Docetaxel "Orion" 80 mg/4 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

25. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Docetaxel ”Orion”, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29116

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Docetaxel ”Orion”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml koncentrat indeholder 20 mg docetaxel.

Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml:

1 hætteglas på 1 ml koncentrat indeholder 20 mg docetaxel.

Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml:

1 hætteglas på 4 ml koncentrat indeholder 80 mg docetaxel.

Docetaxel ”Orion” 160 mg/ 8 ml:

1 hætteglas på 8 ml koncentrat indeholder 160 mg docetaxel.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml:

Hvert hætteglas med 1 ml koncentrat indeholder 0,5 ml vandfri ethanol (395 mg).

Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml:

Hvert hætteglas med 4 ml koncentrat indeholder 2 ml vandfri ethanol (1,58 g).

Docetaxel ”Orion” 160 mg/8 ml:

Hvert hætteglas med 8 ml koncentrat indeholder 4 ml vandfri ethanol (3,16 g).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Koncentratet er en lysegul til brunlig gul opløsning.

53603_spc.docx

Side 1 af 46

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brystkræft

Docetaxel ”Orion” i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid er indiceret til

adjuverende behandling af patienter med:

operabel, lymfeknude-positiv brystkræft

operabel, lymfeknude-negativ brystkræft.

For patienter med operabel lymfeknude-negativ brystkræft bør adjuverende behandling

begrænses til patienter egnet til at få kemoterapi ifølge etablerede nationale kriterier for

primær behandling af tidlig brystkræft (se pkt. 5.1)

Docetaxel ”Orion” i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter

med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, som ikke tidligere har fået kemoterapi

mod denne tilstand.

Docetaxel ”Orion” monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk brystkræft efter behandlingssvigt af kemoterapi. I tidligere

kemoterapi skal anthracyclin eller et alkylerende stof have været anvendt.

Docetaxel ”Orion” i kombination med capecitabin er indiceret til behandling af patienter

med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi.

Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin.

Ikke-småcellet lungekræft

Docetaxel ”Orion” er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller

metastatisk ikke- småcellet lungekræft efter behandlingssvigt af kemoterapi.

Docetaxel ”Orion” i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med

inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft hos patienter, der

ikke tidligere har fået kemoterapi mod denne tilstand.

Prostatakræft

Docetaxel ”Orion” i kombination med prednison eller prednisolon er indiceret til

behandling af patienter med hormonrefraktær metastatisk prostatakræft.

Gastrisk adenokarcinom

Docetaxel ”Orion” i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil er indiceret til behandling

af patienter med metastatisk gastrisk adenokarcinom, inklusive adenokarcinom i den

gastrooesophageale forbindelse, som ikke tidligere har fået kemoterapi mod metastatisk

sygdom.

Hoved- og halskræft

Docetaxel ”Orion” i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil er indiceret til indledende

behandling af patienter med inoperable, lokale, fremskredne skællede celle-carcinoma i

hoved og hals.

53603_spc.docx

Side 2 af 46

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Anvendelse af docetaxel bør begrænses til afdelinger, der er specialiserede i administration

af cytostatika og docetaxel bør kun gives under supervision af en speciallæge i onkologi

(se pkt. 6.6).

Dosering

Anbefalet dosis

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft, ikke-småcellet lungekræft,

gastrisk samt hoved- og halskræft gives et oralt kortikosteroid som præmedicinering,

eksempelvis dexamethazon 16 mg per dag (f.eks. 8 mg 2 gange daglig).

Præmedicineringen gives i 3 dage startende 1 dag før docetaxel-administration (se

pkt. 4.4). G-CSF (granulocytkoloni-stimulerende faktor) kan anvendes profylaktisk for at

formindske risikoen for hæmatologisk toksicitet.

Ved prostatakræft er det anbefalede præmedicineringsregime, på grund af den samtidige

behandling med prednison eller prednisolon, oral dexamethason 8 mg 12 timer, 3 timer og

1 time før docetaxel- infusion (se pkt. 4.4).

Docetaxel indgives som en 1-times infusion hver 3. uge.

Brystkræft

Den anbefalede docetaxel-dosis til adjuverende behandling af operabel lymfeknude-positiv

og lymfeknude-negativ brystkræft er 75 mg/m² hver 3. uge i 6 perioder, administreret

1 time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid 500 mg/m² (TAC-regime) (se

også: Dosisjustering under behandling).

Til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er den

anbefalede dosis docetaxel i monoterapi 100 mg/m². Som førstebehandling indgives

75 mg/m² docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m²).

I kombination med capecitabin er den anbefalede docetaxel-dosis 75 mg/m² hver 3. uge

kombineret med capecitabin 1.250 mg/m² to gange daglig (indenfor 30 minutter efter et

måltid) i 2 uger efterfulgt af en uges pause. For beregning af capecitabin-dosis i

overensstemmelse med legemsoverflade se capecitabin-produktresuméet.

Ikke-småcellet lungekræft

For patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles for ikke-

småcellet lungekræft, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m², straks efterfulgt af

cisplatin 75 mg/m² givet over 30-60 minutter. For behandling efter forudgående svigt af

platinbaseret kemoterapi, er den anbefalede dosis 75 mg/m² givet som enkeltstof.

Prostatakræft

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m². Prednison eller prednisolon 5 mg 2 gange

daglig gives kontinuerligt (se pkt. 5.1).

Gastrisk adenokarcinom

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m² som en 1-times infusion, efterfulgt af

cisplatin 75 mg/m², som en 1-3-timers infusion (begge kun på dag 1), efterfulgt af

5-fluoruracil 750 mg/m² pr. dag, givet som en 24-timers kontinuerlig infusion i 5 dage,

med start efter endt cisplatin-infusion.

53603_spc.docx

Side 3 af 46

Behandlingen gentages hver 3. uge. Patienterne præmedicineres med antiemetika og

passende hydrering til administration af cisplatin. Man bør anvende profylaktisk G-CSF for

at nedsætte risikoen for hæmatologisk toksicitet (se også ”Dosisjustering under

behandling”).

Hoved- og hals-kræft

Patienter skal præmedicineres med antiemetika og hydreres passende (før og efter

cisplatin-administration). Profylaktisk G-CSF kan anvendes til at nedsættes risikoen for

hæmatologiske toksiciteter. Alle patienter på den docetaxel-indeholdende arm af TAX 323

og TAX 324 studierne modtog profylaktisk antibiotika.

Induktionskemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Til den indledende behandling af inoperabel, lokalt fremskredne pladecellecarcinom i

hoved og hals (SCCHN) er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² som en 1-times

infusion, efterfulgt af 1 times infusion med cisplatin 75 mg/m² på dag 1, efterfulgt af

5-fluoruracil som en kontinuerlig infusion på 750 mg/m² pr. dag i fem dage. Dette

regime blev administreret hver 3. uge i 4 cykler. Efter kemoterapi bør patienterne få

stråleterapi.

Induktionskemoterapi efterfulgt af kemoterapi/strålebehandling (TAX 324)

Til den indledende behandling af patienter med lokalt fremskreden pladecellecarcinom

i hoved og hals (SCCHN) (ikke muligt af resektere, lav sandsynlighed for kirurgisk

helbredelse samt med bevarelse af organer som mål), er den anbefalede dosis

docetaxel 75 mg/m² som en 1-times intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin

100 mg/m² administreret som en 30 minutter til 3 timers infusion, efterfulgt af

5-fluoruracil 1.000 mg/m² som en kontinuerlig infusion fra dag 1 til dag 4. Dette

regime administreres hver 3. uge i 3 cykler. Patienter bør modtage

kemoterapi/strålebehandling efter kemoterapi

Ved dosismodifikation af cisplatin og 5-fluoruracil henvises der til de tilsvarende

produktresuméer.

Dosisjustering under behandling

Generelt

Docetaxel kan gives, når neutrocyttallet er ≥ 1.500 celler/mm³.

I de følgende tilfælde bør dosis af docetaxel reduceres fra 100 mg/m² til 75 mg/m² og/eller

fra 75 mg/m² til 60 mg/m²: Hos patienter, som under docetaxel-behandling har haft enten

febril neutropeni, neutrofile leukocytter < 500 celler/mm³ i mere end en uge, alvorlige eller

kumulative reaktioner eller alvorlig perifer neuropati. Hvis patienten fortsætter med at få

disse reaktioner ved 60 mg/m² bør behandlingen stoppes.

Adjuverende behandling til brystkræft

Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får docetaxel-, doxorubicin- og

cyclophosphamid- (TAC)-adjuverende behandling for brystkræft. Patienter, som får febril

neutropeni og/eller neutropenisk infektion bør have deres docetaxel-dosis reduceret til

60 mg/m² i alle efterfølgende cykler (se pkt. 4.4 og 4.8). Patienter, som får grad 3- eller

4-stomatitis, bør have deres dosis reduceret til 60 mg/m².

53603_spc.docx

Side 4 af 46

I kombination med cisplatin

Hos patienter med en initialdosis på 75 mg/m² docetaxel i kombination med cisplatin og en

minimum blodpladeværdi under den tidligere behandlingsrunde på < 25.000 celler/mm³,

eller hos patienter, der får febril neutropeni, eller hos patienter med alvorlig, ikke-

hæmatologisk toksicitet skal docetaxel-dosis reduceres til 65 mg/m² i de følgende

behandlingsrunder. For cisplatin-dosisjustering se tilsvarende produktresumé.

I kombination med capecitabin

For capecitabin dosis-justeringer se capecitabins produktresumé.

Hos patienter, der første gang udvikler grad 2-toksicitet, der vedvarer til tidspunktet

for den næste docetaxel/capecitabin-behandling skal behandlingen udsættes, til der er

grad 0-1-toksicitet. Derefter genoptages behandlingen med 100 % af den oprindelige

dosis.

Hos patienter, der for anden gang udvikler grad 2-toksicitet eller første gang grad 3-

toksicitet, skal behandlingen udsættes, indtil grad 0-1 nås. Derefter genoptages

behandlingen med docetaxel 55 mg/m². Denne fremgangsmåde gælder, uanset hvor

patienten befinder sig i behandlingscyklus.

Ved ethvert efterfølgende tegn på toksicitet eller ved grad 4-toksicitet seponeres

docetaxel-behandling.

I kombination med cisplatin og 5-fluoruracil

Docetaxel-dosis bør reduceres fra 75 til 60 mg/m², hvis der trods anvendelse af G-CSF

opstår: febril neutropeni, prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion. I tilfælde af

efterfølgende episoder med kompliceret neutropeni, bør dosis af docetaxel reduceres fra

60 mg/m² til 45 mg/m². I tilfælde af grad 4-trombocytopeni bør dosis af docetaxel

reduceres fra 75 mg/m² til 60 mg/m². Patienter bør ikke genbehandles med efterfølgende

cykler af docetaxel indtil neutrofil-antallet gendannes til et niveau > 1.500 celler/mm³ og

blodplader gendannes til et niveau > 100.000 celler/mm³. Afbryd behandlingen, hvis disse

toksiciteter varer ved (se pkt. 4.4).

De anbefalede dosis-modifikationer for gastrointestinal toksicitet hos patienter behandlet

med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (5-FU):

Toksicitet

Dosisjustering

Diarré grad 3

Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Reducer så docetaxel-dosis med 20 %

Diarré grad 4

Første episode: Reducer docetaxel- og 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Afbryd behandlingen

Stomatitis/mucositis grad 3

Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cykler

Tredje episode: Reducer docetaxel-dosis med 20 %

Stomatitis/mucositis grad 4

Første episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cykler

Anden episode: Reducer docetaxel-dosis med 20 %

For cisplatin- og 5-fluoruracil-dosisjusteringer: Se tilsvarende produktresumé.

Til patienter, som i SCCHN-pivotalstudiet udviklede kompliceret neutropeni (inklusive

prolongeret neutropeni, febril neutropeni eller infektion), blev G-CSF anbefalet som

profylakse (f.eks. dag 6-15) i alle efterfølgende cykler.

53603_spc.docx

Side 5 af 46

Specielle patientgrupper

Patienter med nedsat leverfunktion

På basis af farmakokinetiske data med docetaxel givet som enkeltstof ved en dosis på

100 mg/m², er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² til patienter, som både har

forhøjelse af transaminase (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre

normalværdi (ULN) og af basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi

(se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). For de patienter med serum-bilirubin > øvre normalværdi og/eller

ALAT og ASAT > 3,5 gange øvre normalværdi og basiske fosfataser > 6 gange øvre

normalværdi, kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun

anvendes på tvingende indikation.

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluoruracil til behandling af patienter med

gastrisk adenokarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALAT og/eller

ASAT > 1,5 gange ULN associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN, og bilirubin

> 1 x ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde

bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for patienter

med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.

Pædiatrisk population

Docetaxels sikkerhed og virkning ved nasofaryngealt karcinom hos børn i alderen 1 måned

til under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der er ingen relevant anvendelse af docetaxel i den pædiatriske population til

indikationerne brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk karcinom samt

hoved- og halskræft med undtagelse af type II og III lavt differentieret nasofaryngealt

karcinom.

Ældre

personer

Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinjer for ældre

personer. I kombination med capecitabin anbefales det at reducere startdosis af capecitabin

til 75 % hos patienter på 60 år eller ældre (Se: Produktresumé for capecitabin).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Patienter med en udgangsværdi for neutrofile værdier på < 1.500 celler/mm³.

Patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kontraindikationer for andre lægemidler gælder også, når disse lægemidler kombineres

med docetaxel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft og ikke-småcellet lungekræft

gives et oralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethasone 16 mg per dag i 3 dage (f.eks. 8 mg

2 gange daglig), som præmedicineringen, der påbegyndes dagen inden infusion med

docetaxel. Dette kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af væskeretention og

sværhedsgraden af overfølsomhedsreaktioner. Til prostatakræft er præmedicineringen oral

dexamethason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-infusionen (se pkt. 4.2).

53603_spc.docx

Side 6 af 46

Hæmatologi

Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt-lavpunkt

sås efter gennemsnitligt 7 dage, men intervallet kan være kortere hos patienter, der

tidligere har fået en kraftigt virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle

patienter, som behandles med docetaxel. Patienternes behandling med docetaxel bør

gentages, når neutrocyttallet igen er ≥ 1.500 celler/mm³ (se pkt. 4.2).

Hvis der opstår alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm³ i mere end 7 dage) i løbet af en

docetaxel- behandling, anbefales det at reducere dosis i de efterfølgende cykler eller at tage

passende symptomatiske forholdsregler (se pkt. 4.2).

Hos de patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med cisplatin og

5-fluoruracil (TCF), opstod der febril neutropeni og neutropenisk infektion i mindre grad,

når patienterne fik profylaktisk G-CSF. Patienter i behandling med TCF bør have

profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni,

prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion). Patienter, der får TCF, bør

monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hos patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med doxorubicin og

cyclophosphamid (TAC), opstod febril neutropeni og/eller neutropenisk infektion

sjældnere, når patienterne fik primær G-CSF-profylakse. Primær G-CSF-profylakse bør

overvejes til patienter, som får adjuverende behandling med TAC for brystkræft for at

nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni, forlænget neutropeni eller

neutropenisk infektion). Patienter, som får TAC, bør monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.2

og 4.8).

Overfølsomhedsreaktioner

Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under

første og anden infusion. Der kan opstå overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få

minutter efter infusion af docetaxel er påbegyndt. Der bør derfor være adgang til

behandling af hypotension og bronkospasmer. Ved lette symptomer på overfølsomhed

såsom lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner, er det ikke nødvendigt at afbryde

behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom svær hypotension,

eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af

docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære

overfølsomhedsreaktioner, bør ikke genbehandles med docetaxel. Patienter, der tidligere

har haft en overfølsomhedsreaktion over for paclitaxel kan være i risiko for at udvikle

overfølsomhedsreaktion overfor docetaxel, inklusive mere alvorlige

overfølsomhedsreaktioner. Disse patienter skal monitoreres tæt ved initiering af

docetaxelbehandling.

Kutane reaktioner

Der er observeret lokaliseret erythema på ekstremiteterne (håndflader og fodsåler) med

ødem efterfulgt af afskalning. Der er rapporteret om alvorlige symptomer såsom udslæt

efterfulgt af afskalning, som har ført til afbrydelse eller ophør med docetaxel-behandlingen

(se pkt. 4.2).

Væskeretention

Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt

ascites, skal observeres nøje.

53603_spc.docx

Side 7 af 46

Respirationssygdomme

Akut respiratorisk distresssyndrom, interstitiel pneumoni/pneumonitis, interstitiel

lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt er blevet rapporteret og kan være

associeret med dødelig udgang. Strålepneumonitis er blevet rapporteret hos patienter i

samtidig strålebehandling.

Hvis pulmonale symptomer udvikles eller forværres, skal patienterne overvåges nøje,

undersøges omgående og sættes i passende behandling. Det anbefales at afbryde

behandlingen med docetaxel, indtil der foreligger en diagnose. Tidlig brug af

understøttende behandling kan hjælpe til at bedre tilstanden. Fordelene ved at genoptage

behandlingen med docetaxel skal overvejes nøje.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter, der behandles med docetaxel som enkeltstof i dosis på 100 mg/m², som har

en serum- transaminase-værdi (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre

normalværdi samtidig med, at de serum-basiske fosfatase-værdier overstiger den øvre

normalværdi 2,5 gange, er der en større risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger.

Bivirkningerne kan omfatte toksisk dødsfald inklusive sepsis og maveblødning, som kan

blive letal, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatitis og asteni. Derfor er

den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² til de patienter, der har forhøjet

leverfunktionstest (LFT), og LFT skal måles ved start og før hver behandlingscyklus (se

pkt. 4.2).

Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT

på > 3,5 gange øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 gange

øvre normalværdi kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel

kun anvendes på tvingende indikation.

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluoruracil til behandling af patienter med

gastrisk adenokarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALAT og/eller ASAT

> 1,5 gange ULN associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN, og bilirubin

> 1 gange ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne

tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for

patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ingen tilgængelige data vedrørende behandling med docetaxel af patienter med

alvorligt nedsat nyrefunktion.

Nervesystemet

Udvikling af alvorlig perifer neurotoksicitet kræver en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Kardiotoksicitet

Hjertesvigt er observeret hos patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab,

specielt efter kemoterapi med anthracycline (doxorubicin eller epirubicin). Hjertesvigtet

kan være moderat til alvorligt og har været associeret med død (se pkt. 4.8).

Patienter, der er kandidater til behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab,

bør få foretaget rutinemæssige hjerteundersøgelser. Hjertefunktionen bør yderligere

monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 3. måned) med henblik på at identificere

53603_spc.docx

Side 8 af 46

patienter, som udvikler hjertedysfunktion. For flere detaljer se produktresumé for

trastuzumab.

Ventrikulær arytmi inklusive ventrikulær takykardi (undertiden dødelig) er rapporteret hos

patienter behandlet med docetaxel i kombinationsregimer inklusive doxorubicin,

5-fluorouracil og/eller cyclofosfamid (se pkt. 4.8).

Hjertefunktionen bør vurderes før behandlingsstart.

Øjne

Cystoidt makulaødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel.

Patienter med påvirket syn bør omgående gennemgå en fuldstændig oftalmologisk

undersøgelse. I tilfælde af CMO-diagnose skal docetaxel seponeres og passende

behandling initieres (se pkt. 4.8).

Andet

Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes af både mænd og kvinder under

behandlingen og for mænd i mindst 6 måneder efter seponering (se pkt. 4.6).

Samtidig anvendelse af docetaxel og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol,

itraconazol, clarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,

telithromycin og voriconazol) bør undgås (se pkt. 4.5).

Indtagelse af grapefrugt (frugt eller juice) bør undgås (se pkt. 4.5)

Yderligere forsigtighedsregler for anvendelse ved adjuverende behandling af brystkræft

Kompliceret neutropeni

Hos patienter, som får kompliceret neutropeni (forlænget neutropeni, febril neutropeni eller

infektion), bør G-CSF og dosisreduktion overvejes (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale reaktioner

Symptomer såsom tidlig abdominal smerte og ømhed, feber, diarré, med eller uden

neutropeni, kan være tidlige manifestationer på alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør

evalueres og behandles med det samme.

Kongestivt hjertesvigt (CHF)

Patienter bør monitoreres for symptomer på kongestivt hjertesvigt under behandlingen og i

follow-up-perioden. Hos patienter i behandling med TAC-regimet for lymfeknude-positiv

brystkræft har risikoen for CHF vist sig at være højere i det første år efter behandling (se

pkt. 4.8 og 5.1).

Leukæmi

For patienter, behandlet med docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid (TAC), kræver

risikoen for forsinket myelodysplasi eller myolid leukæmi hæmatologisk opfølgning.

Patienter med 4+lymfeknuder

Da fordelene hos patienter med 4+ lymfeknuder ikke var statistisk signifikante for

sygdoms-fri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), blev det positive fordel/risiko

forhold for TAC-patienter med 4+ lymfeknuder ikke fuldt demonstreret i den endelige

analyse (se pkt. 5.1).

53603_spc.docx

Side 9 af 46

Ældre personer

Der er begrænsede tilgængelige data vedrørende anvendelse af docetaxel i kombination

med doxorubicin og cyclophosphamid til patienter over 70 år.

Ud af 333 patienter behandlet med docetaxel hver tredje uge i et prostatakræftstudium, var

209 patienter 65 år eller derover og 68 patienter var ældre end 75 år. Blandt de patienter,

der fik docetaxel hver tredje uge, var hyppigheden af relaterede negleforandringer ≥ 10 %

højere i patientgruppen på 65 år og derover, end i gruppen af yngre patienter. Hyppigheden

af relateret feber, diarré, anoreksi og perifere ødemer var ≥ 10 % højere hos patienter som

var 75 år eller ældre end hos patienter under 65 år.

Blandt 300 patienter (221 patienter i fase III-delen af studiet og 79 patienter i fase II-delen

af studiet), som fik behandling med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil

i studiet af gastrisk kræft, var 74 patienter 65 år eller ældre og 4 patienter var 75 år eller

ældre. Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere i gruppen med de ældre patienter i

forhold til gruppen med de yngre patienter. Forekomsten af de følgende bivirkninger (alle

grader): Letargi, stomatitis, neutropenisk infektion opstod ≥ 10 % oftere hos de patienter,

som var 65 år eller derover end hos de yngre patienter.

Ældre patienter, som behandles med TCF, bør monitores nøje.

Alkoholindhold

Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml: Dette lægemiddel indeholder 50 % vol. ethanol (alkohol),

dvs. op til 0,395 g (0,5 ml) pr. hætteglas, svarende til 10 ml øl eller 4 ml vin pr. hætteglas.

Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml: Dette lægemiddel indeholder 50 % vol. ethanol (alkohol),

dvs. op til 1,58 g (2 ml) pr. hætteglas, svarende til 40 ml øl eller 17 ml vin pr. hætteglas.

Docetaxel ”Orion” 160 mg/8 ml: Dette lægemiddel indeholder 50 % vol. ethanol

(alkohol), dvs. op til 3,16 g (4 ml) pr. hætteglas, svarende til 80 ml øl eller 33 ml vin pr.

hætteglas.

Kan være skadelig for alkoholikere.

Der skal tages hensyn hertil ved behandling af gravide og ammende kvinder, børn samt

patienter i høj- risikogrupper såsom patienter med leversygdomme eller epilepsi.

Mulige virkninger på centralnervesystemet skal tages i betragtning.

Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan påvirke virkningen af andre lægemidler.

Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan nedsætte patientens evne til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.7).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan påvirke effekten af andre lægemidler.

In vitro-studier har vist, at docetaxels metabolisme kan ændres ved samtidig medicinering

med stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet

kompetitivt) af cytochrom P450-3A, f.eks. ciclosporin, ketokonazol og erythromycin. Man

53603_spc.docx

Side 10 af 46

bør derfor udvise forsigtighed ved samtidig medicinering med disse lægemidler på grund

af risikoen for en betydelig interaktion.

I tilfælde af kombination med CYP3A4-hæmmere kan forekomsten af docetaxelrelaterede

bivirkninger stige som et resultat af reduceret metabolisering. Hvis samtidig anvendelse af

en potent CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, indinavir,

nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin og voriconazol) ikke kan undgås,

er tæt klinisk overvågning nødvendig, og justering af docetaxeldosis kan være

hensigtsmæssig under behandling med potente CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.4). I et

farmakokinetisk studie med 7 patienter resulterede samtidig administration af docetaxel og

den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol i et signifikant fald i docetaxel-clearance på

49 %.

Docetaxels farmakokinetik under tilstedeværelse af prednison blev undersøgt hos patienter

med metastatisk prostatakræft. Docetaxel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er

kendt for at inducere CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning af

prednison på docetaxels farmakokinetik.

Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige in vivo-interaktioner

mellem docetaxel og andre samtidigt administrerede lægemidler ikke er undersøgt formelt,

har in vitro- interaktions-studier med kraftigt proteinbundne stoffer såsom erythromycin,

diphenhydramin, propranolol, propafenon, phenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og

natriumvalproat, ikke påvirket docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede

dexamethason ikke docetaxels proteinbinding. Docetaxel påvirkede ikke digitoxins

proteinbinding.

Co-administrationen af docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid påvirkede ikke deres

farmakokinetik. Begrænsede data fra et enkelt, ukontrolleret studie antydede en interaktion

mellem docetaxel og carboplatin. Ved kombination med docetaxel, var carboplatins

clearance ca. 50 % højere end de værdier, der tidligere er rapporteret for carboplatin-

monoterapi.

I tilfælde af indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice kan forekomsten af bivirkninger

ved docetaxel øges som følge af øget intestinal biotilgængelighed. Der bør derfor ikke

indtages grapefrugt, så længe der administreres docetaxel.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Docetaxel har vist genotoksiske virkninger i ikke-kliniske studier og kan ændre fertiliteten

hos hanner (se pkt. 5.3).

Mænd, som er i behandling med docetaxel, tilrådes derfor ikke at blive fædre til børn under

og op til 6 måneder efter behandling samt til at søge vejledning vedrørende opbevaring af

sæd inden behandling.

Graviditet

Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Det er påvist, at docetaxel

er både embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, samt at de nedsætter fertiliteten hos

rotter. Som andre cytotoksiske lægemidler kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det

gives til gravide. Docetaxel må derfor ikke anvendes til gravide, medmindre det er tydeligt

indikeret.

53603_spc.docx

Side 11 af 46

Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal rådes til at undgå graviditet

og til straks at informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder.

Amning

Docetaxel er et lipofil stof, men det vides ikke, om det udskilles i human mælk.

På grund af risiko for skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under

behandling med docetaxel.

Kontraception til mænd og kvinder

Der bør anvendes effektiv kontraception under behandlingen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Mængden af ethanol i disse lægemidler kan forringe evnen til at køre bil eller

betjene maskiner (se pkt. 4.4).

4.8

Bivirkninger

Resume af sikkerhedsprofilen for alle indikationer

De bivirkninger, som sandsynligvis er relateret til anvendelsen af docetaxel, er set hos:

1.312 og 121 patienter, som fik henholdsvis 100 mg/m² og 75 mg/m² af docetaxel som

enkeltstof.

258 patienter, som fik docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin.

406 patienter, som fik docetaxel i kombination med cisplatin.

92 patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab.

255 patienter, som fik docetaxel i kombination med capecitabin.

332 patienter, som fik docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon

(klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger er medtaget).

1.276 patienter (744 i TAX 316 og 532 i GEICAM 9805), som fik docetaxel i

kombination med doxorubicin og cyclophosphamid (bivirkninger til klinisk vigtig

behandling er præsenteret).

300 gastrisk adenokarcinoma-patienter (221 patienter i fase III-delen af studiet og

79 patienter i fase II-delen af studiet), som blev behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede

bivirkninger er nævnt).

174 og 251 hoved- og hals-kræftpatienter, som blev behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede

bivirkninger er nævnt).

Disse reaktioner blev beskrevet under brug af NCI Common Toxicity Criteria

(grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART-termerne og MedDRA-termerne.

Hyppigheder defineres som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10);

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

53603_spc.docx

Side 12 af 46

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger med docetaxel var: Neutropeni (som var

reversibel og ikke kumulativ, median-dagen til nadir var 7 dage og median-varigheden af

alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm³) var 7 dage), anæmi, alopeci, kvalme, opkastning,

stomatitis, diarré og asteni. Bivirkningerne for docetaxel kan blive mere alvorlige, når

docetaxel gives i kombination med andre kemoterapeutiske midler.

I kombination med trastuzumab, vises de bivirkninger (alle grader), som er rapporteret hos

≥ 10 %. Der var en forøget forekomst af meget alvorlige bivirkninger (40 % mod 31 %) og

grad 4 alvorlige bivirkninger (34 % mod 23 %) i kombinationsarmen trastuzumab

sammenlignet med docetaxel enkeltbehandling.

I kombination med capecitabin er de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger

(≥ 5 %), som blev rapporteret i et fase III-studium med brystkræftpatienter, hvor

anthracyclinbehandling ikke havde haft virkning, medtaget (se: Produktresuméet for

capecitabin).

Følgende bivirkninger er jævnligt observeret med docetaxel:

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner opstod generelt inden for få minutter efter starten af

docetaxelinfusionen, og reaktionerne var ofte milde til moderate. De hyppigst rapporterede

symptomer var rødme, udslæt med eller uden kløe, trykken for brystet, rygsmerter, dyspnø

og feber eller kulderystelser. Alvorlige reaktioner blev karakteriseret ved hypotension

og/eller bronkospasmer eller generaliseret udslæt/erytem (se pkt. 4.4).

Nervesystemet

Udvikling af svær perifer neurotoksicitet kræver reduktion af dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Milde til moderate neurosensoriske symptomer er karakteriseret ved paræstesi, dysæstesi

eller smerter inklusiv brændende fornemmelser. Neuromotoriske tilfælde er hovedsagligt

karakteriseret ved svaghed.

Hud og subkutane væv

Reversible kutane reaktioner blev observeret og de var almindeligvis milde til moderate.

Reaktionerne var karakteriseret ved udslæt inklusive lokale udbrud, hovedsagelig på

fødder og hænder (inklusive svært hånd og fod syndrom), men også arme, ansigt og thorax.

Reaktionerne var ofte associerede med kløe. Udbruddene opstår ofte inden for en uge efter

docetaxel-infusion. Der er rapporter om mindre hyppige, alvorlige reaktioner såsom udslæt

efterfulgt af afskalning, der sjældent førte til afbrydelse eller ophør med docetaxel-

behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Svære negle- forandringer er karakteriseret ved hypo-

eller hyper-pigmentering og sommetider smerter og onykolyse.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Reaktionerne ved infusionsstedet var almindeligvis milde og bestod af hyperpigmentering,

inflammation, rødmen eller tørhed, flebitits eller blodudtrækninger og hævelse af venen.

Der er rapporter om tilfælde af væskeretention såsom perifert ødem og sjældnere pleura-

og perikardieekssudat, ascites og vægtøgning. Det perifere ødem starter sædvanligvis i

underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere.

Væskeretention er kumulativ i forekomst og sværhedsgrad (se pkt. 4.4).

53603_spc.docx

Side 13 af 46

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100

mg/m² enkeltstof

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektioner (G3/4: 5,7 %;

inklusive sepsis og

pneumoni, letal hos

1,7 %)

Infektion associeret

med G4-neutropeni

(G3/4: 4,6 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4: 76,4 %);

Anæmi (G3/4: 8,9 %);

Febril neutropeni

Trombocytopeni

(G4: 0,2 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 5,3 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 4,1 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 4 %);

Dysgeusi (alvorlig:

0,07 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension;

Hypertension;

Hæmorrhagi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø (alvorlig: 2,7 %)

Mave-tarm-kanalen

Stomatitis (G3/4: 5,3 %);

Diarré (G3/4: 4 %);

Kvalme (G3/4: 4 %);

Opkastning (G3/4: 3 %)

Konstipation

(alvorlig: 0,2 %);

Mavesmerter

(alvorlig: 1 %);

Gastrointestinal

hæmorrhagi

(alvorlig: 0,3 %)

Oesophagitis

(alvorlig: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Hudlidelser (G3/4:

5,9 %);

Neglesygdomme

(alvorlig: 2,6 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (alvorlig: 1,4 %)

Artralgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Væskeretention (alvorlig:

6,5 %);

Asteni (alvorlig: 11,2 %);

Smerter

Reaktioner på

infusionsstedet;

Ikke-kardiale

brystsmerter

(alvorlig: 0,4 %)

Undersøgelser

G3/4 forhøjet

bilirubin i blodet

(< 5 %);

G3/4 forhøjet

53603_spc.docx

Side 14 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

alkalisk fosfatase i

blodet (< 4 %);

G3/4 ASAT forhøjet

(< 3 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 2 %)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel

mg/m² enkeltstof:

Blod og lymfesystem

Sjældent: Blødningsepisoder associeret med grad 3/4 trombocytopeni.

Nervesystemet

Reversibilitets-data tilgængelige hos 35,3 % af de patienter, som udviklede neurotoksicitet

efter docetaxel-behandling med 100 mg/m² som enkelt stof. Tilfældene var spontant

reversible inden for 3 måneder.

Hud og subkutane væv

Meget sjælden: Et enkelt tilfælde af ikke-reversibel alopeci ved slutningen af studiet. 73 %

af de kutane reaktioner var reversible inden for 21 dage.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Den mediane kumulative dosis til behandlingsophør var mere end 1.000 mg/m² og median-

tiden til reversibilitet af væskeretention var 16,4 uger (range 0 til 42 uger). Begyndelsen af

moderat og alvorlig retention var forsinket hos patienter (median kumulativ dosis:

818,9 mg/m²) med præmedicinering set i forhold til patienter uden præmedicinering

(median kumulativ dosis: 489,7 mg/m²). Det har imidlertid været rapporteret hos nogle

patienter under de tidlige kure af behandlingen.

Tabel over bivirkninger ved behandling af ikke-småcellet lungekræft med docetaxel

mg/m² enkeltstof:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 5 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4: 54,2 %);

Anæmi (G3/4: 10,8 %);

Trombocytopeni (G4: 1,7 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke alvorlig)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 0,8 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 2,5 %)

Hjerte

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Konstipation

53603_spc.docx

Side 15 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Opkastning (G3/4: 0,8 %);

Diarré (G3/4: 1,7 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci; Hudreaktioner

(G3/4: 0,8 %)

Neglesygdomme (alvorlig:

0,8 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig: 12,4 %);

Væskeretention (alvorlig:

0,8 %);

Smerter

Undersøgelser

G3/4 forhøjet bilirubin i blodet

(< 2 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination med

doxorubicin

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektioner

(G3/4: 7,8 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G4: 91,7 %);

Anæmi (G3/4: 9,4 %);

Febril neutropeni;

Trombocytopeni

(G4: 0,8 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 1,2 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 0,4 %)

Perifer motorisk

neuropati (G3/4:

0,4 %)

Hjerte

Hjertesvigt;

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Kvalme (G3/4: 5 %);

Stomatitis

(G3/4: 7,8 %);

Diarré (G3/4: 6,2 %);

Opkastning

(G3/4: 5 %);

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig 0,4 %);

53603_spc.docx

Side 16 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Hudreaktioner (ikke

alvorlig)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig:

8,1 %);

Væskeretention

(alvorlig 1,2 %);

Smerter

Reaktioner på

infusionstedet

Undersøgelser

G3/4 forhøjet bilirubin

i blodet (< 2,5 %);

G3/4 forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

(< 2,5 %)

G3/4 ASAT forhøjet

(< 1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 1 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af ikke-småcellet lungekræft med docetaxel 75

mg/m² i

kombination med cisplatin

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektioner

(G3/4: 5,7 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G4: 51,5 %);

Anæmi (G3/4: 6,9 %);

Trombocytopeni

(G4: 0,5 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 2,5 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 3,7 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension

(G3/4: 0,7 %)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Opkastning

(G3/4: 7,6 %);

Diarré (G3/4: 6,4 %);

Stomatitis (G3/4: 2 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig 0,7 %);

Hudreaktioner

53603_spc.docx

Side 17 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

(G3/4: 0,2 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (alvorlig

0,5 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig

9,9 %);

Væskeretention

(alvorlig 0,7 %);

Feber (G3/4: 1,2 %)

Reaktioner på

infusionsstedet;

Smerter

Undersøgelser

G3/4 forhøjet bilirubin

i blodet (2,1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(1,3 %)

G3/4 ASAT forhøjet

(0,5 %);

G3/4 forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

(0,3 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med

docetaxel

100 mg/m² i kombination med

trastuzumab

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Febril neutropeni (inclusive

neutropeni associeret med feber

og brug af antibiotika) eller

neutropenisk sepsis.

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nervesystemet

Paræstesi; hovedpine; dysgeusi;

hypoæstesi

Øjne

Forhøjet lakrimation;

konjunktivitis

Hjerte

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Lymfødem

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis; pharyngolaryngeal

smerte; nasopharyngitis; dyspnø;

hoste; næseflåd

Mave-tarm-kanalen

Kvalme; diarré; opkastning;

konstipation; stomatitis;

dyspepsi; mavesmerter

Hud og subkutane væv

Alopeci; erythema; udslæt;

neglesygdomme

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi; artralgi; smerter i

ekstremiteterne; knoglesmerter;

rygsmerter

53603_spc.docx

Side 18 af 46

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni; periferalt ødem; pyrexi;

træthed; inflammation i

slimhinderne; smerter;

influenza-lignende symptomer;

brystsmerter; kulderystelser

Letargi

Undersøgelser

Vægtforøgelse

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100

mg/m² i kombination med trastuzumab

Blod og lymfesystem:

Meget almindelig: Hæmatologisk toksicitet var forhøjet hos de patienter, som modtog

trastuzumab og docetaxel, i forhold til de patienter som fik behandling med docetaxel alene

(32 % grad 3/4 neutropeni versus 22 %, under anvendelse af NCI-CTC kriterierne).

Bemærk, at dette sandsynligvis er underestimeret, da docetaxel alene ved en dosis på 100

mg/m

er kendt for at resultere i neutropeni hos 97 % af patienterne, 76 % grad 4, baseret

på laveste blodtælling. Forekomsten af febril neutropeni/neutropenisk sepsis var også

forhøjet hos de patienter, der fik behandling med trastuzumab plus docetaxel (23 % versus

17 % for de patienter, der fik behandling med docetaxel alene).

Hjerte:

Symptomatisk hjertesvigt blev rapporteret hos 2,2 % af patienterne, som fik docetaxel plus

trastuzumab i forhold til 0 % af de patienter, som fik docetaxel alene. I docetaxel - plus

trastuzumabarmen, havde 64 % modtaget en tidligere behandling med antracyclin som

adjuverende behandling sammenlignet med 55 % i docetaxel-armen alene.

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination med

capecitabin

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Oral candidiasis (G3/4: < 1 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 63 %);

Anæmi (G3/4: 10 %)

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Nedsat appetit

Dehydrering (G3/4: 2 %);

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: < 1 %);

Paræstesi (G3/4: < 1 %)

Svimmelhed;

Hovedpine (G3/4: < 1 %);

Perifer neuropati

Øjne

Forhøjet lakrimation

Luftveje, thorax og

mediastinum

Pharyngolaryngeale smerter

(G3/4: 2 %)

Dyspnø (G3/4: 1 %);

Hoste (G3/4: < 1 %);

Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Mave-tarm-kanalen

Stomatitis (G3/4: 18 %);

Diarré (G3/4: 14 %);

Kvalme (G3/4: 6 %);

Opkastning (G3/4: 4 %);

Konstipation (G3/4: 1 %);

Øvre mavesmerter;

Tør mund

53603_spc.docx

Side 19 af 46

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Mavesmerter (G3/4: 2 %);

Dyspepsi

Hud og subkutane væv

Hånd- og fodsyndrom

(G3/4: 24 %);

Alopeci (G3/4: 6 %);

Neglesygdomme (G3/4: 2 %)

Dermatitis;

Erythematøst udslæt

(G3/4: < 1 %);

Misfarvning af negle;

Onycholysis (G3/4: 1 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 2 %);

Artralgi (G3/4: 1 %)

Smerter i ekstremiteterne

(G3/4: < 1 %);

Rygsmerter (G3/4: 1 %);

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (G3/4: 3 %);

Pyrexi (G3/4: 1 %);

Træthed/svaghed (G3/4: 5 %);

Perifert ødem (G3/4: 1 %)

Letargi; smerter

Undersøglser

Vægttab;

G3/4 forhøjet bilirubin i blodet

(9 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af prostatakræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination

med prednison eller prednisolon

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4: 3,3 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Anæmi (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopeni; (G3/4:

0,6 %); Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 0,6 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 0.6 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 1,2 %);

Dysgeusi (G3/4: 0 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 0 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

(G3/4: 0,6 %)

Hjerte

Nedsat venstre

ventrikelfunktion (G3/4:

0,3 %)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnø (G3/4: 0,6 %);

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

Diarré (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Pharyngitis

(G3/4: 0,9 %);

Opkastning (G3/4: 1,2 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme (ikke alvorlig)

Eksfoliativt udslæt (G3/4:

0,3 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

Myalgi (G3/4: 0,3 %)

53603_spc.docx

Side 20 af 46

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed (G3/4: 3,9 %);

Væskeretention (alvorlig:

0,6 %)

Tabel over bivirkninger ved adjuverende behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i

kombination med doxorubicin og cyclophosphamid hos patienter med lymfeknude-positiv

(TAX

316) og lymfeknude- negativ (GEICAM 9805) brystkræft – pooled data

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektion

(G3/4: 2,4 %);

Neutropenisk infektion

(G3/4: 2,6 %)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 3 %);

Neutropeni

(G3/4: 59,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 1,6 %);

Febril neuropeni

(G3/4: NA)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 0,6 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 1,5 %)

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4:

0,6 %);

Perifer sensorisk

neuropati

(G3/4: < 0,1 %)

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 0 %);

Synkope (G3/4: 0 %);

Neurotoksicitet

(G3/4: 0 %);

Døsighed (G3/4: 0 %)

Øjne

Konjunktivitis

(G3/4: < 0,1 %)

Øget tåresekretion

(G3/4: < 0,1 %);

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,2 %);

Vaskulære sygdomme

Hedeture (G3/4: 0,5 %)

Hypotension

(G3/4: 0 %);

Flebitis (G3/4: 0 %)

Lymfødem (G3/4:

0 %)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme (G3/4: 5,0 %);

Stomatitis

(G3/4: 6,0 %);

Opkastning

(G3/4: 4,2 %);

Diarré (G3/4: 3,4 %);

Obstipation

(G3/4: 0,5 %)

Mavesmerter

(G3/4: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (persisterende:

< 3 %);

53603_spc.docx

Side 21 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Hudsygdomme

(G3/4: 0,6 %);

Neglesygdomme

(G3/4: 0,4 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

Artralgi (G3/4: 0,2 %)

Det reproduktive

system og mammae

Amenorré (G3/4: NA)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (G3/4: 10,0 %);

Feber (G3/4: NA);

Perifert ødem

(G3/4: 0,2 %)

Undersøgelser

Vægtforøgelse

(G3/4: 0 %);

Vægttab (G3/4: 0,2 %)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved adjuverende behandling af brystkræft med

docetaxel 75

mg/m² i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid hos patienter

med lymfeknude-positiv (TAX

316) og lymfeknude-negativ (GEICAM 9805) brystkræft

Nervesystemet

I studiet TAX316 forekom perifer sensorisk neuropati i løbet af behandlingsperioden og

fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 84 patienter (11,3 %) i TAC-armen og 15 patienter

(2 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på

8 år), blev det observeret, at perifer sensorisk neuropati fortsatte hos 10 patienter (1,3 %) i

TAC-armen og hos 2 patienter (0,3 %) i FAC-armen.

I studiet GEICAM 9805 forekom perifer sensorisk neuropati under behandlingen og

fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 10 patienter (1,9 %) i TAC-armen og 4 patienter

(0,8 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på

10 år og 5 måneder) blev det observeret, at perifer sensorisk neuropati fortsatte hos

3 patienter (0,6 %) i TAC-armen og hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Hjerte

I studiet TAX 316 oplevede 26 patienter (3,5 %) i TAC-armen og 17 patienter (2,3 %) i

FAC-armen kongestivt hjertesvigt. Alle patienter undtagen en patient i hver arm blev

diagnosticeret med CHF mere end 30 dage efter behandlingsperioden. To patienter i TAC-

armen og 4 patienter i FAC-armen døde af hjertesvigt.

I studiet GEICAM 9805 udviklede 3 patienter (0,6 %) i TAC-armen og 3 patienter (0,6 %)

i FAC-armen kongestivt hjertesvigt i opfølgningsperioden. Ved afslutningen af

opfølgningsperioden (faktisk median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) havde ingen

patienter CHF i TAC-armen og 1 patient i TAC-armen døde af dilateret kardiomyopati, og

det blev observeret at CHF fortsatte hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Hud og subkutane væv

I studiet TAX 316 blev alopeci, der fortsatte ind i opfølgningsperioden efter endt

kemoterapi, rapporteret hos 687 ud af 744 TAC-patienter (92,3 %) og hos 645 ud af

53603_spc.docx

Side 22 af 46

736 FAC-patienter (87,6 %). Ved slutningen af opfølgningsperioden (faktisk median

opfølgningstid var 8 år) blev alopeci fortsat observeret hos 29 TAC-patienter (3,9 %) og

hos 16 FAC-patienter (2,2 %).

I studiet GEICAM 9805 fortsatte alopeci, som forekom i løbet af behandlingsperioden, ind

i opfølgningsperioden og blev fortsat observeret hos 49 patienter (9,2 %) i TAC-armen og

hos 35 patienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopeci relateret til forsøgsmedicinen forekom eller

forværredes i løbet af opfølgningsperioden hos 42 patienter (7,9 %) i TAC-armen og hos

30 patienter (5,8 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden (median

opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) blev det observeret, at alopeci fortsatte hos

3 patienter (0,6 %) i TAC-armen og hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Det reproduktive system og mammae

I studiet TAX 316 forekom amenorré i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter afsluttet kemoterapi og blev rapporteret hos 202 af 744 TAC

patienter (27,2 %) og 125 af 736 FAC patienter (17,0 %). Det blev observeret, at amenorré

fortsatte ved afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 8 år) hos

121 af 744 TAC patienter (16,3 %) og 86 FAC patienter (11,7 %).

I studiet GEICAM 9805 blev det observeret, at amenorré, som forekom i løbet af

behandlingsperioden og fortsatte ind i opfølgningsperioden fortsat blev observeret hos

18 patienter (3,4 %) i TAC-armen og hos 5 patienter (1,0 %) i FAC-armen. Ved

afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) blev

det observeret, at amenorré fortsatte hos 7 patienter (1,3 %) i TAC-armen og hos

4 patienter (0,8 %) i FAC-armen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

I studiet TAX 316 forekom perifert ødem under behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter afslutningen af kemoterapi. Det blev observeret hos 119 af

744 TAC patienter (16,0 %) og hos 23 af 736 FAC patienter (3,1 %). Ved afslutningen af

opfølgningsperioden (faktisk median opfølgningstid på 8 år) fortsatte perifert ødem hos

19 TAC patienter (2,6 %) og hos 4 FAC patienter (0,5 %).

I studiet TAX 316 forekom lymfødem i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter afsluttet kemoterapi og blev rapporteret hos 11 af 744 TAC

patienter (1,5 %) og hos 1 af 736 FAC patienter (0,1 %). Ved afslutningen af

opfølgningsperioden blev det observeret (median opfølgningstid på 8 år), at lymfødem

fortsatte hos 6 TAC patienter (0,8 %) og hos 1 FAC patient.

I studiet TAX 316 forekom asteni i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter afsluttet kemoterapi og blev rapporteret hos 236 af 744 TAC

patienter (31,7 %) og hos 180 af 736 FAC patienter (24,5 %). Ved afslutningen af

opfølgningsperioden blev det observeret (median opfølgningstid på 8 år), at asteni fortsatte

hos 29 TAC patienter (3,9 %) og hos 16 FAC patienter (2,2 %).

I studiet GEICAM 9805 blev det observeret, at perifert ødem, som forekom i løbet af

behandlingsperioden, fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 4 patienter (0,8 %) i TAC-

armen og hos 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden

(median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) havde ingen patienter (0 %) i TAC-armen

perifert ødem og det blev observeret, at det fortsatte hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

53603_spc.docx

Side 23 af 46

Lymfødem, der forekom i behandlingsperioden, fortsatte i opfølgningsperioden hos

5 patienter (0,9 %) i TAC-armen og 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen. I slutningen af

opfølgningsperioden blev lymfødem observeret at være vedvarende hos 4 patienter (0,8 %)

i TAC-armen og hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.

Asteni, som forekom i løbet af behandlingsperioden, fortsatte ind i opfølgningsperioden og

blev fortsat observeret hos 12 patienter (2,3 %) i TAC-armen og hos 4 patienter (0,8 %) i

FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden blev asteni observeret at være

vedvarende hos 2 patienter (0,4 %) i TAC-armen og hos 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen.

Akut leukæmi / myelodysplastisk syndrom

Efter 10 års opfølgning i TAX 316 studiet blev akut leukæmi rapporteret hos 3 ud af

744 TAC-patienter (0,4 %) og hos 1 ud af 736 FAC-patienter (0,1 %). En TAC patient

(0,1 %) og 1 FAC patient (0,1 %) døde på grund af AML i løbet af opfølgningsperioden

(median opfølgningstid på 8 år). Myelodysplastisk syndrom blev rapporteret hos 2 ud af

744 TAC- patienter (0,3 %) og hos 1 ud af 736 FAC-patienter (0,1 %).

Efter 10 års opfølgning i GEICAM 9805-studiet forekom akut leukæmi hos 1 ud af

532 (0,2 %) patienter i TAC-armen. Der blev ikke set nogen tilfælde hos patienter i FAC-

armen. Myelodysplastisk syndrom blev ikke diagnosticeret i nogen af

behandlingsgrupperne.

Neutropeniske komplikationer

Tabellen nedenfor viser, at hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og

neutropenisk infektion var lavere hos patienter, der fik G-CSF profylaktisk, efter det blev

gjort obligatorisk i TAC- armen i GEICAM-studiet.

Neutropeniske komplikationer hos patienter, der får TAC med eller uden G

CSF-profylakse

(GEICAM 9805)

Uden primær G-CSF-

profylakse

(n = 111) n (%)

Med primær G-CSF-

profylakse

(n = 421) n (%)

Neutropeni (grad 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febril neutropeni

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenisk infektion

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropenisk infektion (grad 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabel over bivirkninger ved behandling af gastrisk adenokarcinom med docetaxel 75

mg/m² i

kombination med cisplatin og 5

fluoruracil

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Neutropenisk infektion;

Infektion (G3/4: 11,7 %)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 20,9 %);

Neutropeni (G3/4: 83,2 %);

Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 1,7 %)

53603_spc.docx

Side 24 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 8,7 %)

Svimmelhed (G3/4: 2,3 %);

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 1,3 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

(G3/4: 0 %)

Øre og labyrint

Nedsat hørelse (G3/4: 0 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 1,0 %)

Mave-tarm-kanalen

Diarré (G3/4: 19,7 %);

Kvalme (G3/4: 16 %);

Stomatitis (G3/4: 23,7 %);

Opkastning (G3/4: 14,3 %)

Konstipation (G3/4: 1,0 %);

Gastrointestinale smerter

(G3/4: 1,0 %);

Oesophagitis/dysfagi/odynofagi

(G3/4: 0,7 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %)

Kløende udslæt (G3/4: 0,7 %);

Neglesygdomme (G3/4:

0,7 %);

Hudafskalning (G3/4: 0 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 19,0 %);

Feber (G3/4: 2,3 %);

Væskeretention

(alvorlig/livstruende: 1 %)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af gastrisk adenokarcinom med

docetaxel 75

mg/m² i kombination med cisplatin og 5

fluoruracil

Blod og lymfesystem

Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom hos respektivt 17,2 % og 13,5 % af

patienterne, uanset anvendelse af G-CSF. G-CSF blev anvendt som sekundær profylakse

hos 19,3 % af patienterne (10,7 % af cyklus). Febril neutropeni og neutropenisk infektion

forekom respektivt hos 12,1 % og 3,4 % af patienterne, når patienterne modtog

profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % af patienterne uden profylaktisk G-CSF (se

punkt 4.2).

Tabel over bivirkninger ved behandling af hoved- og halskræft med docetaxel 75

mg/m² i

kombination med cisplatin og 5

fluoruracil

Induktionskemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektion (G3/4:

6,3 %);

Neutropenisk infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og

polypper)

Kræftsmerter

(G3/4: 0,6 %)

53603_spc.docx

Side 25 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G3/4: 76,3 %);

Anæmi (G3/4: 9,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 5,2 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke

alvorlig)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi;

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: 0,6 %)

Svimmelhed

Øjne

Forhøjet lakrimation;

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

Hjerte

Iskæmisk hjertesygdom

(G3/4: 1,7 %)

Arytmi (G3/4:

0,6 %)

Vaskulære sygdomme

Venesygdomme

(G3/4: 0,6 %)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Stomatitis

(G3/4: 4,0 %);

Diarré (G3/4: 2,9 %);

Opkastning

(G3/4: 0,6 %)

Konstipation;

Oesophagitis/dysfagi/

odynofagi

(G3/4: 0,6 %);

Gastrointestinale

smerter;

Dyspepsi;

Gastrointestinale

blødninger

(G3/4: 0,6 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 10,9 %)

Kløende udslæt;

Tør hud;

Hudafskalning

(G3/4: 0,6 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 3,4 %);

Pyreksi (G3/4: 0,6 %);

Væskeretention;

Ødem

Undersøgelser

Vægtstigning

Induktionskemoterapi efterfulgt af kemo- og stråleterapi (TAX 324)

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektion (G3/4: 3,6 %)

Neutropenisk infektion

53603_spc.docx

Side 26 af 46

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og

polypper)

Cancersmerter

(G3/4: 1,2 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G3/4: 83,5 %);

Anæmi (G3/4:

12,4 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 4,0 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4:

12,0 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi

(G3/4: 0,4 %);

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4:

1,2 %)

Svimmelhed

(G3/4: 2,0 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4:

0,4 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

(G3/4: 1,2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Iskæmisk

hjertesygdom

Vaskulære lidelser

Venesygdomme

Mave-tarm-kanalen

Kvalme (G3/4:

13,9 %);

Stomatitis

(G3/4: 20,7 %);

Opkastning

(G3/4: 8,4 %)

Diarré (G3/4: 6,8 %);

Esophagitis/dysphagi/

odynophagi

(G3/4: 12,0 %)

Konstipation

(G3/4: 0,4 %)

Dyspepsi (G3/4:

0,8 %)

Gastrointestinal smerte

(G3/4: 1,2 %)

Gastrointestinal

blødning (G3/4: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %);

Kløende udslæt

Tør hud;

Afskalning

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 4,0 %);

Febril tilstand

(G3/4: 3,6 %);

Væskeretention

G3/4: 1,2 %);

Ødemer (G3/4: 1,2 %)

Undersøgelser

Vægttab

Vægtøgning

53603_spc.docx

Side 27 af 46

Erfaringer efter markedsføring

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Der er rapporter om tilfælde af akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom, når

docetaxel blev administreret i kombination med andre kemoterapeutika og/eller

radioterapi.

Blod og lymfesystem

Der er rapporter om knoglemarvsdepression og andre hæmatologiske bivirkninger. Der er

rapporter om dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse med sepsis

eller multiorgan-svigt.

Immunsystemet

Der er rapporter om anafylaktisk shock, i nogle tilfælde letale.

Overfølsomhedsreaktioner (hyppighed ikke kendt) er rapporteret for docetaxel hos

patienter, der tidligere har haft overfølsomhedsreaktioner overfor paclitaxel.

Nervesystemet

Der er observeret sjældne tilfælde af kramper eller forbigående tab af bevidstheden under

administration af docetaxel. Disse reaktioner er også set under infusion med lægemidlet.

Øjne

Der er observeret meget sjældne tilfælde af forbigående synsforstyrrelser (glimt, lysglimt,

pletter i synsfeltet) typisk forekommende under infusion med lægemidlet og i forbindelse

med overfølsomhedsreaktioner. Disse var reversible ved ophør af behandlingen. Tilfælde

af lakrimation med eller uden konjunktivitis, da der er sjældne rapporter om tilfælde af

obstruktion af tårekanalerne, som resulterede i usædvanlig kraftigt tåreflod. Tilfælde af

cystoidt makulaødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel.

Øre og labyrint

Der er rapporter om sjældne tilfælde af ototoksicitet, nedsat hørelse og/eller tab af hørelse.

Hjerte

Sjældne tilfælde af myokardieinfarkt er rapporteret.

Ventrikulær arytmi inklusive ventrikulær takykardi (hyppighed ikke kendt), undertiden

dødelig, er rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel i kombinationsregimer,

herunder doxorubicin, 5-fluorouracil og / eller cyclofosfamid.

Vaskulære sygdomme

Venøse tromboemboliske tilfælde er sjældent rapporteret.

Luftveje, thorax og mediastinum

Akut respiratorisk distress syndrom og tilfælde af interstitiel pneumoni/pneumonitis,

interstitiel lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt, sommetider letale, er

rapporteret sjældent. Der er rapporter om sjældne tilfælde af strålepneumonitis hos

patienter, som samtidig fik strålebehandling.

Mave-tarm-kanalen

53603_spc.docx

Side 28 af 46

Der er rapporter om sjælden forekomst af dehydrering som en konsekvens af

gastrointestinale lidelser, gastrointestinal perforation, iskæmisk colitis, colitis og

neutropenisk enterocolitis. Der er rapporter om sjældne tilfælde af ileus og intestinal

obstruktion.

Lever og galdeveje

Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde af hepatitis, nogle gange letale, hovedsageligt

hos patienter med præ-eksisterende leversygdomme.

Hud og subkutane væv

Med docetaxel er der rapporter om meget sjældne tilfælde af kutan lupus erythematosus og

bulløst udslæt, såsom erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk

epidermal nekrolyse. Andre samtidige risikofaktorer kan muligvis have medvirket til

udviklingen af disse virkninger. Ved behandling med docetaxel er der rapporteret om

sklerodermi-lignende forandringer, som oftest forudgået af perifert lymfødem. Tilfælde af

permanent alopeci (frekvens ikke kendt)

er rapporteret.

Nyre og urinveje

Nyreinsufficiens og nyresvigt er rapporteret. I ca. 20 % af tilfældene var der ingen

risikofaktorer for akut nyresvigt såsom samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler

og gastrointestinale sygdomme.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Der er sjældne rapporter om radiation recall-fænomen.

Recall-reaktion på injektionsstedet (tilbagefald af hudreaktion på et sted med tidligere

ekstravasation efter administration af docetaxel på et andet sted) er observeret på stedet for

tidligere ekstravasation (hyppighed ikke kendt).

Væskeretention er ikke ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension.

Dehydrering og pulmonar ødem er sjældent rapporteret.

Metabolisme og ernæring

Tilfælde af elektrolytforstyrrelser er rapporteret. Der er rapporteret tilfælde af

hyponatriæmi, typisk forbundet med dehydrering, opkastning og pneumoni. Hypokaliæmi,

hypomagnesiæmi og hypocalcæmi er observeret, sædvanligvis i forbindelse med lidelser i

mave-tarmkanalen og især med diarré.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

53603_spc.docx

Side 29 af 46

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er få rapporter om overdosering. Der er ingen kendt antidot til overdosering med

docetaxel. I tilfælde af en overdosis skal patienten indlægges på en specialafdeling og de

vitale funktioner skal følges nøje. I tilfælde af en overdosis kan der forventes en forværring

af bivirkninger. De forventede komplikationer ved overdosis vil være

knoglemarvsuppression, perifer neurotoksicitet og mucositis. Patienter bør modtage

terapeutisk G-CSF så snart som muligt efter overdosering er erkendt. Om nødvendigt bør

man tage andre passende symptomatiske forholdsregler.

4.10

Udlevering

BEGR – kun til sygehuse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: L01CD02. Taxaner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin

til stabile mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket

medfører et udtalt fald i koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til

mikrotubuli medfører ingen ændring i antallet af protofilamenter.

In vitro-studier har vist, at Docetaxel ødelægger det mikrotubulære netværk i celler, som er

essentielle for mitosen og cellulære funktioner i interfasen.

Farmakodynamisk virkning

Docetaxel fandtes in vitro at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane

tumorcellelinjer samt over for humane tumorceller fra frisk udtaget væv i klonogene

assays. Docetaxel opnår høje intracellulære koncentrationer og forbliver længe

intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være aktivt over for nogle, men ikke alle

cellelinjer, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis tilstedeværelse er bestemt af

"multidrug resistance"-genet (MDR-genet). In vivo er docetaxels aktivitet uafhængig af

behandlingsregimet og har eksperimentalt vist et bredt spektrum af antineoplastisk aktivitet

over for murine og transplanterede humane tumorer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Brystkræft

Docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid: Adjuverende behandling

Patienter med operabel, lymfeknude-positiv brystkræft (TAX

316)

Data fra et multicenter åbent randomiseret studie støtter anvendelsen af docetaxel som den

adjuverende behandling til patienter med operabel lymfeknude-positiv brystkræft og KPS

≥ 80 % i alderen mellem 18 og 70 år. Efter stratificering i henhold til antallet af positive

53603_spc.docx

Side 30 af 46

lymfeknuder (1-3, 4+), blev 1.491 patienter randomiseret til enten at få enten docetaxel

75 mg/m² administreret en time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid

500 mg/m² (TAC-arm), eller doxorubicin 50 mg/m², fulgt af fluoruracil 500 mg/m² og

cyclophosphamid 500 mg/m² (FAC-arm). Begge regimer blev administreret en gang hver

3. uge i 6 cykler. Docetaxel blev administreret som en 1-times infusion. Alle andre

lægemidler blev givet som intravenøs bolus på dag 1. G-CSF blev administreret som

sekundær profylakse til patienter, som fik kompliceret neutropeni (febril neutropeni,

forlænget neutropen eller infektion). Patienter på TAC-armen fik antibiotisk profylakse

med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10 dage, startende på dag 5 af hver

periode, eller lignende. Efter den sidste cyklus af kemoterapi, fik patienter i begge arme,

der havde positive østrogen- og/eller progesteron-receptorer tamoxifen 20 mg daglig i op

til 5 år. Adjuverende stråleterapi blev givet i henhold til eksisterende vejledninger på de

deltagende centre og blev givet til 69 % af patienterne, som fik TAC, og 72 % af

patienterne som fik FAC. Der blev udført to interim-analyser og en endelig analyse. Den

første interim-analyse var planlagt til 3 år efter datoen, hvor halvdelen af tilmeldingerne til

studiet var nået. Den anden interim-analyse blev udført efter optagelse af i alt 400

sygdoms-fri overlevelser (DFS), hvilket førte til en median opfølgningstid på 55 måneder.

Den endelige analyse blev udført, da alle patienter havde nået deres 10 års followup-besøg

(medmindre de havde DFS eller udgik tidligere fra followup). DFS var det primære

effektendepunkt, og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunkt.

Der blev udført en endelig analyse med en aktuel median followup på 96 måneder. Der

blev vist signifikant længere sygdoms-fri overlevelse i TAC-armen end FAC-armen.

Forekomsten af tilbagefald ved 10 år var reduceret hos de patienter som fik TAC,

sammenlignet med dem, som fik FAC (henholdsvis 39 % versus 45 %). Det betyder en

absolut risikoreduktion på 6 % (p = 0,0043). Total overlevelse ved 10 år var også

signifikant forøget med TAC i forhold til FAC (henholdsvis 76 % versus 69 %). Det

betyder en absolut risikoreduktion for død på 7 % (p = 0,002). Da fordelenet hos patienter

med 4+lymfeknuder ikke var statistisk signifikant for DFS og OS, blev den positive

benefit/risk fordeling for TAC hos patienter med 4+lymfeknuder ikke helt demonstreret

ved den endelige analyse.

Overordnet demonstrerer resultaterne fra studierne en positiv benefit/risiko fordeling for

TAC sammenlignet med FAC.

Fordelingen af TAC-behandlede patienter ifølge allerede definerede større prognostiske

faktorer blev analyseret:

Sygdoms-fri overlevelse

Total overlevelse

Patient

fordeling

Antal

patienter

Hazard

ratio*

95 %CI

P =

Hazard

ratio*

95 %CI

p =

Antal positive

lymfeknuder

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

I alt

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*En Hazard ratio på mindre end 1 indikerer, at TAC kan associeres med længere sygdoms-fri

overlevelse og længere total overlevelse sammenlignet med FAC.

Patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, egnet til behandling med

kemoterapi (GEICAM 9805)

53603_spc.docx

Side 31 af 46

Data fra et multicenter, åbent, randomiseret studie støtter anvendelsen af docetaxel som

adjuverende behandling til patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, der er

egnede til kemoterapibehandling. 1.060 patienter blev randomiseret til at få enten

docetaxel 75 mg/m² administreret 1 time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid

500 mg/m² (539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m² efterfulgt af

fluoruracil 500 mg/m² og cyclophosphamid 500 mg/m² (521 patienter i FAC-armen) som

adjuverende behandling. Patienterne havde operabel, lymfeknude-negativ brystkræft med

høj risiko for tilbagefald ifølge 1998 St. Gallen-kriterierne (tumorstørrelse > 2 cm og/eller

negative østrogenreceptorer (ER) og progesteronreceptorer (PR) og/eller høj

histologisk/nukleær grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer blev

administreret en gang hver 3. uge i 6 cykler. Docetaxel blev administreret som infusion

over 1 time, alle andre lægemidler blev givet intravenøst på dag 1 hver 3. uge. Primær

G-CSF-profylakse blev gjort obligatorisk i TAC-armen, efter 230 patienter var blevet

randomiseret. Hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk

infektion blev reduceret hos patienter der fik primær G-CSF-profylakse (se pkt. 4.8). I

begge arme fik patienter med ER+ og/eller PR+ tumorer 20 mg tamoxifen en gang daglig i

op til 5 år efter den sidste kemoterapicyklus. Adjuverende strålebehandling blev

administreret i henhold til guidelines på de deltagende behandlingssteder og blev givet til

57,3 % af de patienter, der fik TAC, og til 51,2 % af de patienter, der fik FAC.

En primær analyse og en opdateret analyse blev udført. Den primære analyse blev udført,

da alle patienter havde en opfølgningstid på mere end 5 år (median opfølgningstid var

77 måneder). Den opdaterede analyse blev udført, da alle patienter havde nået deres 10-års

(median opfølgnings-tid var 10 år og 5 måneder) opfølgningsbesøg (medmindre de havde

DFS eller tidligere var udgået fra opfølgning). DFS var det primære effekt-endepunkt, og

total overlevelse (OS) var det sekundære effekt-endepunkt.

Ved den mediane opfølgningsperiode på 77 måneder blev der vist signifikant længere

sygdoms-fri overlevelse (DFS) i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-

behandlede patienter havde 32 % lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de

patienter, der blev behandlet med FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % CI (0,49-0,93); p =

0,01). Ved den mediane opfølgningsperiode på 10 år og 5 måneder havde TAC-behandlede

patienter 16,5 % lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de patienter, der blev

behandlet med FAC (hazard ratio = 0,84; 95 % CI (0,65-1,08); p = 0,1646). Data for DFS

var ikke statistisk signifikante, men blev alligevel forbundet med en positiv tendens til

fordel for TAC.

Ved den mediane opfølgningsperiode på 77 måneder var den totale overlevelse (OS)

længere i TAC-armen, hvor TAC-behandlede patienter havde 24 % lavere risiko for død

sammenlignet med FAC behandlede patienter (hazard ratio = 0,76; 95 % CI (0,46-1,26;

p=0,29). Dog var fordelingen af OS ikke signifikant forskellig i de to grupper.

Ved den mediane opfølgningsperiode på 10 år og 5 måneder havde TAC-behandlede

patienter en 9 % lavere risiko for død sammenlignet med FAC-behandlede patienter

(hazard ratio = 0,91; 95 % CI (0,63-1,32)). Overlevelsesprocenten var 93,7 % i TAC-

armen og 91,4 % i FAC-armen ved tidspunktet for 8-års opfølgning, og 91,3 % i TAC-

armen og 89 % i FAC-armen ved tidspunktet for 10-års opfølgning.

Det positive benefit-risk forhold for TAC sammenlignet med FAC forblev uændret.

53603_spc.docx

Side 32 af 46

Undergrupper af TAC-behandlede patienter efter prospektivt definerede betydningsfulde

prognostiske faktorer blev analyseret i den primære analyse (ved median

opfølgningsperiode på 77 måneder) (se tabel nedenfor):

Undergruppeanalyser – adjuverende behandling hos patienter med lymfeknude-negativ brystkræft

(intent-to-treat analyse)

Undergruppe

Antal patienter

i TAC armen

Sygdoms-fri overlevelse

Hazard ratio*

95 % CI

Samlet

0,68

0,49-0,93

Alderskategori 1

< 50 år

≥ 50 år

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Alderskategori 2

< 35 år

≥ 35 år

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Hormonel

receptorstatus

Negativ

Positiv

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tumorstørrelse

≤ 2 cm

> 2 cm

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Histologisk grad

Grad 1 (inklusiv grader,

der ikke er fastsat)

Grad 2

Grad 3

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Menopausal status

Præ-menopausal

Post-menopausal

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

*Hazard ratio (TAC/FAC) på mindre end 1 indikerer, at der er en sammenhæng mellem TAC og en

længere sygdoms-fri overlevelse, sammenlignet med FAC.

Der blev udført eksplorativ undergruppeanalyse af sygdoms-fri overlevelse for patienter, der

opfylder kriterierne for kemoterapi ifølge 2009 St. Gallen-kriterierne – (ITT population).

Resultaterne er anført nedenfor.

Undergruppe

TAC

(n=539)

FAC

(n=521)

Hazard ratio

(TAC/FAC)

(95 % CI)

p-værdi

Opfylder relativ indikation

for kemoterapi

18/214

(8,4 %)

26/227

(11,5 %)

0,796

(0,434-1,459)

0,4593

48/325

(14,8 %)

69/294

(23,5 %)

0,606

(0,42-0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid

FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin and cyclophosphamid

CI = Konfidensinterval

53603_spc.docx

Side 33 af 46

ER = østrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse > 5 cm

Den estimerede hazard ratio blev udregnet ved hjælp af Cox proportional hazard-model

med behandlingsgruppen som faktor.

Docetaxel som enkeltstof

Der er udført to randomiserede, sammenlignende fase III-studier med docetaxel doseret

hver 3. uge i den anbefalede dosis på 100 mg/m² til patienter med metastatisk brystkræft.

Der indgik henholdsvis 326 patienter, som tidligere havde fået behandling med alkylerende

stoffer uden virkning, og 392 patienter, som tidligere havde fået behandling med

anthracyclin uden virkning.

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden

virkning, blev docetaxel sammenlignet med doxorubicin (75 mg/m² hver 3. uge). Uden at

påvirke overlevelsestiden (docetaxel 15 måneder mod doxorubicin 14 måneder, p = 0,38)

eller tiden til progression (docetaxel 27 uger mod doxorubicin 23 uger, p = 0,54), øgede

docetaxel responsraten (52 % mod 37 %, p = 0,01) og gav hurtigere respons (12 uger mod

23 uger, p = 0,007). 3 patienter (2 %), der fik docetaxel, ophørte med behandlingen grundet

væskeretention, hvorimod 15 patienter (9 %), der fik doxorubicin, stoppede behandlingen

grundet hjertetoksicitet (3 tilfælde af letal hjerteinsufficiens).

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden virkning, blev

docetaxel sammenlignet med kombinationsbehandling med mitomycin C og vinblastine

(12 mg/m² hver 6. uge og 6 mg/m² hver 3. uge). Docetaxel øgede responsraten (33 % mod

12 %, p < 0,0001), forlængede tiden til progression (19 uger mod 11 uger, p = 0,0004),

samt forlængede overlevelsen (11 måneder mod 9 måneder, p = 0,01).

I de 2 her nævnte fase III-studier viste docetaxel den samme sikkerhedsprofil som tidligere

blev set i fase II-studierne (se pkt. 4.8).

Et åbent multicenter randomiseret fase III-studie blev udført for at sammenligne docetaxel

monoterapi med paclitaxel i behandlingen af fremskreden brystkræft hos patienter, hvis

tidligere behandling havde inkluderet et antracyklin. 449 patienter blev randomiseret til

enten at modtage docetaxel monoterapi 100 mg/m² givet som 1 times infusion eller

paclitaxel 175 mg/m² givet som en infusion over 3 timer. Begge behandlingsmåder blev

administreret hver 3. uge.

Docetaxel forlængede median-tiden til progression (24,6 uger vs 15,6 uger; p < 0,01) og

median- overlevelse (15,3 måneder vs 12,7 måneder; p = 0,03) uden at påvirke det primære

endepunkt (32 % vs 25 %, p = 0,10), samlet respons rate (32 % vs 25 %, p = 0,10).

Flere grad 3/4 bivirkninger blev observeret for docetaxel monoterapi (55,4 %)

sammenlignet med paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel i kombination med doxorubicin

Et stort randomiseret fase III-studie, med 429 tidligere ubehandlede patienter med

metastatisk sygdom, er blevet udført med doxorubicin (50 mg/m²) i kombination med

53603_spc.docx

Side 34 af 46

docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicin (60 mg/m²) i kombination med

cyclophosphamid (600 mg/m²) (AC--arm). Begge regimer blev indgivet på dag 1 hver

3. uge.

Tiden til progression (TTP) var signifikant længere i AT-armen i forhold til AC-

armen, p = 0,0138. TTP-medianen var 37,3 uger (95 % CI: 33,4-42,1) i AT-armen og

31,9 uger (95 % CI: 27,4-36,0) i AC-armen.

Den totale responshyppighed var signifikant højere i AT-armen i forhold til AC-

armen, p = 0,009. Total responshyppighed var 59,3 % (95 % CI: 52,8-65,9) I AT-

armen i forhold til 46,5 % (95 %CI: 39,8-53,2) i AC-armen.

I dette studie viste AT-armen en hyppigere forekomst af alvorlig neutropeni (90 % versus

68,6 %), febril neutropeni (33,3 % versus 10 %), infektion (8 % versus 2,4 %), diarré

(7,5 % versus 1,4 %), asteni (8,5 % versus 2,4 %) og smerter (2,8 % versus 0 %) end AC-

armen. På den anden side viste AC-armen en hyppigere forekomst af alvorlig anæmi

(15,8 % versus 8,5 %) end AT-armen og tillige en hyppigere forekomst af alvorlig

hjertetoksicitet: Hjerteinsufficiens (3,8 % versus 2,8 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 20 %

(13,1 % versus 6,1 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toksisk død

forekom hos 1 patient i AT-armen (hjerteinsufficiens) og i 4 patienter i AC-armen (1 på

grund af septisk shock og 3 på grund af hjerteinsufficiens). I begge arme var livskvaliteten

målt via et EORTC-spørgeskema sammenlignelig og stabil under behandling og

opfølgning.

Docetaxel i kombination med capecitabin

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med

lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi med et

anthracyklin, har været uden virkning. I dette kliniske studie randomiseredes 255 patienter

til behandling med docetaxel (75 mg/m² som en 1-times intravenøs infusion hver 3. uge)

og capecitabin (1.250 mg/m² to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause).

256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/ m² som

1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +

capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene).

De objektive responsrater i den randomiserede population (investigators vurdering) var

41,6 % (docetaxel + capecitabin) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil

progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel

(p < 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (docetaxel + capecitabin) vs.

128 dage (docetaxel alene).

Ikke-småcellet lungekræft

Patienter, der tidligere har fået behandling med kemoterapi med eller uden

strålebehandling.

I et fase III-studie med tidligere behandlede patienter var tid til progression (12,3 uger vs.

7 uger) og den samlede overlevelse signifikant længere for docetaxel ved doseringen

75 mg/m² end for bedste palliative behandling. Den 1-årige overlevelsesrate var signifikant

længere med docetaxel (40 %) end for bedste palliative behandling (16 %).

53603_spc.docx

Side 35 af 46

Der var mindre brug af smertestillende morfika (p < 0,01), smertestillende ikke-morfika

(p < 0,01), anden ikke-sygdomsrelateret medicin (p = 0,06) og strålebehandling (p < 0,01)

hos de patienter, der fik behandling med docetaxel ved doseringen 75 mg/m² end hos

patienterne, der fik bedste palliative behandling.

Den samlede overlevelsesrate var 6,8 % i de evaluerbare patienter, og median-varigheden

for respons var 26,1 uge.

Docetaxel i kombination med platinmidler hos patienter der ikke tidligere er behandlet

med kemoterapi

1.218 patienter med inoperabel ikke-småcellet lungekræft stadium IIIB eller IV med KPS

på 70 % eller mere og som ikke tidligere havde fået kemoterapi mod denne tilstand, blev i

et fase III-studie randomiseret til enten docetaxel (T) 75 mg/m² administreret som 1-times

infusion umiddelbart efterfulgt af cisplatin (Cis) 75 mg/m² administreret i løbet af 30-

60 minutter hver 3. uge (TCis), docetaxel 75 mg/m² som en 1-times infusion i kombination

med carboplatin (AUC 6 mg/ml per min.) administreret i løbet af 30-60 minutter hver

3. uge, vinorelbin (V) 25 mg/ m² administreret i løbet af 6 til 10 minutter på dag 1, 8, 15,

22 efterfulgt af cisplatin 100 mg/m² administreret på dag 1 af cykler gentaget hver 4. uge

(VCis).

Overlevelsesdata, median progressionstid og responsrater for studiets to arme er illustreret

i nedenstående tabel:

TCis

N = 408

VCis

n = 404

Statistisk analyse

Total overlevelse

(Primær endepunkt)

Median overlevelse (måneder)

1-års overlevelse (%)

2-års overlevelse (%)

11,3

10,1

Hazard ratio: 1,122

(97,2 % CI: 0.937; 1,342)*

Behandlingsforskel 5,4 %

(95 % CI: -1,1; 12,0)

Behandlingsforskel 6,2 %

(95 % CI: 0,2; 12,3)

Median progressionstid (uger)

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

(95 % CI: 0,876; 1,216)

Total respons rate (%)

31,6

24,5

Behandlingsforskel: 7,1 %

(95 % CI: 0,7; 13,5)

*: rettet for multiple sammenligninger og justeret for stratifikations faktorer (stadie af sygdommen

og behandlingsregion), baseret på beregnelig patientpopulation.

Sekundære endepunkter inkluderede forandring i smerter, global rating af livskvalitet med

EuroQoL-5D, lungekræft-symptom skala, og forandringer i Karnosfkys performance

status. Resultater på disse endepunkter understøttede de primære endepunkter-resultater.

For docetaxel /carboplatin-kombinationen kunne der hverken bevises ækvivalent eller non-

inferior virkning sammenlignet med referencebehandlingen kombination VCis.

Prostatakræft

53603_spc.docx

Side 36 af 46

Docetaxels sikkerheden og virkningen i kombination med prednison eller prednisolon hos

patienter med hormonrefraktær prostatakræft blev undersøgt i et randomiseret multicenter

fase III-stude. I alt 1.006 patienter med KPS ≥ 60 blev randomiseret i følgende

behandlingsgrupper:

Docetaxel 75 mg/m² hver 3. uge i 10 cykler.

Docetaxel 30 mg/m² administreret ugentlig i de første 5 uger i en 6 ugers cykler i

5 cykler.

Mitoxantrone 12 mg/m² hver 3. uge i 10 cykler.

Alle 3 behandlingsregimer blev administreret i kombination med prednison eller

prednisolon 5 mg to gange daglig, kontinuerligt.

De patienter, der fik docetaxel hver 3. uge, viste signifikant længere total overlevelse

sammenlignet med dem, der fik mitoxantron. Stigningen i overlevelse set i armen med

ugentlig docetaxel var ikke statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantron-kontrol-

armen. Effekt-endepunkter for docetaxel- armene versus kontrol-armen er vist i

nedenstående tabel:

Endepunkt

Docetaxel hver

3. uge

Docetaxel hver

uge

Mitoxantrone hver

3. uge

Antal patienter

Median overlevelse (måneder)

95 % CI

18,9

17,4

16,5

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Hazard ratio

0,761

0,912

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

p-værdi†*

0,0094

0,3624

Antal patienter

PSA**- responsrate (%)

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-værdi*

0,0005

< 0,0001

Antal patienter

Smerte-responsrate (%)

34,6

31,2

21,7

95 %CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-værdi*

0,0107

0,0798

Antal patienter

Tumor-responsrate (%)

12,1

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-værdi*

0,1112

0,5853

†Stratificeret log rank test

*Tærskel for statistisk signifikans = 0,0175

**PSA: Prostata-Specific Antigen

Taget i betragtning af, at docetaxel givet hver uge gav en lidt bedre sikkerhedsprofil end

docetaxel administreret hver 3. uge, er det en mulighed, at nogle patienter kan have fordel

af docetaxel administreret hver uge.

Ingen statistiske forskelle blev observeret mellem behandlingsgrupperne i Global-

livskvalitet.

Gastrisk adenokarcinom

53603_spc.docx

Side 37 af 46

Et multicenter, åbent, randomiseret studie har evalueret sikkerhed og virkning af docetaxel

til behandling af patienter med metastatisk gastrisk adenokarcinom, inklusive

adenokarcinom af den gastrooesophagele forbindelse. Patienterne havde ikke tidligere fået

kemoterapi for metastatisk sygdom. 445 patienter med KPS > 70 blev behandlet med enten

docetaxel (T) (75 mg/m² på dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m² på dag 1) og

5-fluoruracil (F) (750 mg/m² pr. dag i 5 dage) eller cisplatin (100 mg/m² på dag 1) og

5-fluoruracil (1.000 mg/m² pr. dag i 5 dage). Behandlings-cyklus var på 3 uger for TCF-

armen og 4 uger for CF-armen. Median-antallet af cykler administreret pr. patient var 6

(med en range på 1-16) for TCF-armen sammenlignet med 4 (med en range på 1-12) for

CF-armen. Progressionstid (TTP) var det primære endepunkt. Nedsættelsen af risikoen for

progression var 32,1 % og blev associeret med en signifikant længere TTP (p = 0,0004) til

fordel for TCF-armen. Overlevelse i alt var også signifikant længere (p = 0,0201) til fordel

for TCF- armen med en nedsættelse af risikoen for død på 22,7 %. Effektresultater er vist i

den følgende tabel:

Virkningen af docetaxel ved behandling af patienter med gastrisk adenokarcinom

Endepunkt

TCF

n = 221

CF

n = 224

Median TTP (måneder)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

(95 %CI)

Hazard ratio

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

(95 %CI)

*p-værdi

Median overlevelse (måneder)

(95 %CI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2-års estimat (%)

18,4

Hazard ratio

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

(95 %CI)

*p-værdi

Responsrate i alt (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-værdi

0,0106

Progressiv sygdom som bedste overlevelse

respons (%)

16,7

25,9

*Ustratificerede logrank test

Undergruppe-analyser på tværs af alder, køn og race favoriserede samstemmende TCF-

armen sammenlignet med CF-armen.

En opfølgende analyse af overlevelse efter en median-tid på 41,6 måneder viste ikke

længere signifikant forskel, selv om TCF-regimet altid gav bedre resultater. Fordelen ved

TCF-regimet kontra CF-regimet var helt tydelig mellem 18 og 30 måneders follow-up.

Som helhed viste livskvalitet (LK) og kliniske fordele resultater i overensstemmelse med

fremgang til fordel for TCF-armen. De patienter, der blev behandlet i TCF-armen, havde

længere tid til 5 % definitiv forværring af den globale sundhedsstatus på QLQ-C30-

spørgeskemaet (p = 0,0121) og en længere tid til definitiv forværring af Karnofsky

performance status (p = 0,0088) sammenlignet med patienterne, som fik behandling med

Hoved- og halskræft

53603_spc.docx

Side 38 af 46

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Sikkerheden og virkningen af docetaxel i den indledende behandling af patienter med

pladecellecarcinom i hovedet og halsen (SCCHN) blev evalueret i et fase III, multicenter,

åbent, randomiseret studie (TAX 323). I dette studie blev 358 patienter med inoperabelt,

lokalt fremskreden SCCHN og WHO funktionsstatus 0 eller 1, randomiseret i en af to

behandlingsarme. Patienter i docetaxel-armen fik docetaxel (T) 75 mg/m² efterfulgt af

cisplatin (P) 75 mg/m² efterfulgt af 5-fluoruracil (F) 750 mg/m² daglig som en kontinuerlig

infusion i 5 dage. Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cykler i tilfælde hvor der

som mindstemål blev observeret mindre respons (> 25 % reduktion i den bidimensionelt

målte tumorstørrelse) efter 2 cykler. Ved slutningen af kemoterapi fik patienter, hvis

sygdomstilstand ikke var forværret, strålebehandling i 7 uger med et interval på mindst

4 uger og maksimalt 7 uger, udført efter fastlagte retningslinier (TPF/RT) I komparator-

armen af studiet fik patienterne cisplatin (P) 100 mg/m² efterfulgt af 5-fluoruracil (F)

1.000 mg/m² (PF) daglig i 5 dage. Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cykler

hos patienter, hvor der som mindstemål efter 2 cykler blev observeret en mindre respons

(≥ 25 % reduktion i den bidimensionalt målte tumor størrelse). Efter endt kemoterapi, med

et minimum interval på 4 uger og et maksimum interval på 7 uger, blev de patienter, hvis

sygdom ikke forværredes, strålebehandlet (RT) i 7 uger i henhold til de fastlagte

retningslinier (PF/RT). Lokoregional behandling med stråling blev givet enten med en

konventionel fraktion (1,8 Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dage om ugen til en total dosis på

66 til 70 Gy), eller accelererede/hyperfraktionerede regimer af strålebehandling (to gange

daglig, med et minimum interfraktion-interval på 6 timer, 5 dage pr. uge). I alt 70 Gy blev

anbefalet til accelererede regimer og 74 Gy for hyperfraktionerede systemer. Kirurgisk

resektion blev tilladt efter kemoterapi, før eller efter strålebehandling. Patienter fra TPF-

armen blev behandlet med profylaktisk antibiotika med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange

daglig i 10 dage. Behandlingen begyndte på dag 5 i hver cyklus, eller tilsvarende.

Det primære endepunkt i dette studie, progression-fri overlevelse (PFS), var signifikant

længere i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 vs.

8,3 måneder respektivt) med en samlet median opfølgningstid på 33,7 måneder. Median

overlevelse i alt var også signifikant længere til fordel for TPF-armen sammenlignet med

PF-armen (median OS: 18,6 vs. 14,5 måneder respektivt) med en 28 % reduktion af

risikoen for død, p = 0,0128. Effektresultaterne er vist i tabellen nedenfor:

Virkning af docetaxel i indledende behandling til patienter med inoperable, lokale fremskredne

SCCHN (Hensigt at behandle-analyse)

Endepunkt

Docetaxel+ Cis+5-FU

n = 177

Cis+5-FU

n = 181

Median progression fri overlevelse (måneder)

11,4

(95 % CI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Tilpasset hazard ratio

0,70

(95 % CI)

(0,55-0,89)

*p-værdi

0,0042

Median overlevelse (måneder)

18,6

14,5

(95 % CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Hazard ratio

0,72

(95 % CI)

(0,56-0,93)

**p-værdi

0,0128

Bedste respons i alt til kemoterapi (%)

67,8

53,6

(95 %CI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

53603_spc.docx

Side 39 af 46

Endepunkt

Docetaxel+ Cis+5-FU

n = 177

Cis+5-FU

n = 181

***p-værdi

0,006

Bedste respons i alt til studiebehandling

72,3

58,6

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 % CI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-værdi

0,006

Median varighed af respons til kemoterapi ±

n = 128

n = 106

strålebehandling (måneder)

15,7

11,7

(95 % CI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Hazard ratio

0,72

(95 % CI)

(0,52-0,99)

**p-værdi

0,0457

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

*Cox model (tilpasning til primær tumor, T og N kliniske stadier og PSWHO)

**Logrank test

*** Chi-square-test

Livskvalitetsparametre

De patienter, der fik behandling med TPF, udviklede signifikant mindre tilbagegang i deres

globale sundhedsscore i forhold til patienter i behandling med PF (p = 0,01, under

anvendelse af EORTC QLQ-C30-skalaen).

Kliniske fordelsparametre

Statusskalaen for hoved- og hals underskalaer (PSS-HN) var designet til at måle

sprogforståelse, evnen til at indtage føde offentligt samt en normal kost. Skalaen var

signifikant til fordel for TPF i forhold til PF.

Median tid til første tilbagegang af WHO performance status var signifikant længere i

TPF-armen end med PF. Smerteintensitet-scoren forbedredes under behandlingen i begge

grupper, hvilket indikerer en adækvat smertekontrol.

Induktionskemoterapi efterfulgt af kemostråleterapi (TAX 324)

Sikkerheden og virkningen af docetaxel i den indledende behandling af patienter med

lokalt fremskredent pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) blev evalueret i et

randomiseret, multicenter, open-label fase III-studie (TAX 324). I dette studie blev

501 patienter med lokalt fremskredent SCCHN og en WHO funktionsstatus på 0 eller 1,

randomiseret i en af to arme. Studiepopulationen bestod af patienter med teknisk

uresekterbar sygdom, patienter med lav chance for kirurgisk helbredelse og patienter med

bevarelse af organer som mål. Evaluering af virkning og sikkerhed blev foretaget

udelukkende ud fra kriterier om overlevelse. Succesrig organbevarelse indgik ikke formelt

som succeskriterium. Patienter i docetaxel-armen fik docetaxel (T) 75 mg/m² ved

intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin (P) 100 mg/m² administreret som en

30 minutter til 3 timers intravenøs infusion, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af

5-fluoruracil(F) 1.000 mg/m

/dag fra dag 1 til dag 4. Disse cykler blev gentaget hver 3. uge

i 3 cykler. Patienter uden forværret sygdom skulle ifølge protokollen modtage CRT

(PF/CRT). Patienter i komparator-armen modtog cisplatin (P) 100 mg/m² administreret

som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af kontinuerlig

intravenøs infusion af 5-fluoruracil(F) 1.000 mg/m

/dag fra dag 1 til dag 5. Disse cykler

blev gentaget hver 3. uge i 3 cykler. Alle patienter uden forværret sygdom skulle ifølge

protokollen modtage CRT (PF/CRT).

53603_spc.docx

Side 40 af 46

Efter induktions-kemoterapi skulle patienter i begge behandlingsarme modtage 7 ugers

CRT med et minimumsinterval på 3 uger, og ikke senere end 8 uger efter påbegyndelse af

sidste cyklus (dag 22 til dag 56 af sidste cyklus). Under strålebehandlingsforløbet blev der

givet carboplatin (AUC 1,5) ugentligt som en 1-times intravenøs infusion med et

maksimum på 7 doser. Stråling blev udført med megavolt udstyr, med en daglig

fraktionering (2 Gy pr. dag, 5 dage om ugen i 7 uger, dosis i alt 70-72 Gy). Kirurgisk

indgreb på det primære sygdomssted og/eller hals kunne overvejes når som helst efter endt

CRT. Alle patienter i studiets docetaxel-arm modtog profylaktisk antibiotika. Det primære

endepunkt for effektivitet i dette studie, overlevelse i alt (OS), var signifikant længere (log-

rank test, p = 0,0058) i det regime, der indeholdt docetaxel sammenlignet med PF (median

OS: 70,6 mod 30,1 måneder, respektivt), med en 30 % nedsat risiko i mortalitet

sammenlignet med PF (hazard ratio (HR) = 0,70; 95 % konfidensinterval (CI) = 0,54-0,90)

med en samlet median opfølgningstid på 41,9 måneder. Det sekundære endepunkt,

progressionsfri overlevelse, (PFS) viste 29 % nedsat risiko for forværring eller død og en

22 måneder forbedring i median PFS (35,5 måned for TPF og 13,1 måned for PF). Dette

var også statistisk signifikant med en HR på 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test

p = 0,004. Virkningen baseret på data fra studiet kan ses i nedenstående tabel.

Virkning af docetaxel i indledende behandling til patienter med lokale fremskredne SCCHN

(Hensigt at behandle-analyse)

Endepunkt

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overlevelse i alt (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio:

(95 % CI)

*p-værdi

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Median progressionsfri overlevelse

(måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

**p-værdi

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6-20,2)

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Bedste respons i alt på kemoterapi (%)

(95 % CI)

***p-værdi

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2

0,070

Bedste respons i alt på studiebehandling

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 % CI)

***p-værdi

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

0,209

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

* Ujusteret log-rank test

** Ujusteret log-rank test, ikke justeret efter multipel sammenligning

*** Chi-square-test, ikke justeret for multipel sammenligning

NA: Not Applicable

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med docetaxel i alle undergrupper af den pædiatriske population ved

brystkræft, ikke- småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk adenokarcinom og hoved- og

53603_spc.docx

Side 41 af 46

halskræft med undtagelse af type II og type III lavt differentieret nasofaryngealt karcinom

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fase I-studier har undersøgt docetaxels farmakokinetiske egenskaber hos kræftpatienter

efter indgift af 20-115 mg/m². Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i

overensstemmelse med en 3-compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for

α, β og γ faserne på henholdsvis 4 min., 36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes til

dels den relativt langsomme effluks af docetaxel fra perifere compartments.

Fordeling

Efter administration af docetaxel 100 mg/m² givet som infusion over 1 time, fandtes den

gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration at være 3,7 µg/ml med et AUC på

4,6 t.µg/ml. Gennemsnitsværdierne for den totale clearance og steady-state

fordelingsvolumen var henholdsvis 21 l/t/m² og 113 l. Den interindividuelle variation i

totalclearance var ca. 50 %. Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %.

Elimination

Der er gennemført et studie med

C-mærket docetaxel på 3 kræftpatienter. Docetaxel blev

elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ metabolisering af

tert-butyl estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og fæces henholdsvis

6 % og 75 % af radioaktiviteten. Ca. 80 % af radioaktiviteten i fæces er udskilt efter

48 timer i form af en større inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt meget lave

koncentrationer af uomdannet lægemiddel.

Specielle populationer

Alder og køn

En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxel er blevet gennemført hos

577 patienter.

De estimerede farmakokinetiske parametre i modellen lå tæt på det, der blev observeret i

fase I-studier. Docetaxels farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn.

Nedsat leverfunktion

Hos et beskedent antal patienter (n = 23) med en klinisk kemi, der tydede på en let til

moderat nedsat leverfunktion (ASAT og ALAT ≥ 1,5 gange øvre normalværdi og basisk

fosfatase ≥ 2,5 gange øvre normalværdi), var clearance nedsat med gennemsnitlig 27 % (se

pkt. 4.2).

Væskeretention

Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til moderat væskeretention, og

der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention.

Kombinationsbehandling

Doxorubicin

Docetaxel influerer ikke på clearance af doxorubicin eller plasmaniveauet af doxorubicinol

(en doxorubicinmetabolit), når det anvendes i kombination. Den samtidige administration

af docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid påvirkede ikke deres farmakokinetik.

53603_spc.docx

Side 42 af 46

Capecitabin

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins virkning på docetaxels farmakokinetik og vice

versa, viste ingen virkning af capecitabin på docetaxels farmakokinetik (C

og AUC) og

ingen virkning af docetaxel på capecitabins hovedmetabolit 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Cisplatin

Docetaxels clearance i kombinationsterapi med cisplatin var sammenlignelig med det

observerede ved monoterapi. Cisplatins farmakokinetiske profil, når det administreres kort

efter infusion med docetaxel, er sammenlignelig med profilen for cisplatin, når det

administreres alene.

Cisplatin og 5-fluoruracil

Den kombinerede administration af docetaxel, cisplatin og 5-fluoruracil hos 12 patienter

med massive tumorer havde ingen indflydelse på farmakokinetikken for hvert af de

individuelle lægemidler.

Prednison og dexamethason

Prednisons virkning på farmakokinetikken for docetaxel administreret med standard

prednison præmedicinering er undersøgt hos 42 patienter.

Prednison

Der blev ikke observeret virkning af prednison på docetaxels farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Karcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt.

Docetaxel har vist sig at være mutagent in vitro i mikronucleus- og kromosom-

aberrationstesten i CHO-K1 celler, samt in vivo i mikronucleustesten i mus. Derimod

induceredes ingen mutationer i Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay.

Disse resultater er i overensstemmelse med docetaxels farmakologiske aktivitet.

Toksikologiske studier på gnavere har vist uønskede bivirkninger af testisfunktionen og det

formodes, at docetaxel nedsætter den mandlige fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Polysorbat 80

Vandfri ethanol

Citronsyre

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under

pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas

53603_spc.docx

Side 43 af 46

2 år.

Efter anbrud af hætteglasset

Hvert hætteglas er til engangsbrug og anvendes straks efter anbrud. Hvis det ikke anvendes

straks, er opbevaringstid og forhold inden brug brugerens ansvar.

Efter tilsætning til infusionspose

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal fortynding ske under kontrollerede og aseptiske

betingelser, og præparatet bruges med det samme. Hvis det ikke anvendes straks, er

anvendelse af andre opbevaringstider- og betingelser på brugerens eget ansvar.

Efter anbefalet tilsætning til infusionspose, er docetaxel infusionsopløsningen fysisk og

kemisk stabil i 8 timer, hvis den opbevares ved temperaturer under 25ºC. Den skal

anvendes indenfor 8 timer (inklusive en time administration af intravenøs infusion).

Infusionsvæsken, tilberedt som anbefalet i infusionsposer uden indhold af PVC, er påvist at

være fysisk og kemisk stabil i op til 48 timer ved opbevaring mellem 2°C og 8°C.

Docetaxel-infusionsvæsken er overmættet, den kan derfor udkrystallisere over tid. Hvis der

forekommer krystaller, må opløsningen ikke længere anvendes, men skal kasseres.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

For opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klart glas (type I) hætteglas lukket med Teflon® chlorobutyl-gummiprop, en

afrivningshætte af aluminium indeholdende 1 ml.

Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klart glas (type I) hætteglas lukket med Teflon® chlorobutyl-gummiprop, en

afrivningshætte af aluminium indeholdende 4 ml.

Docetaxel ”Orion” 160 mg/8 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klart glas (type I) hætteglas lukket med Teflon® chlorobutyl-gummiprop, en

afrivningshætte af aluminium indeholdende 8 ml.

Hver karton indeholder ét hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Docetaxel ”Orion” er et antineoplastisk stof, og ligesom andre potentielle toksiske stoffer

skal det behandles med forsigtighed ved håndtering og tilberedning af Docetaxel ”Orion”-

opløsningerne. Det anbefales, at man anvender handsker.

Hvis Docetaxel ”Orion” infusionskoncentrat eller infusionsvæske, opløsning skulle komme

på huden, så vask omgående og grundigt med sæbe og vand. Hvis docetaxel

53603_spc.docx

Side 44 af 46

infusionskoncentrat eller infusionsvæske skulle komme i kontakt med slimhinderne, så

vask omgående og grundigt med vand.

Forberedelse til intravenøs administration

Tilberedning af infusionsvæske

ANVEND IKKE andre docetaxel lægemidler, som består af 2 hætteglas (koncentrat

og solvent) med dette lægemiddel (Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske,

opløsning, som kun indeholder 1 hætteglas).

Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske, opløsning kræver INGEN forud

fortynding med solvent og er derfor klar til at blive tilsat til infusionsvæsken.

Hvert hætteglas er til engangsbrug og skal anvendes straks.

Hvis hætteglassene opbevares i køleskab, skal det nødvendige antal pakninger med

docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning, stå ved 25 °C i 5 minutter før brug.

For at opnå den påkrævede dosis til patienten, kan det være nødvendigt, at anvende mere

end et hætteglas Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Udtag den

ønskede mængde docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning, aseptisk med en

kalibreret sprøjte påsat en 21G-kanyle.

I alle Docetaxel ”Orion” produkter er docetaxelkoncentrationen 20 mg/ml.

Det påkrævede volumen af Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske, opløsning

skal injiceres som en enkelt injektion (one shot) i en 250 ml infusionspose- eller flaske

indeholdende enten glucoseopløsning 50 mg/ml (5%) eller natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

infusionsvæske, opløsning.

Hvis en større dosis end 190 mg docetaxel er påkrævet, anvendes et større volumen

infusionsvehikel således at en koncentration på 0,74 mg/ml docetaxel ikke overskrides.

Bland infusionsposen- eller flasken manuelt med vippende bevægelser.

Infusionsvæsken skal anvendes indenfor 8 timer opbevaret under 25ºC inklusive 1 time

infusion til patienten.

Tilsvarende andre parenterale produkter, skal Docetaxel ”Orion” visuelt inspiceres før

brug, og opløsninger, som indeholder et bundfald skal kasseres.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

02200 Espoo

Finland

Repræsentant

53603_spc.docx

Side 45 af 46

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20 mg/1 ml:

53602

80 mg/4 ml:

53603

160 mg/8 ml:

53604

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

12. marts 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

25. juni 2018

53603_spc.docx

Side 46 af 46