Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
07-08-2017
31. juli 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Duloxetine "Sandoz", hårde enterokapsler
0.
D.SP.NR.
30020
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Duloxetine "Sandoz"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Duloxetine "Sandoz" 30 mg:
Hver kapsel indeholder 30 mg duloxetin (som hydrochlorid).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:
Hver kapsel indeholder 1,95 mg lactose (som monohydrat) og 0,167 mg Allura Red AC
(E 129).
Duloxetine "Sandoz" 60 mg:
Hver kapsel indeholder 60 mg duloxetin (som hydrochlorid).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:
Hver kapsel indeholder 3,9 mg lactose (som monohydrat), 0,152 mg Sunset Yellow FCF
(E 110) og 0,390 mg Allura Red AC (E 129).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Hårde enterokapsler.
Duloxetine "Sandoz" 30 mg:
Kapsler med uigennemsigtig hvid krop mærket med ”30” og med uigennemsigtig,
mørkeblå hætte, indeholdende 4 hvide til råhvide, runde, bikonvekse tabletter.
Kapselstørrelse: ca. 18 mm.
Duloxetine "Sandoz" 60 mg:
Kapsler med uigennemsigtig gul-grøn krop mærket med ”60” og med uigennemsigtig,
mørkeblå hætte, indeholdende 8 hvide til råhvide, runde, bikonvekse tabletter.
Kapselstørrelse: ca. 24 mm.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
56835_spc.docx
Side 1 af 20
Behandling af major depression (moderat til svær depression).
Behandling af perifere diabetiske neuropatiske smerter.
Behandling af generaliseret angst.
Duloxetine "Sandoz" er indiceret til voksne.
Der henvises til pkt. 5.1 for yderligere information.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Major depression (moderat til svær depression)
Startdosering samt den anbefalede vedligeholdelsesdosering er 60 mg daglig uden
hensyntagen til måltider. Doseringer over 60 mg en gang daglig op til maksimaldosis på
120 mg daglig i ligeligt fordelte doser er evalueret ud fra et sikkerhedsmæssigt perspektiv i
kliniske studier. Der er dog ingen kliniske beviser for, at patienter, som ikke reagerer på
den først anbefalede dosis, har gavn af dosisoptitreringer.
Terapeutiske reaktioner på behandlingen ses sædvanligvis efter 2-4 ugers behandling.
Efter konsolidering af det antidepressive respons anbefales det at fortsætte behandlingen i
adskillige måneder for at undgå tilbagefald. Hos patienter, som responderer på duloxetin,
og som tidligere gentagne gange har haft moderate til svære depressioner, bør yderligere
langtidsbehandling med en dosis på 60 til 120 mg/dag overvejes.
Generaliseret angst
Den anbefalede startdosis til patienter med generaliseret angst er 30 mg en gang daglig
uden hensyn til måltider. Til patienter med utilstrækkeligt respons bør dosis øges til 60 mg,
som er den normale vedligeholdelsesdosis til de fleste patienter.
Til patienter med samtidig moderat til svær depression er begyndelses- og
vedligeholdelsesdosis 60 mg en gang daglig (se også ovenstående dosisanbefaling).
Doser op til 120 mg daglig har vist effekt og er blevet evalueret fra et sikkerhedsmæssigt
perspektiv i kliniske studier. Hos patienter med utilstrækkeligt respons på 60 mg kan mulig
regulering op til 90 mg eller 120 mg derfor overvejes. Dosisregulering bør baseres på
klinisk respons og tolerabilitet.
Efter respons er konsolideret, tilrådes det at fortsætte i flere måneder for at undgå
tilbagefald.
Perifere diabetiske neuropatiske smerter
Startdosering samt den anbefalede vedligeholdelsesdosering er 60 mg daglig uden
hensyntagen til måltider. Doseringer over 60 mg en gang daglig op til maksimaldosis på
120 mg daglig i ligeligt fordelte doser er evalueret ud fra et sikkerhedsmæssigt perspektiv i
kliniske studier. Der ses store inter-individuelle variationer i plasmakoncentrationen af
duloxetin (se pkt. 5.2). Derfor kan nogle patienter, som ikke responderer tilstrækkeligt på
60 mg, drage nytte af en højere dosis.
Respons på behandlingen bør evalueres efter 2 måneder. Hos patienter med utilstrækkeligt
initialt respons er yderligere respons efter dette tidspunkt usandsynligt.
56835_spc.docx
Side 2 af 20
Den terapeutiske effekt bør vurderes med jævne mellemrum (mindst hver tredje måned) (se
pkt. 5.1).
Særlige populationer
Ældre
Dosisjustering ved behandling af ældre patienter udelukkende på grund af alder anbefales
ikke. Der bør dog som for al anden medicin udvises forsigtighed ved behandling af ældre,
især ved behandling med 120 mg duloxetin daglig for moderate til svære depressioner eller
generaliseret angst, da der er begrænsede data tilgængelige (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat leverfunktion
Duloxetin må ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion på grund af leversygdom
(se pkt. 4.3 og 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion
(kreatininclearance 30-80 ml/min). Duloxetin må ikke bruges til patienter med svært nedsat
nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min, se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Duloxetin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år til behandling af major
depression (moderat til svær depression) på grund af problemstillinger vedrørende
sikkerhed og virkning (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1).
Duloxetins sikkerhed og virkning ved behandling af generaliseret angst hos pædiatriske
patienter i alderen 7-17 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1
og 5.2.
Duloxetins sikkerhed og virkning ved behandling af perifere diabetiske neuropatiske
smerter er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Afbrydelse af behandling
Pludselig afbrydelse af behandlingen bør undgås. Ved ophør af behandling med duloxetin
skal dosis gradvis reduceres over en periode på mindst en til to uger for at mindske
risikoen for seponerings-symptomer (se pkt. 4.4 og 4.8). Ved forekomst af utålelige
symptomer efter en nedsættelse af dosis eller ved seponering kan det overvejes at vende
tilbage til den tidligere ordinerede dosis. Derefter kan lægen fortsætte nedsættelse af dosis
– denne gang i flere trin.
Administration
Til oral brug.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Duloxetin må ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminoxidase-
hæmmere (MAO-hæmmere) (se pkt. 4.5).
56835_spc.docx
Side 3 af 20
Leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
Duloxetin må ikke anvendes sammen med potente CYP1A2 hæmmere, som fluvoxamin,
ciprofloxacin og enoxacin, idet kombinationen resulterer i forhøjet plasmakoncentration af
duloxetin (se pkt. 4.5).
Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min.) (se pkt. 4.4).
For patienter med ukontrolleret hypertension er der kontraindikation for opstart af
behandling med duloxetin, da det kan udsætte patienterne for en potentiel risiko for
hypertensive kriser (se pkt. 4.4 og 4.8).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Mani og krampeanfald
Duloxetin skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med mani eller en
diagnose med bipolar forstyrrelse og/eller krampeanfald.
Mydriasis
Der er rapporteret om tilfælde af mydriasis i forbindelse med duloxetin, og der skal derfor
udvises forsigtighed ved udskrivning af duloxetin til patienter med forhøjet intraokulært
tryk eller til patienter med risiko for akut snævervinklet glaukom.
Blodtryk og hjertefrekvens
Duloxetin har været forbundet med en øgning af blodtrykket og klinisk signifikant
hypertension hos nogle patienter. Dette kan skyldes duloxetins noradrenerge effekt. For
duloxetin er der rapporteret tilfælde af hypertensive kriser, specielt hos patienter, der
tidligere har haft hypertension. Hos patienter med kendt hypertension og/eller anden
hjertelidelse anbefales det derfor, at blodtrykket monitoreres, særligt i løbet af den første
måned af behandlingen. Duloxetin bør bruges med forsigtighed til patienter, hvis tilstand
kan bringes i fare ved øget hjertefrekvens eller øget blodtryk. Der bør ligeledes udvises
forsigtighed, når duloxetin bruges sammen med lægemidler, der kan forringe dets
metabolisme (se pkt. 4.5). Hos patienter som oplever et vedvarende forhøjet blodtryk under
behandling med duloxetin, bør enten reduktion af eller gradvis ophør med behandlingen
overvejes (se pkt. 4.8). Hos patienter med ukontrolleret hypertension bør behandling med
duloxetin ikke sættes i gang (se pkt. 4.3.).
Nedsat nyrefunktion
Forhøjede plasmakoncentrationer af duloxetin forekommer hos patienter med svært nedsat
nyrefunktion i hæmodialyse (kreatininclearance < 30 ml/min.). For patienter med svært
nedsat nyrefunktion se pkt. 4.3. For information om patienter med let til moderat
nyreinsufficiens se pkt. 4.2.
Serotoninsyndrom
Som ved andre serotonerge lægemidler kan den potentielt livstruende tilstand
serotoninsyndrom forekomme ved behandling med duloxetin, især i kombination med
andre serotonerge lægemidler (inklusive SSRI’er, SNRI’er, tricykliske antidepressiva og
triptaner), med lægemidler, som hæmmer metabolismen af serotonin som f.eks. MAOI’er,
eller med antipsykotika eller andre dopaminantagonister, som kan påvirke de serotonerge
transmittersystemer (se pkt. 4.3 og 4.5).
56835_spc.docx
Side 4 af 20
Symptomer på serotoninsyndrom omfatter bl.a. ændringer i mentaltilstanden (f.eks.
agitation, hallucinationer, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, ustabilt blodktryk,
hypertermi), neuromuskulære afvigelser (f.eks. hyperreflexia, manglende koordination)
og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning, diarré).
Hvis samtidig behandling med duloxetin og andre serotonerge lægemidler, som kan
påvirke det serotonerge og/eller dopaminerge neurotransmittersystem, er klinisk påkrævet,
anbefales det nøje at følge patienten, særligt i starten af behandlingen og ved øgning af
dosis.
Perikon
Bivirkninger kan forekomme hyppigere ved samtidig brug af duloxetin og naturlægemidler
samt kosttilskud indeholdende perikon (hypericum perforatum).
Selvmord
Moderate til svære depressioner og generaliseret angst
Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, at forvolde skade på sig
selv og selvmord (selvmordsrelaterede handlinger). Risikoen forbliver indtil, at der er
signifikant remission. Da der muligvis ikke sker nogen forbedring i tilstanden i de første få
uger eller mere af behandlingen, skal patienterne overvåges nøje, indtil der er sket en
forbedring. Det er generel klinisk erfaring med alle antidepressive behandlinger, at risikoen
for selvmord kan stige i de tidlige stadier af behandlingen.
Andre psykiske tilstande, som duloxetin anvendes til, kan ligeledes være forbundet med en
øget risiko for selvmordsrelaterede handlinger. Disse tilstande kan yderligere være
samtidige med moderate til svære depressioner. De samme forholdsregler, som iagttages
ved behandling af patienter med moderate til svære depressioner, bør derfor tages ved
behandling af patienter med andre psykiske sygdomme.
Patienter, der tidligere har udført selvmordsrelaterede handlinger, eller patienter, der før
behandlingsstart har udvist en signifikant grad af selvmordsforestillinger, har en større
risiko for selvmordstanker eller selvmordsadfærd og bør følges nøje under behandlingen.
En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske studier af antidepressive lægemidler til
behandling af psykiske lidelser viste en lille forøget risiko for selvmordsadfærd med
antidepressiva sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.
Der er blevet rapporteret tilfælde af selvmordstanker og -adfærd under duloxetin-
behandling eller tidligt efter behandlingens ophør (se pkt. 4.8).
Patienter, og specielt højrisikopatienter, i medicinsk behandling bør følges nøje, især tidligt
i behandlingen og efter dosisændringer. Det skal gøres klart for patienter og pårørende, at
det er nødvendigt at være opmærksom på enhver forværring af tilstanden,
selvmordsrelateret adfærd eller selvmordstanker samt usædvanlige ændringer i opførsel og
straks at søge lægehjælp, hvis disse symptomer viser sig.
Perifere diabetiske neuropatiske smerter:
Som for andre lægemidler med lignende farmakologisk virkning (antidepressiva) er der
blevet rapporteret isolerede tilfælde af selvmordsforestillinger og -adfærd under
duloxetinbehandling eller kort efter behandlingsophør. Se ovenstående angående
risikofaktorer for selvmord under depression. Læger bør opfordre patienter til at rapportere
alle bekymrende tanker eller følelser, de måtte have på et hvilket som helst tidspunkt.
56835_spc.docx
Side 5 af 20
Brug hos børn og unge under 18 år
Duloxetin bør ikke bruges til behandling af børn og unge under 18 år. I kliniske studier
blev selvmordsrelateret adfærd (selvmordsforsøg og selvmordstanker) og fjendtlighed
(overvejende aggression, modsættende adfærd og vrede) hyppigere observeret hos børn og
unge behandlet med antidepressiva sammenlignet med placebobehandlede. Hvis der
alligevel tages en beslutning om at behandle på baggrund af kliniske behov, skal patienten
nøje overvåges for opdukken af selvmordssymptomer (se pkt. 5.1). Derudover mangler der
data for langtidssikkerheden hos børn og unge hvad angår vækst, modning, kognitiv
udvikling og adfærdsudvikling (se pkt. 4.8).
Blødning
Blødningsabnormaliteter såsom ekkymoser, purpura og gastrointestinal blødning er set ved
brug af selektive serotoningenoptags-hæmmere – (SSRI-præparater) og
serotonin/noradrenalin-genoptagshæmmere (SNRI-præparater), herunder duloxetin. Det
anbefales at udvise forsigtighed hos patienter i behandling med antikoagulantia og/eller
lægemidler (f.eks. NSAID eller acetylsalisylsyre), som påvirker trombocytfunktionen, og
hos patienter med kendt blødningstendens.
Hyponatriæmi
Hyponatriæmi, herunder tilfælde med serum-natriumværdier under 110 mmol/l, er blevet
rapporteret efter indgivelse af duloxetin. Hyponatriæmi kan skyldes et syndrom med
uhensigtsmæssig sekretion af anti-diuretisk hormon (SIADH). Hovedparten af
hyponatriæmi-tilfældene blev observeret hos ældre, især med nylige tilfælde af
forstyrrelser i væskebalancen eller med tilstande, som disponerer for dette. Der skal
udvises forsigtighed ved behandling af patienter med øget risiko for hyponatriæmi, såsom
ældre, cirrotiske eller dehydrerede patienter samt patienter i behandling med diuretika.
Seponering
Der kan opstå seponeringssymptomer ved behandlingsophør, især hvis behandlingen
stoppes pludseligt (se pkt. 4.8). I kliniske studier er der observeret utilsigtede hændelser
ved pludselig afbrydelse af behandlingen hos ca. 45% og 23% af patienterne behandlet
med hhv. duloxetin og placebo. Risikoen for seponeringssymptomer set for SSRI og SNRI
kan afhænge af flere faktorer blandt andet behandlingsvarigheden, dosis og hvor hurtigt
dosis reduceres. De mest almindelige bivirkninger er anført under punkt 4.8. Disse
symptomer er generelt lette til moderate, for nogle patienter kan de dog være svære i
intensitet. Symptomerne vil sædvanligvis opstå inden for de første få dage efter
behandlingsophør. Der har dog været sjældne rapporter af tilfælde med disse symptomer
hos patienter, der af vanvare har glemt en dosis. Generelt er disse symptomer
selvbegrænsende og forsvinder sædvanligvis inden for 2 uger, selvom de i nogle tilfælde
kan vare ved i længere tid (2-3 måneder eller flere). Ved afbrydelse af behandling
anbefales det derfor, at duloxetin gradvis nedtrappes over en periode på ikke mindre end 2
uger i henhold til patientens behov (se pkt. 4.2).
Ældre
Der er begrænsede data om brug af duloxetin120 mg til ældre patienter med moderat til
svær depression eller generaliseret angst. Der bør derfor udvises forsigtighed ved
behandling af ældre patienter med maksimaldosis (se pkt. 4.2 og 5.2).
Akatisi/psykomotorisk uro
56835_spc.docx
Side 6 af 20
Brugen af duloxetin er forbundet med udvikling af akatisi. Dette kommer til udtryk ved
subjektivt ubehag eller pinefuld uro samt et behov for ofte at ændre position i følgeskab
med manglende evne til at sidde eller stå stille. Der er størst sandsynlighed for, at det
forekommer inden for de første par uger af behandlingsforløbet. Det kan muligvis være
skadeligt for patienter, der udvikler disse symptomer, at øge dosis.
Lægemidler indeholdende duloxetin
Duloxetin benyttes under forskellige varemærker til flere indikationer (behandling af
diabetiske neuropatiske smerter, moderate til svære depressioner, generaliseret angst og
stress-inkontinens). Brug af mere end et af disse præparater samtidig bør undgås.
Hepatitis/forhøjede leverenzymer
Tilfælde af leverskade herunder svært forhøjede leverenzymer (>10 gange den normale
øvre grænse), hepatitis og gulsot er rapporteret for duloxetin (se pkt. 4.8). De fleste skete
inden for de første måneder af behandlingen. Det mønster, der tegner sig for leverskade, er
overvejende hepatocellulært. Duloxetin bør bruges med forsigtighed til patienter i
behandling med andre lægemidler, som er forbundet med leverskade.
Duloxetine "Sandoz" 30 mg og 60 mg indeholder lactose
Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær
lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
Duloxetine "Sandoz" 30 mg og 60 mg indeholder Allura Red AC (E 129)
Kan medføre allergiske reaktioner.
Duloxetine "Sandoz" 60 mg indeholder Sunset Yellow FCF (E110)
Kan medføre allergiske reaktioner.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere)
På grund af risikoen for serotoninsyndrom må duloxetin ikke anvendes sammen med ikke-
selektive, irreversible monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller i mindst 14 dage
efter afbrudt behandling med en MAO-hæmmer. På baggrund af duloxetins halveringstid
skal der gå mindst 5 dage efter endt behandling med duloxetin, før en behandling med en
MAO-hæmmer påbegyndes (se pkt. 4.3).
Samtidig brug af duloxetin og selektive, reversible MAO-hæmmere, som f.eks.
moclobemid, anbefales ikke (se pkt. 4.4). Det antibiotiske lægemiddel linezolid er en
reversibel ikke-selektiv MAOI og bør ikke gives til patienter, der er i behandling med
duloxetin (se pkt. 4.4).
CYP1A2-hæmmere
Da CYP1A2 er involveret i metaboliseringen af duloxetin, vil samtidig behandling med
duloxetin og potente CYP1A2-hæmmere sandsynligvis medføre højere koncentrationer af
duloxetin. Fluvoxamin (100 mg én gang daglig), en potent CYP1A2-hæmmer, mindskede
den tilsyneladende plasmaclearance af duloxetin med omtrent 77 % og øgede AUC
gange. Duloxetin bør derfor ikke gives i kombination med potente CYP1A2-hæmmere som
fluvoxamin (se pkt. 4.3).
CNS-lægemidler
56835_spc.docx
Side 7 af 20
Bortset fra de her i afsnittet nævnte interaktioner er risikoen ved brug af duloxetin i
kombination med andre CNS-aktive lægemidler ikke blevet systematisk undersøgt. Som
konsekvens heraf anbefales det at udvise forsigtighed, når duloxetin tages sammen med
andre centralt virkende lægemidler eller stoffer, herunder alkohol og sederende lægemidler
(f.eks. benzodiazepiner, morphinlignende præparater, antipsykotika, phenobarbital,
sederende antihistaminer).
Serotonerge lægemidler
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om serotoninsyndrom hos patienter i behandling med
SSRI/SNRI-præparater sammen med serotonerge lægemidler. Det anbefales at udvise
forsigtighed, hvis duloxetin anvendes sammen med serotonerge lægemidler som SSRI-
præparater, SNRI-præparater, tricykliske antidepressiva (f.eks. clomipramin eller
amitriptylin), MAO-hæmmere som moclobemid eller linezolid, perikon (Hypericum
perforatum) eller triptaner, tramadol, pethidin og tryptophan (se pkt. 4.4).
Duloxetins virkning på andre lægemidler
Lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2: Theophyllins (et CYP1A2-substrat)
farmakokinetik blev ikke påvirket signifikant ved samtidig behandling med duloxetin (60
mg to gange daglig).
Lægemidler, der metaboliseres via CYP2D6: Duloxetin er en moderat CYP2D6-hæmmer.
Når duloxetin blev givet i doser af 60 mg to gange daglig sammen med en enkelt dosis af
desipramin, et CYP2D6-substrat, blev AUC for desipramin forøget 3 gange. Samtidig
behandling med duloxetin (40 mg to gange daglig) forøger steady state AUC for tolterodin
(2 mg to gange daglig) med 71%, men påvirker ikke farmakokinetikken for tolterodins
aktive 5-hydroxy-metabolit, og der anbefales ingen dosisjustering. Det anbefales at udvise
forsigtighed ved administration af duloxetin sammen med præparater, som hovedsageligt
metaboliseres via CYP2D6 (risperidon, tricycliske antidepressiva [TCA’er] såsom
nortriptylin, amitriptylin og imipramin), specielt hvis disse præparater har et snævert
terapeutisk indeks (som f.eks. flecainid, propafenon og metoprolol).
P-piller og andre steroider: In vitro-studier viser, at duloxetin ikke inducerer CYP3A's
nedbrydende aktivitet. Der er ikke udført specifikke in vivo-interaktionsstudier.
Antikoagulantia og antitrombotiske midler: Der bør udvises forsigtighed, når duloxetin
gives sammen med orale antikoagulantia eller antitrombotiske midler på grund af en
potentiel øget risiko for blødning, der kan tilskrives en farmakodynamisk interaktion.
Endvidere er der rapporteret stigning i INR-værdier, når duloxetin blev givet til patienter,
der samtidigt blev behandlet med warfarin. Hos raske forsøgspersoner i et klinisk
farmakologisk studie resulterede co-administration af duloxetin med warfarin ved steady
state dog ikke i en klinisk signifikant ændring i INR fra baseline eller i farmakokinetikken
af R- eller S-warfarin.
Andre lægemidlers virkning på duloxetin
Antacida og H2-antagonister: Samtidig administration af duloxetin med aluminium- og
magnesiumholdige antacida eller med famotidin har ingen signifikant virkning på
absorptionshastigheden eller absorptionsfraktionen af duloxetin efter en oral dosis på
40 mg.
CYP1A2-induktorer: Befolkningsfarmakokinetiske analyser har vist, at rygere har næsten
50% lavere plasmakoncentration af duloxetin sammenlignet med ikke-rygere.
56835_spc.docx
Side 8 af 20
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Data for anvendelse af duloxetin til gravide er utilstrækkelige. Dyrestudier har vist
reproduktions-toksicitet ved systemisk indgift af duloxetin i doser (AUC) mindre end den
maksimale kliniske dosis (se pkt. 5.3).
Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Epidemiologiske data tyder på, at brug af SSRI-præparater under graviditet, især sent i
graviditeten, kan øge risikoen for persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte
(PPHN). Skønt der ikke foreligger studier, som har undersøgt sammenhængen mellem
PPHN og behandling med SNRI, kan risikoen herfor ikke udelukkes, når man tager
duloxetins lignende virkningsmekanisme i betragtning (hæmning af serotonin-genoptag).
Som for andre serotonerge lægemidler kan seponeringssymptomer forekomme hos det
nyfødte barn, hvis moderen har indtaget duloxetin i den sidste del af graviditeten.
Seponeringssymptomer set i forbindelse med duloxetin omfatter hypotoni, tremor,
spjætteri, spisebesvær, åndedrætsbesvær og krampeanfald. De fleste tilfælde optrådte ved
fødslen eller inden for få dage efter fødslen.
Duloxetin bør kun bruges under graviditeten, hvis de potentielle behandlingsfordele
opvejer de potentielle risici for fosteret. Kvinder, der bliver gravide eller har planer om at
blive gravide under behandlingen, bør gøre deres læge opmærksom på dette.
Amning
Der udskilles meget lidt duloxetin i mælken hos ammende kvinder. Dette er baseret på et
studie med 6 mælkeproducerende patienter, der ikke ammede deres børn. Den anslåede
dosis i mg/kg, som et spædbarn ville modtage, er omkring 0,14 % af moderens dosis (se
pkt. 5.2). Eftersom sikkerheden af duloxetin hos spædbørn ikke er kendt, frarådes
behandling med Duloxetine "Sandoz" i ammeperioden.
Fertilitet
Duloxetin påvirker ikke hanners fertilitet, og påvirkning af hunners fertilitet er kun set ved
doser, som forårsagede maternel toksicitet.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner. Duloxetin kan være forbundet med sedation og svimmelhed. Patienterne
bør informeres om, at hvis de oplever sedation eller svimmelhed, bør de undgå muligt
farlige aktiviteter såsom bilkørsel og betjening af maskiner.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter i behandling med duloxetin var
kvalme, hovedpine, mundtørhed, søvnighed og svimmelhed. Imidlertid var størstedelen af
de hyppigst forekommende bivirkninger milde til moderate, de indtrådte typisk i starten af
behandlingen, og de fleste bivirkninger aftog ved fortsat behandling.
56835_spc.docx
Side 9 af 20
Resumé af bivirkninger i tabelform
Tabel 1 viser observerede bivirkninger fra spontane rapporter samt fra placebo-
kontrollerede kliniske studier.
Tabel 1: Bivirkninger
Estimeret hyppighed: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke
almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden
(<1/10.000).
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.
De alvorligste bivirkninger er anført først.
Meget almindelig
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget sjælden
Infektioner og parasitære sygdomme
Laryngitis
Immunsystemet
Anafylaktisk
reaktion
Overfølsomhed
Det endokrine system
Hypo-tyreoidisme
Metabolisme og ernæring
Nedsat appetit
Hyperglykæmi
(især rapporteret
hos diabetikere)
Dehydrering
Hyponatriæmi
SIADH
Psykiske forstyrrelser
Søvnløshed
Nedsat libido
Angst
Abnorm orgasme
Abnorme drømme
Selvmordstanker
Søvnforstyrrelser
Tænderskæren
Desorientering
Apati
Selvmordsrela-
teret adfærd
Mani
Hallucinationer
Aggression og
vrede
Nervesystemet
Hovedpine
Søvnighed
Svimmelhed
Letargi
Tremor
Paræstesier
Myoclonus
Akatisi
Nervøsitet
Koncentrations-
besvær
Dysgeusi
Dyskinesi
Uro i benene
Dårlig søvnkvalitet
Serotonin-
syndrom
Kramper
Psykomotorisk
Ekstra-pyramidale
symptomer
Øjne
Sløret syn
Mydriasis
Nedsat syn
Glaukom
Øre og labyrint
Tinnitus
Vertigo
Ørepine
56835_spc.docx
Side 10 af 20
Hjerte
Palpitationer
Takykardi
Supra-ventrikulær
arytmi,
hovedsagelig
atrieflimren
Vaskulære sygdomme
Forhøjet blodtryk
Rødmen
Synkope
Hypertension
Ortostatisk
hypotension
Perifer kulde-
fornemmelse
Hypertensiv
krise
Luftveje, thorax og mediastinum
Gaben
Sammensnøret
hals
Epistaxis
Mave-tarm-kanalen
Kvalme
Mundtørhed
Obstipation
Diarré
Abdominalsmerter
Opkastning
Dyspepsi
Flatulens
Gastrointestinal
blødning
Gastroenteritis
Opstød
Gastritis
Dysfagi
Stomatitis
Hæmatokeksi
Dårlig ånde
Mikroskopisk
kolitis
Lever og galdeveje
Hepatitis
Forhøjede
leverenzymer
(ALAT, ASAT,
basisk fosfatase)
Akut leverskade
Leversvigt
Ikterus
Hud og subkutane væv
Øget perspiration
Hududslæt
Nattesved
Urticaria
Kontakt-dermatitis
Koldsved
Lysfølsmheds-
reaktioner
Øget tendens til at
få blå mærker
Stevens-Johnsons
syndrom
Angioødem
Kutan vaskulitis
Knogler, led, muskler og bindevæv
Muskuloskeletale
smerter
Muskelspasmer
Muskelstivhed
Muskelsitren
Trismus
Nyrer og urinveje
Dysuri
Pollakisuri
Urinretention
Forsinket
vandladning
Nykturi
Polyuri
Nedsat
urinmængde
Abnorm urinlugt
Det reproduktive system og mammae
Erektil dysfunktion
Gynækologisk
Menopausale
56835_spc.docx
Side 11 af 20
Ejakulations-
forstyrrelser
Forsinket
ejakulation
blødning
Menstruationsfor-
styrrelser
Seksuel
dysfunktion
Smerter i
testiklerne
symptomer
Galaktorré
Hyper-
prolaktinæmi
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Fald
Træthed
Brystsmerter
Generel unormal
følelse
Føler sig kold
Tørst
Kuldegysninger
Føler sig syg
Varmefølelse
Gangforstyrrelse
Undersøgelser
Vægttab
Vægtstigning
Forhøjet
kreatinkinase i
blodet
Forhøjet kalium i
blodet
Forhøjet kolesterol
i blodet
Der er også rapporteret tilfælde af kramper og tinnitus efter behandlingsophør.
Sager med ortostatisk hypotension og synkope er blevet rapporteret - særligt i
behandlingsopstarten
Se pkt. 4.4.
Sager med aggression og vrede er blevet rapporteret, især tidligt i behandlingen eller efter
behandlingsophør.
Sager med selvmordsforestillinger og -adfærd er blevet rapporteret under duloxetinbehandling
eller tidligt efter behandlingsophør (se pkt. 4.4).
Estimeret hyppighed af bivirkninger rapporteret efter markedsføring; ikke set i placebo-
kontrollerede kliniske studier.
Ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo.
Fald var hyppigst hos ældre (≥65 år)
Estimeret hyppighed baseret på data fra alle kliniske studier.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Seponering af duloxetin (særlig ved pludseligt ophør) medfører normalt seponerings-
symptomer. De almindeligste bivirkninger er svimmelhed, sensoriske forstyrrelser
(inklusive paræstesier og følelsen af elektriske stød, især i hovedet), søvnforstyrrelser
(inklusive søvnløshed og intense drømme), træthed, søvnighed, opstemthed eller angst,
kvalme og/eller opkastning, rysten, hovedpine, myalgi, irritabilitet, diaré, hyperhidrosis og
vertigo.
Generelt for SSRI- og SNRI-præparater er disse symptomer lette til moderate og
selvbegrænsende, selvom de hos nogle patienter kan være svære og/eller vedvare i længere
tid. Det anbefales derfor at nedtrappe behandlingen gradvist, når behandling med duloxetin
ikke længere er nødvendigt (se pkt. 4.2 og 4.4).
I de kliniske 12-ugers akut fase duloxetin studier med patienter med diabetisk neuropatisk
smerte blev der observeret en lille men statistisk signifikant stigning i faste blodglucose
56835_spc.docx
Side 12 af 20
hos duloxetinbehandlede patienter. HbA1c var stabilt hos både duloxetinbehandlede og
placebobehandlede patienter. Ekstensionsfasen af disse studier varede op til 52 uger. I
denne periode var der stigninger i HbA1c både i duloxetin- og standardbehandling-
grupperne, men den gennemsnitlige stigning var 0,3% større i gruppen behandlet med
duloxetin. Der var også en lille stigning i faste blodglucose og i total kolesterol hos de
duloxetinbehandlede patienter i modsætning til gruppen, der modtog standardbehandling.
Her viste laboratorieprøverne en lille sænkning.
De hjertefrekvenskorrigerede QT-intervaller hos duloxetinbehandlede patienter adskilte sig
ikke fra dem, der blev observeret i placebogruppen. Der blev ikke observeret nogen klinisk
signifikante forskelle på QT, PR, QRS eller QTcB målinger mellem duloxetinbehandlede
og placebobehandlede patienter.
Pædiatrisk population
I alt blev 509 pædiatriske patienter i alderen 7 til 17 år med moderat til svær depression og
241 pædiatriske patienter i alderen 7 til 17 år med generaliseret angst behandlet med
duloxetin i kliniske studier. Generelt lignede bivirkningsprofilen for duloxetin hos børn og
unge bivirkningsprofilen hos voksne.
467 pædiatriske patienter, som blev randomiseret til behandling med duloxetin i kliniske
studier, havde efter 10 uger et gennemsnitligt vægttab på 0,1 kg sammenlignet med en
gennemsnitlig vægtstigning på 0,9 kg hos 353 placebobehandlede patienter. I løbet af en
efterfølgende 4-6 måneders forlængelsesperiode tenderede disse patienter i gennemsnit til
at genvinde deres forventede baseline-vægtpercentil baseret på populationsdata fra alders-
og kønsmatchede jævnaldrende.
I studier af op til 9 måneders varighed sås et overordnet gennemsnitligt fald på 1 % i
højdepercentilen (et fald på 2 % hos børn (7-11 år) og en stigning på 0,3 % hos unge (12-
17 år)) hos pædiatriske patienter behandlet med duloxetin (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk.
4.9
Overdosering
Der er rapporteret tilfælde af overdosering af duloxetin, alene eller i kombination med
andre lægemidler, i doser på 5400 mg. Der er sket dødsfald, hovedsageligt med samtidig
overdosering af andre lægemidler. Der har dog også været tilfælde med duloxetin alene i
doser på omkring 1000 mg. Tegn og symptomer på overdosering (duloxetin alene eller
sammen med andre lægemidler) omfatter søvnighed, koma, serotoninsyndrom, kramper,
opkastning og takykardi.
Der kendes ingen antidot mod duloxetin men i tilfælde af serotoninsyndrom, kan specifik
behandling (såsom for cyproheptadin og/eller temperatur kontrol) overvejes. Der skal
skabes frie luftveje. Det anbefales at monitorere hjertefunktionen og andre vitale
56835_spc.docx
Side 13 af 20
funktioner samt at etablere passende symptomatiske og understøttende behandling.
Ventrikelskylning kan være indiceret, hvis den foretages kort efter indtagelse eller hos
patienter med symptomer. Aktivt kul kan være nyttigt til begrænsning af absorptionen.
Duloxetin har stor fordelingsvolumen, og forceret diurese, hæmoperfusion og
udskiftningstransfusion har sandsynligvis ingen gavnlig virkning.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 06 AX 21. Andre antidepressiva.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Duloxetin er en kombineret serotonin- (5-HT) og noradrenalin (NA)-
genoptagelseshæmmer. Det hæmmer svagt dopamingenoptagelsen uden nogen signifikant
affinitet til histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge receptorer. Afhængig af
dosis forøger duloxetin ekstracellulær serotonin og noradrenalin i forskellige dele af
hjernen hos dyr.
Farmakodynamisk virkning
Duloxetin normaliserede smertetærsklen i flere prækliniske modeller af neuropatisk og
inflammatorisk smerte og svækkede smerteoplevelsen i en model af vedvarende smerte.
Den smertehæmmende virkning af duloxetin menes at være et resultat af en potensering af
descenderende smertehæmmende baner i centralnervesystemet.
Klinisk virkning og sikkerhed
Moderate til svære depressioner
I et klinisk forsøgsprogram med 3.158 patienter (svarende til 1.285 patientår) blev
duloxetin undersøgt mod DSM-IV kriterierne for moderate til svære depressioner. Effekten
af duloxetin er vist med den anbefalede faste dosis på 60 mg én gang daglig i tre ud af tre
randomiserede dobbeltblinde, placebo-kontrollerede studier på voksne akutte ambulante
patienter med moderate til svære depressioner. Som helhed er der vist effekt af duloxetin
ved en daglig fast dosering mellem 60 og 120 mg i fem ud af syv randomiserede
dobbeltblinde, placebokontrollerede studier på voksne akutte ambulante patienter med
moderate til svære depressioner.
Duloxetin viste sig signifikant bedre end placebo målt som forbedring i total score på
Hamilton 17-punkts skalaen (HAM-D) (inklusiv både følelses og somatiske symptomer
ved depression). Data for virkning og bedring viste sig også statistisk signifikant bedre for
duloxetin sammenlignet med placebo. Kun en lille del af de inkluderede patienter i de
vigtigste kliniske studier led af svære depressioner (basislinie HAM-D>25).
I et studie med forebyggelse af tilbagefald, hvor patienterne blev randomiserede til enten
duloxetin 60 mg eller placebo, efter 12-ugers akut behandling med open-label duloxetin 60
mg én gang daglig viste duloxetin 60 mg én gang daglig sig statistisk signifikant bedre end
placebo (p=0,004) på den primære parameter, som var forebyggelsen af depressive
56835_spc.docx
Side 14 af 20
tilbagefald målt som tid til tilbagefald. Hyppigheden af tilbagefald i den 6-måneders
dobbeltblinde followup-periode var henholdsvis 17% for duloxetin og 29% for placebo.
I løbet af 52 ugers placebo-kontrolleret dobbeltblind behandling, havde duloxetin-
behandlede patienter med tilbagevendende moderat til svær depression, en signifikant
længere symptomfri periode (p < 0,001) sammenlignet med placebo-randomiserede
patienter. Alle patienter havde tidligere responderet på duloxetin i en ublindet duloxetin-
behandlingsperiode (28 til 34 uger) med en dosis på 60 til 120 mg/dag. I løbet af den 52
uger lange placebo-kontrollerede dobbeltblinde behandlingsperiode oplevede 14,4 % af de
duloxetin-behandlede patienter og 33,1 % af de placebo-behandlede patienter en
tilbagevenden af deres depressive symptomer (p<0,001).
I et studie med ældre depressive patienter (≥ 65 år), som viste en statistisk signifikant
forskel i reduktionen i HAMD17-scoren for duloxetinbehandlede patienter sammenlignet
med placebo, blev effekten af duloxetin 60 mg en gang daglig særligt undersøgt. Den
procentvise del af de ældre patienter, som kunne tåle behandlingen med duloxetin 60 mg
en gang daglig var sammenlignelig med den, der blev set hos yngre voksne. Idet data for
ældre patienter udsat for den maksimale dosis (120 mg daglig) er begrænset anbefales det
derfor at der udvises forsigtighed, når denne befolkningsgruppe behandles.
Generaliseret angst
Duloxetin viste statistisk signifikant fordel i forhold til placebo i fem ud af fem studier
inklusive fire randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede akutstudier og et studie
af forebyggelse af tilbagefald hos voksne patienter med generaliseret angst.
Duloxetin viste statistisk signifikant fordel i forhold til placebo målt som bedring på
Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) totalscore og på Sheehan Disability Scale (SDS) som
score for total funktionel hæmning. Graden af respons og bedring var også højere med
duloxetin sammenlignet med placebo. Duloxetin viste sammenlignelige resultater med
venlafaxin udtrykt i HAM-A totalscore.
I et studie med forebyggelse af tilbagefald blev de patienter, som responderede på 6
måneders akut behandling med open-label duloxetin, randomiseret til enten duloxetin eller
placebo i yderligere 6 måneder. Duloxetin 60 mg til 120 mg en gang daglig viste statistisk
signifikant fordel sammenlignet med placebo (p<0.001) ved forebyggelse af tilbagefald
målt som tid til tilbagefald. Incidensen af tilbagefald under den 6-måneders dobbeltblinde
followup periode var 14 % for duloxetin og 42 % for placebo.
Effekten af duloxetin 30-120 mg (fleksibel dosering) en gang daglig hos ældre patienter (>
65 år) med generaliseret angst blev evalueret i et studie, som viste statistisk signifikant
forbedring i HAM-A-totalscoren hos duloxetinbehandlede patienter sammenlignet med
placebobehandlede patienter. Virkningen og sikkerheden af duloxetin 30-120 mg en gang
daglig hos ældre patienter med generaliseret angst svarede til virkningen og sikkerheden
observeret i studier med yngre voksne patienter. Der er dog begrænsede data vedrørende
den maksimale dosis (120 mg daglig) hos ældre patienter, hvorfor det anbefales at udvise
forsigtighed, når denne dosis bruges hos den ældre population.
Perifere diabetiske neuropatiske smerter
Effekten af duloxetin som en behandling af diabetiske neuropatiske smerter blev etableret i
2 randomiserede 12-ugers, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier med fast dosis hos
voksne (22 til 88 år), som havde haft diabetiske neuropatiske smerter i mindst 6 måneder.
56835_spc.docx
Side 15 af 20
Patienter, som levede op til diagnose kriterierne for moderat til svær depression, blev
ekskluderet fra disse studier. Det primære endepunkt var den ugentlige middelværdi af 24-
timers gennemsnitlig smerte, som blev noteret hver dag af patienterne i dagbog målt på en
11-punkts Likert skala.
Duloxetin blev givet i to forskellige dagsdoser: 60 mg én gang daglig og 60 mg to gange
daglig. Begge studier viste en signifikant smertereduktion sammenlignet med placebo. Hos
nogle patienter var effekten tydelig i den første uge af behandlingen. Forskellen i den
gennemsnitlige forbedring mellem de to aktive behandlingsarme var ikke signifikant.
Mindst 30% smertereduktion blev observeret hos ca. 65% duloxetinbehandlede patienter
mod 40% placebobehandlede. De tilsvarende tal for mindst 50% smertereduktion var
henholdsvis 50% og 26%. Klinisk respons (mindst 50% smertereduktion) blev analyseret i
forhold til om, patienten havde oplevet somnolens under behandlingen. Hos patienter, som
ikke havde oplevet somnolens, blev der observeret klinisk respons hos 47% af de
duloxetinbehandlede patienter og 27% af de placebobehandlede patienter. Hos patienter,
som havde oplevet somnolens, blev der målt klinisk respons hos 60% af de
duloxetinbehandlede patienterne og 30% af de placebobehandlede patienter. Det er
usandsynligt, at patienter, som ikke opnåede en smertereduktion på 30% indenfor 60 dage,
skulle kunne opnå dette niveau af smertereduktion ved yderligere behandling.
Hos de patienter, som responderede på 8-ugers akut behandling med 60 mg duloxetin en
gang daglig i et open-label, langtids, ukontrolleret studie, holdt smertereduktionen i
yderligere 6 måneder. Det blev målt som ændring på det 24 timers gennemsnitlige
smerteindeks Brief Pain Inventory (BPI).
Pædiatrisk population
Duloxetin er ikke blevet undersøgt hos patienter under 7 år.
Der er gennemført to randomiserede, dobbeltblindede parallel-studier med 800 pædiatriske
patienter i alderen 7-17 år med moderat til svær depression (se pkt. 4.2). I disse to studier
indgik en 10 ugers akutfase med placebo og aktiv (fluoxetin) kontrol efterfulgt af en 6
måneders behandlingsfase med aktiv kontrol. Hverken duloxetin (30-120 mg) eller den
aktive kontrolarm (fluoxetin 20-40 mg) adskilte sig statistisk set fra placebo, hvad angår
ændring fra baseline til endepunkt i den samlede score på Children’s Depression Rating
Scale-Revised (CDRS-R). Afbrydelse af behandlingen pga. bivirkninger skete oftere hos
duloxetinbehandlede patienter sammenlignet med fluoxetinbehandlede, som regel pga.
kvalme. Selvmordsrelateret adfærd blev indberettet i løbet af den 10 uger lange akutfase
med aktiv behandling (duloxetin 0/333 [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5
%]). I løbet af studiets 36 ugers varighed udviste 6 ud af 333 patienter, som initialt var
randomiseret til duloxetin, og 3 ud af 225 patienter initialt randomiseret til fluoxetin
selvmordsrelateret adfærd (eksponeringsjusteret forekomst var 0,039 hændelser pr.
patientår for duloxetin og 0,026 for fluoxetin). Derudover udviste en patient, som skiftede
fra placebo til duloxetin, selvmordsrelateret adfærd under behandlingen med duloxetin.
Der er gennemført et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie med 272
patienter i alderen 7-17 år med generaliseret angst. I studiet indgik en 10 ugers
placebokontrolleret akutfase efterfulgt af en forlænget behandlingsperiode på 18 uger. I
studiet blev der anvendt et fleksibelt dosisregime for at muliggøre en langsom
dosiseskalering fra 30 mg en gang daglig til højere doser (maksimalt 120 mg en gang
daglig). Behandling med duloxetin gav en statistisk signifikant større forbedring af
56835_spc.docx
Side 16 af 20
symptomerne på generaliseret angst målt med PARS (Paediatric Anxiety Rating Scale)
sværhedsscore for generaliseret angst (gennemsnitlig forskel på 2,7 point [95 % CI 1,3-4,0]
mellem duloxetin og placebo) efter 10 ugers behandling. Vedligeholdelse af virkning er
ikke blevet evalueret. Der var ikke statistisk signifikant forskel i seponeringfrekvens på
grund af bivirkninger mellem duloxetingruppen og placebogruppen i løbet af akutfasen på
10 uger. To patienter, som skiftede fra placebo til duloxetin efter akutfasen, udviste
selvmordsrelateret adfærd under behandlingen med duloxetin i forlængelsesfasen. Der
foreligger ikke en overordnet benefit/risk-konklusion for denne aldersgruppe (se også pkt.
4.2 og 4.8).
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge
resultaterne af studier med referenceproduktet, som indeholder duloxetin i alle
undergrupper af den pædiatriske population med moderat til svær depression, diabetisk
neuropatisk smerte og generaliseret angst (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk
anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Duloxetin indgives som en enkelt enantiomer. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad af
oxiderende enzymer (CYP1A2 og det polymorfe CYP2D6) efterfulgt af konjugering.
Duloxetins farmakokinetik viser stor variation mellem patienter (generelt 50-60%), delvist
på grund af køn, alder, ryger-/ikke-rygerstatus og CYP2D6-metaboliseringsstatus.
Absorption
Duloxetin absorberes godt efter oral indgift med C
maks.
6 timer efter dosisindgift. Den
absolutte orale biotilgængelighed for duloxetin ligger på 32-80% (gns. på 50%).
Fødeindtagelse udsætter tidspunktet for opnåelse af den maksimale koncentration fra 6 til
10 timer og mindsker omfanget af absorptionen marginalt (omtrent 11%). Disse ændringer
har ingen klinisk signifikans.
Fordeling
Ca. 96% af duloxetin er bundet til humane plasmaproteiner. Duloxetin bindes til både
albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. Proteinbindingen påvirkes ikke af nedsat nyre- eller
leverfunktion.
Biotransformation
Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad, og metabolitterne udskilles hovedsageligt med
urinen. Både cytochrom P450-2D6 og -1A2 katalyserer dannelsen af de to
hovedmetabolitter: glukuronidkonjugat af 4-hydroxy-duloxetin og sulfatkonjugat af 5-
hydroxy-6-methoxy-duloxetin. På baggrund af in vitro-studier betragtes duloxetins
cirkulerende metabolitter som farmakologisk inaktive. Duloxetins farmakokinetiske
egenskaber er ikke blevet specifikt undersøgt hos patienter, som har en ringe CYP2D6
metabolisering. Begrænsede data tyder på, at duloxetin plasmaniveauet hos disse patienter
er højere.
Elimination
Halveringstiden for duloxetin ligger på 8-17 timer (gns. 12 timer). Efter en intravenøs
dosis ligger duloxetins plasmaclearance på 22-46 l/t. (gns. på 36 l/t.). Efter en oral dosis
ligger den tilsyneladende plasmaclearance for duloxetin på 33-261 l/t. (gns. 101 l/t.).
56835_spc.docx
Side 17 af 20
Særlige patientgrupper
Køn
Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem mænd og kvinder (den tilsyneladende
plasmaclearance er omkring 50% lavere hos kvinder). Det overlap, der er i de
kønsbaserede farmakokinetiske forskelle i clearanceområdet, retfærdiggør ikke en
anbefaling om lavere dosis til kvindelige patienter.
Alder
Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem yngre og ældre kvinder (≥ 65 år) (AUC-
værdien forøges med ca. 25%, og halveringstiden er ca. 25% længere hos ældre) men
omfanget af disse forandringer er ikke tilstrækkelige til at retfærdiggøre dosisjusteringer.
Det er en generel anbefaling, at der bør udvises forsigtighed ved behandling af ældre (se
pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsat nyrefunktion
Patienter med terminal nyresygdom i dialysebehandling havde et dobbelt så højt duloxetin-
maks.
og dobbelt så høje AUC-værdier som raske patienter. Farmakokinetiske data på
duloxetin er begrænset hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.
Nedsat leverfunktion
Moderat leversygdom (Child-Pugh-gruppe B) påvirkede duloxetins farmakokinetik.
Sammenlignet med raske patienter var den tilsyneladende plasmaclearance for duloxetin
79% lavere, den tilsyneladende terminale halveringstid var 2,3 gange længere, og AUC var
3,7 gange højere hos patienter med moderat leversygdom. Der er ikke foretaget studier af
farmakokinetikken for duloxetin og dens metabolitter hos patienter med let eller svært
nedsat leverfunktion.
Ammende mødre
Duloxetins fordeling i kroppen blev undersøgt hos 6 ammende kvinder, som havde født
mindst 12 uger forinden. Der blev fundet duloxetin i mælken. Steady state
koncentrationerne i human mælk er ca. en fjerdedel af plasmakoncentrationerne. Mængden
af duloxetin i human mælk er ca. 7 μg/dag under en dosering på 40 mg to gange daglig.
Laktation påvirkede ikke duloxetins farmakokinetik.
Pædiatrisk population
Duloxetins farmakokinetik ved oral behandling med 20 til 120 mg en gang daglig hos
pædiatriske patienter i alderen 7 til 17 år med moderat til svær depression, er karakteriseret
ved brug af populationsmodelleringsanalyser baseret på data fra tre studier. De
modelforventede steady state-plasmaskoncentrationer af duloxetin hos pædiatriske
patienter var generelt inden for koncentrationsintervallet observeret hos voksne patienter.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Duloxetin var ikke genotoksisk i en række standardtest og var ikke karcinogent hos rotter. I
karcinogenitetsstudiet med rotter blev der set celler med flere cellekerner i leveren i fravær
af andre histopatologiske ændringer. Den underliggende mekanisme og den kliniske
relevans er uvis. Hunmus, som modtog duloxetin i 2 år, havde forøget incidens af
hepatocellulære adenomer og karcinomer ved den høje dosis (144 mg/kg/dag), men disse
blev betragtet som værende sekundære til den mikrosomale enzyminduktion i leveren.
Relevansen af disse data fra mus i forhold til mennesker kendes ikke. Hunrotter, som fik
duloxetin (45 mg/kg/dag) før og under parring samt i den tidlige drægtighedsperiode,
havde nedsat fødeindtagelse og kropsvægt, afbrydelse af brunstcyklussen, et nedsat indeks
56835_spc.docx
Side 18 af 20
for levende fødsler og overlevelse af afkom samt forsinket vækst hos afkommet ved
udsættelse for systemisk påvirkning estimeret til at være højst ved den maksimale kliniske
eksponering (AUC). I et embryotoxicitetstudie foretaget på kaniner blev der observeret en
højere incidens af kardiovaskulære- og knogle-deformationer, hvor hunkaninerne blev
udsat for systemiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et
andet studie, hvor et andet salt af duloxetin blev testet, blev der ikke observeret nogen
deformationer. Duloxetin fremkaldte adfærdsmæssige bivirkninger hos afkommet i et
præ-/postnatal toksicitetstudie hos rotter, hvor hunrotter blev udsat for systemiske
påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC).
Studier med rotteunger viser en forbigående påvirkning af neuroadfærd samt signifikant
nedsat kropsvægt og fødeindtagelse, induktion af leverenzymer og hepatocellulær
vakuolisering ved 45 mg/kg/dag. Duloxetins overordnede toksicitetsprofil hos rotteunger
svarede til den beskrevet hos voksne rotter. Det niveau, hvor der ikke blev observeret
virkninger, blev fastlagt til 20 mg/kg/dag.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Kapselindhold:
Pregelatineret stivelse (majs)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon K30
Talcum
Magnesiumstearat
Natriumstearylfumarat
Hypromelloseacetatesuccinat
Titandioxid (E 171)
Lactosemonohydrat
Hypromellose/HPMC 2910 3 cP
Hypromellose/HPMC 2910 15 cP
Hypromellose/HPMC 2910 50 cP
Macrogol 4000
Kapselskal:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Brilliant Blue FCF (E 133)
Allura Red AC (E 129)
Quinolingult (E 104) (kun 60 mg)
Sunset Yellow FCF (E 110) (kun 60 mg)
Print-blæk:
Shellac
Indigotin (E 132)
Titandioxid (E 171)
Propylenglycol (E 1520)
56835_spc.docx
Side 19 af 20
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
HDPE-beholder: Anvendes senest 3 måneder efter første åbning.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVC/PE/PCTFE/Al blister
PA/Al/PVC/Al blister
Pakningsstørrelser:
Duloxetine "Sandoz" 30 mg: 7, 14, 28, 30 eller 98 kapsler.
Duloxetine "Sandoz" 60 mg: 14, 28, 30, 56, 84 eller 98 kapsler.
HDPE-beholder med børnesikret PP skrulåg
Pakningsstørrelse: 30, 120 eller 200 kapsler
Pakningsstørrelserne 120 og 200 kapsler er til dosisdispensering og hospitalsbrug.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
30 mg:
56834
60 mg:
56835
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
16. marts 2016
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
31. juli 2017
56835_spc.docx
Side 20 af 20