Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
07-05-2018
1. maj 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Diazepam "Actavis", tabletter
1.
D.SP.NR.
27620
2.
LÆGEMIDLETS NAVN
Diazepam "Actavis"
3.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 2 mg diazepam.
Hver tablet indeholder 5 mg diazepam.
Hver tablet indeholder 10 mg diazepam.
Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på:
Hver Diazepam "Actavis" 2 mg indeholder 64,10 mg lactosemonohydrat.
Hver Diazepam "Actavis" 5 mg indeholder 160,25 mg lactosemonohydrat.
Hver Diazepam "Actavis" 10 mg indeholder 320,50 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
4.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter.
Diazepam "Actavis" 2 mg:
Hvide, runde, flade tabletter med skrå kanter 5,0 mm i diameter, med ‘D’ præget på den
ene side og ‘2’ præget på den anden side.
Diazepam "Actavis" 5 mg:
Hvide, runde, flade tabletter med skrå kanter 8,0 mm i diameter, med en delekærv på den
ene side og ‘D5’ præget på den anden side. Tabletten kan dele i to lige store doser.
Diazepam "Actavis" 10 mg:
Hvide, runde flade tabletter med skrå kanter, 11.0 mm i diameter, med en delekærv på den
ene side og ‘D10’ præget på den anden side. Tabletten kan deles i to lige store doser.
48036_spc.docx
Side 1 af 17
5.
KLINISKE OPLYSNINGER
5.1
Terapeutiske indikationer
Angst.
Tillægsbehandling ved skeletmuskelspasme, herunder spasticitet forårsaget af
forstyrrelser i de øvre motoriske neuroner (såsom spastisk lammelse)
Alkoholabstinenssymptomer
Præmedicinering før anæstesi eller til sedation under mindre kirurgiske indgreb eller
undersøgelser.
Benzodiazepiner er kun indiceret, når sygdommen er alvorlig, invaliderende eller udsætter
patienten for ekstrem belastning.
5.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Sædvanlig dosis
For optimal virkning bør dosis omhyggeligt tilpasses den enkelte patient. Behandling bør
initieres med den laveste effektive dosis i henhold til den specifikke tilstand.
Virkningsvarighed
Virkningsvarigheden bør være så kort som mulig (se pkt. 4.4). Patienten bør revurderes
efter højst 4 uger og igen regelmæssigt herefter med henblik på at vurdere behovet for
fortsat behandling, især hvis patienten er symptomfri. Behandlingen bør generelt ikke vare
længere end 8-12 uger, inklusive nedtrapningsfasen.
Det kan i visse tilfælde være nødvendigt at forlænge behandlingen udover den maksimalt
anbefalede behandlingstid. Hvis dette er tilfældet, bør dette ikke ske uden revurdering med
særlig ekspertise af patientens tilstand.
Nedtrapning
Behandlingen bør altid nedtrappes gradvist. Patienter, der har fået benzodiazepiner i
længere tid, kan have behov for en længere nedtrapningsfase.
Voksne
Angst
Sædvanlig dosis: 2-5 mg diazepam 2-3 gange daglig
Maksimaldosis: I alvorlige tilfælde kan dosis øges gradvist op til 30 mg diazepam
daglig fordelt på 2-4 doser. Dosis justeres individuelt.
Den laveste dosis, der kan kontrollere symptomerne, bør anvendes.
Behandlingen bør ikke fortsætte med den fulde dosis ud over 4 uger.
Langvarig, kronisk anvendelse frarådes.
Behandling bør altid nedtrappes gradvist. Patienter, der har fået benzodiazepiner i
længere tid, kan have behov for en længere nedtrapningsperiode.
48036_spc.docx
Side 2 af 17
Tillægsbehandling ved muskelspasmer
-
Muskelspasmer: Op til 15 mg diazepam daglig fordelt på 2-4 doser.
-
Behandling af spasticitet i de øvre motoriske neuroner (så som muskelspasmer) i særlige
tilfælde: Om nødvendigt kan dosis titreres op til maksimalt 60 mg diazepam daglig
fordelt på 3-4 doser.
Alkoholabstinenssymptomer
-
5-20 mg diazepam gentaget én gang i løbet af 2-4 timer om nødvendigt eller 10 mg
diazepam 3-4 gange første dag. Efter første dag kan dosis sædvanligvis reduceres til 5 mg
diazepam 3-4 gange daglig efter behov.
-
I alvorlige tilfælde kan støddosismetoden anvendes med en initial administration af 10
mg diazepam hver time indtil patienten er lettere sederet og asymptomatisk, hvilket
sædvanligvis vil være op til 50-80 mg.
Behandlingen bør foregå i hospitalsregi og patienten bør være passende monitoreret.
Præmedicinering før mindre kirurgiske indgreb
5-20 mg diazepam.
Særlige populationer:
Personer i følgende patientgrupper bør kontrolleres regelmæssigt i begyndelsen af
behandlingen. Monitorering under behandlingen er vigtig med henblik på at minimere dosis
og/eller administrationshyppighed for at undgå overdosis som følge af akkumulation som
f.eks. hos børn og unge, ældre patienter og patienter med nedsat leverfunktion.
Pædiatrisk population
Børn over 6 år og unge
Administration til børn over 6 år og unge bør kun ske på tvingende indikation.
Halveringstiden kan være forlænget hos børn. Dosis bør reduceres og justeres individuelt.
-
Sædvanlig dosis: 0,1-0,3 mg/kg legemsvægt pr. dag fordelt på 2-4 doser. Behandlingen
bør initieres med den laveste mulige dosis og øges gradvist efter behov og tolerance.
Diazepam "Actavis" frarådes til børn under 6 år på grund af eventuelt synkebesvær. Der
findes mere egnede lægemiddelsformer til yngre børn.
Ældre
Distribution, elimination og clearance er ændret hos ældre, hvilket resulterer i forlænget
halveringstid. Dosis bør derfor reduceres til 50 % af den normalt anbefalede voksendosis.
Disse patienter bør kontrolleres regelmæssigt ved starten af behandlingen med henblik på
at minimere dosis og/eller administrationshyppighed for at undgå overdosering som følge
af akkumulation.
Startdosis: 2-2,5 mg én til to gange daglig. Øges gradvist efter behov og tolerance.
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er sædvanligvis ikke nødvendig. Forsigtighed bør dog udvises ved
behandling med diazepam hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Nedsat leverfunktion
Dosis skal reduceres hos personer med cirrose og nedsat leverfunktion. Patienter med
alvorligt nedsat leverfunktion må ikke behandles med diazepam som følge af risiko for
hepatisk encephalopati (se pkt. 4.3).
48036_spc.docx
Side 3 af 17
Overvægtige patienter
Forskellige studier har vist at kinetikken er ændret i overvægtige patienter i forhold til
normalvægtige.
Overvægtige kræver væsentlig længere behandlingstid end normalvægtige før den
maksimale virkning af lægemidlet indtræder ved længerevarende behandling. Tilsvarende
kan den terapeutiske virkning og bivirkninger, herunder abstinenssymptomer, forekomme i
længere perioder efter seponering af længerevarende behandling hos overvægtige (se pkt.
5.2).
5.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Myasthenia gravis.
Søvnapnø syndrom.
Svær leverinsufficiens.
Akut respirationsdepression.
5.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Samtidig brug af alkohol/CNS-hæmmende lægemidler
Samtidig brug af diazepam og alkohol og/eller CNS-hæmmende lægemidler bør undgås.
Samtidig anvendelse kan potentielt øge diazepams kliniske virkninger herunder eventuelt
svær sedation, klinisk relevant respiratorisk og/eller kardiovaskulær hæmning (se pkt. 4.5)
Anamnese med alkohol- eller medicinmisbrug
Diazepam bør anvendes med yderste forsigtighed hos patienter med alkohol- eller
lægemiddelmisbrug i anamnesen.
Tolerans
Der kan udvikles nogen reduktion af den hypnotiske virkning efter gentagen anvendelse i
få uger.
Afhængighed
Behandling med diazepam kan føre til psykisk eller fysisk afhængighed. Risikoen øges ved
brug af høje doser og ved længerevarende behandling. Risikoen er også større hos patienter
med alkohol- eller medicinmisbrug i anamnesen eller hos personer med udtalte
personlighedsforstyrrelser. Regelmæssig monitorering af sådanne patienter er nødvendig
og rutinemæssig ordination bør undgås og behandlingen bør nedtrappes gradvist.
Seponering
Når fysisk afhængighed er udviklet, vil en brat seponering af behandlingen være ledsaget af
abstinenssymptomer. Disse kan være hovedpine, muskelsmerter, udtalt angst, spænding,
rastløshed, konfusion og irritabilitet. I alvorlige tilfælde kan følgende symptomer forekomme:
derealisering, depersonalisering, hyperacusis, følelsesløshed og prikken og stikken i
ekstremiteterne, overfølsomhed over for lys, støj og fysisk kontakt, hallucinationer eller
epileptiske krampeanfald.
Rebound insomni og angst: Et forbigående syndrom hvor symptomerne, der medførte
behandling med et benzodiazepin, forekommer igen i forstærket form, kan forekomme ved
seponering af behandlingen. Det kan være ledsaget af andre reaktioner herunder
48036_spc.docx
Side 4 af 17
humørændringer, angst eller søvnforstyrrelser og rastløshed. Da risikoen for
seponeringsfænomen/reboundfænomen er større efter abrupt seponering af behandlingen,
anbefales en gradvis nedtrapning af dosis.
Abrupt seponering af behandlingen med diazepam hos patienter med epilepsi eller andre
patienter med krampeanfald i anamnesen kan medføre kramper eller status epilepticus,
Kramper kan også ses efter abrupt seponering hos personer med alkohol- eller
medicinmisbrug.
Seponering bør ske gradvist med henblik på at minimere risikoen for abstinenssymptomer.
Virkningsvarighed
Virkningsvarigheden bør være så kort som mulig (se pkt. 4.2) afhængigt af indikationen.
Patienten skal vurderes efter højst 4 uger og regelmæssigt herefter med henblik på at
vurdere behovet for fortsat behandling, især hvis patienten er symptomfri. Behandlingen
bør sædvanligvis ikke vare længere end 8-12 uger inklusive nedtrapningsperioden.
Yderligere forlængelse af behandlingsperioden bør ikke forekomme uden en re-evaluering
af situationen.
Det kan være nyttigt at informere patienten ved behandlingens start, at behandlingen vil
være af begrænset varighed og præcist at forklare hvordan dosis gradvist vil blive
reduceret. Derudover er det vigtigt, at patienten er opmærksom på muligheden af rebound-
fænomen, og dermed minimere angsten for sådanne symptomer, hvis de skulle opstå i
nedtrapningsfasen. Der er indikationer for at seponeringssyndrom, i tilfælde af
benzodiazepiner med kort virkningstid, kan blive manifest inden for dosisintervallet, især
ved høje doser.
Når benzodiazepiner med lang virkningstid anvendes, er det vigtigt at advare mod at skifte
til et benzodiazepin med kort virkningstid, da der kan udvikles abstinenssymptomer.
Amnesi
Anterograd amnesi kan forekomme, selvom benzodiazepiner anvendes inden for normalt
dosisinterval, men det ses dog især ved høje doser. Tilstanden forekommer hyppigst flere
timer efter indtagelsen af produktet. For at reducere risikoen bør patienter derfor sikre sig,
at de kan få 7-8 timer uafbrudt søvn (se også pkt. 4.8). Amnestiske virkninger kan være
forbundet med upassende adfærd.
Psykiske og "paradoksale" reaktioner
Paradoksale reaktioner (så som rastløshed, uro, irritabilitet, aggressivitet, vrang-
forestillinger, raserianfald, mareridt, hallucinationer, psykoser, upassende adfærd og andre
adfærdsmæssige virkninger) er rapporteret ved anvendelse af benzodiazepiner. Sådanne
reaktioner ses muligvis oftere ved behandling af børn og ældre patienter og bør medføre
afbrydelse af behandlingen.
Særlige patientgrupper
Benzodiazepiner bør ikke administreres til børn uden omhyggelig vurdering af behovet
herfor. Varigheden af behandlingen bør holdes på et minimum. Sikkerhed og virkning af
diazepam er ikke vurderet hos pædiatriske patienter under 6 måneder.
Ældre og svækkede patienter skal have en reduceret dosis (se pkt. 4.2). På grund af den
muskelafslappende virkning er der en risiko for fald og som konsekvens heraf
hoftefrakturer hos ældre.
48036_spc.docx
Side 5 af 17
En lavere dosis anbefales ligeledes hos patienter med kronisk respirationsinsufficiens på
grund af risiko for respirationsdepression.
Benzodiazepiner er ikke indiceret til behandling af patienter med alvorlig leverinsufficiens,
da disse kan udvikle hepatisk encephalopati. Hos patienter med kronisk leversygdom kan
en dosisreduktion være påkrævet.
Der bør tages de sædvanlige forholdsregler ved behandling af patienter med nedsat
nyrefunktion. Ved nyresvigt er halveringstiden af diazepam ikke signifikant ændret og
dosisjustering er ikke nødvendigt.
Benzodiazepiner frarådes som primær behandling af psykotisk sygdom.
Benzodiazepiner bør ikke anvendes alene til behandling af depression eller angst forbundet
med depression (selvmord kan udløses hos sådanne patienter).
Potentielt suicidale personer bør ikke have adgang til store mængder diazepam på grund af
risikoen for overdosering.
Diazepam "Actavis" indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
5.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamiske interaktioner
Hvis diazepam anvendes sammen med andre centralt virkende stoffer, skal der udvises
særlig opmærksomhed over for de anvendte stoffers farmakologi, især ved stoffer, der kan
forstærke eller blive forstærket af diazepams virkning så som neuroleptika,
anxiolytika/sedativa, hypnotika, antidepressiva, antiepileptika, sederende antihistaminer,
antipsykotika, anæstetika til fuld narkose og narkotiske analgetika. En sådan samtidig
anvendelse kan øge den sedative virkning og medføre en hæmning af respirationen og
kardiovaskulære funktioner. Samtidig anvendelse af narkotiske analgetika kan fremkalde
psykisk afhængighed på grund af øgning af den euforiske virkning.
Samtidig anvendelse frarådes
Alkohol
Der bør ikke indtages alkohol under behandling med diazepam på grund af additiv CNS-
hæmning og øget sedation (se pkt. 4.4).
Phenobarbital
Mekanisme: Additiv CNS-hæmning.
Virkning: Øget risiko for sedation og respirationsdepression.
Clozapin
Mekanisme: Farmakodynamisk synergi.
Virkning: Alvorlig hypotension, respirationsdepression, bevidstløshed og potentielt
dødelig respirations- og/eller hjertestop. Samtidig anvendelse frarådes derfor og bør
undgås.
48036_spc.docx
Side 6 af 17
Særlig forsigtighed ved samtidig anvendelse
Theophyllin
Mekanisme: En foreslået mekanisme er kompetitiv binding af theophyllin til
adenosinreceptorer i hjernen.
Virkning: Antagonistisk virkning på diazepams farmakodynamiske virkning, f.eks.
reduktion af den sederende og psykomotoriske virkning.
Muskelrelaksantia (suxamethon, tubocurarin)
Mekanisme: Mulig farmakodynamisk antagonisme.
Virkning: Ændret intensitet af neuromuskulær blokade.
Farmakokinetiske interaktioner
Diazepam metaboliseres hovedsageligt til de farmakologisk aktive metabolitter
N-desmethyldiazepam, temazepam og oxazepam. Diazepams oxidative metabolisme er
medieret af CYP3A4 og CYP2C19 isoenzymer. Oxazepam og temazepam konjugeres
herudover til glukuronsyre. CYP3A4- og/eller CYP2C19-hæmmere kan foranledige en
øgning af koncentrationen af diazepam, mens enzyminducerende lægemidler så som
rifampicin, Hypericum perforatum og visse antiepileptika kan medføre væsentligt
reducerede plasmakoncentrationer af diazepam.
Samtidig anvendelse frarådes
Induktorer
Rifamyciner (rifampicin)
Mekanisme: Rifampicin er en potent induktor af CYPA4 og øger i væsentlig grad
diazepams hepatiske metabolisme og clearance. I et studie med raske forsøgspersoner, som
fik 600 mg eller 1,2 g rifampicin daglig i 7 dage, var diazepams clearance øget ca. 4 gange.
Samtidig administration af rifampicin medfører væsentligt reducerede koncentrationer af
diazepam.
Virkning: Reduceret virkning af diazepam. Samtidig anvendelse af rifampicin og diazepam
bør undgås.
Carbamazepin
Mekanisme: Carbamazepin er en kendt induktor af CYP3A4 og øger diazepams hepatiske
metabolisme. Dette kan medføre en op til 3 gange større plasmaclearance og en kortere
halveringstid af diazepam.
Virkning: Reduceret virkning af diazepam.
Phenytoin
Mekanisme – virkning på diazepam: Phenytoin er en kendt induktor af CYP3A4 og øger
diazepams hepatiske metabolisme.
Mekanisme – virkning på phenytoin: Diazepam kan på uforudsigelig vis øge eller reducere
phenytoins metabolisme eller metabolismen kan forblive uændret.
Virkning på diazepam: Reduceret virkning af diazepam.
Virkning på phenytoin: Øget eller reduceret serumkoncentration af phenytoin. Phenytoin-
koncentrationer skal monitoreres tættere, når diazepam tilføjes eller seponeres.
48036_spc.docx
Side 7 af 17
Phenobarbital
Mekanisme: Phenobarbital er en kendt induktor af CYP3A4 og øger diazepams hepatiske
metabolisme.
Virkning: Reduceret virkning af diazepam.
Inhibitorer
Antivirale stoffer (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir,
saquinavir)
Mekanisme: Antivirale stoffer kan hæmme diazepams CYP3A4-metaboliske vej.
Virkning: Øget risiko for sedation og respirationsdepression. Samtidig anvendelse bør
derfor undgås.
Azoler (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol)
Mekanisme: Øget plasmakoncentration af benzodiazepiner som følge af hæmning af den
CYP3A4- og/eller CYP2C19-metaboliske vej.
Fluconazol: Samtidig administration af 400 mg fluconazol første dag og 200 mg anden dag
øgede AUC af en enkelt oral dosis af 5 mg diazepam 2,5 gange og forlængede
halveringstiden fra 31 timer til 73 timer.
Voriconazol: Et studie med raske forsøgspersoner viste, at 400 mg voriconazol to gange
daglig første dag og 200 mg to gange daglig anden dag øgede AUC af en enkelt oral dosis
af 5 mg diazepam 2,2 gange og forlængede halveringstiden fra 31 timer til 61 timer.
Virkning: Øget risiko for bivirkninger og toksicitet af benzodiazepiner. Samtidig
behandling bør undgås eller dosis af diazepam reduceres.
Fluvoxamin
Mekanisme: Fluvoxamin hæmmer både CYP3A4 og CYP2C19, hvilket medfører hæmning
af diazepams oxidative metabolisme. Samtidig administration af fluvoxamin resulterer i en
øget halveringstid og en øgning af diazepams plasmakoncentration (AUC) på ca. 190%.
Virkning: Døsighed, nedsat psykomotorisk færdighed og hukommelse. Der bør i stedet
fortrinsvist anvendes benzodiazepiner, der metaboliseres ad non-oxidativ vej.
Særlig forsigtighed ved samtidig anvendelse
Induktorer
Kortikosteroider
Mekanisme: Kronisk anvendelse af kortikosteroider kan medføre øget metabolisme af
diazepam på grund af induktion af cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 eller af enzymer,
der er ansvarlige for glukuronidering.
Virkning: Reduceret virkning af diazepam.
Hæmmere
Cimetidin
Mekanisme: Cimetidin hæmmer den hepatiske metabolisering af diazepam, reducerer dets
clearance og forlænger dets halveringstid. I et studie hvor 300 mg cimetidin blev
administreret fire gange daglig i 2 uger, sås en øgning på 57% af de kombinerede
plasmaniveauer af diazepam og dets aktive metabolit desmethyldiazepam, men
reaktionstiden og andre motoriske og intellektuelle tests forblev upåvirkede.
48036_spc.docx
Side 8 af 17
Virkning: Øget virkning af diazepam og øget risiko for døsighed. Reduktion af
diazepamdosis kan være påkrævet.
Omeprazol
Mekanisme: Omeprazol hæmmer diazepams CYP2C19 metaboliseringsvej. Omeprazol
forlænger diazepams eliminationshalveringstid og forøger diazepams
plasmakoncentrationer (AUC) med omtrent 30-120%. Denne påvirkning ses hos CYP2C19
extensive metabolisers (hurtige omsættere) men ikke hos slow metabolisers (langsomme
omsættere) med lav diazepam clearance.
Påvirkning: Øget virkning af diazepam. Det kan være nødvendigt at nedsætte diazepam
dosis.
Esomeprazol
Mekanisme: Esomeprazol hæmmer diazepams CYP2C19-metaboliske vej. Samtidig
administration af ezomeprazol resulterer i en forlænget halveringstid og en ca. 80%
stigning i diazepams plasmakoncentration (AUC).
Virkning: Øget virkning af diazepam. Reduktion af diazepamdosis kan være påkrævet.
Isoniazid
Mekanisme: Isoniazid hæmmer diazepams CYP2C19- og CYP3A4-metaboliske vej.
Samtidig administration af 90 mg isoniazid to gange daglig i 3 dage resulterede i en
forlænget eliminationshalveringstid af diazepam og i en stigning i diazepams
plasmakoncentration (AUC) på 35%.
Virkning: Øget virkning af diazepam.
Itraconazol
Mekanisme: Øget plasmakoncentration af diazepam på grund af hæmning af den CYP3A4-
metaboliske vej. I et studie med raske forsøgspersoner, der fik 200 mg itraconazol daglig i
4 dage, øgedes AUC af en oral enkeltdosis af 5 mg diazepam med ca. 15%, men der var
ingen klinisk signifikant interaktion målt ved psykomotorisk performance tests.
Virkning: Mulig øget virkning af diazepam.
Fluoxetin
Mekanisme: Fluoxetin hæmmer metaboliseringen af diazepam via CYP2C19 og andre
veje, hvilket resulterer i øgede plasmakoncentrationer og nedsat clearance af diazepam.
Virkning: Øget virkning af diazepam. Samtidig anvendelse skal monitoreres tæt.
Disulfiram
Mekanisme: Reduceret metabolisering af diazepam, der medfører forlænget halveringstid
og øget plasmakoncentration af diazepam. Eliminationen af diazepams N-desmethyl-
metabolitter forhales, hvilket kan medføre udtalt sedativ virkning.
Virkning: Øget risiko for CNS-hæmning såsom sedation.
Orale kontraceptiva
Mekanisme – virkning på diazepam: Hæmning af diazepams oxidative metabolisme.
Mekanisme – virkning på orale kontraceptiva: Samtidig administration af diazepam og
kombinerede orale kontraceptiva vides at medføre gennembrudsblødning. Mekanismen af
denne reaktion kendes ikke.
Virkning på diazepam: Øget virkning af diazepam.
Virkning på orale kontraceptiva: Der er rapporteret gennembrudsblødning, men intet
kontraceptivt svigt.
48036_spc.docx
Side 9 af 17
Grapefrugt juice
Mekanisme: Grapefrugtjuice menes at hæmme CYP3A4 og øge plasmakoncentrationen af
diazepam. C
øges 1,5 gange og AUC 3,2 gange.
Virkning: Mulig øget virkning af diazepam.
Andre
Cisaprid
Mekanisme: Fremskyndet absorption af diazepam.
Virkning: Forbigående øgning af den sedative virkning af oralt administreret diazepam.
Levodopa
Mekanisme: Ukendt.
Virkning: Samtidig anvendelse af diazepam resulterede i en reduceret virkning af levodopa
i nogle få rapporter.
Valproinsyre
Mekanisme: Valproat fortrænger diazepam fra dets plasma-albuminbindingssteder og
hæmmer dets metabolisering.
Virkning: Øgede serumkoncentrationer af diazepam.
Ketamin
Mekanisme: Som følge af ens oxidative processer hæmmer diazepam kompetitivt
metaboliseringen af ketamin. Præmedicinering med diazepam medfører forlænget
halveringstid af ketamin med øget virkning til følge.
Virkning: Øget sedation.
5.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Dyrestudier har vist et fald i fødselshyppighed og et reduceret antal overlevende afkom hos
rotter ved høje doser. Der foreligger ingen data fra mennesker.
Kvinder i den fødedygtige alder
Enhver kvinde, der ønsker at blive gravid eller forventer at være det, skal tilskyndes til at
kontakte lægen vedrørende afbrydelse af behandlingen.
Graviditet
Der er begrænsede data fra anvendelse af diazepam hos gravide kvinder.
Hvis diazepam, på tvingende indikation, administreres i sidste trimester af graviditeten
eller i høje doser op til fødselstidspunktet, kan der forventes virkninger hos den nyfødte
såsom hypotermi, hypotoni ("Floppy Infant Syndrom"), uregelmæssig hjerterytme, dårlig
sutteevne og moderat respirationsdepression på grund af stoffets farmakologiske virkning.
Herudover kan spædbørn af mødre, der har taget benzodiazepiner regelmæssigt i den sidste
del af graviditeten, udvikle fysisk afhængighed og have risiko for abstinenssymptomer
efter fødslen.
Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
48036_spc.docx
Side 10 af 17
Diazepam bør kun anvendes til gravide kvinder på tvingende indikation.
Amning
Diazepam udskilles i modermælk. Diazepam bør ikke anvendes under amning.
5.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Mærkning.
Diazepam påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner i væsentlig grad.
Dette skyldes typisk reducerede motoriske evner, tremor, somnolens, amnesi, nedsat
koncentration og træthed (se pkt. 4.8).
Påvirkningen kan ses umiddelbart efter behandlingsstart og kan vare i flere dage efter
seponeringen på grund af diazepams lange halveringstid.
5.8
Bivirkninger
Døsighed, emotionel følelsesløshed, nedsat årvågenhed, konfusion, træthed, svimmelhed,
muskelsvaghed, ataxi eller dobbeltsyn forekommer hovedsageligt i starten af behandlingen,
men forsvinder sædvanligvis ved gentagen administration. Hos ældre kan forvirringstilstande
indtræffe ved høje doser. Der er en risiko for fald og associerede frakturer hos ældre patienter,
der anvender benzodiazepiner.
Der er rapporteret øget spyt- og bronkialsekretion, især hos børn.
Amnesi
Anterograd amnesi kan forekomme ved høje terapeutiske doser og risikoen øges med højere
doser. Amnestiske virkninger kan være associeret med upassende adfærd (se pkt. 4.4).
Afhængighed
Kronisk anvendelse (selv ved terapeutiske doser) kan medføre udvikling af fysisk og psykisk
afhængighed: Afbrydelse af behandlingen kan medføre seponerings- eller rebound-fænomen
(se pkt. 4.4). Misbrug af benzodiazepiner er rapporteret.
Hyppighederne af bivirkningerne er anført i henhold til følgende:
Meget almindelig (≥1/10)
Almindelig (≥1/100 til <1/10)
Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)
Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)
Meget sjælden (<1/10.000)
Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkninger
Blod og lymfesystem
Meget sjælden
Leukopeni
Immunsystemet
Meget sjælden
Anafylaksi.
Psykiske forstyrrelser
Almindelig
Konfusion.
Sjælden
Psykiske og paradoksale reaktioner såsom
ophidselse, rastløshed, uro, irritabilitet,
aggressivitet, vrangforestilling, raserianfald,
hallucinationer, psykoser, hukommelsestab,
mareridt, upassende adfærd og andre uønskede
adfærdsmæssige virkninger.
Emotionel følelsesløshed, nedsat årvågenhed og
48036_spc.docx
Side 11 af 17
depression.
Nervesystemet
Meget almindelig
Sløvhed
Almindelig
Ataxi, nedsat motorik, tremor.
Ikke almindelig
Anterograd amnesi.
Koncentrationsbesvær, balanceforstyrrelser,
svimmelhed, hovedpine, sløret tale.
Sjælden
Bevidstløshed, insomni, dysartri.
Øjne
Ikke kendt
Reversible synsforstyrrelser: sløret syn, diplopi,
nystagmus.
Hjerte
Sjælden
Bradykardi, hjertesvigt inklusive hjertestop.
Vaskulære sygdomme
Sjælden
Hypotension, synkope.
Luftveje, thorax og
mediastinum
Ikke almindelig
Respirationsdepression.
Sjælden
Respirationsstop, øget bronkialsekretion.
Mave-tarm-kanalen
Ikke almindelig
Gastrointestinale forstyrrelser (kvalme,
opkastning, obstipation, diarré), øget
spytsekretion.
Sjælden
Mundtørhed, øget appetit.
Lever og galdeveje
Sjælden
Ikterus, ændringer af leverparametre (stigning i
ALAT, ASAT, alkalisk phosphatase).
Hud og subkutane væv
Ikke almindelig
Allergiske hudreaktioner (pruritus, erythem,
udslæt).
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Ikke almindelig
Myasteni.
Nyrer og urinveje
Sjælden
Urinretention, inkontinens.
Det reproduktive
system og mammae
Sjælden
Gynækomasti, impotens, øget eller reduceret
libido.
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Almindelig
Træthed, abstinenssymptomer (angst, panik,
palpitationer, svedudbrud, tremor,
gastrointestinale forstyrrelser, irritabilitet,
aggressivitet, forstyrret sensorisk perception,
muskelspasmer, generel utilpashed,
appetitløshed, paranoid psykose, delirium og
epileptiske anfald).
Undersøgelser
Meget sjælden
Stigning i transaminaser.
Vides at forekomme ved anvendelse af benzodiazepiner eller benzodiazepin-lignende stoffer.
Disse reaktioner kan være meget alvorlige. De forekommer med størst sandsynlighed hos børn og
ældre. Diazepam bør seponeres, hvis sådanne symptomer forekommer (se pkt. 4.4).
Præeksisterende depression kan fremkaldes under anvendelse af benzodiazepiner.
Kan forekomme ved terapeutiske doser. Risikoen øges ved højere doser. Amnestiske virkninger
kan være associeret med upassende adfærd (se pkt. 4.4).
Sandsynligheden og sværhedsgraden af abstinenssymptomer afhænger af behandlingsvarigheden,
dosisniveau og graden af afhængighed.
48036_spc.docx
Side 12 af 17
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
5.9
Overdosering
Ved ethvert tilfælde af overdosering bør det vurderes om flere stoffer er involveret, f.eks. ved
selvmordsforsøg. Symptomer på en overdosis er mere udtalt ved tilstedeværelsen af alkohol
eller lægemidler, som medfører en hæmning af centralnervesystemet.
Symptomer:
Symptomer på en let overdosering omfatter sløvhed, mental konfusion og letargi. I mere
alvorlige tilfælde kan symptomer inkludere ataxi, dysartri, hypotension og hypotoni. Alvorlig
overdosering kan medføre hæmning af det centrale kredsløb og respirationsdepression
(cyanose, bevidstløshed, som medfører respirationsstop, hjertestop) og koma. Indlæggelse på
intensivafdeling er påkrævet. I rekonvalescensperioden efter en overdosis er der rapporteret
svær ophidselse.
Behandling:
Efter overdosering af orale benzodiazepiner kan induktion af opkastning overvejes (inden
for én time), hvis patienten er ved bevidsthed, ellers kan ventrikelskylning foretages med
beskyttelse af luftveje, hvis patienten er bevidstløs. Der kan gives aktivt kul med henblik
på reduktion af absorption i de tidlige faser af forgiftning. Behandlingen er herudover
symptomatisk og understøttende. Der bør især fokuseres på respiratoriske og
kardiovaskulære funktioner på intensivafdeling.
Anvendelse af flumazenil, en specifik benzodiazepinantagonist, kan overvejes for
fuldstændig eller delvis modvirkning af benzodiazepiners sedative virkning. Flumazenil
bør kun administreres under tæt monitorering. På grund af flumazenils korte halveringstid
kan symptomer på en benzodiazepinforgiftning forekomme igen efter kort tid. Derfor er
monitorering af patientens kliniske tilstand af største vigtighed. Behandling med
flumezanil kan være nyttig hos visse patientgrupper, især med henblik på at undgå behovet
for kunstig ventilation. Dette gælder f.eks. patienter med eksisterende respirationssygdom
eller truende respirationsinsufficiens, ældre patienter og børn.
Flumezanil er beregnet som tillæg til, men ikke som en erstatning for, behørig behandling
af en overdosering af benzodiazepin.
Opmærksomhed bør henledes på induktion af abstinenssymptomer og kramper, især hos
langtidsbrugere af benzodiazepin og ved blandet forgiftning med stoffer, der sænker
krampetærsklen (f.eks. tricykliske antidepressiva).
5.10
Udlevering
48036_spc.docx
Side 13 af 17
6.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 05 BA 01 – Anxiolytika, benzodiazepin-derivater
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme:
Diazepam er en agonist, der binder sig til specifikke benzodiazepinreceptorer i hjernen,
hvorved den normale transmission af signalsubstansen GABA forstærkes. GABA hæmmer
transmissionen af vigtige signalsubstanser, hvorved en neuronal hæmning opnås. Den
muskelrelakserende effekt medieres via spinale synaptiske reflekser.
Farmakodynamiske virkninger
:
Diazepam er et anxiolytikum, der virker ved at dæmpe angstsymptomerne uro, rastløshed og
spænding. Endvidere har diazepam en sederende og muskelrelakserende virkning.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Diazepam absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarm-kanalen. Maksimal
plasmakoncentration opnås inden for 30-90 minutter efter oral administration. Absorptionen
er forsinket og falder ved administration sammen med et moderat fedtholdigt måltid. Ved
tilstedeværelsen af føde er den gennemsnitlige forsinkelse ca. 45 minutter sammenlignet med
15 minutter under faste. Der er ligeledes en øgning i den gennemsnitlige tid til opnåelse af
maksimal plasmakoncentration til ca. 2,5 timer ved tilstedeværelsen af føde sammenlignet
med 1,25 timer ved faste. Dette resulterer i et gennemsnitligt fald i C
på 20% i tillæg til et
fald på 27% i AUC (interval 15% til 50%) ved administration sammen med føde.
Distribution
Efter oral administration af 5 mg diazepam opnås der en maksimal serumkoncentration på ca.
176 ng/ml efter ½-1 time. Den yderligere fordeling medfører et mærkbart plasmakoncen-
trationsfald af 2-4 timers varighed. Diazepam og dets metabolitter er i høj grad bundet til
plasmaproteiner (diazepam 98%). Diazepam og dets metabolitter krydser blod-
hjernebarrieren og placenta og genfindes ligeledes modermælk i koncentrationer på
omtrentlig en tiendedel af koncentrationen i moderens plasma (se pkt. 4.6). Det tilsyneladende
distributionsvolumen er 1-2 l/kg.
Biotransformation
Diazepam metaboliseres hovedsageligt til de farmakologisk aktive metabolitter N-desmethyl-
diazepam, temazepam og oxazepam.
Diazepams oxidative metabolisme er medieret af CYP3A4- og CYP2C19-isoenzymer.
Oxazepam og temazepam konjugeres herudover til glukuronsyre.
Halveringstiden for metabolitten N-desmethyldiazepam, som er biologisk aktiv, er 2-4 døgn.
Elimination
Faldet i plasma-koncentration-tid profilen efter peroral administration er bifasisk med en
initial hurtig og ekstensiv fordelingsfase, der efterfølges af en forlænget terminal
eliminationsfase (halveringstid op til 48 timer). Den terminal eliminationshalveringstid af den
aktive metabolit N-desmethyldiazepam er op til 100 timer. Diazepam og dets metabolitter
48036_spc.docx
Side 14 af 17
udskilles hovedsageligt i urinen og fortrinsvist i deres konjugerede form, og ca. 10 %
udskilles i fæces. Diazepams clearance er 20-30 ml/min.
Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold
Eliminationshalveringstiden kan være forlænget hos nyfødte, hos ældre og hos patienter
med leversygdom. Ved nyresvigt er diazepams halveringstid ikke ændret klinisk
signifikant.
Halveringstid: Ældre patienter: 70-100 timer. Børn: Præmature 40-110 timer. Fuldbårne
nyfødte ca. 30 timer. Småbørn op til 1 år ca. 10 timer. Børn over 1 år ca. 20 timer.
Overvægtige patienter
Forskellige studier har vist, at kinetikken er ændret hos overvægtige patienter sammenlignet
med normalvægtige. I et studie, hvor forsøgspersonerne fik 2 mg diazepam om aftenen i 30
dage, var akkumuleringen forsinket og halveringstiden af den akkumulerede mængde
diazepam hos overvægtige forsøgspersoner var forlænget i forhold til normalvægtige (7.8
dage vs. 3,1 dag). Den akkumulerede mængde af den aktive metabolit desmethyl-diazepam
var ligeledes signifikant forlænget. Diazepams plasmaeliminationshalveringstid var forlænget
til 82 timer hos overvægtige forsøgspersoner. Den ændrede farmakokinetik ved
langtidsbehandling af overvægtige patienter skyldes formodentlig distributionsvolumen.
Disse data indikerer, at overvægtige patienter kræver signifikant længere behandlingstid end
normalvægtige patienter før den maksimale virkning af lægemidlet indtræder ved
langtidsbehandling. Tilsvarende kan den terapeutiske virkning og bivirkninger, inklusive
abstinenssymptomer, forekomme i længere perioder efter afbrydelse af en længerevarende
behandling af overvægtige patienter.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og
karcinogenicitet.
Nedsættelse af fertilitet
Reproduktionsstudier hos rotter viste fald i antallet af drægtigheder og i antal overlevende
afkom efter administration af diazepam før og under parring og under gestation og
diegivning.
Teratogenicitet
Eksponering for diazepam i første trimester medfører en øget risiko for læbe-ganespalte
(mus), CNS-anomalier og permanente funktionsforstyrrelser hos afkommet (rotter).
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Cellulosepulver
Majsstivelse
Magnesiumstearat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
48036_spc.docx
Side 15 af 17
6.3
Opbevaringstid
3 år
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Blisterpakning:
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.
HDPE-beholder:
2 mg: 25, 100, 250 og 500 tabletter. Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
5 mg: 25, 100, 250 og 500 tabletter. Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
10 mg: 25, 200, 250 og 500 tabletter. Dette lægemiddel kræver ingen særlige
forholdsregler vedrørende opbevaring.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVC-aluminium blisterpakninger og HDPE-beholdere med børnesikrede PP-kapsler.
Pakningsstørrelser:
PVC-aluminium blisterpakninger
10, 30, 40, 50, 90 og 100 tabletter
PVC-aluminium perforerede enkeltdosis blisterpakninger
50 × 1 tabletter
HDPE-beholder
25, 100, 250 og 500 tabletter
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
2 mg:
48035
5 mg:
48036
10 mg:
48037
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
3. maj 2012
48036_spc.docx
Side 16 af 17
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
1. maj 2018
48036_spc.docx
Side 17 af 17