Duloxetine "Sandoz" 60 mg enterokapsler, hårde

31. juli 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Duloxetine "Sandoz", hårde enterokapsler

0.

D.SP.NR.

30020

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Duloxetine "Sandoz"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Duloxetine "Sandoz" 30 mg:

Hver kapsel indeholder 30 mg duloxetin (som hydrochlorid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver kapsel indeholder 1,95 mg lactose (som monohydrat) og 0,167 mg Allura Red AC

(E 129).

Duloxetine "Sandoz" 60 mg:

Hver kapsel indeholder 60 mg duloxetin (som hydrochlorid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver kapsel indeholder 3,9 mg lactose (som monohydrat), 0,152 mg Sunset Yellow FCF

(E 110) og 0,390 mg Allura Red AC (E 129).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde enterokapsler.

Duloxetine "Sandoz" 30 mg:

Kapsler med uigennemsigtig hvid krop mærket med ”30” og med uigennemsigtig,

mørkeblå hætte, indeholdende 4 hvide til råhvide, runde, bikonvekse tabletter.

Kapselstørrelse: ca. 18 mm.

Duloxetine "Sandoz" 60 mg:

Kapsler med uigennemsigtig gul-grøn krop mærket med ”60” og med uigennemsigtig,

mørkeblå hætte, indeholdende 8 hvide til råhvide, runde, bikonvekse tabletter.

Kapselstørrelse: ca. 24 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

56835_spc.docx

Side 1 af 20

Behandling af major depression (moderat til svær depression).

Behandling af perifere diabetiske neuropatiske smerter.

Behandling af generaliseret angst.

Duloxetine "Sandoz" er indiceret til voksne.

Der henvises til pkt. 5.1 for yderligere information.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Major depression (moderat til svær depression)

Startdosering samt den anbefalede vedligeholdelsesdosering er 60 mg daglig uden

hensyntagen til måltider. Doseringer over 60 mg en gang daglig op til maksimaldosis på

120 mg daglig i ligeligt fordelte doser er evalueret ud fra et sikkerhedsmæssigt perspektiv i

kliniske studier. Der er dog ingen kliniske beviser for, at patienter, som ikke reagerer på

den først anbefalede dosis, har gavn af dosisoptitreringer.

Terapeutiske reaktioner på behandlingen ses sædvanligvis efter 2-4 ugers behandling.

Efter konsolidering af det antidepressive respons anbefales det at fortsætte behandlingen i

adskillige måneder for at undgå tilbagefald. Hos patienter, som responderer på duloxetin,

og som tidligere gentagne gange har haft moderate til svære depressioner, bør yderligere

langtidsbehandling med en dosis på 60 til 120 mg/dag overvejes.

Generaliseret angst

Den anbefalede startdosis til patienter med generaliseret angst er 30 mg en gang daglig

uden hensyn til måltider. Til patienter med utilstrækkeligt respons bør dosis øges til 60 mg,

som er den normale vedligeholdelsesdosis til de fleste patienter.

Til patienter med samtidig moderat til svær depression er begyndelses- og

vedligeholdelsesdosis 60 mg en gang daglig (se også ovenstående dosisanbefaling).

Doser op til 120 mg daglig har vist effekt og er blevet evalueret fra et sikkerhedsmæssigt

perspektiv i kliniske studier. Hos patienter med utilstrækkeligt respons på 60 mg kan mulig

regulering op til 90 mg eller 120 mg derfor overvejes. Dosisregulering bør baseres på

klinisk respons og tolerabilitet.

Efter respons er konsolideret, tilrådes det at fortsætte i flere måneder for at undgå

tilbagefald.

Perifere diabetiske neuropatiske smerter

Startdosering samt den anbefalede vedligeholdelsesdosering er 60 mg daglig uden

hensyntagen til måltider. Doseringer over 60 mg en gang daglig op til maksimaldosis på

120 mg daglig i ligeligt fordelte doser er evalueret ud fra et sikkerhedsmæssigt perspektiv i

kliniske studier. Der ses store inter-individuelle variationer i plasmakoncentrationen af

duloxetin (se pkt. 5.2). Derfor kan nogle patienter, som ikke responderer tilstrækkeligt på

60 mg, drage nytte af en højere dosis.

Respons på behandlingen bør evalueres efter 2 måneder. Hos patienter med utilstrækkeligt

initialt respons er yderligere respons efter dette tidspunkt usandsynligt.

56835_spc.docx

Side 2 af 20

Den terapeutiske effekt bør vurderes med jævne mellemrum (mindst hver tredje måned) (se

pkt. 5.1).

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering ved behandling af ældre patienter udelukkende på grund af alder anbefales

ikke. Der bør dog som for al anden medicin udvises forsigtighed ved behandling af ældre,

især ved behandling med 120 mg duloxetin daglig for moderate til svære depressioner eller

generaliseret angst, da der er begrænsede data tilgængelige (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Duloxetin må ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion på grund af leversygdom

(se pkt. 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-80 ml/min). Duloxetin må ikke bruges til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min, se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Duloxetin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år til behandling af major

depression (moderat til svær depression) på grund af problemstillinger vedrørende

sikkerhed og virkning (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1).

Duloxetins sikkerhed og virkning ved behandling af generaliseret angst hos pædiatriske

patienter i alderen 7-17 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1

og 5.2.

Duloxetins sikkerhed og virkning ved behandling af perifere diabetiske neuropatiske

smerter er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Afbrydelse af behandling

Pludselig afbrydelse af behandlingen bør undgås. Ved ophør af behandling med duloxetin

skal dosis gradvis reduceres over en periode på mindst en til to uger for at mindske

risikoen for seponerings-symptomer (se pkt. 4.4 og 4.8). Ved forekomst af utålelige

symptomer efter en nedsættelse af dosis eller ved seponering kan det overvejes at vende

tilbage til den tidligere ordinerede dosis. Derefter kan lægen fortsætte nedsættelse af dosis

– denne gang i flere trin.

Administration

Til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Duloxetin må ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminoxidase-

hæmmere (MAO-hæmmere) (se pkt. 4.5).

56835_spc.docx

Side 3 af 20

Leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Duloxetin må ikke anvendes sammen med potente CYP1A2 hæmmere, som fluvoxamin,

ciprofloxacin og enoxacin, idet kombinationen resulterer i forhøjet plasmakoncentration af

duloxetin (se pkt. 4.5).

Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min.) (se pkt. 4.4).

For patienter med ukontrolleret hypertension er der kontraindikation for opstart af

behandling med duloxetin, da det kan udsætte patienterne for en potentiel risiko for

hypertensive kriser (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Mani og krampeanfald

Duloxetin skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med mani eller en

diagnose med bipolar forstyrrelse og/eller krampeanfald.

Mydriasis

Der er rapporteret om tilfælde af mydriasis i forbindelse med duloxetin, og der skal derfor

udvises forsigtighed ved udskrivning af duloxetin til patienter med forhøjet intraokulært

tryk eller til patienter med risiko for akut snævervinklet glaukom.

Blodtryk og hjertefrekvens

Duloxetin har været forbundet med en øgning af blodtrykket og klinisk signifikant

hypertension hos nogle patienter. Dette kan skyldes duloxetins noradrenerge effekt. For

duloxetin er der rapporteret tilfælde af hypertensive kriser, specielt hos patienter, der

tidligere har haft hypertension. Hos patienter med kendt hypertension og/eller anden

hjertelidelse anbefales det derfor, at blodtrykket monitoreres, særligt i løbet af den første

måned af behandlingen. Duloxetin bør bruges med forsigtighed til patienter, hvis tilstand

kan bringes i fare ved øget hjertefrekvens eller øget blodtryk. Der bør ligeledes udvises

forsigtighed, når duloxetin bruges sammen med lægemidler, der kan forringe dets

metabolisme (se pkt. 4.5). Hos patienter som oplever et vedvarende forhøjet blodtryk under

behandling med duloxetin, bør enten reduktion af eller gradvis ophør med behandlingen

overvejes (se pkt. 4.8). Hos patienter med ukontrolleret hypertension bør behandling med

duloxetin ikke sættes i gang (se pkt. 4.3.).

Nedsat nyrefunktion

Forhøjede plasmakoncentrationer af duloxetin forekommer hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion i hæmodialyse (kreatininclearance < 30 ml/min.). For patienter med svært

nedsat nyrefunktion se pkt. 4.3. For information om patienter med let til moderat

nyreinsufficiens se pkt. 4.2.

Serotoninsyndrom

Som ved andre serotonerge lægemidler kan den potentielt livstruende tilstand

serotoninsyndrom forekomme ved behandling med duloxetin, især i kombination med

andre serotonerge lægemidler (inklusive SSRI’er, SNRI’er, tricykliske antidepressiva og

triptaner), med lægemidler, som hæmmer metabolismen af serotonin som f.eks. MAOI’er,

eller med antipsykotika eller andre dopaminantagonister, som kan påvirke de serotonerge

transmittersystemer (se pkt. 4.3 og 4.5).

56835_spc.docx

Side 4 af 20

Symptomer på serotoninsyndrom omfatter bl.a. ændringer i mentaltilstanden (f.eks.

agitation, hallucinationer, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, ustabilt blodktryk,

hypertermi), neuromuskulære afvigelser (f.eks. hyperreflexia, manglende koordination)

og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning, diarré).

Hvis samtidig behandling med duloxetin og andre serotonerge lægemidler, som kan

påvirke det serotonerge og/eller dopaminerge neurotransmittersystem, er klinisk påkrævet,

anbefales det nøje at følge patienten, særligt i starten af behandlingen og ved øgning af

dosis.

Perikon

Bivirkninger kan forekomme hyppigere ved samtidig brug af duloxetin og naturlægemidler

samt kosttilskud indeholdende perikon (hypericum perforatum).

Selvmord

Moderate til svære depressioner og generaliseret angst

Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, at forvolde skade på sig

selv og selvmord (selvmordsrelaterede handlinger). Risikoen forbliver indtil, at der er

signifikant remission. Da der muligvis ikke sker nogen forbedring i tilstanden i de første få

uger eller mere af behandlingen, skal patienterne overvåges nøje, indtil der er sket en

forbedring. Det er generel klinisk erfaring med alle antidepressive behandlinger, at risikoen

for selvmord kan stige i de tidlige stadier af behandlingen.

Andre psykiske tilstande, som duloxetin anvendes til, kan ligeledes være forbundet med en

øget risiko for selvmordsrelaterede handlinger. Disse tilstande kan yderligere være

samtidige med moderate til svære depressioner. De samme forholdsregler, som iagttages

ved behandling af patienter med moderate til svære depressioner, bør derfor tages ved

behandling af patienter med andre psykiske sygdomme.

Patienter, der tidligere har udført selvmordsrelaterede handlinger, eller patienter, der før

behandlingsstart har udvist en signifikant grad af selvmordsforestillinger, har en større

risiko for selvmordstanker eller selvmordsadfærd og bør følges nøje under behandlingen.

En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske studier af antidepressive lægemidler til

behandling af psykiske lidelser viste en lille forøget risiko for selvmordsadfærd med

antidepressiva sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.

Der er blevet rapporteret tilfælde af selvmordstanker og -adfærd under duloxetin-

behandling eller tidligt efter behandlingens ophør (se pkt. 4.8).

Patienter, og specielt højrisikopatienter, i medicinsk behandling bør følges nøje, især tidligt

i behandlingen og efter dosisændringer. Det skal gøres klart for patienter og pårørende, at

det er nødvendigt at være opmærksom på enhver forværring af tilstanden,

selvmordsrelateret adfærd eller selvmordstanker samt usædvanlige ændringer i opførsel og

straks at søge lægehjælp, hvis disse symptomer viser sig.

Perifere diabetiske neuropatiske smerter:

Som for andre lægemidler med lignende farmakologisk virkning (antidepressiva) er der

blevet rapporteret isolerede tilfælde af selvmordsforestillinger og -adfærd under

duloxetinbehandling eller kort efter behandlingsophør. Se ovenstående angående

risikofaktorer for selvmord under depression. Læger bør opfordre patienter til at rapportere

alle bekymrende tanker eller følelser, de måtte have på et hvilket som helst tidspunkt.

56835_spc.docx

Side 5 af 20

Brug hos børn og unge under 18 år

Duloxetin bør ikke bruges til behandling af børn og unge under 18 år. I kliniske studier

blev selvmordsrelateret adfærd (selvmordsforsøg og selvmordstanker) og fjendtlighed

(overvejende aggression, modsættende adfærd og vrede) hyppigere observeret hos børn og

unge behandlet med antidepressiva sammenlignet med placebobehandlede. Hvis der

alligevel tages en beslutning om at behandle på baggrund af kliniske behov, skal patienten

nøje overvåges for opdukken af selvmordssymptomer (se pkt. 5.1). Derudover mangler der

data for langtidssikkerheden hos børn og unge hvad angår vækst, modning, kognitiv

udvikling og adfærdsudvikling (se pkt. 4.8).

Blødning

Blødningsabnormaliteter såsom ekkymoser, purpura og gastrointestinal blødning er set ved

brug af selektive serotoningenoptags-hæmmere – (SSRI-præparater) og

serotonin/noradrenalin-genoptagshæmmere (SNRI-præparater), herunder duloxetin. Det

anbefales at udvise forsigtighed hos patienter i behandling med antikoagulantia og/eller

lægemidler (f.eks. NSAID eller acetylsalisylsyre), som påvirker trombocytfunktionen, og

hos patienter med kendt blødningstendens.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi, herunder tilfælde med serum-natriumværdier under 110 mmol/l, er blevet

rapporteret efter indgivelse af duloxetin. Hyponatriæmi kan skyldes et syndrom med

uhensigtsmæssig sekretion af anti-diuretisk hormon (SIADH). Hovedparten af

hyponatriæmi-tilfældene blev observeret hos ældre, især med nylige tilfælde af

forstyrrelser i væskebalancen eller med tilstande, som disponerer for dette. Der skal

udvises forsigtighed ved behandling af patienter med øget risiko for hyponatriæmi, såsom

ældre, cirrotiske eller dehydrerede patienter samt patienter i behandling med diuretika.

Seponering

Der kan opstå seponeringssymptomer ved behandlingsophør, især hvis behandlingen

stoppes pludseligt (se pkt. 4.8). I kliniske studier er der observeret utilsigtede hændelser

ved pludselig afbrydelse af behandlingen hos ca. 45% og 23% af patienterne behandlet

med hhv. duloxetin og placebo. Risikoen for seponeringssymptomer set for SSRI og SNRI

kan afhænge af flere faktorer blandt andet behandlingsvarigheden, dosis og hvor hurtigt

dosis reduceres. De mest almindelige bivirkninger er anført under punkt 4.8. Disse

symptomer er generelt lette til moderate, for nogle patienter kan de dog være svære i

intensitet. Symptomerne vil sædvanligvis opstå inden for de første få dage efter

behandlingsophør. Der har dog været sjældne rapporter af tilfælde med disse symptomer

hos patienter, der af vanvare har glemt en dosis. Generelt er disse symptomer

selvbegrænsende og forsvinder sædvanligvis inden for 2 uger, selvom de i nogle tilfælde

kan vare ved i længere tid (2-3 måneder eller flere). Ved afbrydelse af behandling

anbefales det derfor, at duloxetin gradvis nedtrappes over en periode på ikke mindre end 2

uger i henhold til patientens behov (se pkt. 4.2).

Ældre

Der er begrænsede data om brug af duloxetin120 mg til ældre patienter med moderat til

svær depression eller generaliseret angst. Der bør derfor udvises forsigtighed ved

behandling af ældre patienter med maksimaldosis (se pkt. 4.2 og 5.2).

Akatisi/psykomotorisk uro

56835_spc.docx

Side 6 af 20

Brugen af duloxetin er forbundet med udvikling af akatisi. Dette kommer til udtryk ved

subjektivt ubehag eller pinefuld uro samt et behov for ofte at ændre position i følgeskab

med manglende evne til at sidde eller stå stille. Der er størst sandsynlighed for, at det

forekommer inden for de første par uger af behandlingsforløbet. Det kan muligvis være

skadeligt for patienter, der udvikler disse symptomer, at øge dosis.

Lægemidler indeholdende duloxetin

Duloxetin benyttes under forskellige varemærker til flere indikationer (behandling af

diabetiske neuropatiske smerter, moderate til svære depressioner, generaliseret angst og

stress-inkontinens). Brug af mere end et af disse præparater samtidig bør undgås.

Hepatitis/forhøjede leverenzymer

Tilfælde af leverskade herunder svært forhøjede leverenzymer (>10 gange den normale

øvre grænse), hepatitis og gulsot er rapporteret for duloxetin (se pkt. 4.8). De fleste skete

inden for de første måneder af behandlingen. Det mønster, der tegner sig for leverskade, er

overvejende hepatocellulært. Duloxetin bør bruges med forsigtighed til patienter i

behandling med andre lægemidler, som er forbundet med leverskade.

Duloxetine "Sandoz" 30 mg og 60 mg indeholder lactose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Duloxetine "Sandoz" 30 mg og 60 mg indeholder Allura Red AC (E 129)

Kan medføre allergiske reaktioner.

Duloxetine "Sandoz" 60 mg indeholder Sunset Yellow FCF (E110)

Kan medføre allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

På grund af risikoen for serotoninsyndrom må duloxetin ikke anvendes sammen med ikke-

selektive, irreversible monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller i mindst 14 dage

efter afbrudt behandling med en MAO-hæmmer. På baggrund af duloxetins halveringstid

skal der gå mindst 5 dage efter endt behandling med duloxetin, før en behandling med en

MAO-hæmmer påbegyndes (se pkt. 4.3).

Samtidig brug af duloxetin og selektive, reversible MAO-hæmmere, som f.eks.

moclobemid, anbefales ikke (se pkt. 4.4). Det antibiotiske lægemiddel linezolid er en

reversibel ikke-selektiv MAOI og bør ikke gives til patienter, der er i behandling med

duloxetin (se pkt. 4.4).

CYP1A2-hæmmere

Da CYP1A2 er involveret i metaboliseringen af duloxetin, vil samtidig behandling med

duloxetin og potente CYP1A2-hæmmere sandsynligvis medføre højere koncentrationer af

duloxetin. Fluvoxamin (100 mg én gang daglig), en potent CYP1A2-hæmmer, mindskede

den tilsyneladende plasmaclearance af duloxetin med omtrent 77 % og øgede AUC

gange. Duloxetin bør derfor ikke gives i kombination med potente CYP1A2-hæmmere som

fluvoxamin (se pkt. 4.3).

CNS-lægemidler

56835_spc.docx

Side 7 af 20

Bortset fra de her i afsnittet nævnte interaktioner er risikoen ved brug af duloxetin i

kombination med andre CNS-aktive lægemidler ikke blevet systematisk undersøgt. Som

konsekvens heraf anbefales det at udvise forsigtighed, når duloxetin tages sammen med

andre centralt virkende lægemidler eller stoffer, herunder alkohol og sederende lægemidler

(f.eks. benzodiazepiner, morphinlignende præparater, antipsykotika, phenobarbital,

sederende antihistaminer).

Serotonerge lægemidler

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om serotoninsyndrom hos patienter i behandling med

SSRI/SNRI-præparater sammen med serotonerge lægemidler. Det anbefales at udvise

forsigtighed, hvis duloxetin anvendes sammen med serotonerge lægemidler som SSRI-

præparater, SNRI-præparater, tricykliske antidepressiva (f.eks. clomipramin eller

amitriptylin), MAO-hæmmere som moclobemid eller linezolid, perikon (Hypericum

perforatum) eller triptaner, tramadol, pethidin og tryptophan (se pkt. 4.4).

Duloxetins virkning på andre lægemidler

Lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2: Theophyllins (et CYP1A2-substrat)

farmakokinetik blev ikke påvirket signifikant ved samtidig behandling med duloxetin (60

mg to gange daglig).

Lægemidler, der metaboliseres via CYP2D6: Duloxetin er en moderat CYP2D6-hæmmer.

Når duloxetin blev givet i doser af 60 mg to gange daglig sammen med en enkelt dosis af

desipramin, et CYP2D6-substrat, blev AUC for desipramin forøget 3 gange. Samtidig

behandling med duloxetin (40 mg to gange daglig) forøger steady state AUC for tolterodin

(2 mg to gange daglig) med 71%, men påvirker ikke farmakokinetikken for tolterodins

aktive 5-hydroxy-metabolit, og der anbefales ingen dosisjustering. Det anbefales at udvise

forsigtighed ved administration af duloxetin sammen med præparater, som hovedsageligt

metaboliseres via CYP2D6 (risperidon, tricycliske antidepressiva [TCA’er] såsom

nortriptylin, amitriptylin og imipramin), specielt hvis disse præparater har et snævert

terapeutisk indeks (som f.eks. flecainid, propafenon og metoprolol).

P-piller og andre steroider: In vitro-studier viser, at duloxetin ikke inducerer CYP3A's

nedbrydende aktivitet. Der er ikke udført specifikke in vivo-interaktionsstudier.

Antikoagulantia og antitrombotiske midler: Der bør udvises forsigtighed, når duloxetin

gives sammen med orale antikoagulantia eller antitrombotiske midler på grund af en

potentiel øget risiko for blødning, der kan tilskrives en farmakodynamisk interaktion.

Endvidere er der rapporteret stigning i INR-værdier, når duloxetin blev givet til patienter,

der samtidigt blev behandlet med warfarin. Hos raske forsøgspersoner i et klinisk

farmakologisk studie resulterede co-administration af duloxetin med warfarin ved steady

state dog ikke i en klinisk signifikant ændring i INR fra baseline eller i farmakokinetikken

af R- eller S-warfarin.

Andre lægemidlers virkning på duloxetin

Antacida og H2-antagonister: Samtidig administration af duloxetin med aluminium- og

magnesiumholdige antacida eller med famotidin har ingen signifikant virkning på

absorptionshastigheden eller absorptionsfraktionen af duloxetin efter en oral dosis på

40 mg.

CYP1A2-induktorer: Befolkningsfarmakokinetiske analyser har vist, at rygere har næsten

50% lavere plasmakoncentration af duloxetin sammenlignet med ikke-rygere.

56835_spc.docx

Side 8 af 20

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Data for anvendelse af duloxetin til gravide er utilstrækkelige. Dyrestudier har vist

reproduktions-toksicitet ved systemisk indgift af duloxetin i doser (AUC) mindre end den

maksimale kliniske dosis (se pkt. 5.3).

Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Epidemiologiske data tyder på, at brug af SSRI-præparater under graviditet, især sent i

graviditeten, kan øge risikoen for persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte

(PPHN). Skønt der ikke foreligger studier, som har undersøgt sammenhængen mellem

PPHN og behandling med SNRI, kan risikoen herfor ikke udelukkes, når man tager

duloxetins lignende virkningsmekanisme i betragtning (hæmning af serotonin-genoptag).

Som for andre serotonerge lægemidler kan seponeringssymptomer forekomme hos det

nyfødte barn, hvis moderen har indtaget duloxetin i den sidste del af graviditeten.

Seponeringssymptomer set i forbindelse med duloxetin omfatter hypotoni, tremor,

spjætteri, spisebesvær, åndedrætsbesvær og krampeanfald. De fleste tilfælde optrådte ved

fødslen eller inden for få dage efter fødslen.

Duloxetin bør kun bruges under graviditeten, hvis de potentielle behandlingsfordele

opvejer de potentielle risici for fosteret. Kvinder, der bliver gravide eller har planer om at

blive gravide under behandlingen, bør gøre deres læge opmærksom på dette.

Amning

Der udskilles meget lidt duloxetin i mælken hos ammende kvinder. Dette er baseret på et

studie med 6 mælkeproducerende patienter, der ikke ammede deres børn. Den anslåede

dosis i mg/kg, som et spædbarn ville modtage, er omkring 0,14 % af moderens dosis (se

pkt. 5.2). Eftersom sikkerheden af duloxetin hos spædbørn ikke er kendt, frarådes

behandling med Duloxetine "Sandoz" i ammeperioden.

Fertilitet

Duloxetin påvirker ikke hanners fertilitet, og påvirkning af hunners fertilitet er kun set ved

doser, som forårsagede maternel toksicitet.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Duloxetin kan være forbundet med sedation og svimmelhed. Patienterne

bør informeres om, at hvis de oplever sedation eller svimmelhed, bør de undgå muligt

farlige aktiviteter såsom bilkørsel og betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter i behandling med duloxetin var

kvalme, hovedpine, mundtørhed, søvnighed og svimmelhed. Imidlertid var størstedelen af

de hyppigst forekommende bivirkninger milde til moderate, de indtrådte typisk i starten af

behandlingen, og de fleste bivirkninger aftog ved fortsat behandling.

56835_spc.docx

Side 9 af 20

Resumé af bivirkninger i tabelform

Tabel 1 viser observerede bivirkninger fra spontane rapporter samt fra placebo-

kontrollerede kliniske studier.

Tabel 1: Bivirkninger

Estimeret hyppighed: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Infektioner og parasitære sygdomme

Laryngitis

Immunsystemet

Anafylaktisk

reaktion

Overfølsomhed

Det endokrine system

Hypo-tyreoidisme

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hyperglykæmi

(især rapporteret

hos diabetikere)

Dehydrering

Hyponatriæmi

SIADH

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nedsat libido

Angst

Abnorm orgasme

Abnorme drømme

Selvmordstanker

Søvnforstyrrelser

Tænderskæren

Desorientering

Apati

Selvmordsrela-

teret adfærd

Mani

Hallucinationer

Aggression og

vrede

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnighed

Svimmelhed

Letargi

Tremor

Paræstesier

Myoclonus

Akatisi

Nervøsitet

Koncentrations-

besvær

Dysgeusi

Dyskinesi

Uro i benene

Dårlig søvnkvalitet

Serotonin-

syndrom

Kramper

Psykomotorisk

Ekstra-pyramidale

symptomer

Øjne

Sløret syn

Mydriasis

Nedsat syn

Glaukom

Øre og labyrint

Tinnitus

Vertigo

Ørepine

56835_spc.docx

Side 10 af 20

Hjerte

Palpitationer

Takykardi

Supra-ventrikulær

arytmi,

hovedsagelig

atrieflimren

Vaskulære sygdomme

Forhøjet blodtryk

Rødmen

Synkope

Hypertension

Ortostatisk

hypotension

Perifer kulde-

fornemmelse

Hypertensiv

krise

Luftveje, thorax og mediastinum

Gaben

Sammensnøret

hals

Epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Mundtørhed

Obstipation

Diarré

Abdominalsmerter

Opkastning

Dyspepsi

Flatulens

Gastrointestinal

blødning

Gastroenteritis

Opstød

Gastritis

Dysfagi

Stomatitis

Hæmatokeksi

Dårlig ånde

Mikroskopisk

kolitis

Lever og galdeveje

Hepatitis

Forhøjede

leverenzymer

(ALAT, ASAT,

basisk fosfatase)

Akut leverskade

Leversvigt

Ikterus

Hud og subkutane væv

Øget perspiration

Hududslæt

Nattesved

Urticaria

Kontakt-dermatitis

Koldsved

Lysfølsmheds-

reaktioner

Øget tendens til at

få blå mærker

Stevens-Johnsons

syndrom

Angioødem

Kutan vaskulitis

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskuloskeletale

smerter

Muskelspasmer

Muskelstivhed

Muskelsitren

Trismus

Nyrer og urinveje

Dysuri

Pollakisuri

Urinretention

Forsinket

vandladning

Nykturi

Polyuri

Nedsat

urinmængde

Abnorm urinlugt

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

Gynækologisk

Menopausale

56835_spc.docx

Side 11 af 20

Ejakulations-

forstyrrelser

Forsinket

ejakulation

blødning

Menstruationsfor-

styrrelser

Seksuel

dysfunktion

Smerter i

testiklerne

symptomer

Galaktorré

Hyper-

prolaktinæmi

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Fald

Træthed

Brystsmerter

Generel unormal

følelse

Føler sig kold

Tørst

Kuldegysninger

Føler sig syg

Varmefølelse

Gangforstyrrelse

Undersøgelser

Vægttab

Vægtstigning

Forhøjet

kreatinkinase i

blodet

Forhøjet kalium i

blodet

Forhøjet kolesterol

i blodet

Der er også rapporteret tilfælde af kramper og tinnitus efter behandlingsophør.

Sager med ortostatisk hypotension og synkope er blevet rapporteret - særligt i

behandlingsopstarten

Se pkt. 4.4.

Sager med aggression og vrede er blevet rapporteret, især tidligt i behandlingen eller efter

behandlingsophør.

Sager med selvmordsforestillinger og -adfærd er blevet rapporteret under duloxetinbehandling

eller tidligt efter behandlingsophør (se pkt. 4.4).

Estimeret hyppighed af bivirkninger rapporteret efter markedsføring; ikke set i placebo-

kontrollerede kliniske studier.

Ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo.

Fald var hyppigst hos ældre (≥65 år)

Estimeret hyppighed baseret på data fra alle kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Seponering af duloxetin (særlig ved pludseligt ophør) medfører normalt seponerings-

symptomer. De almindeligste bivirkninger er svimmelhed, sensoriske forstyrrelser

(inklusive paræstesier og følelsen af elektriske stød, især i hovedet), søvnforstyrrelser

(inklusive søvnløshed og intense drømme), træthed, søvnighed, opstemthed eller angst,

kvalme og/eller opkastning, rysten, hovedpine, myalgi, irritabilitet, diaré, hyperhidrosis og

vertigo.

Generelt for SSRI- og SNRI-præparater er disse symptomer lette til moderate og

selvbegrænsende, selvom de hos nogle patienter kan være svære og/eller vedvare i længere

tid. Det anbefales derfor at nedtrappe behandlingen gradvist, når behandling med duloxetin

ikke længere er nødvendigt (se pkt. 4.2 og 4.4).

I de kliniske 12-ugers akut fase duloxetin studier med patienter med diabetisk neuropatisk

smerte blev der observeret en lille men statistisk signifikant stigning i faste blodglucose

56835_spc.docx

Side 12 af 20

hos duloxetinbehandlede patienter. HbA1c var stabilt hos både duloxetinbehandlede og

placebobehandlede patienter. Ekstensionsfasen af disse studier varede op til 52 uger. I

denne periode var der stigninger i HbA1c både i duloxetin- og standardbehandling-

grupperne, men den gennemsnitlige stigning var 0,3% større i gruppen behandlet med

duloxetin. Der var også en lille stigning i faste blodglucose og i total kolesterol hos de

duloxetinbehandlede patienter i modsætning til gruppen, der modtog standardbehandling.

Her viste laboratorieprøverne en lille sænkning.

De hjertefrekvenskorrigerede QT-intervaller hos duloxetinbehandlede patienter adskilte sig

ikke fra dem, der blev observeret i placebogruppen. Der blev ikke observeret nogen klinisk

signifikante forskelle på QT, PR, QRS eller QTcB målinger mellem duloxetinbehandlede

og placebobehandlede patienter.

Pædiatrisk population

I alt blev 509 pædiatriske patienter i alderen 7 til 17 år med moderat til svær depression og

241 pædiatriske patienter i alderen 7 til 17 år med generaliseret angst behandlet med

duloxetin i kliniske studier. Generelt lignede bivirkningsprofilen for duloxetin hos børn og

unge bivirkningsprofilen hos voksne.

467 pædiatriske patienter, som blev randomiseret til behandling med duloxetin i kliniske

studier, havde efter 10 uger et gennemsnitligt vægttab på 0,1 kg sammenlignet med en

gennemsnitlig vægtstigning på 0,9 kg hos 353 placebobehandlede patienter. I løbet af en

efterfølgende 4-6 måneders forlængelsesperiode tenderede disse patienter i gennemsnit til

at genvinde deres forventede baseline-vægtpercentil baseret på populationsdata fra alders-

og kønsmatchede jævnaldrende.

I studier af op til 9 måneders varighed sås et overordnet gennemsnitligt fald på 1 % i

højdepercentilen (et fald på 2 % hos børn (7-11 år) og en stigning på 0,3 % hos unge (12-

17 år)) hos pædiatriske patienter behandlet med duloxetin (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Der er rapporteret tilfælde af overdosering af duloxetin, alene eller i kombination med

andre lægemidler, i doser på 5400 mg. Der er sket dødsfald, hovedsageligt med samtidig

overdosering af andre lægemidler. Der har dog også været tilfælde med duloxetin alene i

doser på omkring 1000 mg. Tegn og symptomer på overdosering (duloxetin alene eller

sammen med andre lægemidler) omfatter søvnighed, koma, serotoninsyndrom, kramper,

opkastning og takykardi.

Der kendes ingen antidot mod duloxetin men i tilfælde af serotoninsyndrom, kan specifik

behandling (såsom for cyproheptadin og/eller temperatur kontrol) overvejes. Der skal

skabes frie luftveje. Det anbefales at monitorere hjertefunktionen og andre vitale

56835_spc.docx

Side 13 af 20

funktioner samt at etablere passende symptomatiske og understøttende behandling.

Ventrikelskylning kan være indiceret, hvis den foretages kort efter indtagelse eller hos

patienter med symptomer. Aktivt kul kan være nyttigt til begrænsning af absorptionen.

Duloxetin har stor fordelingsvolumen, og forceret diurese, hæmoperfusion og

udskiftningstransfusion har sandsynligvis ingen gavnlig virkning.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 06 AX 21. Andre antidepressiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Duloxetin er en kombineret serotonin- (5-HT) og noradrenalin (NA)-

genoptagelseshæmmer. Det hæmmer svagt dopamingenoptagelsen uden nogen signifikant

affinitet til histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge receptorer. Afhængig af

dosis forøger duloxetin ekstracellulær serotonin og noradrenalin i forskellige dele af

hjernen hos dyr.

Farmakodynamisk virkning

Duloxetin normaliserede smertetærsklen i flere prækliniske modeller af neuropatisk og

inflammatorisk smerte og svækkede smerteoplevelsen i en model af vedvarende smerte.

Den smertehæmmende virkning af duloxetin menes at være et resultat af en potensering af

descenderende smertehæmmende baner i centralnervesystemet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Moderate til svære depressioner

I et klinisk forsøgsprogram med 3.158 patienter (svarende til 1.285 patientår) blev

duloxetin undersøgt mod DSM-IV kriterierne for moderate til svære depressioner. Effekten

af duloxetin er vist med den anbefalede faste dosis på 60 mg én gang daglig i tre ud af tre

randomiserede dobbeltblinde, placebo-kontrollerede studier på voksne akutte ambulante

patienter med moderate til svære depressioner. Som helhed er der vist effekt af duloxetin

ved en daglig fast dosering mellem 60 og 120 mg i fem ud af syv randomiserede

dobbeltblinde, placebokontrollerede studier på voksne akutte ambulante patienter med

moderate til svære depressioner.

Duloxetin viste sig signifikant bedre end placebo målt som forbedring i total score på

Hamilton 17-punkts skalaen (HAM-D) (inklusiv både følelses og somatiske symptomer

ved depression). Data for virkning og bedring viste sig også statistisk signifikant bedre for

duloxetin sammenlignet med placebo. Kun en lille del af de inkluderede patienter i de

vigtigste kliniske studier led af svære depressioner (basislinie HAM-D>25).

I et studie med forebyggelse af tilbagefald, hvor patienterne blev randomiserede til enten

duloxetin 60 mg eller placebo, efter 12-ugers akut behandling med open-label duloxetin 60

mg én gang daglig viste duloxetin 60 mg én gang daglig sig statistisk signifikant bedre end

placebo (p=0,004) på den primære parameter, som var forebyggelsen af depressive

56835_spc.docx

Side 14 af 20

tilbagefald målt som tid til tilbagefald. Hyppigheden af tilbagefald i den 6-måneders

dobbeltblinde followup-periode var henholdsvis 17% for duloxetin og 29% for placebo.

I løbet af 52 ugers placebo-kontrolleret dobbeltblind behandling, havde duloxetin-

behandlede patienter med tilbagevendende moderat til svær depression, en signifikant

længere symptomfri periode (p < 0,001) sammenlignet med placebo-randomiserede

patienter. Alle patienter havde tidligere responderet på duloxetin i en ublindet duloxetin-

behandlingsperiode (28 til 34 uger) med en dosis på 60 til 120 mg/dag. I løbet af den 52

uger lange placebo-kontrollerede dobbeltblinde behandlingsperiode oplevede 14,4 % af de

duloxetin-behandlede patienter og 33,1 % af de placebo-behandlede patienter en

tilbagevenden af deres depressive symptomer (p<0,001).

I et studie med ældre depressive patienter (≥ 65 år), som viste en statistisk signifikant

forskel i reduktionen i HAMD17-scoren for duloxetinbehandlede patienter sammenlignet

med placebo, blev effekten af duloxetin 60 mg en gang daglig særligt undersøgt. Den

procentvise del af de ældre patienter, som kunne tåle behandlingen med duloxetin 60 mg

en gang daglig var sammenlignelig med den, der blev set hos yngre voksne. Idet data for

ældre patienter udsat for den maksimale dosis (120 mg daglig) er begrænset anbefales det

derfor at der udvises forsigtighed, når denne befolkningsgruppe behandles.

Generaliseret angst

Duloxetin viste statistisk signifikant fordel i forhold til placebo i fem ud af fem studier

inklusive fire randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede akutstudier og et studie

af forebyggelse af tilbagefald hos voksne patienter med generaliseret angst.

Duloxetin viste statistisk signifikant fordel i forhold til placebo målt som bedring på

Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) totalscore og på Sheehan Disability Scale (SDS) som

score for total funktionel hæmning. Graden af respons og bedring var også højere med

duloxetin sammenlignet med placebo. Duloxetin viste sammenlignelige resultater med

venlafaxin udtrykt i HAM-A totalscore.

I et studie med forebyggelse af tilbagefald blev de patienter, som responderede på 6

måneders akut behandling med open-label duloxetin, randomiseret til enten duloxetin eller

placebo i yderligere 6 måneder. Duloxetin 60 mg til 120 mg en gang daglig viste statistisk

signifikant fordel sammenlignet med placebo (p<0.001) ved forebyggelse af tilbagefald

målt som tid til tilbagefald. Incidensen af tilbagefald under den 6-måneders dobbeltblinde

followup periode var 14 % for duloxetin og 42 % for placebo.

Effekten af duloxetin 30-120 mg (fleksibel dosering) en gang daglig hos ældre patienter (>

65 år) med generaliseret angst blev evalueret i et studie, som viste statistisk signifikant

forbedring i HAM-A-totalscoren hos duloxetinbehandlede patienter sammenlignet med

placebobehandlede patienter. Virkningen og sikkerheden af duloxetin 30-120 mg en gang

daglig hos ældre patienter med generaliseret angst svarede til virkningen og sikkerheden

observeret i studier med yngre voksne patienter. Der er dog begrænsede data vedrørende

den maksimale dosis (120 mg daglig) hos ældre patienter, hvorfor det anbefales at udvise

forsigtighed, når denne dosis bruges hos den ældre population.

Perifere diabetiske neuropatiske smerter

Effekten af duloxetin som en behandling af diabetiske neuropatiske smerter blev etableret i

2 randomiserede 12-ugers, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier med fast dosis hos

voksne (22 til 88 år), som havde haft diabetiske neuropatiske smerter i mindst 6 måneder.

56835_spc.docx

Side 15 af 20

Patienter, som levede op til diagnose kriterierne for moderat til svær depression, blev

ekskluderet fra disse studier. Det primære endepunkt var den ugentlige middelværdi af 24-

timers gennemsnitlig smerte, som blev noteret hver dag af patienterne i dagbog målt på en

11-punkts Likert skala.

Duloxetin blev givet i to forskellige dagsdoser: 60 mg én gang daglig og 60 mg to gange

daglig. Begge studier viste en signifikant smertereduktion sammenlignet med placebo. Hos

nogle patienter var effekten tydelig i den første uge af behandlingen. Forskellen i den

gennemsnitlige forbedring mellem de to aktive behandlingsarme var ikke signifikant.

Mindst 30% smertereduktion blev observeret hos ca. 65% duloxetinbehandlede patienter

mod 40% placebobehandlede. De tilsvarende tal for mindst 50% smertereduktion var

henholdsvis 50% og 26%. Klinisk respons (mindst 50% smertereduktion) blev analyseret i

forhold til om, patienten havde oplevet somnolens under behandlingen. Hos patienter, som

ikke havde oplevet somnolens, blev der observeret klinisk respons hos 47% af de

duloxetinbehandlede patienter og 27% af de placebobehandlede patienter. Hos patienter,

som havde oplevet somnolens, blev der målt klinisk respons hos 60% af de

duloxetinbehandlede patienterne og 30% af de placebobehandlede patienter. Det er

usandsynligt, at patienter, som ikke opnåede en smertereduktion på 30% indenfor 60 dage,

skulle kunne opnå dette niveau af smertereduktion ved yderligere behandling.

Hos de patienter, som responderede på 8-ugers akut behandling med 60 mg duloxetin en

gang daglig i et open-label, langtids, ukontrolleret studie, holdt smertereduktionen i

yderligere 6 måneder. Det blev målt som ændring på det 24 timers gennemsnitlige

smerteindeks Brief Pain Inventory (BPI).

Pædiatrisk population

Duloxetin er ikke blevet undersøgt hos patienter under 7 år.

Der er gennemført to randomiserede, dobbeltblindede parallel-studier med 800 pædiatriske

patienter i alderen 7-17 år med moderat til svær depression (se pkt. 4.2). I disse to studier

indgik en 10 ugers akutfase med placebo og aktiv (fluoxetin) kontrol efterfulgt af en 6

måneders behandlingsfase med aktiv kontrol. Hverken duloxetin (30-120 mg) eller den

aktive kontrolarm (fluoxetin 20-40 mg) adskilte sig statistisk set fra placebo, hvad angår

ændring fra baseline til endepunkt i den samlede score på Children’s Depression Rating

Scale-Revised (CDRS-R). Afbrydelse af behandlingen pga. bivirkninger skete oftere hos

duloxetinbehandlede patienter sammenlignet med fluoxetinbehandlede, som regel pga.

kvalme. Selvmordsrelateret adfærd blev indberettet i løbet af den 10 uger lange akutfase

med aktiv behandling (duloxetin 0/333 [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5

%]). I løbet af studiets 36 ugers varighed udviste 6 ud af 333 patienter, som initialt var

randomiseret til duloxetin, og 3 ud af 225 patienter initialt randomiseret til fluoxetin

selvmordsrelateret adfærd (eksponeringsjusteret forekomst var 0,039 hændelser pr.

patientår for duloxetin og 0,026 for fluoxetin). Derudover udviste en patient, som skiftede

fra placebo til duloxetin, selvmordsrelateret adfærd under behandlingen med duloxetin.

Der er gennemført et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie med 272

patienter i alderen 7-17 år med generaliseret angst. I studiet indgik en 10 ugers

placebokontrolleret akutfase efterfulgt af en forlænget behandlingsperiode på 18 uger. I

studiet blev der anvendt et fleksibelt dosisregime for at muliggøre en langsom

dosiseskalering fra 30 mg en gang daglig til højere doser (maksimalt 120 mg en gang

daglig). Behandling med duloxetin gav en statistisk signifikant større forbedring af

56835_spc.docx

Side 16 af 20

symptomerne på generaliseret angst målt med PARS (Paediatric Anxiety Rating Scale)

sværhedsscore for generaliseret angst (gennemsnitlig forskel på 2,7 point [95 % CI 1,3-4,0]

mellem duloxetin og placebo) efter 10 ugers behandling. Vedligeholdelse af virkning er

ikke blevet evalueret. Der var ikke statistisk signifikant forskel i seponeringfrekvens på

grund af bivirkninger mellem duloxetingruppen og placebogruppen i løbet af akutfasen på

10 uger. To patienter, som skiftede fra placebo til duloxetin efter akutfasen, udviste

selvmordsrelateret adfærd under behandlingen med duloxetin i forlængelsesfasen. Der

foreligger ikke en overordnet benefit/risk-konklusion for denne aldersgruppe (se også pkt.

4.2 og 4.8).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referenceproduktet, som indeholder duloxetin i alle

undergrupper af den pædiatriske population med moderat til svær depression, diabetisk

neuropatisk smerte og generaliseret angst (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Duloxetin indgives som en enkelt enantiomer. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad af

oxiderende enzymer (CYP1A2 og det polymorfe CYP2D6) efterfulgt af konjugering.

Duloxetins farmakokinetik viser stor variation mellem patienter (generelt 50-60%), delvist

på grund af køn, alder, ryger-/ikke-rygerstatus og CYP2D6-metaboliseringsstatus.

Absorption

Duloxetin absorberes godt efter oral indgift med C

maks.

6 timer efter dosisindgift. Den

absolutte orale biotilgængelighed for duloxetin ligger på 32-80% (gns. på 50%).

Fødeindtagelse udsætter tidspunktet for opnåelse af den maksimale koncentration fra 6 til

10 timer og mindsker omfanget af absorptionen marginalt (omtrent 11%). Disse ændringer

har ingen klinisk signifikans.

Fordeling

Ca. 96% af duloxetin er bundet til humane plasmaproteiner. Duloxetin bindes til både

albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. Proteinbindingen påvirkes ikke af nedsat nyre- eller

leverfunktion.

Biotransformation

Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad, og metabolitterne udskilles hovedsageligt med

urinen. Både cytochrom P450-2D6 og -1A2 katalyserer dannelsen af de to

hovedmetabolitter: glukuronidkonjugat af 4-hydroxy-duloxetin og sulfatkonjugat af 5-

hydroxy-6-methoxy-duloxetin. På baggrund af in vitro-studier betragtes duloxetins

cirkulerende metabolitter som farmakologisk inaktive. Duloxetins farmakokinetiske

egenskaber er ikke blevet specifikt undersøgt hos patienter, som har en ringe CYP2D6

metabolisering. Begrænsede data tyder på, at duloxetin plasmaniveauet hos disse patienter

er højere.

Elimination

Halveringstiden for duloxetin ligger på 8-17 timer (gns. 12 timer). Efter en intravenøs

dosis ligger duloxetins plasmaclearance på 22-46 l/t. (gns. på 36 l/t.). Efter en oral dosis

ligger den tilsyneladende plasmaclearance for duloxetin på 33-261 l/t. (gns. 101 l/t.).

56835_spc.docx

Side 17 af 20

Særlige patientgrupper

Køn

Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem mænd og kvinder (den tilsyneladende

plasmaclearance er omkring 50% lavere hos kvinder). Det overlap, der er i de

kønsbaserede farmakokinetiske forskelle i clearanceområdet, retfærdiggør ikke en

anbefaling om lavere dosis til kvindelige patienter.

Alder

Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem yngre og ældre kvinder (≥ 65 år) (AUC-

værdien forøges med ca. 25%, og halveringstiden er ca. 25% længere hos ældre) men

omfanget af disse forandringer er ikke tilstrækkelige til at retfærdiggøre dosisjusteringer.

Det er en generel anbefaling, at der bør udvises forsigtighed ved behandling af ældre (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Patienter med terminal nyresygdom i dialysebehandling havde et dobbelt så højt duloxetin-

maks.

og dobbelt så høje AUC-værdier som raske patienter. Farmakokinetiske data på

duloxetin er begrænset hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Moderat leversygdom (Child-Pugh-gruppe B) påvirkede duloxetins farmakokinetik.

Sammenlignet med raske patienter var den tilsyneladende plasmaclearance for duloxetin

79% lavere, den tilsyneladende terminale halveringstid var 2,3 gange længere, og AUC var

3,7 gange højere hos patienter med moderat leversygdom. Der er ikke foretaget studier af

farmakokinetikken for duloxetin og dens metabolitter hos patienter med let eller svært

nedsat leverfunktion.

Ammende mødre

Duloxetins fordeling i kroppen blev undersøgt hos 6 ammende kvinder, som havde født

mindst 12 uger forinden. Der blev fundet duloxetin i mælken. Steady state

koncentrationerne i human mælk er ca. en fjerdedel af plasmakoncentrationerne. Mængden

af duloxetin i human mælk er ca. 7 μg/dag under en dosering på 40 mg to gange daglig.

Laktation påvirkede ikke duloxetins farmakokinetik.

Pædiatrisk population

Duloxetins farmakokinetik ved oral behandling med 20 til 120 mg en gang daglig hos

pædiatriske patienter i alderen 7 til 17 år med moderat til svær depression, er karakteriseret

ved brug af populationsmodelleringsanalyser baseret på data fra tre studier. De

modelforventede steady state-plasmaskoncentrationer af duloxetin hos pædiatriske

patienter var generelt inden for koncentrationsintervallet observeret hos voksne patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Duloxetin var ikke genotoksisk i en række standardtest og var ikke karcinogent hos rotter. I

karcinogenitetsstudiet med rotter blev der set celler med flere cellekerner i leveren i fravær

af andre histopatologiske ændringer. Den underliggende mekanisme og den kliniske

relevans er uvis. Hunmus, som modtog duloxetin i 2 år, havde forøget incidens af

hepatocellulære adenomer og karcinomer ved den høje dosis (144 mg/kg/dag), men disse

blev betragtet som værende sekundære til den mikrosomale enzyminduktion i leveren.

Relevansen af disse data fra mus i forhold til mennesker kendes ikke. Hunrotter, som fik

duloxetin (45 mg/kg/dag) før og under parring samt i den tidlige drægtighedsperiode,

havde nedsat fødeindtagelse og kropsvægt, afbrydelse af brunstcyklussen, et nedsat indeks

56835_spc.docx

Side 18 af 20

for levende fødsler og overlevelse af afkom samt forsinket vækst hos afkommet ved

udsættelse for systemisk påvirkning estimeret til at være højst ved den maksimale kliniske

eksponering (AUC). I et embryotoxicitetstudie foretaget på kaniner blev der observeret en

højere incidens af kardiovaskulære- og knogle-deformationer, hvor hunkaninerne blev

udsat for systemiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et

andet studie, hvor et andet salt af duloxetin blev testet, blev der ikke observeret nogen

deformationer. Duloxetin fremkaldte adfærdsmæssige bivirkninger hos afkommet i et

præ-/postnatal toksicitetstudie hos rotter, hvor hunrotter blev udsat for systemiske

påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC).

Studier med rotteunger viser en forbigående påvirkning af neuroadfærd samt signifikant

nedsat kropsvægt og fødeindtagelse, induktion af leverenzymer og hepatocellulær

vakuolisering ved 45 mg/kg/dag. Duloxetins overordnede toksicitetsprofil hos rotteunger

svarede til den beskrevet hos voksne rotter. Det niveau, hvor der ikke blev observeret

virkninger, blev fastlagt til 20 mg/kg/dag.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Pregelatineret stivelse (majs)

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon K30

Talcum

Magnesiumstearat

Natriumstearylfumarat

Hypromelloseacetatesuccinat

Titandioxid (E 171)

Lactosemonohydrat

Hypromellose/HPMC 2910 3 cP

Hypromellose/HPMC 2910 15 cP

Hypromellose/HPMC 2910 50 cP

Macrogol 4000

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Brilliant Blue FCF (E 133)

Allura Red AC (E 129)

Quinolingult (E 104) (kun 60 mg)

Sunset Yellow FCF (E 110) (kun 60 mg)

Print-blæk:

Shellac

Indigotin (E 132)

Titandioxid (E 171)

Propylenglycol (E 1520)

56835_spc.docx

Side 19 af 20

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

HDPE-beholder: Anvendes senest 3 måneder efter første åbning.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PCTFE/Al blister

PA/Al/PVC/Al blister

Pakningsstørrelser:

Duloxetine "Sandoz" 30 mg: 7, 14, 28, 30 eller 98 kapsler.

Duloxetine "Sandoz" 60 mg: 14, 28, 30, 56, 84 eller 98 kapsler.

HDPE-beholder med børnesikret PP skrulåg

Pakningsstørrelse: 30, 120 eller 200 kapsler

Pakningsstørrelserne 120 og 200 kapsler er til dosisdispensering og hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

30 mg:

56834

60 mg:

56835

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. marts 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

31. juli 2017

56835_spc.docx

Side 20 af 20