Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-10-2017
9. oktober 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Drelbista, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
30319
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Drelbista
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver filmovertrukket tablet indeholder 8 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Blå, oval, bikonveks, 16,7×9,3 mm, filmovertrukket tablet, præget med "300" på den ene
side af tabletten og uden prægning på den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Hiv 1-infektion
Drelbista er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af
hiv 1-inficerede voksne.
Hos voksne er påvisningen af tenofovirdisoproxils gavnlige effekt på hiv 1-infektion
baseret på resultaterne fra ét studie med behandlingsnaive patienter, herunder patienter
med en høj virusmængde (> 100.000 kopier/ml) og studier, hvor tenofovirdisoproxil blev
føjet til stabil baggrundsterapi (hovedsagelig trestofsbehandling) hos antiretroviralt
forbehandlede patienter, som tidligt ikke havde haft virologisk effekt (< 10.000 kopier/ml;
hos størstedelen af patienterne < 5.000 kopier/ml).
Drelbista er også indiceret til behandling af hiv 1-inficerede unge med NRTI-resistens eller
toksiciteter, der udelukker brugen af førstevalgsbehandling, i alderen 12 til <18 år.
57837_spc.docx
Side 1 af 45
Valget af Drelbista som behandlingsform til tidligere antiretroviral-behandlede patienter
med hiv 1-infektion skal baseres på individuel testning af patienternes virusresistens
og/eller deres behandlingsanamnese.
Hepatitis B-infektion
Drelbista er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne, der har
kompenseret leversygdom med tegn på aktiv viral replikation, konstant forhøjede
serum-alanin-aminotransferase (ALAT)-niveauer og histologisk tegn på aktiv
betændelse og/eller fibrose (se pkt. 5.1).
tegn på lamivudin-resistent hepatitis B-virus (se pkt. 4.8 og 5.1).
dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
Drelbista er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 til <18 år,
der har
kompenseret leversygdom og tegn på immunaktiv sygdom, dvs. aktiv viral replikation,
vedvarende forhøjede serum-ALAT-niveauer og histologisk tegn på aktiv betændelse
og/eller fibrose (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion og/eller
behandling af kronisk hepatitis B.
Dosering
Voksne
Den anbefalede dosis af Drelbista til behandling af hiv eller til behandling af kronisk
hepatitis B er 245 mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad.
Kronisk hepatitis B
Behandlingens optimale varighed er ukendt. Seponering af behandlingen kan overvejes i
henhold til følgende
Hos HBeAg-positive patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres i
mindst 6-12 måneder efter, der er bekræftet HBe-serokonversion (tab af HBeAg og tab
af HBV-dna med anti-HBe-påvisning), eller indtil der forekommer HBs-serokonversion
eller manglende virkning (se pkt. 4.4). Serum-ALAT- og HBV-dna-niveauer bør følges
regelmæssigt efter seponering af behandlingen for at kunne påvise et eventuelt sent
virologisk tilbagefald.
Hos HBeAg-negative patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres mindst
indtil HBs-serokonversion, eller indtil der er tegn på manglende virkning. Ved langvarig
behandling på mere end 2 år tilrådes regelmæssig revurdering for at bekræfte, at det
fortsat er hensigtsmæssigt for patienten at fortsætte den valgte behandling.
Det bør undersøges, om der er andre formuleringer som granulat tilgængelige til
behandling af hiv 1-infektion og kronisk hepatitis B hos voksne, hvor en fast
lægemiddelform ikke er hensigtsmæssig.
Pædiatrisk population
Hiv 1
57837_spc.docx
Side 2 af 45
Hos unge i alderen 12 til <18 år, der vejer ≥35 kg er den anbefalede dosis af Drelbista 245
mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad (se pkt. 4.8 og 5.1).
Lavere doser af tenofovirdisoproxil anvendes til behandling af hiv-1-inficerede pædiatriske
patienter i alderen 2 til <12 år. Da Drelbista kun findes som 245 mg filmovertrukne
tabletter, er dette lægemiddel ikke hensigtsmæssigt til pædiatriske patienter i alderen 2 til
<12 år. Det bør undersøges, om andre formuleringer kan anvendes.
Sikkerhed og virkning ved tenofovirdisoproxilfumarat hos hiv 1-inficerede børn under 2 år
er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Kronisk hepatitis B
Hos unge i alderen 12 til <18 år, der vejer ≥35 kg er den anbefalede dosis af Drelbista 245
mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad (se pkt. 4.8 og 5.1).
Behandlingens optimale varighed er aktuelt ukendt.
Sikkerhed og virkning ved tenofovirdisoproxilfumarat hos børn med kronisk hepatitis B i
alderen 2 til <12 år, eller som vejer <35 kg, er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Det bør undersøges, om der er andre formuleringer som granulat tilgængelige til
behandling af hiv 1-infektion og kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 til <18 år, hvor
en fast lægemiddelform ikke er hensigtsmæssig.
Manglende dosis
Hvis en patient glemmer at tage en dosis Drelbista i mindre end 12 timer efter tidspunktet,
hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Drelbista sammen med mad så snart
som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer
at tage en dosis Drelbista i mere end 12 timer, og det næsten er tid til næste dosis, skal
patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale
doseringsplan.
Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Drelbista, skal der tages en ny
tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Drelbista, skal patienten
ikke tage en ny dosis.
Særlige populationer
Ældre
Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år
(se pkt. 4.4).
Nedsat nyrefunktion
Tenofovir udskilles via nyrerne og eksponeringen for tenofovir øges hos patienter med
nyredysfunktion.
Voksne
Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxilfumarat hos
voksne patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <50
ml/min), og langtidssikkerhedsdata er ikke blevet evalueret for let nedsat nyrefunktion
(kreatininclearance 50-80 ml/min). Tenofovirdisoproxilfumarat bør derfor kun bruges til
voksne patienter med nedsat nyrefunktion, hvis de potentielle fordele ved behandlingen
57837_spc.docx
Side 3 af 45
anses for at veje tungere end de potentielle risici. En reduceret daglig dosis af
tenofovirdisoproxilfumarat anbefales til voksne patienter med kreatininclearance <50
ml/min, herunder hos hæmodialyse-patienter.
Let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min)
Begrænsede data fra kliniske studier understøtter én daglig dosis med 245 mg
tenofovirdisoproxil (som fumarat) hos patienter med let nedsat nyrefunktion.
Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min)
Til patienter, der ikke kan tage tenofovirdisoproxilfumarat som granulat, kan forlængede
dosisintervaller med 245 mg filmovertrukne tabletter anvendes. Administration af 245 mg
tenofovirdisoproxil (som fumarat) hver 48. time kan anvendes, og dette er baseret på
modellering af farmakokinetiske data for enkeltdosis hos hiv-negative patienter eller
patienter uden HBV-infektion, men med forskellige grader af nedsat nyrefunktion,
herunder nyresygdom i slutstadiet, hvor det er nødvendigt med dialyse, og er ikke blevet
bekræftet i kliniske studier. Derfor bør klinisk respons på behandling og nyrefunktion
monitoreres tæt hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).
Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) og hæmodialyse-patienter
Til patienter, der ikke kan tage tenofovirdisoproxilfumarat som granulat, og til
hvem der ikke er alternativ behandling tilgængelig, kan 245 mg filmovertrukne
tabletter anvendes med følgende forlængede doseringsintervaller:
Svært nedsat nyrefunktion
245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) kan administreres hver 72.-96. time (dosering to
gange ugentlig).
Hæmodialyse-patienter
245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) kan administreres hver 7. dag efter afslutning af
en hæmodialyse-session*.
Disse justeringer af doseringsintervallet er ikke blevet bekræftet i kliniske studier.
Simuleringer antyder, at 245 mg filmovertrukne tabletter med forlænget doseringsinterval
ikke er optimalt, og at det kan resultere i øget toksicitet og muligt inadækvat respons.
Derfor bør klinisk respons på behandling og nyrefunktion monitoreres tæt hos disse
patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).
* Generelt forudsætter én ugentlig dosis tre hæmodialysesessioner om ugen, hver af ca. 4
timers varighed eller efter 12 timers kumulativ hæmodialyse.
Der kan ikke gives nogle dosisanbefalinger til ikke-hæmodialyse-patienter med
kreatininclearance <10 ml/min.
Pædiatrisk population
Anvendelsen af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales ikke til pædiatriske patienter med
nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).
57837_spc.docx
Side 4 af 45
Nedsat leverfunktion
Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og
5.2).
Hvis tenofovirdisoproxil seponeres hos patienter med kronisk hepatitis B med eller uden
samtidig hiv-infektion, skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af
hepatitis (se pkt. 4.4).
Administration
Drelbista-tabletter skal tages oralt en gang daglig sammen med mad.
En granulatformulering af tenofovirdisoproxilfumarat kan være tilgængelig for patienter,
der har svært ved at synke filmovertrukne tabletter. I særlige tilfælde kan
tenofovirdisoproxil filmovertrukne tabletter dog indgives, efter tabletten er blevet knust og
opløst i mindst 100 ml vand, appelsinjuice eller druesaft. Denne blanding skal indtages
med det samme.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Generelt
Alle HBV-inficerede patienter bør tilbydes hiv-antistoftest før start af behandlingen med
tenofovirdisoproxilfumarat (se afsnittet ”Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B”
nedenfor).
Hiv 1
Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte
risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør
træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med
nationale retningslinjer.
Kronisk hepatitis B
Patienterne skal underrettes om, at det ikke er påvist, at tenofovirdisoproxilfumarat
forebygger risikoen for overførsel af HBV til andre ved seksuel kontakt eller
kontaminering af blod. Der skal fortsat anvendes hensigtsmæssige forsigtighedsregler.
Samtidig indgivelse af andre lægemidler
Drelbista bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der indeholder
tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.
Drelbista bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.
Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke. Samtidig
indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin resulterer i en 40-60 % stigning i
systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosin-relaterede
bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og
laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Samtidig indgivelse af
tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin ved en dosis på 400 mg dagligt er blevet sat i
forbindelse med en signifikant reduktion af CD4-celletallet, muligvis på grund af en
57837_spc.docx
Side 5 af 45
intracellulær interaktion, der forhøjer niveauet af phosphoryleret (dvs. aktiv) didanosin.
I forbindelse med en reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med
tenofovirdisoproxilfumarat er der blevet rapporteret om en høj forekomst af manglende
virologisk effekt af flere testede kombinationer til behandling af hiv 1-infektion.
Trestofsbehandling med nukleosider/nukleotider
Hos hiv-patienter er der rapporteret om høj forekomst af manglende virologisk effekt og
om resistensudvikling, begge på et tidligt tidspunkt, når tenofovirdisoproxilfumarat blev
kombineret med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin, der blev
indgivet en gang dagligt.
Nyre- og knogleeffekter hos den voksne population
Nyreeffekter
Tenofovir elimineres primært via nyrerne. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat
nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder
Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8).
Nyremonitorering
Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af
behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat. Desuden skal nyrefunktionen
(kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter
tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos patienter uden renale
risikofaktorer. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering
af nyrefunktionen nødvendig.
Nyrebehandling
Hvis serumphosphat er <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), eller kreatininclearance er faldende til
<50 ml/min hos voksne patienter, der får tenofovirdisoproxilfumarat, skal vurderingen af
nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og
kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Det bør
også overvejes at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat hos voksne
patienter med kreatininclearance på <50 ml/min eller fald i serumphosphat til <1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med
tenofovirdisoproxilfumarat i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen, når der
ikke er identificeret andre årsager.
Samtidig indgivelse og risiko for nyretoksicitet
Brug af tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås med samtidig eller nylig brug af et
nefrotoksisk lægemiddel (f.eks. aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir,
pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2). Hvis samtidig brug af
tenofovirdisoproxilfumarat og nefrotoksiske lægemidler er uundgåelig, skal
nyrefunktionen monitoreres ugentligt.
Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxilfumarat med risikofaktorer for renal
dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af
højdosisbehandling med nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og
behandling med flere NSAID’er. Hvis tenofovirdisoproxilfumarat administreres sammen
med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.
57837_spc.docx
Side 6 af 45
En større risiko for nedsat nyrefunktion er blevet rapporteret hos patienter, der fik
tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med en ritonavir- eller cobicistat-boostet
proteasehæmmer. Nøje monitorering af nyrefunktionen er påkrævet hos disse patienter (se
pkt. 4.5). Hos patienter med renale risikofaktorer skal administration af
tenofovirdisoproxilfumarat sammen med en boostet proteasehæmmer evalueres nøje.
Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke klinisk vurderet hos patienter, der får lægemidler, som
udskilles via det samme renale system, herunder transportproteinerne human organic anion
transporter (hOAT) 1 og 3 eller MRP 4 (f.eks. cidofovir, et lægemiddel, der er kendt for at
virke nefrotoksisk). Disse renale transportproteiner kan være ansvarlige for tubulær
sekretion og til dels for renal elimination af tenofovir og cidofovir. Farmakokinetikken af
disse lægemidler, som udskilles via det samme renale system, herunder
transportproteinerne hOAT 1 og 3 eller MRP 4, kan derfor forandre sig, hvis de indgives
samtidig. Medmindre det er klart nødvendigt, anbefales samtidig brug af disse lægemidler,
som udskilles via samme renale system, ikke, men hvis samtidig brug er uundgåelig, bør
nyrefunktionen monitoreres en gang om ugen (se pkt. 4.5).
Nedsat nyrefunktion
Tenofovirdisoproxilfumarats renale sikkerhed er kun blevet undersøgt i et meget begrænset
omfang hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min).
Voksne patienter med en kreatininclearance <50 ml/min, herunder hæmodialysepatienter
Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxilfumarat hos
patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor bør tenofovirdisoproxilfumarat kun bruges, hvis
de potentielle fordele ved behandlingen anses for at veje tungere end de potentielle risici.
Det frarådes at bruge tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med svært nedsat
nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) og hos patienter med behov for
hæmodialyse. Hvis der ikke findes nogen alternativ behandling, skal doseringsintervallet
justeres og nyrefunktionen monitoreres tæt (se pkt. 4.2 og 5.2).
Knogleeffekter
I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie med hiv-inficerede patienter, som sammenlignede
tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos
antiretroviral-naive voksne patienter, sås små reduktioner i knoglemineraltætheden (BMD)
i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og
ændringerne i knoglebiomarkører fra baseline var i uge 144 signifikant større i gruppen,
der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat. I denne gruppe var reduktionerne i
BMD i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for
frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger.
I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i
BMD hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat som del af et
regime indeholdende en boostet proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør
overvejes til patienter med osteoporose med høj risiko for frakturer.
Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i
forbindelse med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8).
Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, eller disse påvises, skal relevant konsultation
foretages.
57837_spc.docx
Side 7 af 45
Nyre- og knogleeffekter hos den
pædiatriske
population
Der er usikkerheder i forbindelse med virkningen af langvarig behandling på knogle- og
nyretoksicitet. Desuden kan reversibiliteten af nyretoksicitet ikke helt sikres. Derfor
anbefales en multidisciplinær fremgangsmåde for på tilstrækkelig vis at afveje balancen
mellem risici og fordele ved behandlingen for hver enkelt patient, bestemme
hensigtsmæssig monitorering i løbet af behandlingen (herunder en beslutning om at
seponere behandlingen) og overveje behovet for tilskud.
Nyreeffekter
Nyrebivirkninger i overensstemmelse med proximal renal tubulopati er blevet rapporteret
hos hiv 1-inficerede, pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år i det kliniske studie GS-
US-104-0352 (se pkt. 4.8 og 5.1).
Nyremonitorering
Nyrefunktion (kreatininclearance og serumphosphat) bør evalueres før behandling og
monitoreres under behandlingen som for voksne (se ovenfor).
Nyrebehandling
Hvis serumphosphat bekræftes til at være <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pædiatriske
patienter, der får tenofovirdisoproxilfumarat, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages
inden for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt
uringlucose-koncentration (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Hvis der er mistanke om
nyreabnormiteter, eller disse påvises, skal konsultation med en nefrolog foretages for at
overveje at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat. Det bør også overvejes
at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat i tilfælde af progressiv forværring
af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager.
Samtidig indgivelse og risiko for nyretoksicitet
De samme anbefalinger gælder som for voksne (se ovenfor).
Nedsat nyrefunktion
Anvendelsen af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales ikke til pædiatriske patienter med
nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Tenofovirdisoproxilfumarat bør ikke initieres til
pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion og bør seponeres hos pædiatriske patienter,
som udvikler nedsat nyrefunktion i løbet af behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat.
Knogleeffekter
Tenofovirdisoproxil kan forårsage en reduktion i BMD. Virkningerne af ændringer i BMD
associeret med tenofovirdisoproxilfumarat på knoglesundheden på længere sigt og
fremtidig frakturrisiko kendes ikke på nuværende tidspunkt (se pkt. 5.1).
Hvis knogleabnormiteter påvises eller mistænkes hos pædiatriske patienter, skal
konsultation med en endokrinolog og/eller en nefrolog foretages.
Leversygdom
Data om sikkerhed og virkning hos levertransplanterede patienter er meget begrænsede.
Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning hos HBV-inficerede patienter med
dekompenseret leversygdom, som har Child-Pugh-Turcotte (CPT) score >9. Disse
patienter kan have højere risiko for at få alvorlige hepatiske eller renale bivirkninger.
Derfor bør hepatobiliære og renale parametre monitoreres tæt hos denne patientpopulation.
57837_spc.docx
Side 8 af 45
Hepatitis-eksacerbationer
-
Opblussen under behandlingen: Spontan eksacerbation af kronisk hepatitis B er relativt
almindeligt og karakteriseret af forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter opstart af
antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter (se pkt. 4.8). Hos
patienter med kompenseret leversygdom er disse stigninger i serum-ALAT generelt
hverken ledsaget af en stigning i serum-bilirubin-koncentrationen eller af hepatisk
dekompensation. Patienter med levercirrose kan have større risiko for hepatisk
dekompensation efter hepatitis-eksacerbation og skal derfor monitoreres tæt under
behandlingen.
-
Opblussen efter seponering af behandlingen: Akut hepatitis-eksacerbationer er også
blevet rapporteret hos patienter efter seponering af hepatitis B-behandlingen. En
eksacerbation efter behandlingen er normalt forbundet med stigning i HBV-dna, og
størstedelen af tilfældene forekommer at være selvbegrænsende. Der er imidlertid blevet
rapporteret om alvorlige eksacerbationer, herunder dødsfald. Leverfunktionen bør
monitoreres i regelmæssige intervaller, både med klinisk kontrol og
laboratoriekontroller, i mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-behandlingen.
Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke
seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da
eksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.
En opblussen af leversygdommen er særdeles alvorlig og nogle gange letal hos patienter
med dekompenseret leversygdom.
Samtidig infektion med hepatitis C eller D
Der findes ingen data om virkningen af tenofovir hos patienter med samtidig infektion med
hepatitis C- eller D-virus.
Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B
På grund af risikoen for udvikling af hiv-resistens skal tenofovirdisoproxilfumarat kun
anvendes som en del af en passende, antiretroviral kombinationsbehandling hos patienter
med samtidig hiv/HBV-infektion. Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion,
herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion
under antiretroviral kombinationsbehandling (CART) og disse patienter bør monitoreres i
henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos
sådanne patienter, skal man overveje at afbryde eller foretage et ophold i behandlingen.
Det skal imidlertid bemærkes, at stigninger i ALAT kan være en del af HBV-clearance
under behandling med tenofovir, se afsnittet ”Hepatitis-eksacerbationer” ovenfor.
Brug sammen med visse antivirale lægemidler mod hepatitis C
Det er vist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir eller
sofosbuvir/velpatasvir øger plasmakoncentrationen af tenofovir, især ved brug af et hiv-
regime, der indeholder tenofovirdisoproxil og en farmakokinetisk booster (ritonavir eller
cobicistat). Sikkerheden af tenofovirdisoproxil sammen med ledipasvir/sofosbuvir eller
sofosbuvir/velpatasvir og en farmakokinetisk booster er ikke klarlagt. De potentielle risici
og fordele ved samtidig administration af ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir
og tenofovirdisoproxil i kombination med en boostet hiv-proteasehæmmer (f.eks.
atazanavir eller darunavir) skal overvejes, især hos patienter med øget risiko for renal
dysfunktion. Patienter, der får ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir sammen
med tenofovirdisoproxil og en boostet hiv-proteasehæmmer bør overvåges for bivirkninger
relateret til tenofovirdisoproxilfumarat.
57837_spc.docx
Side 9 af 45
Vægt og metaboliske parametre
Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral
behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og
livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der
ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med
hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende
behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk
indiceret.
Mitokondriel dysfunktion efter eksponering
in utero
Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket
er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel
dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger
in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer
indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske
forstyrrelser (anæmi, neutropeni), metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi,
hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende
neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,
unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående
eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn
med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har
været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de
aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide
med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af
CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske
patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.
Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter
påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede
og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle
inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.
Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i
forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange
måneder efter initiering af behandling.
Osteonekrose
Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-
sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog
for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær
immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og
smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.
Ældre
Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er
mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed
ved behandling af ældre patienter med tenofovirdisoproxilfumarat.
57837_spc.docx
Side 10 af 45
Drelbista indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
På basis af resultaterne af in vitro-studier og tenofovirs kendte eliminationsvej er
potentialet for CYP450-medierede interaktioner, hvor tenofovir er involveret sammen med
andre lægemidler, lav.
Samtidig brug anbefales ikke
Drelbista bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der indeholder
tenofovirdisoproxil eller tenofovir alafenamid.
Drelbista bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.
Didanosin
Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4
og tabel 1).
Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne
Da tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af
tenofovirdisoproxilfumarat samtidig med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller
konkurrerer om aktiv tubulær secernering via transportproteinerne hOAT 1, hOAT 3 eller
MRP 4 (f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af tenofovir og/eller de samtidigt
administrerede lægemidler.
Brug af tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et
nefrotoksisk lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til,
aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin,
cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).
Da tacrolimus kan påvirke nyrefunktionen, anbefales tæt monitorering, når det
administreres samtidigt med tenofovirdisoproxilfumarat.
Andre interaktioner
Interaktioner mellem tenofovirdisoproxilfumarat og andre lægemidler ses i tabel 1
nedenfor (stigning er angivet som "↑", fald som "↓", ingen ændring som "↔", to gange
dagligt som "b.i.d.", en gang dagligt som "q.d.").
Tabel 1: Interaktioner mellem tenofovirdisoproxil og andre lægemidler
Lægemiddel iht. terapeutisk
område (dosis i mg)
Virkning og
medicinindhold
Gennemsnitlig ændring
(%) i AUC, C
max
, C
min
Anbefaling vedr.
samtidig administration
af 245 mg
tenofovirdisoproxil (som
fumarat)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirale lægemidler
Proteasehæmmere
Atazanavir/ritonavir/
Atazanavir:
Der er ingen anbefalet
57837_spc.docx
Side 11 af 45
tenofovirdisoproxilfumarat
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)
AUC: ↓ 25 %
: ↓ 28 %
: ↓ 26 %
Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
: ↑ 34 %
: ↑ 29 %
dosisjustering. Den
forøgede tenofovir-
eksponering kan forstærke
effekten af bivirkninger
ved tenofovir, herunder
nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
Lopinavir/ritonavir/
tenofovirdisoproxilfumarat
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Ingen signifikant virkning
på de farmakokinetiske
parametre for
lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 32 %
: ↔
: ↑ 51 %
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den
forøgede tenofovir-
eksponering kan forstærke
effekten af bivirkninger
ved tenofovir, herunder
nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
Darunavir/ritonavir/
tenofovirdisoproxilfumarat
(300/100 b.i.d./300 q.d.)
Darunavir:
Ingen signifikant virkning
på de farmakokinetiske
parametre for
darunavir/ritonavir.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
: ↑ 37 %
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den
forøgede tenofovir-
eksponering kan forstærke
effekten af bivirkninger
ved tenofovir, herunder
nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
NRTI’er
Didanosin
Samtidig indgivelse af
tenofovirdisoproxilfumar
at og didanosin resulterer
i en 40-60 % stigning i
systemisk eksponering for
didanosin, hvilket kan
øge risikoen for
didanosin-relaterede
bivirkninger. Der er
rapporteret sjældne
tilfælde af pancreatitis og
laktatacidose, og nogle af
disse tilfælde var letale.
Samtidig indgivelse af
tenofovirdisoproxil og
didanosin ved en dosis på
400 mg dagligt er blevet
sat i forbindelse med en
signifikant reduktion af
CD4-celletallet, muligvis
Samtidig indgivelse af
tenofovirdisoproxil og
didanosin kan ikke
anbefales (se pkt. 4.4).
57837_spc.docx
Side 12 af 45
på grund af en
intracellulær interaktion,
der forhøjer niveauet af
phosphoryleret (dvs.
aktiv) didanosin. I
forbindelse med en
reduceret dosis på 250 mg
didanosin administreret
samtidig med
tenofovirdisoproxil er der
blevet med rapporteret
om en høj forekomst af
manglende virologisk
effekt af flere testede
kombinationer til
behandling af hiv 1-
infektion.
Adefovirdipivoxil
AUC: ↔
: ↔
Tenofovirdisoproxilfumar
at bør ikke administreres
samtidig med
adefovirdipivoxil (se pkt.
4.4).
Entecavir
AUC: ↔
: ↔
Der sås ingen klinisk
signifikante
farmakokinetiske
interaktioner, når
tenofovirdisoproxil blev
administreret samtidig
med entecavir.
Antivirale midler mod hepatitis C-virus
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat
(200 mg/300 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↑ 96 %
: ↑ 68 %
: ↑ 118 %
Sofosbuvir:
AUC: ↔
: ↔
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↑ 42 %
Atazanavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↑ 63 %
Ritonavir:
AUC: ↔
Øget plasmakoncentration
af tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxilfumarat
, ledipasvir/sofosbuvir og
atazanavir/ritonavir kan
øge risikoen for
bivirkninger relaterede til
tenofovirdisoproxilfumarat
, herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden
tenofovirdisoproxilfumarat
sammen med
ledipasvir/sofosbuvir og
en farmakokinetisk
booster (f.eks. ritonavir
eller cobicistat) er ikke
klarlagt.
Hvis der ikke er andre
alternativer, skal
57837_spc.docx
Side 13 af 45
: ↔
: ↑ 45 %
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
: ↑ 47 %
: ↑ 47 %
kombinationen anvendes
med forsigtighed og
hyppig monitorering af
nyrefunktionen (se pkt.
4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat
(200 mg/300 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27 %
: ↓ 37 %
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↑ 48 %
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50 %
: ↑ 64 %
: ↑ 59 %
Øget plasmakoncentration
af tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxilfumarat
, ledipasvir/sofosbuvir og
darunavir/ritonavir kan
øge risikoen for
bivirkninger relaterede til
tenofovirdisoproxilfumarat
, herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden
af tenofovirdisoproxil
sammen med
ledipasvir/sofosbuvir og
en farmakokinetisk
booster (f.eks. ritonavir
eller cobicistat) er ikke
klarlagt.
Hvis der ikke er andre
alternativer, skal
kombinationen anvendes
med forsigtighed og
hyppig monitorering af
nyrefunktionen (se pkt.
4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34 %
: ↓ 34 %
: ↓ 34 %
Sofosbuvir:
Anbefaling for
dosisjustering foreligger
ikke. Den forøgede
tenofovir-eksponering kan
forstærke effekten af
bivirkninger ved
57837_spc.docx
Side 14 af 45
AUC: ↔
: ↔
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98 %
: ↑ 79 %
: ↑ 163 %
tenofovirdisoproxilfumarat
, herunder nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabin/rilpivirin/
tenofovirdisoproxilfumarat
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
: ↔
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
: ↔
: ↑ 91 %
Anbefaling for
dosisjustering foreligger
ikke. Den forøgede
tenofovir-eksponering kan
forstærke effekten af
bivirkninger ved
tenofovirdisoproxilfumarat
, herunder nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
Sofosbuvir:
Der er ingen anbefalet
57837_spc.docx
Side 15 af 45
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovirdisoproxi
l-fumarat
(200 mg/300 mg q.d.)
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115%
dosisjustering. Den
forøgede
tenofovir-eksponering kan
forstærke effekten af
bivirkninger ved
tenofovirdisoproxilfumarat
herunder nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovirdisoproxi
l-fumarat
(200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%
Øget plasmakoncentration
af tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxilfumarat
, sofosbuvir/velpatasvir og
atazanavir/ritonavir kan
øge
risikoen for bivirkninger
relaterede til
tenofovirdisoproxilfumarat
herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden
tenofovirdisoproxilfumarat
sammen med
sofosbuvir/velpatasvir og
farmakokinetisk booster
(f.eks. ritonavir eller
cobicistat) er ikke klarlagt.
Kombinationen skal
anvendes med forsigtighed
57837_spc.docx
Side 16 af 45
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 39%
og hyppig monitorering af
nyrefunktionen (se pkt.
4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovirdisoproxi
l-fumarat
(200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓28%
Cmax: ↓ 38%
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 52%
Øget plasmakoncentration
af tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxilfumarat
, sofosbuvir/velpatasvir og
darunavir/ritonavir kan
øge
risikoen for bivirkninger
relaterede til
tenofovirdisoproxilfumarat
herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden
tenofovirdisoproxilfumarat
sammen med
sofosbuvir/velpatasvir og
farmakokinetisk booster
(f.eks. ritonavir eller
cobicistat) er ikke klarlagt.
Kombinationen skal
anvendes med forsigtighed
og hyppig monitorering af
nyrefunktionen (se pkt.
4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovirdisoproxi
l-fumarat
(200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
Øget plasmakoncentration
af tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxilfumarat
, sofosbuvir/velpatasvir og
lopinavir/ritonavir kan øge
risikoen for bivirkninger
relaterede til
tenofovirdisoproxilfumarat
57837_spc.docx
Side 17 af 45
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔
herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden
tenofovirdisoproxilfumarat
sammen med
sofosbuvir/velpatasvir og
en farmakokinetisk
booster (f.eks. ritonavir
eller cobicistat) er ikke
klarlagt.
Kombinationen skal
anvendes med forsigtighed
og hyppig monitorering af
nyrefunktionen (se pkt.
4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabin/tenofovirdisoproxi
l-fumarat
(200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑ 70%
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den
forøgede tenofovir-
eksponering kan forstærke
effekten af bivirkninger
tenofovirdisoproxilfumarat
herunder nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
57837_spc.docx
Side 18 af 45
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑ 121%
Samtidig administration af
sofosbuvir/velpatasvir og
efavirenz forventes at
reducere
plasmakoncentrationen af
velpatasvir. Samtidig
administration af
sofosbuvir/velpatasvir og
efavirenz-indeholdende
regimer frarådes.
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/rilpivirin/
tenofovirdisoproxilfumarat
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den
forøgede
tenofovir-eksponering kan
forstærke effekten af
bivirkninger ved
tenofovirdisoproxilfumarat
herunder nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt.
4.4).
57837_spc.docx
Side 19 af 45
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑ 84%
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
: ↓ 19 %
GS-331007
AUC: ↔
: ↓ 23 %
Efavirenz:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
: ↑ 25 %
: ↔
Dosisjustering er ikke
nødvendig.
Data genereret ved samtidig dosering af ledipasvir/sofosbuvir. Forskudt administration
(12 timers mellemrum) gav tilsvarende resultater.
Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.
Studier, der blev udført med andre lægemidler
Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil
blev administreret sammen med emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir,
saquinavir (ritonavir-boostet), methadon, ribavirin, rifampicin, tacrolimus eller
hormonantikonceptionsmidlet norgestimat/ethinylestradiol.
Tenofovirdisoproxilfumarat skal tages sammen med mad, da mad forbedrer tenofovirs
biotilgængelighed (se pkt. 5.2).
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Der er begrænsede kliniske data hvad angår virkningen af tenofovirdisoproxilfumarat på
fertilitet. Dyrestudier indikerer ingen skadelige virkninger af tenofovirdisoproxilfumarat på
fertiliteten.
Graviditet
Data fra anvendelse af tenofovirdisoproxilfumarat hos et begrænset antal gravide kvinder
(mellem 300 og 1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i
57837_spc.docx
Side 20 af 45
forbindelse med tenofovirdisoproxilfumarat. Dyrestudier indikerer ikke
reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis det er indiceret, kan anvendelse af
tenofovirdisoproxilfumarat overvejes under graviditet.
Amning
Tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af
tenofovir på det ammede barn. Drelbista bør derfor ikke anvendes under amning.
For at undgå overførsel af hiv og HBV til spædbørn anbefales det generelt, at hiv- og
HBV-inficerede kvinder ikke ammer deres børn.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene
maskiner. Patienter bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet indberettet som en
bivirkning under behandling med tenofovirdisoproxilfumarat.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Hiv 1 og hepatitis B
Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxilfumarat, er der rapporteret sjældne
tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse, nyresvigt og ikke almindelige tilfælde af proksimal
renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre
knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til
frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter, som får Drelbista (se pkt. 4.4).
Hiv 1
Ca. 1/3 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med
tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med andre antiretrovirale midler. Disse
bivirkninger er som regel milde til moderate gastrointestinale symptomer. Ca. 1 % af de
tenofovirdisoproxilfumarat-behandlede voksne patienter ophørte med behandlingen på
grund af gastrointestinale symptomer.
Samtidig indgivelse af Drelbista og didanosin anbefales ikke, da det kan øge risikoen for
bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og
laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale (se pkt. 4.4).
Hepatitis B
Ca. 1/4 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med
tenofovirdisoproxilfumarat; de fleste af disse bivirkninger er milde. I kliniske studier med
HBV-inficerede patienter var den hyppigst forekommende bivirkning med
tenofovirdisoproxilfumarat kvalme (5,4 %).
Der er rapporteret akut hepatitis-eksacerbationer, både under behandling og efter
seponering af hepatitis B-behandling (se pkt. 4.4).
Resumé af bivirkninger i tabelform
Vurderingen af bivirkninger ved tenofovirdisoproxilfumarat er baseret på sikkerhedsdata
fra kliniske studier og erfaringer efter markedsføring. Alle bivirkninger vises i tabel 2.
57837_spc.docx
Side 21 af 45
Kliniske studier, hiv 1
Vurderingen af bivirkninger med data fra kliniske studier med hiv 1-inficerede patienter er
baseret på erfaringer fra to studier, hvor 653 behandlingserfarne patienter fik behandling
med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andre
antiretrovirale lægemidler i 24 uger, og ligeledes fra et dobbeltblindt, sammenlignende,
kontrolleret studie, hvor 600 behandlingsnaive patienter fik behandling med 245 mg
tenofovirdisoproxilfumarat (n = 299) eller stavudin (n = 301) i kombination med lamivudin
og efavirenz i 144 uger.
Kliniske studier, hepatitis B
Vurderingen af bivirkninger med data fra kliniske studier med HBV-patienter er primært
baseret på erfaringer fra to dobbeltblinde, sammenlignende, kontrollerede studier, hvor 641
voksne patienter med kronisk hepatitis B og kompenseret leversygdom blev behandlet med
245 mg tenofovirdisoproxilfumarat dagligt (n = 426) eller 10 mg adefovirdipivoxil dagligt
(n = 215) i 48 uger. De bivirkninger, der blev observeret ved fortsat behandling i 384 uger,
var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxilfumarat. Efter et
initialt fald på ca. -4,9 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault formlen) eller -3,9
ml/min/1,73 m
(ved brug af Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) efter de første
4 ugers behandling, var det årlige fald for patienter behandlet med
tenofovirdisoproxilfumarat efter baseline af nyrefunktionen rapporteret til -1,41 ml/min/år
(ved brug af Cockcroft-Gault formlen) og -0,74 ml/min/1,73 m
pr. år (ved brug af
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
Patienter med dekompenseret leversygdom
Sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med dekompenseret
leversygdom blev vurderet i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie (GS-US-174-0108),
hvor voksne patienter fik behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller
emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller entecavir (n = 22) i 48 uger.
I behandlingsarmen med tenofovirdisoproxilfumarat afbrød 7 % af patienterne
behandlingen på grund af en bivirkning, 9 % af patienterne fik bekræftet forhøjelse i
serumkreatinin på ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2 mg/dl til og med uge
48. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de kombinerede tenofovir-arme
og armen med entecavir. Efter 168 uger oplevede 16 % (7/45) i
tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 4 % (2/45) i emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 14 % (3/22) i entecavir-gruppen tolerabilitetssvigt.
Tretten procent (6/45) i tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 13 % (6/45) i emtricitabin
plus tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-gruppen havde en
bekræftet stigning i serumkreatinin på ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2
mg/dl.
Ved uge 168 var hyppigheden af dødsfald i denne population af patienter med
dekompenseret leversygdom 13 % (6/45) i tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 11 %
(5/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 14 % (3/22) i entecavir-
gruppen. Hyppigheden af hepatocellulært karcinom var 18 % (8/45) i
tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 7 % (3/45) i emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-gruppen.
Forsøgspersoner med en høj CPT-score ved baseline havde en større risiko for at udvikle
alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).
57837_spc.docx
Side 22 af 45
Patienter med lamivudin-resistent kronisk hepatitis B
Der blev ikke identificeret nye bivirkninger af tenofovirdisoproxilfumarat i et
randomiseret, dobbeltblindt studie (GS-US-174-0121), hvor 280 lamivudin-resistente
patienter fik tenofovirdisoproxilfumarat (n = 141) eller
emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (n = 139) i 240 uger.
Bivirkninger med mistænkt (eller i det mindste en mulig) forbindelse med behandling er
anført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver enkelt
hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste
bivirkninger er anført først. Hyppighederne er defineret som meget almindelig (≥1/10),
almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) eller sjælden
(≥1/10.000 til <1/1.000).
Tabel 2: Resumé af bivirkninger forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat baseret
på erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring
Hyppighed
Tenofovirdisoproxil
Metabolisme og ernæring:
Meget almindelig
Hypofosfatæmi
Ikke almindelig
Hypokaliæmi
Sjælden
Laktatacidose
Nervesystemet:
Meget almindelig
Svimmelhed
Almindelig
Hovedpine
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig
Diarré, opkastning, kvalme
Almindelig
Abdominalsmerter, abdominal udspiling, flatulens
Ikke almindelig
Pancreatitis
Lever og galdeveje:
Almindelig
Forhøjede aminotransferaser
Sjælden
Steatosis hepatis, hepatitis
Hud og subkutane væv:
Meget almindelig
Udslæt
Sjælden
Angioødem
Knogler, led, muskler og bindevæv:
Ikke almindelig
Rabdomyolyse
, muskelsvækkelse
Sjælden
Osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og i sjælden
tilfælde medvirkende årsag til frakturer)
, myopati
Nyrer og urinveje:
Ikke almindelig
Øget kreatinin, proksimal renal tubolopati (herunder Fanconis
syndrom)
Sjælden
Akut nyresvigt, nyresvigt, akut tubulær nekrose, nefritis
(herunder akut interstitiel nefritis)
, nefrogen diabetes insipidus
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:
Meget almindelig
Asteni
Almindelig
Træthed
57837_spc.docx
Side 23 af 45
Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke
som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat, hvis denne tilstand ikke er til
stede.
Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring, men
blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier eller i programmet for
forlænget adgang til tenofovirdisoproxilfumarat. Hyppighedskategorien ‘ikke almindelig’ blev
estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for
tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet for
forlænget adgang (n=7.319).
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hiv 1 og hepatitis B
Nedsat nyrefunktion
Da Drelbista kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se pkt.
4.4 og 4.8 ”Resumé af sikkerhedsprofil”). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller
blev bedre efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos nogle patienter gik
reduktionen i kreatininclearance imidlertid ikke helt væk, trods seponering af
tenofovirdisoproxilfumarat. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter
med renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden hiv-sygdom eller patienter, der
samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig
bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4).
Hiv 1
Interaktion med didanosin
Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke, da det
resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60 %, hvilket kan øge
risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne
tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.
Metaboliske parametre
Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral
behandling (se pkt. 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af
CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske
infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er
mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).
Osteonekrose
Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte
risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt (se
pkt. 4.4).
Hepatitis B
Hepatitis-eksacerbationer under behandlingen
I studier med nukleosid-naive patienter forekom der efter behandlingsstart stigninger i
ALAT >10 gange ULN (øvre grænse af normalværdien) og >2 gange baseline hos 2,6 % af
57837_spc.docx
Side 24 af 45
de tenofovirdisoproxilfumarat-behandlede patienter. ALAT-stigninger forekom med en
mediantid fra behandlingsstart på 8 uger. Disse stigninger forsvandt ved fortsat behandling
og var i de fleste tilfælde associeret med en reduktion i virusmængden på ≥ 2 log
kopier/ml, som gik forud for eller faldt sammen med ALAT-stigningen. Der anbefales
periodisk monitorering af leverfunktionen under behandling (se pkt 4.4).
Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling
Hos HBV-inficerede patienter er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for
hepatitis-eksacerbationer efter seponering af HBV-behandling (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Hiv 1
Vurderingen af bivirkninger er baseret på to randomiserede studier (studie GS-US-104-
0321 og studie GS-US-104-0352) med 184 hiv 1-inficerede pædiatriske patienter (i alderen
2 til <18 år), der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 93) eller
placebo/aktiv komparator (n = 91) i kombination med andre antiretrovirale midler i 48 uger
(se pkt. 5.1). De observerede bivirkninger hos pædiatriske patienter, der fik behandling
med tenofovirdisoproxilfumarat var overensstemmende med dem, der blev observeret i
kliniske studier af tenofovirdisoproxilfumarat hos voksne (se pkt. 4.8 ”Resumé af
bivirkninger i tabelform” og 5.1).
Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos hiv 1-inficerede
unge var BMD Z-scores, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik
tenofovirdisoproxilfumarat, lavere end de scores, der blev observeret hos forsøgspersoner,
som fik placebo. Hos hiv 1-inficerede børn var BMD Z-scores hos forsøgspersoner, der
skiftede til tenofovirdisoproxilfumarat, lavere end de scores, der blev observeret hos
forsøgspersoner, som bibeholdt deres stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger (se
pkt. 4.4 og 5.1).
I studie GS-US-104-0352 seponerede 4 ud af 89 pædiatriske patienter, der blev eksponeret
for tenofovirdisoproxilfumarat (median tenofovirdisoproxilfumarat-eksponering 312 uger),
behandlingen på grund af bivirkninger forenelige med proksimal renal tubulopati. Syv
patienter havde en estimeret glomerulær filtreringshastighed (GFR) mellem 70 og 90
ml/min/1,73 m2. Blandt dem oplevede to patienter en klinisk betydningsfuld reduktion i
estimeret GFR, som bedredes efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat.
Kronisk hepatitis B
Vurderingen af bivirkninger er baseret på ét randomiseret studie (studie GS-US-174-0115)
med 106 unge patienter (i alderen 12 til <18 år) med kronisk hepatitis B, der blev
behandlet med tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i
72 uger. De observerede bivirkninger hos unge patienter, som blev behandlet med
tenofovirdisoproxilfumarat, svarede til de bivirkninger, der blev observeret i kliniske
studier af tenofovirdisoproxilfumarat hos voksne (se pkt. 4.8 ”Resumé af bivirkninger i
tabelform” og 5.1).
Reduktioner i BMD er blevet observeret hos HBV-inficerede unge. BMD Z-scores, der
blev observeret hos forsøgspersoner, som fik tenofovirdisoproxilfumarat, var lavere end de
scores, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik placebo (se pkt. 4.4 og 5.1).
57837_spc.docx
Side 25 af 45
Andre særlige populationer
Ældre
Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er
mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed
ved behandling af ældre patienter med tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Da tenofovirdisoproxilfumarat kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af
nyrefunktionen hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med
Drelbista (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Anvendelsen af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales
ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4)
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se
pkt. 4.8 og 5.3), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov.
Behandling
Tenofovir kan fjernes ved hæmodialyse; median hæmodialyse-clearance af tenofovir er
134 ml/min. Det vides ikke, om tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse.
4.10
Udlevering
BEGR (kun til sygehuse)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: J 05 AF 07. Antivirale midler til systemisk brug; nukleosid og nukleotid
reverse transkriptasehæmmere.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning
Tenofovirdisoproxilfumarat er fumaratsaltet af et prodrug af tenofovirdisoproxil.
Tenofovirdisoproxil absorberes og omdannes til det aktive stof tenofovir, som er en
nukleosidmonophosphat (nukleotid)-analog. Tenofovir omdannes derefter af konstitutivt
57837_spc.docx
Side 26 af 45
eksprimerede celleenzymer til den aktive metabolit, tenofovirdiphosphat, en obligat
kædeblokker. Tenofovirdiphosphat har en intracellulær halveringstid på 10 timer i
aktiverede og 50 timer i hvilende mononukleære celler i perifert blod (peripheral blood
mononuclear cells, PBMC’er). Tenofovirdiphosphat hæmmer hiv 1-reverse-transkriptase
og HBV-polymerase ved direkte bindingskonkurrence med det naturlige
deoxyribonukleotidsubstrat og - efter indføjelse i dna - ved dna-kædeblokering.
Tenofovirdiphosphat er en svag hæmmer af de cellulære polymeraser α, β og γ. Ved
koncentrationer på op til 300 μmol/l har tenofovir tilmed ikke vist effekt på syntesen af
mitokondrie-dna eller produktionen af mælkesyre ved in vitro-analyser.
Data vedrørende hiv
Hiv-antiviral aktivitet in vitro
Den koncentration af tenofovir, der kræves til 50 % hæmning (EC
) af laboratorie-
vildtypestammen hiv 1
IIIB
, er 1-6 μmol/l ved lymfoide cellelinjer og 1,1 μmol/l mod
primære hiv 1 subtype B-isolater i PBMC’er. Tenofovir er også aktivt mod hiv 1-
subtyperne A, C, D, E, F, G og O og mod hiv
ved primære monocyt-/makrofagceller.
Tenofovir er desuden aktivt in vitro mod hiv 2 med en EC
på 4,9 μmol/l ved MT-4-celler.
Resistens
Stammer af hiv 1 med nedsat følsomhed over for tenofovir og en K65R-mutation ved
reverse transkriptase er blevet udsøgt in vitro og hos nogle patienter (se ”Klinisk virkning
og sikkerhed"). Tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås hos tidligere antiretroviral-
behandlede patienter med stammer, som har K65R-mutationen (se pkt. 4.4). Desuden er en
K70E-substitution i hiv 1-reverse transkriptase blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører
til en nedsat følsomhed for tenofovir på lavt niveau.
Kliniske studier med tidligere behandlede patienter har vurderet anti-hiv-aktiviteten af 245
mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) mod hiv 1-stammer med resistens over for
nukleosidhæmmere. Resultaterne indikerer, at patienter, hvis hiv udtrykte 3 eller flere
thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs), som omfattede enten M41L- eller
L210W-reverse transkriptase-mutation, viste reduceret respons over for behandlingen med
245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Klinisk virkning og sikkerhed
Den gavnlige effekt af tenofovirdisoproxilfumarat hos tidligere behandlede og
behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne er blevet påvist i studier af henholdsvis 48 ugers
og 144 ugers varighed.
I studie GS-99-907 blev 550 behandlingserfarne voksne patienter behandlet med placebo
eller 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) i 24 uger. Det gennemsnitlige CD4-celletal
ved baseline var 427 celler/mm
, den gennemsnitlige hiv 1-rna-plasmakoncentration ved
baseline var 3,4 log
kopier/ml (78 % af patienterne havde en virusmængde på <5.000
kopier/ml) og den gennemsnitlige varighed af forudgående hiv-behandling var 5,4 år.
Genotypeanalyse ved baseline af hiv-isolater fra 253 patienter afslørede, at 94 % af
patienterne havde hiv 1-resistensmutationer i forbindelse med nukleosid reverse
transkriptasehæmmere, 58 % havde mutationer i forbindelse med proteasehæmmere og 48
% havde mutationer i forbindelse med non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere.
Ved uge 24 var den tidsvægtede gennemsnitsændring fra baseline i log
plasmakoncentrationer af hiv 1-rna-niveauer (DAVG24) -0,03 log
kopier/ml og -0,61
57837_spc.docx
Side 27 af 45
kopier/ml for placebogruppen og 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)-gruppen
(p < 0,0001). En statistisk signifikant forskel til gunst for 245 mg tenofovirdisoproxil (som
fumarat) sås i den tidsvægtede gennemsnitsændring fra baseline efter 24 uger (DAVG24)
for CD4-celletallet (+13 celler/mm
for 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) versus
-11 celler/mm
for placebo, p-værdi = 0,0008). Den antivirale respons over for
tenofovirdisoproxilfumarat holdt sig i 48 uger (DAVG48 var -0,57 log
kopier/ml,
procentdelen af patienter med hiv 1-rna under 400 eller 50 kopier/ml var henholdsvis 41 %
og 18 %). 8 patienter (2 %) behandlet med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)
udviklede K65R mutationen inden for de første 48 uger.
Den 144-ugers, dobbeltblinde, aktivt kontrollerede fase af studie GS-99-903 vurderede
effekten og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) versus stavudin ved
anvendelse i kombination med lamivudin og efavirenz hos behandlingsnaive hiv 1-
inficerede voksne patienter. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 279
celler/mm
, den gennemsnitlige hiv 1-rna-plasmakoncentration ved baseline var 4,91 log
kopier/ml, 19 % af patienterne havde symptomatisk hiv 1-infektion og 18 % havde aids.
Patienter blev stratificeret efter hiv 1-rna og CD4-tal ved baseline. 43 % af patienterne
havde en virusmængde ved baseline på > 100.000 kopier/ml og 39 % havde CD4-celletal
på < 200 celler/ml.
Ved behandlingsintentionsanalyse (manglende data og skift i antiretroviral behandling
(ART) blev betragtet som svigt) var procentdelen af patienter med hiv 1-rna under 400
kopier/ml og 50 kopier/ml i uge 48 af behandlingen henholdsvis 80 % og 76 % i 245 mg
tenofovirdisoproxil (som fumarat) behandlingsarmen, sammenlignet med 84 % og 80 % i
stavudin behandlingsarmen. I uge 144 var procentdelen af patienter med hiv 1-rna under
400 kopier/ml og 50 kopier/ml henholdsvis 71 % og 68 % i 245 mg tenofovirdisoproxil
(som fumarat)-armen sammenlignet med 64 % og 63 % i stavudinarmen.
Den gennemsnitlige ændring fra baseline for hiv 1-rna og CD4-tal i uge 48 af behandlingen
var næsten ens i begge behandlingsgrupper (-3,09 og -3,09 log
kopier/ml; +169 og 167
celler/mm
i henholdsvis 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) - og stavudin-
gruppen). I uge 144 af behandlingen forblev den gennemsnitlige ændring fra baseline
næsten ens i begge behandlingsgrupper (-3,07 og -3,03 log
kopier/ml; +263 og +283
celler/mm
i henholdsvis 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)- og stavudin-gruppen).
En konsistent respons på behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) sås
uden hensyn til hiv 1-rna og CD4-tal ved baseline.
K65R-mutationen sås hos en lidt højere procentdel af patienter i
tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen end den aktive kontrolgruppe (2,7 % versus 0,7 %).
Efavirenz- eller lamivudinresistens opstod enten forud for eller samtidig med udviklingen
af K65R i alle tilfælde. 8 patienter i 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)-armen
havde hiv med K65R-mutation, 7 af disse opstod i løbet af de første 48 uger af
behandlingen og den sidste i uge 96. Der blev ikke observeret yderligere udvikling af
K65R op til uge 144. En patient i armen med tenofovirdisoproxil (som fumarat) udviklede
K70E-substitutionen i virusset. Fra både genotype- og fænotypeanalyser har der ikke været
nogen tegn på andre veje for resistens over for tenofovir.
57837_spc.docx
Side 28 af 45
Data vedrørende HBV
HBV-antiviral aktivitet in vitro
Tenofovirs antivirale aktivitet in vitro over for HBV blev vurderet i cellelinjen HepG2
2.2.15. EC
-værdierne for tenofovir var inden for intervallet 0,14 til 1,5 μmol/l med CC
værdier (50 % cytotoksisk koncentration) >100 μmol/l.
Resistens
Der er ikke blevet identificeret nogen HBV-mutationer med relation til
tenofovirdisoproxilfumarat-resistens (se ”Klinisk virkning og sikkerhed”). I cellebaserede
assays med HBV-stammer med rtV173L-, rtL180M- og rtM204I/V-mutationer med
relation til lamivudin- og telbivudinresistens påvistes en følsomhed over for tenofovir fra
0,7 til 3,4 gange den for vildtypevirus. HBV-stammer med rtL180M-, rtT184G-,
rtS202G/I-, rtM204V- og rtM250V-mutationer med relation til entecavirresistens udviste
en følsomhed over for tenofovir fra 0,6 til 6,9 gange den for vildtypevirus. HBV-stammer
med rtA181V- og rtN236T-mutationer med relation til adefovirresistens udviste en
følsomhed over for tenofovir fra 2,9 til 10 gange den for vildtypevirus. Virus, som
indeholdt rtA181T-mutatationen, forblev følsomme over for tenofovir med EC
-værdier
på 1,5 gange den for vildtypevirus.
Klinisk virkning og sikkerhed
Påvisningen af tenofovirdisoproxilfumarats gavnlige effekt på kompenseret og
dekompenseret sygdom er baseret på virologisk, biokemisk og serologisk respons hos
voksne med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ kronisk hepatitis B. Behandlede patienter
omfattede behandlingsnaive, lamivudinerfarne og adefovirdipivoxilerfarne patienter samt
patienter med lamivudin- og/eller adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline. Der
er også blevet påvist gavnlig effekt, baseret på histologisk respons hos kompenserede
patienter.
Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom i uge 48 (studie GS-US-174-0102 og
GS-US-174-0103)
Resultater gennem 48 uger fra to randomiserede, dobbeltblinde fase 3-studier, som
sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med adefovirdipivoxil hos voksne patienter
med kompenseret leversygdom, vises i tabel 3 nedenfor. Studie GS-US-174-0103 blev
udført med 266 (randomiserede og behandlede) HBeAg-positive patienter, mens studie
GS-US-174-0102 blev udført med 375 (randomiserede og behandlede) patienter, som var
HBeAg-negative og HBeAb-positive.
I begge disse studier var tenofovirdisoproxilfumarat signifikant bedre end
adefovirdipivoxil med hensyn til det primære virkningsendepunkt, som var komplet
respons (defineret som HBV-dna-niveauer <400 kopier/ml og en forbedring af Knodells
nekroinflammatoriske score på mindst 2 points uden forværring af Knodells fibrosescore).
Behandlingen med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) var også forbundet med
signifikant større andele af patienter med HBV-dna <400 kopier/ml sammenlignet med
behandlingen med 10 mg adefovirdipivoxil. Begge behandlinger producerede lignende
resultater med hensyn til histologisk respons (defineret som en forbedring af Knodells
nekroinflammatoriske score på mindst 2 points uden forværring af Knodells fibrosescore)
ved uge 48 (se tabel 3 nedenfor).
57837_spc.docx
Side 29 af 45
I studie GS-US-174-0103 var der en signifikant større andel af patienterne i
tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, der havde normaliseret ALAT og opnået tab af
HBsAg ved uge 48 end i adefovirdipivoxil-gruppen (se tabel 3 nedenfor).
Tabel 3: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-positive
patienter i uge 48
Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
Parameter
245 mg
tenofovirdisoprox
il (som fumarat)
n = 250
10 mg
adefovirdipivox
n = 125
245 mg
tenofovirdisoprox
il (som fumarat)
n = 176
10 mg
adefovirdipivox
n = 90
Komplet
respons
(%)
a
Histologi
Histologisk
respons
Median
HBV-dna-
reduktion
fra
baseline
c
(log
kopier/ml)
-4,7*
-4,0
-6,4*
-3,7
HBV-dna
(%)
<400
kopier/ml
(<69 IE/ml)
ALAT (%)
Normalisere
t ALAT
Serologi
(%)
Tab af
HBeAg/ser
konversion
Tab af
HBsAg/sero
konversion
22/21
3*/1
18/18
p-værdi versus adefovirdipivoxil <0,05.
Komplet respons defineret som HBV-dna-niveauer <400 kopier/ml og en forbedring af
Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 points uden forværring af Knodells
fibrosescore.
Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af
Knodells fibrosescore.
57837_spc.docx
Side 30 af 45
Median ændring fra baseline HBV-dna reflekterer blot forskellen mellem baseline HBV-dna og
analysens detektionsgrænse (Limit of detection - LOD).
Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med
ALAT over ULN ved baseline.
n/a = not applicable - ikke relevant.
Tenofovirdisoproxilfumarat var forbundet med signifikant større andele af patienter med
HBV-dna, som ikke kunne måles (<169 kopier/ml [<29 IE/ml]; kvantificeringsgrænsen for
Roche Cobas Taqman HBV-assayet), sammenlignet med adefovirdipivoxil (studie GS-US-
174-0102; 91 %, 56 % henholdsvis studie GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).
Behandlingsresponsen med tenofovirdisoproxilfumarat var sammenlignelig hos de
nukleosid-behandlede (n = 51) og nukleosid-naive (n = 375) patienter samt hos patienter
med normal ALAT (n = 21) og unormal ALAT (n = 405) ved baseline, da studierne GS-
US-174-0102 og GS-US-174-0103 blev kombineret. Der var 49 ud af de 51 nukleosid-
behandlede patienter, der tidligere var blevet behandlet med lamivudin. Der var 73 % af de
nukleosid-behandlede og 69 % af de nukleosid-naive patienter, der opnåede fuldkommen
respons på behandlingen; 90 % af de nukleosidbehandlede og 88 % af de nukleosidnaive
patienter opnåede HBV-dna-undertrykkelse <400 kopier/ml. Alle patienter med normal
ALAT ved baseline og 88 % af patienterne med unormal ALAT ved baseline opnåede
HBV-dna-suppression < 400 kopier/ml.
Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103
I studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 skiftede patienterne uden
behandlingsafbrydelse til open label-behandling med tenofovirdisoproxilfumarat efter at
have fået dobbeltblind-behandling i 48 uger (enten 245 mg tenofovirdisoproxil (som
fumarat) eller 10 mg adefovirdipivoxil). I studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103
fortsatte henholdsvis 77 % og 61 % af patienterne i studiet til og med uge 384. Ved uge 96,
144, 192, 240, 288 og 384 blev viral suppression og biokemisk og serologisk respons
opretholdt ved fortsat tenofovirdisoproxilfumarat-behandling (se tabel 4 og 5 nedenfor).
Tabel 4: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative patienter ved uge
96, 144, 192, 240, 288 og 384 open label-behandling
Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
Parameter
245 mg tenofovirdisoproxil (som
fumarat)
n = 250
10 mg adefovirdipivoxil skift til 245
mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)
n = 125
Uge
HBV-dna
(%)
<400
kopier/ml
(<69 IE/ml)
ALAT (%)
Normaliseret
ALAT
Serologi (%)
Tab af
HBeAg/sero
-konversion
Tab af
57837_spc.docx
Side 31 af 45
HBsAg/sero-
konversion
Baseret på Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et
vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der
fuldførte uge 384, inkluderes i nævneren.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 48 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 ugers open label tenofovirdisoproxil.
Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med
ALAT over ULN ved baseline.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 96 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 ugers open label tenofovirdisoproxil.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 144 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 ugers open label tenofovirdisoproxil.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 192 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 ugers open label tenofovirdisoproxil.
Én patient i denne gruppe blev HBsAg-negativ for første gang ved uge 240-besøget og var
stadig i studiet på skæringsdagen for dataindsamling. Forsøgspersonens tab af HBsAg blev
endeligt bekræftet ved det efterfølgende besøg.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 240 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 ugers open label tenofovirdisoproxil.
De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data
indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxil (KM-TDF).
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 336 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 ugers open label tenofovirdisoproxil.
n/a = not applicable - ikke relevant.
Tabel 5: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-positive patienter ved uge
96, 144, 192, 240, 288 og 384 open label-behandling
Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
Parameter
245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)
n = 176
10 mg adefovirdipivoxil skift til 245 mg
tenofovirdisoproxil (som fumarat)
n = 90
Uge
HBV-dna
(%)
<400
kopier/ml
(<69 IE/ml)
ALAT (%)
Normaliseret
ALAT
Serologi
Tab af
HBeAg/sero
-konversion
Tab af
HBsAg/sero
Konversion
26/2
29/2
34/2
11/8
38/3
11/8
37/2
12/8
30/20
15/12
24/2
33/2
36/3
38/31
10/10
40/31
11/10
35/24
13/11
57837_spc.docx
Side 32 af 45
Baseret på Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et
vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der
fuldførte uge 384, inkluderes i nævneren.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 48 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 ugers open label
tenofovirdisoproxilfumarat.
Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med
ALAT over ULN ved baseline.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 96 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 ugers open label
tenofovirdisoproxilfumarat.
De viste tal er kumulative procentdele baseret på en Kaplan Meier-analyse, som inkluderer data
indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-ITT).
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 144 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 ugers open label
tenofovirdisoproxilfumarat.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 192 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 ugers open label
tenofovirdisoproxilfumarat.
De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data
indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF).
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 240 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 ugers open label
tenofovirdisoproxilfumarat.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 336 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 ugers open label
tenofovirdisoproxilfumarat.
Data for leverbiopsi ved både baseline og uge 240 var tilgængelige for 331/489 patienter,
som forblev i studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 ved uge 240 (se tabel 6
nedenfor). 95 % (225/237) af patienterne uden cirrose ved baseline og 99 % (93/94) af
patienterne med cirrose ved baseline havde enten ingen ændring eller en bedring af
fibrosen (Ishaks fibrosescore). Ud af 94 patienter med cirrose ved baseline (Ishaks
fibrosescore 5-6) oplevede 26 % (24) ingen ændring i Ishaks fibrosescore, og 72 % (68)
oplevede regression af cirrose ved uge 240 med en reduktion i Ishaks fibrosescore på
mindst 2 point.
Tabel 6: Histologisk respons (%) hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-
positive forsøgspersoner ved uge 240 sammenlignet med baseline
Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
245 mg
tenofovirdisoproxi
l (som fumarat)
n = 250
10 mg
adefovirdipivoxil
skiftet over til 245
tenofovirdisoproxi
l (som fumarat)
n = 125
245 mg
tenofovirdisoproxi
l (som fumarat)
n = 176
10 mg
adefovirdipivoxil
skiftet over til 245
tenofovirdisoproxi
(som fumarat)
n = 90
Histologi
Histologis
k respons
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
57837_spc.docx
Side 33 af 45
Populationen, som blev analyseret histologisk, inkluderede kun patienter med tilgængelige data
fra leverbiopsi (manglende = ekskluderet) ved uge 240. Respons efter tillæg af emtricitabin er
ekskluderet (i alt 17 forsøgspersoner i begge studier).
Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af
Knodells fibrosescore.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af op til 192 ugers open label.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af op til 192 ugers open label
tenofovirdisoproxil.
57837_spc.docx
Side 34 af 45
Erfaring hos patienter med samtidig hiv-infektion og tidligere erfaring med lamivudin
I et randomiseret 48-ugers dobbeltblindt, kontrolleret studie af 245 mg tenofovirdisoproxil
(som fumarat) hos voksne patienter med samtidig infektion med hiv 1 og kronisk hepatitis
B, der tidligere blev behandlet med lamivudin (studie ACTG 5127), var de gennemsnitlige
serum-HBV-dna-niveauer ved baseline på 9,45 log
kopier/ml (n = 27) hos de patienter,
der var randomiseret til tenofovir-armen. Behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil
(som fumarat) var forbundet med en gennemsnitlig ændring i serum-HBV-dna fra baseline
på -5,74 log
kopier/ml (n = 18) hos de patienter, hvor der fandtes 48-ugers data.
Ydermere havde 61 % af patienterne normale ALAT-værdier ved uge 48.
Erfaring hos patienter med vedvarende viral replikation (studie GS-US-174-0106)
Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) eller 245 mg
tenofovirdisoproxil (som fumarat) sammen med 200 mg emtricitabin er blevet evalueret i
et randomiseret dobbelt-blindt studie (studie GS-US-174-0106) med HBeAg-positive og
HBeAg-negative voksne patienter, som havde vedvarende viræmi (HBV-dna ≥1.000
kopier/ml), mens de fik 10 mg adefovirdipivoxil i mere end 24 uger. Ved baseline var 57
% af de patienter, der var randomiseret til behandlingsgruppen med
tenofovirdisoproxilfumarat, versus 60 % af de patienter, der var randomiseret til
behandlingsgruppen med emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, tidligere blevet
behandlet med lamivudin. Ved uge 24 var det overordnede resultat, at 66 % (35/53) af
patienterne behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat havde HBV-dna <400 kopier/ml
(<69 IE/ml) versus 69 % (36/52) af patienterne behandlet med emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat (p = 0,672). Ydermere havde 55 % (29/53) af patienterne
behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat HBV-dna, som ikke kunne måles (<169
kopier/ml [<29 IE/ml]; kvantificeringsgrænsen for Roche Cobas TaqMan HBV-assayet)
versus 60 % (31/52) af patienterne behandlet med emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat (p = 0,504). Sammenligninger mellem behandlingsgrupperne
ud over uge 24 er svære at fortolke, da investigatorerne havde muligheden for at
intensivere behandlingen til open label-behandling med emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat. Langtidsstudier til evaluering af fordele/risici af samtidig
behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat hos HBV-monoinficerede
patienter er stadig i gang.
Erfaring hos patienter med dekompenseret leversygdom ved uge 48 (studie GS-US-174-
0108)
Studie GS-US-174-0108 er et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie, som
evaluerer sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45), emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) og entecavir (n = 22) hos patienter med
dekompenseret leversygdom. I behandlingsarmen med tenofovirdisoproxilfumarat havde
patienterne en gennemsnitlig CPT-score på 7,2, en gennemsnitlig HBV-dna på 5,8 log
kopier/ml og en gennemsnitlig serum-ALAT på 61 E/l ved baseline. 42 % (19/45) af
patienterne havde mindst 6 måneders tidligere erfaring med lamivudin, 20 % (9/45) af
patienterne havde tidligere erfaring med adefovirdipivoxil, og 9 ud af 45 patienter (20 %)
havde lamivudin- og/eller adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline. De
sammensatte primære sikkerhedsendepunkter var afbrydelse på grund af en bivirkning og
en bekræftet forhøjelse af serumkreatinin ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2
mg/dl.
Hos patienter med CPT-score ≤9 opnåede 74 % (29/39) i behandlingsgruppen med
tenofovirdisoproxilfumarat og 94 % (33/35) i behandlingsgruppen med emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat HBV-dna <400 kopier/ml efter 48 ugers behandling.
57837_spc.docx
Side 35 af 45
Samlet er de afledte data fra denne studie for begrænsede til at drage definitive
konklusioner om sammenligningen mellem emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat
og tenofovirdisoproxilfumarat (se tabel 7 nedenunder).
Tabel 7: Sikkerheds- og virkningsparametre hos dekompenserede patienter ved uge
48
Studie 174-0108
Parameter
245 mg
tenofovirdisoproxil
(som fumarat)
(n = 45)
200 mg emtricitabin/
245 mg
tenofovirdisoproxil
(som fumarat)
(n = 45)
Entecavir
(0,5 mg eller 1 mg)
n = 22
Tolerabilitetssvigt
(permanent
seponering af
studiemedicin på
grund af en
bivirkning, der
opstod under
behandlingen)
n (%)
3 (7 %)
2 (4 %)
2 (9 %)
Bekræftet forhøjelse
af serumkreatinin ≥
0,5 mg/dl fra
baseline eller
bekræftet
serumphosphat på
<2 mg/dl
n (%)
4 (9 %)
3 (7 %)
1 (5 %)
HBV-dna n (%)
<400 kopier/ml
n (%)
31/44 (70 %)
36/41 (88 %)
16/22 (73 %)
ALAT n (%)
Normal ALAT
25/44 (57 %)
31/41 (76 %)
12/22 (55 %)
≥2 point reduktion i
CPT fra baseline
n (%)
7/27 (26 %)
12/25 (48 %)
5/12 (42 %)
Gennemsnitlig
ændring fra baseline
i CPT-score
-0,8
-0,9
-1,3
Gennemsnitlig
ændring fra baseline
i MELD-score
-1,8
-2,3
-2,6
p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme versus
entecavirarmen = 0,622
p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme versus
entecavirarmen = 1,000.
Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0108
På basis af en analyse af personer, der ikke fuldfører/skifter = svigt, opnåede 50 % (21/42)
af forsøgspersonerne, som fik tenofovirdisoproxilfumarat, 76 % (28/37) af
forsøgspersonerne, som fik emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, og 52 % (11/21)
af forsøgspersonerne, som fik entecavir, HBV-dna < 400 kopier/ml ved uge 168.
57837_spc.docx
Side 36 af 45
Erfaring efter 240 uger hos patienter med lamivudin-resistent HBV (studie GS-US-174-
0121)
Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) blev evalueret i et
randomiseret, dobbeltblindt studie (GS-US-174-0121) hos HBeAg-positive og HBeAg-
negative patienter (n = 280) med kompenseret leversygdom, viræmi (HBV-dna ≥1.000
IE/ml) og genotype-evidens for lamivudinresistens (rtM204I/V +/- rtL180M). Kun fem
patienter havde mutationer med relation til adefovirresistens ved baseline. 141 voksne
forsøgspersoner blev randomiseret til en behandlingsarm med tenofovirdisoproxilfumarat,
og 139 voksne forsøgspersoner blev randomiseret til en behandlingsarm med emtricitabin
plus tenofovirdisoproxilfumarat. Demografien ved baseline var sammenlignelig for de to
behandlingsarme: ved baseline var 52,5 % af forsøgspersonerne HBeAg-negative, 47,5 %
var HBeAg-positive, det gennemsnitlige HBV-dna-niveau var 6,5 log
kopier/ml, og det
gennemsnitlige ALAT-niveau var 79 E/l.
Efter 240 ugers behandling havde 117 ud af 141 forsøgspersoner (83 %), der var
randomiseret til tenofovirdisoproxilfumarat, HBV-dna <400 kopier/ml, og 51 ud af 79
forsøgspersoner (65 %) havde normalisering af ALAT. Efter 240 ugers behandling med
emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat havde 115 ud af 139 forsøgspersoner (83 %)
HBV-dna <400 kopier/ml, og 59 ud af 83 forsøgspersoner (71 %) havde normalisering af
ALAT. Blandt de HBeAg-positive forsøgspersoner, der var randomiseret til
tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede 16 ud af 65 forsøgspersoner (25 %) tab af HBeAg,
og 8 ud af 65 forsøgspersoner (12 %) oplevede anti-HBe-serokonversion til og med uge
240. For de HBeAg-positive forsøgspersoner, der var randomiseret til emtricitabin plus
tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede 13 ud af 68 forsøgspersoner (19 %) tab af HBeAg,
og 7 ud af 68 forsøgspersoner (10 %) oplevede anti-HBe-serokonversion til og med uge
240. To forsøgspersoner, der var randomiseret til tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede
HBsAg-tab ved uge 240, men ingen serokonversion til anti-HBs. Fem forsøgspersoner, der
var randomiseret til emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede tab af HBsAg,
hvoraf 2 ud af disse 5 forsøgspersoner oplevede serokonversion til anti-HBs.
Klinisk resistens
426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103,
n = 176) patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind
tenofovirdisoproxilfumarat og derefter skiftede til open label-behandling med
tenofovirdisoproxilfumarat, blev undersøgt for genotype-ændringer i HBV-polymerase i
forhold til baseline. Genotype-studier, udført på alle patienter med HBV-dna >400
kopier/ml ved uge 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n =
6) og 384 (n = 2) af tenofovirdisoproxilfumarat-monoterapi viste, at der ikke udvikledes
mutationer associeret med tenofovirdisoproxilfumarat-resistens.
215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103,
n = 90) patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind
adefovirdipivoxil og derefter skiftede til open label-behandling med
tenofovirdisoproxilfumarat, blev undersøgt for genotype-ændringer i HBV-polymerase i
forhold til baseline. Genotype-studier, udført på alle patienter med HBV-dna >400
kopier/ml ved uge 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1)
og 384 (n = 2) af tenofovirdisoproxilfumarat-monoterapi viste, at der ikke udvikledes
mutationer associeret med tenofovirdisoproxilfumarat-resistens.
57837_spc.docx
Side 37 af 45
I studie GS-US-174-0108 fik 45 patienter (herunder 9 patienter med lamivudin- og/eller
adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline) tenofovirdisoproxilfumarat i op til 168
uger. Genotypedata fra parrede HBV-isolater fra baseline og under behandling var
tilgængelige for 6/8 patienter med HBV-dna >400 kopier/ml ved uge 48. Der blev ikke
identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for
tenofovirdisoproxilfumarat i disse isolater. Genotypeanalyse blev udført hos 5
forsøgspersoner i tenofovirdisoproxilfumarat-armen efter uge 48. Der blev ikke
identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat-resistens
hos nogen forsøgspersoner.
I studie GS-US-174-0121 fik 141 patienter med lamivudinresistens-substitutioner ved
baseline tenofovirdisoproxilfumarat i op til 240 uger. Kumulativt var der 4 patienter, som
oplevede en viræmisk episode (HBV-dna > 400 kopier/ml) på det sidste tidspunkt på
tenofovirdisoproxilfumarat. Blandt dem var sekvensdata tilgængelige fra parrede HBV-
isolater fra baseline og under behandling for 2 ud af 4 patienter. Der blev ikke identificeret
aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat i
disse isolater.
I et pædiatrisk studie (GS-US-174-0115) fik 52 patienter (herunder 6 patienter med
lamivudinresistente mutationer ved baseline) indledningsvist blindet
tenofovirdisoproxilfumarat i op til 72 uger, og derefter skiftede 51/52 patienter over til
open-label tenofovirdisoproxilfumarat (TDF-TDF-gruppen). Genotypeevaluering blev
udført for alle patienter i denne gruppe med HBV-dna > 400 kopier/ml ved uge 48 (n = 6),
uge 72 (n = 5), uge 96 (n = 4), uge 144 (n = 2) samt uge 192 (n = 3). 54 patienter (herunder
2 patienter med lamivudinresistente mutationer ved baseline) fik indledningsvist blindet
placebobehandling i 72 uger, og 52/54 patienter fik derefter tenofovirdisoproxilfumarat
(PLB-TDF-gruppen). Genotypeevaluering blev udført for alle patienter i denne gruppe
med HBV-dna > 400 kopier/ml ved uge 96 (n = 17), uge 144 (n = 7) og uge 192 (n = 8).
Der blev ikke identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for
tenofovirdisoproxilfumarat i disse isolater.
Pædiatrisk population
Hiv 1
I studie GS-US-104-0321 blev 87 hiv 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen
12 til < 18 år behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller placebo (n = 42) i
kombination med et optimeret baggrundsregime (OBR) i 48 uger. På grund af
begrænsninger i studiet blev der ikke vist en gavnlig effekt ved tenofovirdisoproxilfumarat
sammenlignet med placebo baseret på plasma-hiv 1-rna-niveauer ved uge 24. Der
forventes imidlertid en gavnlig effekt for den unge population baseret på ekstrapolation af
data fra voksne og sammenlignende farmakokinetiske data (se pkt. 5.2).
Hos patienter, som fik behandling med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo, var den
gennemsnitlige BMD Z-score for columna lumbalis ved baseline henholdsvis -1,004 og
-0,809, og den gennemsnitlige BMD Z-score for hele kroppen ved baseline var henholdsvis
-0,866 og -0,584. De gennemsnitlige ændringer ved uge 48 (afslutning på den
dobbeltblinde fase) var -0,215 og -0,165 i BMD Z-score for columna lumbalis og -0,254
og -0,179 i BMD Z-score for hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxilfumarat- og
placebogrupperne. Den gennemsnitlige hastighed for stigning i BMD var mindre i
tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Ved uge 48
havde seks unge i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og én ung i placebogruppen
57837_spc.docx
Side 38 af 45
signifikant tab i BMD i columna lumbalis (defineret som >4 % tab). Blandt de 28 patienter,
der blev behandlet i 96 uger med tenofovirdisoproxilfumarat, ændredes BMD Z-score med
-0,341 for columna lumbalis og med -0,458 for hele kroppen.
I studie GS-US-104-0352 blev 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til <12 år med
stabil, virologisk suppression på stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger
randomiseret til enten at erstatte stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat
(n = 48) eller at fortsætte med den oprindelige behandling (n = 49) i 48 uger. Ved uge 48
havde 83 % af patienterne i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og 92 %
af patienterne i behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin hiv-1 RNA-
koncentrationer på <400 kopier/ml. Forskellen i andelen af patienter, der bibeholdte <400
kopier/ml ved uge 48 var hovedsageligt påvirket af det højere antal seponeringer i
behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat. Når manglende data blev
ekskluderet, havde 91 % af patienterne i behandlingsgruppen med
tenofovirdisoproxilfumarat og 94 % af patienterne i behandlingsgruppen med stavudin
eller zidovudin hiv-1 RNA-koncentrationer på <400 kopier/ml ved uge 48.
Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik
behandling med tenofovirdisoproxilfumarat, eller stavudin eller zidovudin, var den
gennemsnitlige BMD Z-score -1,034 og -0,498 for columna lumbalis og den gennemsnitlige
BMD Z-score var henholdsvis -0,471 og -0,386 ved baseline for hele kroppen. Gennemsnitlige
ændringer ved uge 48 (afslutning af den randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 i BMD Z-
scoren for columna lumbalis og -0,184 og -0,027 i BMD Z-scoren for hele kroppen for
henholdsvis gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og gruppen med stavudin eller
zidovudin. Den gennemsnitlige hastighed for knogleøgning i columna lumbalis ved uge 48 var
sammenlignelig mellem behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og
behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin. Knogleøgning for hele kroppen var mindre
i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat sammenlignet med behandlingsgruppen
med stavudin eller zidovudin. Én patient behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat og ingen
patienter behandlet med stavudin eller zidovudin havde signifikant (>4 %) BMD-tab i columna
lumbalis ved uge 48. BMD Z-scores faldt med -0,012 for columna lumbalis og med -0,338 for
hele kroppen hos de 64 patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat i 96 uger.
BMD Z-score blev ikke justeret for højde og vægt.
I studie GS-US-104-0352 seponerede 4 ud af 89 pædiatriske patienter eksponeret for
tenofovirdisoproxilfumarat behandlingen som følge af bivirkninger i overensstemmelse
med proximal renal tubulopati (gennemsnitlig eksponering for tenofovirdisoproxilfumarat
104 uger).
Kronisk hepatitis B
I studie GS-US-174-0115 blev 106 HBeAg-negative og HBeAg-positive patienter i alderen
12 til <18 år med kronisk HBV-infektion [HBV-dna ≥10
kopier/ml, forhøjet serum-ALAT
(≥ 2 x ULN) eller en anamnese med forhøjede serum-ALAT-niveauer i løbet af de seneste
24 måneder] behandlet med tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg (n = 52) eller
placebo (n = 54) i 72 uger. Patienterne skulle være behandlingsnaive med hensyn til
tenofovirdisoproxilfumarat, men kunne have fået interferon-baserede regimer (>6 måneder
før screening) eller anden anti-HBV nukleosid/nukleotid-behandling (>16 uger før
screening), der ikke indeholdt tenofovirdisoproxilfumarat. Ved uge 72 havde i alt 88 %
(46/52) af patienterne i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og 0 % (0/54)
af patienterne i placebogruppen HBV-dna <400 kopier/ml. 74 % (26/35) af patienterne i
gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat havde normaliseret ALAT ved uge 72,
sammenlignet med 31 % (13/42) i placebogruppen. Behandlingsresponset med
57837_spc.docx
Side 39 af 45
tenofovirdisoproxilfumarat var sammenligneligt hos nukleos(t)id-naive (n = 20) og
nukleos(t)idbehandlede (n = 32) patienter, herunder lamivudin-resistente patienter (n = 6).
95 % af de nukleos(t)id-naive patienter, 84 % af de nukleos(t)idbehandlede patienter og 83
% af de lamivudin-resistente patienter opnåede HBV-dna <400 kopier/ml ved uge 72. 31
ud af de 32 nukleos(t)idbehandlede patienter havde tidligere erfaring med lamivudin. Ved
uge 72 havde 96 % (27/28) af de immunaktive patienter (HBV-dna ≥10
kopier/ml, serum-
ALAT >1,5 x ULN) i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat, og 0 %
(0/32) af patienterne i placebogruppen HBV-dna <400 kopier/ml. 75 % (21/28) af de
immunaktive patienter i tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen havde normal ALAT ved uge
72, sammenlignet med 34 % (11/32) i placebogruppen.
Efter 72 uger med blindet randomiseret behandling kunne hver patient skifte til open-label-
behandling med tenofovirdisoproxilfumarat op til uge 192. Efter uge 72 blev virologisk
suppression opretholdt hos de patienter, som fik dobbeltblindet tenofovirdisoproxilfumarat
efterfulgt af open-label tenofovirdisoproxilfumarat (TDF-TDF-gruppen): 86,5 % (45/52) af
patienterne i TDF-TDF-gruppen havde HBV-dna < 400 kopier/ml ved uge 192. Blandt de
patienter, som fik placebo i den dobbeltblinde periode, steg andelen af patienter med HBV-
dna < 400 kopier/ml skarpt efter påbegyndelse af behandling med open-label TDF (PLB-
TDF-gruppen): 74,1 % (40/54) af patienterne i PLB-TDF-gruppen havde HBV-dna < 400
kopier/ml ved uge 192. Andelen af patienter med ALAT-normalisering ved uge 192 i TDF-
TDF-gruppen var 75,8 % (25/33) blandt de patienter, som var HBeAg-positive ved
baseline, og 100,0 % (2 af 2 patienter) blandt dem, der var HBeAg-negative ved baseline.
Sammenlignelige procentdele af patienterne i TDF-TDF- og PLB-TDF-grupperne
(henholdsvis 37,5 % og 41,7 %) oplevede serokonversion til anti-HBe indtil uge 192.
Data vedrørende knoglemineraltæthed (BMD) fra studiet GS-US-174-0115 er opsummeret
i tabel 8:
Tabel 8: Vurdering af knoglemineraltæthed ved baseline, uge 72 og uge 192
Baseline
Uge 72
Uge 192
TDF-TDF
PLB-TDF
TDF-TDF
PLB-TDF
TDF-TDF
PLB-TDF
Gennemsnitlig (SD)
BMD Z-score
columna lumbalis
−0,42
(0,762)
-0,26
(0,806)
-0,49
(0,852)
-0,23
(0,893)
-0,37
(0,946)
-0,44
(0,920)
Gennemsnitlig (SD)
ændring af BMD Z-
score
for columna
lumbalis fra baseline
-0,06
(0,320)
0,10
(0,378)
0,02
(0,548)
-0,10
(0,543)
Gennemsnitlig (SD)
BMD Z-score
for hele
kroppen
−0,19
(1,110)
−0,23
(0,859)
−0,36
(1,077)
−0,12
(0,916)
−0,38
(0,934)
−0,42
(0,942)
Gennemsnitlig (SD)
ændring af BMD Z-
score
for hele kroppen
fra baseline
−0,16
(0,355)
0,09
(0,349)
-0,16
(0,521)
-0,19
(0,504)
Mindst 6 % fald i
BMD for columna
lumbalis
1,9 %
(1 patient)
3,8 %
(2 patienter)
3,7 %
(2 patienter)
Whole body BMD at
least 6% decrease
1,9 %
(1 patient)
57837_spc.docx
Side 40 af 45
Gennemsnitlig
stigning (%) i BMD
for columna lumbalis
5,14 %
8,08 %
10,05 %
11,21 %
Gennemsnitlig
stigning (%) i BMD
for hele kroppen
3,07 %
5,39 %
6,09 %
7,22 %
n/a = not applicable - ikke relevant.
BMD Z-score ikke justeret for højde og vægt.
Primært sikkerhedsendepunkt indtil uge 72.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af
studier med tenofovirdisoproxil i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population
med hiv og kronisk hepatitis B (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Tenofovirdisoproxilfumarat er et vandopløseligt ester-prodrug, som in vivo hurtigt
omdannes til tenofovir og formaldehyd.
Tenofovir omdannes intracellulært til tenofovirmonophosphat og til det aktive stof
tenofovirdiphosphat.
Absorption
Efter oral indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat til hiv-inficerede patienter absorberes
tenofovirdisoproxilfumarat hurtigt og omdannes til tenofovir. Indgivelse af flere doser af
tenofovirdisoproxilfumarat sammen med et måltid til hiv-inficerede patienter resulterede i
gennemsnitlige værdier (% variationskoefficient) af tenofovir C
, AUC og C
henholdsvis 326 (36,6 %) ng/ml, 3.324 (41,2 %) ng·t/ml og 64,4 (39,4 %) ng/ml.
Maksimale tenofovirkoncentrationer ses i serum inden for 1 time efter dosering i den
fastende tilstand og inden for 2 timer efter indgivelse sammen med mad. Den orale
biotilgængelighed af tenofovir fra tenofovirdisoproxilfumarat var ca. 25 % hos fastende
patienter. Indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat sammen med et fedtholdigt måltid
forstærkede den orale biotilgængelighed med en forøgelse i tenofovir AUC med ca. 40 %
og C
med ca. 14 %. Efter den første dosis tenofovirdisoproxilfumarat varierede
medianværdien C
i serum fra 213 til 375 ng/ml hos patienter, der havde indtaget et
måltid. Indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat sammen med et let måltid havde derimod
ingen signifikant indvirkning på tenofovirs farmakokinetik.
Fordeling
Efter intravenøs indgivelse blev steady state distributionsvolumenet af tenofovir vurderet
til at være ca. 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat fordeles
tenofovir til de fleste væv, hvor de højeste koncentrationer forekommer i nyrer, lever og
tarmindhold (prækliniske studier). In vitro-proteinbinding af tenofovir til plasma- eller
serumprotein var under henholdsvis 0,7 og 7,2 % gennem tenofovirs koncentrationsområde
0,01 til 25 μg/ml.
Biotransformation
In vitro-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir er
substrater for CYP450-enzymerne. Hertil kommer, at ved koncentrationer væsentligt
højere (ca. 300 gange) end dem, der sås in vivo, hæmmede tenofovir ikke in vitro-
lægemiddelmetabolisering medieret af en hvilken som helst af de vigtige, humane
CYP450-isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformation (CYP3A4, CYP2D6,
57837_spc.docx
Side 41 af 45
CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat i en koncentration på
100 μmol/l havde ingen effekt på nogen af CYP450-isoformerne undtagen CYP1A1/2,
hvor der sås en lille (6 %), men statistisk signifikant reduktion i metaboliseringen af
CYP1A1/2-substrat. På baggrund af disse data er det usandsynligt, at der skulle
forekomme klinisk betydende interaktioner, der involverer tenofovirdisoproxilfumarat og
lægemidler, der metaboliseres af CYP450.
Elimination
Tenofovir udskilles primært af nyrerne ved både filtrering og et aktivt tubulært
transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs
indgivelse. Total clearance er beregnet til at være ca. 230 ml/t/kg (ca. 300 ml/min). Renal
clearance er beregnet til at være ca. 160 ml/t/kg (ca. 210 ml/min), hvilket er over den
glomerulære filtreringshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig
del af eliminationen af tenofovir. Efter oral indgivelse er den terminale halveringstid af
tenofovir ca. 12 til 18 timer.
Studier har vist, at tenofovir secerneres aktivt tubulært af human organisk aniontransporter
(hOAT) 1 og 3 ind i de proksimale tubulusceller (influx) og ud i urinen (efflux) af det
multidrug-resistente protein 4 (MRP 4).
Linearitet/non-linearitet
Tenofovirs farmakokinetik var uafhængig af tenofovirdisoproxilfumaratdosis gennem
dosisområdet 75-600 mg og påvirkedes ikke af gentagen dosering på noget som helst
dosisniveau.
Alder
Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier hos ældre (over 65 år).
Køn
Begrænset materiale om tenofovirs farmakokinetik hos kvinder angiver ingen større
kønseffekt.
Etnisk oprindelse
Farmakokinetik er ikke blevet specifikt undersøgt hos forskellige etniske grupper.
Pædiatrisk population
Hiv 1
Tenofovir steady state farmakokinetik blev evalueret hos 8 hiv 1-inficerede unge patienter
(i alderen 12 til <18 år) med kropsvægt ≥35 kg. Gennemsnitlig (± SD) C
og AUC
henholdsvis 0,38 ± 0,13 μg/ml og 3,39 ± 1,22 μg·t/ml. Den tenofovir-eksponering, der blev
opnået hos unge patienter, som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil
(som
fumarat)
, svarede til de eksponeringer, der blev opnået hos voksne, som fik 245 mg
tenofovirdisoproxil
(som fumarat)
en gang daglig.
Kronisk hepatitis B
Steady state tenofovir-eksponering hos HBV-inficerede unge patienter (i alderen 12 til <18
år), som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil
(som fumarat)
, svarede til de
eksponeringer, der blev opnået hos voksne, som fik 245 mg tenofovirdisoproxil
(som
fumarat)
en gang dagligt.
57837_spc.docx
Side 42 af 45
Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier med tenofovirdisoproxil
(som fumarat)
mg tabletter hos børn under 12 år eller børn med nedsat nyrefunktion.
Nedsat nyrefunktion
Farmakokinetiske parametre af tenofovir blev bestemt efter administration af en enkelt
dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil til 40 voksne patienter uden hiv- eller HBV-infektion
med forskellige grader af nedsat nyrefunktion defineret i henhold til kreatininclearance
(CrCl) ved baseline (normal nyrefunktion med CrCl >80 ml/min; mild nedsat nyrefunktion
med CrCl = 50-79 ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = 30-49 ml/min og svær
nedsat nyrefunktion med CrCl = 10-29 ml/min). Sammenlignet med patienter med normal
nyrefunktion steg den gennemsnitlige (% variationskoefficient) eksponering af tenofovir
fra 2.185 (12 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med CrCl >80 ml/min til henholdsvis 3.064
(30 %) ng·t/ml, 6.009 (42 %) ng·t/ml og 15.985 (45 %) ng·t/ml hos patienter med mild,
moderat og svær nedsat nyrefunktion. Dosisanbefalingerne til patienter med nedsat
nyrefunktion, med øget doseringsinterval, forventes at resultere i højere peak-
plasmakoncentrationer og lavere C
-niveauer hos patienter med nedsat nyrefunktion
sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De kliniske konsekvenser heraf er
ukendte.
Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl <10
ml/min), som havde behov for hæmodialyse, steg tenofovirkoncentrationerne mellem
dialyser betydeligt over 48 timer, hvilket gav en gennemsnitlig C
på 1.032 ng/ml og en
gennemsnitlig AUC
0-48t
på 42.857 ng·t/ml.
Det anbefales, at doseringsintervallet for 245 mg tenofovirdisoproxil
(som fumarat)
modificeres hos voksne patienter med kreatininclearance <50 ml/min eller hos patienter,
som allerede har ESRD og har behov for dialyse (se pkt. 4.2).
Tenofovirs farmakokinetik hos ikke-hæmodialyse-patienter med kreatininclearance <10
ml/min og hos patienter med ESRD kontrolleret af peritonealdialyse eller andre former for
dialyse er ikke blevet undersøgt.
Tenofovirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion er ikke
undersøgt. Der foreligger ingen data for dosisanbefalinger (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsat leverfunktion
En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til voksne patienter uden hiv-
eller HBV-infektion med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til
Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i
tenofovirs farmakokinetik hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på,
at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. De gennemsnitlige (%
variationskoefficient) tenofovir C
- og AUC
0-∞-
værdier var henholdsvis 223 (34,8 %)
ng/ml og 2.050 (50,8 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med normal leverfunktion
sammenlignet med 289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med
moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ng·t/ml hos
forsøgspersoner med svær nedsat leverfunktion.
Intracellulær farmakokinetik
I ikke-proliferende mononukleære celler i humant perifert blod (PBMC'er) konstateredes
det, at tenofovirdiphosphats halveringstid var ca. 50 timer, hvorimod halveringstiden i
phytohæmagglutinin-stimulerede PBMC'er var ca. 10 timer.
57837_spc.docx
Side 43 af 45
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi viser ingen særlig risiko for mennesker.
Resultater fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og aber ved
eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med
mulig klinisk relevans omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-
koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat
knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og
hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne
patienter; knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer
efter subkutan dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med
rotter og aber viste, at der var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af
phosphat med potentiel, sekundær reduktion af BMD.
Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare
resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater
i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-
mikronukleusanalyse med museknoglemarv.
Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af
duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis
ingen relevans for mennesker.
Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger
hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre.
Tenofovirdisoproxilfumarat reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i
peri-postnatale toksicitetsstudier ved doser, der var toksiske for moderen.
Det aktive stof tenofovirdisoproxilfumarat og dets primære omdannelsesprodukter er
persistente i miljøet.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Magnesiumstearat
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Filmovertræk
Lactosemonohydrat
Hypromellose (E464)
Titandixoid (E171)
Triacetin
Indigo carmin aluminiumlak (E132)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
57837_spc.docx
Side 44 af 45
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
HDPE-tabletbeholder med børnesikret tætningslukning rundt om beholderens hals og
lukket med et børnesikret polypropylen skruelåg, i æske.
Hver tabletbeholder indeholder to eller tre silicagel-tørremidler for at beskytte tabletterne
mod fugt. Disse må ikke spises eller fjernes fra beholderen efter åbning.
Pakningsstørrelser: 30, 100 og 90 (3×30) stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Amneal Pharma Europe Limited
70 Sir John Rogerson’s Quay
Dublin 2
Irland
Repræsentant
Amneal Nordic ApS
Kanalholmen 14C
2650 Hvidovre
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
57837
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
9. oktober 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
57837_spc.docx
Side 45 af 45