Drelbista 245 mg filmovertrukne tabletter

9. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Drelbista, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30319

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Drelbista

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 8 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Blå, oval, bikonveks, 16,7×9,3 mm, filmovertrukket tablet, præget med "300" på den ene

side af tabletten og uden prægning på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hiv 1-infektion

Drelbista er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af

hiv 1-inficerede voksne.

Hos voksne er påvisningen af tenofovirdisoproxils gavnlige effekt på hiv 1-infektion

baseret på resultaterne fra ét studie med behandlingsnaive patienter, herunder patienter

med en høj virusmængde (> 100.000 kopier/ml) og studier, hvor tenofovirdisoproxil blev

føjet til stabil baggrundsterapi (hovedsagelig trestofsbehandling) hos antiretroviralt

forbehandlede patienter, som tidligt ikke havde haft virologisk effekt (< 10.000 kopier/ml;

hos størstedelen af patienterne < 5.000 kopier/ml).

Drelbista er også indiceret til behandling af hiv 1-inficerede unge med NRTI-resistens eller

toksiciteter, der udelukker brugen af førstevalgsbehandling, i alderen 12 til <18 år.

57837_spc.docx

Side 1 af 45

Valget af Drelbista som behandlingsform til tidligere antiretroviral-behandlede patienter

med hiv 1-infektion skal baseres på individuel testning af patienternes virusresistens

og/eller deres behandlingsanamnese.

Hepatitis B-infektion

Drelbista er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne, der har

kompenseret leversygdom med tegn på aktiv viral replikation, konstant forhøjede

serum-alanin-aminotransferase (ALAT)-niveauer og histologisk tegn på aktiv

betændelse og/eller fibrose (se pkt. 5.1).

tegn på lamivudin-resistent hepatitis B-virus (se pkt. 4.8 og 5.1).

dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Drelbista er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 til <18 år,

der har

kompenseret leversygdom og tegn på immunaktiv sygdom, dvs. aktiv viral replikation,

vedvarende forhøjede serum-ALAT-niveauer og histologisk tegn på aktiv betændelse

og/eller fibrose (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion og/eller

behandling af kronisk hepatitis B.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Drelbista til behandling af hiv eller til behandling af kronisk

hepatitis B er 245 mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad.

Kronisk hepatitis B

Behandlingens optimale varighed er ukendt. Seponering af behandlingen kan overvejes i

henhold til følgende

Hos HBeAg-positive patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres i

mindst 6-12 måneder efter, der er bekræftet HBe-serokonversion (tab af HBeAg og tab

af HBV-dna med anti-HBe-påvisning), eller indtil der forekommer HBs-serokonversion

eller manglende virkning (se pkt. 4.4). Serum-ALAT- og HBV-dna-niveauer bør følges

regelmæssigt efter seponering af behandlingen for at kunne påvise et eventuelt sent

virologisk tilbagefald.

Hos HBeAg-negative patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres mindst

indtil HBs-serokonversion, eller indtil der er tegn på manglende virkning. Ved langvarig

behandling på mere end 2 år tilrådes regelmæssig revurdering for at bekræfte, at det

fortsat er hensigtsmæssigt for patienten at fortsætte den valgte behandling.

Det bør undersøges, om der er andre formuleringer som granulat tilgængelige til

behandling af hiv 1-infektion og kronisk hepatitis B hos voksne, hvor en fast

lægemiddelform ikke er hensigtsmæssig.

Pædiatrisk population

Hiv 1

57837_spc.docx

Side 2 af 45

Hos unge i alderen 12 til <18 år, der vejer ≥35 kg er den anbefalede dosis af Drelbista 245

mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad (se pkt. 4.8 og 5.1).

Lavere doser af tenofovirdisoproxil anvendes til behandling af hiv-1-inficerede pædiatriske

patienter i alderen 2 til <12 år. Da Drelbista kun findes som 245 mg filmovertrukne

tabletter, er dette lægemiddel ikke hensigtsmæssigt til pædiatriske patienter i alderen 2 til

<12 år. Det bør undersøges, om andre formuleringer kan anvendes.

Sikkerhed og virkning ved tenofovirdisoproxilfumarat hos hiv 1-inficerede børn under 2 år

er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Kronisk hepatitis B

Hos unge i alderen 12 til <18 år, der vejer ≥35 kg er den anbefalede dosis af Drelbista 245

mg (en tablet) en gang daglig taget oralt sammen med mad (se pkt. 4.8 og 5.1).

Behandlingens optimale varighed er aktuelt ukendt.

Sikkerhed og virkning ved tenofovirdisoproxilfumarat hos børn med kronisk hepatitis B i

alderen 2 til <12 år, eller som vejer <35 kg, er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Det bør undersøges, om der er andre formuleringer som granulat tilgængelige til

behandling af hiv 1-infektion og kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 til <18 år, hvor

en fast lægemiddelform ikke er hensigtsmæssig.

Manglende dosis

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Drelbista i mindre end 12 timer efter tidspunktet,

hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Drelbista sammen med mad så snart

som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer

at tage en dosis Drelbista i mere end 12 timer, og det næsten er tid til næste dosis, skal

patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale

doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Drelbista, skal der tages en ny

tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Drelbista, skal patienten

ikke tage en ny dosis.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år

(se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Tenofovir udskilles via nyrerne og eksponeringen for tenofovir øges hos patienter med

nyredysfunktion.

Voksne

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxilfumarat hos

voksne patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <50

ml/min), og langtidssikkerhedsdata er ikke blevet evalueret for let nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 50-80 ml/min). Tenofovirdisoproxilfumarat bør derfor kun bruges til

voksne patienter med nedsat nyrefunktion, hvis de potentielle fordele ved behandlingen

57837_spc.docx

Side 3 af 45

anses for at veje tungere end de potentielle risici. En reduceret daglig dosis af

tenofovirdisoproxilfumarat anbefales til voksne patienter med kreatininclearance <50

ml/min, herunder hos hæmodialyse-patienter.

Let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min)

Begrænsede data fra kliniske studier understøtter én daglig dosis med 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat) hos patienter med let nedsat nyrefunktion.

Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min)

Til patienter, der ikke kan tage tenofovirdisoproxilfumarat som granulat, kan forlængede

dosisintervaller med 245 mg filmovertrukne tabletter anvendes. Administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat) hver 48. time kan anvendes, og dette er baseret på

modellering af farmakokinetiske data for enkeltdosis hos hiv-negative patienter eller

patienter uden HBV-infektion, men med forskellige grader af nedsat nyrefunktion,

herunder nyresygdom i slutstadiet, hvor det er nødvendigt med dialyse, og er ikke blevet

bekræftet i kliniske studier. Derfor bør klinisk respons på behandling og nyrefunktion

monitoreres tæt hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) og hæmodialyse-patienter

Til patienter, der ikke kan tage tenofovirdisoproxilfumarat som granulat, og til

hvem der ikke er alternativ behandling tilgængelig, kan 245 mg filmovertrukne

tabletter anvendes med følgende forlængede doseringsintervaller:

Svært nedsat nyrefunktion

245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) kan administreres hver 72.-96. time (dosering to

gange ugentlig).

Hæmodialyse-patienter

245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) kan administreres hver 7. dag efter afslutning af

en hæmodialyse-session*.

Disse justeringer af doseringsintervallet er ikke blevet bekræftet i kliniske studier.

Simuleringer antyder, at 245 mg filmovertrukne tabletter med forlænget doseringsinterval

ikke er optimalt, og at det kan resultere i øget toksicitet og muligt inadækvat respons.

Derfor bør klinisk respons på behandling og nyrefunktion monitoreres tæt hos disse

patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

* Generelt forudsætter én ugentlig dosis tre hæmodialysesessioner om ugen, hver af ca. 4

timers varighed eller efter 12 timers kumulativ hæmodialyse.

Der kan ikke gives nogle dosisanbefalinger til ikke-hæmodialyse-patienter med

kreatininclearance <10 ml/min.

Pædiatrisk population

Anvendelsen af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales ikke til pædiatriske patienter med

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

57837_spc.docx

Side 4 af 45

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Hvis tenofovirdisoproxil seponeres hos patienter med kronisk hepatitis B med eller uden

samtidig hiv-infektion, skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af

hepatitis (se pkt. 4.4).

Administration

Drelbista-tabletter skal tages oralt en gang daglig sammen med mad.

En granulatformulering af tenofovirdisoproxilfumarat kan være tilgængelig for patienter,

der har svært ved at synke filmovertrukne tabletter. I særlige tilfælde kan

tenofovirdisoproxil filmovertrukne tabletter dog indgives, efter tabletten er blevet knust og

opløst i mindst 100 ml vand, appelsinjuice eller druesaft. Denne blanding skal indtages

med det samme.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Alle HBV-inficerede patienter bør tilbydes hiv-antistoftest før start af behandlingen med

tenofovirdisoproxilfumarat (se afsnittet ”Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B”

nedenfor).

Hiv 1

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Kronisk hepatitis B

Patienterne skal underrettes om, at det ikke er påvist, at tenofovirdisoproxilfumarat

forebygger risikoen for overførsel af HBV til andre ved seksuel kontakt eller

kontaminering af blod. Der skal fortsat anvendes hensigtsmæssige forsigtighedsregler.

Samtidig indgivelse af andre lægemidler

Drelbista bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der indeholder

tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.

Drelbista bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.

Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke. Samtidig

indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin resulterer i en 40-60 % stigning i

systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosin-relaterede

bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin ved en dosis på 400 mg dagligt er blevet sat i

forbindelse med en signifikant reduktion af CD4-celletallet, muligvis på grund af en

57837_spc.docx

Side 5 af 45

intracellulær interaktion, der forhøjer niveauet af phosphoryleret (dvs. aktiv) didanosin.

I forbindelse med en reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med

tenofovirdisoproxilfumarat er der blevet rapporteret om en høj forekomst af manglende

virologisk effekt af flere testede kombinationer til behandling af hiv 1-infektion.

Trestofsbehandling med nukleosider/nukleotider

Hos hiv-patienter er der rapporteret om høj forekomst af manglende virologisk effekt og

om resistensudvikling, begge på et tidligt tidspunkt, når tenofovirdisoproxilfumarat blev

kombineret med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin, der blev

indgivet en gang dagligt.

Nyre- og knogleeffekter hos den voksne population

Nyreeffekter

Tenofovir elimineres primært via nyrerne. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat

nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder

Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Nyremonitorering

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af

behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat. Desuden skal nyrefunktionen

(kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter

tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos patienter uden renale

risikofaktorer. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering

af nyrefunktionen nødvendig.

Nyrebehandling

Hvis serumphosphat er <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), eller kreatininclearance er faldende til

<50 ml/min hos voksne patienter, der får tenofovirdisoproxilfumarat, skal vurderingen af

nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og

kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Det bør

også overvejes at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat hos voksne

patienter med kreatininclearance på <50 ml/min eller fald i serumphosphat til <1,0 mg/dl

(0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med

tenofovirdisoproxilfumarat i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen, når der

ikke er identificeret andre årsager.

Samtidig indgivelse og risiko for nyretoksicitet

Brug af tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås med samtidig eller nylig brug af et

nefrotoksisk lægemiddel (f.eks. aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir,

pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2). Hvis samtidig brug af

tenofovirdisoproxilfumarat og nefrotoksiske lægemidler er uundgåelig, skal

nyrefunktionen monitoreres ugentligt.

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxilfumarat med risikofaktorer for renal

dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af

højdosisbehandling med nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og

behandling med flere NSAID’er. Hvis tenofovirdisoproxilfumarat administreres sammen

med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

57837_spc.docx

Side 6 af 45

En større risiko for nedsat nyrefunktion er blevet rapporteret hos patienter, der fik

tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med en ritonavir- eller cobicistat-boostet

proteasehæmmer. Nøje monitorering af nyrefunktionen er påkrævet hos disse patienter (se

pkt. 4.5). Hos patienter med renale risikofaktorer skal administration af

tenofovirdisoproxilfumarat sammen med en boostet proteasehæmmer evalueres nøje.

Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke klinisk vurderet hos patienter, der får lægemidler, som

udskilles via det samme renale system, herunder transportproteinerne human organic anion

transporter (hOAT) 1 og 3 eller MRP 4 (f.eks. cidofovir, et lægemiddel, der er kendt for at

virke nefrotoksisk). Disse renale transportproteiner kan være ansvarlige for tubulær

sekretion og til dels for renal elimination af tenofovir og cidofovir. Farmakokinetikken af

disse lægemidler, som udskilles via det samme renale system, herunder

transportproteinerne hOAT 1 og 3 eller MRP 4, kan derfor forandre sig, hvis de indgives

samtidig. Medmindre det er klart nødvendigt, anbefales samtidig brug af disse lægemidler,

som udskilles via samme renale system, ikke, men hvis samtidig brug er uundgåelig, bør

nyrefunktionen monitoreres en gang om ugen (se pkt. 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Tenofovirdisoproxilfumarats renale sikkerhed er kun blevet undersøgt i et meget begrænset

omfang hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min).

Voksne patienter med en kreatininclearance <50 ml/min, herunder hæmodialysepatienter

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxilfumarat hos

patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor bør tenofovirdisoproxilfumarat kun bruges, hvis

de potentielle fordele ved behandlingen anses for at veje tungere end de potentielle risici.

Det frarådes at bruge tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) og hos patienter med behov for

hæmodialyse. Hvis der ikke findes nogen alternativ behandling, skal doseringsintervallet

justeres og nyrefunktionen monitoreres tæt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Knogleeffekter

I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie med hiv-inficerede patienter, som sammenlignede

tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos

antiretroviral-naive voksne patienter, sås små reduktioner i knoglemineraltætheden (BMD)

i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og

ændringerne i knoglebiomarkører fra baseline var i uge 144 signifikant større i gruppen,

der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat. I denne gruppe var reduktionerne i

BMD i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for

frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i

BMD hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat som del af et

regime indeholdende en boostet proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør

overvejes til patienter med osteoporose med høj risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i

forbindelse med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8).

Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, eller disse påvises, skal relevant konsultation

foretages.

57837_spc.docx

Side 7 af 45

Nyre- og knogleeffekter hos den

pædiatriske

population

Der er usikkerheder i forbindelse med virkningen af langvarig behandling på knogle- og

nyretoksicitet. Desuden kan reversibiliteten af nyretoksicitet ikke helt sikres. Derfor

anbefales en multidisciplinær fremgangsmåde for på tilstrækkelig vis at afveje balancen

mellem risici og fordele ved behandlingen for hver enkelt patient, bestemme

hensigtsmæssig monitorering i løbet af behandlingen (herunder en beslutning om at

seponere behandlingen) og overveje behovet for tilskud.

Nyreeffekter

Nyrebivirkninger i overensstemmelse med proximal renal tubulopati er blevet rapporteret

hos hiv 1-inficerede, pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år i det kliniske studie GS-

US-104-0352 (se pkt. 4.8 og 5.1).

Nyremonitorering

Nyrefunktion (kreatininclearance og serumphosphat) bør evalueres før behandling og

monitoreres under behandlingen som for voksne (se ovenfor).

Nyrebehandling

Hvis serumphosphat bekræftes til at være <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pædiatriske

patienter, der får tenofovirdisoproxilfumarat, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages

inden for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt

uringlucose-koncentration (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Hvis der er mistanke om

nyreabnormiteter, eller disse påvises, skal konsultation med en nefrolog foretages for at

overveje at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat. Det bør også overvejes

at afbryde behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat i tilfælde af progressiv forværring

af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager.

Samtidig indgivelse og risiko for nyretoksicitet

De samme anbefalinger gælder som for voksne (se ovenfor).

Nedsat nyrefunktion

Anvendelsen af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales ikke til pædiatriske patienter med

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Tenofovirdisoproxilfumarat bør ikke initieres til

pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion og bør seponeres hos pædiatriske patienter,

som udvikler nedsat nyrefunktion i løbet af behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat.

Knogleeffekter

Tenofovirdisoproxil kan forårsage en reduktion i BMD. Virkningerne af ændringer i BMD

associeret med tenofovirdisoproxilfumarat på knoglesundheden på længere sigt og

fremtidig frakturrisiko kendes ikke på nuværende tidspunkt (se pkt. 5.1).

Hvis knogleabnormiteter påvises eller mistænkes hos pædiatriske patienter, skal

konsultation med en endokrinolog og/eller en nefrolog foretages.

Leversygdom

Data om sikkerhed og virkning hos levertransplanterede patienter er meget begrænsede.

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning hos HBV-inficerede patienter med

dekompenseret leversygdom, som har Child-Pugh-Turcotte (CPT) score >9. Disse

patienter kan have højere risiko for at få alvorlige hepatiske eller renale bivirkninger.

Derfor bør hepatobiliære og renale parametre monitoreres tæt hos denne patientpopulation.

57837_spc.docx

Side 8 af 45

Hepatitis-eksacerbationer

-

Opblussen under behandlingen: Spontan eksacerbation af kronisk hepatitis B er relativt

almindeligt og karakteriseret af forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter opstart af

antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter (se pkt. 4.8). Hos

patienter med kompenseret leversygdom er disse stigninger i serum-ALAT generelt

hverken ledsaget af en stigning i serum-bilirubin-koncentrationen eller af hepatisk

dekompensation. Patienter med levercirrose kan have større risiko for hepatisk

dekompensation efter hepatitis-eksacerbation og skal derfor monitoreres tæt under

behandlingen.

-

Opblussen efter seponering af behandlingen: Akut hepatitis-eksacerbationer er også

blevet rapporteret hos patienter efter seponering af hepatitis B-behandlingen. En

eksacerbation efter behandlingen er normalt forbundet med stigning i HBV-dna, og

størstedelen af tilfældene forekommer at være selvbegrænsende. Der er imidlertid blevet

rapporteret om alvorlige eksacerbationer, herunder dødsfald. Leverfunktionen bør

monitoreres i regelmæssige intervaller, både med klinisk kontrol og

laboratoriekontroller, i mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-behandlingen.

Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke

seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da

eksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.

En opblussen af leversygdommen er særdeles alvorlig og nogle gange letal hos patienter

med dekompenseret leversygdom.

Samtidig infektion med hepatitis C eller D

Der findes ingen data om virkningen af tenofovir hos patienter med samtidig infektion med

hepatitis C- eller D-virus.

Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B

På grund af risikoen for udvikling af hiv-resistens skal tenofovirdisoproxilfumarat kun

anvendes som en del af en passende, antiretroviral kombinationsbehandling hos patienter

med samtidig hiv/HBV-infektion. Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion,

herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion

under antiretroviral kombinationsbehandling (CART) og disse patienter bør monitoreres i

henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos

sådanne patienter, skal man overveje at afbryde eller foretage et ophold i behandlingen.

Det skal imidlertid bemærkes, at stigninger i ALAT kan være en del af HBV-clearance

under behandling med tenofovir, se afsnittet ”Hepatitis-eksacerbationer” ovenfor.

Brug sammen med visse antivirale lægemidler mod hepatitis C

Det er vist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir eller

sofosbuvir/velpatasvir øger plasmakoncentrationen af tenofovir, især ved brug af et hiv-

regime, der indeholder tenofovirdisoproxil og en farmakokinetisk booster (ritonavir eller

cobicistat). Sikkerheden af tenofovirdisoproxil sammen med ledipasvir/sofosbuvir eller

sofosbuvir/velpatasvir og en farmakokinetisk booster er ikke klarlagt. De potentielle risici

og fordele ved samtidig administration af ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir

og tenofovirdisoproxil i kombination med en boostet hiv-proteasehæmmer (f.eks.

atazanavir eller darunavir) skal overvejes, især hos patienter med øget risiko for renal

dysfunktion. Patienter, der får ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir sammen

med tenofovirdisoproxil og en boostet hiv-proteasehæmmer bør overvåges for bivirkninger

relateret til tenofovirdisoproxilfumarat.

57837_spc.docx

Side 9 af 45

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket

er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer

indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske

forstyrrelser (anæmi, neutropeni), metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi,

hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende

neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående

eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn

med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har

været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de

aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide

med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-

sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog

for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær

immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og

smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

Ældre

Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er

mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed

ved behandling af ældre patienter med tenofovirdisoproxilfumarat.

57837_spc.docx

Side 10 af 45

Drelbista indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

På basis af resultaterne af in vitro-studier og tenofovirs kendte eliminationsvej er

potentialet for CYP450-medierede interaktioner, hvor tenofovir er involveret sammen med

andre lægemidler, lav.

Samtidig brug anbefales ikke

Drelbista bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der indeholder

tenofovirdisoproxil eller tenofovir alafenamid.

Drelbista bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4

og tabel 1).

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne

Da tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af

tenofovirdisoproxilfumarat samtidig med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller

konkurrerer om aktiv tubulær secernering via transportproteinerne hOAT 1, hOAT 3 eller

MRP 4 (f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af tenofovir og/eller de samtidigt

administrerede lægemidler.

Brug af tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et

nefrotoksisk lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til,

aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin,

cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).

Da tacrolimus kan påvirke nyrefunktionen, anbefales tæt monitorering, når det

administreres samtidigt med tenofovirdisoproxilfumarat.

Andre interaktioner

Interaktioner mellem tenofovirdisoproxilfumarat og andre lægemidler ses i tabel 1

nedenfor (stigning er angivet som "↑", fald som "↓", ingen ændring som "↔", to gange

dagligt som "b.i.d.", en gang dagligt som "q.d.").

Tabel 1: Interaktioner mellem tenofovirdisoproxil og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning og

medicinindhold

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr.

samtidig administration

af 245 mg

tenofovirdisoproxil (som

fumarat)

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/ritonavir/

Atazanavir:

Der er ingen anbefalet

57837_spc.docx

Side 11 af 45

tenofovirdisoproxilfumarat

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger

ved tenofovir, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lopinavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxilfumarat

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

Ingen signifikant virkning

på de farmakokinetiske

parametre for

lopinavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger

ved tenofovir, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Darunavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxilfumarat

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Darunavir:

Ingen signifikant virkning

på de farmakokinetiske

parametre for

darunavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger

ved tenofovir, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

NRTI’er

Didanosin

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxilfumar

at og didanosin resulterer

i en 40-60 % stigning i

systemisk eksponering for

didanosin, hvilket kan

øge risikoen for

didanosin-relaterede

bivirkninger. Der er

rapporteret sjældne

tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af

disse tilfælde var letale.

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og

didanosin ved en dosis på

400 mg dagligt er blevet

sat i forbindelse med en

signifikant reduktion af

CD4-celletallet, muligvis

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og

didanosin kan ikke

anbefales (se pkt. 4.4).

57837_spc.docx

Side 12 af 45

på grund af en

intracellulær interaktion,

der forhøjer niveauet af

phosphoryleret (dvs.

aktiv) didanosin. I

forbindelse med en

reduceret dosis på 250 mg

didanosin administreret

samtidig med

tenofovirdisoproxil er der

blevet med rapporteret

om en høj forekomst af

manglende virologisk

effekt af flere testede

kombinationer til

behandling af hiv 1-

infektion.

Adefovirdipivoxil

AUC: ↔

: ↔

Tenofovirdisoproxilfumar

at bør ikke administreres

samtidig med

adefovirdipivoxil (se pkt.

4.4).

Entecavir

AUC: ↔

: ↔

Der sås ingen klinisk

signifikante

farmakokinetiske

interaktioner, når

tenofovirdisoproxil blev

administreret samtidig

med entecavir.

Antivirale midler mod hepatitis C-virus

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 %

: ↑ 68 %

: ↑ 118 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 %

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63 %

Ritonavir:

AUC: ↔

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxilfumarat

, ledipasvir/sofosbuvir og

atazanavir/ritonavir kan

øge risikoen for

bivirkninger relaterede til

tenofovirdisoproxilfumarat

, herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

tenofovirdisoproxilfumarat

sammen med

ledipasvir/sofosbuvir og

en farmakokinetisk

booster (f.eks. ritonavir

eller cobicistat) er ikke

klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

57837_spc.docx

Side 13 af 45

: ↔

: ↑ 45 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 47 %

: ↑ 47 %

kombinationen anvendes

med forsigtighed og

hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 %

: ↓ 37 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 %

: ↑ 64 %

: ↑ 59 %

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxilfumarat

, ledipasvir/sofosbuvir og

darunavir/ritonavir kan

øge risikoen for

bivirkninger relaterede til

tenofovirdisoproxilfumarat

, herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

ledipasvir/sofosbuvir og

en farmakokinetisk

booster (f.eks. ritonavir

eller cobicistat) er ikke

klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

kombinationen anvendes

med forsigtighed og

hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

Sofosbuvir:

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

57837_spc.docx

Side 14 af 45

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 %

: ↑ 79 %

: ↑ 163 %

tenofovirdisoproxilfumarat

, herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/rilpivirin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxilfumarat

, herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

Sofosbuvir:

Der er ingen anbefalet

57837_spc.docx

Side 15 af 45

(90 mg/400 mg q.d.) +

Dolutegravir (50 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxi

l-fumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65%

Cmax: ↑ 61%

Cmin: ↑ 115%

dosisjustering. Den

forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxilfumarat

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxi

l-fumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29%

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxilfumarat

, sofosbuvir/velpatasvir og

atazanavir/ritonavir kan

øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxilfumarat

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

tenofovirdisoproxilfumarat

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

57837_spc.docx

Side 16 af 45

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 39%

og hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxi

l-fumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓28%

Cmax: ↓ 38%

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24%

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 52%

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxilfumarat

, sofosbuvir/velpatasvir og

darunavir/ritonavir kan

øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxilfumarat

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

tenofovirdisoproxilfumarat

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Lopinavir/ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxi

l-fumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29%

Cmax: ↓ 41%

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxilfumarat

, sofosbuvir/velpatasvir og

lopinavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxilfumarat

57837_spc.docx

Side 17 af 45

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30%

Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42%

Cmin: ↔

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

tenofovirdisoproxilfumarat

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk

booster (f.eks. ritonavir

eller cobicistat) er ikke

klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltegravir

(400 mg b.i.d) +

Emtricitabin/tenofovirdisoproxi

l-fumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 46%

Cmin: ↑ 70%

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger

tenofovirdisoproxilfumarat

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

57837_spc.docx

Side 18 af 45

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38%

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53%

Cmax: ↓ 47%

Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81%

Cmax: ↑ 77%

Cmin: ↑ 121%

Samtidig administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz forventes at

reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir. Samtidig

administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz-indeholdende

regimer frarådes.

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabine/rilpivirin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxilfumarat

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

57837_spc.docx

Side 19 af 45

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 44%

Cmin: ↑ 84%

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 %

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 %

: ↔

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

Data genereret ved samtidig dosering af ledipasvir/sofosbuvir. Forskudt administration

(12 timers mellemrum) gav tilsvarende resultater.

Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.

Studier, der blev udført med andre lægemidler

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil

blev administreret sammen med emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir,

saquinavir (ritonavir-boostet), methadon, ribavirin, rifampicin, tacrolimus eller

hormonantikonceptionsmidlet norgestimat/ethinylestradiol.

Tenofovirdisoproxilfumarat skal tages sammen med mad, da mad forbedrer tenofovirs

biotilgængelighed (se pkt. 5.2).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er begrænsede kliniske data hvad angår virkningen af tenofovirdisoproxilfumarat på

fertilitet. Dyrestudier indikerer ingen skadelige virkninger af tenofovirdisoproxilfumarat på

fertiliteten.

Graviditet

Data fra anvendelse af tenofovirdisoproxilfumarat hos et begrænset antal gravide kvinder

(mellem 300 og 1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i

57837_spc.docx

Side 20 af 45

forbindelse med tenofovirdisoproxilfumarat. Dyrestudier indikerer ikke

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis det er indiceret, kan anvendelse af

tenofovirdisoproxilfumarat overvejes under graviditet.

Amning

Tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af

tenofovir på det ammede barn. Drelbista bør derfor ikke anvendes under amning.

For at undgå overførsel af hiv og HBV til spædbørn anbefales det generelt, at hiv- og

HBV-inficerede kvinder ikke ammer deres børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Patienter bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet indberettet som en

bivirkning under behandling med tenofovirdisoproxilfumarat.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Hiv 1 og hepatitis B

Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxilfumarat, er der rapporteret sjældne

tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse, nyresvigt og ikke almindelige tilfælde af proksimal

renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre

knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til

frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter, som får Drelbista (se pkt. 4.4).

Hiv 1

Ca. 1/3 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med

tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med andre antiretrovirale midler. Disse

bivirkninger er som regel milde til moderate gastrointestinale symptomer. Ca. 1 % af de

tenofovirdisoproxilfumarat-behandlede voksne patienter ophørte med behandlingen på

grund af gastrointestinale symptomer.

Samtidig indgivelse af Drelbista og didanosin anbefales ikke, da det kan øge risikoen for

bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale (se pkt. 4.4).

Hepatitis B

Ca. 1/4 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med

tenofovirdisoproxilfumarat; de fleste af disse bivirkninger er milde. I kliniske studier med

HBV-inficerede patienter var den hyppigst forekommende bivirkning med

tenofovirdisoproxilfumarat kvalme (5,4 %).

Der er rapporteret akut hepatitis-eksacerbationer, både under behandling og efter

seponering af hepatitis B-behandling (se pkt. 4.4).

Resumé af bivirkninger i tabelform

Vurderingen af bivirkninger ved tenofovirdisoproxilfumarat er baseret på sikkerhedsdata

fra kliniske studier og erfaringer efter markedsføring. Alle bivirkninger vises i tabel 2.

57837_spc.docx

Side 21 af 45

Kliniske studier, hiv 1

Vurderingen af bivirkninger med data fra kliniske studier med hiv 1-inficerede patienter er

baseret på erfaringer fra to studier, hvor 653 behandlingserfarne patienter fik behandling

med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler i 24 uger, og ligeledes fra et dobbeltblindt, sammenlignende,

kontrolleret studie, hvor 600 behandlingsnaive patienter fik behandling med 245 mg

tenofovirdisoproxilfumarat (n = 299) eller stavudin (n = 301) i kombination med lamivudin

og efavirenz i 144 uger.

Kliniske studier, hepatitis B

Vurderingen af bivirkninger med data fra kliniske studier med HBV-patienter er primært

baseret på erfaringer fra to dobbeltblinde, sammenlignende, kontrollerede studier, hvor 641

voksne patienter med kronisk hepatitis B og kompenseret leversygdom blev behandlet med

245 mg tenofovirdisoproxilfumarat dagligt (n = 426) eller 10 mg adefovirdipivoxil dagligt

(n = 215) i 48 uger. De bivirkninger, der blev observeret ved fortsat behandling i 384 uger,

var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxilfumarat. Efter et

initialt fald på ca. -4,9 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault formlen) eller -3,9

ml/min/1,73 m

(ved brug af Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) efter de første

4 ugers behandling, var det årlige fald for patienter behandlet med

tenofovirdisoproxilfumarat efter baseline af nyrefunktionen rapporteret til -1,41 ml/min/år

(ved brug af Cockcroft-Gault formlen) og -0,74 ml/min/1,73 m

pr. år (ved brug af

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

Patienter med dekompenseret leversygdom

Sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med dekompenseret

leversygdom blev vurderet i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie (GS-US-174-0108),

hvor voksne patienter fik behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller

emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller entecavir (n = 22) i 48 uger.

I behandlingsarmen med tenofovirdisoproxilfumarat afbrød 7 % af patienterne

behandlingen på grund af en bivirkning, 9 % af patienterne fik bekræftet forhøjelse i

serumkreatinin på ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2 mg/dl til og med uge

48. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de kombinerede tenofovir-arme

og armen med entecavir. Efter 168 uger oplevede 16 % (7/45) i

tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 4 % (2/45) i emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 14 % (3/22) i entecavir-gruppen tolerabilitetssvigt.

Tretten procent (6/45) i tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 13 % (6/45) i emtricitabin

plus tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-gruppen havde en

bekræftet stigning i serumkreatinin på ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2

mg/dl.

Ved uge 168 var hyppigheden af dødsfald i denne population af patienter med

dekompenseret leversygdom 13 % (6/45) i tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 11 %

(5/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 14 % (3/22) i entecavir-

gruppen. Hyppigheden af hepatocellulært karcinom var 18 % (8/45) i

tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, 7 % (3/45) i emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-gruppen.

Forsøgspersoner med en høj CPT-score ved baseline havde en større risiko for at udvikle

alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).

57837_spc.docx

Side 22 af 45

Patienter med lamivudin-resistent kronisk hepatitis B

Der blev ikke identificeret nye bivirkninger af tenofovirdisoproxilfumarat i et

randomiseret, dobbeltblindt studie (GS-US-174-0121), hvor 280 lamivudin-resistente

patienter fik tenofovirdisoproxilfumarat (n = 141) eller

emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (n = 139) i 240 uger.

Bivirkninger med mistænkt (eller i det mindste en mulig) forbindelse med behandling er

anført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver enkelt

hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først. Hyppighederne er defineret som meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) eller sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000).

Tabel 2: Resumé af bivirkninger forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat baseret

på erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring

Hyppighed

Tenofovirdisoproxil

Metabolisme og ernæring:

Meget almindelig

Hypofosfatæmi

Ikke almindelig

Hypokaliæmi

Sjælden

Laktatacidose

Nervesystemet:

Meget almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, opkastning, kvalme

Almindelig

Abdominalsmerter, abdominal udspiling, flatulens

Ikke almindelig

Pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig

Forhøjede aminotransferaser

Sjælden

Steatosis hepatis, hepatitis

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig

Udslæt

Sjælden

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Ikke almindelig

Rabdomyolyse

, muskelsvækkelse

Sjælden

Osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og i sjælden

tilfælde medvirkende årsag til frakturer)

, myopati

Nyrer og urinveje:

Ikke almindelig

Øget kreatinin, proksimal renal tubolopati (herunder Fanconis

syndrom)

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, akut tubulær nekrose, nefritis

(herunder akut interstitiel nefritis)

, nefrogen diabetes insipidus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig

Asteni

Almindelig

Træthed

57837_spc.docx

Side 23 af 45

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke

som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat, hvis denne tilstand ikke er til

stede.

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring, men

blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier eller i programmet for

forlænget adgang til tenofovirdisoproxilfumarat. Hyppighedskategorien ‘ikke almindelig’ blev

estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for

tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet for

forlænget adgang (n=7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hiv 1 og hepatitis B

Nedsat nyrefunktion

Da Drelbista kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se pkt.

4.4 og 4.8 ”Resumé af sikkerhedsprofil”). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller

blev bedre efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos nogle patienter gik

reduktionen i kreatininclearance imidlertid ikke helt væk, trods seponering af

tenofovirdisoproxilfumarat. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter

med renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden hiv-sygdom eller patienter, der

samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig

bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4).

Hiv 1

Interaktion med didanosin

Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke, da det

resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60 %, hvilket kan øge

risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne

tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er

mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt (se

pkt. 4.4).

Hepatitis B

Hepatitis-eksacerbationer under behandlingen

I studier med nukleosid-naive patienter forekom der efter behandlingsstart stigninger i

ALAT >10 gange ULN (øvre grænse af normalværdien) og >2 gange baseline hos 2,6 % af

57837_spc.docx

Side 24 af 45

de tenofovirdisoproxilfumarat-behandlede patienter. ALAT-stigninger forekom med en

mediantid fra behandlingsstart på 8 uger. Disse stigninger forsvandt ved fortsat behandling

og var i de fleste tilfælde associeret med en reduktion i virusmængden på ≥ 2 log

kopier/ml, som gik forud for eller faldt sammen med ALAT-stigningen. Der anbefales

periodisk monitorering af leverfunktionen under behandling (se pkt 4.4).

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling

Hos HBV-inficerede patienter er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for

hepatitis-eksacerbationer efter seponering af HBV-behandling (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Hiv 1

Vurderingen af bivirkninger er baseret på to randomiserede studier (studie GS-US-104-

0321 og studie GS-US-104-0352) med 184 hiv 1-inficerede pædiatriske patienter (i alderen

2 til <18 år), der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 93) eller

placebo/aktiv komparator (n = 91) i kombination med andre antiretrovirale midler i 48 uger

(se pkt. 5.1). De observerede bivirkninger hos pædiatriske patienter, der fik behandling

med tenofovirdisoproxilfumarat var overensstemmende med dem, der blev observeret i

kliniske studier af tenofovirdisoproxilfumarat hos voksne (se pkt. 4.8 ”Resumé af

bivirkninger i tabelform” og 5.1).

Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos hiv 1-inficerede

unge var BMD Z-scores, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik

tenofovirdisoproxilfumarat, lavere end de scores, der blev observeret hos forsøgspersoner,

som fik placebo. Hos hiv 1-inficerede børn var BMD Z-scores hos forsøgspersoner, der

skiftede til tenofovirdisoproxilfumarat, lavere end de scores, der blev observeret hos

forsøgspersoner, som bibeholdt deres stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger (se

pkt. 4.4 og 5.1).

I studie GS-US-104-0352 seponerede 4 ud af 89 pædiatriske patienter, der blev eksponeret

for tenofovirdisoproxilfumarat (median tenofovirdisoproxilfumarat-eksponering 312 uger),

behandlingen på grund af bivirkninger forenelige med proksimal renal tubulopati. Syv

patienter havde en estimeret glomerulær filtreringshastighed (GFR) mellem 70 og 90

ml/min/1,73 m2. Blandt dem oplevede to patienter en klinisk betydningsfuld reduktion i

estimeret GFR, som bedredes efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat.

Kronisk hepatitis B

Vurderingen af bivirkninger er baseret på ét randomiseret studie (studie GS-US-174-0115)

med 106 unge patienter (i alderen 12 til <18 år) med kronisk hepatitis B, der blev

behandlet med tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i

72 uger. De observerede bivirkninger hos unge patienter, som blev behandlet med

tenofovirdisoproxilfumarat, svarede til de bivirkninger, der blev observeret i kliniske

studier af tenofovirdisoproxilfumarat hos voksne (se pkt. 4.8 ”Resumé af bivirkninger i

tabelform” og 5.1).

Reduktioner i BMD er blevet observeret hos HBV-inficerede unge. BMD Z-scores, der

blev observeret hos forsøgspersoner, som fik tenofovirdisoproxilfumarat, var lavere end de

scores, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik placebo (se pkt. 4.4 og 5.1).

57837_spc.docx

Side 25 af 45

Andre særlige populationer

Ældre

Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er

mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed

ved behandling af ældre patienter med tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxilfumarat kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af

nyrefunktionen hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med

Drelbista (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Anvendelsen af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales

ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se

pkt. 4.8 og 5.3), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov.

Behandling

Tenofovir kan fjernes ved hæmodialyse; median hæmodialyse-clearance af tenofovir er

134 ml/min. Det vides ikke, om tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AF 07. Antivirale midler til systemisk brug; nukleosid og nukleotid

reverse transkriptasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Tenofovirdisoproxilfumarat er fumaratsaltet af et prodrug af tenofovirdisoproxil.

Tenofovirdisoproxil absorberes og omdannes til det aktive stof tenofovir, som er en

nukleosidmonophosphat (nukleotid)-analog. Tenofovir omdannes derefter af konstitutivt

57837_spc.docx

Side 26 af 45

eksprimerede celleenzymer til den aktive metabolit, tenofovirdiphosphat, en obligat

kædeblokker. Tenofovirdiphosphat har en intracellulær halveringstid på 10 timer i

aktiverede og 50 timer i hvilende mononukleære celler i perifert blod (peripheral blood

mononuclear cells, PBMC’er). Tenofovirdiphosphat hæmmer hiv 1-reverse-transkriptase

og HBV-polymerase ved direkte bindingskonkurrence med det naturlige

deoxyribonukleotidsubstrat og - efter indføjelse i dna - ved dna-kædeblokering.

Tenofovirdiphosphat er en svag hæmmer af de cellulære polymeraser α, β og γ. Ved

koncentrationer på op til 300 μmol/l har tenofovir tilmed ikke vist effekt på syntesen af

mitokondrie-dna eller produktionen af mælkesyre ved in vitro-analyser.

Data vedrørende hiv

Hiv-antiviral aktivitet in vitro

Den koncentration af tenofovir, der kræves til 50 % hæmning (EC

) af laboratorie-

vildtypestammen hiv 1

IIIB

, er 1-6 μmol/l ved lymfoide cellelinjer og 1,1 μmol/l mod

primære hiv 1 subtype B-isolater i PBMC’er. Tenofovir er også aktivt mod hiv 1-

subtyperne A, C, D, E, F, G og O og mod hiv

ved primære monocyt-/makrofagceller.

Tenofovir er desuden aktivt in vitro mod hiv 2 med en EC

på 4,9 μmol/l ved MT-4-celler.

Resistens

Stammer af hiv 1 med nedsat følsomhed over for tenofovir og en K65R-mutation ved

reverse transkriptase er blevet udsøgt in vitro og hos nogle patienter (se ”Klinisk virkning

og sikkerhed"). Tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås hos tidligere antiretroviral-

behandlede patienter med stammer, som har K65R-mutationen (se pkt. 4.4). Desuden er en

K70E-substitution i hiv 1-reverse transkriptase blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører

til en nedsat følsomhed for tenofovir på lavt niveau.

Kliniske studier med tidligere behandlede patienter har vurderet anti-hiv-aktiviteten af 245

mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) mod hiv 1-stammer med resistens over for

nukleosidhæmmere. Resultaterne indikerer, at patienter, hvis hiv udtrykte 3 eller flere

thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs), som omfattede enten M41L- eller

L210W-reverse transkriptase-mutation, viste reduceret respons over for behandlingen med

245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Klinisk virkning og sikkerhed

Den gavnlige effekt af tenofovirdisoproxilfumarat hos tidligere behandlede og

behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne er blevet påvist i studier af henholdsvis 48 ugers

og 144 ugers varighed.

I studie GS-99-907 blev 550 behandlingserfarne voksne patienter behandlet med placebo

eller 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) i 24 uger. Det gennemsnitlige CD4-celletal

ved baseline var 427 celler/mm

, den gennemsnitlige hiv 1-rna-plasmakoncentration ved

baseline var 3,4 log

kopier/ml (78 % af patienterne havde en virusmængde på <5.000

kopier/ml) og den gennemsnitlige varighed af forudgående hiv-behandling var 5,4 år.

Genotypeanalyse ved baseline af hiv-isolater fra 253 patienter afslørede, at 94 % af

patienterne havde hiv 1-resistensmutationer i forbindelse med nukleosid reverse

transkriptasehæmmere, 58 % havde mutationer i forbindelse med proteasehæmmere og 48

% havde mutationer i forbindelse med non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere.

Ved uge 24 var den tidsvægtede gennemsnitsændring fra baseline i log

plasmakoncentrationer af hiv 1-rna-niveauer (DAVG24) -0,03 log

kopier/ml og -0,61

57837_spc.docx

Side 27 af 45

kopier/ml for placebogruppen og 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)-gruppen

(p < 0,0001). En statistisk signifikant forskel til gunst for 245 mg tenofovirdisoproxil (som

fumarat) sås i den tidsvægtede gennemsnitsændring fra baseline efter 24 uger (DAVG24)

for CD4-celletallet (+13 celler/mm

for 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) versus

-11 celler/mm

for placebo, p-værdi = 0,0008). Den antivirale respons over for

tenofovirdisoproxilfumarat holdt sig i 48 uger (DAVG48 var -0,57 log

kopier/ml,

procentdelen af patienter med hiv 1-rna under 400 eller 50 kopier/ml var henholdsvis 41 %

og 18 %). 8 patienter (2 %) behandlet med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)

udviklede K65R mutationen inden for de første 48 uger.

Den 144-ugers, dobbeltblinde, aktivt kontrollerede fase af studie GS-99-903 vurderede

effekten og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) versus stavudin ved

anvendelse i kombination med lamivudin og efavirenz hos behandlingsnaive hiv 1-

inficerede voksne patienter. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved baseline var 279

celler/mm

, den gennemsnitlige hiv 1-rna-plasmakoncentration ved baseline var 4,91 log

kopier/ml, 19 % af patienterne havde symptomatisk hiv 1-infektion og 18 % havde aids.

Patienter blev stratificeret efter hiv 1-rna og CD4-tal ved baseline. 43 % af patienterne

havde en virusmængde ved baseline på > 100.000 kopier/ml og 39 % havde CD4-celletal

på < 200 celler/ml.

Ved behandlingsintentionsanalyse (manglende data og skift i antiretroviral behandling

(ART) blev betragtet som svigt) var procentdelen af patienter med hiv 1-rna under 400

kopier/ml og 50 kopier/ml i uge 48 af behandlingen henholdsvis 80 % og 76 % i 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat) behandlingsarmen, sammenlignet med 84 % og 80 % i

stavudin behandlingsarmen. I uge 144 var procentdelen af patienter med hiv 1-rna under

400 kopier/ml og 50 kopier/ml henholdsvis 71 % og 68 % i 245 mg tenofovirdisoproxil

(som fumarat)-armen sammenlignet med 64 % og 63 % i stavudinarmen.

Den gennemsnitlige ændring fra baseline for hiv 1-rna og CD4-tal i uge 48 af behandlingen

var næsten ens i begge behandlingsgrupper (-3,09 og -3,09 log

kopier/ml; +169 og 167

celler/mm

i henholdsvis 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) - og stavudin-

gruppen). I uge 144 af behandlingen forblev den gennemsnitlige ændring fra baseline

næsten ens i begge behandlingsgrupper (-3,07 og -3,03 log

kopier/ml; +263 og +283

celler/mm

i henholdsvis 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)- og stavudin-gruppen).

En konsistent respons på behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) sås

uden hensyn til hiv 1-rna og CD4-tal ved baseline.

K65R-mutationen sås hos en lidt højere procentdel af patienter i

tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen end den aktive kontrolgruppe (2,7 % versus 0,7 %).

Efavirenz- eller lamivudinresistens opstod enten forud for eller samtidig med udviklingen

af K65R i alle tilfælde. 8 patienter i 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)-armen

havde hiv med K65R-mutation, 7 af disse opstod i løbet af de første 48 uger af

behandlingen og den sidste i uge 96. Der blev ikke observeret yderligere udvikling af

K65R op til uge 144. En patient i armen med tenofovirdisoproxil (som fumarat) udviklede

K70E-substitutionen i virusset. Fra både genotype- og fænotypeanalyser har der ikke været

nogen tegn på andre veje for resistens over for tenofovir.

57837_spc.docx

Side 28 af 45

Data vedrørende HBV

HBV-antiviral aktivitet in vitro

Tenofovirs antivirale aktivitet in vitro over for HBV blev vurderet i cellelinjen HepG2

2.2.15. EC

-værdierne for tenofovir var inden for intervallet 0,14 til 1,5 μmol/l med CC

værdier (50 % cytotoksisk koncentration) >100 μmol/l.

Resistens

Der er ikke blevet identificeret nogen HBV-mutationer med relation til

tenofovirdisoproxilfumarat-resistens (se ”Klinisk virkning og sikkerhed”). I cellebaserede

assays med HBV-stammer med rtV173L-, rtL180M- og rtM204I/V-mutationer med

relation til lamivudin- og telbivudinresistens påvistes en følsomhed over for tenofovir fra

0,7 til 3,4 gange den for vildtypevirus. HBV-stammer med rtL180M-, rtT184G-,

rtS202G/I-, rtM204V- og rtM250V-mutationer med relation til entecavirresistens udviste

en følsomhed over for tenofovir fra 0,6 til 6,9 gange den for vildtypevirus. HBV-stammer

med rtA181V- og rtN236T-mutationer med relation til adefovirresistens udviste en

følsomhed over for tenofovir fra 2,9 til 10 gange den for vildtypevirus. Virus, som

indeholdt rtA181T-mutatationen, forblev følsomme over for tenofovir med EC

-værdier

på 1,5 gange den for vildtypevirus.

Klinisk virkning og sikkerhed

Påvisningen af tenofovirdisoproxilfumarats gavnlige effekt på kompenseret og

dekompenseret sygdom er baseret på virologisk, biokemisk og serologisk respons hos

voksne med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ kronisk hepatitis B. Behandlede patienter

omfattede behandlingsnaive, lamivudinerfarne og adefovirdipivoxilerfarne patienter samt

patienter med lamivudin- og/eller adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline. Der

er også blevet påvist gavnlig effekt, baseret på histologisk respons hos kompenserede

patienter.

Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom i uge 48 (studie GS-US-174-0102 og

GS-US-174-0103)

Resultater gennem 48 uger fra to randomiserede, dobbeltblinde fase 3-studier, som

sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med adefovirdipivoxil hos voksne patienter

med kompenseret leversygdom, vises i tabel 3 nedenfor. Studie GS-US-174-0103 blev

udført med 266 (randomiserede og behandlede) HBeAg-positive patienter, mens studie

GS-US-174-0102 blev udført med 375 (randomiserede og behandlede) patienter, som var

HBeAg-negative og HBeAb-positive.

I begge disse studier var tenofovirdisoproxilfumarat signifikant bedre end

adefovirdipivoxil med hensyn til det primære virkningsendepunkt, som var komplet

respons (defineret som HBV-dna-niveauer <400 kopier/ml og en forbedring af Knodells

nekroinflammatoriske score på mindst 2 points uden forværring af Knodells fibrosescore).

Behandlingen med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) var også forbundet med

signifikant større andele af patienter med HBV-dna <400 kopier/ml sammenlignet med

behandlingen med 10 mg adefovirdipivoxil. Begge behandlinger producerede lignende

resultater med hensyn til histologisk respons (defineret som en forbedring af Knodells

nekroinflammatoriske score på mindst 2 points uden forværring af Knodells fibrosescore)

ved uge 48 (se tabel 3 nedenfor).

57837_spc.docx

Side 29 af 45

I studie GS-US-174-0103 var der en signifikant større andel af patienterne i

tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen, der havde normaliseret ALAT og opnået tab af

HBsAg ved uge 48 end i adefovirdipivoxil-gruppen (se tabel 3 nedenfor).

Tabel 3: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-positive

patienter i uge 48

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter

245 mg

tenofovirdisoprox

il (som fumarat)

n = 250

10 mg

adefovirdipivox

n = 125

245 mg

tenofovirdisoprox

il (som fumarat)

n = 176

10 mg

adefovirdipivox

n = 90

Komplet

respons

(%)

a

Histologi

Histologisk

respons

Median

HBV-dna-

reduktion

fra

baseline

c

(log

kopier/ml)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

HBV-dna

(%)

<400

kopier/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normalisere

t ALAT

Serologi

(%)

Tab af

HBeAg/ser

konversion

Tab af

HBsAg/sero

konversion

22/21

3*/1

18/18

p-værdi versus adefovirdipivoxil <0,05.

Komplet respons defineret som HBV-dna-niveauer <400 kopier/ml og en forbedring af

Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 points uden forværring af Knodells

fibrosescore.

Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af

Knodells fibrosescore.

57837_spc.docx

Side 30 af 45

Median ændring fra baseline HBV-dna reflekterer blot forskellen mellem baseline HBV-dna og

analysens detektionsgrænse (Limit of detection - LOD).

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med

ALAT over ULN ved baseline.

n/a = not applicable - ikke relevant.

Tenofovirdisoproxilfumarat var forbundet med signifikant større andele af patienter med

HBV-dna, som ikke kunne måles (<169 kopier/ml [<29 IE/ml]; kvantificeringsgrænsen for

Roche Cobas Taqman HBV-assayet), sammenlignet med adefovirdipivoxil (studie GS-US-

174-0102; 91 %, 56 % henholdsvis studie GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).

Behandlingsresponsen med tenofovirdisoproxilfumarat var sammenlignelig hos de

nukleosid-behandlede (n = 51) og nukleosid-naive (n = 375) patienter samt hos patienter

med normal ALAT (n = 21) og unormal ALAT (n = 405) ved baseline, da studierne GS-

US-174-0102 og GS-US-174-0103 blev kombineret. Der var 49 ud af de 51 nukleosid-

behandlede patienter, der tidligere var blevet behandlet med lamivudin. Der var 73 % af de

nukleosid-behandlede og 69 % af de nukleosid-naive patienter, der opnåede fuldkommen

respons på behandlingen; 90 % af de nukleosidbehandlede og 88 % af de nukleosidnaive

patienter opnåede HBV-dna-undertrykkelse <400 kopier/ml. Alle patienter med normal

ALAT ved baseline og 88 % af patienterne med unormal ALAT ved baseline opnåede

HBV-dna-suppression < 400 kopier/ml.

Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103

I studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 skiftede patienterne uden

behandlingsafbrydelse til open label-behandling med tenofovirdisoproxilfumarat efter at

have fået dobbeltblind-behandling i 48 uger (enten 245 mg tenofovirdisoproxil (som

fumarat) eller 10 mg adefovirdipivoxil). I studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103

fortsatte henholdsvis 77 % og 61 % af patienterne i studiet til og med uge 384. Ved uge 96,

144, 192, 240, 288 og 384 blev viral suppression og biokemisk og serologisk respons

opretholdt ved fortsat tenofovirdisoproxilfumarat-behandling (se tabel 4 og 5 nedenfor).

Tabel 4: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative patienter ved uge

96, 144, 192, 240, 288 og 384 open label-behandling

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Parameter

245 mg tenofovirdisoproxil (som

fumarat)

n = 250

10 mg adefovirdipivoxil skift til 245

mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)

n = 125

Uge

HBV-dna

(%)

<400

kopier/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normaliseret

ALAT

Serologi (%)

Tab af

HBeAg/sero

-konversion

Tab af

57837_spc.docx

Side 31 af 45

HBsAg/sero-

konversion

Baseret på Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et

vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der

fuldførte uge 384, inkluderes i nævneren.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 48 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 ugers open label tenofovirdisoproxil.

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med

ALAT over ULN ved baseline.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 96 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 ugers open label tenofovirdisoproxil.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 144 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 ugers open label tenofovirdisoproxil.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 192 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 ugers open label tenofovirdisoproxil.

Én patient i denne gruppe blev HBsAg-negativ for første gang ved uge 240-besøget og var

stadig i studiet på skæringsdagen for dataindsamling. Forsøgspersonens tab af HBsAg blev

endeligt bekræftet ved det efterfølgende besøg.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 240 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 ugers open label tenofovirdisoproxil.

De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxil (KM-TDF).

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 336 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 ugers open label tenofovirdisoproxil.

n/a = not applicable - ikke relevant.

Tabel 5: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-positive patienter ved uge

96, 144, 192, 240, 288 og 384 open label-behandling

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter

245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat)

n = 176

10 mg adefovirdipivoxil skift til 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat)

n = 90

Uge

HBV-dna

(%)

<400

kopier/ml

(<69 IE/ml)

ALAT (%)

Normaliseret

ALAT

Serologi

Tab af

HBeAg/sero

-konversion

Tab af

HBsAg/sero

Konversion

26/2

29/2

34/2

11/8

38/3

11/8

37/2

12/8

30/20

15/12

24/2

33/2

36/3

38/31

10/10

40/31

11/10

35/24

13/11

57837_spc.docx

Side 32 af 45

Baseret på Long Term Evaluation algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et

vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der

fuldførte uge 384, inkluderes i nævneren.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 48 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 ugers open label

tenofovirdisoproxilfumarat.

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med

ALAT over ULN ved baseline.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 96 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 ugers open label

tenofovirdisoproxilfumarat.

De viste tal er kumulative procentdele baseret på en Kaplan Meier-analyse, som inkluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-ITT).

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 144 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 ugers open label

tenofovirdisoproxilfumarat.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 192 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 ugers open label

tenofovirdisoproxilfumarat.

De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF).

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 240 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 ugers open label

tenofovirdisoproxilfumarat.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat, efterfulgt af 336 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 ugers open label

tenofovirdisoproxilfumarat.

Data for leverbiopsi ved både baseline og uge 240 var tilgængelige for 331/489 patienter,

som forblev i studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 ved uge 240 (se tabel 6

nedenfor). 95 % (225/237) af patienterne uden cirrose ved baseline og 99 % (93/94) af

patienterne med cirrose ved baseline havde enten ingen ændring eller en bedring af

fibrosen (Ishaks fibrosescore). Ud af 94 patienter med cirrose ved baseline (Ishaks

fibrosescore 5-6) oplevede 26 % (24) ingen ændring i Ishaks fibrosescore, og 72 % (68)

oplevede regression af cirrose ved uge 240 med en reduktion i Ishaks fibrosescore på

mindst 2 point.

Tabel 6: Histologisk respons (%) hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-

positive forsøgspersoner ved uge 240 sammenlignet med baseline

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

245 mg

tenofovirdisoproxi

l (som fumarat)

n = 250

10 mg

adefovirdipivoxil

skiftet over til 245

tenofovirdisoproxi

l (som fumarat)

n = 125

245 mg

tenofovirdisoproxi

l (som fumarat)

n = 176

10 mg

adefovirdipivoxil

skiftet over til 245

tenofovirdisoproxi

(som fumarat)

n = 90

Histologi

Histologis

k respons

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

57837_spc.docx

Side 33 af 45

Populationen, som blev analyseret histologisk, inkluderede kun patienter med tilgængelige data

fra leverbiopsi (manglende = ekskluderet) ved uge 240. Respons efter tillæg af emtricitabin er

ekskluderet (i alt 17 forsøgspersoner i begge studier).

Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af

Knodells fibrosescore.

48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af op til 192 ugers open label.

48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af op til 192 ugers open label

tenofovirdisoproxil.

57837_spc.docx

Side 34 af 45

Erfaring hos patienter med samtidig hiv-infektion og tidligere erfaring med lamivudin

I et randomiseret 48-ugers dobbeltblindt, kontrolleret studie af 245 mg tenofovirdisoproxil

(som fumarat) hos voksne patienter med samtidig infektion med hiv 1 og kronisk hepatitis

B, der tidligere blev behandlet med lamivudin (studie ACTG 5127), var de gennemsnitlige

serum-HBV-dna-niveauer ved baseline på 9,45 log

kopier/ml (n = 27) hos de patienter,

der var randomiseret til tenofovir-armen. Behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil

(som fumarat) var forbundet med en gennemsnitlig ændring i serum-HBV-dna fra baseline

på -5,74 log

kopier/ml (n = 18) hos de patienter, hvor der fandtes 48-ugers data.

Ydermere havde 61 % af patienterne normale ALAT-værdier ved uge 48.

Erfaring hos patienter med vedvarende viral replikation (studie GS-US-174-0106)

Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) eller 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat) sammen med 200 mg emtricitabin er blevet evalueret i

et randomiseret dobbelt-blindt studie (studie GS-US-174-0106) med HBeAg-positive og

HBeAg-negative voksne patienter, som havde vedvarende viræmi (HBV-dna ≥1.000

kopier/ml), mens de fik 10 mg adefovirdipivoxil i mere end 24 uger. Ved baseline var 57

% af de patienter, der var randomiseret til behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxilfumarat, versus 60 % af de patienter, der var randomiseret til

behandlingsgruppen med emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, tidligere blevet

behandlet med lamivudin. Ved uge 24 var det overordnede resultat, at 66 % (35/53) af

patienterne behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat havde HBV-dna <400 kopier/ml

(<69 IE/ml) versus 69 % (36/52) af patienterne behandlet med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat (p = 0,672). Ydermere havde 55 % (29/53) af patienterne

behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat HBV-dna, som ikke kunne måles (<169

kopier/ml [<29 IE/ml]; kvantificeringsgrænsen for Roche Cobas TaqMan HBV-assayet)

versus 60 % (31/52) af patienterne behandlet med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat (p = 0,504). Sammenligninger mellem behandlingsgrupperne

ud over uge 24 er svære at fortolke, da investigatorerne havde muligheden for at

intensivere behandlingen til open label-behandling med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat. Langtidsstudier til evaluering af fordele/risici af samtidig

behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat hos HBV-monoinficerede

patienter er stadig i gang.

Erfaring hos patienter med dekompenseret leversygdom ved uge 48 (studie GS-US-174-

0108)

Studie GS-US-174-0108 er et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie, som

evaluerer sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45), emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) og entecavir (n = 22) hos patienter med

dekompenseret leversygdom. I behandlingsarmen med tenofovirdisoproxilfumarat havde

patienterne en gennemsnitlig CPT-score på 7,2, en gennemsnitlig HBV-dna på 5,8 log

kopier/ml og en gennemsnitlig serum-ALAT på 61 E/l ved baseline. 42 % (19/45) af

patienterne havde mindst 6 måneders tidligere erfaring med lamivudin, 20 % (9/45) af

patienterne havde tidligere erfaring med adefovirdipivoxil, og 9 ud af 45 patienter (20 %)

havde lamivudin- og/eller adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline. De

sammensatte primære sikkerhedsendepunkter var afbrydelse på grund af en bivirkning og

en bekræftet forhøjelse af serumkreatinin ≥0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på <2

mg/dl.

Hos patienter med CPT-score ≤9 opnåede 74 % (29/39) i behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxilfumarat og 94 % (33/35) i behandlingsgruppen med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat HBV-dna <400 kopier/ml efter 48 ugers behandling.

57837_spc.docx

Side 35 af 45

Samlet er de afledte data fra denne studie for begrænsede til at drage definitive

konklusioner om sammenligningen mellem emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat

og tenofovirdisoproxilfumarat (se tabel 7 nedenunder).

Tabel 7: Sikkerheds- og virkningsparametre hos dekompenserede patienter ved uge

48

Studie 174-0108

Parameter

245 mg

tenofovirdisoproxil

(som fumarat)

(n = 45)

200 mg emtricitabin/

245 mg

tenofovirdisoproxil

(som fumarat)

(n = 45)

Entecavir

(0,5 mg eller 1 mg)

n = 22

Tolerabilitetssvigt

(permanent

seponering af

studiemedicin på

grund af en

bivirkning, der

opstod under

behandlingen)

n (%)

3 (7 %)

2 (4 %)

2 (9 %)

Bekræftet forhøjelse

af serumkreatinin ≥

0,5 mg/dl fra

baseline eller

bekræftet

serumphosphat på

<2 mg/dl

n (%)

4 (9 %)

3 (7 %)

1 (5 %)

HBV-dna n (%)

<400 kopier/ml

n (%)

31/44 (70 %)

36/41 (88 %)

16/22 (73 %)

ALAT n (%)

Normal ALAT

25/44 (57 %)

31/41 (76 %)

12/22 (55 %)

≥2 point reduktion i

CPT fra baseline

n (%)

7/27 (26 %)

12/25 (48 %)

5/12 (42 %)

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

i CPT-score

-0,8

-0,9

-1,3

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

i MELD-score

-1,8

-2,3

-2,6

p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme versus

entecavirarmen = 0,622

p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme versus

entecavirarmen = 1,000.

Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0108

På basis af en analyse af personer, der ikke fuldfører/skifter = svigt, opnåede 50 % (21/42)

af forsøgspersonerne, som fik tenofovirdisoproxilfumarat, 76 % (28/37) af

forsøgspersonerne, som fik emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, og 52 % (11/21)

af forsøgspersonerne, som fik entecavir, HBV-dna < 400 kopier/ml ved uge 168.

57837_spc.docx

Side 36 af 45

Erfaring efter 240 uger hos patienter med lamivudin-resistent HBV (studie GS-US-174-

0121)

Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) blev evalueret i et

randomiseret, dobbeltblindt studie (GS-US-174-0121) hos HBeAg-positive og HBeAg-

negative patienter (n = 280) med kompenseret leversygdom, viræmi (HBV-dna ≥1.000

IE/ml) og genotype-evidens for lamivudinresistens (rtM204I/V +/- rtL180M). Kun fem

patienter havde mutationer med relation til adefovirresistens ved baseline. 141 voksne

forsøgspersoner blev randomiseret til en behandlingsarm med tenofovirdisoproxilfumarat,

og 139 voksne forsøgspersoner blev randomiseret til en behandlingsarm med emtricitabin

plus tenofovirdisoproxilfumarat. Demografien ved baseline var sammenlignelig for de to

behandlingsarme: ved baseline var 52,5 % af forsøgspersonerne HBeAg-negative, 47,5 %

var HBeAg-positive, det gennemsnitlige HBV-dna-niveau var 6,5 log

kopier/ml, og det

gennemsnitlige ALAT-niveau var 79 E/l.

Efter 240 ugers behandling havde 117 ud af 141 forsøgspersoner (83 %), der var

randomiseret til tenofovirdisoproxilfumarat, HBV-dna <400 kopier/ml, og 51 ud af 79

forsøgspersoner (65 %) havde normalisering af ALAT. Efter 240 ugers behandling med

emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat havde 115 ud af 139 forsøgspersoner (83 %)

HBV-dna <400 kopier/ml, og 59 ud af 83 forsøgspersoner (71 %) havde normalisering af

ALAT. Blandt de HBeAg-positive forsøgspersoner, der var randomiseret til

tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede 16 ud af 65 forsøgspersoner (25 %) tab af HBeAg,

og 8 ud af 65 forsøgspersoner (12 %) oplevede anti-HBe-serokonversion til og med uge

240. For de HBeAg-positive forsøgspersoner, der var randomiseret til emtricitabin plus

tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede 13 ud af 68 forsøgspersoner (19 %) tab af HBeAg,

og 7 ud af 68 forsøgspersoner (10 %) oplevede anti-HBe-serokonversion til og med uge

240. To forsøgspersoner, der var randomiseret til tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede

HBsAg-tab ved uge 240, men ingen serokonversion til anti-HBs. Fem forsøgspersoner, der

var randomiseret til emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, oplevede tab af HBsAg,

hvoraf 2 ud af disse 5 forsøgspersoner oplevede serokonversion til anti-HBs.

Klinisk resistens

426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103,

n = 176) patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind

tenofovirdisoproxilfumarat og derefter skiftede til open label-behandling med

tenofovirdisoproxilfumarat, blev undersøgt for genotype-ændringer i HBV-polymerase i

forhold til baseline. Genotype-studier, udført på alle patienter med HBV-dna >400

kopier/ml ved uge 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n =

6) og 384 (n = 2) af tenofovirdisoproxilfumarat-monoterapi viste, at der ikke udvikledes

mutationer associeret med tenofovirdisoproxilfumarat-resistens.

215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103,

n = 90) patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind

adefovirdipivoxil og derefter skiftede til open label-behandling med

tenofovirdisoproxilfumarat, blev undersøgt for genotype-ændringer i HBV-polymerase i

forhold til baseline. Genotype-studier, udført på alle patienter med HBV-dna >400

kopier/ml ved uge 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1)

og 384 (n = 2) af tenofovirdisoproxilfumarat-monoterapi viste, at der ikke udvikledes

mutationer associeret med tenofovirdisoproxilfumarat-resistens.

57837_spc.docx

Side 37 af 45

I studie GS-US-174-0108 fik 45 patienter (herunder 9 patienter med lamivudin- og/eller

adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved baseline) tenofovirdisoproxilfumarat i op til 168

uger. Genotypedata fra parrede HBV-isolater fra baseline og under behandling var

tilgængelige for 6/8 patienter med HBV-dna >400 kopier/ml ved uge 48. Der blev ikke

identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for

tenofovirdisoproxilfumarat i disse isolater. Genotypeanalyse blev udført hos 5

forsøgspersoner i tenofovirdisoproxilfumarat-armen efter uge 48. Der blev ikke

identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat-resistens

hos nogen forsøgspersoner.

I studie GS-US-174-0121 fik 141 patienter med lamivudinresistens-substitutioner ved

baseline tenofovirdisoproxilfumarat i op til 240 uger. Kumulativt var der 4 patienter, som

oplevede en viræmisk episode (HBV-dna > 400 kopier/ml) på det sidste tidspunkt på

tenofovirdisoproxilfumarat. Blandt dem var sekvensdata tilgængelige fra parrede HBV-

isolater fra baseline og under behandling for 2 ud af 4 patienter. Der blev ikke identificeret

aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat i

disse isolater.

I et pædiatrisk studie (GS-US-174-0115) fik 52 patienter (herunder 6 patienter med

lamivudinresistente mutationer ved baseline) indledningsvist blindet

tenofovirdisoproxilfumarat i op til 72 uger, og derefter skiftede 51/52 patienter over til

open-label tenofovirdisoproxilfumarat (TDF-TDF-gruppen). Genotypeevaluering blev

udført for alle patienter i denne gruppe med HBV-dna > 400 kopier/ml ved uge 48 (n = 6),

uge 72 (n = 5), uge 96 (n = 4), uge 144 (n = 2) samt uge 192 (n = 3). 54 patienter (herunder

2 patienter med lamivudinresistente mutationer ved baseline) fik indledningsvist blindet

placebobehandling i 72 uger, og 52/54 patienter fik derefter tenofovirdisoproxilfumarat

(PLB-TDF-gruppen). Genotypeevaluering blev udført for alle patienter i denne gruppe

med HBV-dna > 400 kopier/ml ved uge 96 (n = 17), uge 144 (n = 7) og uge 192 (n = 8).

Der blev ikke identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for

tenofovirdisoproxilfumarat i disse isolater.

Pædiatrisk population

Hiv 1

I studie GS-US-104-0321 blev 87 hiv 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen

12 til < 18 år behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller placebo (n = 42) i

kombination med et optimeret baggrundsregime (OBR) i 48 uger. På grund af

begrænsninger i studiet blev der ikke vist en gavnlig effekt ved tenofovirdisoproxilfumarat

sammenlignet med placebo baseret på plasma-hiv 1-rna-niveauer ved uge 24. Der

forventes imidlertid en gavnlig effekt for den unge population baseret på ekstrapolation af

data fra voksne og sammenlignende farmakokinetiske data (se pkt. 5.2).

Hos patienter, som fik behandling med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo, var den

gennemsnitlige BMD Z-score for columna lumbalis ved baseline henholdsvis -1,004 og

-0,809, og den gennemsnitlige BMD Z-score for hele kroppen ved baseline var henholdsvis

-0,866 og -0,584. De gennemsnitlige ændringer ved uge 48 (afslutning på den

dobbeltblinde fase) var -0,215 og -0,165 i BMD Z-score for columna lumbalis og -0,254

og -0,179 i BMD Z-score for hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxilfumarat- og

placebogrupperne. Den gennemsnitlige hastighed for stigning i BMD var mindre i

tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Ved uge 48

havde seks unge i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og én ung i placebogruppen

57837_spc.docx

Side 38 af 45

signifikant tab i BMD i columna lumbalis (defineret som >4 % tab). Blandt de 28 patienter,

der blev behandlet i 96 uger med tenofovirdisoproxilfumarat, ændredes BMD Z-score med

-0,341 for columna lumbalis og med -0,458 for hele kroppen.

I studie GS-US-104-0352 blev 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til <12 år med

stabil, virologisk suppression på stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger

randomiseret til enten at erstatte stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat

(n = 48) eller at fortsætte med den oprindelige behandling (n = 49) i 48 uger. Ved uge 48

havde 83 % af patienterne i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og 92 %

af patienterne i behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin hiv-1 RNA-

koncentrationer på <400 kopier/ml. Forskellen i andelen af patienter, der bibeholdte <400

kopier/ml ved uge 48 var hovedsageligt påvirket af det højere antal seponeringer i

behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat. Når manglende data blev

ekskluderet, havde 91 % af patienterne i behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxilfumarat og 94 % af patienterne i behandlingsgruppen med stavudin

eller zidovudin hiv-1 RNA-koncentrationer på <400 kopier/ml ved uge 48.

Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik

behandling med tenofovirdisoproxilfumarat, eller stavudin eller zidovudin, var den

gennemsnitlige BMD Z-score -1,034 og -0,498 for columna lumbalis og den gennemsnitlige

BMD Z-score var henholdsvis -0,471 og -0,386 ved baseline for hele kroppen. Gennemsnitlige

ændringer ved uge 48 (afslutning af den randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 i BMD Z-

scoren for columna lumbalis og -0,184 og -0,027 i BMD Z-scoren for hele kroppen for

henholdsvis gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og gruppen med stavudin eller

zidovudin. Den gennemsnitlige hastighed for knogleøgning i columna lumbalis ved uge 48 var

sammenlignelig mellem behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og

behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin. Knogleøgning for hele kroppen var mindre

i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat sammenlignet med behandlingsgruppen

med stavudin eller zidovudin. Én patient behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat og ingen

patienter behandlet med stavudin eller zidovudin havde signifikant (>4 %) BMD-tab i columna

lumbalis ved uge 48. BMD Z-scores faldt med -0,012 for columna lumbalis og med -0,338 for

hele kroppen hos de 64 patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat i 96 uger.

BMD Z-score blev ikke justeret for højde og vægt.

I studie GS-US-104-0352 seponerede 4 ud af 89 pædiatriske patienter eksponeret for

tenofovirdisoproxilfumarat behandlingen som følge af bivirkninger i overensstemmelse

med proximal renal tubulopati (gennemsnitlig eksponering for tenofovirdisoproxilfumarat

104 uger).

Kronisk hepatitis B

I studie GS-US-174-0115 blev 106 HBeAg-negative og HBeAg-positive patienter i alderen

12 til <18 år med kronisk HBV-infektion [HBV-dna ≥10

kopier/ml, forhøjet serum-ALAT

(≥ 2 x ULN) eller en anamnese med forhøjede serum-ALAT-niveauer i løbet af de seneste

24 måneder] behandlet med tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg (n = 52) eller

placebo (n = 54) i 72 uger. Patienterne skulle være behandlingsnaive med hensyn til

tenofovirdisoproxilfumarat, men kunne have fået interferon-baserede regimer (>6 måneder

før screening) eller anden anti-HBV nukleosid/nukleotid-behandling (>16 uger før

screening), der ikke indeholdt tenofovirdisoproxilfumarat. Ved uge 72 havde i alt 88 %

(46/52) af patienterne i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxilfumarat og 0 % (0/54)

af patienterne i placebogruppen HBV-dna <400 kopier/ml. 74 % (26/35) af patienterne i

gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat havde normaliseret ALAT ved uge 72,

sammenlignet med 31 % (13/42) i placebogruppen. Behandlingsresponset med

57837_spc.docx

Side 39 af 45

tenofovirdisoproxilfumarat var sammenligneligt hos nukleos(t)id-naive (n = 20) og

nukleos(t)idbehandlede (n = 32) patienter, herunder lamivudin-resistente patienter (n = 6).

95 % af de nukleos(t)id-naive patienter, 84 % af de nukleos(t)idbehandlede patienter og 83

% af de lamivudin-resistente patienter opnåede HBV-dna <400 kopier/ml ved uge 72. 31

ud af de 32 nukleos(t)idbehandlede patienter havde tidligere erfaring med lamivudin. Ved

uge 72 havde 96 % (27/28) af de immunaktive patienter (HBV-dna ≥10

kopier/ml, serum-

ALAT >1,5 x ULN) i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat, og 0 %

(0/32) af patienterne i placebogruppen HBV-dna <400 kopier/ml. 75 % (21/28) af de

immunaktive patienter i tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen havde normal ALAT ved uge

72, sammenlignet med 34 % (11/32) i placebogruppen.

Efter 72 uger med blindet randomiseret behandling kunne hver patient skifte til open-label-

behandling med tenofovirdisoproxilfumarat op til uge 192. Efter uge 72 blev virologisk

suppression opretholdt hos de patienter, som fik dobbeltblindet tenofovirdisoproxilfumarat

efterfulgt af open-label tenofovirdisoproxilfumarat (TDF-TDF-gruppen): 86,5 % (45/52) af

patienterne i TDF-TDF-gruppen havde HBV-dna < 400 kopier/ml ved uge 192. Blandt de

patienter, som fik placebo i den dobbeltblinde periode, steg andelen af patienter med HBV-

dna < 400 kopier/ml skarpt efter påbegyndelse af behandling med open-label TDF (PLB-

TDF-gruppen): 74,1 % (40/54) af patienterne i PLB-TDF-gruppen havde HBV-dna < 400

kopier/ml ved uge 192. Andelen af patienter med ALAT-normalisering ved uge 192 i TDF-

TDF-gruppen var 75,8 % (25/33) blandt de patienter, som var HBeAg-positive ved

baseline, og 100,0 % (2 af 2 patienter) blandt dem, der var HBeAg-negative ved baseline.

Sammenlignelige procentdele af patienterne i TDF-TDF- og PLB-TDF-grupperne

(henholdsvis 37,5 % og 41,7 %) oplevede serokonversion til anti-HBe indtil uge 192.

Data vedrørende knoglemineraltæthed (BMD) fra studiet GS-US-174-0115 er opsummeret

i tabel 8:

Tabel 8: Vurdering af knoglemineraltæthed ved baseline, uge 72 og uge 192

Baseline

Uge 72

Uge 192

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Gennemsnitlig (SD)

BMD Z-score

columna lumbalis

−0,42

(0,762)

-0,26

(0,806)

-0,49

(0,852)

-0,23

(0,893)

-0,37

(0,946)

-0,44

(0,920)

Gennemsnitlig (SD)

ændring af BMD Z-

score

for columna

lumbalis fra baseline

-0,06

(0,320)

0,10

(0,378)

0,02

(0,548)

-0,10

(0,543)

Gennemsnitlig (SD)

BMD Z-score

for hele

kroppen

−0,19

(1,110)

−0,23

(0,859)

−0,36

(1,077)

−0,12

(0,916)

−0,38

(0,934)

−0,42

(0,942)

Gennemsnitlig (SD)

ændring af BMD Z-

score

for hele kroppen

fra baseline

−0,16

(0,355)

0,09

(0,349)

-0,16

(0,521)

-0,19

(0,504)

Mindst 6 % fald i

BMD for columna

lumbalis

1,9 %

(1 patient)

3,8 %

(2 patienter)

3,7 %

(2 patienter)

Whole body BMD at

least 6% decrease

1,9 %

(1 patient)

57837_spc.docx

Side 40 af 45

Gennemsnitlig

stigning (%) i BMD

for columna lumbalis

5,14 %

8,08 %

10,05 %

11,21 %

Gennemsnitlig

stigning (%) i BMD

for hele kroppen

3,07 %

5,39 %

6,09 %

7,22 %

n/a = not applicable - ikke relevant.

BMD Z-score ikke justeret for højde og vægt.

Primært sikkerhedsendepunkt indtil uge 72.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med tenofovirdisoproxil i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population

med hiv og kronisk hepatitis B (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Tenofovirdisoproxilfumarat er et vandopløseligt ester-prodrug, som in vivo hurtigt

omdannes til tenofovir og formaldehyd.

Tenofovir omdannes intracellulært til tenofovirmonophosphat og til det aktive stof

tenofovirdiphosphat.

Absorption

Efter oral indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat til hiv-inficerede patienter absorberes

tenofovirdisoproxilfumarat hurtigt og omdannes til tenofovir. Indgivelse af flere doser af

tenofovirdisoproxilfumarat sammen med et måltid til hiv-inficerede patienter resulterede i

gennemsnitlige værdier (% variationskoefficient) af tenofovir C

, AUC og C

henholdsvis 326 (36,6 %) ng/ml, 3.324 (41,2 %) ng·t/ml og 64,4 (39,4 %) ng/ml.

Maksimale tenofovirkoncentrationer ses i serum inden for 1 time efter dosering i den

fastende tilstand og inden for 2 timer efter indgivelse sammen med mad. Den orale

biotilgængelighed af tenofovir fra tenofovirdisoproxilfumarat var ca. 25 % hos fastende

patienter. Indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat sammen med et fedtholdigt måltid

forstærkede den orale biotilgængelighed med en forøgelse i tenofovir AUC med ca. 40 %

og C

med ca. 14 %. Efter den første dosis tenofovirdisoproxilfumarat varierede

medianværdien C

i serum fra 213 til 375 ng/ml hos patienter, der havde indtaget et

måltid. Indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat sammen med et let måltid havde derimod

ingen signifikant indvirkning på tenofovirs farmakokinetik.

Fordeling

Efter intravenøs indgivelse blev steady state distributionsvolumenet af tenofovir vurderet

til at være ca. 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat fordeles

tenofovir til de fleste væv, hvor de højeste koncentrationer forekommer i nyrer, lever og

tarmindhold (prækliniske studier). In vitro-proteinbinding af tenofovir til plasma- eller

serumprotein var under henholdsvis 0,7 og 7,2 % gennem tenofovirs koncentrationsområde

0,01 til 25 μg/ml.

Biotransformation

In vitro-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir er

substrater for CYP450-enzymerne. Hertil kommer, at ved koncentrationer væsentligt

højere (ca. 300 gange) end dem, der sås in vivo, hæmmede tenofovir ikke in vitro-

lægemiddelmetabolisering medieret af en hvilken som helst af de vigtige, humane

CYP450-isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformation (CYP3A4, CYP2D6,

57837_spc.docx

Side 41 af 45

CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat i en koncentration på

100 μmol/l havde ingen effekt på nogen af CYP450-isoformerne undtagen CYP1A1/2,

hvor der sås en lille (6 %), men statistisk signifikant reduktion i metaboliseringen af

CYP1A1/2-substrat. På baggrund af disse data er det usandsynligt, at der skulle

forekomme klinisk betydende interaktioner, der involverer tenofovirdisoproxilfumarat og

lægemidler, der metaboliseres af CYP450.

Elimination

Tenofovir udskilles primært af nyrerne ved både filtrering og et aktivt tubulært

transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs

indgivelse. Total clearance er beregnet til at være ca. 230 ml/t/kg (ca. 300 ml/min). Renal

clearance er beregnet til at være ca. 160 ml/t/kg (ca. 210 ml/min), hvilket er over den

glomerulære filtreringshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig

del af eliminationen af tenofovir. Efter oral indgivelse er den terminale halveringstid af

tenofovir ca. 12 til 18 timer.

Studier har vist, at tenofovir secerneres aktivt tubulært af human organisk aniontransporter

(hOAT) 1 og 3 ind i de proksimale tubulusceller (influx) og ud i urinen (efflux) af det

multidrug-resistente protein 4 (MRP 4).

Linearitet/non-linearitet

Tenofovirs farmakokinetik var uafhængig af tenofovirdisoproxilfumaratdosis gennem

dosisområdet 75-600 mg og påvirkedes ikke af gentagen dosering på noget som helst

dosisniveau.

Alder

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier hos ældre (over 65 år).

Køn

Begrænset materiale om tenofovirs farmakokinetik hos kvinder angiver ingen større

kønseffekt.

Etnisk oprindelse

Farmakokinetik er ikke blevet specifikt undersøgt hos forskellige etniske grupper.

Pædiatrisk population

Hiv 1

Tenofovir steady state farmakokinetik blev evalueret hos 8 hiv 1-inficerede unge patienter

(i alderen 12 til <18 år) med kropsvægt ≥35 kg. Gennemsnitlig (± SD) C

og AUC

henholdsvis 0,38 ± 0,13 μg/ml og 3,39 ± 1,22 μg·t/ml. Den tenofovir-eksponering, der blev

opnået hos unge patienter, som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil

(som

fumarat)

, svarede til de eksponeringer, der blev opnået hos voksne, som fik 245 mg

tenofovirdisoproxil

(som fumarat)

en gang daglig.

Kronisk hepatitis B

Steady state tenofovir-eksponering hos HBV-inficerede unge patienter (i alderen 12 til <18

år), som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil

(som fumarat)

, svarede til de

eksponeringer, der blev opnået hos voksne, som fik 245 mg tenofovirdisoproxil

(som

fumarat)

en gang dagligt.

57837_spc.docx

Side 42 af 45

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier med tenofovirdisoproxil

(som fumarat)

mg tabletter hos børn under 12 år eller børn med nedsat nyrefunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske parametre af tenofovir blev bestemt efter administration af en enkelt

dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil til 40 voksne patienter uden hiv- eller HBV-infektion

med forskellige grader af nedsat nyrefunktion defineret i henhold til kreatininclearance

(CrCl) ved baseline (normal nyrefunktion med CrCl >80 ml/min; mild nedsat nyrefunktion

med CrCl = 50-79 ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = 30-49 ml/min og svær

nedsat nyrefunktion med CrCl = 10-29 ml/min). Sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion steg den gennemsnitlige (% variationskoefficient) eksponering af tenofovir

fra 2.185 (12 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med CrCl >80 ml/min til henholdsvis 3.064

(30 %) ng·t/ml, 6.009 (42 %) ng·t/ml og 15.985 (45 %) ng·t/ml hos patienter med mild,

moderat og svær nedsat nyrefunktion. Dosisanbefalingerne til patienter med nedsat

nyrefunktion, med øget doseringsinterval, forventes at resultere i højere peak-

plasmakoncentrationer og lavere C

-niveauer hos patienter med nedsat nyrefunktion

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De kliniske konsekvenser heraf er

ukendte.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl <10

ml/min), som havde behov for hæmodialyse, steg tenofovirkoncentrationerne mellem

dialyser betydeligt over 48 timer, hvilket gav en gennemsnitlig C

på 1.032 ng/ml og en

gennemsnitlig AUC

0-48t

på 42.857 ng·t/ml.

Det anbefales, at doseringsintervallet for 245 mg tenofovirdisoproxil

(som fumarat)

modificeres hos voksne patienter med kreatininclearance <50 ml/min eller hos patienter,

som allerede har ESRD og har behov for dialyse (se pkt. 4.2).

Tenofovirs farmakokinetik hos ikke-hæmodialyse-patienter med kreatininclearance <10

ml/min og hos patienter med ESRD kontrolleret af peritonealdialyse eller andre former for

dialyse er ikke blevet undersøgt.

Tenofovirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion er ikke

undersøgt. Der foreligger ingen data for dosisanbefalinger (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til voksne patienter uden hiv-

eller HBV-infektion med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til

Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i

tenofovirs farmakokinetik hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på,

at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. De gennemsnitlige (%

variationskoefficient) tenofovir C

- og AUC

0-∞-

værdier var henholdsvis 223 (34,8 %)

ng/ml og 2.050 (50,8 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med normal leverfunktion

sammenlignet med 289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ng·t/ml hos forsøgspersoner med

moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ng·t/ml hos

forsøgspersoner med svær nedsat leverfunktion.

Intracellulær farmakokinetik

I ikke-proliferende mononukleære celler i humant perifert blod (PBMC'er) konstateredes

det, at tenofovirdiphosphats halveringstid var ca. 50 timer, hvorimod halveringstiden i

phytohæmagglutinin-stimulerede PBMC'er var ca. 10 timer.

57837_spc.docx

Side 43 af 45

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi viser ingen særlig risiko for mennesker.

Resultater fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og aber ved

eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med

mulig klinisk relevans omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-

koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat

knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og

hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne

patienter; knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer

efter subkutan dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med

rotter og aber viste, at der var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af

phosphat med potentiel, sekundær reduktion af BMD.

Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare

resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater

i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-

mikronukleusanalyse med museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af

duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis

ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger

hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre.

Tenofovirdisoproxilfumarat reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i

peri-postnatale toksicitetsstudier ved doser, der var toksiske for moderen.

Det aktive stof tenofovirdisoproxilfumarat og dets primære omdannelsesprodukter er

persistente i miljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Titandixoid (E171)

Triacetin

Indigo carmin aluminiumlak (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

57837_spc.docx

Side 44 af 45

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

HDPE-tabletbeholder med børnesikret tætningslukning rundt om beholderens hals og

lukket med et børnesikret polypropylen skruelåg, i æske.

Hver tabletbeholder indeholder to eller tre silicagel-tørremidler for at beskytte tabletterne

mod fugt. Disse må ikke spises eller fjernes fra beholderen efter åbning.

Pakningsstørrelser: 30, 100 og 90 (3×30) stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

Repræsentant

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14C

2650 Hvidovre

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57837

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

9. oktober 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57837_spc.docx

Side 45 af 45