Diazepam "Actavis" 5 mg tabletter

1. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Diazepam "Actavis", tabletter

1.

D.SP.NR.

27620

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Diazepam "Actavis"

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 2 mg diazepam.

Hver tablet indeholder 5 mg diazepam.

Hver tablet indeholder 10 mg diazepam.

Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på:

Hver Diazepam "Actavis" 2 mg indeholder 64,10 mg lactosemonohydrat.

Hver Diazepam "Actavis" 5 mg indeholder 160,25 mg lactosemonohydrat.

Hver Diazepam "Actavis" 10 mg indeholder 320,50 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

Diazepam "Actavis" 2 mg:

Hvide, runde, flade tabletter med skrå kanter 5,0 mm i diameter, med ‘D’ præget på den

ene side og ‘2’ præget på den anden side.

Diazepam "Actavis" 5 mg:

Hvide, runde, flade tabletter med skrå kanter 8,0 mm i diameter, med en delekærv på den

ene side og ‘D5’ præget på den anden side. Tabletten kan dele i to lige store doser.

Diazepam "Actavis" 10 mg:

Hvide, runde flade tabletter med skrå kanter, 11.0 mm i diameter, med en delekærv på den

ene side og ‘D10’ præget på den anden side. Tabletten kan deles i to lige store doser.

48036_spc.docx

Side 1 af 17

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Angst.

Tillægsbehandling ved skeletmuskelspasme, herunder spasticitet forårsaget af

forstyrrelser i de øvre motoriske neuroner (såsom spastisk lammelse)

Alkoholabstinenssymptomer

Præmedicinering før anæstesi eller til sedation under mindre kirurgiske indgreb eller

undersøgelser.

Benzodiazepiner er kun indiceret, når sygdommen er alvorlig, invaliderende eller udsætter

patienten for ekstrem belastning.

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Sædvanlig dosis

For optimal virkning bør dosis omhyggeligt tilpasses den enkelte patient. Behandling bør

initieres med den laveste effektive dosis i henhold til den specifikke tilstand.

Virkningsvarighed

Virkningsvarigheden bør være så kort som mulig (se pkt. 4.4). Patienten bør revurderes

efter højst 4 uger og igen regelmæssigt herefter med henblik på at vurdere behovet for

fortsat behandling, især hvis patienten er symptomfri. Behandlingen bør generelt ikke vare

længere end 8-12 uger, inklusive nedtrapningsfasen.

Det kan i visse tilfælde være nødvendigt at forlænge behandlingen udover den maksimalt

anbefalede behandlingstid. Hvis dette er tilfældet, bør dette ikke ske uden revurdering med

særlig ekspertise af patientens tilstand.

Nedtrapning

Behandlingen bør altid nedtrappes gradvist. Patienter, der har fået benzodiazepiner i

længere tid, kan have behov for en længere nedtrapningsfase.

Voksne

Angst

Sædvanlig dosis: 2-5 mg diazepam 2-3 gange daglig

Maksimaldosis: I alvorlige tilfælde kan dosis øges gradvist op til 30 mg diazepam

daglig fordelt på 2-4 doser. Dosis justeres individuelt.

Den laveste dosis, der kan kontrollere symptomerne, bør anvendes.

Behandlingen bør ikke fortsætte med den fulde dosis ud over 4 uger.

Langvarig, kronisk anvendelse frarådes.

Behandling bør altid nedtrappes gradvist. Patienter, der har fået benzodiazepiner i

længere tid, kan have behov for en længere nedtrapningsperiode.

48036_spc.docx

Side 2 af 17

Tillægsbehandling ved muskelspasmer

-

Muskelspasmer: Op til 15 mg diazepam daglig fordelt på 2-4 doser.

-

Behandling af spasticitet i de øvre motoriske neuroner (så som muskelspasmer) i særlige

tilfælde: Om nødvendigt kan dosis titreres op til maksimalt 60 mg diazepam daglig

fordelt på 3-4 doser.

Alkoholabstinenssymptomer

-

5-20 mg diazepam gentaget én gang i løbet af 2-4 timer om nødvendigt eller 10 mg

diazepam 3-4 gange første dag. Efter første dag kan dosis sædvanligvis reduceres til 5 mg

diazepam 3-4 gange daglig efter behov.

-

I alvorlige tilfælde kan støddosismetoden anvendes med en initial administration af 10

mg diazepam hver time indtil patienten er lettere sederet og asymptomatisk, hvilket

sædvanligvis vil være op til 50-80 mg.

Behandlingen bør foregå i hospitalsregi og patienten bør være passende monitoreret.

Præmedicinering før mindre kirurgiske indgreb

5-20 mg diazepam.

Særlige populationer:

Personer i følgende patientgrupper bør kontrolleres regelmæssigt i begyndelsen af

behandlingen. Monitorering under behandlingen er vigtig med henblik på at minimere dosis

og/eller administrationshyppighed for at undgå overdosis som følge af akkumulation som

f.eks. hos børn og unge, ældre patienter og patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år og unge

Administration til børn over 6 år og unge bør kun ske på tvingende indikation.

Halveringstiden kan være forlænget hos børn. Dosis bør reduceres og justeres individuelt.

-

Sædvanlig dosis: 0,1-0,3 mg/kg legemsvægt pr. dag fordelt på 2-4 doser. Behandlingen

bør initieres med den laveste mulige dosis og øges gradvist efter behov og tolerance.

Diazepam "Actavis" frarådes til børn under 6 år på grund af eventuelt synkebesvær. Der

findes mere egnede lægemiddelsformer til yngre børn.

Ældre

Distribution, elimination og clearance er ændret hos ældre, hvilket resulterer i forlænget

halveringstid. Dosis bør derfor reduceres til 50 % af den normalt anbefalede voksendosis.

Disse patienter bør kontrolleres regelmæssigt ved starten af behandlingen med henblik på

at minimere dosis og/eller administrationshyppighed for at undgå overdosering som følge

af akkumulation.

Startdosis: 2-2,5 mg én til to gange daglig. Øges gradvist efter behov og tolerance.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er sædvanligvis ikke nødvendig. Forsigtighed bør dog udvises ved

behandling med diazepam hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Dosis skal reduceres hos personer med cirrose og nedsat leverfunktion. Patienter med

alvorligt nedsat leverfunktion må ikke behandles med diazepam som følge af risiko for

hepatisk encephalopati (se pkt. 4.3).

48036_spc.docx

Side 3 af 17

Overvægtige patienter

Forskellige studier har vist at kinetikken er ændret i overvægtige patienter i forhold til

normalvægtige.

Overvægtige kræver væsentlig længere behandlingstid end normalvægtige før den

maksimale virkning af lægemidlet indtræder ved længerevarende behandling. Tilsvarende

kan den terapeutiske virkning og bivirkninger, herunder abstinenssymptomer, forekomme i

længere perioder efter seponering af længerevarende behandling hos overvægtige (se pkt.

5.2).

5.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Myasthenia gravis.

Søvnapnø syndrom.

Svær leverinsufficiens.

Akut respirationsdepression.

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig brug af alkohol/CNS-hæmmende lægemidler

Samtidig brug af diazepam og alkohol og/eller CNS-hæmmende lægemidler bør undgås.

Samtidig anvendelse kan potentielt øge diazepams kliniske virkninger herunder eventuelt

svær sedation, klinisk relevant respiratorisk og/eller kardiovaskulær hæmning (se pkt. 4.5)

Anamnese med alkohol- eller medicinmisbrug

Diazepam bør anvendes med yderste forsigtighed hos patienter med alkohol- eller

lægemiddelmisbrug i anamnesen.

Tolerans

Der kan udvikles nogen reduktion af den hypnotiske virkning efter gentagen anvendelse i

få uger.

Afhængighed

Behandling med diazepam kan føre til psykisk eller fysisk afhængighed. Risikoen øges ved

brug af høje doser og ved længerevarende behandling. Risikoen er også større hos patienter

med alkohol- eller medicinmisbrug i anamnesen eller hos personer med udtalte

personlighedsforstyrrelser. Regelmæssig monitorering af sådanne patienter er nødvendig

og rutinemæssig ordination bør undgås og behandlingen bør nedtrappes gradvist.

Seponering

Når fysisk afhængighed er udviklet, vil en brat seponering af behandlingen være ledsaget af

abstinenssymptomer. Disse kan være hovedpine, muskelsmerter, udtalt angst, spænding,

rastløshed, konfusion og irritabilitet. I alvorlige tilfælde kan følgende symptomer forekomme:

derealisering, depersonalisering, hyperacusis, følelsesløshed og prikken og stikken i

ekstremiteterne, overfølsomhed over for lys, støj og fysisk kontakt, hallucinationer eller

epileptiske krampeanfald.

Rebound insomni og angst: Et forbigående syndrom hvor symptomerne, der medførte

behandling med et benzodiazepin, forekommer igen i forstærket form, kan forekomme ved

seponering af behandlingen. Det kan være ledsaget af andre reaktioner herunder

48036_spc.docx

Side 4 af 17

humørændringer, angst eller søvnforstyrrelser og rastløshed. Da risikoen for

seponeringsfænomen/reboundfænomen er større efter abrupt seponering af behandlingen,

anbefales en gradvis nedtrapning af dosis.

Abrupt seponering af behandlingen med diazepam hos patienter med epilepsi eller andre

patienter med krampeanfald i anamnesen kan medføre kramper eller status epilepticus,

Kramper kan også ses efter abrupt seponering hos personer med alkohol- eller

medicinmisbrug.

Seponering bør ske gradvist med henblik på at minimere risikoen for abstinenssymptomer.

Virkningsvarighed

Virkningsvarigheden bør være så kort som mulig (se pkt. 4.2) afhængigt af indikationen.

Patienten skal vurderes efter højst 4 uger og regelmæssigt herefter med henblik på at

vurdere behovet for fortsat behandling, især hvis patienten er symptomfri. Behandlingen

bør sædvanligvis ikke vare længere end 8-12 uger inklusive nedtrapningsperioden.

Yderligere forlængelse af behandlingsperioden bør ikke forekomme uden en re-evaluering

af situationen.

Det kan være nyttigt at informere patienten ved behandlingens start, at behandlingen vil

være af begrænset varighed og præcist at forklare hvordan dosis gradvist vil blive

reduceret. Derudover er det vigtigt, at patienten er opmærksom på muligheden af rebound-

fænomen, og dermed minimere angsten for sådanne symptomer, hvis de skulle opstå i

nedtrapningsfasen. Der er indikationer for at seponeringssyndrom, i tilfælde af

benzodiazepiner med kort virkningstid, kan blive manifest inden for dosisintervallet, især

ved høje doser.

Når benzodiazepiner med lang virkningstid anvendes, er det vigtigt at advare mod at skifte

til et benzodiazepin med kort virkningstid, da der kan udvikles abstinenssymptomer.

Amnesi

Anterograd amnesi kan forekomme, selvom benzodiazepiner anvendes inden for normalt

dosisinterval, men det ses dog især ved høje doser. Tilstanden forekommer hyppigst flere

timer efter indtagelsen af produktet. For at reducere risikoen bør patienter derfor sikre sig,

at de kan få 7-8 timer uafbrudt søvn (se også pkt. 4.8). Amnestiske virkninger kan være

forbundet med upassende adfærd.

Psykiske og "paradoksale" reaktioner

Paradoksale reaktioner (så som rastløshed, uro, irritabilitet, aggressivitet, vrang-

forestillinger, raserianfald, mareridt, hallucinationer, psykoser, upassende adfærd og andre

adfærdsmæssige virkninger) er rapporteret ved anvendelse af benzodiazepiner. Sådanne

reaktioner ses muligvis oftere ved behandling af børn og ældre patienter og bør medføre

afbrydelse af behandlingen.

Særlige patientgrupper

Benzodiazepiner bør ikke administreres til børn uden omhyggelig vurdering af behovet

herfor. Varigheden af behandlingen bør holdes på et minimum. Sikkerhed og virkning af

diazepam er ikke vurderet hos pædiatriske patienter under 6 måneder.

Ældre og svækkede patienter skal have en reduceret dosis (se pkt. 4.2). På grund af den

muskelafslappende virkning er der en risiko for fald og som konsekvens heraf

hoftefrakturer hos ældre.

48036_spc.docx

Side 5 af 17

En lavere dosis anbefales ligeledes hos patienter med kronisk respirationsinsufficiens på

grund af risiko for respirationsdepression.

Benzodiazepiner er ikke indiceret til behandling af patienter med alvorlig leverinsufficiens,

da disse kan udvikle hepatisk encephalopati. Hos patienter med kronisk leversygdom kan

en dosisreduktion være påkrævet.

Der bør tages de sædvanlige forholdsregler ved behandling af patienter med nedsat

nyrefunktion. Ved nyresvigt er halveringstiden af diazepam ikke signifikant ændret og

dosisjustering er ikke nødvendigt.

Benzodiazepiner frarådes som primær behandling af psykotisk sygdom.

Benzodiazepiner bør ikke anvendes alene til behandling af depression eller angst forbundet

med depression (selvmord kan udløses hos sådanne patienter).

Potentielt suicidale personer bør ikke have adgang til store mængder diazepam på grund af

risikoen for overdosering.

Diazepam "Actavis" indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Hvis diazepam anvendes sammen med andre centralt virkende stoffer, skal der udvises

særlig opmærksomhed over for de anvendte stoffers farmakologi, især ved stoffer, der kan

forstærke eller blive forstærket af diazepams virkning så som neuroleptika,

anxiolytika/sedativa, hypnotika, antidepressiva, antiepileptika, sederende antihistaminer,

antipsykotika, anæstetika til fuld narkose og narkotiske analgetika. En sådan samtidig

anvendelse kan øge den sedative virkning og medføre en hæmning af respirationen og

kardiovaskulære funktioner. Samtidig anvendelse af narkotiske analgetika kan fremkalde

psykisk afhængighed på grund af øgning af den euforiske virkning.

Samtidig anvendelse frarådes

Alkohol

Der bør ikke indtages alkohol under behandling med diazepam på grund af additiv CNS-

hæmning og øget sedation (se pkt. 4.4).

Phenobarbital

Mekanisme: Additiv CNS-hæmning.

Virkning: Øget risiko for sedation og respirationsdepression.

Clozapin

Mekanisme: Farmakodynamisk synergi.

Virkning: Alvorlig hypotension, respirationsdepression, bevidstløshed og potentielt

dødelig respirations- og/eller hjertestop. Samtidig anvendelse frarådes derfor og bør

undgås.

48036_spc.docx

Side 6 af 17

Særlig forsigtighed ved samtidig anvendelse

Theophyllin

Mekanisme: En foreslået mekanisme er kompetitiv binding af theophyllin til

adenosinreceptorer i hjernen.

Virkning: Antagonistisk virkning på diazepams farmakodynamiske virkning, f.eks.

reduktion af den sederende og psykomotoriske virkning.

Muskelrelaksantia (suxamethon, tubocurarin)

Mekanisme: Mulig farmakodynamisk antagonisme.

Virkning: Ændret intensitet af neuromuskulær blokade.

Farmakokinetiske interaktioner

Diazepam metaboliseres hovedsageligt til de farmakologisk aktive metabolitter

N-desmethyldiazepam, temazepam og oxazepam. Diazepams oxidative metabolisme er

medieret af CYP3A4 og CYP2C19 isoenzymer. Oxazepam og temazepam konjugeres

herudover til glukuronsyre. CYP3A4- og/eller CYP2C19-hæmmere kan foranledige en

øgning af koncentrationen af diazepam, mens enzyminducerende lægemidler så som

rifampicin, Hypericum perforatum og visse antiepileptika kan medføre væsentligt

reducerede plasmakoncentrationer af diazepam.

Samtidig anvendelse frarådes

Induktorer

Rifamyciner (rifampicin)

Mekanisme: Rifampicin er en potent induktor af CYPA4 og øger i væsentlig grad

diazepams hepatiske metabolisme og clearance. I et studie med raske forsøgspersoner, som

fik 600 mg eller 1,2 g rifampicin daglig i 7 dage, var diazepams clearance øget ca. 4 gange.

Samtidig administration af rifampicin medfører væsentligt reducerede koncentrationer af

diazepam.

Virkning: Reduceret virkning af diazepam. Samtidig anvendelse af rifampicin og diazepam

bør undgås.

Carbamazepin

Mekanisme: Carbamazepin er en kendt induktor af CYP3A4 og øger diazepams hepatiske

metabolisme. Dette kan medføre en op til 3 gange større plasmaclearance og en kortere

halveringstid af diazepam.

Virkning: Reduceret virkning af diazepam.

Phenytoin

Mekanisme – virkning på diazepam: Phenytoin er en kendt induktor af CYP3A4 og øger

diazepams hepatiske metabolisme.

Mekanisme – virkning på phenytoin: Diazepam kan på uforudsigelig vis øge eller reducere

phenytoins metabolisme eller metabolismen kan forblive uændret.

Virkning på diazepam: Reduceret virkning af diazepam.

Virkning på phenytoin: Øget eller reduceret serumkoncentration af phenytoin. Phenytoin-

koncentrationer skal monitoreres tættere, når diazepam tilføjes eller seponeres.

48036_spc.docx

Side 7 af 17

Phenobarbital

Mekanisme: Phenobarbital er en kendt induktor af CYP3A4 og øger diazepams hepatiske

metabolisme.

Virkning: Reduceret virkning af diazepam.

Inhibitorer

Antivirale stoffer (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir,

saquinavir)

Mekanisme: Antivirale stoffer kan hæmme diazepams CYP3A4-metaboliske vej.

Virkning: Øget risiko for sedation og respirationsdepression. Samtidig anvendelse bør

derfor undgås.

Azoler (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol)

Mekanisme: Øget plasmakoncentration af benzodiazepiner som følge af hæmning af den

CYP3A4- og/eller CYP2C19-metaboliske vej.

Fluconazol: Samtidig administration af 400 mg fluconazol første dag og 200 mg anden dag

øgede AUC af en enkelt oral dosis af 5 mg diazepam 2,5 gange og forlængede

halveringstiden fra 31 timer til 73 timer.

Voriconazol: Et studie med raske forsøgspersoner viste, at 400 mg voriconazol to gange

daglig første dag og 200 mg to gange daglig anden dag øgede AUC af en enkelt oral dosis

af 5 mg diazepam 2,2 gange og forlængede halveringstiden fra 31 timer til 61 timer.

Virkning: Øget risiko for bivirkninger og toksicitet af benzodiazepiner. Samtidig

behandling bør undgås eller dosis af diazepam reduceres.

Fluvoxamin

Mekanisme: Fluvoxamin hæmmer både CYP3A4 og CYP2C19, hvilket medfører hæmning

af diazepams oxidative metabolisme. Samtidig administration af fluvoxamin resulterer i en

øget halveringstid og en øgning af diazepams plasmakoncentration (AUC) på ca. 190%.

Virkning: Døsighed, nedsat psykomotorisk færdighed og hukommelse. Der bør i stedet

fortrinsvist anvendes benzodiazepiner, der metaboliseres ad non-oxidativ vej.

Særlig forsigtighed ved samtidig anvendelse

Induktorer

Kortikosteroider

Mekanisme: Kronisk anvendelse af kortikosteroider kan medføre øget metabolisme af

diazepam på grund af induktion af cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 eller af enzymer,

der er ansvarlige for glukuronidering.

Virkning: Reduceret virkning af diazepam.

Hæmmere

Cimetidin

Mekanisme: Cimetidin hæmmer den hepatiske metabolisering af diazepam, reducerer dets

clearance og forlænger dets halveringstid. I et studie hvor 300 mg cimetidin blev

administreret fire gange daglig i 2 uger, sås en øgning på 57% af de kombinerede

plasmaniveauer af diazepam og dets aktive metabolit desmethyldiazepam, men

reaktionstiden og andre motoriske og intellektuelle tests forblev upåvirkede.

48036_spc.docx

Side 8 af 17

Virkning: Øget virkning af diazepam og øget risiko for døsighed. Reduktion af

diazepamdosis kan være påkrævet.

Omeprazol

Mekanisme: Omeprazol hæmmer diazepams CYP2C19 metaboliseringsvej. Omeprazol

forlænger diazepams eliminationshalveringstid og forøger diazepams

plasmakoncentrationer (AUC) med omtrent 30-120%. Denne påvirkning ses hos CYP2C19

extensive metabolisers (hurtige omsættere) men ikke hos slow metabolisers (langsomme

omsættere) med lav diazepam clearance.

Påvirkning: Øget virkning af diazepam. Det kan være nødvendigt at nedsætte diazepam

dosis.

Esomeprazol

Mekanisme: Esomeprazol hæmmer diazepams CYP2C19-metaboliske vej. Samtidig

administration af ezomeprazol resulterer i en forlænget halveringstid og en ca. 80%

stigning i diazepams plasmakoncentration (AUC).

Virkning: Øget virkning af diazepam. Reduktion af diazepamdosis kan være påkrævet.

Isoniazid

Mekanisme: Isoniazid hæmmer diazepams CYP2C19- og CYP3A4-metaboliske vej.

Samtidig administration af 90 mg isoniazid to gange daglig i 3 dage resulterede i en

forlænget eliminationshalveringstid af diazepam og i en stigning i diazepams

plasmakoncentration (AUC) på 35%.

Virkning: Øget virkning af diazepam.

Itraconazol

Mekanisme: Øget plasmakoncentration af diazepam på grund af hæmning af den CYP3A4-

metaboliske vej. I et studie med raske forsøgspersoner, der fik 200 mg itraconazol daglig i

4 dage, øgedes AUC af en oral enkeltdosis af 5 mg diazepam med ca. 15%, men der var

ingen klinisk signifikant interaktion målt ved psykomotorisk performance tests.

Virkning: Mulig øget virkning af diazepam.

Fluoxetin

Mekanisme: Fluoxetin hæmmer metaboliseringen af diazepam via CYP2C19 og andre

veje, hvilket resulterer i øgede plasmakoncentrationer og nedsat clearance af diazepam.

Virkning: Øget virkning af diazepam. Samtidig anvendelse skal monitoreres tæt.

Disulfiram

Mekanisme: Reduceret metabolisering af diazepam, der medfører forlænget halveringstid

og øget plasmakoncentration af diazepam. Eliminationen af diazepams N-desmethyl-

metabolitter forhales, hvilket kan medføre udtalt sedativ virkning.

Virkning: Øget risiko for CNS-hæmning såsom sedation.

Orale kontraceptiva

Mekanisme – virkning på diazepam: Hæmning af diazepams oxidative metabolisme.

Mekanisme – virkning på orale kontraceptiva: Samtidig administration af diazepam og

kombinerede orale kontraceptiva vides at medføre gennembrudsblødning. Mekanismen af

denne reaktion kendes ikke.

Virkning på diazepam: Øget virkning af diazepam.

Virkning på orale kontraceptiva: Der er rapporteret gennembrudsblødning, men intet

kontraceptivt svigt.

48036_spc.docx

Side 9 af 17

Grapefrugt juice

Mekanisme: Grapefrugtjuice menes at hæmme CYP3A4 og øge plasmakoncentrationen af

diazepam. C

øges 1,5 gange og AUC 3,2 gange.

Virkning: Mulig øget virkning af diazepam.

Andre

Cisaprid

Mekanisme: Fremskyndet absorption af diazepam.

Virkning: Forbigående øgning af den sedative virkning af oralt administreret diazepam.

Levodopa

Mekanisme: Ukendt.

Virkning: Samtidig anvendelse af diazepam resulterede i en reduceret virkning af levodopa

i nogle få rapporter.

Valproinsyre

Mekanisme: Valproat fortrænger diazepam fra dets plasma-albuminbindingssteder og

hæmmer dets metabolisering.

Virkning: Øgede serumkoncentrationer af diazepam.

Ketamin

Mekanisme: Som følge af ens oxidative processer hæmmer diazepam kompetitivt

metaboliseringen af ketamin. Præmedicinering med diazepam medfører forlænget

halveringstid af ketamin med øget virkning til følge.

Virkning: Øget sedation.

5.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier har vist et fald i fødselshyppighed og et reduceret antal overlevende afkom hos

rotter ved høje doser. Der foreligger ingen data fra mennesker.

Kvinder i den fødedygtige alder

Enhver kvinde, der ønsker at blive gravid eller forventer at være det, skal tilskyndes til at

kontakte lægen vedrørende afbrydelse af behandlingen.

Graviditet

Der er begrænsede data fra anvendelse af diazepam hos gravide kvinder.

Hvis diazepam, på tvingende indikation, administreres i sidste trimester af graviditeten

eller i høje doser op til fødselstidspunktet, kan der forventes virkninger hos den nyfødte

såsom hypotermi, hypotoni ("Floppy Infant Syndrom"), uregelmæssig hjerterytme, dårlig

sutteevne og moderat respirationsdepression på grund af stoffets farmakologiske virkning.

Herudover kan spædbørn af mødre, der har taget benzodiazepiner regelmæssigt i den sidste

del af graviditeten, udvikle fysisk afhængighed og have risiko for abstinenssymptomer

efter fødslen.

Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

48036_spc.docx

Side 10 af 17

Diazepam bør kun anvendes til gravide kvinder på tvingende indikation.

Amning

Diazepam udskilles i modermælk. Diazepam bør ikke anvendes under amning.

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Diazepam påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner i væsentlig grad.

Dette skyldes typisk reducerede motoriske evner, tremor, somnolens, amnesi, nedsat

koncentration og træthed (se pkt. 4.8).

Påvirkningen kan ses umiddelbart efter behandlingsstart og kan vare i flere dage efter

seponeringen på grund af diazepams lange halveringstid.

5.8

Bivirkninger

Døsighed, emotionel følelsesløshed, nedsat årvågenhed, konfusion, træthed, svimmelhed,

muskelsvaghed, ataxi eller dobbeltsyn forekommer hovedsageligt i starten af behandlingen,

men forsvinder sædvanligvis ved gentagen administration. Hos ældre kan forvirringstilstande

indtræffe ved høje doser. Der er en risiko for fald og associerede frakturer hos ældre patienter,

der anvender benzodiazepiner.

Der er rapporteret øget spyt- og bronkialsekretion, især hos børn.

Amnesi

Anterograd amnesi kan forekomme ved høje terapeutiske doser og risikoen øges med højere

doser. Amnestiske virkninger kan være associeret med upassende adfærd (se pkt. 4.4).

Afhængighed

Kronisk anvendelse (selv ved terapeutiske doser) kan medføre udvikling af fysisk og psykisk

afhængighed: Afbrydelse af behandlingen kan medføre seponerings- eller rebound-fænomen

(se pkt. 4.4). Misbrug af benzodiazepiner er rapporteret.

Hyppighederne af bivirkningerne er anført i henhold til følgende:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni

Immunsystemet

Meget sjælden

Anafylaksi.

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Konfusion.

Sjælden

Psykiske og paradoksale reaktioner såsom

ophidselse, rastløshed, uro, irritabilitet,

aggressivitet, vrangforestilling, raserianfald,

hallucinationer, psykoser, hukommelsestab,

mareridt, upassende adfærd og andre uønskede

adfærdsmæssige virkninger.

Emotionel følelsesløshed, nedsat årvågenhed og

48036_spc.docx

Side 11 af 17

depression.

Nervesystemet

Meget almindelig

Sløvhed

Almindelig

Ataxi, nedsat motorik, tremor.

Ikke almindelig

Anterograd amnesi.

Koncentrationsbesvær, balanceforstyrrelser,

svimmelhed, hovedpine, sløret tale.

Sjælden

Bevidstløshed, insomni, dysartri.

Øjne

Ikke kendt

Reversible synsforstyrrelser: sløret syn, diplopi,

nystagmus.

Hjerte

Sjælden

Bradykardi, hjertesvigt inklusive hjertestop.

Vaskulære sygdomme

Sjælden

Hypotension, synkope.

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Respirationsdepression.

Sjælden

Respirationsstop, øget bronkialsekretion.

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Gastrointestinale forstyrrelser (kvalme,

opkastning, obstipation, diarré), øget

spytsekretion.

Sjælden

Mundtørhed, øget appetit.

Lever og galdeveje

Sjælden

Ikterus, ændringer af leverparametre (stigning i

ALAT, ASAT, alkalisk phosphatase).

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Allergiske hudreaktioner (pruritus, erythem,

udslæt).

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Ikke almindelig

Myasteni.

Nyrer og urinveje

Sjælden

Urinretention, inkontinens.

Det reproduktive

system og mammae

Sjælden

Gynækomasti, impotens, øget eller reduceret

libido.

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed, abstinenssymptomer (angst, panik,

palpitationer, svedudbrud, tremor,

gastrointestinale forstyrrelser, irritabilitet,

aggressivitet, forstyrret sensorisk perception,

muskelspasmer, generel utilpashed,

appetitløshed, paranoid psykose, delirium og

epileptiske anfald).

Undersøgelser

Meget sjælden

Stigning i transaminaser.

Vides at forekomme ved anvendelse af benzodiazepiner eller benzodiazepin-lignende stoffer.

Disse reaktioner kan være meget alvorlige. De forekommer med størst sandsynlighed hos børn og

ældre. Diazepam bør seponeres, hvis sådanne symptomer forekommer (se pkt. 4.4).

Præeksisterende depression kan fremkaldes under anvendelse af benzodiazepiner.

Kan forekomme ved terapeutiske doser. Risikoen øges ved højere doser. Amnestiske virkninger

kan være associeret med upassende adfærd (se pkt. 4.4).

Sandsynligheden og sværhedsgraden af abstinenssymptomer afhænger af behandlingsvarigheden,

dosisniveau og graden af afhængighed.

48036_spc.docx

Side 12 af 17

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

5.9

Overdosering

Ved ethvert tilfælde af overdosering bør det vurderes om flere stoffer er involveret, f.eks. ved

selvmordsforsøg. Symptomer på en overdosis er mere udtalt ved tilstedeværelsen af alkohol

eller lægemidler, som medfører en hæmning af centralnervesystemet.

Symptomer:

Symptomer på en let overdosering omfatter sløvhed, mental konfusion og letargi. I mere

alvorlige tilfælde kan symptomer inkludere ataxi, dysartri, hypotension og hypotoni. Alvorlig

overdosering kan medføre hæmning af det centrale kredsløb og respirationsdepression

(cyanose, bevidstløshed, som medfører respirationsstop, hjertestop) og koma. Indlæggelse på

intensivafdeling er påkrævet. I rekonvalescensperioden efter en overdosis er der rapporteret

svær ophidselse.

Behandling:

Efter overdosering af orale benzodiazepiner kan induktion af opkastning overvejes (inden

for én time), hvis patienten er ved bevidsthed, ellers kan ventrikelskylning foretages med

beskyttelse af luftveje, hvis patienten er bevidstløs. Der kan gives aktivt kul med henblik

på reduktion af absorption i de tidlige faser af forgiftning. Behandlingen er herudover

symptomatisk og understøttende. Der bør især fokuseres på respiratoriske og

kardiovaskulære funktioner på intensivafdeling.

Anvendelse af flumazenil, en specifik benzodiazepinantagonist, kan overvejes for

fuldstændig eller delvis modvirkning af benzodiazepiners sedative virkning. Flumazenil

bør kun administreres under tæt monitorering. På grund af flumazenils korte halveringstid

kan symptomer på en benzodiazepinforgiftning forekomme igen efter kort tid. Derfor er

monitorering af patientens kliniske tilstand af største vigtighed. Behandling med

flumezanil kan være nyttig hos visse patientgrupper, især med henblik på at undgå behovet

for kunstig ventilation. Dette gælder f.eks. patienter med eksisterende respirationssygdom

eller truende respirationsinsufficiens, ældre patienter og børn.

Flumezanil er beregnet som tillæg til, men ikke som en erstatning for, behørig behandling

af en overdosering af benzodiazepin.

Opmærksomhed bør henledes på induktion af abstinenssymptomer og kramper, især hos

langtidsbrugere af benzodiazepin og ved blandet forgiftning med stoffer, der sænker

krampetærsklen (f.eks. tricykliske antidepressiva).

5.10

Udlevering

48036_spc.docx

Side 13 af 17

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 BA 01 – Anxiolytika, benzodiazepin-derivater

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme:

Diazepam er en agonist, der binder sig til specifikke benzodiazepinreceptorer i hjernen,

hvorved den normale transmission af signalsubstansen GABA forstærkes. GABA hæmmer

transmissionen af vigtige signalsubstanser, hvorved en neuronal hæmning opnås. Den

muskelrelakserende effekt medieres via spinale synaptiske reflekser.

Farmakodynamiske virkninger

:

Diazepam er et anxiolytikum, der virker ved at dæmpe angstsymptomerne uro, rastløshed og

spænding. Endvidere har diazepam en sederende og muskelrelakserende virkning.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Diazepam absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarm-kanalen. Maksimal

plasmakoncentration opnås inden for 30-90 minutter efter oral administration. Absorptionen

er forsinket og falder ved administration sammen med et moderat fedtholdigt måltid. Ved

tilstedeværelsen af føde er den gennemsnitlige forsinkelse ca. 45 minutter sammenlignet med

15 minutter under faste. Der er ligeledes en øgning i den gennemsnitlige tid til opnåelse af

maksimal plasmakoncentration til ca. 2,5 timer ved tilstedeværelsen af føde sammenlignet

med 1,25 timer ved faste. Dette resulterer i et gennemsnitligt fald i C

på 20% i tillæg til et

fald på 27% i AUC (interval 15% til 50%) ved administration sammen med føde.

Distribution

Efter oral administration af 5 mg diazepam opnås der en maksimal serumkoncentration på ca.

176 ng/ml efter ½-1 time. Den yderligere fordeling medfører et mærkbart plasmakoncen-

trationsfald af 2-4 timers varighed. Diazepam og dets metabolitter er i høj grad bundet til

plasmaproteiner (diazepam 98%). Diazepam og dets metabolitter krydser blod-

hjernebarrieren og placenta og genfindes ligeledes modermælk i koncentrationer på

omtrentlig en tiendedel af koncentrationen i moderens plasma (se pkt. 4.6). Det tilsyneladende

distributionsvolumen er 1-2 l/kg.

Biotransformation

Diazepam metaboliseres hovedsageligt til de farmakologisk aktive metabolitter N-desmethyl-

diazepam, temazepam og oxazepam.

Diazepams oxidative metabolisme er medieret af CYP3A4- og CYP2C19-isoenzymer.

Oxazepam og temazepam konjugeres herudover til glukuronsyre.

Halveringstiden for metabolitten N-desmethyldiazepam, som er biologisk aktiv, er 2-4 døgn.

Elimination

Faldet i plasma-koncentration-tid profilen efter peroral administration er bifasisk med en

initial hurtig og ekstensiv fordelingsfase, der efterfølges af en forlænget terminal

eliminationsfase (halveringstid op til 48 timer). Den terminal eliminationshalveringstid af den

aktive metabolit N-desmethyldiazepam er op til 100 timer. Diazepam og dets metabolitter

48036_spc.docx

Side 14 af 17

udskilles hovedsageligt i urinen og fortrinsvist i deres konjugerede form, og ca. 10 %

udskilles i fæces. Diazepams clearance er 20-30 ml/min.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Eliminationshalveringstiden kan være forlænget hos nyfødte, hos ældre og hos patienter

med leversygdom. Ved nyresvigt er diazepams halveringstid ikke ændret klinisk

signifikant.

Halveringstid: Ældre patienter: 70-100 timer. Børn: Præmature 40-110 timer. Fuldbårne

nyfødte ca. 30 timer. Småbørn op til 1 år ca. 10 timer. Børn over 1 år ca. 20 timer.

Overvægtige patienter

Forskellige studier har vist, at kinetikken er ændret hos overvægtige patienter sammenlignet

med normalvægtige. I et studie, hvor forsøgspersonerne fik 2 mg diazepam om aftenen i 30

dage, var akkumuleringen forsinket og halveringstiden af den akkumulerede mængde

diazepam hos overvægtige forsøgspersoner var forlænget i forhold til normalvægtige (7.8

dage vs. 3,1 dag). Den akkumulerede mængde af den aktive metabolit desmethyl-diazepam

var ligeledes signifikant forlænget. Diazepams plasmaeliminationshalveringstid var forlænget

til 82 timer hos overvægtige forsøgspersoner. Den ændrede farmakokinetik ved

langtidsbehandling af overvægtige patienter skyldes formodentlig distributionsvolumen.

Disse data indikerer, at overvægtige patienter kræver signifikant længere behandlingstid end

normalvægtige patienter før den maksimale virkning af lægemidlet indtræder ved

langtidsbehandling. Tilsvarende kan den terapeutiske virkning og bivirkninger, inklusive

abstinenssymptomer, forekomme i længere perioder efter afbrydelse af en længerevarende

behandling af overvægtige patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet.

Nedsættelse af fertilitet

Reproduktionsstudier hos rotter viste fald i antallet af drægtigheder og i antal overlevende

afkom efter administration af diazepam før og under parring og under gestation og

diegivning.

Teratogenicitet

Eksponering for diazepam i første trimester medfører en øget risiko for læbe-ganespalte

(mus), CNS-anomalier og permanente funktionsforstyrrelser hos afkommet (rotter).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Cellulosepulver

Majsstivelse

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

48036_spc.docx

Side 15 af 17

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blisterpakning:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

HDPE-beholder:

2 mg: 25, 100, 250 og 500 tabletter. Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

5 mg: 25, 100, 250 og 500 tabletter. Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

10 mg: 25, 200, 250 og 500 tabletter. Dette lægemiddel kræver ingen særlige

forholdsregler vedrørende opbevaring.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC-aluminium blisterpakninger og HDPE-beholdere med børnesikrede PP-kapsler.

Pakningsstørrelser:

PVC-aluminium blisterpakninger

10, 30, 40, 50, 90 og 100 tabletter

PVC-aluminium perforerede enkeltdosis blisterpakninger

50 × 1 tabletter

HDPE-beholder

25, 100, 250 og 500 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2 mg:

48035

5 mg:

48036

10 mg:

48037

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. maj 2012

48036_spc.docx

Side 16 af 17

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. maj 2018

48036_spc.docx

Side 17 af 17