Docetaxel "Amring" 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

13. september 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Docetaxel ”Amring”, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

28171

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Docetaxel ”Amring”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml koncentrat indeholder 20 mg docetaxel.

1 hætteglas på 1 ml koncentrat indeholder 20 mg docetaxel.

1 hætteglas på 4 ml koncentrat indeholder 80 mg docetaxel.

1 hætteglas på 7 ml koncentrat indeholder 140 mg docetaxel.

1 hætteglas på 8 ml koncentrat indeholder 160 mg docetaxel.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert hætteglas med 1 ml koncentrat indeholder 0,5 ml vandfri ethanol 395 mg.

Hvert hætteglas med 4 ml koncentrat indeholder 2 ml vandfri ethanol (1.580 mg.

Hvert hætteglas med 7 ml koncentrat indeholder 3,5 ml vandfri ethanol (2.765 mg).

Hvert hætteglas med 8 ml koncentrat indeholder 4 ml vandfri ethanol (3.160 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

(sterilt concentrat).

Koncentratet er en gul til brunliggul klar, olieret opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brystkræft

Docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid er indiceret til adjuverende

behandling af patienter med:

dk_hum_49986_spc.doc

Side 1 af 44

operabel, lymfeknude-positiv brystkræft

operabel, lymfeknude-negativ brystkræft.

For patienter med operabel lymfeknude-negativ brystkræft bør adjuverende behandling

begrænses til patienter egnet til at få kemoterapi ifølge etablerede nationale kriterier for

primær behandling af tidlig brystkræft (se pkt. 5.1)

Docetaxel i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter med

lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, som ikke tidligere har fået kemoterapi mod

denne tilstand.

Docetaxel monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller

metastatisk brystkræft efter behandlingssvigt af kemoterapi. I tidligere kemoterapi skal

anthracyclin eller et alkylerende stof have været anvendt.

Docetaxel i kombination med trastuzumab er indiceret til behandling af patienter med

metastatisk brystkræft, hvis tumorer overudtrykker HER2, og som ikke tidligere har fået

kemoterapi mod metastatisk sygdom.

Docetaxel i kombination med capecitabin er indiceret til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere

behandling skal have omfattet et anthracyklin.

Ikke-småcellet lungekræft

Docetaxel er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk

ikke- småcellet lungekræft efter behandlingssvigt af kemoterapi.

Docetaxel i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med

inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft hos patienter, der

ikke tidligere har fået kemoterapi mod denne tilstand.

Prostatakræft

Docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon er indiceret til behandling af

patienter med hormonrefraktær metastatisk prostatakræft.

Gastrisk adenokarcinom

Docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil er indiceret til behandling af

patienter med metastatisk gastrisk adenokarcinom, inklusive adenokarcinom i den

gastrooesophageale forbindelse, som ikke tidligere har fået kemoterapi mod metastatisk

sygdom.

Hoved- og halskræft

Docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil er indiceret til indledende

behandling af patienter med inoperable, lokale, fremskredne skællede celle-carcinoma i

hoved og hals.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Anvendelse af docetaxel bør begrænses til afdelinger, der er specialiserede i administration

af cytostatika og docetaxel bør kun gives under supervision af en speciallæge i onkologi

(se pkt. 6.6).

dk_hum_49986_spc.doc

Side 2 af 44

Anbefalet dosis

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft, ikke-småcellet lungekræft,

gastrisk samt hoved- og halskræft gives et oralt kortikosteroid som præmedicinering,

eksempelvis dexamethazon 16 mg per dag (f.eks. 8 mg 2 gange daglig).

Præmedicineringen gives i 3 dage startende 1 dag før docetaxel-administration (se

pkt. 4.4). G-CSF (granulocytkoloni-stimulerende faktor) kan anvendes profylaktisk for at

formindske risikoen for hæmatologisk toksicitet.

Ved prostatakræft er det anbefalede præmedicineringsregime, på grund af den samtidige

behandling med prednison eller prednisolon, oral dexamethason 8 mg 12 timer, 3 timer og

1 time før docetaxel- infusion (se pkt. 4.4).

Docetaxel indgives som en 1-times infusion hver 3. uge.

Brystkræft

Den anbefalede doxetaxel-dosis til adjuverende behandling af operabel lymfeknude-positiv

og lymfeknude-negativ brystkræft er 75 mg/m² hver 3. uge i 6 perioder, administreret

1 time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid 500 mg/m² (TAC-regime) (se

også: Dosisjustering under behandling).

Til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er den

anbefalede dosis docetaxel i monoterapi 100 mg/m². Som førstebehandling indgives

75 mg/m² doxetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m²).

I kombination med trastuzumab er den anbefalede dosis af docetaxel 100 mg/m² hver

3. uge med en ugentlig administration af trastuzumab. I pivotalstudiet blev den initiale

docetaxel-infusion givet dagen efter den første dosis trastuzumab. Den efterfølgende

docetaxel-dosis blev givet umiddelbart efter ophør af trastuzumab-infusionen, hvis

trastuzumab-infusionen var veltolereret. Vedrørende trastuzumab-dosis og -administration,

se produktresumé for trastuzumab.

I kombination med capecitabin er den anbefalede docetaxel-dosis 75 mg/m² hver 3. uge

kombineret med capecitabin 1.250 mg/m² to gange daglig (indenfor 30 minutter efter et

måltid) i 2 uger efterfulgt af en uges pause. For beregning af capecitabin-dosis i

overensstemmelse med legemsoverflade se capecitabin-produktresuméet.

Ikke-småcellet lungekræft

For patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles for ikke-

småcellet lungekræft, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m², straks efterfulgt af

cisplatin 75 mg/m² givet over 30-60 minutter. For behandling efter forudgående svigt af

platinbaseret kemoterapi, er den anbefalede dosis 75 mg/m² givet som enkeltstof.

Prostatakræft

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m². Prednison eller prednisolon 5 mg 2 gange

daglig gives kontinuerligt (se pkt. 5.1).

Gastrisk adenokarcinom

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m² som en 1-times infusion, efterfulgt af

cisplatin 75 mg/m², som en 1-3-timers infusion (begge kun på dag 1), efterfulgt af

5-fluoruracil 750 mg/m² pr. dag, givet som en 24-timers kontinuerlig infusion i 5 dage,

med start efter endt cisplatin-infusion.

Behandlingen gentages hver 3. uge. Patienterne præmedicineres med antiemetika og

passende hydrering til administration af cisplatin. Man bør anvende profylaktisk G-CSF for

dk_hum_49986_spc.doc

Side 3 af 44

at nedsætte risikoen for hæmatologisk toksicitet (se også ”Dosisjustering under

behandling”).

Hoved- og hals-kræft

Patienter skal præmedicineres med antiemetika og hydreres passende (før og efter cisplatin

administration). Profylaktisk G-CSF kan anvendes til at nedsættes risikoen for

hæmatologiske toksiciteter. Alle patienter på den docetaxel-indeholdende arm af TAX 323

og TAX 324 studierne modtog profylaktisk antibiotika.

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Til den indledende behandling af inoperabel, lokalt fremskredne pladecellecarcinom i

hoved og hals (SCCHN) er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² som en 1-times

infusion, efterfulgt af 1 times infusion med cisplatin 75 mg/m² på dag 1, efterfulgt af

5-fluoruracil som en kontinuerlig infusion på 750 mg/m² pr. dag i fem dage. Dette

regime blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser. Efter kemoterapi bør patienterne

få strålebehandling.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemo-stråleterapi (TAX 324)

Til den indledende behandling af patienter med lokalt fremskreden

pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) (ikke muligt af resektere, lav

sandsynlighed for kirurgisk helbredelse samt med bevarelse af organer som mål), er

den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² som en 1-times intravenøs infusion på dag 1,

efterfulgt af cisplatin 100 mg/m² administreret som en 30 minutter til 3 timers

infusion, efterfulgt af 5-fluoruracil 1.000 mg/m² som en kontinuerlig infusion fra dag 1

til dag 4. Dette regime administreres hver 3. uge i 3 cyklusser. Patienter bør modtage

kemo-strålingsterapi efter kemoterapi

Ved dosismodifikation af cisplatin og 5-fluoruracil henvises der til de tilsvarende

produktresuméer.

Dosisjustering under behandling

Generelt

Docetaxel kan gives, når neutrocyttallet er ≥ 1.500 celler/mm³.

I de følgende tilfælde bør dosis af docetaxel reduceres fra 100 mg/m² til 75 mg/m² og/eller

fra 75 mg/m² til 60 mg/m²: Hos patienter, som under docetaxel-behandling har haft enten

febril neutropeni, neutrofile leukocytter < 500 celler/mm³ i mere end en uge, alvorlige eller

kumulative reaktioner eller alvorlig perifer neuropati. Hvis patienten fortsætter med at få

disse reaktioner ved 60 mg/m² bør behandlingen stoppes.

Adjuverende behandling til brystkræft

Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får docetaxel-, doxorubicin- og

cyclophosphamid- (TAC)-adjuverende behandling for brystkræft. Patienter, som får febril

neutropeni og/eller neutropenisk infektion bør have deres docetaxel-dosis reduceret til

60 mg/m² i alle efterfølgende cykler (se pkt. 4.4 og 4.8). Patienter, som får grad 3- eller

4-stomatitis, bør have deres dosis reduceret til 60 mg/m².

I kombination med cisplatin

Hos patienter med en initialdosis på 75 mg/m² docetaxel i kombination med cisplatin og en

minimum blodpladeværdi under den tidligere behandlingsrunde på < 25.000 celler/mm³,

eller hos patienter, der får febril neutropeni, eller hos patienter med alvorlig, ikke-

dk_hum_49986_spc.doc

Side 4 af 44

hæmatologisk toksicitet skal docetaxel-dosis reduceres til 65 mg/m² i de følgende

behandlingsrunder. For cisplatin-dosisjustering se tilsvarende produktresumé.

I kombination med capecitabin

For capecitabin dosis-justeringer se capecitabins produktresumé.

Hos patienter, der første gang udvikler grad 2-toksicitet, der vedvarer til tidspunktet

for den næste docetaxel/capecitabin-behandling skal behandlingen udsættes, til der er

grad 0-1-toksicitet. Derefter genoptages behandlingen med 100 % af den oprindelige

dosis.

Hos patienter, der for anden gang udvikler grad 2-toksicitet eller første gang grad 3-

toksicitet, skal behandlingen udsættes, indtil grad 0-1 nås. Derefter genoptages

behandlingen med docetaxel 55 mg/m². Denne fremgangsmåde gælder, uanset hvor

patienten befinder sig i behandlingscyklus.

Ved ethvert efterfølgende tegn på toksicitet eller ved grad 4-toksicitet seponeres

docetaxel-behandling.

Vedrørende dosisjusteringer for trastuzumab: Se produktresuméet for trastuzumab.

I kombination med cisplatin og 5

-

fluoruracil

Docetaxel-dosis bør reduceres fra 75 til 60 mg/m², hvis der trods anvendelse af G-CSF

opstår: 1) febril neutropeni, 2) prolongeret neutropeni, 3) eller neutropenisk infektion. I

tilfælde af efterfølgende episoder med kompliceret neutropeni, bør dosis af docetaxel

reduceres fra 60 mg/m² til 45 mg/m². I tilfælde af grad 4-trombocytopeni bør dosis af

docetaxel reduceres fra 75 mg/m² til 60 mg/m². Patienter bør ikke genbehandles med

efterfølgende cyklusser af docetaxel indtil neutrofil-antallet gendannes til et niveau

> 1.500 celler/mm³ og blodplader gendannes til et niveau > 100.000 celler/mm³. Afbryd

behandlingen, hvis disse toksiciteter varer ved (se pkt. 4.4).

De anbefalede dosis-modifikationer for gastrointestinal toksicitet hos patienter behandlet

med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (5-FU):

Toksicitet

Dosisjustering

Diarré grad 3

Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Reducer så docetaxel-dosis med 20 %

Diarré grad 4

Første episode: Reducer docetaxel- og 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Afbryd behandlingen

Stomatitis/mucositis

grad 3

Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser

Tredje episode: Reducer docetaxel-dosis med 20 %

Stomatitis/mucositis

grad 4

Første episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser

Anden episode: Reducer docetaxel-dosis med 20 %

For cisplatin- og 5-fluoruracil-dosisjusteringer: Se tilsvarende produktresumé.

Til patienter, som i SCCHN pivotalstudiet udviklede kompliceret neutropeni (inklusive

prolongeret neutropeni, febril neutropeni eller infektion), blev G-CSF anbefalet som

profylakse (f.eks. dag 6-15) i alle efterfølgende cyklusser.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 5 af 44

Specielle patientgrupper

Patienter med nedsat leverfunktion

På basis af farmakokinetiske data med docetaxel givet som enkeltstof ved en dosis på

100 mg/m², er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² til patienter, som både har

forhøjelse af transaminase (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre

normalværdi og af basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi (se

pkt. 4.4 og pkt. 5.2). For de patienter med serum-bilirubin > øvre normalværdi og/eller

ALAT og ASAT > 3,5 gange øvre normalværdi og basiske fosfataser > 6 gange øvre

normalværdi, kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun

anvendes på tvingende indikation.

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluoruracil til behandling af patienter med

gastrisk adenokarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALAT og/eller

ASAT > 1,5 gange ULN associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN, og bilirubin

> 1 x ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde

bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for patienter

med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.

Pædiatrisk population

Docetaxels sikkerhed og virkning ved nasofaryngealt karcinom hos børn i alderen 1 måned

til under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der er ingen relevant anvendelse af docetaxel i den pædiatriske population til

indikationerne brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk karcinom samt

hoved- og halskræft med undtagelse af type II og III lavt differentieret nasofaryngealt

karcinom.

Ældre

personer

Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinjer for ældre

personer. I kombination med capecitabin anbefales det at reducere startdosis af capecitabin

til 75 % hos patienter på 60 år eller ældre (Se: Produktresumé for capecitabin).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Patienter med en udgangsværdi for neutrofile værdier på < 1.500 celler/mm³.

Patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kontraindikationer for andre lægemidler gælder også, når disse lægemidler kombineres

med docetaxel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft og ikke-småcellet lungekræft

gives et oralt kortikosteroid som præmedicinering, eksempelvis dexamethasone 16 mg per

dag i 3 dage (f.eks. 8 mg 2 gange daglig). Præmedicineringen påbegyndes dagen inden

infusion med docetaxel. Dette kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af væskeretention

og sværhedsgraden af overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.2). Til prostatakræft er

præmedicineringen oral dexamethason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-

infusionen (se pkt. 4.2).

dk_hum_49986_spc.doc

Side 6 af 44

Hæmatologi

Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt-lavpunkt

sås efter gennemsnitligt 7 dage, men intervallet kan være kortere hos patienter, der

tidligere har fået en kraftigt virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle

patienter, som behandles med docetaxel. Behandling med docetaxel bør gentages, når

neutrocyttallet igen er ≥ 1.500 celler/mm³ (se pkt. 4.2).

Hvis der opstår alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm³) i mere end 7 dage i løbet af en

docetaxel- behandling, anbefales det at reducere dosis i de efterfølgende cyklusser eller at

tage passende symptomatiske forholdsregler (se pkt. 4.2).

Hos de patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med cisplatin og

5-fluoruracil (TCF), opstod der febril neutropeni og neutropenisk infektion i mindre grad,

når patienterne fik profylaktisk G-CSF. Patienter i behandling med TCF bør have

profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni,

prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion). Patienter, der får TCF, bør monitores

nøje (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hos patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med doxorubicin og

cyclophosphamid (TAC), opstod febril neutropeni og/eller neutropenisk infektion

sjældnere, når patienterne fik primær G-CSF-profylakse. Primær G-CSF-profylakse bør

overvejes til patienter, som får adjuverende behandling med TAC for brystkræft for at

nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni, forlænget neutropeni eller

neutropenisk infektion). Patienter, som får TAC, bør monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.2

og 4.8).

Overfølsomhedsreaktioner

Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under

første og anden infusion. Der kan opstå overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få

minutter efter infusion af docetaxel er påbegyndt. Der bør derfor være adgang til

behandling af hypotension og bronkospasmer. Ved lette symptomer på overfølsomhed

såsom lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner, er det ikke nødvendigt at afbryde

behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom svær hypotension,

eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af

docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære

overfølsomhedsreaktioner, bør ikke genbehandles med docetaxel. Patienter, som tidligere

har haft en overfølsomhedsreaktion overfor paclitaxel kan være i risiko for at udvikle

overfølsomhedsreaktion overfor docetaxel, inklusive mere alvorlige

overfølsomhedsreaktioner. Disse patienter skal monitoreres tæt ved initiering af

docetaxelbehandling.

Kutane reaktioner

Der er observeret lokaliseret erythem på ekstremiterene (håndflader og fodsåler) med ødem

efterfulgt af afskalning. Der er rapporteret om alvorlige symptomer såsom udslæt efterfulgt

af afskalning, som har ført til afbrydelse eller ophør med docetaxel-behandlingen (se

pkt. 4.2).

Væskeretention

Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt

ascites, skal observeres nøje.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 7 af 44

Respirationssygdomme

Akut respiratorisk distress syndrom, interstitiel pneumoni/pneumonitis, interstitiel

lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt er blevet rapporteret og kan være

associeret med dødelig udgang. Strålepneumonitis er blevet rapporteret hos patienter i

samtidig strålebehandling.

Hvis pulmonale symptomer udvikles eller forværres, skal patienterne overvåges nøje,

undersøges omgående og sættes i passende behandling. Det anbefales at afbryde

behandlingen med docetaxel, indtil der foreligger en diagnose. Tidlig brug af

understøttende behandling kan hjælpe til at bedre tilstanden. Fordelene ved at genoptage

behandlingen med docetaxel skal overvejes nøje.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter, der behandles med docetaxel som enkeltstof i dosis på 100 mg/m², som har

en serum- transaminase-værdi (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre

normalværdi samtidig med, at de serum-basiske fosfatase-værdier overstiger den øvre

normalværdi 2,5 gange, er der en større risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger.

Bivirkningerne kan omfatte toksisk dødsfald inklusive sepsis og maveblødning, som kan

blive letal, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatitis og asteni. Derfor er

den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m² til de patienter, der har forhøjet

leverfunktionstest (LFT), og LFT skal måles ved start og før hver behandlingscyklus (se

pkt. 4.2).

Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT

på > 3,5 gange øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 gange

øvre normalværdi kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel

kun anvendes på tvingende indikation.

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluoruracil til behandling af patienter med

gastrisk adenokarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALAT og/eller ASAT

> 1,5 gange ULN associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN, og bilirubin

> 1 gange ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne

tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for

patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ingen tilgængelige data vedrørende behandling med docetaxal af patienter med

alvorligt nedsat nyrefunktion.

Nervesystemet

Udvikling af alvorlig perifer neurotoksicitet kræver en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Kardiotoksicitet

Hjertesvigt er observeret hos patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab,

specielt efter kemoterapi med anthracycline (doxorubicin eller epirubicin). Hjertesvigtet

kan være moderat til alvorligt og har været associeret med død (se pkt. 4.8).

Patienter, der er kandidater til behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab,

bør få foretaget rutinemæssige hjerteundersøgelser. Hjertefunktionen bør yderligere

monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 3. måned) med henblik på at identificere

patienter, som udvikler hjerte- dysfunktion. For flere detaljer se produktresumé for

trastuzumab.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 8 af 44

Øjne

Cystoidt makulaødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel.

Patienter med påvirket syn bør omgående gennemgå en fuldstændig oftalmologisk

undersøgelse. I tilfælde af CMO-diagnose skal docetaxel seponeres og passende

behandling initieres (se pkt. 4.8).

Andet

Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes af både mænd og kvinder under

behandlingen og for mænd i mindst 6 måneder efter seponering (se pkt. 4.6).

Samtidig anvendelse af docetaxel og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol,

itraconazol, clarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,

telithromycin og voriconazol) bør undgås (se pkt. 4.5).

Yderligere forsigtighedsregler for anvendelse ved adjuverende behandling af brystkræft

Kompliceret neutropeni

Hos patienter, som får kompliceret neutropeni (forlænget neutropeni, febril neutropeni eller

infektion), bør G-CSF og dosisreduktion overvejes (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale reaktioner

Symptomer såsom tidlig abdominal smerte og ømhed, feber, diarré, med eller uden

neutropeni, kan være tidlige manifestationer på alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør

evalueres og behandles med det samme.

Kongestivt hjertesvigt (CHF)

Patienter bør monitoreres for symptomer på kongestivt hjertesvigt under behandlingen og i

follow-up-perioden. Hos patienter i behandling med TAC-regimet for lymfeknude-positiv

brystkræft har risikoen for CHF vist sig at være højere i det første år efter behandling (se

pkt. 4.8 og 5.1).

Leukæmi

For patienter, behandlet med docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid (TAC), kræver

risikoen for forsinket myelodysplasi eller myolid leukæmi hæmatologisk opfølgning.

Patienter med 4+lymfeknuder

Da fordelene hos patienter med 4+ lymfeknuder ikke var statistisk signifikante for

sygdoms-fri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), blev det positive fordel/risiko

forhold for TAC-patienter med 4+ lymfeknuder ikke fuldt demonstreret i den endelige

analyse (se pkt. 5.1).

Ældre personer

Der er begrænsede tilgængelige data vedrørende anvendelse af docetaxel i kombination

med doxorubicin og cyclophosphamid til patienter over 70 år.

Ud af 333 patienter behandlet med docetaxel hver tredje uge i et prostatakræftstudium, var

209 patienter 65 år eller derover og 68 patienter var ældre end 75 år. Blandt de patienter,

der fik docetaxel hver tredje uge, var hyppigheden af relaterede negleforandringer ≥10 %

højere i patientgruppen på 65 år og derover, end i gruppen af yngre patienter. Hyppigheden

af relateret feber, diarré, anoreksi og perifere ødemer var ≥ 10 % højere hos patienter som

var 75 år eller ældre end hos patienter under 65 år.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 9 af 44

Blandt 300 patienter (221 patienter i fase III-delen af studiet og 79 patienter i fase II-delen

af studiet), som fik behandling med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluoruracil

i studiet af gastrisk kræft, var 74 patienter 65 år eller ældre og 4 patienter var 75 år eller

ældre. Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere i gruppen med de ældre patienter i

forhold til gruppen med de yngre patienter. Forekomsten af de følgende bivirkninger (alle

grader): Letargi, stomatitis, neutropenisk infektion opstod ≥ 10 % oftere hos de patienter,

som var 65 år eller derover end hos de yngre patienter.

Ældre patienter, som behandles med TCF, bør monitores nøje.

Hjælpestoffer

1 ml - hætteglas:

Dette lægemiddel indeholder 50vol % ethanol (alkohol), d.v.s. op til 395 mg per hætteglas,

svarende til 10 ml øl eller 4 ml vin.

4 ml - hætteglas:

Dette lægemiddel indeholder 50 vol % ethanol (alkohol), d.v.s. op til 1.580 mg per

hætteglas, svarende til 40 ml øl eller 16 ml vin.

7 ml - hætteglas:

Dette lægemiddel indeholder 50 vol % ethanol (alkohol), d.v.s. op til 2.765 mg per

hætteglas, svarende til 70 ml øl eller 28 ml vin.

8 ml - hætteglas:

Dette lægemiddel indeholder 50 vol % ethanol (alkohol), dvs. op til 3.160 mg per

hætteglas, svarende til 80 ml øl eller 33 ml vin.

Kan være skadelig for alkoholikere.

Der skal tages hensyn hertil ved behandling af gravide og ammende kvinder, børn samt

patienter i høj- risikogrupper såsom patienter med leversygdomme eller epilepsi.

Mulige virkninger på centralnervesystemet skal tages i betragtning.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier har vist, at docetaxels metabolisme kan ændres ved samtidig medicinering

med stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet

kompetitivt) af cytochrom P450-3A, f.eks. ciclosporin, ketokonazol og erythromycin. Man

bør derfor udvise forsigtighed ved samtidig medicinering med disse lægemidler på grund

af risikoen for en betydelig interaktion.

I tilfælde af kombination med CYP3A4-hæmmere kan forekomsten af docetaxelrelaterede

bivirkninger stige som et resultat af reduceret metabolisering. Hvis samtidige anvendelse af

en potent CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, indinavir,

nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin og voriconazol) ikke kan undgås,

er tæt klinisk overvågning nødvendig, og justering af docetaxeldosis kan være

hensigtsmæssig under behandling med potente CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.4). I et

farmakokinetisk studie med 7 patienter resulterede samtidig administration af docetaxel og

den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol i et signifikant fald i docetaxel-clearance på

49 %.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 10 af 44

Docetaxels farmakokinetik under tilstedeværelse af prednison blev undersøgt hos patienter

med metastatisk prostatakræft. Docetaxal metaboliseres via CYP3A4, og prednison er

kendt for at inducere CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning af

prednison på docetaxels farmakokinetik.

Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige in vivo-interaktioner

mellem docetaxel og andre samtidigt administrerede lægemidler ikke er undersøgt formelt,

har in vitro- interaktions-studier med kraftigt proteinbundne stoffer såsom erythromycin,

diphenhydramin, propranolol, propafenon, phenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og

natriumvalproat, ikke påvirket docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede

dexamethason ikke docetaxels proteinbinding. Docetaxel påvirkede ikke digitoxins

proteinbinding.

Co-administrationen af docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid påvirkede ikke deres

farmakokinetik. Begrænsede data fra et enkelt, ukontrolleret studium antydede en

interaktion mellem docetaxel og carboplatin. Ved kombination med docetaxel, var

carboplatins clearence ca. 50 % højere end de værdier, der tidligere er rapporteret for

carboplatin-monoterapi.

Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan ændre virkningen af andre lægemidler.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Det er påvist, at docetaxel

er både embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, samt at de nedsætter fertiliteten hos

rotter. Som andre cytotoksiske lægemidler kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det

gives til gravide. Docetaxel må derfor ikke anvendes til gravide, medmindre det er tydeligt

indikeret.

Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal rådes til at undgå graviditet

og til straks at informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder.

Amning

Docetaxel er et lipofil stof, men det vides ikke, om det udskilles i modermælk.

På grund af risiko for skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under

behandling med docetaxel.

Kontraception til mænd og kvinder

Der bør anvendes effektiv kontraception under behandlingen.

Fertilitet

Docetaxel har vist genotoksiske virkninger i ikke-kliniske studier og kan ændre fertiliteten

hos hanner (se pkt. 5.3).

Mænd, som er i behandling med docetaxel, tilrådes derfor ikke at blive fædre til børn under

og op til 6 måneder efter behandling samt til at søge vejledning vedrørende opbevaring af

sæd inden behandling.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 11 af 44

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Mængden af alkohol i dette lægemiddel kan forringe evnen til at køre bil eller

betjene maskiner (se pkt. 4.4).

4.8

Bivirkninger

Resume af sikkerhedsprofilen for alle indikationer

De bivirkninger, som sandsynligvis er relateret til anvendelsen af docetaxel, er set hos:

1.312 og 121 patienter, som fik henholdsvis 100 mg/m² og 75 mg/m² af docetaxel som

enkeltstof.

258 patienter, som fik docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin.

406 patienter, som fik docetaxel i kombination med cisplatin.

92 patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab.

255 patienter, som fik docetaxel i kombination med capecitabin.

332 patienter, som fik docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon

(klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger er medtaget).

1.276 patienter (744 i TAX 316 og 532 i GEICAM 9805), som fik docetaxel i

kombination med doxorubicin og cyclophosphamid (bivirkninger til klinisk vigtig

behandling er præsenteret).

300 gastrisk adenokarcinoma-patienter (221 patienter i fase III-delen af studiet og

79 patienter i fase II-delen af studiet), som blev behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede

bivirkninger er nævnt).

174 og 251 hoved- og hals-kræftpatienter, som blev behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluoruracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede

bivirkninger er nævnt).

Disse reaktioner blev beskrevet under brug af NCI Common Toxicity Criteria

(grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART-termerne og MedDRA-termerne.

Hyppigheder defineres som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10);

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger med docetaxel var: Neutropeni (som var

reversibel og ikke kumulativ, median-dagen til nadir var 7 dage og median-varigheden af

alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm³) var 7 dage), anæmi, alopeci, kvalme, opkastning,

stomatitis, diarré og asteni. Bivirkningerne for docetaxel kan blive mere alvorlige, når

docetaxel gives i kombination med andre kemoterapeutiske midler.

I kombination med trastuzumab, vises de bivirkninger (alle grader), som er rapporteret hos

≥ 10 %. Der var en forøget forekomst af meget alvorlige bivirkninger (40 % mod 31 %) og

grad 4 alvorlige bivirkninger (34 % mod 23 %) i kombinationsarmen trastuzumab

sammenlignet med docetaxel enkeltbehandling.

I kombination med capecitabin er de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger

(≥ 5 %), som blev rapporteret i et fase III-studium med brystkræftpatienter, hvor

dk_hum_49986_spc.doc

Side 12 af 44

anthracyclinbehandling ikke havde haft effekt, medtaget (se: Produktresuméet for

capecitabin).

Følgende bivirkninger er jævnligt observeret med docetaxel:

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner opstod generelt inden for få minutter efter starten af

docetaxelinfusionen, og reaktionerne var ofte milde til moderate.

Overfølsomhedsreaktioner (frekvens ikke kendt) er rapporteret for docetaxel hos patienter,

der tidligere har haft overfølsomhedsreaktioner overfor paclitaxel. De hyppigst

rapporterede symptomer var rødme, udslæt med eller uden kløe, trykken for brystet,

rygsmerter, dyspnø og feber eller kulderystelser. Alvorlige reaktioner blev karakteriseret

ved hypotension og/eller bronkospasmer eller generaliseret udslæt/erytem (se pkt. 4.4).

Nervesystemet

Udvikling af svær perifer neurotoksicitet kræver reduktion af dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Milde til moderate neurosensoriske symptomer er karakteriseret ved paræstesi, dysæstesi

eller smerter inklusiv brændende fornemmelser. Neuromotoriske tilfælde er hovedsagligt

karakteriseret ved svaghed.

Hud og subkutane væv

Reversible kutane reaktioner blev observeret og de var almindeligvis milde til moderate.

Reaktionerne var karakteriseret ved udslæt inklusive lokale udbrud, hovedsagelig på

fødder og hænder (inklusive svært hånd og fod syndrom), men også arme, ansigt og thorax.

Reaktionerne var ofte associerede med kløe. Udbruddene opstår ofte inden for en uge efter

docetaxel-infusion. Der er rapporter om mindre hyppige, alvorlige reaktioner såsom udslæt

efterfulgt af afskalning, der sjældent førte til afbrydelse eller ophør med docetaxel-

behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Svære negle- forandringer er karakteriseret ved hypo-

eller hyper-pigmentering og sommetider smerter og onykolyse.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Reaktionerne ved infusionsstedet var almindeligvis milde og bestod af hyperpigmentering,

inflammation, rødmen eller tørhed, flebitits eller blodudtrækninger og hævelse af venen.

Recall-reaktion på injektionsstedet (tilbagefald af hudreaktion på et sted med tidligere

ekstravasation efter administration af docetaxel på et andet sted) er observeret på stedet for

tidligere ekstravasation (frekvens ikke kendt).

Der er rapporter om tilfælde af væskeretention såsom perifert ødem og sjældnere pleura-

og perikardieekssudat, ascites og vægtøgning. Det perifere ødem starter sædvanligvis i

underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere.

Væskeretention er kumulativ i forekomst og sværhedsgrad (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100

mg/m² enkeltstof

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektioner (G3/4: 5,7 %;

inklusive sepsis og

pneumoni, letal hos

1,7 %)

Infektion associeret

med G4-neutropeni

(G3/4: 4,6 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4: 76,4 %);

Trombocytopeni

dk_hum_49986_spc.doc

Side 13 af 44

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Anæmi (G3/4: 8,9 %);

Febril neutropeni

(G4: 0,2 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 5,3 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 4,1 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 4 %);

Dysgeusi (alvorlig:

0,07 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension;

Hypertension;

Hæmoragi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø (alvorlig: 2,7 %)

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4: 5,3 %);

Diarré (G3/4: 4 %);

Kvalme (G3/4: 4 %);

Opkastning (G3/4: 3 %)

Konstipation

(alvorlig: 0,2 %);

Mavesmerter

(alvorlig: 1 %);

Gastrointestinal

hæmoragi (alvorlig:

0,3 %)

Oesophagitis

(alvorlig: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Hudlidelser (G3/4:

5,9 %);

Neglesygdomme

(alvorlig: 2,6 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (alvorlig: 1,4 %)

Artralgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Væskeretention (alvorlig:

6,5 %);

Asteni (alvorlig: 11,2 %);

Smerter

Reaktioner på

infusionsstedet;

Ikke-kardiale

brystsmerter

(alvorlig: 0,4 %)

Undersøgelser

G3/4 forhøjet

bilirubin i blodet

(< 5 %);

G3/4 forhøjet

alkalisk fosfatase i

blodet (< 4 %);

G3/4 ASAT forhøjet

(< 3 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 2 %)

dk_hum_49986_spc.doc

Side 14 af 44

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100

m² enkeltstof:

Blod og lymfesystem

Sjældent: Blødningsepisoder associeret med grad 3/4 trombocytopeni.

Nervesystemet

Reversibilitets-data tilgængelige hos 35,3 % af de patienter, som udviklede neurotoksicitet

efter docetaxel-behandling med 100 mg/m² som enkelt stof. Tilfældene var spontant

reversible inden for 3 måneder.

Hud og subkutane væv

Meget sjælden: Et enkelt tilfælde af ikke-reversibel alopeci ved slutningen af studiet. 73 %

af de kutane reaktioner var reversible inden for 21 dage.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Den mediane kumulative dosis til behandlingsophør var mere end 1.000 mg/m² og median-

tiden til reversibilitet af væskeretention var 16,4 uger (range 0 til 42 uger). Begyndelsen af

moderat og alvorlig retention var forsinket hos patienter (median kumulativ dosis:

818,9 mg/m²) med præmedicinering set i forhold til patienter uden præmedicinering

(median kumulativ dosis: 489,7 mg/m²). Det har imidlertid været rapporteret hos nogle

patienter under de tidlige kure af behandlingen.

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² enkeltstof

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 5 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4: 54,2 %);

Anæmi (G3/4: 10,8 %);

Trombocytopeni (G4: 1,7 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke alvorlig)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 0,8 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 2,5 %)

Hjerte

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Opkastning (G3/4: 0,8 %);

Diarré (G3/4: 1,7 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci; Hudreaktioner

(G3/4: 0,8 %)

Neglesygdomme (alvorlig:

0,8 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig: 12,4 %);

Væskeretention (alvorlig:

0,8 %);

Smerter

Undersøgelser

G3/4 forhøjet bilirubin i blodet

dk_hum_49986_spc.doc

Side 15 af 44

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

(< 2 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination med

doxorubicin

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektioner

(G3/4: 7,8 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G4: 91,7 %);

Anæmi (G3/4: 9,4 %);

Febril neutropeni;

Trombocytopeni

(G4: 0,8 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 1,2 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 0,4 %)

Perifer motorisk

neuropati (G3/4:

0,4 %)

Hjerte

Hjertesvigt;

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5 %);

Stomatitis

(G3/4: 7,8 %);

Diarré (G3/4: 6,2 %);

Opkastning

(G3/4: 5 %);

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig 0,4 %);

Hudreaktioner (ikke

alvorlig)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig:

8,1 %);

Væskeretention

(alvorlig 1,2 %);

Smerter

Reaktioner på

infusionsstedet

Undersøgelser

G3/4 forhøjet bilirubin

i blodet (< 2,5 %);

G3/4 forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

G3/4 ASAT forhøjet

(< 1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 1 %)

dk_hum_49986_spc.doc

Side 16 af 44

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

(< 2,5 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination med

cisplatin

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektioner

(G3/4: 5,7 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G4: 51,5 %);

Anæmi (G3/4: 6,9 %);

Trombocytopeni

(G4: 0,5 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 2,5 %)

Metabolismer og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 3,7 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension

(G3/4: 0,7 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Opkastning

(G3/4: 7,6 %);

Diarré (G3/4: 6,4 %);

Stomatitis (G3/4: 2 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig 0,7 %);

Hudreaktioner

(G3/4: 0,2 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (alvorlig

0,5 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig

9,9 %);

Væskeretention

(alvorlig 0,7 %);

Feber (G3/4: 1,2 %)

Reaktioner på

infusionsstedet;

Smerter

Undersøgelser

G3/4 forhøjet bilirubin

i blodet (2,1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(1,3 %)

G3/4 ASAT forhøjet

(0,5 %);

G3/4 forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

(0,3 %)

dk_hum_49986_spc.doc

Side 17 af 44

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100

mg/m² i kombination

med trastuzumab

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Febril neutropeni (inclusive

neutropeni associeret med feber

og brug af antibiotika) eller

neutropenisk sepsis

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nervesystemet

Paræstesi;

Hovedpine;

Dysgeusi;

Hypoæstesi

Øjne

Forhøjet lakrimation;

Konjunktivitis

Hjerte

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Lymfødem

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis;

Pharyngolaryngeal smerte;

Nasopharyngitis;

Dyspnø;

Hoste;

Næseflåd

Mave-tarmkanalen

Kvalme;

Diarré;

Opkastning;

Konstipation;

Stomatitis;

Dyspepsi;

Mavesmerter

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Erythema;

Udslæt;

Neglesygdomme

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi;

Artralgi;

Smerter i ekstremiteterne;

Knoglesmerter;

Rygsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni;

Periferalt ødem;

Pyrexi;

Træthed;

Inflammation i slimhinderne;

Smerter;

Influenza-lignende symptomer;

Brystsmerter;

Letargi

dk_hum_49986_spc.doc

Side 18 af 44

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Kulderystelser

Undersøgelser

Vægtforøgelse

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100

m² i kombination med trastuzumab

Blod og lymfesystem

Meget almindelig: Hæmatologisk toksicitet var forhøjet hos de patienter, som modtog

trastuzumab og docetaxel, i forhold til de patienter som fik behandling med docetaxel alene

(32 % grad 3/4 neutropeni versus 22 %, under anvendelse af NCI-CTC kriterierne).

Bemærk, at dette sandsynligvis er underestimeret, da docetaxel alene ved en dosis på

100 mg/m² er kendt for at resultere i neutropeni hos 97 % af patienterne, 76 % grad 4,

baseret på laveste blodtælling. Forekomsten af febril neutropeni/neutropenisk sepsis var

også forhøjet hos de patienter, der fik behandling med Herceptin plus docetaxel (23 %

versus 17 % for de patienter, der fik behandling med docetaxel alene).

Hjerte

Symptomatisk hjertesvigt blev rapporteret hos 2,2 % af patienterne, som fik docetaxel plus

trastuzumab i forhold til 0 % af de patienter, som fik docetaxel alene. I docetaxel - plus

trastuzumab - armen, havde 64 % modtaget en tidligere behandling med antracyclin som

adjuverende behandling sammenlignet med 55 % i docetaxel-armen alene.

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination med

capecitabin

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Oral candidiasis (G3/4: < 1 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 63 %);

Anæmi (G3/4: 10 %)

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Nedsat appetit

Dehydrering (G3/4: 2 %);

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: < 1 %);

Paræsthesi (G3/4: < 1 %)

Svimmelhed;

Hovedpine (G3/4: < 1 %);

Perifer neuropati

Øjne

Forhøjet lakrimation

Luftveje, thorax og

mediastinum

Pharyngolaryngeale smerter

(G3/4: 2 %)

Dyspnø (G3/4: 1 %);

Hoste (G3/4: < 1 %);

Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4: 18 %);

Diarré (G3/4: 14 %);

Kvalme (G3/4: 6 %);

Opkastning (G3/4: 4 %);

Konstipation (G3/4: 1 %);

Mavesmerter (G3/4: 2 %);

Dyspepsi

Øvre mavesmerter;

Tør mund

Hud og subkutane væv

Hånd- og fodsyndrom

(G3/4: 24 %);

Dermatitis;

Erythematøst udslæt

dk_hum_49986_spc.doc

Side 19 af 44

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Alopeci (G3/4: 6 %);

Neglesygdomme (G3/4: 2 %)

(G3/4: < 1 %);

Misfarvning af negle;

Onycholysis (G3/4: 1 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 2 %);

Artralgi (G3/4: 1 %)

Smerter i ekstremiteterne

(G3/4: < 1 %);

Rygsmerter (G3/4: 1 %);

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (G3/4: 3 %);

Pyrexi (G3/4: 1 %);

Træthed/svaghed (G3/4: 5 %);

Perifert ødem (G3/4: 1 %)

Letargi; smerter

Undersøgelser

Vægttab;

G3/4 forhøjet bilirubin i blodet

(9 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination med

prednison eller prednisolon

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 3,3 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Anæmi (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopeni; (G3/4:

0,6 %); Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 0,6 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 0.6 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 1,2 %);

Dysgeusi (G3/4: 0 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 0 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

(G3/4: 0,6 %)

Hjerte

Nedsat venstre

ventrikelfunktion (G3/4:

0,3 %)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnø (G3/4: 0,6 %);

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

Diarré (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Pharyngitis

(G3/4: 0,9 %);

Opkastning (G3/4: 1,2 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme (ikke alvorlig)

Eksfoliativt udslæt (G3/4:

0,3 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

Myalgi (G3/4: 0,3 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed (G3/4: 3,9 %);

Væskeretention (alvorlig:

0,6 %)

dk_hum_49986_spc.doc

Side 20 af 44

Tabel over bivirkninger ved adjuverende behandling af brystkræft med docetaxel 75

mg/m² i

kombination med doxorubicin og cyclophosphamid hos patienter med lymfeknude-positiv

(TAX

316) og lymfeknude- negativ (GEICAM 9805) brystkræft – pooled data

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektioner

(G3/4: 2,4 %);

Neutropenisk infektion

(G3/4: 2,6 %)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 3 %);

Neutropeni

(G3/4: 59,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 1,6 %);

Febril neuropeni

(G3/4: NA)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 0,6 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 1,5 %)

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4:

0,6 %);

Perifer sensorisk

neuropati

(G3/4: < 0,1 %)

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 0 %);

Synkope (G3/4: 0 %);

Neurotoksicitet

(G3/4: 0 %);

Døsighed (G3/4: 0 %)

Øjne

Konjunktivitis

(G3/4: < 0,1 %)

Øget tåresekretion

(G3/4: < 0,1 %);

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,2 %);

Vaskulære sygdomme

Hedeture (G3/4: 0,5 %)

Hypotension

(G3/4: 0 %);

Flebitis (G3/4: 0 %)

Lymfødem (G3/4:

0 %)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5,0 %);

Stomatitis

(G3/4: 6,0 %);

Opkastning

(G3/4: 4,2 %);

Diarré (G3/4: 3,4 %);

Mavesmerter

(G3/4: 0,4 %)

Obstipation

(G3/4: 0,5 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (persisterende:

< 3 %);

Hudsygdomme

(G3/4: 0,6 %);

Neglesygdomme

(G3/4: 0,4 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

Artralgi (G3/4: 0,2 %)

dk_hum_49986_spc.doc

Side 21 af 44

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Det reproduktive

system og mammae

Amenorré (G3/4: NA)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (G3/4: 10,0 %);

Feber (G3/4: NA);

Perifert ødem

(G3/4: 0,2 %)

Undersøgelser

Vægtforøgelse

(G3/4: 0 %);

Vægttab (G3/4: 0,2 %)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved adjuverende behandling af brystkræft med

docetaxel 75

mg/m² i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid hos patienter

med lymfeknude-positiv (TAX

316) og lymfeknude-negativ (GEICAM 9805) brystkræft

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati fortsatte under opfølgning hos 10 patienter ud af 84 patienter

med perifer sensorisk neuropati ved slutningen af kemoterapien i det lymfeknude-positive

brystkræft-studie (TAX 316).

Hjerte

I studiet TAX 316 oplevede 26 patienter (3,5 %) i TAC-armen og 17 patienter (2,3 %) i

FAC-armen kongestivt hjertesvigt. Alle patienter undtagen en patient i hver arm blev

diagnosticeret med CHF mere end 30 dage efter behandlingsperioden. To patienter i TAC-

armen og 4 patienter i FAC-armen døde af hjertesvigt.

Hud og subkutane væv

I studiet TAX 316 blev alopeci, der persisterede ind i followup-perioden efter endt

kemoterapi, rapporteret hos 687 ud af 744 TAC-patienter og hos 645 ud af

736 FAC-patienter.

Ved slutningen af followup-perioden (faktisk median follow-up-tid var 96 måneder) blev

alopeci fortsat observeret hos 29 TAC-patienter (3,9 %) og hos 16 FAC-patienter (2,2 %).

I studiet GEICAM 9805 blev alopeci, der persisterede ind i followup-perioden efter endt

kemoterapi, rapporteret hos 49 ud af 532 TAC-patienter og hos 35 ud af 519 FAC-

patienter.

Ved slutningen af followup-perioden (faktisk median follow-up-tid var 77 måneder) blev

alopeci fortsat observeret hos 3 TAC-patienter (0,6 %) og hos 1 FAC-patient (0,2 %).

Det reproduktive system og mammae

Amenorré fortsatte under opfølgning hos 121 patienter ud af de 202 patienter med

amenorré ved slutningen af kemoterapien i studiet TAX 316.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

I studiet TAX 316 fortsatte perifert ødem hos 19 patienter ud af de 119 patienter med

perifert ødem i TAC-armen og hos 4 patienter ud af de 23 patienter med perifert ødem i

FAC-armen.

I studiet GEICAM 9805 fortsatte lymfødem hos 4 ud af 5 patienter med lymfødem ved

slutningen af kemoterapien.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 22 af 44

Akut leukæmi / myelodysplastisk syndrom

Efter 10 års followup i TAX 316 studiet blev akut leukæmi rapporteret hos 4 ud af

744 TAC-patienter og hos 1 ud af 736 FAC-patienter. Myelodysplastisk syndrom blev

rapporteret hos 2 ud af 744 TAC- patienter og hos 1 ud af 736 FAC-patienter.

Ved en median opfølgningstid på 77 måneder forekom akut leukæmi hos 1 ud af 532

(0,2 %) patienter, som fik docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid i GEICAM 9805-

studiet. Der blev ikke set nogen tilfælde hos patienter, der fik fluoruracil, doxorubicin og

cyclophosphamid. Myelodysplastisk syndrom blev ikke diagnosticeret i nogen af

behandlingsgrupperne.

Neutropeniske komplikationer

Tabellen nedenfor viser, at hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og

neutropenisk infektion var lavere hos patienter, der fik G-CSF profylaktisk, efter det blev

gjort obligatorisk i TAC- armen i GEICAM-studiet.

Neutropeniske komplikationer hos patienter, der får TAC med eller uden G

CSF-profylakse

(GEICAM 9805)

Uden primær G-CSF-

profylakse

(n = 111) n (%)

Med primær G-CSF-

profylakse

(n = 421) n (%)

Neutropeni (grad 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febril neutropeni

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenisk infektion

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropenisk infektion (grad 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabel over bivirkninger ved behandling af gastrisk adenokarcinom med docetaxel 75

mg/m² i

kombination med cisplatin og 5

fluoruracil

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Neutropenisk infektion;

Infektion (G3/4: 11,7 %)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 20,9 %);

Neutropeni (G3/4: 83,2 %);

Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 1,7 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 8,7 %)

Svimmelhed (G3/4: 2,3 %);

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 1,3 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

(G3/4: 0 %)

Øre og labyrint

Nedsat hørelse (G3/4: 0 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 1,0 %)

Mave-tarmkanalen

Diarré (G3/4: 19,7 %);

Kvalme (G3/4: 16 %);

Stomatitis (G3/4: 23,7 %);

Konstipation (G3/4: 1,0 %);

Gastrointestinale smerter

(G3/4: 1,0 %);

dk_hum_49986_spc.doc

Side 23 af 44

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Opkastning (G3/4: 14,3 %)

Oesophagitis/dysfagi/odynofagi

(G3/4: 0,7 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %)

Kløende udslæt (G3/4: 0,7 %);

Neglesygdomme (G3/4:

0,7 %);

Hudafskalning (G3/4: 0 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 19,0 %);

Feber (G3/4: 2,3 %);

Væskeretention

(alvorlig/livstruende: 1 %)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af gastrisk adenokarcinom med

docetaxel 75

mg/m² i kombination med cisplatin og 5

fluoruracil

Blod og lymfesystem

Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom hos respektivt 17,2 % og 13,5 % af

patienterne, uanset anvendelse af G-CSF. G-CSF blev anvendt som sekundær profylakse

hos 19,3 % af patienterne (10,7 % af cyklus). Febril neutropeni og neutropenisk infektion

forekom respektivt hos 12,1 % og 3,4 % af patienterne, når patienterne modtog

profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % af patienterne uden profylaktisk G-CSF (se

punkt 4.2).

Tabel over bivirkninger ved behandling af hoved- og halskræft med docetaxel 75

mg/m² i

kombination med cisplatin og 5

fluoruracil

Induktionskemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektion (G3/4:

6,3 %);

Neutropenisk infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og

polypper)

Kræftsmerter

(G3/4: 0,6 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G3/4: 76,3 %);

Anæmi (G3/4: 9,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 5,2 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke

alvorlig)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi;

Perifer sensorisk

Svimmelhed

dk_hum_49986_spc.doc

Side 24 af 44

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

neuropati (G3/4: 0,6 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation;

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

Hjerte

Iskæmisk hjertesygdom

(G3/4: 1,7 %)

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

Vaskulære sygdomme

Venesygdomme

(G3/4: 0,6 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Stomatitis

(G3/4: 4,0 %);

Diarré (G3/4: 2,9 %);

Opkastning

(G3/4: 0,6 %)

Konstipation;

Oesophagitis/dysfagi/

odynofagi

(G3/4: 0,6 %);

Gastrointestinale

smerter;

Dyspepsi;

Gastrointestinale

blødninger

(G3/4: 0,6 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 10,9 %)

Kløende udslæt;

Tør hud;

Hudafskalning

(G3/4: 0,6 %)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 3,4 %);

Pyreksi (G3/4: 0,6 %);

Væskeretention;

Ødem

Undersøgelser

Vægtstigning

Induktionskemoterapi efterfulgt af kemo- og stråleterapi (TAX 324)

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Infektion (G3/4: 3,6 %)

Neutropenisk infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og

polypper)

Cancersmerter

(G3/4: 1,2 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G3/4: 83,5 %);

Anæmi (G3/4: 12,4 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 4,0 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

dk_hum_49986_spc.doc

Side 25 af 44

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4:

12,0 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi

(G3/4: 0,4 %);

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4:

1,2 %)

Svimmelhed

(G3/4: 2,0 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4:

0,4 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

(G3/4: 1,2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Iskæmisk

hjertesygdom

Vaskulære lidelser

Venesygdomme

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4:

13,9 %);

Stomatitis

(G3/4: 20,7 %);

Opkastning

(G3/4: 8,4 %)

Diarré (G3/4: 6,8 %);

Esophagitis/dysphagi/

odynophagi

(G3/4: 12,0 %)

Konstipation

(G3/4: 0,4 %)

Dyspepsi (G3/4: 0,8 %)

Gastrointestinal smerte

(G3/4: 1,2 %)

Gastrointestinal

blødning (G3/4: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %);

Kløende udslæt

Tør hud;

Afskalning

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 4,0 %);

Febril tilstand

(G3/4: 3,6 %);

Væskeretention

G3/4: 1,2 %);

Ødemer (G3/4: 1,2 %)

Undersøgelser

Vægttab

Vægtøgning

Erfaringer efter markedsføring

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Der er rapporter om tilfælde af akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom, når

docetaxel blev administreret i kombination med andre kemoterapeutika og/eller

radioterapi.

Blod og lymfesystem

Der er rapporter om knoglemarvsdepression og andre hæmatologiske bivirkninger. Der er

rapporter om dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse med sepsis

eller multiorgan-svigt.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 26 af 44

Immunsystemet

Der er rapporter om anafylaktisk shock, i nogle tilfælde letale.

Nervesystemet

Der er observeret sjældne tilfælde af kramper eller forbigående tab af bevidstheden under

administration af docetaxel. Disse reaktioner er også set under infusion med lægemidlet.

Øjne

Der er observeret meget sjældne tilfælde af forbigående synsforstyrrelser (glimt, lysglimt,

pletter i synsfeltet) typisk forekommende under infusion med lægemidlet og i forbindelse

med overfølsomheds-reaktioner. Disse var reversible ved ophør af behandlingen. Tilfælde

af lakrimation med eller uden konjunktivitis, da der er sjældne rapporter om tilfælde af

obstruktion af tårekanalerne, som resulterede i usædvanlig kraftigt tåreflod. Tilfælde af

cystoidt makulaødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel.

Øre og labyrint

Der er rapporter om sjældne tilfælde af ototoksicitet, nedsat hørelse og/eller tab af hørelse.

Hjerte

Sjældne tilfælde af myokardieinfarkt er rapporteret.

Vaskulære sygdomme

Venøse tromboemboliske tilfælde er sjældent rapporteret.

Luftveje, thorax og mediastinum

Akut respiratorisk distress syndrom og tilfælde af interstitiel pneumoni/pneumonitis,

interstitiel lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt, sommetider letale, er

rapporteret sjældent. Der er rapporter om sjældne tilfælde af strålepneumonitis hos

patienter, som samtidig fik strålebehandling.

Mave-tarmkanalen

Der er rapporter om sjælden forekomst af dehydrering som en konsekvens af

gastrointestinale lidelser, gastrointestinal perforation, iskæmisk colitis, colitis og

neutropenisk enterocolitis. Der er rapporter om sjældne tilfælde af ileus og intestinal

obstruktion.

Lever og galdeveje

Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde af hepatitis, nogle gange letale, hovedsageligt

hos patienter med præ-eksisterende leversygdomme.

Hud og subkutane væv

Med docetaxel er der rapporter om meget sjældne tilfælde af kutan lupus erythematosus og

bulløst udslæt, såsom erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk

epidermal nekrolyse. Andre samtidige risikofaktorer kan muligvis have medvirket til

udviklingen af disse virkninger. Ved behandling med docetaxel er der rapporteret om

sklerodermi-lignende forandringer, som oftest forudgået af perifert lymfødem. Tilfælde af

vedvarende alopeci er rapporteret.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 27 af 44

Nyre og urinveje

Nyreinsufficiens og nyresvigt er rapporteret. I ca. 20 % af tilfældene var der ingen

risikofaktorer for akut nyresvigt såsom samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler

og gastrointestinale sygdomme.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Der er sjældne rapporter om radiation recall-fænomen.

Væskeretention er ikke ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension.

Dehydrering og pulmonar ødem er sjældent rapporteret.

Metabolisme og ernæring

Der er rapporteret tilfælde af hyponatriæmi, typisk forbundet med dehydrering, opkastning

og pneumoni.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er få rapporter om overdosering. Der er ingen kendt antidot til overdosering med

docetaxel. I tilfælde af en overdosis skal patienten indlægges på en specialafdeling og de

vitale funktioner skal følges nøje. I tilfælde af en overdosis kan der forventes en forværring

af bivirkninger. De forventede komplikationer ved overdosis vil være knoglemarv-

suppression, perifer neurotoksicitet og mucositis. Patienter bør modtage terapeutisk G-CSF

så snart som muligt efter overdosering er erkendt. Om nødvendigt bør man tage andre

passende symptomatiske forholdsregler.

4.10

Udlevering

BEGR – kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L01CD02. Taxaner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin

til stabile mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket

dk_hum_49986_spc.doc

Side 28 af 44

medfører et udtalt fald i koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til

mikrotubuli medfører ingen ændring i antallet af protofilamenter.

In vitro-studier har vist, at Docetaxel ødelægger det mikrotubulære netværk i celler, som er

essentielle for mitosen og cellulære funktioner i interfasen.

Farmakodynamisk virkning

Docetaxel fandtes in vitro at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane

tumorcellelinjer samt over for humane tumorceller fra frisk udtaget væv i klonogene

assays. Docetaxel opnår høje intracellulære koncentrationer og forbliver længe

intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være aktivt over for nogle, men ikke alle

cellelinjer, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis tilstedeværelse er bestemt af

"multidrug resistance"-genet (MDR-genet). In vivo er docetaxels aktivitet uafhængig af

behandlingsregimet og har eksperimentielt vist et bredt spektrum af antineoplastisk

aktivitet over for murine og transplanterede humane tumorer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Brystkræft

Docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid: Adjuverende behandling

Patienter med operabel, lymfeknude-positiv brystkræft (TAX

316)

Data fra et multicenter åbent randomiseret studium støtter anvendelsen af docetaxel som

den adjuverende behandling til patienter med operabel lymfeknude-positiv brystkræft og

KPS >

80 % i alderen mellem 18 og 70 år. Efter stratificering i henhold til antallet af

positive lymfeknuder (1-3, 4+), blev 1.491 patienter randomiseret til enten at få enten

docetaxel 75 mg/m² administreret en time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid

500 mg/m² (TAC-arm), eller doxorubicin 50 mg/m², fulgt af fluoruracil 500 mg/ m² og

cyclophosphamid 500 mg/m² (FAC-arm). Begge regimer blev administreret en gang hver

3. uge i 6 perioder. Docetaxel blev administreret som en 1-times infusion. Alle andre

lægemidler blev givet som intravenøs bolus på dag 1. G-CSF blev administreret som

sekundær profylakse til patienter, som fik kompliceret neutropeni (febril neutropeni,

forlænget neutropen eller infektion). Patienter på TAC-armen fik antibiotisk profylakse

med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10 dage, startende på dag 5 af hver

periode, eller lignende. Efter den sidste cyklus af kemoterapi, fik patienter i begge arme,

der havde positive østrogen- og/eller progesteron-receptorer tamoxifen 20 mg daglig i op

til 5 år. Adjuverende stråleterapi blev givet i henhold til eksisterende vejledninger på de

deltagende centre og blev givet til 69 % af patienterne, som fik TAC, og 72 % af

patienterne som fik FAC. Der blev udført to interim-analyser og en endelig analyse. Den

første interim-analyse var planlagt til 3 år efter datoen, hvor halvdelen af tilmeldingerne til

studiet var nået. Den anden interim-analyse blev udført efter optagelse af i alt 400

sygdoms-fri overlevelser (DFS), hvilket førte til en median opfølgningstid på 55 måneder.

Den endelige analyse blev udført, da alle patienter havde nået deres 10 års followup-besøg

(medmindre de havde DFS eller udgik tidligere fra followup). DFS var det primære

effektendepunkt, og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunkt.

Der blev udført en endelig analyse med en aktuel median followup på 96 måneder. Der

blev vist signifikant længere sygdoms-fri overlevelse i TAC-armen end FAC-armen.

Forekomsten af tilbagefald ved 10 år var reduceret hos de patienter som fik TAC,

dk_hum_49986_spc.doc

Side 29 af 44

sammenlignet med dem, som fik FAC (henholdsvis 39 % versus 45 %). Det betyder en

absolut risikoreduktion på 6 % (p = 0,0043). Total overlevelse ved 10 år var også

signifikant forøget med TAC i forhold til FAC (henholdsvis 76 % versus 69 %). Det

betyder en absolut risikoreduktion for død på 7 % (p = 0,002). Da fordelenet hos patienter

med 4+lymfeknuder ikke var statistisk signifikant for DFS og OS, blev den positive

benefit/risk fordeling for TAC hos patienter med 4+lymfeknuder ikke helt demonstreret

ved den endelige analyse.

Overordnet demonstrerer resultaterne fra studierne en positiv benefit/risiko fordeling for

TAC sammenlignet med FAC.

Fordelingen af TAC-behandlede patienter ifølge allerede definerede større prognostiske

faktorer blev analyseret:

Sygdoms-fri overlevelse

Total overlevelse

Patient

fordeling

Antal

patienter

Hazard

ratio*

95 %CI

P =

Hazard

ratio*

95 %CI

p =

Antal positive

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

lymfeknuder

I alt

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*En Hazard ratio på mindre end 1 indikerer, at TAC kan associeres med længere sygdoms-fri

overlevelse og længere total overlevelse sammenlignet med FAC.

Patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, egnet til behandling med

kemoterapi (GEICAM 9805)

Data fra et multicenter, åbent, randomiseret studium støtter anvendelsen af docetaxel som

adjuverende behandling til patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, der er

egnede til kemoterapibehandling. 1.060 patienter blev randomiseret til at få enten

docetaxel 75 mg/m² administreret 1 time efter doxorubicin 50 mg/m² og cyclophosphamid

500 mg/m² (539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m² efterfulgt af

fluoruracil 500 mg/m² og cyclophosphamid 500 mg/m² (521 patienter i FAC-armen) som

adjuverende behandling. Patienterne havde operabel, lymfeknude-negativ brystkræft med

høj risiko for tilbagefald ifølge 1998 St. Gallen-kriterierne (tumorstørrelse > 2 cm og/eller

negative østrogenreceptorer (ER) og progesteronreceptorer (PR) og/eller høj

histologisk/nukleær grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer blev

administreret en gang hver 3. uge i 6 cykler. Docetaxel blev administreret som infusion

over 1 time, alle andre lægemidler blev givet intravenøst på dag 1 hver 3. uge. Primær

G-CSF-profylakse blev gjort obligatorisk i TAC-armen, efter 230 patienter var blevet

randomiseret. Hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk

infektion blev reduceret hos patienter der fik primær G-CSF-profylakse (se pkt. 4.8). I

begge arme fik patienter med ER+ og/eller PR+ tumorer 20 mg tamoxifen en gang daglig i

op til 5 år efter den sidste kemoterapicyklus. Adjuverende strålebehandling blev

administreret i henhold til guidelines på de deltagende behandlingssteder og blev givet til

57,3 % af de patienter, der fik TAC, og til 51,2 % af de patienter, der fik FAC.

Den mediane varighed af followup perioden var 77 måneder. Der blev vist signifikant

længere sygdoms-fri overlevelse i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-

behandlede patienter havde 32 % lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de

dk_hum_49986_spc.doc

Side 30 af 44

patienter, der blev behandlet med FAC (hazard-ratio = 0,68; 95 % CI (0,49-0,93);

p = 0,01).

Samlet overlevelse (SO) var også længere i TAC-armen, hvor TAC-behandlede patienter

havde 24 % lavere risiko for død sammenlignet med FAC-behandlede patienter (hazard

ratio = 0,76; 95 % CI (0,46-1,26; p = 0,29). Dog var fordelingen af SO ikke signifikant

forskellig i de to grupper.

Undergrupper af TAC-behandlede patienter efter prospektivt definerede betydningsfulde

prognostiske faktorer blev analyseret (se tabel nedenfor):

Undergruppeanalyser – adjuverende behandling hos patienter med lymfeknude-negativ brystkræft

(intent-to-treat analyse)

Undergruppe

Antal patienter

i TAC armen

Sygdoms-fri overlevelse

Hazard ratio*

95 % CI

Samlet

0,68

0,49-0,93

Alderskategori 1

< 50 år

≥ 50 år

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Alderskategori 2

< 35 år

≥ 35 år

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Hormonel

receptorstatus

Negativ

Positiv

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tumorstørrelse

≤ 2 cm

> 2 cm

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Histologisk grad

Grad 1 (inklusiv grader,

der ikke er fastsat)

Grad 2

Grad 3

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Menopausal status

Præ-menopausal

Post-menopausal

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

*Hazard ratio (TAC/FAC) på mindre end 1 indikerer, at der er en sammenhæng mellem TAC og en

længere sygdoms-fri overlevelse, sammenlignet med FAC.

Der blev udført eksplorativ undergruppeanalyse af sygdoms-fri overlevelse for patienter,

der opfylder kriterierne for kemoterapi ifølge 2009 St. Gallen-kriterierne – (ITT

population). Resultaterne er anført nedenfor.

Undergruppe

TAC

(n=539)

FAC

(n=521)

Hazard ratio

(TAC/FAC)

(95 % CI)

p-værdi

Opfylder relativ indikation

for kemoterapi

dk_hum_49986_spc.doc

Side 31 af 44

Undergruppe

TAC

(n=539)

FAC

(n=521)

Hazard ratio

(TAC/FAC)

(95 % CI)

p-værdi

18/214

(8,4 %)

26/227

(11,5 %)

0,796

(0,434-1,459)

0,4593

48/325

(14,8 %)

69/294

(23,5 %)

0,606

(0,42-0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid

FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin and cyclophosphamid

CI = Konfidensinterval

ER = østrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse > 5 cm

Den estimerede hazard ratio blev udregnet ved hjælp af Cox proportional hazard-model

med behandlingsgruppen som faktor.

Docetaxel som enkeltstof

Der er udført to randomiserede, sammenlignende fase III-studier med docetaxel doseret

hver 3. uge i den anbefalede dosis på 100 mg/m² til patienter med metastatisk brystkræft.

Der indgik henholdsvis 326 patienter, som tidligere havde fået behandling med alkylerende

stoffer uden effekt, og 392 patienter, som tidligere havde fået behandling med anthracyclin

uden effekt.

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden effekt,

blev docetaxel sammenlignet med doxorubicin (75 mg/m² hver 3. uge). Uden at påvirke

overlevelsestiden (docetaxel 15 måneder mod doxorubicin 14 måneder, p = 0,38) eller

tiden til progression (docetaxel 27 uger mod doxorubicin 23 uger, p = 0,54), øgede

docetaxel responsraten (52 % mod 37 %, p = 0,01) og gav hurtigere respons (12 uger mod

23 uger, p = 0,007). 3 patienter (2 %), der fik docetaxel, ophørte med behandlingen grundet

væskeretention, hvorimod 15 patienter (9 %), der fik doxorubicin, stoppede behandlingen

grundet hjertetoksicitet (3 tilfælde af letal hjerteinsufficiens).

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden effekt, blev

docetaxel sammenlignet med kombinationsbehandling med mitomycin C og vinblastine

(12 mg/m² hver 6. uge og 6 mg/m² hver 3. uge). Docetaxel øgede responsraten (33 % mod

12 %, p < 0,0001), forlængede tiden til progression (19 uger mod 11 uger, p = 0,0004),

samt forlængede overlevelsen (11 måneder mod 9 måneder, p = 0,01).

I de 2 her nævnte fase III-studier viste docetaxel den samme sikkerhedsprofil som tidligere

blev set i fase II-studierne (se pkt. 4.8).

Et åbent multicenter randomiseret fase III-studie blev udført for at sammenligne docetaxel

monoterapi med paclitaxel i behandlingen af fremskreden brystkræft hos patienter, hvis

tidligere behandling havde inkluderet et antracyklin. 449 patienter blev randomiseret til

enten at modtage docetaxel monoterapi 100 mg/m² givet som 1 times infusion eller

dk_hum_49986_spc.doc

Side 32 af 44

paclitaxel 175 mg/m² givet som en infusion over 3 timer. Begge behandlingsmåder blev

administreret hver 3. uge.

Docetaxel forlængede median-tiden til progression (24,6 uger vs 15,6 uger; p < 0,01) og

median- overlevelse (15,3 måneder vs 12,7 måneder; p = 0,03) uden at påvirke det primære

endepunkt (32 % vs 25 %, p = 0,10), samlet respons rate (32 % vs 25 %, p = 0,10).

Flere grad 3/4 bivirkninger blev observeret for docetaxel monoterapi (55,4 %)

sammenlignet med paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel i kombination med doxorubicin

Et stort randomiseret fase III-studie, med 429 tidligere ubehandlede patienter med

metastatisk sygdom, er blevet udført med doxorubicin (50 mg/m²) i kombination med

docetaxel (75 mg/m²) (AT arm) versus doxorubicin (60 mg/m²) i kombination med

cyclophosphamid (600 mg/m²) (AC arm). Begge regimer blev indgivet på dag 1 hver

3. uge.

Tiden til progression (TTP) var signifikant længere i AT-armen i forhold til AC-

armen, p = 0,0138. TTP-medianen var 37,3 uger (95 %CI: 33,4-42,1) i AT-armen og

31,9 uger (95 %CI: 27,4-36,0) i AC-armen.

Den totale responshyppighed var signifikant højere i AT-armen i forhold til AC-

armen, p = 0,009. Total responshyppighed var 59,3 % (95 %CI: 52,8-65,9) I AT-

armen i forhold til 46,5 % (95 %CI: 39,8-53,2) i AC-armen.

I dette studie viste AT-armen en hyppigere forekomst af alvorlig neutropeni (90 % versus

68,6 %), febril neutropeni (33,3 % versus 10 %), infektion (8 % versus 2,4 %), diarré

(7,5 % versus 1,4 %), asteni (8,5 % versus 2,4 %) og smerter (2,8 % versus 0 %) end AC-

armen. På den anden side viste AC-armen en hyppigere forekomst af alvorlig anæmi

(15,8 % versus 8,5 %) end AT-armen og tillige en hyppigere forekomst af alvorlig

hjertetoksicitet: Hjerteinsufficiens (3,8 % versus 2,8 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 20 %

(13,1 % versus 6,1 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toksisk død

forekom hos 1 patient i AT-armen (hjerteinsufficiens) og i 4 patienter i AC-armen (1 på

grund af septisk shock og 3 på grund af hjerteinsufficiens). I begge arme var livskvaliteten

målt via et EORTC-spørgeskema sammenlignelig og stabil under behandling og

opfølgning.

Docetaxel i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab blev undersøgt til behandling af patienter med

metastatisk brystkræft, hvis tumorer var HER2-positive, og som ikke tidligere havde fået

kemoterapi for metastatisk sygdom. 186 patienter blev randomiseret til at få docetaxel

(100 mg/m²) med eller uden trastuzumab. 60 % af patienter fik først anthracyclinbaseret

adjuverende kemoterapi. docetaxel + trastuzumab var effektivt til patienterne, uanset om

de havde fået adjuverende anthracyclin eller ikke. Den primære testmetode, som blev

anvendt til at bestemme HER2-positivitet i dette pivotal-studie var immunohistokemi

(IHC). En mindre del af patienterne blev testet ved hjælp af fluoroscence in situ

hybridization (FISH). I dette studium havde 87 % af patienterne sygdom, som var IHC 3+,

og 95 % af de inkluderede patienter havde sygdom, som var IHC 3+ og/eller patienterne

var FISH positive. Resultaterne af effekten er opsummeret i den følgende tabel:

dk_hum_49986_spc.doc

Side 33 af 44

Parameter

Docetaxel plus trastuzumab

N = 92

Docetaxel

N = 94

Response rate

61 %

34 %

(95 %CI)

(50-71)

(25-45)

Gennemsnitlig varighed af

respons

11,4

(måneder)

(95 %CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Gennemsnitlig TTP (måneder)

10,6

(95 %CI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Gennemsnitlig overlevelse

30,5

22,1

(måneder)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

(95 %CI)

TTP = tid til progression. ”ne” indikerer at dette ikke kunne estimeres eller ikke blev nået.

Fuldt analysesæt (intent to treat)

Estimeret median overlevelse.

Docetaxel i kombination med capecitabin

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med

lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi med et

anthracyklin, har været uden effekt. I dette kliniske studium randomiseredes 255 patienter

til behandling med docetaxel (75 mg/m² som en 1-times intravenøs infusion hver 3. uge)

og capecitabin (1.250 mg/m² to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause).

256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/ m² som

1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +

capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De objektive responsrater i den randomiserede

population (investigators vurdering) var 41,6 % (docetaxel + capecitabin) vs. 29,7 %

(docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i

kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil

progression var 186 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Ikke-småcellet lungekræft

Patienter, der tidligere har fået behandling med kemoterapi med eller uden

strålebehandling.

I et fase III-studie med tidligere behandlede patienter var tid til progression (12,3 uger vs.

7 uger) og den samlede overlevelse signifikant længere for docetaxel ved doseringen

75 mg/m² end for bedste palliative behandling. Den 1-årige overlevelsesrate var signifikant

længere med docetaxel (40 %) end for bedste palliative behandling (16 %). Der var mindre

brug af smertestillende morfika (p < 0,01), smertestillende ikke-morfika (p < 0,01), anden

ikke-sygdomsrelateret medicin (p = 0,06) og strålebehandling (p < 0,01) hos de patienter,

der fik behandling med docetaxel ved doseringen 75 mg/m² end hos patienterne, der fik

bedste palliative behandling.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 34 af 44

Den samlede overlevelsesrate var 6,8 % i de evaluerbare patienter, og median-varigheden

for respons var 26,1 uge.

Docetaxel i kombination med platinmidler hos patienter der ikke tidligere er behandlet

med kemoterapi

1.218 patienter med inoperabel ikke-småcellet lungekræft stadium IIIB eller IV med KPS

på 70 % eller mere og som ikke tidligere havde fået kemoterapi mod denne tilstand, blev i

et fase III-studie randomiseret til enten docetaxel (T) 75 mg/m² administreret som 1-times

infusion umiddelbart efterfulgt af cisplatin (Cis) 75 mg/m² administreret i løbet af 30-

60 minutter hver 3. uge (TCis), docetaxel 75 mg/m² som en 1-times infusion i kombination

med carboplatin (AUC 6 mg/ml per min) administreret i løbet af 30-60 minutter hver

3. uge, vinorelbin (V) 25 mg/ m² administreret i løbet af 6 til 10 minutter på dag 1, 8, 15,

22 efterfulgt af cisplatin 100 mg/m² administreret på dag 1 af cyklusser gentaget hver

4. uge (VCis).

Overlevelsesdata, median progressionstid og responsrater for studiets to arme er illustreret

i nedenstående tabel:

TCis

N = 408

VCis

n = 404

Statistisk analyse

Total overlevelse

(Primær endepunkt)

Median overlevelsestid (måneder)

1-års overlevelse (%)

2-års overlevelse (%)

11,3

10,1

Hazard ratio: 1,122

(97,2 %CI: 0.937; 1,342)*

Behandlingsforskel 5,4 %

(95 %CI: -1,1; 12,0)

Behandlingsforskel 6,2 %

(95 %CI: 0,2; 12,3)

Gennemsnitlig tid til progression

(uger)

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

(95 %CI: 0,876; 1,216)

Total response rate (%)

31,6

24,5

Behandlingsforskel 7,1 %

(95 %CI:0,7; 13,5)

*: rettet for multible sammenligninger og justeret for stratification faktorer (stadie af sygdommen

og behandlingsregion), baseret på beregnelig patientpopulation.

Sekundære endepunkter inkluderede forandring i smerter, global rating af livskvalitet med

EuroQoL-5D, lungekræft-symptom skala, og forandringer i karnosfkys performance status.

Resultater på disse endepunkter understøttede de primære endepunkter-resultater.

For docetaxel /carboplatin-kombinationen kunne der hverken bevises ekvivalent eller non-

inferior effekt sammenlignet med referencebehandlingen kombination VCis.

Prostatakræft

Sikkerheden og effekten af docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos

patienter med hormonrefraktær prostatakræft blev undersøgt i et randomiseret multicenter

fase III-studium. I alt 1.006 patienter med KPS ≥ 60 blev randomiseret i følgende

behandlingsgrupper:

Docetaxel 75 mg/m² hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 35 af 44

Docetaxel 30 mg/m² administreret ugentlig i de første 5 uger i en 6 ugers

behandlingsrunde i 5 behandlingsrunder.

Mitoxantrone 12 mg/m² hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

Alle 3 behandlingsregimer blev administreret i kombination med prednison eller

prednisolon 5 mg to gange daglig, kontinuerligt.

De patienter, der fik docetaxel hver 3. uge, viste signifikant længere total overlevelse

sammenlignet med dem, der fik mitoxantron. Stigningen i overlevelse set i armen med

ugentlig docetaxel var ikke statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantron-kontrol-

armen. Effekt-endepunkter for docetaxel- armene versus kontrol-armen er vist i

nedenstående tabel:

Endepunkt

Docetaxel hver

3. uge

Docetaxel hver

Mitoxantrone hver

3. uge

Antal patienter

Median overlevelsestid (måneder)

18,9

17,4

16,5

95 %CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Hazard ratio

0,761

0,912

95 %CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

p-værdi†*

0,0094

0,3624

Antal patienter

PSA**- response rate (%)

45,4

47,9

31,7

95 %CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-værdi*

0,0005

< 0,0001

Antal patienter

Smerte-response rate (%)

34,6

31,2

21,7

95 %CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-værdi*

0,0107

0,0798

Antal patienter

Tumor-response rate (%)

12,1

95 %CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-værdi*

0,1112

0,5853

†Stratificeret log rank test

*Tærskel for statististiskl signifikans = 0,0175

**PSA: Prostata-Specific Antigen

Taget i betragtning af, at docetaxel givet hver uge gav en lidt bedre sikkerhedsprofil end

docetaxel administreret hver 3. uge, er det en mulighed, at nogle patienter kan have fordel

af docetaxel administreret hver uge.

Ingen statistiske forskelle blev observeret mellem behandlingsgrupperne i Global-

livskvalitet.

Gastrisk adenokarcinom

Et multicenter, åbent, randomiseret studie har evalueret sikkerhed og effekt af docetaxel til

behandling af patienter med metastatisk gastrisk adenokarcinom, inklusive adenokarcinom

af den gastrooesophagele forbindelse. Patienterne havde ikke tidligere fået kemoterapi for

metastatisk sygdom. 445 patienter med KPS > 70 blev behandlet med enten docetaxel (T)

(75 mg/m² på dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m² på dag 1) og 5-fluoruracil

(F) (750 mg/m² pr. dag i 5 dage) eller cisplatin (100 mg/m² på dag 1) og 5-fluoruracil

(1.000 mg/m² pr. dag i 5 dage). Behandlings- cyklus var på 3 uger for TCF-armen og

dk_hum_49986_spc.doc

Side 36 af 44

4 uger for CF-armen. Median-antallet af cyklusser administreret pr. patient var 6 (med en

range på 1-16) for TCF-armen sammenlignet med 4 (med en range på 1-12) for CF-armen.

Progressionstid (TTP) var det primære endepunkt. Nedsættelsen af risikoen for progression

var 32,1 % og blev associeret med en signifikant længere TTP (p = 0,0004) til fordel for

TCF-armen. Overlevelse i alt var også signifikant længere (p = 0,0201) til fordel for TCF-

armen med en nedsættelse af risikoen for død på 22,7 %. Effektresultater er vist i den

følgende tabel:

Effekten af docetaxel ved behandling af patienter med gastrisk adenokarcinom

Endepunkt

TCF

n = 221

CF

n = 224

Median TTP (måneder)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

(95 %CI)

Hazard ratio

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

(95 %CI)

*p-værdi

Median overlevelse (måneder)

(95 %CI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2-års estimat (%)

18,4

Hazard ratio

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

(95 %CI)

*p-værdi

Responsrate i alt (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-værdi

0,0106

Progressiv sygdom som bedste overlevelse

respons (%)

16,7

25,9

*Ustratificerede logrank test

Undergruppe-analyser på tværs af alder, køn og race favoriserede samstemmende TCF-

armen sammenlignet med CF-armen.

En opfølgende analyse af overlevelse efter en median-tid på 41,6 måneder viste ikke

længere signifikant forskel, selv om TCF-regimet altid gav bedre resultater. Fordelen ved

TCF-regimet kontra CF-regimet var helt tydelig mellem 18 og 30 måneders follow-up.

Som helhed viste livskvalitet (LK) og kliniske fordele resultater i overensstemmelse med

fremgang til fordel for TCF-armen. De patienter, der blev behandlet i TCF-armen, havde

længere tid til 5 % definitiv forværring af den globale sundhedsstatus på QLQ-C30-

spørgeskemaet (p = 0,0121) og en længere tid til definitiv forværring af Karnofsky

performance status (p = 0,0088) sammenlignet med patienterne, som fik behandling med

Hoved- og halskræft

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med

pladecellecarcinom i hovedet og halsen (SCCHN) blev evalueret i et fase III, multicenter,

åbent, randomiseret studie (TAX 323). I dette studie blev 358 patienter med inoperabelt,

lokalt fremskreden SCCHN og WHO funktionsstatus 0 eller 1, randomiseret i en af to

behandlingsarme. Patienter i docetaxel-armen fik docetaxel (T) 75 mg/m² efterfulgt af

cisplatin (P) 75 mg/m² efterfulgt af 5-fluoruracil 750 mg/m² daglig som en kontinuerlig

dk_hum_49986_spc.doc

Side 37 af 44

infusion i 5 dage. Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser i tilfælde hvor

der som mindstemål blev observeret mindre respons (> 25 % reduktion i den

bidimensionelt målte tumorstørrelse) efter 2 cyklusser. Ved slutningen af kemoterapi fik

patienter, hvis sygdomstilstand ikke var forværret, strålebehandling i 7 uger med et interval

på mindst 4 uger og maksimalt 7 uger, udført efter fastlagte retningslinier (TPF/RT) I

komparator-armen af studiet fik patienterne cisplatin (P) 100 mg/m² efterfulgt af

5-fluoruracil (F) 1.000 mg/m² (PF) daglig i 5 dage. Dette regime blev administreret hver

3. uge i 4 cyklusser hos patienter, hvor der som mindstemål efter 2 cyklusser blev

observeret en mindre respons (≥ 25 % reduktion i den bidimensionalt målte tumor

størrelse). Efter endt kemoterapi, med et minimum interval på 4 uger og et maksimum

interval på 7 uger, blev de patienter, hvis sygdom ikke forværredes, strålebehandlet (RT) i

7 uger i henhold til de fastlagte retningslinier (PF/RT). Lokoregional behandling med

stråling blev givet enten med en konventionel fraktion (1,8 Gy-2,0 Gy en gang daglig,

5 dage om ugen til en total dosis på 66 til 70 Gy), eller accelererede/hyperfraktionerede

regimer af strålebehandling (to gange daglig, med et minimum interfraktion-interval på

6 timer, 5 dage pr. uge). I alt 70 Gy blev anbefalet til accelererede regimer og 74 Gy for

hyperfraktionerede systemer. Kirurgisk resektion blev tilladt efter kemoterapi, før eller

efter strålebehandling. Patienter fra TPF-armen blev behandlet med profylaktisk antibiotika

med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10 dage. Behandlingen begyndte på dag 5

i hver cyklus, eller tilsvarende.

Det primære endepunkt i dette studie, progression-fri overlevelse (PFS), var signifikant

længere i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 vs.

8,3 måneder respektivt) med en samlet median opfølgningstid på 33,7 måneder. Median

overlevelse i alt var også signifikant længere til fordel for TPF-armen sammenlignet med

PF-armen (median OS: 18,6 vs. 14,5 måneder respektivt) med en 28 % reduktion af

risikoen for død, p = 0,0128. Effektresultaterne er vist i tabellen nedenfor:

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med inoperable, lokale fremskredne

SCCHN (Hensigt at behandle-analyse)

Endepunkt

Docetaxel+ Cis+5-FU

n = 177

Cis+5-FU

n = 181

Median progression fri overlevelse (måneder)

11,4

(95 %CI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Tilpasset hazard ratio

0,70

(95 %CI)

(0,55-0,89)

*p-værdi

0,0042

Median overlevelse (måneder)

18,6

14,5

(95 %CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Hazard ratio

0,72

(95 %CI)

(0,56-0,93)

**p-værdi

0,0128

Bedste respons i alt til kemoterapi (%)

67,8

53,6

(95 %CI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-værdi

0,006

Bedste respons i alt til studiebehandling

72,3

58,6

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 %CI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-værdi

0,006

Median varighed af respons til kemoterapi ±

n = 128

n = 106

strålebehandling (måneder)

15,7

11,7

(95 %CI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

dk_hum_49986_spc.doc

Side 38 af 44

Endepunkt

Docetaxel+ Cis+5-FU

n = 177

Cis+5-FU

n = 181

Hazard ratio

0,72

(95 %CI)

(0,52-0,99)

**p-værdi

0,0457

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

*Cox model (tilpasning til primær tumor, T og N kliniske stadier og PSWHO)

**Logrank test

*** Chi-square-test

Livskvalitetsparametre

De patienter, der fik behandling med TPF udviklede signifikant mindre tilbagegang af

deres globale sundhedsscore i forhold til patienter i behandling med PF (p = 0,01, under

anvendelse af EORTC QLQ-C30-skalaen).

Kliniske fordelsparametre

Statusskalaen for hoved- og hals underskalaer (PSS-HN) var designet til at måle

sprogforståelse, evnen til at indtage føde offentligt samt en normal kost. Skalaen var

signifikant til fordel for TPF i forhold til PF.

Median tid til første tilbagegang af WHO performance status var signifikant længere i

TPF-armen end med PF. Smerteintensitet-scoren forbedredes under behandlingen i begge

grupper, hvilket indikerer en god smertekontrol.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemostråleterapi (TAX 324)

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med lokalt

fremskredent pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) blev evalueret i et

randomiseret, multicenter, open-label fase III-studie (TAX 324). I dette studie blev

501 patienter med lokalt fremskredent SCCHN og en WHO funktionsstatus på 0 eller 1,

randomiseret i en af to arme. Studiepopulationen bestod af patienter med teknisk

uresekterbar sygdom, patienter med lav chance for kirurgisk helbredelse og patienter med

bevarelse af organer som mål. Evaluering af effekt og sikkerhed blev foretaget

udelukkende ud fra kriterier om overlevelse. Succesrig organbevarelse indgik ikke formelt

som succeskriterium. Patienter i docetaxel-armen fik docetaxel (T) 75 mg/m² ved

intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin (P) 100 mg/m² administreret som en

30 minutter til 3 timers intravenøs infusion, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af

5-fluoruracil(F) 1.000 mg/m

/dag fra dag 1 til dag 4. Disse cyklusser blev gentaget hver

3. uge i 3 cyklusser. Patienter uden forværret sygdom skulle ifølge protokollen modtage

CRT (PF/CRT). Patienter i komparator-armen modtog cisplatin (P) 100 mg/m²

administreret som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af

kontinuerlig intravenøs infusion af 5-fluoruracil(F) 1.000 mg/m

/dag fra dag 1 til dag 5.

Disse cyklusser blev gentaget hver 3. uge i 3 cyklusser. Alle patienter uden forværret

sygdom skulle ifølge protokollen modtage CRT (PF/CRT).

Efter induktions-kemoterapi skulle patienter i begge behandlingsarme modtage 7 ugers

CRT med et minimumsinterval på 3 uger, og ikke senere end 8 uger efter påbegyndelse af

sidste cyklus (dag 22 til dag 56 af sidste cyklus). Under strålebehandlingsforløbet blev der

givet carboplatin (AUC 1,5) ugentligt som en 1-times intravenøs infusion med et

maksimum på 7 doser. Stråling blev udført med megavolt udstyr, med en daglig

fraktionering (2 Gy pr. dag, 5 dage om ugen i 7 uger, dosis i alt 70-72 Gy). Kirurgisk

indgreb på det primære sygdomssted og/eller hals kunne overvejes når som helst efter endt

CRT. Alle patienter i studiets docetaxel-arm modtog profylaktisk antibiotika. Det primære

endepunkt for effektivitet i dette studie, overlevelse i alt (OS), var signifikant længere (log-

dk_hum_49986_spc.doc

Side 39 af 44

rank test, p = 0,0058) i det regime, der indeholdt docetaxel sammenlignet med PF (median

OS: 70,6 mod 30,1 måneder, respektivt), med en 30 % nedsat risiko i mortalitet

sammenlignet med PF (hazard ratio (HR) = 0,70; 95 % konfidensinterval (CI) = 0,54-0,90)

med en samlet median opfølgningstid på 41,9 måneder. Det sekundære endepunkt,

progressionsfri overlevelse, (PFS) viste 29 % nedsat risiko for forværring eller død og en

22 måneder forbedring i median PFS (35,5 måned for TPF og 13,1 måned for PF). Dette

var også statistisk signifikant med en HR på 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test

p = 0,004. Effekten baseret på data fra studiet kan ses i nedenstående tabel.

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med lokale fremskredne SCCHN (Hensigt

at behandle-analyse)

Endepunkt

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overlevelse i alt (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio:

(95 % CI)

*p-værdi

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Median progressionsfri overlevelse (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

**p-værdi

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6-20,2)

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Bedste respons i alt på kemoterapi (%)

(95 % CI)

***p-værdi

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2

0,070

Bedste respons i alt på studiebehandling

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 %CI)

***p-værdi

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

0,209

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

* Ujusteret log-rank test

** Ujusteret log-rank test, ikke justeret efter multipel sammenligning

*** Chi-square-test, ikke justeret for multipel sammenligning NA: Not Applicable

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med docetaxel i alle undergrupper af den pædiatriske population ved

brystkræft, ikke- småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk adenokarcinom og hoved- og

halskræft med undtagelse af type II og type III lavt differentieret nasofaryngealt karcinom

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fase I-studier har undersøgt docetaxels farmakokinetiske egenskaber hos kræftpatienter

efter indgift af 20-115 mg/m². Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i

overensstemmelse med en 3-compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for

α, β og γ faserne på henholdsvis 4 min., 36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes til

dels den relativt langsomme redistribution af docetaxel fra perifere compartments.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 40 af 44

Fordeling

Efter administration af docetaxel 100 mg/m² givet som infusion over 1 time, fandtes den

gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration at være 3,7 mg/ml med et AUC på

4,6 h.µg/ml. Gennemsnitsværdierne for den totale clearence og steady-state

distributionsvolumen var henholdsvis 21 l/h/m² og 113 l. Den interindividuelle variation i

totalclearance var ca. 50 %. Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %.

Elimination

Der er gennemført et studie med

C-mærket docetaxel på 3 kræftpatienter. Docetaxel blev

elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ metabolisering af

tert-butyl estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og fæces henholdsvis

6 % og 75 % af radioaktivtiteten. Ca. 80 % af radioaktiviteten i fæces er udskilt efter

48 timer i form af en større inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt meget lave

koncentrationer af uomdannet lægemiddel.

Specielle populationer

Alder og køn

En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxel er blevet gennemført hos

577 patienter.

De farmakokinetiske parametre i modellen lå tæt på det, der blev observeret i

fase I-studier. Docetaxels farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn.

Nedsat leverfunktion

Hos et beskedent antal patienter (n = 23) med en klinisk kemi, der tydede på en let til

moderat nedsat leverfunktion (ASAT og ALAT ≥ 1,5 gange øvre normalværdi og basisk

fosfatase ≥ 2,5 gange øvre normalværdi), var clearance nedsat med gennemsnitlig 27 %.

(se pkt. 4.2).

Væskeretention

Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til moderat væskeretention, og

der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention.

Kombinationsbehandling

Doxorubicin

Docetaxel influerer ikke på clearence af doxorubicin eller plasmaniveauet af doxorubicinol

(en doxorubicinmetabolit), når det anvendes i kombination. Den samtidige administration

af docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid påvirkede ikke deres farmakokinitik.

Capecitabin

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på docetaxels farmakokinetik og vice

versa, viste ingen effekt af capecitabin på docetaxels farmakokinetik (C

og AUC) og

ingen effekt af docetaxel på capecitabins hovedmetabolit 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Cisplatin

Docetaxels clearence i kombinationsterapi med cisplatin var sammenlignelig med det

observerede ved monoterapi. Cisplatins farmakokinetiske profil, når det administreres kort

efter infusion med docetaxel, er sammenlignelig med profilen for cisplatin, når det

administreres alene.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 41 af 44

Cisplation og 5-fluoruracil

Den kombinerede administration af docetaxel, cisplatin og 5-fluoruracil hos 12 patienter

med massive tumorer havde ingen indflydelse på farmakokinetikken for hvert af de

individuelle lægemidler.

Prednison og dexamethason

Prednisons virkning på farmakokinetikken for docetaxel administreret med standard

prednison præmedicinering er undersøgt hos 42 patienter.

Prednison

Der blev ikke observeret effekt af prednison på docetaxels farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Karcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt.

Docetaxel har vist sig at være mutagent in vitro i mikronucleus- og kromosom-

aberrationstesten i CHO-K1 celler, samt in vivo i mikronucleustesten i mus. Derimod

induceredes ingen mutationer i Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay.

Disse resultater er i overensstemmelse med docetaxels farmakologiske aktivitet.

Toksikologiske studier på gnavere har vist uønskede påvirkninger af testisfunktionen. Det

må derfor formodes, at også den mandlige fertilitet påvirkes af docetaxel.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Polysorbat 80

Vandfri ethanol

Citronsyre, vandfri (E330)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under

pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas

2 år.

Efter anbrud af hætteglasset

Hvert hætteglas er til engangsbrug. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet straks

anvendes. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstid og –forhold inden brug

brugerens ansvar, og de er normalt ikke længere end 24 timer ved 2 til 8 °C.

Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist i 4 uger ved 2 til 8 °C.

Efter tilsætning til infusionspose

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes

straks, er opbevaringstid og -forhold før brug brugerens ansvar og vil normalt ikke være

dk_hum_49986_spc.doc

Side 42 af 44

længere end 24 timer ved 2 til 8 °C, medmindre fortyndelsen har fundet sted under

kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist i polyolefin-poser i 72 timer mellem

2 °C og 8 °C og i 8 timer ved 25 °C.

Docetaxel-infusionsvæsken er overmættet, den kan derfor udkrystallisere over tid. Hvis der

forekommer krystaller, må opløsningen ikke længere anvendes, men skal kasseres.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Må ikke nedfryses.

For opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Klart glas (type I) hætteglas med chlorbutyl-gummiprop, en aluminiumforsegling og en

plastik-afrivningshætte indeholdende 1 ml, 4 ml, 7 ml eller 8 ml koncentrat.

Hver karton indeholder et hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Docetaxel er et antineoplastisk stof, og ligesom andre potentielle toksiske stoffer skal det

behandles med forsigtighed ved håndtering og tilberedning af docetaxel-opløsningerne.

Det anbefales, at man anvender handsker.

Hvis docetaxel infusionskoncentrat eller infusionsvæske skulle komme på huden, så vask

omgående og grundigt med sæbe og vand. Hvis docetaxel infusionskoncentrat eller

infusionsvæske skulle komme i kontakt med slimhinderne, så vask omgående og grundigt

med vand.

Tilberedning for intravenøs adminstration

Tilberedning af infusionsvæsken

Anvend IKKE andre docetaxellægemidler bestående af 2 hætteglas (koncentrat og solvens)

sammen med dette lægemiddel.

Docetaxel Amring 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, som kun

indeholder 1 hætteglas med 1 ml (20 mg/1 ml).

Docetaxel Amring 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, som kun

indeholder 1 hætteglas med 4 ml (80 mg/4 ml).

Docetaxel Amring 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, som kun

indeholder 1 hætteglas med 7 ml (140 mg/7 ml).

Docetaxel Amring 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, som kun

indeholder 1 hætteglas med 8 ml (160 mg/8 ml).

Docetaxel Amring, 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, kræver

INGEN forudgående fortynding med en solvens, men er klar til tilsætning til

infusionsvæske.

dk_hum_49986_spc.doc

Side 43 af 44

Hvert hætteglas er til engangsbrug og bør anvendes straks.

Hvis hætteglassene opbevares i køleskab, skal det nødvendige antal pakninger med

docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning, stå ved 20-25 °C i 5 minutter før brug.

For at kunne udtage den korrekte dosis til patienten kan det være nødvendigt at anvende

mere end et hætteglas docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Udtag den

ønskede mængde docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning, aseptisk med en

kalibreret sprøjte påsat en 21G-kanyle.

Hver ml lægemiddel indeholder 20 mg docetaxel.

Den nødvendige mængde docetaxel koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal via en

enkelt injektion (et skud) injiceres i en 250 ml infusionspose eller -flaske indeholdende

enten 5 % glucoseinfusionsvæske eller 0,9 % natriumchloridinfusionsvæske.

Hvis det er nødvendigt at anvende doser, som er større end 190 mg docetaxel, skal der

anvendes et større volumen af infusionsvæsken, så man ikke overstiger en koncentration på

0,74 mg docetaxel/ml.

Bland manuelt opløsningen i infusionsposen eller -flasken med vippende bevægelser.

Posen med infusionsopløsningen skal bruges inden for 8 timer ved opbevaring under 25 °C

inklusive den time, patienten får infusionen.

Selvom kontakttiden er meget lille, anbefales der som en forsigtighedsregler kun slanger

og administrationssæt uden PVC.

Som ved alle andre parenterale lægemidler skal Docetaxel Amring infusionsvæske

kontrolleres visuelt for uklarheder, og opløsninger med udfældning skal kasseres.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amring S.A.R.L.

216 Boulevard Saint-Germain

75007 Paris

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

49986

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

12. juni 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. september 2018

dk_hum_49986_spc.doc

Side 44 af 44