Dublock 5 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Nebivololhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Alapis S.A.
ATC-kode:
C07AB12
INN (International Name):
Nebivololhydrochlorid
Dosering:
5 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
44446
Autorisation dato:
2009-10-13

17. marts 2010

PRODUKTRESUMÉ

for

Dublock, tabletter

0.

D.SP.NR.

26418

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Dublock

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 5 mg nebivolol svarende til 5,45 mg nebivololhydrochlorid.

Hjælpestoffer: 85,96 mg lactosemonohydrat/tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med krydsdelekærv på den ene side og med en diameter

på cirka 9 mm.

Dublock kan deles i ligelige kvarter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hypertension

Behandling af essentiel hypertension.

Kronisk hjerteinsufficiens (CHF)

Behandling af stabil mild og moderat kronisk hjerteinsufficiens som supplement til

standardbehandlinger til ældre patienter på 70 år og derover.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Indgivelsesmåde

Til oral anvendelse.

Tabletten eller dens dele skal sluges med en tilstrækkelig mængde væske (fx et glas vand).

Tabletten kan tages med eller uden mad.

44446_spc.doc

Side

1 af 13

Hypertension

Voksne

Dosis er én tablet (5 mg) dagligt, helst på samme tidspunkt på dagen.

Den blodtrykssænkende virkning viser sig efter 1-2 ugers behandling. I enkelte tilfælde

opnås den optimale virkning først efter 4 uger.

Kombination med andre antihypertensiva

Betablokkere kan anvendes alene eller samtidig med andre antihypertensiva. Til dato er

yderligere antihypertensiv virkning kun observeret, når Dublock 5 mg kombineres med

hydrochlorthiazid 12,5-25 mg.

Patienter med nyreinsufficiens

Den anbefalede initialdosis for patienter med nyreinsufficiens er 2,5 mg dagligt. Den

daglige dosis kan om nødvendigt øges til 5 mg.

Patienter med leverinsufficiens

Data for patienter med leverinsufficiens eller forringet leverfunktion er begrænsede.

Anvendelse af Dublock til disse patienter er derfor kontraindiceret.

Ældre

Den anbefalede initialdosis for patienter over 65 år er 2,5 mg dagligt. Den daglige dosis

kan om nødvendigt øges til 5 mg. Der skal dog udvises forsigtighed på grund af den

begrænsede erfaring med patienter over 75 år, og disse patienter skal overvåges nøje.

Børn og unge

Nebivolol bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga. manglende dokumentation

vedrørende sikkerhed og virkning.

Kronisk hjerteinsufficiens (CHF)

Behandlingen af stabil kronisk hjerteinsufficiens skal iværksættes med en gradvis

optitrering af dosis, indtil den optimale individuelle vedligeholdelsesdosis er nået.

Patienten skal have stabil kronisk hjerteinsufficiens uden akut svigt i de foregående 6 uger.

Det anbefales, at den behandlende læge har erfaring med behandling af kronisk

hjerteinsufficiens.

For de patienter, der er i behandling med et lægemiddel mod hjerte-karsygdom, herunder

diuretika og/eller digoxin og/eller ACE-hæmmere og/eller angiotensin II-antagonister, skal

doseringen af disse lægemidler stabiliseres i de sidste 2 uger inden iværksættelse af

behandlingen med Dublock.

Den indledende optitrering skal udføres trinvist, som beskrevet nedenfor, med 1-2 ugers

interval og tilpasset patientens tolerance:

1,25 mg nebivolol, som øges til 2,5 mg nebivolol én gang dagligt, derefter til 5 mg én gang

dagligt og derefter til 10 mg én gang dagligt. Den maksimale anbefalede dosis er 10 mg

nebivolol én gang dagligt.

44446_spc.doc

Side

2 af 13

Iværksættelse af behandlingen og hver enkelt dosisstigning skal ske under tilsyn af en

erfaren læge og over en periode på mindst 2 timer for at sikre, at den kliniske status (især

for så vidt angår blodtryk, hjertefrekvens, ledningsforstyrrelser og tegn på forværring af

hjerteinsufficiensen) forbliver stabil.

Bivirkninger kan forhindre, at en patient behandles med den maksimalt anbefalede dosis.

Den nåede dosis kan om nødvendigt også reduceres trinvis og genoptages efter behov.

I tilfælde af forværring af hjerteinsufficiensen eller intolerance i titreringsfasen anbefales

det i første omgang at reducere dosis eller seponere nebivolol straks (i tilfælde af svær

hypotension, forværring af hjerteinsufficiensen med akut lungeødem, kardiogent shock,

symptomatisk bradykardi eller AV-blok).

Behandling af stabil kronisk hjerteinsufficiens med nebivolol er generelt en langvarig

behandling.

Det anbefales ikke, at behandlingen med nebivolol seponeres pludseligt, da det kan føre til

en forbigående forværring af hjerteinsufficiensen. Hvis seponering er påkrævet, bør dosis

nedsættes gradvis med inddeling i halve doser ugentligt.

Patienter med nyreinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig i tilfælde af mild til moderat nyreinsufficiens, da

optitrering til den maksimalt tolererede dosis justeres individuelt. Der er ingen erfaring

med anvendelse til patienter med svær nyreinsufficiens (serumkreatinin ≥ 250 μmol/l).

Anvendelse af nebivolol til disse patienter anbefales derfor ikke.

Patienter med leverinsufficiens

Data vedrørende patienter med leverinsufficiens er begrænsede. Anvendelse af Dublock til

disse patienter er derfor kontraindiceret.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig, da optitrering til den maksimalt tolererede dosis justeres

individuelt.

Børn og unge

Nebivolol bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga. manglende dokumentation

vedrørende sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Leverinsufficiens eller nedsat leverfunktion.

Akut hjerteinsufficiens, kardiogent shock eller episoder med hjerteinsufficiens med

dekompensation, som krævede i.v. behandling med inotropika.

Syg sinus syndrom, herunder sinoatrial blok.

2. og 3. grads AV-blok (uden pacemaker).

Anamnese med bronkospasmer og bronchial asthma.

Ubehandlet fæokromocytom.

Metabolisk acidose.

Bradykardi (hjertefrekvens < 60 slag pr. minut inden behandlingens start).

44446_spc.doc

Side

3 af 13

Hypotension (systolisk blodtryk < 90 mmHg).

Svære perifere kredsløbsforstyrrelser.

Kombinationer med floctafenin og sultoprid (se også pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Se også pkt. 4.8.

Følgende advarsler og forsigtighedsregler gælder generelt for beta-adrenerge antagonister.

Anæstesi

Fortsættelse af betablokade nedsætter risikoen for arytmier under induktion og intubation.

Hvis betablokaden afbrydes med henblik på operation, skal den beta-adrenerge antagonist

seponeres mindst 24 timer forinden.

Der skal udvises forsigtighed i forbindelse med visse anæstetika, som kan forårsage

myokardiedepression. Patienten kan beskyttes mod vagusreaktioner med intravenøs

indgivelse af atropin.

Hjerte/kar

Beta-adrenerge antagonister bør generelt ikke anvendes til patienter med ubehandlet

kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), medmindre deres tilstand er stabiliseret.

Hos patienter med koronar hjertesygdom bør behandling med en beta-adrenerg antagonist

seponeres gradvist, dvs. over 1-2 uger. Om nødvendigt bør substitutionsbehandling

iværksættes samtidigt for at forebygge forværring af angina pectoris.

Beta-adrenerge antagonister kan fremkalde bradykardi: Dosis bør nedsættes, hvis

hjertefrekvensen falder til under 50-55 slag pr. minut i hvile og/eller patienten får

symptomer, der tyder på bradykardi.

Beta-adrenerge antagonister skal anvendes med forsigtighed:

til patienter med perifere kredsløbsforstyrrelser (Raynauds sygdom eller syndrom,

claudication intermittens), da der kan opstå forværring af disse sygdomme;

til patienter med 1. grads AV-blok på grund af betablokkernes negative virkning på

ledningstiden;

til patienter med Prinzmetals angina på grund af den utilsigtede alfa-receptor medierede

koronare arterie vasokonstriktion; beta-adrenerge antagonister kan øge antallet og

varigheden af anginaanfald.

Det anbefales generelt ikke at kombinere nebivolol med calciumkanalantagonister af

verapamil- og diltiazemtypen, antiarytmika klasse I og med centralt virkende

antihypertensiva. Se også pkt. 4.5.

Metabolisk/endokrinologisk

Nebivolol påvirker ikke glukoseniveauerne hos diabetespatienter. Der skal dog udvises

forsigtighed hos diabetespatienter, da nebivolol kan maskere visse symptomer på

hypoglykæmi (takykardi, palpitationer).

44446_spc.doc

Side

4 af 13

Beta-adrenerge blokerende midler kan maskere symptomer på takykardi i forbindelse med

hyperthyreoidisme. Pludselig seponering kan forstærke symptomerne.

Respiratorisk

Beta-adrenerge antagonister skal anvendes med forsigtighed til patienter med kronisk

obstruktiv lungesygdom, da luftvejskonstriktion kan blive forværret.

Andet

Patienter med tidligere tilfælde af psoriasis bør kun anvende beta-adrenerge antagonister

efter nøje overvejelse.

Beta-adrenerge antagonister kan øge følsomheden over for allergener og anafylaktiske

reaktioners sværhedsgrad.

Betablokkere kan medføre nedsat tåreflåd.

Ved behandling af kronisk hjerteinsufficiens med nebivolol er regelmæssig overvågning

påkrævet. Se pkt. 4.2 vedrørende dosering og indgivelsesmåde. Seponering af

behandlingen må ikke ske pludseligt, medmindre det er tydeligt indiceret. Pkt. 4.2

indeholder flere oplysninger.

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjælden, arvelig galactose-intolerans,

Lapp Lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Kontraindicerede kombinationer:

Floctafenin (NSAID): Betablokkere kan hindre de kompenserende kardiovaskulære

reaktioner, der er forbundet med hypotension eller shock, som kan fremkaldes af

floctafenin.

Sultoprid (antipsykotika): Nebivolol bør ikke indgives samtidig med sultoprid, da der er

øget risiko for ventrikulær arytmi.

Kombinationer, der ikke anbefales:

Antiarytmika klasse I (quinidin, hydroquinidin, cibenzolin, flecainid, disopyramid,

lidocain, mexiletin, propafenon): Virkningen på den atrioventrikulære ledningstid kan

blive forstærket, og den negative inotrope effekt kan blive forøget (se pkt. 4.4).

Calciumkanalantagonister af typen verapamil/diltiazem: Negativ virkning på

kontraktiliteten og den atrioventrikulære ledning. Intravenøs indgivelse af verapamil til

patienter, der behandles med betablokkere, kan føre til udtalt hypotension og

atrioventrikulær blok (se pkt. 4.4).

Centralt virkende antihypertensiva (clonidin, guanfacin, moxonidine, methyldopa,

rilmenidin): Samtidig anvendelse af centralt virkende antihypertensiva kan forværre

44446_spc.doc

Side

5 af 13

hjerteinsufficiensen ved et fald i den centrale sympatiske tonus (fald i hjertefrekvens og

minutvolumen, vasodilatation) (se pkt. 4.4). Pludselig seponering, især hvis det sker inden

seponering af en betablokker, kan øge risikoen for “rebound hypertension”.

Kombinationer, der skal anvendes med forsigtighed:

Antiarytmika klasse III (amiodaron): Virkningen på den atrioventrikulære ledningstid kan

blive forstærket.

Anæstetika – flygtige halogenerede: Samtidig brug af beta-adrenerge antagonister og

anæstetika kan svække reflekstakykardi og øge risikoen for hypotension (se pkt. 4.4).

Generelt skal pludselig seponering af betablokkere undgås. Anæstesiologen skal

informeres om, at patienten får Dublock.

Insulin og orale antidiabetika: Selvom nebivolol ikke påvirker glukoseniveauet, kan

samtidig anvendelse maskere visse symptomer på hypoglykæmi (palpitationer, takykardi).

Baclofen (antispastikum), amifostin (antineoplastisk tillægsbehandling): Samtidig

anvendelse af antihypertensiva vil sandsynligvis øge faldet i blodtrykket, og doseringen af

antihypertensive lægemidler skal derfor justeres i overensstemmelse dermed.

Mefloquin (lægemiddel mod malaria): Teoretisk kan samtidig indgivelse af β-adrenerge

blokerende midler bidrage til forlængelse af QTc-intervallet.

Kombinationer, der skal overvejes:

Digitalisglykosider: Samtidig anvendelse kan øge den atrioventrikulære ledningstid.

Kliniske forsøg med nebivolol har ikke vist nogen kliniske tegn på interaktion. Nebivolol

påvirker ikke digoxins kinetik.

Calciumantagonister af dihydropyridin-typen (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin,

nicardipin, nimodipin, nitrendipin): Samtidig anvendelse kan øge risikoen for hypotension,

og risikoen for yderligere forringelse af den ventrikulære pumpefunktion hos patienter med

hjerteinsufficiens kan ikke udelukkes.

Antipsykotika, antidepressiva og beroligende midler (fx phenothiaziner, tricykliske og

barbiturater), organiske nitrater og andre antihypertensiva: Samtidig brug kan forstærke

den hypotensive virkning af betablokkere (additiv effekt).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID): Ingen virkning på den

blodtrykssænkende effekt af nebivolol. Bemærk, at små daglige antithrombotiske doser af

acetylsalicylicsyre (fx 50 eller 100 mg) uden risiko kan bruges sammen med Dublock.

Sympatomimetiske midler: Samtidig anvendelse kan modvirke virkningen af beta-

adrenerge antagonister. Beta-adrenerge midler kan føre til, at sympatometika uhindret kan

udøve alfa-adrenerg aktivitet med både alfa- og beta-adrenerg virkning (risiko for

hypertension, svær bradykardi og hjerteblok).

44446_spc.doc

Side

6 af 13

Farmakokinetiske interaktioner

Da metabolismen for nebivolol involverer isoenzymet CYP2D6, kan samtidig indgivelse af

stoffer, som hæmmer dette enzym – herunder især paroxetin, fluoxetin, thioridazin,

quinidin, terbinafin, bupropion, chloroquin og levomepromazin, føre til øgede

plasmaniveauer af nebivolol, som er forbundet med øget risiko for svær bradykardi og

bivirkninger.

Samtidig indgivelse af cimetidin øgede plasmaniveauerne af nebivolol uden at ændre den

kliniske effekt. Samtidig indgivelse af ranitidin påvirkede ikke farmakokinetikken for

nebivolol. Forudsat at Dublock tages i forbindelse med et måltid, og et antacid tages

mellem måltiderne, kan de to behandlinger ordineres samtidigt.

Kombination af nebivolol med nicardipin øgede plasmaniveauerne af begge præparater en

anelse, uden at den kliniske effekt blev ændret. Samtidig indgivelse af alkohol, furosemid

eller hydrochlorthiazid påvirkede ikke nebivolols farmakokinetik. Nebivolol påvirker ikke

warfarins farmakokinetik og farmakodynamik.

4.6

Graviditet og amning

Anvendelse ved graviditet

Nebivolol har farmakologiske egenskaber, der kan være skadelige under graviditet og/eller

for fostret/det nyfødte barn. Generelt reducerer beta-adrenoceptorblokkere perfusionen i

placenta, hvilket har været forbundet med forsinket vækst, intrauterin død, abort eller

præmatur fødsel. Det kan føre til bivirkninger (fx hypoglykæemi og bradykardi) hos fostret

og det nyfødte barn. Hvis behandling med beta-adrenoceptorblokkere er nødvendig, er

beta1-selektive adrenoceptorblokkere at foretrække.

Nebivolol bør kun anvendes på tvingende indikation under graviditet. Hvis behandling

med nebivolol anses for at være nødvendig, skal blodgennemstrømningen i uterus og

fostrets vækst overvåges nøje. En alternativ behandling bør overvejes i tilfælde af

skadelige virkninger på graviditet eller foster. Det nyfødte barn skal overvåges nøje.

Symptomer på hypoglykæmi og bradykardi kan normalt forventes inden for de første 3

dage.

Anvendelse ved amning

Dyreforsøg har vist, at nebivolol udskilles i modermælk. Det vides ikke, om dette

lægemiddel udskilles i human modermælk. De fleste betablokkere, især lipofile

forbindelser som nebivolol og dets aktive metabolitter, udskilles i modermælken, om end i

forskelligt omfang. Amning anbefales derfor ikke, når nebivolol anvendes.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Farmakodynamiske undersøgelser har vist, at nebivolol ikke påvirker

den psykomotoriske funktion. Nogle patienter kan opleve bivirkninger (se pkt. 4.8), som

hovedsagligt skyldes det nedsatte blodtryk, for eksempel svimmelhed eller besvimelse.

Hvis disse virkninger opstår, må patienten ikke føre motorkøretøj eller udføre andre

aktiviteter, hvor opmærksomhed er påkrævet. Disse virkninger opstår med større

sandsynlighed umiddelbart efter iværksættelse af behandlingen eller efter dosisstigninger.

44446_spc.doc

Side

7 af 13

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger er angivet separat for hypertension og CHF på grund af forskelle i de

tilgrundliggende sygdomme.

Hypertension

De indberettede bivirkninger er angivet nedenfor inddelt efter systemorganklasse og

hyppighed:

System-

organklasse

Almindelig

(≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig

1/1.000 til

1/100)

Meget sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud

fra for-

håndenværende

data)

Immunsystemet

Angioneurotisk

ødem

Overfølsomhed

Psykiske

forstyrrelser

Mareridt

Depression

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Paræstesi

Besvimelse/syn-

kope

Øjne

Nedsat syn

Hjerte

Bradykardi

Hjerte-

insufficiens

Nedsat AV-

ledning/AV-blok

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

(Stigning i)

claudication

intermittens

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø

Bronchospasme

Mave-tarmkanalen

Konstipation

Kvalme

Diaré

Dyspepsi

Flatulens

Opkastning

Hud og subkutane

væv

Pruritus

Erytematøst

udslæt

Forværring af

psoriasis

Det reproduktive

system og

mammae

Impotens

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed

Ødem

44446_spc.doc

Side

8 af 13

Følgende bivirkninger er desuden blevet indberettet for nogle beta-adrenerge antagonister:

hallucinationer, psykoser, konfusion, kolde/cyanotiske ekstremiteter, Raynauds syndrom,

øjentørhed og okulomucokutan toksicitet af practolol-typen.

Betablokkere kan medføre nedsat tåreflåd.

Kronisk hjerteinsufficiens

Der findes data om bivirkningerne hos CHF-patienter fra et enkelt placebokontrolleret

forsøg med deltagelse af 1067 patienter, som fik nebivolol, og 1061 patienter, der fik

placebo. I dette forsøg indberettede i alt 449 nebivolol-patienter (42,1 %) bivirkninger, der

som et minimum var kausalt forbundet med lægemidlet, sammenlignet med 334

placebopatienter (31,5 %). De hyppigst indberettede bivirkninger hos nebivolol-patienterne

var bradykardi og svimmelhed, som begge opstod for cirka 11 % af patienterne. De

tilsvarende hyppigheder hos placebopatienterne var henholdsvis cirka 2 % og 7 %.

Følgende hyppigheder blev indberettet for bivirkninger (som et minimum forbundet med

lægemidlet), der anses for at være særligt relevante i behandlingen af kronisk

hjerteinsufficiens:

Forværring af hjerteinsufficiens opstod for 5,8 % af nebivolol-patienterne sammenlignet

med 5,2 % af placebopatienterne.

Postural hypotension blev indberettet for 2,1 % af nebivolol-patienterne sammenlignet

med 1,0 % af placebopatienterne.

Lægemiddelintolerance opstod for 1,6 % af nebivolol-patienterne sammenlignet med

0,8 % af placebopatienterne.

1. grads atrioventrikulært blok opstod for 1,4 % af nebivolol-patienterne sammenlignet

med 0,9 % af placebopatienterne.

Ødem i nedre ekstremiteter blev indberettet for 1,0 % af nebivolol-patienterne

sammenlignet med 0,2 % af placebopatienterne.

4.9

Overdosering

Der findes ingen data vedrørende overdosering med nebivolol.

Symptomer

Symptomerne på overdosering med betablokkere er: Bradykardi, hypotension,

bronchospasme og akut hjerteinsufficiens.

Behandling

Patienten skal i tilfælde af overdosering eller overfølsomhed være under nøje tilsyn og

behandles på intensivafdeling. Blodglukoseniveauerne skal kontrolleres. Yderligere

absorption af tilbageværende lægemiddel i mave-tarmkanalen kan forebygges ved

maveskylning og indgivelse af aktivt kul og et laksativ. Kunstigt åndedræt kan være

påkrævet. Bradykardi eller omfattende vagusreaktioner skal behandles med indgivelse af

atropin eller methylatropin. Hypotension og shock skal behandles med

plasma/plasmasubstitutter og om nødvendigt katecholaminer. Den betablokerende effekt

kan modvirkes med langsom intravenøs indgivelse af isoprenalinhydrochlorid ved en

startdosis på cirka 5 μg/minut eller dobutamin ved en startdosis på 2,5 μg/minut, indtil den

ønskede effekt er opnået. I refraktære tilfælde kan isoprenalin kombineres med dopamin.

Hvis dette heller ikke giver den ønskede virkning, kan intravenøs indgivelse af glucagon

44446_spc.doc

Side

9 af 13

50-100 μg/kg overvejes. Injektionen skal om nødvendigt gentages inden for 1 time og om

nødvendigt efterfølges af intravenøs infusion af glucagon 70 μg/kg/t. I ekstreme tilfælde af

behandlingsresistent bradykardi kan en pacemaker indsættes.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 07 AB 12.

Farmakoterapeutisk klassifikation: Betablokerende middel, selektivt.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Nebivolol er en racemisk blanding af to enantiomerer, SRRR-nebivolol (eller d-nebivolol)

og RSSS-nebivolol (eller l-nebivolol). Det kombinerer to farmakologiske aktiviteter:

Det er en kompetitiv og selektiv beta-receptorantagonist: Denne virkning tilskrives

SRRR-enatiomeren (d-enantiomer).

Det har milde vasodilaterende egenskaber, som skyldes en interaktion med L-

arginin/nitrogenoxid-banen.

Enkelte og gentagne doser nebivolol reducerer hjertefrekvensen og blodtrykket i hvile og

under arbejde – både hos normotensive forsøgspersoner og hypertensive patienter. Den

antihypertensive virkning bevares under kronisk behandling.

Nebivolol er i terapeutiske doser blottet for alfaadrenerg antagonisme.

Under akut og kronisk behandling af hypertensive patienter med nebivolol reduceres den

systemiske vaskulære modstand. På trods af den nedsatte hjertefrekvens kan reduktionen i

minutvolumen i hvile og under arbejde være begrænset på grund af en stigning i

slagvolumen. Den kliniske relevans af disse hæmodynamiske forskelle sammenlignet med

andre beta1-receptorantagonister er ikke fastlagt fuldt ud.

Hos hypertensive patienter øger nebivolol den NO-medierede vaskulære reaktion på

acetylcholin (ACh), som er reduceret hos patienter med endotel dysfunktion.

Et placebokontrolleret mortalitet- og morbiditetsforsøg blev gennemført med 2128

patienter ≥70 år (gennemsnitsalder 75,2 år) med stabil kronisk hjerteinsufficiens med eller

uden forringet venstre ventrikulær ejektionsfraktion (gennemsnitlig LVEF: 36 ± 12,3 %

med følgende fordeling: LVEF under 35 % for 56 % af patienterne, LVEF mellem 35 % og

45 % for 25 % af patienterne og LVEF over 45 % for 19 % af patienterne). Patienterne

blev fulgt i en gennemsnitlig periode på 20 måneder, og nebivolol, der blev givet ud over

standardbehandlingen, forlængede tiden indtil dødsfald eller indlæggelser på grund af

hjerte-kar-problemer (det primære endpoint for effekt) med en relativ risikoreduktion på

14 % (absolut reduktion: 4,2 %). Denne risikoreduktion udvikledes efter 6 måneders

behandling og blev opretholdt for alle behandlingsvarigheder (gennemsnitlig varighed: 18

måneder). Virkningen af nebivolol var uafhængig af forsøgspopulationens alder, køn og

44446_spc.doc

Side

10 af 13

venstre ventrikulære ejektionsfraktion. Virkningen på mortalitet uanset årsag opnåede ikke

statistisk signifikans sammenlignet med placebo (absolut reduktion: 2,3 %).

Et fald i forekomsten af pludselige dødsfald blev observeret hos patienter, der blev

behandlet med nebivolol (4,1 % kontra 6,6 %, en relativ reduktion på 38 %).

Forsøg in vitro og in vivo på dyr viste, at nebivolol ikke har nogen egentlig

sympatomimetisk aktivitet.

Forsøg in vitro og in vivo på dyr viste desuden, at farmakologiske doser nebivolol ikke har

nogen membranstabiliserende funktion.

Hos raske frivillige har nebivolol ingen signifikant effekt på den maksimale

arbejdskapacitet eller -udholdenhed.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Nebivolol er en lipofil, kardioselektiv betablokker uden ISA eller membranstabiliserende

egenskaber (l-enantiomer). Det har også en nitrogenoxid-medieret vasodilaterende effekt

(d-enantiomer).

Absorption

Begge nebivolol-enantiomere absorberes hurtigt efter oral indgivelse. Absorptionen af

nebivolol påvirkes ikke af føde; nebivolol kan tages med eller uden for måltiderne.

Biotransformation

Nebivolol metaboliseres i vid udstrækning, delvist til aktive hydroxymetabolitter.

Nebivolol metaboliseres via alicyklisk og aromatisk hydroxylering, N-dealkylering og

glucuronidation, og desuden dannes der glucuronider af hydroxymetabolitterne. Nebivolols

metabolisme ved aromatisk hydroxylering er underkastet den CYP2D6-afhængige

genetiske oxidative polymorfisme. Den orale biotilgængelighed af nebivolol er

gennemsnitligt 12 % i hurtige omsættere og i realiteten komplet hos langsomme

omsættere. Ved steady state og samme dosisniveau er den maksimale plasmakoncentration

af uændret nebivolol cirka 23 gange højere hos langsomme omsættere end hos hurtige

omsættere. Når uændret lægemiddel og de aktive metabolitter tages i betragtning, er

forskellen i de maksimale plasmakoncentrationer 1,3 til 1,4 gange. På grund af variationen

i omsætningshastighederne skal dosis af Dublock altid justeres efter patientens individuelle

behov: Langsomme omsættere kan derfor kræve mindre doser.

Desuden bør dosis justeres for patienter over 65 år, patienter med nyreinsufficiens og

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.2).

Hos hurtige omsættere er halveringstiden for nebivolols enantiomere gennemsnitligt 10

timer. Hos langsomme omsættere er tiden 3-5 gange længere. Hos hurtige omsættere er

plasmaniveauerne for RSSS-enantiomeren en anelse højere end for SRRR-enantiomeren.

Hos langsomme omsættere er denne forskel større. Hos de hurtige omsættere er

halveringstiden for hydroxymetabolitterne af begge enantiomere gennemsnitligt 24 timer

og cirka dobbelt så lang som hos de langsomme omsættere.

44446_spc.doc

Side

11 af 13

Steady-state-plasmaniveauerne hos de fleste forsøgspersoner (hurtige omsættere) nås inden

for 24 timer for nebivolol og inden for få dage for hydroxymetabolitterne.

Plasmakoncentrationerne er dosisproportionelle mellem 1 og 30 mg. Farmakokinetikken

for nebivolol påvirkes ikke af alder.

Fordeling

I plasma bindes begge nebivolol-enantiomere hovedsagligt til albumin.

Plasmaproteinbindingen er 98,1 % for SRRR-nebivolol og 97,9 % for RSSS-nebivolol.

Fordelingsvolumen er mellem 10,1 og 39,4 l/kg.

Elimination

En uge efter indgivelse er 38 % af dosis udskillet i urin og 48 % i fæces. Udskillelsen af

uændret nebivolol i urin er mindre end 0,5 % af dosis.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af genotoksicitet og karcinogenicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Crospovidon type A

Poloxamer 188

Povidon K 30

Mikrokrystallinsk cellulose

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Tabletterne udleveres i gennemsigtigt blister af PVC/PE/PVDC/aluminium med 7, 10 og

14 tabletter.

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

44446_spc.doc

Side

12 af 13

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Alapis S.A.

2, Aftokratoros Nikolaou str.

176 71 Athen

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44446

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. oktober 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. marts 2010

44446_spc.doc

Side

13 af 13

Andre produkter

search_alerts

share_this_information