendt, i hvor høj grad

DUTREBIS er dialysérbart, frarådes dosering før dialyse (se pkt. 4.2).

Lamivudins farmakokinetiske egenskaber er vurderet i en lille gruppe af hiv-1-inficerede voksne med

nedsat nyrefunktion.

Eksponering (AUC

), C

og halveringstid øgedes med aftagende nyrefunktion (udtrykt ved

kreatininclearance). Tilsyneladende total oral clearance (C1/F) af lamivudin faldt, når kreatininclearance

faldt. T

blev ikke signifikant påvirket af nyrefunktionen.

For raltegravir er renal clearance af uomdannet lægemiddel en ubetydelig eliminationsvej. Der blev udført

et studie af raltegravirs farmakokinetik hos voksne patienter med svært nedsat nyrefunktion. Desuden

blev nedsat nyrefunktion vurderet i den samlede farmakokinetiske analyse. Der var ingen klinisk

betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med svært nedsat nyrefunktion og raske

forsøgspersoner.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført studier med DUTREBIS hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion.

Anbefalingerne er baseret på tilgængelige data fra de enkelte komponenter. Dosisjustering er ikke

nødvendig for DUTREBIS hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Lamivudins farmakokinetik er vurderet hos voksne med nedsat leverfunktion. De farmakokinetiske

parametre ændredes ikke ved aftagende leverfunktion; dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos

patienter med nedsat leverfunktion. Lamivudins sikkerhed og virkning er ikke fastlagt ved tilstedeværelse

af dekompenseret leversygdom.

Raltegravir elimineres primært ved glucuronidering i leveren. Hos voksne var der ingen klinisk

betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med moderat nedsat leverfunktion og raske

forsøgspersoner. Effekten af svært nedsat leverfunktion på raltegravirs farmakokinetik er ikke undersøgt

(se pkt. 4.2 og 4.4).

Farmakokinetik under graviditet

Efter oral administration var lamivudins farmakokinetik den samme som hos ikke-gravide.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyrestudier med DUTREBIS. Følgende data er baseret på fund i individuelle studier

med de enkelte komponenter i DUTREBIS (lamivudin og raltegravir).

Administration af høje doser lamivudin i dyretoksicitetsstudier var ikke forbundet med nogen større

organtoksicitet. Ved de højeste doser sås en mindre påvirkning af indikatorer for lever- og nyrefunktion

samt af og til reduktioner af levervægt. Af klinisk relevans sås reduktion i antallet af røde blodlegemer og

neutropeni.

Der er udført præ-kliniske toksikologistudier, inklusive konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologien, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, udviklingstoksicitet og juvenil

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

toksicitet med raltegravir hos mus, rotter, hunde og kaniner. Virkninger med eksponeringsniveauer, der

ligger tilstrækkeligt over de kliniske eksponeringsniveauer, tyder ikke på særlig fare for mennesker.

Mutagenicitet

Lamivudin var ikke mutagent i bakteriestudier, men viste som mange andre nukleosidanaloger aktivitet i

en in vitro-cytogenprøve og i muselymfomcelletesten. Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser,

der medførte plasmakoncentrationer omkring 40-50 gange højere end de forventede kliniske

plasmakoncentrationer. Da lamivudins mutagene aktivitet in vitro ikke kunne bekræftes in vivo, kan det

konkluderes, at der ikke skulle være risiko for genotoksicitet hos patienter i behandling med lamivudin.

Et transplacentalt genotoksicitetsstudie udført hos aber sammenlignede zidovudin alene med

kombinationen af zidovudin og lamivudin i human-ækvivalente doser. Studiet viste, at fostre, der in utero

blev udsat for kombinationsbehandlingen, opretholdt et højere niveau af nukleosid-analogt DNA i flere

føtale organer, og de udviste også tegn på øget telomerforkortning i forhold til dem, der kun fik

zidovudin. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke.

Der blev ikke observeret tegn på mutagenicitet eller genotoksicitet i in vitro-mikrobielle mutagentests

(Ames' test), in vitro-alkaliske elueringsbestemmelser for DNA-beskadigelse og in vitro- og in vivo-

kromosomafvigelsesstudier med raltegravir.

Karcinogenicitet

Resultaterne af langtidskarcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste intet karcinogent potentiale med

relevans for mennesker.

Et karcinogenicitetsstudie med raltegravir i mus viste ingen potentiel karcinogenicitet. Ved det højeste

dosisniveau, 400 mg/kg/dag i hunmus og 250 mg/kg/dag i hanmus, var den systemiske eksponering

sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser på 400 mg to gange dagligt. Hos rotter blev der

identificeret tumorer (planocellulært karcinom) i næsen/nasopharynx ved doser på 300 og 600 mg/kg/dag

hos hunrotter og 300 mg/kg/dag hos hanrotter. Disse neoplasier kan være opstået ud fra lokal aflejring

og/eller aspiration af lægemiddelstoffet i næsens/nasopharynx slimhinder under dosering via oral sonde

og efterfølgende kronisk irritation og inflammation; dette er sandsynligvis af begrænset relevans for den

tilsigtede kliniske anvendelse. Ved NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) var den systemiske

eksponering sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser på 400 mg to gange dagligt.

Genotoksikologiske standardstudier til evaluering af mutagenicitet og klastogenicitet var negative.

Udviklingstoksicitet

Raltegravir var ikke teratogent i studierne af udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner. En lille stigning i

forekomsten af overtallige ribben blev set hos rotteunger fra moderdyr, der havde været eksponeret for

raltegravir i doser, der var cirka 4,4 gange højere end human eksponering ved 400 mg to gange dagligt

baseret på AUC

0-24t

. Der blev ikke observeret indvirkning på udviklingen ved eksponering, der var 3,4

gange højere end human eksponering ved 400 mg to gange dagligt baseret på AUC

0-24t

(se pkt. 4.6). Der

blev ikke observeret lignende fund hos kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Hypromellose, 2910

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Siliciumdioxid, kolloid

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Filmovertræk

Hypromellose

Lactosemonohydrat

Triacetin

Gul jernoxid

Indigotin (E132)

Titandioxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

Efter første åbning af lægemidlet er holdbarheden 30 dage under 30 °C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

For opbevaring efter første åbning af lægemidlet se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitetspolyethylen (HDPE) flaske med børnesikker lukning (HDPE) og folieforsegling.

Pakningsstørrelse: 1 flaske med 60 tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/995/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European

Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/198478/2015

EMEA/H/C/003823

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dutrebis

lamivudin/raltegravir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Dutrebis. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Dutrebis bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Dutrebis, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Dutrebis, og hvad anvendes det til?

Dutrebis er et lægemiddel til behandling af patienter, der er smittet med humant immundefektvirus

type 1 (hiv-1), som er årsag til erhvervet immundefektsyndrom (aids). Det anvendes sammen med

andre hiv-lægemidler hos patienter fra 6 års-alderen, som vejer mindst 30 kg.

Dutrebis indeholder de aktive stoffer lamivudin og raltegravir. Det anvendes kun hos patienter, hos

hvem infektionen ikke er resistent mod disse lægemidler eller visse beslægtede antivirale lægemidler.

Hvordan anvendes Dutrebis?

Dutrebis udleveres kun efter recept, og behandlingen bør ordineres af en læge med erfaring i

behandling af hiv-infektion. Dutrebis leveres som tabletter med 150 mg lamivudin og 300 mg

raltegravir. Den anbefalede dosis er én tablet to gange dagligt. Dutrebis skal anvendes i kombination

med andre hiv-lægemidler.

De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dutrebis

EMA/198478/2015

Side 2/3

Hvordan virker Dutrebis?

De to aktive stoffer i Dutrebis virker ved at blokere forskellige trin i den proces, hvorved hiv-virus

formerer sig i kroppen. Det ene aktive stof, lamivudin, er en nukleosid revers transkriptasehæmmer

(NRTI). Det virker ved at blokere revers transkriptase, et enzym, som hiv bruger til at fremskaffe den

genetiske information, der skal til for at danne flere vira, når først cellen er angrebet. Det andet aktive

stof, raltegravir, er en "integrasehæmmer". Det blokerer et enzym kaldet integrase, som er nødvendigt

til det efterfølgende trin i virussets formering.

Ved at blokere dette enzym mindsker Dutrebis hiv-indholdet i blodet og holder det på et lavt niveau.

Det helbreder ikke hiv-infektion eller aids, men kan sinke den skade på immunsystemet og de

infektioner og sygdomme, der er forbundet med aids.

De aktive stoffer i Dutrebis fås i forvejen i Den Europæiske Union (EU) som lægemidler med kun et

enkelt aktivt stof: lamivudin som Epivir siden 1996, og raltegravir som Isentress siden 2007.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Dutrebis?

Lamivudin og raltegravir er i forvejen godkendt hver for sig til behandling af hiv-infektion.

Virksomheden fremlagde derfor data fra de undersøgelser, der blev anvendt ved godkendelsen af disse

lægemidler, herunder en undersøgelse omfattende 160 patienter, der fik raltegravir med lamivudin

(plus endnu et hiv-lægemiddel, tenofovir) i sammenlagt 240 uger. Behandlingens virkning blev

hovedsagelig bedømt på andelen af patienter, der fik nedsat virusindholdet i blodet til færre end 50

kopier af hiv-RNA pr. ml. Denne andel var 68,8 %.

Virksomheden undersøgte desuden, hvordan Dutrebis blev optaget i kroppen sammenlignet med to

separate tabletter med lamivudin og raltegravir. Undersøgelserne viste, at Dutrebis producerede de

samme mængder lamivudin i kroppen som lamivudin indtaget separat. For raltegravir var der en lille

forskel i den optagne mængde, men Dutrebis frembragte en mængde raltegravir, der var lige så

effektiv til at kontrollere virusset.

Hvilke risici er der forbundet med Dutrebis?

De hyppigste bivirkninger med lamivudin og raltegravir (som optræder hos mere end 1 ud af 10

personer) er hovedpine og kvalme. Andre almindelige bivirkninger med lamivudin er utilpashed,

træthed, symptomer fra næsen, diarré og hoste.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger med Dutrebis fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Dutrebis godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Dutrebis

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Udvalget bemærkede, at de to

aktive stoffer i Dutrebis ofte tages sammen i klinisk praksis. Med Dutrebis kan de tages i én enkelt

tablet, som dog skal tages to gange dagligt sammen med andre hiv-lægemidler. Effektiviteten og

sikkerheden antages at være den samme som for hvert af to aktive stoffer, som er velkarakteriserede

og ikke giver grund til særlige betænkeligheder.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dutrebis

EMA/198478/2015

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Dutrebis?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Dutrebis anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Dutrebis, herunder passende forholdsregler, som sundhedspersonale og patienter skal følge.

Yderligere oplysninger fremgår af resuméet af risikostyringsplanen

Andre oplysninger om Dutrebis

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Dutrebis den 26. marts 2015.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Dutrebis findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Dutrebis, kan du læse indlægssedlen (også en del af

denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2015.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information