Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
02-07-2018
25. juni 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Docetaxel ”Orion”, koncentrat til infusionsvæske, opløsning
0.
D.SP.NR.
29116
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Docetaxel ”Orion”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver ml koncentrat indeholder 20 mg docetaxel.
Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml:
1 hætteglas på 1 ml koncentrat indeholder 20 mg docetaxel.
Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml:
1 hætteglas på 4 ml koncentrat indeholder 80 mg docetaxel.
Docetaxel ”Orion” 160 mg/ 8 ml:
1 hætteglas på 8 ml koncentrat indeholder 160 mg docetaxel.
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:
Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml:
Hvert hætteglas med 1 ml koncentrat indeholder 0,5 ml vandfri ethanol (395 mg).
Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml:
Hvert hætteglas med 4 ml koncentrat indeholder 2 ml vandfri ethanol (1,58 g).
Docetaxel ”Orion” 160 mg/8 ml:
Hvert hætteglas med 8 ml koncentrat indeholder 4 ml vandfri ethanol (3,16 g).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Koncentratet er en lysegul til brunlig gul opløsning.
53603_spc.docx
Side 1 af 46
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Brystkræft
Docetaxel ”Orion” i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid er indiceret til
adjuverende behandling af patienter med:
operabel, lymfeknude-positiv brystkræft
operabel, lymfeknude-negativ brystkræft.
For patienter med operabel lymfeknude-negativ brystkræft bør adjuverende behandling
begrænses til patienter egnet til at få kemoterapi ifølge etablerede nationale kriterier for
primær behandling af tidlig brystkræft (se pkt. 5.1)
Docetaxel ”Orion” i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter
med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, som ikke tidligere har fået kemoterapi
mod denne tilstand.
Docetaxel ”Orion” monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt
fremskreden eller metastatisk brystkræft efter behandlingssvigt af kemoterapi. I tidligere
kemoterapi skal anthracyclin eller et alkylerende stof have været anvendt.
Docetaxel ”Orion” i kombination med capecitabin er indiceret til behandling af patienter
med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi.
Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin.
Ikke-småcellet lungekræft
Docetaxel ”Orion” er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller
metastatisk ikke- småcellet lungekræft efter behandlingssvigt af kemoterapi.
Docetaxel ”Orion” i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med
inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft hos patienter, der
ikke tidligere har fået kemoterapi mod denne tilstand.
Prostatakræft
Docetaxel ”Orion” i kombination med prednison eller prednisolon er indiceret til
behandling af patienter med hormonrefraktær metastatisk prostatakræft.
Gastrisk adenokarcinom
Docetaxel ”Orion” i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil er indiceret til behandling
af patienter med metastatisk gastrisk adenokarcinom, inklusive adenokarcinom i den
gastrooesophageale forbindelse, som ikke tidligere har fået kemoterapi mod metastatisk
sygdom.
Hoved- og halskræft
Docetaxel ”Orion” i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil er indiceret til indledende
behandling af patienter med inoperable, lokale, fremskredne skællede celle-carcinoma i
hoved og hals.
53603_spc.docx
Side 2 af 46
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Anvendelse af docetaxel bør begrænses til afdelinger, der er specialiserede i administration
af cytostatika og docetaxel bør kun gives under supervision af en speciallæge i onkologi
(se pkt. 6.6).
Dosering
Anbefalet dosis
Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft, ikke-småcellet lungekræft,
gastrisk samt hoved- og halskræft gives et oralt kortikosteroid som præmedicinering,
eksempelvis dexamethazon 16 mg per dag (f.eks. 8 mg 2 gange daglig).
Præmedicineringen gives i 3 dage startende 1 dag før docetaxel-administration (se
pkt. 4.4). G-CSF (granulocytkoloni-stimulerende faktor) kan anvendes profylaktisk for at
formindske risikoen for hæmatologisk toksicitet.
Ved prostatakræft er det anbefalede præmedicineringsregime, på grund af den samtidige
behandling med prednison eller prednisolon, oral dexamethason 8 mg 12 timer, 3 timer og
1 time før docetaxel- infusion (se pkt. 4.4).
Docetaxel indgives som en 1-times infusion hver 3. uge.
Brystkræft
Den anbefalede docetaxel-dosis til adjuverende behandling af operabel lymfeknude-positiv
og lymfeknude-negativ brystkræft er 75 mg/m² hver 3. uge i 6 perioder, administreret
1 time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid 500 mg/m² (TAC-regime) (se
også: Dosisjustering under behandling).
Til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er den
anbefalede dosis docetaxel i monoterapi 100 mg/m². Som førstebehandling indgives
75 mg/m² docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m²).
I kombination med capecitabin er den anbefalede docetaxel-dosis 75 mg/m² hver 3. uge
kombineret med capecitabin 1.250 mg/m² to gange daglig (indenfor 30 minutter efter et
måltid) i 2 uger efterfulgt af en uges pause. For beregning af capecitabin-dosis i
overensstemmelse med legemsoverflade se capecitabin-produktresuméet.
Ikke-småcellet lungekræft
For patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles for ikke-
småcellet lungekræft, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m², straks efterfulgt af
cisplatin 75 mg/m² givet over 30-60 minutter. For behandling efter forudgående svigt af
platinbaseret kemoterapi, er den anbefalede dosis 75 mg/m² givet som enkeltstof.
Prostatakræft
Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m². Prednison eller prednisolon 5 mg 2 gange
daglig gives kontinuerligt (se pkt. 5.1).
Gastrisk adenokarcinom
Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m² som en 1-times infusion, efterfulgt af
cisplatin 75 mg/m², som en 1-3-timers infusion (begge kun på dag 1), efterfulgt af
5-fluoruracil 750 mg/m² pr. dag, givet som en 24-timers kontinuerlig infusion i 5 dage,
med start efter endt cisplatin-infusion.
53603_spc.docx
Side 3 af 46
Behandlingen gentages hver 3. uge. Patienterne præmedicineres med antiemetika og
passende hydrering til administration af cisplatin. Man bør anvende profylaktisk G-CSF for
at nedsætte risikoen for hæmatologisk toksicitet (se også ”Dosisjustering under
behandling”).
Hoved- og hals-kræft
Patienter skal præmedicineres med antiemetika og hydreres passende (før og efter
cisplatin-administration). Profylaktisk G-CSF kan anvendes til at nedsættes risikoen for
hæmatologiske toksiciteter. Alle patienter på den docetaxel-indeholdende arm af TAX 323
og TAX 324 studierne modtog profylaktisk antibiotika.
Induktionskemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)
Til den indledende behandling af inoperabel, lokalt fremskredne pladecellecarcinom i
hoved og hals (SCCHN) er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² som en 1-times
infusion, efterfulgt af 1 times infusion med cisplatin 75 mg/m² på dag 1, efterfulgt af
5-fluoruracil som en kontinuerlig infusion på 750 mg/m² pr. dag i fem dage. Dette
regime blev administreret hver 3. uge i 4 cykler. Efter kemoterapi bør patienterne få
stråleterapi.
Induktionskemoterapi efterfulgt af kemoterapi/strålebehandling (TAX 324)
Til den indledende behandling af patienter med lokalt fremskreden pladecellecarcinom
i hoved og hals (SCCHN) (ikke muligt af resektere, lav sandsynlighed for kirurgisk
helbredelse samt med bevarelse af organer som mål), er den anbefalede dosis
docetaxel 75 mg/m² som en 1-times intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin
100 mg/m² administreret som en 30 minutter til 3 timers infusion, efterfulgt af
5-fluoruracil 1.000 mg/m² som en kontinuerlig infusion fra dag 1 til dag 4. Dette
regime administreres hver 3. uge i 3 cykler. Patienter bør modtage
kemoterapi/strålebehandling efter kemoterapi
Ved dosismodifikation af cisplatin og 5-fluoruracil henvises der til de tilsvarende
produktresuméer.
Dosisjustering under behandling
Generelt
Docetaxel kan gives, når neutrocyttallet er ≥ 1.500 celler/mm³.
I de følgende tilfælde bør dosis af docetaxel reduceres fra 100 mg/m² til 75 mg/m² og/eller
fra 75 mg/m² til 60 mg/m²: Hos patienter, som under docetaxel-behandling har haft enten
febril neutropeni, neutrofile leukocytter < 500 celler/mm³ i mere end en uge, alvorlige eller
kumulative reaktioner eller alvorlig perifer neuropati. Hvis patienten fortsætter med at få
disse reaktioner ved 60 mg/m² bør behandlingen stoppes.
Adjuverende behandling til brystkræft
Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får docetaxel-, doxorubicin- og
cyclophosphamid- (TAC)-adjuverende behandling for brystkræft. Patienter, som får febril
neutropeni og/eller neutropenisk infektion bør have deres docetaxel-dosis reduceret til
60 mg/m² i alle efterfølgende cykler (se pkt. 4.4 og 4.8). Patienter, som får grad 3- eller
4-stomatitis, bør have deres dosis reduceret til 60 mg/m².
53603_spc.docx
Side 4 af 46
I kombination med cisplatin
Hos patienter med en initialdosis på 75 mg/m² docetaxel i kombination med cisplatin og en
minimum blodpladeværdi under den tidligere behandlingsrunde på < 25.000 celler/mm³,
eller hos patienter, der får febril neutropeni, eller hos patienter med alvorlig, ikke-
hæmatologisk toksicitet skal docetaxel-dosis reduceres til 65 mg/m² i de følgende
behandlingsrunder. For cisplatin-dosisjustering se tilsvarende produktresumé.
I kombination med capecitabin
For capecitabin dosis-justeringer se capecitabins produktresumé.
Hos patienter, der første gang udvikler grad 2-toksicitet, der vedvarer til tidspunktet
for den næste docetaxel/capecitabin-behandling skal behandlingen udsættes, til der er
grad 0-1-toksicitet. Derefter genoptages behandlingen med 100 % af den oprindelige
dosis.
Hos patienter, der for anden gang udvikler grad 2-toksicitet eller første gang grad 3-
toksicitet, skal behandlingen udsættes, indtil grad 0-1 nås. Derefter genoptages
behandlingen med docetaxel 55 mg/m². Denne fremgangsmåde gælder, uanset hvor
patienten befinder sig i behandlingscyklus.
Ved ethvert efterfølgende tegn på toksicitet eller ved grad 4-toksicitet seponeres
docetaxel-behandling.
I kombination med cisplatin og 5-fluoruracil
Docetaxel-dosis bør reduceres fra 75 til 60 mg/m², hvis der trods anvendelse af G-CSF
opstår: febril neutropeni, prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion. I tilfælde af
efterfølgende episoder med kompliceret neutropeni, bør dosis af docetaxel reduceres fra
60 mg/m² til 45 mg/m². I tilfælde af grad 4-trombocytopeni bør dosis af docetaxel
reduceres fra 75 mg/m² til 60 mg/m². Patienter bør ikke genbehandles med efterfølgende
cykler af docetaxel indtil neutrofil-antallet gendannes til et niveau > 1.500 celler/mm³ og
blodplader gendannes til et niveau > 100.000 celler/mm³. Afbryd behandlingen, hvis disse
toksiciteter varer ved (se pkt. 4.4).
De anbefalede dosis-modifikationer for gastrointestinal toksicitet hos patienter behandlet
med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (5-FU):
Toksicitet
Dosisjustering
Diarré grad 3
Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %
Anden episode: Reducer så docetaxel-dosis med 20 %
Diarré grad 4
Første episode: Reducer docetaxel- og 5-FU-dosis med 20 %
Anden episode: Afbryd behandlingen
Stomatitis/mucositis grad 3
Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %
Anden episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cykler
Tredje episode: Reducer docetaxel-dosis med 20 %
Stomatitis/mucositis grad 4
Første episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cykler
Anden episode: Reducer docetaxel-dosis med 20 %
For cisplatin- og 5-fluoruracil-dosisjusteringer: Se tilsvarende produktresumé.
Til patienter, som i SCCHN-pivotalstudiet udviklede kompliceret neutropeni (inklusive
prolongeret neutropeni, febril neutropeni eller infektion), blev G-CSF anbefalet som
profylakse (f.eks. dag 6-15) i alle efterfølgende cykler.
53603_spc.docx
Side 5 af 46
Specielle patientgrupper
Patienter med nedsat leverfunktion
På basis af farmakokinetiske data med docetaxel givet som enkeltstof ved en dosis på
100 mg/m², er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² til patienter, som både har
forhøjelse af transaminase (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre
normalværdi (ULN) og af basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi
(se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). For de patienter med serum-bilirubin > øvre normalværdi og/eller
ALAT og ASAT > 3,5 gange øvre normalværdi og basiske fosfataser > 6 gange øvre
normalværdi, kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun
anvendes på tvingende indikation.
I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluoruracil til behandling af patienter med
gastrisk adenokarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALAT og/eller
ASAT > 1,5 gange ULN associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN, og bilirubin
> 1 x ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde
bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for patienter
med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.
Pædiatrisk population
Docetaxels sikkerhed og virkning ved nasofaryngealt karcinom hos børn i alderen 1 måned
til under 18 år er endnu ikke klarlagt.
Der er ingen relevant anvendelse af docetaxel i den pædiatriske population til
indikationerne brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk karcinom samt
hoved- og halskræft med undtagelse af type II og III lavt differentieret nasofaryngealt
karcinom.
Ældre
personer
Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinjer for ældre
personer. I kombination med capecitabin anbefales det at reducere startdosis af capecitabin
til 75 % hos patienter på 60 år eller ældre (Se: Produktresumé for capecitabin).
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Patienter med en udgangsværdi for neutrofile værdier på < 1.500 celler/mm³.
Patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4).
Kontraindikationer for andre lægemidler gælder også, når disse lægemidler kombineres
med docetaxel.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft og ikke-småcellet lungekræft
gives et oralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethasone 16 mg per dag i 3 dage (f.eks. 8 mg
2 gange daglig), som præmedicineringen, der påbegyndes dagen inden infusion med
docetaxel. Dette kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af væskeretention og
sværhedsgraden af overfølsomhedsreaktioner. Til prostatakræft er præmedicineringen oral
dexamethason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-infusionen (se pkt. 4.2).
53603_spc.docx
Side 6 af 46
Hæmatologi
Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt-lavpunkt
sås efter gennemsnitligt 7 dage, men intervallet kan være kortere hos patienter, der
tidligere har fået en kraftigt virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle
patienter, som behandles med docetaxel. Patienternes behandling med docetaxel bør
gentages, når neutrocyttallet igen er ≥ 1.500 celler/mm³ (se pkt. 4.2).
Hvis der opstår alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm³ i mere end 7 dage) i løbet af en
docetaxel- behandling, anbefales det at reducere dosis i de efterfølgende cykler eller at tage
passende symptomatiske forholdsregler (se pkt. 4.2).
Hos de patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med cisplatin og
5-fluoruracil (TCF), opstod der febril neutropeni og neutropenisk infektion i mindre grad,
når patienterne fik profylaktisk G-CSF. Patienter i behandling med TCF bør have
profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni,
prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion). Patienter, der får TCF, bør
monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 4.8).
Hos patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med doxorubicin og
cyclophosphamid (TAC), opstod febril neutropeni og/eller neutropenisk infektion
sjældnere, når patienterne fik primær G-CSF-profylakse. Primær G-CSF-profylakse bør
overvejes til patienter, som får adjuverende behandling med TAC for brystkræft for at
nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni, forlænget neutropeni eller
neutropenisk infektion). Patienter, som får TAC, bør monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.2
og 4.8).
Overfølsomhedsreaktioner
Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under
første og anden infusion. Der kan opstå overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få
minutter efter infusion af docetaxel er påbegyndt. Der bør derfor være adgang til
behandling af hypotension og bronkospasmer. Ved lette symptomer på overfølsomhed
såsom lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner, er det ikke nødvendigt at afbryde
behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom svær hypotension,
eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af
docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære
overfølsomhedsreaktioner, bør ikke genbehandles med docetaxel. Patienter, der tidligere
har haft en overfølsomhedsreaktion over for paclitaxel kan være i risiko for at udvikle
overfølsomhedsreaktion overfor docetaxel, inklusive mere alvorlige
overfølsomhedsreaktioner. Disse patienter skal monitoreres tæt ved initiering af
docetaxelbehandling.
Kutane reaktioner
Der er observeret lokaliseret erythema på ekstremiteterne (håndflader og fodsåler) med
ødem efterfulgt af afskalning. Der er rapporteret om alvorlige symptomer såsom udslæt
efterfulgt af afskalning, som har ført til afbrydelse eller ophør med docetaxel-behandlingen
(se pkt. 4.2).
Væskeretention
Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt
ascites, skal observeres nøje.
53603_spc.docx
Side 7 af 46
Respirationssygdomme
Akut respiratorisk distresssyndrom, interstitiel pneumoni/pneumonitis, interstitiel
lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt er blevet rapporteret og kan være
associeret med dødelig udgang. Strålepneumonitis er blevet rapporteret hos patienter i
samtidig strålebehandling.
Hvis pulmonale symptomer udvikles eller forværres, skal patienterne overvåges nøje,
undersøges omgående og sættes i passende behandling. Det anbefales at afbryde
behandlingen med docetaxel, indtil der foreligger en diagnose. Tidlig brug af
understøttende behandling kan hjælpe til at bedre tilstanden. Fordelene ved at genoptage
behandlingen med docetaxel skal overvejes nøje.
Patienter med nedsat leverfunktion
Hos patienter, der behandles med docetaxel som enkeltstof i dosis på 100 mg/m², som har
en serum- transaminase-værdi (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre
normalværdi samtidig med, at de serum-basiske fosfatase-værdier overstiger den øvre
normalværdi 2,5 gange, er der en større risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger.
Bivirkningerne kan omfatte toksisk dødsfald inklusive sepsis og maveblødning, som kan
blive letal, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatitis og asteni. Derfor er
den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² til de patienter, der har forhøjet
leverfunktionstest (LFT), og LFT skal måles ved start og før hver behandlingscyklus (se
pkt. 4.2).
Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT
på > 3,5 gange øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 gange
øvre normalværdi kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel
kun anvendes på tvingende indikation.
I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluoruracil til behandling af patienter med
gastrisk adenokarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALAT og/eller ASAT
> 1,5 gange ULN associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN, og bilirubin
> 1 gange ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne
tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for
patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.
Patienter med nedsat nyrefunktion
Der er ingen tilgængelige data vedrørende behandling med docetaxel af patienter med
alvorligt nedsat nyrefunktion.
Nervesystemet
Udvikling af alvorlig perifer neurotoksicitet kræver en dosisreduktion (se pkt. 4.2).
Kardiotoksicitet
Hjertesvigt er observeret hos patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab,
specielt efter kemoterapi med anthracycline (doxorubicin eller epirubicin). Hjertesvigtet
kan være moderat til alvorligt og har været associeret med død (se pkt. 4.8).
Patienter, der er kandidater til behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab,
bør få foretaget rutinemæssige hjerteundersøgelser. Hjertefunktionen bør yderligere
monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 3. måned) med henblik på at identificere
53603_spc.docx
Side 8 af 46
patienter, som udvikler hjertedysfunktion. For flere detaljer se produktresumé for
trastuzumab.
Ventrikulær arytmi inklusive ventrikulær takykardi (undertiden dødelig) er rapporteret hos
patienter behandlet med docetaxel i kombinationsregimer inklusive doxorubicin,
5-fluorouracil og/eller cyclofosfamid (se pkt. 4.8).
Hjertefunktionen bør vurderes før behandlingsstart.
Øjne
Cystoidt makulaødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel.
Patienter med påvirket syn bør omgående gennemgå en fuldstændig oftalmologisk
undersøgelse. I tilfælde af CMO-diagnose skal docetaxel seponeres og passende
behandling initieres (se pkt. 4.8).
Andet
Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes af både mænd og kvinder under
behandlingen og for mænd i mindst 6 måneder efter seponering (se pkt. 4.6).
Samtidig anvendelse af docetaxel og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol,
itraconazol, clarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
telithromycin og voriconazol) bør undgås (se pkt. 4.5).
Indtagelse af grapefrugt (frugt eller juice) bør undgås (se pkt. 4.5)
Yderligere forsigtighedsregler for anvendelse ved adjuverende behandling af brystkræft
Kompliceret neutropeni
Hos patienter, som får kompliceret neutropeni (forlænget neutropeni, febril neutropeni eller
infektion), bør G-CSF og dosisreduktion overvejes (se pkt. 4.2).
Gastrointestinale reaktioner
Symptomer såsom tidlig abdominal smerte og ømhed, feber, diarré, med eller uden
neutropeni, kan være tidlige manifestationer på alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør
evalueres og behandles med det samme.
Kongestivt hjertesvigt (CHF)
Patienter bør monitoreres for symptomer på kongestivt hjertesvigt under behandlingen og i
follow-up-perioden. Hos patienter i behandling med TAC-regimet for lymfeknude-positiv
brystkræft har risikoen for CHF vist sig at være højere i det første år efter behandling (se
pkt. 4.8 og 5.1).
Leukæmi
For patienter, behandlet med docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid (TAC), kræver
risikoen for forsinket myelodysplasi eller myolid leukæmi hæmatologisk opfølgning.
Patienter med 4+lymfeknuder
Da fordelene hos patienter med 4+ lymfeknuder ikke var statistisk signifikante for
sygdoms-fri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), blev det positive fordel/risiko
forhold for TAC-patienter med 4+ lymfeknuder ikke fuldt demonstreret i den endelige
analyse (se pkt. 5.1).
53603_spc.docx
Side 9 af 46
Ældre personer
Der er begrænsede tilgængelige data vedrørende anvendelse af docetaxel i kombination
med doxorubicin og cyclophosphamid til patienter over 70 år.
Ud af 333 patienter behandlet med docetaxel hver tredje uge i et prostatakræftstudium, var
209 patienter 65 år eller derover og 68 patienter var ældre end 75 år. Blandt de patienter,
der fik docetaxel hver tredje uge, var hyppigheden af relaterede negleforandringer ≥ 10 %
højere i patientgruppen på 65 år og derover, end i gruppen af yngre patienter. Hyppigheden
af relateret feber, diarré, anoreksi og perifere ødemer var ≥ 10 % højere hos patienter som
var 75 år eller ældre end hos patienter under 65 år.
Blandt 300 patienter (221 patienter i fase III-delen af studiet og 79 patienter i fase II-delen
af studiet), som fik behandling med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil
i studiet af gastrisk kræft, var 74 patienter 65 år eller ældre og 4 patienter var 75 år eller
ældre. Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere i gruppen med de ældre patienter i
forhold til gruppen med de yngre patienter. Forekomsten af de følgende bivirkninger (alle
grader): Letargi, stomatitis, neutropenisk infektion opstod ≥ 10 % oftere hos de patienter,
som var 65 år eller derover end hos de yngre patienter.
Ældre patienter, som behandles med TCF, bør monitores nøje.
Alkoholindhold
Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml: Dette lægemiddel indeholder 50 % vol. ethanol (alkohol),
dvs. op til 0,395 g (0,5 ml) pr. hætteglas, svarende til 10 ml øl eller 4 ml vin pr. hætteglas.
Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml: Dette lægemiddel indeholder 50 % vol. ethanol (alkohol),
dvs. op til 1,58 g (2 ml) pr. hætteglas, svarende til 40 ml øl eller 17 ml vin pr. hætteglas.
Docetaxel ”Orion” 160 mg/8 ml: Dette lægemiddel indeholder 50 % vol. ethanol
(alkohol), dvs. op til 3,16 g (4 ml) pr. hætteglas, svarende til 80 ml øl eller 33 ml vin pr.
hætteglas.
Kan være skadelig for alkoholikere.
Der skal tages hensyn hertil ved behandling af gravide og ammende kvinder, børn samt
patienter i høj- risikogrupper såsom patienter med leversygdomme eller epilepsi.
Mulige virkninger på centralnervesystemet skal tages i betragtning.
Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan påvirke virkningen af andre lægemidler.
Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan nedsætte patientens evne til at føre
motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.7).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan påvirke effekten af andre lægemidler.
In vitro-studier har vist, at docetaxels metabolisme kan ændres ved samtidig medicinering
med stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet
kompetitivt) af cytochrom P450-3A, f.eks. ciclosporin, ketokonazol og erythromycin. Man
53603_spc.docx
Side 10 af 46
bør derfor udvise forsigtighed ved samtidig medicinering med disse lægemidler på grund
af risikoen for en betydelig interaktion.
I tilfælde af kombination med CYP3A4-hæmmere kan forekomsten af docetaxelrelaterede
bivirkninger stige som et resultat af reduceret metabolisering. Hvis samtidig anvendelse af
en potent CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, indinavir,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin og voriconazol) ikke kan undgås,
er tæt klinisk overvågning nødvendig, og justering af docetaxeldosis kan være
hensigtsmæssig under behandling med potente CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.4). I et
farmakokinetisk studie med 7 patienter resulterede samtidig administration af docetaxel og
den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol i et signifikant fald i docetaxel-clearance på
49 %.
Docetaxels farmakokinetik under tilstedeværelse af prednison blev undersøgt hos patienter
med metastatisk prostatakræft. Docetaxel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er
kendt for at inducere CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning af
prednison på docetaxels farmakokinetik.
Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige in vivo-interaktioner
mellem docetaxel og andre samtidigt administrerede lægemidler ikke er undersøgt formelt,
har in vitro- interaktions-studier med kraftigt proteinbundne stoffer såsom erythromycin,
diphenhydramin, propranolol, propafenon, phenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og
natriumvalproat, ikke påvirket docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede
dexamethason ikke docetaxels proteinbinding. Docetaxel påvirkede ikke digitoxins
proteinbinding.
Co-administrationen af docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid påvirkede ikke deres
farmakokinetik. Begrænsede data fra et enkelt, ukontrolleret studie antydede en interaktion
mellem docetaxel og carboplatin. Ved kombination med docetaxel, var carboplatins
clearance ca. 50 % højere end de værdier, der tidligere er rapporteret for carboplatin-
monoterapi.
I tilfælde af indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice kan forekomsten af bivirkninger
ved docetaxel øges som følge af øget intestinal biotilgængelighed. Der bør derfor ikke
indtages grapefrugt, så længe der administreres docetaxel.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Docetaxel har vist genotoksiske virkninger i ikke-kliniske studier og kan ændre fertiliteten
hos hanner (se pkt. 5.3).
Mænd, som er i behandling med docetaxel, tilrådes derfor ikke at blive fædre til børn under
og op til 6 måneder efter behandling samt til at søge vejledning vedrørende opbevaring af
sæd inden behandling.
Graviditet
Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Det er påvist, at docetaxel
er både embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, samt at de nedsætter fertiliteten hos
rotter. Som andre cytotoksiske lægemidler kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det
gives til gravide. Docetaxel må derfor ikke anvendes til gravide, medmindre det er tydeligt
indikeret.
53603_spc.docx
Side 11 af 46
Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal rådes til at undgå graviditet
og til straks at informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder.
Amning
Docetaxel er et lipofil stof, men det vides ikke, om det udskilles i human mælk.
På grund af risiko for skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under
behandling med docetaxel.
Kontraception til mænd og kvinder
Der bør anvendes effektiv kontraception under behandlingen.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene
maskiner. Mængden af ethanol i disse lægemidler kan forringe evnen til at køre bil eller
betjene maskiner (se pkt. 4.4).
4.8
Bivirkninger
Resume af sikkerhedsprofilen for alle indikationer
De bivirkninger, som sandsynligvis er relateret til anvendelsen af docetaxel, er set hos:
1.312 og 121 patienter, som fik henholdsvis 100 mg/m² og 75 mg/m² af docetaxel som
enkeltstof.
258 patienter, som fik docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin.
406 patienter, som fik docetaxel i kombination med cisplatin.
92 patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab.
255 patienter, som fik docetaxel i kombination med capecitabin.
332 patienter, som fik docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon
(klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger er medtaget).
1.276 patienter (744 i TAX 316 og 532 i GEICAM 9805), som fik docetaxel i
kombination med doxorubicin og cyclophosphamid (bivirkninger til klinisk vigtig
behandling er præsenteret).
300 gastrisk adenokarcinoma-patienter (221 patienter i fase III-delen af studiet og
79 patienter i fase II-delen af studiet), som blev behandlet med docetaxel i
kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede
bivirkninger er nævnt).
174 og 251 hoved- og hals-kræftpatienter, som blev behandlet med docetaxel i
kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede
bivirkninger er nævnt).
Disse reaktioner blev beskrevet under brug af NCI Common Toxicity Criteria
(grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART-termerne og MedDRA-termerne.
Hyppigheder defineres som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10);
ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden
(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.
De alvorligste bivirkninger er anført først.
53603_spc.docx
Side 12 af 46
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger med docetaxel var: Neutropeni (som var
reversibel og ikke kumulativ, median-dagen til nadir var 7 dage og median-varigheden af
alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm³) var 7 dage), anæmi, alopeci, kvalme, opkastning,
stomatitis, diarré og asteni. Bivirkningerne for docetaxel kan blive mere alvorlige, når
docetaxel gives i kombination med andre kemoterapeutiske midler.
I kombination med trastuzumab, vises de bivirkninger (alle grader), som er rapporteret hos
≥ 10 %. Der var en forøget forekomst af meget alvorlige bivirkninger (40 % mod 31 %) og
grad 4 alvorlige bivirkninger (34 % mod 23 %) i kombinationsarmen trastuzumab
sammenlignet med docetaxel enkeltbehandling.
I kombination med capecitabin er de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger
(≥ 5 %), som blev rapporteret i et fase III-studium med brystkræftpatienter, hvor
anthracyclinbehandling ikke havde haft virkning, medtaget (se: Produktresuméet for
capecitabin).
Følgende bivirkninger er jævnligt observeret med docetaxel:
Immunsystemet
Overfølsomhedsreaktioner opstod generelt inden for få minutter efter starten af
docetaxelinfusionen, og reaktionerne var ofte milde til moderate. De hyppigst rapporterede
symptomer var rødme, udslæt med eller uden kløe, trykken for brystet, rygsmerter, dyspnø
og feber eller kulderystelser. Alvorlige reaktioner blev karakteriseret ved hypotension
og/eller bronkospasmer eller generaliseret udslæt/erytem (se pkt. 4.4).
Nervesystemet
Udvikling af svær perifer neurotoksicitet kræver reduktion af dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).
Milde til moderate neurosensoriske symptomer er karakteriseret ved paræstesi, dysæstesi
eller smerter inklusiv brændende fornemmelser. Neuromotoriske tilfælde er hovedsagligt
karakteriseret ved svaghed.
Hud og subkutane væv
Reversible kutane reaktioner blev observeret og de var almindeligvis milde til moderate.
Reaktionerne var karakteriseret ved udslæt inklusive lokale udbrud, hovedsagelig på
fødder og hænder (inklusive svært hånd og fod syndrom), men også arme, ansigt og thorax.
Reaktionerne var ofte associerede med kløe. Udbruddene opstår ofte inden for en uge efter
docetaxel-infusion. Der er rapporter om mindre hyppige, alvorlige reaktioner såsom udslæt
efterfulgt af afskalning, der sjældent førte til afbrydelse eller ophør med docetaxel-
behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Svære negle- forandringer er karakteriseret ved hypo-
eller hyper-pigmentering og sommetider smerter og onykolyse.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Reaktionerne ved infusionsstedet var almindeligvis milde og bestod af hyperpigmentering,
inflammation, rødmen eller tørhed, flebitits eller blodudtrækninger og hævelse af venen.
Der er rapporter om tilfælde af væskeretention såsom perifert ødem og sjældnere pleura-
og perikardieekssudat, ascites og vægtøgning. Det perifere ødem starter sædvanligvis i
underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere.
Væskeretention er kumulativ i forekomst og sværhedsgrad (se pkt. 4.4).
53603_spc.docx
Side 13 af 46
Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100
mg/m² enkeltstof
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Infektioner og
parasitære sygdomme
Infektioner (G3/4: 5,7 %;
inklusive sepsis og
pneumoni, letal hos
1,7 %)
Infektion associeret
med G4-neutropeni
(G3/4: 4,6 %)
Blod og lymfesystem
Neutropeni (G4: 76,4 %);
Anæmi (G3/4: 8,9 %);
Febril neutropeni
Trombocytopeni
(G4: 0,2 %)
Immunsystemet
Overfølsomhed
(G3/4: 5,3 %)
Metabolisme og
ernæring
Anoreksi
Nervesystemet
Perifer sensorisk
neuropati (G3: 4,1 %);
Perifer motorisk
neuropati (G3/4: 4 %);
Dysgeusi (alvorlig:
0,07 %)
Hjerte
Arytmi (G3/4: 0,7 %)
Hjertesvigt
Vaskulære sygdomme
Hypotension;
Hypertension;
Hæmorrhagi
Luftveje, thorax og
mediastinum
Dyspnø (alvorlig: 2,7 %)
Mave-tarm-kanalen
Stomatitis (G3/4: 5,3 %);
Diarré (G3/4: 4 %);
Kvalme (G3/4: 4 %);
Opkastning (G3/4: 3 %)
Konstipation
(alvorlig: 0,2 %);
Mavesmerter
(alvorlig: 1 %);
Gastrointestinal
hæmorrhagi
(alvorlig: 0,3 %)
Oesophagitis
(alvorlig: 0,4 %)
Hud og subkutane væv
Alopeci;
Hudlidelser (G3/4:
5,9 %);
Neglesygdomme
(alvorlig: 2,6 %)
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi (alvorlig: 1,4 %)
Artralgi
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Væskeretention (alvorlig:
6,5 %);
Asteni (alvorlig: 11,2 %);
Smerter
Reaktioner på
infusionsstedet;
Ikke-kardiale
brystsmerter
(alvorlig: 0,4 %)
Undersøgelser
G3/4 forhøjet
bilirubin i blodet
(< 5 %);
G3/4 forhøjet
53603_spc.docx
Side 14 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
alkalisk fosfatase i
blodet (< 4 %);
G3/4 ASAT forhøjet
(< 3 %);
G3/4 ALAT forhøjet
(< 2 %)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel
mg/m² enkeltstof:
Blod og lymfesystem
Sjældent: Blødningsepisoder associeret med grad 3/4 trombocytopeni.
Nervesystemet
Reversibilitets-data tilgængelige hos 35,3 % af de patienter, som udviklede neurotoksicitet
efter docetaxel-behandling med 100 mg/m² som enkelt stof. Tilfældene var spontant
reversible inden for 3 måneder.
Hud og subkutane væv
Meget sjælden: Et enkelt tilfælde af ikke-reversibel alopeci ved slutningen af studiet. 73 %
af de kutane reaktioner var reversible inden for 21 dage.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Den mediane kumulative dosis til behandlingsophør var mere end 1.000 mg/m² og median-
tiden til reversibilitet af væskeretention var 16,4 uger (range 0 til 42 uger). Begyndelsen af
moderat og alvorlig retention var forsinket hos patienter (median kumulativ dosis:
818,9 mg/m²) med præmedicinering set i forhold til patienter uden præmedicinering
(median kumulativ dosis: 489,7 mg/m²). Det har imidlertid været rapporteret hos nogle
patienter under de tidlige kure af behandlingen.
Tabel over bivirkninger ved behandling af ikke-småcellet lungekræft med docetaxel
mg/m² enkeltstof:
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Infektioner og parasitære
sygdomme
Infektioner (G3/4: 5 %)
Blod og lymfesystem
Neutropeni (G4: 54,2 %);
Anæmi (G3/4: 10,8 %);
Trombocytopeni (G4: 1,7 %)
Febril neutropeni
Immunsystemet
Overfølsomhed (ikke alvorlig)
Metabolisme og ernæring
Anoreksi
Nervesystemet
Perifer sensorisk neuropati
(G3/4: 0,8 %)
Perifer motorisk neuropati
(G3/4: 2,5 %)
Hjerte
Arytmi (ikke alvorlig)
Vaskulære sygdomme
Hypotension
Mave-tarm-kanalen
Kvalme (G3/4: 3,3 %);
Konstipation
53603_spc.docx
Side 15 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Stomatitis (G3/4: 1,7 %);
Opkastning (G3/4: 0,8 %);
Diarré (G3/4: 1,7 %)
Hud og subkutane væv
Alopeci; Hudreaktioner
(G3/4: 0,8 %)
Neglesygdomme (alvorlig:
0,8 %)
Knogler, led, muskler og
bindevæv
Myalgi
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Asteni (alvorlig: 12,4 %);
Væskeretention (alvorlig:
0,8 %);
Smerter
Undersøgelser
G3/4 forhøjet bilirubin i blodet
(< 2 %)
Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75
mg/m² i kombination med
doxorubicin
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Infektioner og
parasitære sygdomme
Infektioner
(G3/4: 7,8 %)
Blod og lymfesystem
Neutropeni
(G4: 91,7 %);
Anæmi (G3/4: 9,4 %);
Febril neutropeni;
Trombocytopeni
(G4: 0,8 %)
Immunsystemet
Overfølsomhed
(G3/4: 1,2 %)
Metabolisme og
ernæring
Anoreksi
Nervesystemet
Perifer sensorisk
neuropati (G3: 0,4 %)
Perifer motorisk
neuropati (G3/4:
0,4 %)
Hjerte
Hjertesvigt;
Arytmi (ikke alvorlig)
Vaskulære sygdomme
Hypotension
Mave-tarm-kanalen
Kvalme (G3/4: 5 %);
Stomatitis
(G3/4: 7,8 %);
Diarré (G3/4: 6,2 %);
Opkastning
(G3/4: 5 %);
Konstipation
Hud og subkutane væv
Alopeci;
Neglesygdomme
(alvorlig 0,4 %);
53603_spc.docx
Side 16 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Hudreaktioner (ikke
alvorlig)
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Asteni (alvorlig:
8,1 %);
Væskeretention
(alvorlig 1,2 %);
Smerter
Reaktioner på
infusionstedet
Undersøgelser
G3/4 forhøjet bilirubin
i blodet (< 2,5 %);
G3/4 forhøjet alkalisk
fosfatase i blodet
(< 2,5 %)
G3/4 ASAT forhøjet
(< 1 %);
G3/4 ALAT forhøjet
(< 1 %)
Tabel over bivirkninger ved behandling af ikke-småcellet lungekræft med docetaxel 75
mg/m² i
kombination med cisplatin
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Infektioner og
parasitære sygdomme
Infektioner
(G3/4: 5,7 %)
Blod og lymfesystem
Neutropeni
(G4: 51,5 %);
Anæmi (G3/4: 6,9 %);
Trombocytopeni
(G4: 0,5 %)
Febril neutropeni
Immunsystemet
Overfølsomhed
(G3/4: 2,5 %)
Metabolisme og
ernæring
Anoreksi
Nervesystemet
Perifer sensorisk
neuropati (G3: 3,7 %);
Perifer motorisk
neuropati (G3/4: 2 %)
Hjerte
Arytmi (G3/4: 0,7 %)
Hjertesvigt
Vaskulære sygdomme
Hypotension
(G3/4: 0,7 %)
Mave-tarm-kanalen
Kvalme (G3/4: 9,6 %);
Opkastning
(G3/4: 7,6 %);
Diarré (G3/4: 6,4 %);
Stomatitis (G3/4: 2 %)
Konstipation
Hud og subkutane væv
Alopeci;
Neglesygdomme
(alvorlig 0,7 %);
Hudreaktioner
53603_spc.docx
Side 17 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
(G3/4: 0,2 %)
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi (alvorlig
0,5 %)
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Asteni (alvorlig
9,9 %);
Væskeretention
(alvorlig 0,7 %);
Feber (G3/4: 1,2 %)
Reaktioner på
infusionsstedet;
Smerter
Undersøgelser
G3/4 forhøjet bilirubin
i blodet (2,1 %);
G3/4 ALAT forhøjet
(1,3 %)
G3/4 ASAT forhøjet
(0,5 %);
G3/4 forhøjet alkalisk
fosfatase i blodet
(0,3 %)
Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med
docetaxel
100 mg/m² i kombination med
trastuzumab
Systemorganklasser i henhold
til MedDRA-databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Blod og lymfesystem
Neutropeni (G3/4: 32 %);
Febril neutropeni (inclusive
neutropeni associeret med feber
og brug af antibiotika) eller
neutropenisk sepsis.
Metabolisme og ernæring
Anoreksi
Psykiske forstyrrelser
Søvnløshed
Nervesystemet
Paræstesi; hovedpine; dysgeusi;
hypoæstesi
Øjne
Forhøjet lakrimation;
konjunktivitis
Hjerte
Hjertesvigt
Vaskulære sygdomme
Lymfødem
Luftveje, thorax og
mediastinum
Epistaxis; pharyngolaryngeal
smerte; nasopharyngitis; dyspnø;
hoste; næseflåd
Mave-tarm-kanalen
Kvalme; diarré; opkastning;
konstipation; stomatitis;
dyspepsi; mavesmerter
Hud og subkutane væv
Alopeci; erythema; udslæt;
neglesygdomme
Knogler, led, muskler og
bindevæv
Myalgi; artralgi; smerter i
ekstremiteterne; knoglesmerter;
rygsmerter
53603_spc.docx
Side 18 af 46
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Asteni; periferalt ødem; pyrexi;
træthed; inflammation i
slimhinderne; smerter;
influenza-lignende symptomer;
brystsmerter; kulderystelser
Letargi
Undersøgelser
Vægtforøgelse
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100
mg/m² i kombination med trastuzumab
Blod og lymfesystem:
Meget almindelig: Hæmatologisk toksicitet var forhøjet hos de patienter, som modtog
trastuzumab og docetaxel, i forhold til de patienter som fik behandling med docetaxel alene
(32 % grad 3/4 neutropeni versus 22 %, under anvendelse af NCI-CTC kriterierne).
Bemærk, at dette sandsynligvis er underestimeret, da docetaxel alene ved en dosis på 100
mg/m
er kendt for at resultere i neutropeni hos 97 % af patienterne, 76 % grad 4, baseret
på laveste blodtælling. Forekomsten af febril neutropeni/neutropenisk sepsis var også
forhøjet hos de patienter, der fik behandling med trastuzumab plus docetaxel (23 % versus
17 % for de patienter, der fik behandling med docetaxel alene).
Hjerte:
Symptomatisk hjertesvigt blev rapporteret hos 2,2 % af patienterne, som fik docetaxel plus
trastuzumab i forhold til 0 % af de patienter, som fik docetaxel alene. I docetaxel - plus
trastuzumabarmen, havde 64 % modtaget en tidligere behandling med antracyclin som
adjuverende behandling sammenlignet med 55 % i docetaxel-armen alene.
Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75
mg/m² i kombination med
capecitabin
Systemorganklasser i henhold
til MedDRA-databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Infektioner og parasitære
sygdomme
Oral candidiasis (G3/4: < 1 %)
Blod og lymfesystem
Neutropeni (G3/4: 63 %);
Anæmi (G3/4: 10 %)
Trombocytopeni (G3/4: 3 %)
Metabolisme og ernæring
Anoreksi (G3/4: 1 %);
Nedsat appetit
Dehydrering (G3/4: 2 %);
Nervesystemet
Dysgeusi (G3/4: < 1 %);
Paræstesi (G3/4: < 1 %)
Svimmelhed;
Hovedpine (G3/4: < 1 %);
Perifer neuropati
Øjne
Forhøjet lakrimation
Luftveje, thorax og
mediastinum
Pharyngolaryngeale smerter
(G3/4: 2 %)
Dyspnø (G3/4: 1 %);
Hoste (G3/4: < 1 %);
Epistaxis (G3/4: < 1 %)
Mave-tarm-kanalen
Stomatitis (G3/4: 18 %);
Diarré (G3/4: 14 %);
Kvalme (G3/4: 6 %);
Opkastning (G3/4: 4 %);
Konstipation (G3/4: 1 %);
Øvre mavesmerter;
Tør mund
53603_spc.docx
Side 19 af 46
Systemorganklasser i henhold
til MedDRA-databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Mavesmerter (G3/4: 2 %);
Dyspepsi
Hud og subkutane væv
Hånd- og fodsyndrom
(G3/4: 24 %);
Alopeci (G3/4: 6 %);
Neglesygdomme (G3/4: 2 %)
Dermatitis;
Erythematøst udslæt
(G3/4: < 1 %);
Misfarvning af negle;
Onycholysis (G3/4: 1 %)
Knogler, led, muskler og
bindevæv
Myalgi (G3/4: 2 %);
Artralgi (G3/4: 1 %)
Smerter i ekstremiteterne
(G3/4: < 1 %);
Rygsmerter (G3/4: 1 %);
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Asteni (G3/4: 3 %);
Pyrexi (G3/4: 1 %);
Træthed/svaghed (G3/4: 5 %);
Perifert ødem (G3/4: 1 %)
Letargi; smerter
Undersøglser
Vægttab;
G3/4 forhøjet bilirubin i blodet
(9 %)
Tabel over bivirkninger ved behandling af prostatakræft med docetaxel 75
mg/m² i kombination
med prednison eller prednisolon
Systemorganklasser i henhold
til MedDRA-databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Infektioner og parasitære
sygdomme
Infektion (G3/4: 3,3 %)
Blod og lymfesystem
Neutropeni (G3/4: 32 %);
Anæmi (G3/4: 4,9 %)
Trombocytopeni; (G3/4:
0,6 %); Febril neutropeni
Immunsystemet
Overfølsomhed (G3/4: 0,6 %)
Metabolisme og ernæring
Anoreksi (G3/4: 0.6 %)
Nervesystemet
Perifer sensorisk neuropati
(G3/4: 1,2 %);
Dysgeusi (G3/4: 0 %)
Perifer motorisk neuropati
(G3/4: 0 %)
Øjne
Forhøjet lakrimation
(G3/4: 0,6 %)
Hjerte
Nedsat venstre
ventrikelfunktion (G3/4:
0,3 %)
Luftveje, thorax og
mediastinum
Epistaxis (G3/4: 0 %);
Dyspnø (G3/4: 0,6 %);
Hoste (G3/4: 0 %)
Mave-tarm-kanalen
Kvalme (G3/4: 2,4 %);
Diarré (G3/4: 1,2 %);
Stomatitis/Pharyngitis
(G3/4: 0,9 %);
Opkastning (G3/4: 1,2 %)
Hud og subkutane væv
Alopeci;
Neglesygdomme (ikke alvorlig)
Eksfoliativt udslæt (G3/4:
0,3 %)
Knogler, led, muskler og
bindevæv
Artralgi (G3/4: 0,3 %);
Myalgi (G3/4: 0,3 %)
53603_spc.docx
Side 20 af 46
Systemorganklasser i henhold
til MedDRA-databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Træthed (G3/4: 3,9 %);
Væskeretention (alvorlig:
0,6 %)
Tabel over bivirkninger ved adjuverende behandling af brystkræft med docetaxel 75
mg/m² i
kombination med doxorubicin og cyclophosphamid hos patienter med lymfeknude-positiv
(TAX
316) og lymfeknude- negativ (GEICAM 9805) brystkræft – pooled data
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Infektioner og
parasitære sygdomme
Infektion
(G3/4: 2,4 %);
Neutropenisk infektion
(G3/4: 2,6 %)
Blod og lymfesystem
Anæmi (G3/4: 3 %);
Neutropeni
(G3/4: 59,2 %);
Trombocytopeni
(G3/4: 1,6 %);
Febril neuropeni
(G3/4: NA)
Immunsystemet
Overfølsomhed
(G3/4: 0,6 %)
Metabolisme og
ernæring
Anoreksi (G3/4: 1,5 %)
Nervesystemet
Dysgeusi (G3/4:
0,6 %);
Perifer sensorisk
neuropati
(G3/4: < 0,1 %)
Perifer motorisk
neuropati (G3/4: 0 %);
Synkope (G3/4: 0 %);
Neurotoksicitet
(G3/4: 0 %);
Døsighed (G3/4: 0 %)
Øjne
Konjunktivitis
(G3/4: < 0,1 %)
Øget tåresekretion
(G3/4: < 0,1 %);
Hjerte
Arytmi (G3/4: 0,2 %);
Vaskulære sygdomme
Hedeture (G3/4: 0,5 %)
Hypotension
(G3/4: 0 %);
Flebitis (G3/4: 0 %)
Lymfødem (G3/4:
0 %)
Luftveje, thorax og
mediastinum
Hoste (G3/4: 0 %)
Mave-tarm-kanalen
Kvalme (G3/4: 5,0 %);
Stomatitis
(G3/4: 6,0 %);
Opkastning
(G3/4: 4,2 %);
Diarré (G3/4: 3,4 %);
Obstipation
(G3/4: 0,5 %)
Mavesmerter
(G3/4: 0,4 %)
Hud og subkutane væv
Alopeci (persisterende:
< 3 %);
53603_spc.docx
Side 21 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Hudsygdomme
(G3/4: 0,6 %);
Neglesygdomme
(G3/4: 0,4 %)
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi (G3/4: 0,7 %);
Artralgi (G3/4: 0,2 %)
Det reproduktive
system og mammae
Amenorré (G3/4: NA)
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Asteni (G3/4: 10,0 %);
Feber (G3/4: NA);
Perifert ødem
(G3/4: 0,2 %)
Undersøgelser
Vægtforøgelse
(G3/4: 0 %);
Vægttab (G3/4: 0,2 %)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved adjuverende behandling af brystkræft med
docetaxel 75
mg/m² i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid hos patienter
med lymfeknude-positiv (TAX
316) og lymfeknude-negativ (GEICAM 9805) brystkræft
Nervesystemet
I studiet TAX316 forekom perifer sensorisk neuropati i løbet af behandlingsperioden og
fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 84 patienter (11,3 %) i TAC-armen og 15 patienter
(2 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på
8 år), blev det observeret, at perifer sensorisk neuropati fortsatte hos 10 patienter (1,3 %) i
TAC-armen og hos 2 patienter (0,3 %) i FAC-armen.
I studiet GEICAM 9805 forekom perifer sensorisk neuropati under behandlingen og
fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 10 patienter (1,9 %) i TAC-armen og 4 patienter
(0,8 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på
10 år og 5 måneder) blev det observeret, at perifer sensorisk neuropati fortsatte hos
3 patienter (0,6 %) i TAC-armen og hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.
Hjerte
I studiet TAX 316 oplevede 26 patienter (3,5 %) i TAC-armen og 17 patienter (2,3 %) i
FAC-armen kongestivt hjertesvigt. Alle patienter undtagen en patient i hver arm blev
diagnosticeret med CHF mere end 30 dage efter behandlingsperioden. To patienter i TAC-
armen og 4 patienter i FAC-armen døde af hjertesvigt.
I studiet GEICAM 9805 udviklede 3 patienter (0,6 %) i TAC-armen og 3 patienter (0,6 %)
i FAC-armen kongestivt hjertesvigt i opfølgningsperioden. Ved afslutningen af
opfølgningsperioden (faktisk median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) havde ingen
patienter CHF i TAC-armen og 1 patient i TAC-armen døde af dilateret kardiomyopati, og
det blev observeret at CHF fortsatte hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.
Hud og subkutane væv
I studiet TAX 316 blev alopeci, der fortsatte ind i opfølgningsperioden efter endt
kemoterapi, rapporteret hos 687 ud af 744 TAC-patienter (92,3 %) og hos 645 ud af
53603_spc.docx
Side 22 af 46
736 FAC-patienter (87,6 %). Ved slutningen af opfølgningsperioden (faktisk median
opfølgningstid var 8 år) blev alopeci fortsat observeret hos 29 TAC-patienter (3,9 %) og
hos 16 FAC-patienter (2,2 %).
I studiet GEICAM 9805 fortsatte alopeci, som forekom i løbet af behandlingsperioden, ind
i opfølgningsperioden og blev fortsat observeret hos 49 patienter (9,2 %) i TAC-armen og
hos 35 patienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopeci relateret til forsøgsmedicinen forekom eller
forværredes i løbet af opfølgningsperioden hos 42 patienter (7,9 %) i TAC-armen og hos
30 patienter (5,8 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden (median
opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) blev det observeret, at alopeci fortsatte hos
3 patienter (0,6 %) i TAC-armen og hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.
Det reproduktive system og mammae
I studiet TAX 316 forekom amenorré i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i
opfølgningsperioden efter afsluttet kemoterapi og blev rapporteret hos 202 af 744 TAC
patienter (27,2 %) og 125 af 736 FAC patienter (17,0 %). Det blev observeret, at amenorré
fortsatte ved afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 8 år) hos
121 af 744 TAC patienter (16,3 %) og 86 FAC patienter (11,7 %).
I studiet GEICAM 9805 blev det observeret, at amenorré, som forekom i løbet af
behandlingsperioden og fortsatte ind i opfølgningsperioden fortsat blev observeret hos
18 patienter (3,4 %) i TAC-armen og hos 5 patienter (1,0 %) i FAC-armen. Ved
afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) blev
det observeret, at amenorré fortsatte hos 7 patienter (1,3 %) i TAC-armen og hos
4 patienter (0,8 %) i FAC-armen.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
I studiet TAX 316 forekom perifert ødem under behandlingsperioden og fortsatte ind i
opfølgningsperioden efter afslutningen af kemoterapi. Det blev observeret hos 119 af
744 TAC patienter (16,0 %) og hos 23 af 736 FAC patienter (3,1 %). Ved afslutningen af
opfølgningsperioden (faktisk median opfølgningstid på 8 år) fortsatte perifert ødem hos
19 TAC patienter (2,6 %) og hos 4 FAC patienter (0,5 %).
I studiet TAX 316 forekom lymfødem i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i
opfølgningsperioden efter afsluttet kemoterapi og blev rapporteret hos 11 af 744 TAC
patienter (1,5 %) og hos 1 af 736 FAC patienter (0,1 %). Ved afslutningen af
opfølgningsperioden blev det observeret (median opfølgningstid på 8 år), at lymfødem
fortsatte hos 6 TAC patienter (0,8 %) og hos 1 FAC patient.
I studiet TAX 316 forekom asteni i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i
opfølgningsperioden efter afsluttet kemoterapi og blev rapporteret hos 236 af 744 TAC
patienter (31,7 %) og hos 180 af 736 FAC patienter (24,5 %). Ved afslutningen af
opfølgningsperioden blev det observeret (median opfølgningstid på 8 år), at asteni fortsatte
hos 29 TAC patienter (3,9 %) og hos 16 FAC patienter (2,2 %).
I studiet GEICAM 9805 blev det observeret, at perifert ødem, som forekom i løbet af
behandlingsperioden, fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 4 patienter (0,8 %) i TAC-
armen og hos 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden
(median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) havde ingen patienter (0 %) i TAC-armen
perifert ødem og det blev observeret, at det fortsatte hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.
53603_spc.docx
Side 23 af 46
Lymfødem, der forekom i behandlingsperioden, fortsatte i opfølgningsperioden hos
5 patienter (0,9 %) i TAC-armen og 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen. I slutningen af
opfølgningsperioden blev lymfødem observeret at være vedvarende hos 4 patienter (0,8 %)
i TAC-armen og hos 1 patient (0,2 %) i FAC-armen.
Asteni, som forekom i løbet af behandlingsperioden, fortsatte ind i opfølgningsperioden og
blev fortsat observeret hos 12 patienter (2,3 %) i TAC-armen og hos 4 patienter (0,8 %) i
FAC-armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden blev asteni observeret at være
vedvarende hos 2 patienter (0,4 %) i TAC-armen og hos 2 patienter (0,4 %) i FAC-armen.
Akut leukæmi / myelodysplastisk syndrom
Efter 10 års opfølgning i TAX 316 studiet blev akut leukæmi rapporteret hos 3 ud af
744 TAC-patienter (0,4 %) og hos 1 ud af 736 FAC-patienter (0,1 %). En TAC patient
(0,1 %) og 1 FAC patient (0,1 %) døde på grund af AML i løbet af opfølgningsperioden
(median opfølgningstid på 8 år). Myelodysplastisk syndrom blev rapporteret hos 2 ud af
744 TAC- patienter (0,3 %) og hos 1 ud af 736 FAC-patienter (0,1 %).
Efter 10 års opfølgning i GEICAM 9805-studiet forekom akut leukæmi hos 1 ud af
532 (0,2 %) patienter i TAC-armen. Der blev ikke set nogen tilfælde hos patienter i FAC-
armen. Myelodysplastisk syndrom blev ikke diagnosticeret i nogen af
behandlingsgrupperne.
Neutropeniske komplikationer
Tabellen nedenfor viser, at hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og
neutropenisk infektion var lavere hos patienter, der fik G-CSF profylaktisk, efter det blev
gjort obligatorisk i TAC- armen i GEICAM-studiet.
Neutropeniske komplikationer hos patienter, der får TAC med eller uden G
CSF-profylakse
(GEICAM 9805)
Uden primær G-CSF-
profylakse
(n = 111) n (%)
Med primær G-CSF-
profylakse
(n = 421) n (%)
Neutropeni (grad 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Febril neutropeni
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenisk infektion
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenisk infektion (grad 3-4)
2 (1,8)
5 (1,2)
Tabel over bivirkninger ved behandling af gastrisk adenokarcinom med docetaxel 75
mg/m² i
kombination med cisplatin og 5
fluoruracil
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Infektioner og parasitære
sygdomme
Neutropenisk infektion;
Infektion (G3/4: 11,7 %)
Blod og lymfesystem
Anæmi (G3/4: 20,9 %);
Neutropeni (G3/4: 83,2 %);
Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);
Febril neutropeni
Immunsystemet
Overfølsomhed (G3/4: 1,7 %)
53603_spc.docx
Side 24 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige bivirkninger
Metabolisme og ernæring
Anoreksi (G3/4: 11,7 %)
Nervesystemet
Perifer sensorisk neuropati
(G3/4: 8,7 %)
Svimmelhed (G3/4: 2,3 %);
Perifer motorisk neuropati
(G3/4: 1,3 %)
Øjne
Forhøjet lakrimation
(G3/4: 0 %)
Øre og labyrint
Nedsat hørelse (G3/4: 0 %)
Hjerte
Arytmi (G3/4: 1,0 %)
Mave-tarm-kanalen
Diarré (G3/4: 19,7 %);
Kvalme (G3/4: 16 %);
Stomatitis (G3/4: 23,7 %);
Opkastning (G3/4: 14,3 %)
Konstipation (G3/4: 1,0 %);
Gastrointestinale smerter
(G3/4: 1,0 %);
Oesophagitis/dysfagi/odynofagi
(G3/4: 0,7 %)
Hud og subkutane væv
Alopeci (G3/4: 4,0 %)
Kløende udslæt (G3/4: 0,7 %);
Neglesygdomme (G3/4:
0,7 %);
Hudafskalning (G3/4: 0 %)
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Letargi (G3/4: 19,0 %);
Feber (G3/4: 2,3 %);
Væskeretention
(alvorlig/livstruende: 1 %)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af gastrisk adenokarcinom med
docetaxel 75
mg/m² i kombination med cisplatin og 5
fluoruracil
Blod og lymfesystem
Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom hos respektivt 17,2 % og 13,5 % af
patienterne, uanset anvendelse af G-CSF. G-CSF blev anvendt som sekundær profylakse
hos 19,3 % af patienterne (10,7 % af cyklus). Febril neutropeni og neutropenisk infektion
forekom respektivt hos 12,1 % og 3,4 % af patienterne, når patienterne modtog
profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % af patienterne uden profylaktisk G-CSF (se
punkt 4.2).
Tabel over bivirkninger ved behandling af hoved- og halskræft med docetaxel 75
mg/m² i
kombination med cisplatin og 5
fluoruracil
Induktionskemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Infektioner og
parasitære sygdomme
Infektion (G3/4:
6,3 %);
Neutropenisk infektion
Benigne, maligne og
uspecificerede tumorer
(inkl. cyster og
polypper)
Kræftsmerter
(G3/4: 0,6 %)
53603_spc.docx
Side 25 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Blod og lymfesystem
Neutropeni
(G3/4: 76,3 %);
Anæmi (G3/4: 9,2 %);
Trombocytopeni
(G3/4: 5,2 %)
Febril neutropeni
Immunsystemet
Overfølsomhed (ikke
alvorlig)
Metabolisme og
ernæring
Anoreksi (G3/4: 0,6 %)
Nervesystemet
Dysgeusi/parosmi;
Perifer sensorisk
neuropati (G3/4: 0,6 %)
Svimmelhed
Øjne
Forhøjet lakrimation;
Konjunktivitis
Øre og labyrint
Nedsat hørelse
Hjerte
Iskæmisk hjertesygdom
(G3/4: 1,7 %)
Arytmi (G3/4:
0,6 %)
Vaskulære sygdomme
Venesygdomme
(G3/4: 0,6 %)
Mave-tarm-kanalen
Kvalme (G3/4: 0,6 %);
Stomatitis
(G3/4: 4,0 %);
Diarré (G3/4: 2,9 %);
Opkastning
(G3/4: 0,6 %)
Konstipation;
Oesophagitis/dysfagi/
odynofagi
(G3/4: 0,6 %);
Gastrointestinale
smerter;
Dyspepsi;
Gastrointestinale
blødninger
(G3/4: 0,6 %)
Hud og subkutane væv
Alopeci (G3/4: 10,9 %)
Kløende udslæt;
Tør hud;
Hudafskalning
(G3/4: 0,6 %)
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi (G3/4: 0,6 %)
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Letargi (G3/4: 3,4 %);
Pyreksi (G3/4: 0,6 %);
Væskeretention;
Ødem
Undersøgelser
Vægtstigning
Induktionskemoterapi efterfulgt af kemo- og stråleterapi (TAX 324)
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Infektioner og
parasitære sygdomme
Infektion (G3/4: 3,6 %)
Neutropenisk infektion
53603_spc.docx
Side 26 af 46
Systemorganklasser i
henhold til MedDRA-
databasen
Meget almindelige
bivirkninger
Almindelige
bivirkninger
Ikke almindelige
bivirkninger
Benigne, maligne og
uspecificerede tumorer
(inkl. cyster og
polypper)
Cancersmerter
(G3/4: 1,2 %)
Blod og lymfesystem
Neutropeni
(G3/4: 83,5 %);
Anæmi (G3/4:
12,4 %);
Trombocytopeni
(G3/4: 4,0 %);
Febril neutropeni
Immunsystemet
Overfølsomhed
Metabolisme og
ernæring
Anoreksi (G3/4:
12,0 %)
Nervesystemet
Dysgeusi/parosmi
(G3/4: 0,4 %);
Perifer sensorisk
neuropati (G3/4:
1,2 %)
Svimmelhed
(G3/4: 2,0 %);
Perifer motorisk
neuropati (G3/4:
0,4 %)
Øjne
Forhøjet lakrimation
Konjunktivitis
Øre og labyrint
Nedsat hørelse
(G3/4: 1,2 %)
Hjerte
Arytmi (G3/4: 2,0 %)
Iskæmisk
hjertesygdom
Vaskulære lidelser
Venesygdomme
Mave-tarm-kanalen
Kvalme (G3/4:
13,9 %);
Stomatitis
(G3/4: 20,7 %);
Opkastning
(G3/4: 8,4 %)
Diarré (G3/4: 6,8 %);
Esophagitis/dysphagi/
odynophagi
(G3/4: 12,0 %)
Konstipation
(G3/4: 0,4 %)
Dyspepsi (G3/4:
0,8 %)
Gastrointestinal smerte
(G3/4: 1,2 %)
Gastrointestinal
blødning (G3/4: 0,4 %)
Hud og subkutane væv
Alopeci (G3/4: 4,0 %);
Kløende udslæt
Tør hud;
Afskalning
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi (G3/4: 0,4 %)
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Letargi (G3/4: 4,0 %);
Febril tilstand
(G3/4: 3,6 %);
Væskeretention
G3/4: 1,2 %);
Ødemer (G3/4: 1,2 %)
Undersøgelser
Vægttab
Vægtøgning
53603_spc.docx
Side 27 af 46
Erfaringer efter markedsføring
Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)
Der er rapporter om tilfælde af akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom, når
docetaxel blev administreret i kombination med andre kemoterapeutika og/eller
radioterapi.
Blod og lymfesystem
Der er rapporter om knoglemarvsdepression og andre hæmatologiske bivirkninger. Der er
rapporter om dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse med sepsis
eller multiorgan-svigt.
Immunsystemet
Der er rapporter om anafylaktisk shock, i nogle tilfælde letale.
Overfølsomhedsreaktioner (hyppighed ikke kendt) er rapporteret for docetaxel hos
patienter, der tidligere har haft overfølsomhedsreaktioner overfor paclitaxel.
Nervesystemet
Der er observeret sjældne tilfælde af kramper eller forbigående tab af bevidstheden under
administration af docetaxel. Disse reaktioner er også set under infusion med lægemidlet.
Øjne
Der er observeret meget sjældne tilfælde af forbigående synsforstyrrelser (glimt, lysglimt,
pletter i synsfeltet) typisk forekommende under infusion med lægemidlet og i forbindelse
med overfølsomhedsreaktioner. Disse var reversible ved ophør af behandlingen. Tilfælde
af lakrimation med eller uden konjunktivitis, da der er sjældne rapporter om tilfælde af
obstruktion af tårekanalerne, som resulterede i usædvanlig kraftigt tåreflod. Tilfælde af
cystoidt makulaødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel.
Øre og labyrint
Der er rapporter om sjældne tilfælde af ototoksicitet, nedsat hørelse og/eller tab af hørelse.
Hjerte
Sjældne tilfælde af myokardieinfarkt er rapporteret.
Ventrikulær arytmi inklusive ventrikulær takykardi (hyppighed ikke kendt), undertiden
dødelig, er rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel i kombinationsregimer,
herunder doxorubicin, 5-fluorouracil og / eller cyclofosfamid.
Vaskulære sygdomme
Venøse tromboemboliske tilfælde er sjældent rapporteret.
Luftveje, thorax og mediastinum
Akut respiratorisk distress syndrom og tilfælde af interstitiel pneumoni/pneumonitis,
interstitiel lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt, sommetider letale, er
rapporteret sjældent. Der er rapporter om sjældne tilfælde af strålepneumonitis hos
patienter, som samtidig fik strålebehandling.
Mave-tarm-kanalen
53603_spc.docx
Side 28 af 46
Der er rapporter om sjælden forekomst af dehydrering som en konsekvens af
gastrointestinale lidelser, gastrointestinal perforation, iskæmisk colitis, colitis og
neutropenisk enterocolitis. Der er rapporter om sjældne tilfælde af ileus og intestinal
obstruktion.
Lever og galdeveje
Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde af hepatitis, nogle gange letale, hovedsageligt
hos patienter med præ-eksisterende leversygdomme.
Hud og subkutane væv
Med docetaxel er der rapporter om meget sjældne tilfælde af kutan lupus erythematosus og
bulløst udslæt, såsom erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk
epidermal nekrolyse. Andre samtidige risikofaktorer kan muligvis have medvirket til
udviklingen af disse virkninger. Ved behandling med docetaxel er der rapporteret om
sklerodermi-lignende forandringer, som oftest forudgået af perifert lymfødem. Tilfælde af
permanent alopeci (frekvens ikke kendt)
er rapporteret.
Nyre og urinveje
Nyreinsufficiens og nyresvigt er rapporteret. I ca. 20 % af tilfældene var der ingen
risikofaktorer for akut nyresvigt såsom samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler
og gastrointestinale sygdomme.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Der er sjældne rapporter om radiation recall-fænomen.
Recall-reaktion på injektionsstedet (tilbagefald af hudreaktion på et sted med tidligere
ekstravasation efter administration af docetaxel på et andet sted) er observeret på stedet for
tidligere ekstravasation (hyppighed ikke kendt).
Væskeretention er ikke ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension.
Dehydrering og pulmonar ødem er sjældent rapporteret.
Metabolisme og ernæring
Tilfælde af elektrolytforstyrrelser er rapporteret. Der er rapporteret tilfælde af
hyponatriæmi, typisk forbundet med dehydrering, opkastning og pneumoni. Hypokaliæmi,
hypomagnesiæmi og hypocalcæmi er observeret, sædvanligvis i forbindelse med lidelser i
mave-tarmkanalen og især med diarré.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
53603_spc.docx
Side 29 af 46
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der er få rapporter om overdosering. Der er ingen kendt antidot til overdosering med
docetaxel. I tilfælde af en overdosis skal patienten indlægges på en specialafdeling og de
vitale funktioner skal følges nøje. I tilfælde af en overdosis kan der forventes en forværring
af bivirkninger. De forventede komplikationer ved overdosis vil være
knoglemarvsuppression, perifer neurotoksicitet og mucositis. Patienter bør modtage
terapeutisk G-CSF så snart som muligt efter overdosering er erkendt. Om nødvendigt bør
man tage andre passende symptomatiske forholdsregler.
4.10
Udlevering
BEGR – kun til sygehuse.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC kode: L01CD02. Taxaner.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin
til stabile mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket
medfører et udtalt fald i koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til
mikrotubuli medfører ingen ændring i antallet af protofilamenter.
In vitro-studier har vist, at Docetaxel ødelægger det mikrotubulære netværk i celler, som er
essentielle for mitosen og cellulære funktioner i interfasen.
Farmakodynamisk virkning
Docetaxel fandtes in vitro at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane
tumorcellelinjer samt over for humane tumorceller fra frisk udtaget væv i klonogene
assays. Docetaxel opnår høje intracellulære koncentrationer og forbliver længe
intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være aktivt over for nogle, men ikke alle
cellelinjer, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis tilstedeværelse er bestemt af
"multidrug resistance"-genet (MDR-genet). In vivo er docetaxels aktivitet uafhængig af
behandlingsregimet og har eksperimentalt vist et bredt spektrum af antineoplastisk aktivitet
over for murine og transplanterede humane tumorer.
Klinisk virkning og sikkerhed
Brystkræft
Docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid: Adjuverende behandling
Patienter med operabel, lymfeknude-positiv brystkræft (TAX
316)
Data fra et multicenter åbent randomiseret studie støtter anvendelsen af docetaxel som den
adjuverende behandling til patienter med operabel lymfeknude-positiv brystkræft og KPS
≥ 80 % i alderen mellem 18 og 70 år. Efter stratificering i henhold til antallet af positive
53603_spc.docx
Side 30 af 46
lymfeknuder (1-3, 4+), blev 1.491 patienter randomiseret til enten at få enten docetaxel
75 mg/m² administreret en time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid
500 mg/m² (TAC-arm), eller doxorubicin 50 mg/m², fulgt af fluoruracil 500 mg/m² og
cyclophosphamid 500 mg/m² (FAC-arm). Begge regimer blev administreret en gang hver
3. uge i 6 cykler. Docetaxel blev administreret som en 1-times infusion. Alle andre
lægemidler blev givet som intravenøs bolus på dag 1. G-CSF blev administreret som
sekundær profylakse til patienter, som fik kompliceret neutropeni (febril neutropeni,
forlænget neutropen eller infektion). Patienter på TAC-armen fik antibiotisk profylakse
med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10 dage, startende på dag 5 af hver
periode, eller lignende. Efter den sidste cyklus af kemoterapi, fik patienter i begge arme,
der havde positive østrogen- og/eller progesteron-receptorer tamoxifen 20 mg daglig i op
til 5 år. Adjuverende stråleterapi blev givet i henhold til eksisterende vejledninger på de
deltagende centre og blev givet til 69 % af patienterne, som fik TAC, og 72 % af
patienterne som fik FAC. Der blev udført to interim-analyser og en endelig analyse. Den
første interim-analyse var planlagt til 3 år efter datoen, hvor halvdelen af tilmeldingerne til
studiet var nået. Den anden interim-analyse blev udført efter optagelse af i alt 400
sygdoms-fri overlevelser (DFS), hvilket førte til en median opfølgningstid på 55 måneder.
Den endelige analyse blev udført, da alle patienter havde nået deres 10 års followup-besøg
(medmindre de havde DFS eller udgik tidligere fra followup). DFS var det primære
effektendepunkt, og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunkt.
Der blev udført en endelig analyse med en aktuel median followup på 96 måneder. Der
blev vist signifikant længere sygdoms-fri overlevelse i TAC-armen end FAC-armen.
Forekomsten af tilbagefald ved 10 år var reduceret hos de patienter som fik TAC,
sammenlignet med dem, som fik FAC (henholdsvis 39 % versus 45 %). Det betyder en
absolut risikoreduktion på 6 % (p = 0,0043). Total overlevelse ved 10 år var også
signifikant forøget med TAC i forhold til FAC (henholdsvis 76 % versus 69 %). Det
betyder en absolut risikoreduktion for død på 7 % (p = 0,002). Da fordelenet hos patienter
med 4+lymfeknuder ikke var statistisk signifikant for DFS og OS, blev den positive
benefit/risk fordeling for TAC hos patienter med 4+lymfeknuder ikke helt demonstreret
ved den endelige analyse.
Overordnet demonstrerer resultaterne fra studierne en positiv benefit/risiko fordeling for
TAC sammenlignet med FAC.
Fordelingen af TAC-behandlede patienter ifølge allerede definerede større prognostiske
faktorer blev analyseret:
Sygdoms-fri overlevelse
Total overlevelse
Patient
fordeling
Antal
patienter
Hazard
ratio*
95 %CI
P =
Hazard
ratio*
95 %CI
p =
Antal positive
lymfeknuder
0,80
0,68-0,93
0,0043
0,74
0,61-0,90
0,0020
I alt
0,72
0,58-0,91
0,0047
0,62
0,46-0,82
0,0008
0,87
0,70-1,09
0,2290
0,87
0,67-1,12
0,2746
*En Hazard ratio på mindre end 1 indikerer, at TAC kan associeres med længere sygdoms-fri
overlevelse og længere total overlevelse sammenlignet med FAC.
Patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, egnet til behandling med
kemoterapi (GEICAM 9805)
53603_spc.docx
Side 31 af 46
Data fra et multicenter, åbent, randomiseret studie støtter anvendelsen af docetaxel som
adjuverende behandling til patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, der er
egnede til kemoterapibehandling. 1.060 patienter blev randomiseret til at få enten
docetaxel 75 mg/m² administreret 1 time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid
500 mg/m² (539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m² efterfulgt af
fluoruracil 500 mg/m² og cyclophosphamid 500 mg/m² (521 patienter i FAC-armen) som
adjuverende behandling. Patienterne havde operabel, lymfeknude-negativ brystkræft med
høj risiko for tilbagefald ifølge 1998 St. Gallen-kriterierne (tumorstørrelse > 2 cm og/eller
negative østrogenreceptorer (ER) og progesteronreceptorer (PR) og/eller høj
histologisk/nukleær grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer blev
administreret en gang hver 3. uge i 6 cykler. Docetaxel blev administreret som infusion
over 1 time, alle andre lægemidler blev givet intravenøst på dag 1 hver 3. uge. Primær
G-CSF-profylakse blev gjort obligatorisk i TAC-armen, efter 230 patienter var blevet
randomiseret. Hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk
infektion blev reduceret hos patienter der fik primær G-CSF-profylakse (se pkt. 4.8). I
begge arme fik patienter med ER+ og/eller PR+ tumorer 20 mg tamoxifen en gang daglig i
op til 5 år efter den sidste kemoterapicyklus. Adjuverende strålebehandling blev
administreret i henhold til guidelines på de deltagende behandlingssteder og blev givet til
57,3 % af de patienter, der fik TAC, og til 51,2 % af de patienter, der fik FAC.
En primær analyse og en opdateret analyse blev udført. Den primære analyse blev udført,
da alle patienter havde en opfølgningstid på mere end 5 år (median opfølgningstid var
77 måneder). Den opdaterede analyse blev udført, da alle patienter havde nået deres 10-års
(median opfølgnings-tid var 10 år og 5 måneder) opfølgningsbesøg (medmindre de havde
DFS eller tidligere var udgået fra opfølgning). DFS var det primære effekt-endepunkt, og
total overlevelse (OS) var det sekundære effekt-endepunkt.
Ved den mediane opfølgningsperiode på 77 måneder blev der vist signifikant længere
sygdoms-fri overlevelse (DFS) i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-
behandlede patienter havde 32 % lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de
patienter, der blev behandlet med FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % CI (0,49-0,93); p =
0,01). Ved den mediane opfølgningsperiode på 10 år og 5 måneder havde TAC-behandlede
patienter 16,5 % lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de patienter, der blev
behandlet med FAC (hazard ratio = 0,84; 95 % CI (0,65-1,08); p = 0,1646). Data for DFS
var ikke statistisk signifikante, men blev alligevel forbundet med en positiv tendens til
fordel for TAC.
Ved den mediane opfølgningsperiode på 77 måneder var den totale overlevelse (OS)
længere i TAC-armen, hvor TAC-behandlede patienter havde 24 % lavere risiko for død
sammenlignet med FAC behandlede patienter (hazard ratio = 0,76; 95 % CI (0,46-1,26;
p=0,29). Dog var fordelingen af OS ikke signifikant forskellig i de to grupper.
Ved den mediane opfølgningsperiode på 10 år og 5 måneder havde TAC-behandlede
patienter en 9 % lavere risiko for død sammenlignet med FAC-behandlede patienter
(hazard ratio = 0,91; 95 % CI (0,63-1,32)). Overlevelsesprocenten var 93,7 % i TAC-
armen og 91,4 % i FAC-armen ved tidspunktet for 8-års opfølgning, og 91,3 % i TAC-
armen og 89 % i FAC-armen ved tidspunktet for 10-års opfølgning.
Det positive benefit-risk forhold for TAC sammenlignet med FAC forblev uændret.
53603_spc.docx
Side 32 af 46
Undergrupper af TAC-behandlede patienter efter prospektivt definerede betydningsfulde
prognostiske faktorer blev analyseret i den primære analyse (ved median
opfølgningsperiode på 77 måneder) (se tabel nedenfor):
Undergruppeanalyser – adjuverende behandling hos patienter med lymfeknude-negativ brystkræft
(intent-to-treat analyse)
Undergruppe
Antal patienter
i TAC armen
Sygdoms-fri overlevelse
Hazard ratio*
95 % CI
Samlet
0,68
0,49-0,93
Alderskategori 1
< 50 år
≥ 50 år
0,67
0,67
0,43-1,05
0,43-1,05
Alderskategori 2
< 35 år
≥ 35 år
0,31
0,73
0,11-0,89
0,52-1,01
Hormonel
receptorstatus
Negativ
Positiv
0,62
0,45-1,1
0,4-0,97
Tumorstørrelse
≤ 2 cm
> 2 cm
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Histologisk grad
Grad 1 (inklusiv grader,
der ikke er fastsat)
Grad 2
Grad 3
0,79
0,77
0,59
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Menopausal status
Præ-menopausal
Post-menopausal
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12
*Hazard ratio (TAC/FAC) på mindre end 1 indikerer, at der er en sammenhæng mellem TAC og en
længere sygdoms-fri overlevelse, sammenlignet med FAC.
Der blev udført eksplorativ undergruppeanalyse af sygdoms-fri overlevelse for patienter, der
opfylder kriterierne for kemoterapi ifølge 2009 St. Gallen-kriterierne – (ITT population).
Resultaterne er anført nedenfor.
Undergruppe
TAC
(n=539)
FAC
(n=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95 % CI)
p-værdi
Opfylder relativ indikation
for kemoterapi
18/214
(8,4 %)
26/227
(11,5 %)
0,796
(0,434-1,459)
0,4593
48/325
(14,8 %)
69/294
(23,5 %)
0,606
(0,42-0,877)
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid
FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin and cyclophosphamid
CI = Konfidensinterval
53603_spc.docx
Side 33 af 46
ER = østrogenreceptor
PR = progesteronreceptor
ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse > 5 cm
Den estimerede hazard ratio blev udregnet ved hjælp af Cox proportional hazard-model
med behandlingsgruppen som faktor.
Docetaxel som enkeltstof
Der er udført to randomiserede, sammenlignende fase III-studier med docetaxel doseret
hver 3. uge i den anbefalede dosis på 100 mg/m² til patienter med metastatisk brystkræft.
Der indgik henholdsvis 326 patienter, som tidligere havde fået behandling med alkylerende
stoffer uden virkning, og 392 patienter, som tidligere havde fået behandling med
anthracyclin uden virkning.
Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden
virkning, blev docetaxel sammenlignet med doxorubicin (75 mg/m² hver 3. uge). Uden at
påvirke overlevelsestiden (docetaxel 15 måneder mod doxorubicin 14 måneder, p = 0,38)
eller tiden til progression (docetaxel 27 uger mod doxorubicin 23 uger, p = 0,54), øgede
docetaxel responsraten (52 % mod 37 %, p = 0,01) og gav hurtigere respons (12 uger mod
23 uger, p = 0,007). 3 patienter (2 %), der fik docetaxel, ophørte med behandlingen grundet
væskeretention, hvorimod 15 patienter (9 %), der fik doxorubicin, stoppede behandlingen
grundet hjertetoksicitet (3 tilfælde af letal hjerteinsufficiens).
Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden virkning, blev
docetaxel sammenlignet med kombinationsbehandling med mitomycin C og vinblastine
(12 mg/m² hver 6. uge og 6 mg/m² hver 3. uge). Docetaxel øgede responsraten (33 % mod
12 %, p < 0,0001), forlængede tiden til progression (19 uger mod 11 uger, p = 0,0004),
samt forlængede overlevelsen (11 måneder mod 9 måneder, p = 0,01).
I de 2 her nævnte fase III-studier viste docetaxel den samme sikkerhedsprofil som tidligere
blev set i fase II-studierne (se pkt. 4.8).
Et åbent multicenter randomiseret fase III-studie blev udført for at sammenligne docetaxel
monoterapi med paclitaxel i behandlingen af fremskreden brystkræft hos patienter, hvis
tidligere behandling havde inkluderet et antracyklin. 449 patienter blev randomiseret til
enten at modtage docetaxel monoterapi 100 mg/m² givet som 1 times infusion eller
paclitaxel 175 mg/m² givet som en infusion over 3 timer. Begge behandlingsmåder blev
administreret hver 3. uge.
Docetaxel forlængede median-tiden til progression (24,6 uger vs 15,6 uger; p < 0,01) og
median- overlevelse (15,3 måneder vs 12,7 måneder; p = 0,03) uden at påvirke det primære
endepunkt (32 % vs 25 %, p = 0,10), samlet respons rate (32 % vs 25 %, p = 0,10).
Flere grad 3/4 bivirkninger blev observeret for docetaxel monoterapi (55,4 %)
sammenlignet med paclitaxel (23,0 %).
Docetaxel i kombination med doxorubicin
Et stort randomiseret fase III-studie, med 429 tidligere ubehandlede patienter med
metastatisk sygdom, er blevet udført med doxorubicin (50 mg/m²) i kombination med
53603_spc.docx
Side 34 af 46
docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicin (60 mg/m²) i kombination med
cyclophosphamid (600 mg/m²) (AC--arm). Begge regimer blev indgivet på dag 1 hver
3. uge.
Tiden til progression (TTP) var signifikant længere i AT-armen i forhold til AC-
armen, p = 0,0138. TTP-medianen var 37,3 uger (95 % CI: 33,4-42,1) i AT-armen og
31,9 uger (95 % CI: 27,4-36,0) i AC-armen.
Den totale responshyppighed var signifikant højere i AT-armen i forhold til AC-
armen, p = 0,009. Total responshyppighed var 59,3 % (95 % CI: 52,8-65,9) I AT-
armen i forhold til 46,5 % (95 %CI: 39,8-53,2) i AC-armen.
I dette studie viste AT-armen en hyppigere forekomst af alvorlig neutropeni (90 % versus
68,6 %), febril neutropeni (33,3 % versus 10 %), infektion (8 % versus 2,4 %), diarré
(7,5 % versus 1,4 %), asteni (8,5 % versus 2,4 %) og smerter (2,8 % versus 0 %) end AC-
armen. På den anden side viste AC-armen en hyppigere forekomst af alvorlig anæmi
(15,8 % versus 8,5 %) end AT-armen og tillige en hyppigere forekomst af alvorlig
hjertetoksicitet: Hjerteinsufficiens (3,8 % versus 2,8 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 20 %
(13,1 % versus 6,1 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toksisk død
forekom hos 1 patient i AT-armen (hjerteinsufficiens) og i 4 patienter i AC-armen (1 på
grund af septisk shock og 3 på grund af hjerteinsufficiens). I begge arme var livskvaliteten
målt via et EORTC-spørgeskema sammenlignelig og stabil under behandling og
opfølgning.
Docetaxel i kombination med capecitabin
Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie understøtter
anvendelsen af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med
lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi med et
anthracyklin, har været uden virkning. I dette kliniske studie randomiseredes 255 patienter
til behandling med docetaxel (75 mg/m² som en 1-times intravenøs infusion hver 3. uge)
og capecitabin (1.250 mg/m² to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause).
256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/ m² som
1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med
docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +
capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene).
De objektive responsrater i den randomiserede population (investigators vurdering) var
41,6 % (docetaxel + capecitabin) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil
progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel
(p < 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (docetaxel + capecitabin) vs.
128 dage (docetaxel alene).
Ikke-småcellet lungekræft
Patienter, der tidligere har fået behandling med kemoterapi med eller uden
strålebehandling.
I et fase III-studie med tidligere behandlede patienter var tid til progression (12,3 uger vs.
7 uger) og den samlede overlevelse signifikant længere for docetaxel ved doseringen
75 mg/m² end for bedste palliative behandling. Den 1-årige overlevelsesrate var signifikant
længere med docetaxel (40 %) end for bedste palliative behandling (16 %).
53603_spc.docx
Side 35 af 46
Der var mindre brug af smertestillende morfika (p < 0,01), smertestillende ikke-morfika
(p < 0,01), anden ikke-sygdomsrelateret medicin (p = 0,06) og strålebehandling (p < 0,01)
hos de patienter, der fik behandling med docetaxel ved doseringen 75 mg/m² end hos
patienterne, der fik bedste palliative behandling.
Den samlede overlevelsesrate var 6,8 % i de evaluerbare patienter, og median-varigheden
for respons var 26,1 uge.
Docetaxel i kombination med platinmidler hos patienter der ikke tidligere er behandlet
med kemoterapi
1.218 patienter med inoperabel ikke-småcellet lungekræft stadium IIIB eller IV med KPS
på 70 % eller mere og som ikke tidligere havde fået kemoterapi mod denne tilstand, blev i
et fase III-studie randomiseret til enten docetaxel (T) 75 mg/m² administreret som 1-times
infusion umiddelbart efterfulgt af cisplatin (Cis) 75 mg/m² administreret i løbet af 30-
60 minutter hver 3. uge (TCis), docetaxel 75 mg/m² som en 1-times infusion i kombination
med carboplatin (AUC 6 mg/ml per min.) administreret i løbet af 30-60 minutter hver
3. uge, vinorelbin (V) 25 mg/ m² administreret i løbet af 6 til 10 minutter på dag 1, 8, 15,
22 efterfulgt af cisplatin 100 mg/m² administreret på dag 1 af cykler gentaget hver 4. uge
(VCis).
Overlevelsesdata, median progressionstid og responsrater for studiets to arme er illustreret
i nedenstående tabel:
TCis
N = 408
VCis
n = 404
Statistisk analyse
Total overlevelse
(Primær endepunkt)
Median overlevelse (måneder)
1-års overlevelse (%)
2-års overlevelse (%)
11,3
10,1
Hazard ratio: 1,122
(97,2 % CI: 0.937; 1,342)*
Behandlingsforskel 5,4 %
(95 % CI: -1,1; 12,0)
Behandlingsforskel 6,2 %
(95 % CI: 0,2; 12,3)
Median progressionstid (uger)
22,0
23,0
Hazard ratio: 1,032
(95 % CI: 0,876; 1,216)
Total respons rate (%)
31,6
24,5
Behandlingsforskel: 7,1 %
(95 % CI: 0,7; 13,5)
*: rettet for multiple sammenligninger og justeret for stratifikations faktorer (stadie af sygdommen
og behandlingsregion), baseret på beregnelig patientpopulation.
Sekundære endepunkter inkluderede forandring i smerter, global rating af livskvalitet med
EuroQoL-5D, lungekræft-symptom skala, og forandringer i Karnosfkys performance
status. Resultater på disse endepunkter understøttede de primære endepunkter-resultater.
For docetaxel /carboplatin-kombinationen kunne der hverken bevises ækvivalent eller non-
inferior virkning sammenlignet med referencebehandlingen kombination VCis.
Prostatakræft
53603_spc.docx
Side 36 af 46
Docetaxels sikkerheden og virkningen i kombination med prednison eller prednisolon hos
patienter med hormonrefraktær prostatakræft blev undersøgt i et randomiseret multicenter
fase III-stude. I alt 1.006 patienter med KPS ≥ 60 blev randomiseret i følgende
behandlingsgrupper:
Docetaxel 75 mg/m² hver 3. uge i 10 cykler.
Docetaxel 30 mg/m² administreret ugentlig i de første 5 uger i en 6 ugers cykler i
5 cykler.
Mitoxantrone 12 mg/m² hver 3. uge i 10 cykler.
Alle 3 behandlingsregimer blev administreret i kombination med prednison eller
prednisolon 5 mg to gange daglig, kontinuerligt.
De patienter, der fik docetaxel hver 3. uge, viste signifikant længere total overlevelse
sammenlignet med dem, der fik mitoxantron. Stigningen i overlevelse set i armen med
ugentlig docetaxel var ikke statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantron-kontrol-
armen. Effekt-endepunkter for docetaxel- armene versus kontrol-armen er vist i
nedenstående tabel:
Endepunkt
Docetaxel hver
3. uge
Docetaxel hver
uge
Mitoxantrone hver
3. uge
Antal patienter
Median overlevelse (måneder)
95 % CI
18,9
17,4
16,5
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
Hazard ratio
0,761
0,912
95 % CI
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
p-værdi†*
0,0094
0,3624
Antal patienter
PSA**- responsrate (%)
45,4
47,9
31,7
95 % CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
p-værdi*
0,0005
< 0,0001
Antal patienter
Smerte-responsrate (%)
34,6
31,2
21,7
95 %CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-værdi*
0,0107
0,0798
Antal patienter
Tumor-responsrate (%)
12,1
95 % CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-værdi*
0,1112
0,5853
†Stratificeret log rank test
*Tærskel for statistisk signifikans = 0,0175
**PSA: Prostata-Specific Antigen
Taget i betragtning af, at docetaxel givet hver uge gav en lidt bedre sikkerhedsprofil end
docetaxel administreret hver 3. uge, er det en mulighed, at nogle patienter kan have fordel
af docetaxel administreret hver uge.
Ingen statistiske forskelle blev observeret mellem behandlingsgrupperne i Global-
livskvalitet.
Gastrisk adenokarcinom
53603_spc.docx
Side 37 af 46
Et multicenter, åbent, randomiseret studie har evalueret sikkerhed og virkning af docetaxel
til behandling af patienter med metastatisk gastrisk adenokarcinom, inklusive
adenokarcinom af den gastrooesophagele forbindelse. Patienterne havde ikke tidligere fået
kemoterapi for metastatisk sygdom. 445 patienter med KPS > 70 blev behandlet med enten
docetaxel (T) (75 mg/m² på dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m² på dag 1) og
5-fluoruracil (F) (750 mg/m² pr. dag i 5 dage) eller cisplatin (100 mg/m² på dag 1) og
5-fluoruracil (1.000 mg/m² pr. dag i 5 dage). Behandlings-cyklus var på 3 uger for TCF-
armen og 4 uger for CF-armen. Median-antallet af cykler administreret pr. patient var 6
(med en range på 1-16) for TCF-armen sammenlignet med 4 (med en range på 1-12) for
CF-armen. Progressionstid (TTP) var det primære endepunkt. Nedsættelsen af risikoen for
progression var 32,1 % og blev associeret med en signifikant længere TTP (p = 0,0004) til
fordel for TCF-armen. Overlevelse i alt var også signifikant længere (p = 0,0201) til fordel
for TCF- armen med en nedsættelse af risikoen for død på 22,7 %. Effektresultater er vist i
den følgende tabel:
Virkningen af docetaxel ved behandling af patienter med gastrisk adenokarcinom
Endepunkt
TCF
n = 221
CF
n = 224
Median TTP (måneder)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
(95 %CI)
Hazard ratio
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
(95 %CI)
*p-værdi
Median overlevelse (måneder)
(95 %CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-års estimat (%)
18,4
Hazard ratio
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
(95 %CI)
*p-værdi
Responsrate i alt (CR+PR) (%)
36,7
25,4
p-værdi
0,0106
Progressiv sygdom som bedste overlevelse
respons (%)
16,7
25,9
*Ustratificerede logrank test
Undergruppe-analyser på tværs af alder, køn og race favoriserede samstemmende TCF-
armen sammenlignet med CF-armen.
En opfølgende analyse af overlevelse efter en median-tid på 41,6 måneder viste ikke
længere signifikant forskel, selv om TCF-regimet altid gav bedre resultater. Fordelen ved
TCF-regimet kontra CF-regimet var helt tydelig mellem 18 og 30 måneders follow-up.
Som helhed viste livskvalitet (LK) og kliniske fordele resultater i overensstemmelse med
fremgang til fordel for TCF-armen. De patienter, der blev behandlet i TCF-armen, havde
længere tid til 5 % definitiv forværring af den globale sundhedsstatus på QLQ-C30-
spørgeskemaet (p = 0,0121) og en længere tid til definitiv forværring af Karnofsky
performance status (p = 0,0088) sammenlignet med patienterne, som fik behandling med
Hoved- og halskræft
53603_spc.docx
Side 38 af 46
Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)
Sikkerheden og virkningen af docetaxel i den indledende behandling af patienter med
pladecellecarcinom i hovedet og halsen (SCCHN) blev evalueret i et fase III, multicenter,
åbent, randomiseret studie (TAX 323). I dette studie blev 358 patienter med inoperabelt,
lokalt fremskreden SCCHN og WHO funktionsstatus 0 eller 1, randomiseret i en af to
behandlingsarme. Patienter i docetaxel-armen fik docetaxel (T) 75 mg/m² efterfulgt af
cisplatin (P) 75 mg/m² efterfulgt af 5-fluoruracil (F) 750 mg/m² daglig som en kontinuerlig
infusion i 5 dage. Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cykler i tilfælde hvor der
som mindstemål blev observeret mindre respons (> 25 % reduktion i den bidimensionelt
målte tumorstørrelse) efter 2 cykler. Ved slutningen af kemoterapi fik patienter, hvis
sygdomstilstand ikke var forværret, strålebehandling i 7 uger med et interval på mindst
4 uger og maksimalt 7 uger, udført efter fastlagte retningslinier (TPF/RT) I komparator-
armen af studiet fik patienterne cisplatin (P) 100 mg/m² efterfulgt af 5-fluoruracil (F)
1.000 mg/m² (PF) daglig i 5 dage. Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cykler
hos patienter, hvor der som mindstemål efter 2 cykler blev observeret en mindre respons
(≥ 25 % reduktion i den bidimensionalt målte tumor størrelse). Efter endt kemoterapi, med
et minimum interval på 4 uger og et maksimum interval på 7 uger, blev de patienter, hvis
sygdom ikke forværredes, strålebehandlet (RT) i 7 uger i henhold til de fastlagte
retningslinier (PF/RT). Lokoregional behandling med stråling blev givet enten med en
konventionel fraktion (1,8 Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dage om ugen til en total dosis på
66 til 70 Gy), eller accelererede/hyperfraktionerede regimer af strålebehandling (to gange
daglig, med et minimum interfraktion-interval på 6 timer, 5 dage pr. uge). I alt 70 Gy blev
anbefalet til accelererede regimer og 74 Gy for hyperfraktionerede systemer. Kirurgisk
resektion blev tilladt efter kemoterapi, før eller efter strålebehandling. Patienter fra TPF-
armen blev behandlet med profylaktisk antibiotika med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange
daglig i 10 dage. Behandlingen begyndte på dag 5 i hver cyklus, eller tilsvarende.
Det primære endepunkt i dette studie, progression-fri overlevelse (PFS), var signifikant
længere i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 vs.
8,3 måneder respektivt) med en samlet median opfølgningstid på 33,7 måneder. Median
overlevelse i alt var også signifikant længere til fordel for TPF-armen sammenlignet med
PF-armen (median OS: 18,6 vs. 14,5 måneder respektivt) med en 28 % reduktion af
risikoen for død, p = 0,0128. Effektresultaterne er vist i tabellen nedenfor:
Virkning af docetaxel i indledende behandling til patienter med inoperable, lokale fremskredne
SCCHN (Hensigt at behandle-analyse)
Endepunkt
Docetaxel+ Cis+5-FU
n = 177
Cis+5-FU
n = 181
Median progression fri overlevelse (måneder)
11,4
(95 % CI)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
Tilpasset hazard ratio
0,70
(95 % CI)
(0,55-0,89)
*p-værdi
0,0042
Median overlevelse (måneder)
18,6
14,5
(95 % CI)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
Hazard ratio
0,72
(95 % CI)
(0,56-0,93)
**p-værdi
0,0128
Bedste respons i alt til kemoterapi (%)
67,8
53,6
(95 %CI)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
53603_spc.docx
Side 39 af 46
Endepunkt
Docetaxel+ Cis+5-FU
n = 177
Cis+5-FU
n = 181
***p-værdi
0,006
Bedste respons i alt til studiebehandling
72,3
58,6
[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)
(95 % CI)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***p-værdi
0,006
Median varighed af respons til kemoterapi ±
n = 128
n = 106
strålebehandling (måneder)
15,7
11,7
(95 % CI)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
Hazard ratio
0,72
(95 % CI)
(0,52-0,99)
**p-værdi
0,0457
Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel
*Cox model (tilpasning til primær tumor, T og N kliniske stadier og PSWHO)
**Logrank test
*** Chi-square-test
Livskvalitetsparametre
De patienter, der fik behandling med TPF, udviklede signifikant mindre tilbagegang i deres
globale sundhedsscore i forhold til patienter i behandling med PF (p = 0,01, under
anvendelse af EORTC QLQ-C30-skalaen).
Kliniske fordelsparametre
Statusskalaen for hoved- og hals underskalaer (PSS-HN) var designet til at måle
sprogforståelse, evnen til at indtage føde offentligt samt en normal kost. Skalaen var
signifikant til fordel for TPF i forhold til PF.
Median tid til første tilbagegang af WHO performance status var signifikant længere i
TPF-armen end med PF. Smerteintensitet-scoren forbedredes under behandlingen i begge
grupper, hvilket indikerer en adækvat smertekontrol.
Induktionskemoterapi efterfulgt af kemostråleterapi (TAX 324)
Sikkerheden og virkningen af docetaxel i den indledende behandling af patienter med
lokalt fremskredent pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) blev evalueret i et
randomiseret, multicenter, open-label fase III-studie (TAX 324). I dette studie blev
501 patienter med lokalt fremskredent SCCHN og en WHO funktionsstatus på 0 eller 1,
randomiseret i en af to arme. Studiepopulationen bestod af patienter med teknisk
uresekterbar sygdom, patienter med lav chance for kirurgisk helbredelse og patienter med
bevarelse af organer som mål. Evaluering af virkning og sikkerhed blev foretaget
udelukkende ud fra kriterier om overlevelse. Succesrig organbevarelse indgik ikke formelt
som succeskriterium. Patienter i docetaxel-armen fik docetaxel (T) 75 mg/m² ved
intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin (P) 100 mg/m² administreret som en
30 minutter til 3 timers intravenøs infusion, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af
5-fluoruracil(F) 1.000 mg/m
/dag fra dag 1 til dag 4. Disse cykler blev gentaget hver 3. uge
i 3 cykler. Patienter uden forværret sygdom skulle ifølge protokollen modtage CRT
(PF/CRT). Patienter i komparator-armen modtog cisplatin (P) 100 mg/m² administreret
som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af kontinuerlig
intravenøs infusion af 5-fluoruracil(F) 1.000 mg/m
/dag fra dag 1 til dag 5. Disse cykler
blev gentaget hver 3. uge i 3 cykler. Alle patienter uden forværret sygdom skulle ifølge
protokollen modtage CRT (PF/CRT).
53603_spc.docx
Side 40 af 46
Efter induktions-kemoterapi skulle patienter i begge behandlingsarme modtage 7 ugers
CRT med et minimumsinterval på 3 uger, og ikke senere end 8 uger efter påbegyndelse af
sidste cyklus (dag 22 til dag 56 af sidste cyklus). Under strålebehandlingsforløbet blev der
givet carboplatin (AUC 1,5) ugentligt som en 1-times intravenøs infusion med et
maksimum på 7 doser. Stråling blev udført med megavolt udstyr, med en daglig
fraktionering (2 Gy pr. dag, 5 dage om ugen i 7 uger, dosis i alt 70-72 Gy). Kirurgisk
indgreb på det primære sygdomssted og/eller hals kunne overvejes når som helst efter endt
CRT. Alle patienter i studiets docetaxel-arm modtog profylaktisk antibiotika. Det primære
endepunkt for effektivitet i dette studie, overlevelse i alt (OS), var signifikant længere (log-
rank test, p = 0,0058) i det regime, der indeholdt docetaxel sammenlignet med PF (median
OS: 70,6 mod 30,1 måneder, respektivt), med en 30 % nedsat risiko i mortalitet
sammenlignet med PF (hazard ratio (HR) = 0,70; 95 % konfidensinterval (CI) = 0,54-0,90)
med en samlet median opfølgningstid på 41,9 måneder. Det sekundære endepunkt,
progressionsfri overlevelse, (PFS) viste 29 % nedsat risiko for forværring eller død og en
22 måneder forbedring i median PFS (35,5 måned for TPF og 13,1 måned for PF). Dette
var også statistisk signifikant med en HR på 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test
p = 0,004. Virkningen baseret på data fra studiet kan ses i nedenstående tabel.
Virkning af docetaxel i indledende behandling til patienter med lokale fremskredne SCCHN
(Hensigt at behandle-analyse)
Endepunkt
Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255
Cis + 5-FU
n = 246
Median overlevelse i alt (måneder)
(95 % CI)
Hazard ratio:
(95 % CI)
*p-værdi
70,6
(49,0-NA)
30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Median progressionsfri overlevelse
(måneder)
(95 % CI)
Hazard ratio
(95 % CI)
**p-værdi
35,5
(19,3-NA)
13,1
(10,6-20,2)
0,71
(0,56-0,90)
0,004
Bedste respons i alt på kemoterapi (%)
(95 % CI)
***p-værdi
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2
0,070
Bedste respons i alt på studiebehandling
[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)
(95 % CI)
***p-værdi
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel
* Ujusteret log-rank test
** Ujusteret log-rank test, ikke justeret efter multipel sammenligning
*** Chi-square-test, ikke justeret for multipel sammenligning
NA: Not Applicable
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af
resultaterne af studier med docetaxel i alle undergrupper af den pædiatriske population ved
brystkræft, ikke- småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk adenokarcinom og hoved- og
53603_spc.docx
Side 41 af 46
halskræft med undtagelse af type II og type III lavt differentieret nasofaryngealt karcinom
(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Fase I-studier har undersøgt docetaxels farmakokinetiske egenskaber hos kræftpatienter
efter indgift af 20-115 mg/m². Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i
overensstemmelse med en 3-compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for
α, β og γ faserne på henholdsvis 4 min., 36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes til
dels den relativt langsomme effluks af docetaxel fra perifere compartments.
Fordeling
Efter administration af docetaxel 100 mg/m² givet som infusion over 1 time, fandtes den
gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration at være 3,7 µg/ml med et AUC på
4,6 t.µg/ml. Gennemsnitsværdierne for den totale clearance og steady-state
fordelingsvolumen var henholdsvis 21 l/t/m² og 113 l. Den interindividuelle variation i
totalclearance var ca. 50 %. Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %.
Elimination
Der er gennemført et studie med
C-mærket docetaxel på 3 kræftpatienter. Docetaxel blev
elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ metabolisering af
tert-butyl estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og fæces henholdsvis
6 % og 75 % af radioaktiviteten. Ca. 80 % af radioaktiviteten i fæces er udskilt efter
48 timer i form af en større inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt meget lave
koncentrationer af uomdannet lægemiddel.
Specielle populationer
Alder og køn
En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxel er blevet gennemført hos
577 patienter.
De estimerede farmakokinetiske parametre i modellen lå tæt på det, der blev observeret i
fase I-studier. Docetaxels farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn.
Nedsat leverfunktion
Hos et beskedent antal patienter (n = 23) med en klinisk kemi, der tydede på en let til
moderat nedsat leverfunktion (ASAT og ALAT ≥ 1,5 gange øvre normalværdi og basisk
fosfatase ≥ 2,5 gange øvre normalværdi), var clearance nedsat med gennemsnitlig 27 % (se
pkt. 4.2).
Væskeretention
Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til moderat væskeretention, og
der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention.
Kombinationsbehandling
Doxorubicin
Docetaxel influerer ikke på clearance af doxorubicin eller plasmaniveauet af doxorubicinol
(en doxorubicinmetabolit), når det anvendes i kombination. Den samtidige administration
af docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid påvirkede ikke deres farmakokinetik.
53603_spc.docx
Side 42 af 46
Capecitabin
Fase I-studier, som evaluerede capecitabins virkning på docetaxels farmakokinetik og vice
versa, viste ingen virkning af capecitabin på docetaxels farmakokinetik (C
og AUC) og
ingen virkning af docetaxel på capecitabins hovedmetabolit 5’-DFUR’s farmakokinetik.
Cisplatin
Docetaxels clearance i kombinationsterapi med cisplatin var sammenlignelig med det
observerede ved monoterapi. Cisplatins farmakokinetiske profil, når det administreres kort
efter infusion med docetaxel, er sammenlignelig med profilen for cisplatin, når det
administreres alene.
Cisplatin og 5-fluoruracil
Den kombinerede administration af docetaxel, cisplatin og 5-fluoruracil hos 12 patienter
med massive tumorer havde ingen indflydelse på farmakokinetikken for hvert af de
individuelle lægemidler.
Prednison og dexamethason
Prednisons virkning på farmakokinetikken for docetaxel administreret med standard
prednison præmedicinering er undersøgt hos 42 patienter.
Prednison
Der blev ikke observeret virkning af prednison på docetaxels farmakokinetik.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Karcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt.
Docetaxel har vist sig at være mutagent in vitro i mikronucleus- og kromosom-
aberrationstesten i CHO-K1 celler, samt in vivo i mikronucleustesten i mus. Derimod
induceredes ingen mutationer i Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay.
Disse resultater er i overensstemmelse med docetaxels farmakologiske aktivitet.
Toksikologiske studier på gnavere har vist uønskede bivirkninger af testisfunktionen og det
formodes, at docetaxel nedsætter den mandlige fertilitet.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Polysorbat 80
Vandfri ethanol
Citronsyre
6.2
Uforligeligheder
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under
pkt. 6.6.
6.3
Opbevaringstid
Uåbnede hætteglas
53603_spc.docx
Side 43 af 46
2 år.
Efter anbrud af hætteglasset
Hvert hætteglas er til engangsbrug og anvendes straks efter anbrud. Hvis det ikke anvendes
straks, er opbevaringstid og forhold inden brug brugerens ansvar.
Efter tilsætning til infusionspose
Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal fortynding ske under kontrollerede og aseptiske
betingelser, og præparatet bruges med det samme. Hvis det ikke anvendes straks, er
anvendelse af andre opbevaringstider- og betingelser på brugerens eget ansvar.
Efter anbefalet tilsætning til infusionspose, er docetaxel infusionsopløsningen fysisk og
kemisk stabil i 8 timer, hvis den opbevares ved temperaturer under 25ºC. Den skal
anvendes indenfor 8 timer (inklusive en time administration af intravenøs infusion).
Infusionsvæsken, tilberedt som anbefalet i infusionsposer uden indhold af PVC, er påvist at
være fysisk og kemisk stabil i op til 48 timer ved opbevaring mellem 2°C og 8°C.
Docetaxel-infusionsvæsken er overmættet, den kan derfor udkrystallisere over tid. Hvis der
forekommer krystaller, må opløsningen ikke længere anvendes, men skal kasseres.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.
Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.
For opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Docetaxel ”Orion” 20 mg/1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Klart glas (type I) hætteglas lukket med Teflon® chlorobutyl-gummiprop, en
afrivningshætte af aluminium indeholdende 1 ml.
Docetaxel ”Orion” 80 mg/4 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Klart glas (type I) hætteglas lukket med Teflon® chlorobutyl-gummiprop, en
afrivningshætte af aluminium indeholdende 4 ml.
Docetaxel ”Orion” 160 mg/8 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Klart glas (type I) hætteglas lukket med Teflon® chlorobutyl-gummiprop, en
afrivningshætte af aluminium indeholdende 8 ml.
Hver karton indeholder ét hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Docetaxel ”Orion” er et antineoplastisk stof, og ligesom andre potentielle toksiske stoffer
skal det behandles med forsigtighed ved håndtering og tilberedning af Docetaxel ”Orion”-
opløsningerne. Det anbefales, at man anvender handsker.
Hvis Docetaxel ”Orion” infusionskoncentrat eller infusionsvæske, opløsning skulle komme
på huden, så vask omgående og grundigt med sæbe og vand. Hvis docetaxel
53603_spc.docx
Side 44 af 46
infusionskoncentrat eller infusionsvæske skulle komme i kontakt med slimhinderne, så
vask omgående og grundigt med vand.
Forberedelse til intravenøs administration
Tilberedning af infusionsvæske
ANVEND IKKE andre docetaxel lægemidler, som består af 2 hætteglas (koncentrat
og solvent) med dette lægemiddel (Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske,
opløsning, som kun indeholder 1 hætteglas).
Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske, opløsning kræver INGEN forud
fortynding med solvent og er derfor klar til at blive tilsat til infusionsvæsken.
Hvert hætteglas er til engangsbrug og skal anvendes straks.
Hvis hætteglassene opbevares i køleskab, skal det nødvendige antal pakninger med
docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning, stå ved 25 °C i 5 minutter før brug.
For at opnå den påkrævede dosis til patienten, kan det være nødvendigt, at anvende mere
end et hætteglas Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Udtag den
ønskede mængde docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning, aseptisk med en
kalibreret sprøjte påsat en 21G-kanyle.
I alle Docetaxel ”Orion” produkter er docetaxelkoncentrationen 20 mg/ml.
Det påkrævede volumen af Docetaxel ”Orion” koncentrat til infusionsvæske, opløsning
skal injiceres som en enkelt injektion (one shot) i en 250 ml infusionspose- eller flaske
indeholdende enten glucoseopløsning 50 mg/ml (5%) eller natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)
infusionsvæske, opløsning.
Hvis en større dosis end 190 mg docetaxel er påkrævet, anvendes et større volumen
infusionsvehikel således at en koncentration på 0,74 mg/ml docetaxel ikke overskrides.
Bland infusionsposen- eller flasken manuelt med vippende bevægelser.
Infusionsvæsken skal anvendes indenfor 8 timer opbevaret under 25ºC inklusive 1 time
infusion til patienten.
Tilsvarende andre parenterale produkter, skal Docetaxel ”Orion” visuelt inspiceres før
brug, og opløsninger, som indeholder et bundfald skal kasseres.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Orion Corporation
Orionintie 1
02200 Espoo
Finland
Repræsentant
53603_spc.docx
Side 45 af 46
Orion Pharma A/S
Ørestads Boulevard 73
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
20 mg/1 ml:
53602
80 mg/4 ml:
53603
160 mg/8 ml:
53604
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
12. marts 2015
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
25. juni 2018
53603_spc.docx
Side 46 af 46