Depakine Chrono 300 mg depottabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
NATRIUMVALPROAT, Valproinsyre
Tilgængelig fra:
Orifarm A/S
ATC-kode:
N03AG01
INN (International Name):
SODIUM VALVE, Valproic acid
Dosering:
300 mg
Lægemiddelform:
depottabletter
Autorisationsnummer:
55597
Autorisation dato:
2015-04-08

30. januar 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Depakine Chrono, depottabletter (Orifarm)

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye

sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

0.

D.SP.NR.

9405

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Depakine Chrono

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 depottablet indeholder natriumvalproat og valproinsyre svarende til henholdsvis 300 mg

og 500 mg natriumvalproat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter (Orifarm)

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Som enkeltbehandling eller i kombination med anden antiepileptisk behandling:

Behandling af generaliseret epilepsi, især med de følgende mønstre af anfald: kloniske,

toniske og tonisk-kloniske anfald, absencer, myokloniske og atoniske anfald: West og

Lennox-Gastaut syndrom.

Behandling af partiel epilepsi: partielle anfald, med eller uden sekundært

generaliserede anfald.

Behandling af maniske episoder ved bipolar lidelse når lithium er kontraindiceret eller

ikke tolereres. Fortsættelse af behandling efter en manisk episode kan overvejes hos

patienter, som har responderet på valproat ved akut mani.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Epilepsi

Voksne: 600-1200 mg daglig.

Børn: 20-30 mg/kg daglig.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 1 af 23

Den daglige dosering skal fastsættes i forhold til alder og legemsvægt. Ikke desto mindre

bør der tages hensyn til den stærkt individuelle følsomhed over for valproat.

Den nærmere sammenhæng mellem daglig dosis, serumkoncentrationen og den

terapeutiske virkning er ikke fastlagt, og optimal dosering fastlægges derfor især i henhold

til det kliniske respons. Ud over klinisk overvågning kan bestemmelse af plasmaniveauet

af valproinsyre overvejes, når der ikke opnås tilstrækkelig anfaldskontrol, eller når der er

mistanke om bivirkninger. Ifølge det rapporterede opnås effekten sædvanligvis i intervallet

40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Behandling af mani associeret med bipolar sygdom:

Den gennemsnitlige daglige dosis er 20 mg natriumvalproat/kg legemsvægt. Den

individuelle dosis afhænger af den kliniske effekt, dog bør plasmaniveauer på 50-125

mikrogram/ml nås.

Administration:

På grund af den modificerede udløsningsproces og hjælpestoffernes egenskaber i

formuleringen bliver den inaktive matrix ikke absorberet i fordøjelseskanalen. Matrixen

bliver udskilt i afføringen, efter at de aktive stoffer er frigivet.

Maniske episoder ved bipolar lidelse:

Voksne:

Den daglige dosis skal fastsættes og kontrolleres individuelt af den behandlende læge.

Den anbefalede daglige initialdosis er 750 mg. Derudover har en initialdosis på 20 mg

valproat/kg legemsvægt også vist en acceptabel sikkerhedsprofil i kliniske forsøg.

Depotformuleringer kan gives en eller to gange daglig. Dosis skal øges så hurtigt som

muligt for at opnå den laveste terapeutiske dosis, som giver den ønskede kliniske effekt.

Den daglige dosis skal tilpasses den kliniske respons for at fastlægge den laveste, effektive

dosis til den enkelte patient.

Den gennemsnitlige daglige dosis ligger sædvanligvis på mellem 1.000 og 2.000 mg

valproat. Patienter, der får daglige doser på mere end 45 mg/kg legemsvægt, skal

monitoreres nøje.

Fortsættelse af behandling for maniske episoder ved bipolar lidelse skal tilpasses

individuelt med anvendelse af den laveste, effektive dosis.

Børn:

Sikkerhed og virkning af Depakine Chrono til behandling af maniske episoder ved bipolær

lidelse er ikke blevet evalueret hos patienter under 18 år.

Piger og fertile kvinder

Behandling med valproat skal initieres og overvåges af en specialist, der har erfaring

med behandling af epilepsi eller bipolar lidelse. Valproat bør ikke anvendes til piger og

fertile kvinder, medmindre andre behandlinger er ineffektive eller ikke tolereres.

Valproat skal ordineres og dispenseres ifølge Valproat præventionsprogrammet (pkt. 4.3

og 4.4).

Valproat bør fortrinsvis ordineres som monoterapi og ved den laveste effektive dosis,

om muligt som en depotformulering. Den daglige dosis bør opdeles i mindst to

enkeltdoser (se pkt. 4.6).

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 2 af 23

4.3

Kontraindikationer

Depakine Chrono er kontraindiceret i følgende situationer:

Overfølsomhed over for natriumvalproat eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Nedsat lever- og/eller pankreasfunktion.

Tidligere alvorlige, personlige eller familiært disponerede leverskader, især

lægemiddelrelaterede.

Hepatisk porfyri.

Hæmoragisk diatese.

Trombocytopeni.

Valproat er kontraindiceret hos patienter med mitokondrielle sygdomme forårsaget af

mutationer i det kernegen, der koder for det mitokondrielle enzym polymerase γ

(POLG), f.eks. Alpers-Huttenlocher syndrom, og hos børn under 2 år, som formodes at

have en POLG-relateret sygdom (se pkt. 4.4).

Patienter med kendte urinstofcyklusdefekter (se pkt. 4.4).

Behandling af epilepsi

ved graviditet med mindre der ikke findes en anden passende behandling (se pkt.

4.4 og 4.6).

hos fertile kvinder med mindre betingelserne i præventionsprogrammet er

opfyldt (se pkt. 4.4 og 4.6).

Behandling af bipolar lidelse

ved graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

hos fertile kvinder med mindre betingelserne i præventionsprogrammet er

opfyldt (se pkt. 4.4 og 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og suicidal adfærd

Selvmordstanker og suicidal adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med

antiepileptika ved flere forskellige indikationer. En meta-analyse af randomiserede,

placebokontrollerede forsøg med antiepileptika har også vist en let øget risiko for

selvmordstanker og suicidal adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt, og de

forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en øget risiko for valproat.

Patienterne bør derfor overvåges for tegn på selvmordstanker og suicidal adfærd, og

passende behandling bør overvejes. Patienter (og omsorgspersoner) skal tilrådes at søge

læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker eller suicidal adfærd.

Hæmatologisk

Det anbefales at monitorere blodtallene, herunder trombocyttælling, blødningstid og

koagulationsprøver, før iværksættelse af behandling og før kirurgiske og dentale

indgreb samt i tilfælde af spontane hæmatomer eller blødninger (se pkt. 4.8).

Knoglemarvsskader

Patienter med tidligere knoglemarvsskader skal følges nøje.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 3 af 23

Nedsat leverfunktion

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af svære leverskader efter indtagelse af

natriumvalproat, i nogle tilfælde med fatalt udfald.

Pædiatrisk population

Spædbørn og børn under 3 år med svær epilepsi og særligt epilepsi kombineret med

cerebrale abnormiteter, mental retardering, genetiske, degenerative lidelser og/eller

kendte stofskiftesygdomme som karnitinmangel, mangel på enzymer i urinstofcyklus

og/eller nedsat leverfunktion i anamnesen, har den største risiko for hepatotoksicitet

især i behandlingens første 6 måneder. Når børn er over 3 år, nedsættes risikoen i takt

med, at børnene bliver ældre. Risikoen for hepatotoksicitet er større ved

kombinationsbehandling med andre antiepileptika, især hos meget små børn.

Samtidig brug af salicylater anbefales ikke til børn under 3 år på grund af risikoen for

hepatotoksicitet.

Der anbefales monoterapi til børn under 3 år, hvis det overvejes at ordinere Depakine

Chrono. De mulige fordele skal imidlertid vejes op mod risikoen for leverbeskadigelse

og pankreatitis hos disse patienter, før behandlingen iværksættes.

Depakine Chrono bør normalt ikke anvendes til små børn som førstevalgsbehandling.

Depakine Chrono bør anvendes med forsigtighed hos små børn og kun hvis fordelene

overstiger risikoen. Hvis muligt bør monoterapi foretrækkes.

Kliniske symptomer

De kliniske symptomer er afgørende for en tidlig diagnose. Der skal især tages højde for

følgende lidelser, som kan gå forud for gulsot:

Ikke-specifikke symptomer som asteni, anoreksi, apati, somnolens, nogle gange

ledsaget af gentagen opkastning og abdominalsmerter.

Tilbagevenden eller forværring af kramper.

Forlænget blødningstid.

Det tilrådes desuden at advare patienten eller forældrene om disse symptomer og

anmode dem om at informere den behandlende læge øjeblikkeligt, hvis disse symptomer

forekommer.

Monitorering af leverfunktionen i forbindelse med hepatotoxicitet

Leverfunktionen skal monitoreres før behandlingsstart og derefter med jævne

mellemrum i det første halve år af behandlingen. Især er en abnorm høj

tromboplastintid, der er tegn på en forstyrret proteinsyntese, vigtig. I tilfælde af svært

abnorme leverfunktionsprøver (transaminaser og/eller bilirubin og/eller

fibrinogenkoagulationsfaktorer) skal behandlingen seponeres. Hvis der samtidig

anvendes salicylater, skal disse for en sikkerheds skyld også seponeres, eftersom

hepatotoksicitet, der er forårsaget af valproat, ligner Reye’s syndrom til stærk

forveksling.

Ligesom med andre antiepileptika kan der i starten af behandlingen forekomme en

isoleret forbigående stigning i transaminaserne uden kliniske symptomer.

Hvis dette forekommer, anbefales det at foretage yderligere omfattende undersøgelser

(herunder bestemmelse af PTT (partiel tromboplastintid)). Det kan overvejes at foretage

en dosisjustering, og undersøgelserne skal gentages, hvis det er nødvendigt.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 4 af 23

Pankreatitis

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om svær pankreatitis, som kan være fatal.

Dette er særligt en risiko for små børn. Risikoen falder i takt med, at alderen stiger.

Risikofaktorerne kan være svære anfald, neurologisk abnormiteter i kombination med

andre antiepileptika. Leversvigt i kombination med pankreatitis øger risikoen for et

fatalt udfald.

Patienter, der oplever akutte abdominalsmerter, mens de behandles med valproat, skal

derfor undersøges øjeblikkeligt, og hvis der kan konstateres pankreatitis, skal

behandlingen med Depakine Chrono seponeres.

Øjeblikkeligt ophør af behandling bør overvejes, hvis nogen af de følgende symptomer

opstår

Uforklarlig svækkelse af den generelle tilstand, kliniske tegn på skade af lever og/eller

bugspytkirtel, koagulationsforstyrrelser mere end 2 til 3-dobbelt forøgelse af SGPT eller

SGOT selv uden kliniske tegn (induktion af lever enzymer og samtidig indtagelse af

lægemidler skal overvejes) moderat (1-1,5 gange) forøgelse af SGPT eller SGOT

ledsaget af en akut infektion med feber, betydelig svækkelse af koagulations parametre,

forekomst af dosis-uafhængige bivirkninger.

Hyperammoniæmi med neurologiske symptomer

Hvis der er mistanke om en enzymforstyrrelse i urinstofcyklus, skal der foretages

metaboliske undersøgelser før behandlingsstart på grund af risikoen for

hyperammoniæmi, som skyldes valproat (se pkt. 4.3).

Hvis behandlingen med valproat seponeres pludseligt på grund af toksicitetssymptomer,

så som forøget apati, døsighed, opkast, lavt blodtryk og forøgelse i hyppigheden af

anfald, skal nedtrapningen foretages, samtidig med at der administreres en tilstrækkelig

dosis af et andet antiepileptikum.

Diabetespatienter

Da valproat hovedsageligt udskilles gennem nyrerne i form af ketonstoffer, kan brugen

af Depakine Chrono give falske positive resultater, når man bruger standard

nitroprussidmetoden til måling af ketonstoffer i urinen hos diabetespatienter.

Thyroideahormon

Afhængigt af plasmakoncentrationerne kan valproat erstatte thyroid hormoner fra

plasmaproteinbindingssteder og forøge deres metabolisme hvilket kan føre til en falsk

diagnose af hypothyroidisme.

Nyreskader

Det kan være nødvendigt at foretage en dosisreduktion hos patienter med nedsat

nyrefunktion, eftersom indholdet af fri valproat i serum øges (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2).

Vægtforøgelse

Patienter bør informeres om muligheden for vægtforøgelse i begyndelsen af

behandlingen og de nødvendige forholdsregler skal tages for at minimere dette (se pkt.

4.8). Da det er en risikofaktor for polycystisk ovariesyndrom, bør vægtforøgelse

monitoreres.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 5 af 23

Rhabdomyolyse

Patienter med carnitin palmitoyltransferase (CPT) type II mangel har en større risiko for

rhabdomyolyse under behandling med valproat og bør advares herom.

Fremprovokering af anfald

Depakine Chrono fremmer ikke udviklingen af tonisk-kloniske anfald eller komplekse

partielle anfald, hvilket er en faktor, som er vigtig for patienter med absencer.

Der kan i sjældne tilfælde fremprovokeres myokloniske-astatiske anfald.

Reaktioner i immunsystemet

Valproat kan i sjældne tilfælde inducere systemisk lupus erythematosus og forårsage

opblussen af eksisterende systemisk lupus erythematosus. Hos patienter med systemisk

lupus erythematosus skal fordelen ved Depakine Chrono opvejes mod de mulige risici.

Kombinationen af lamotrigin og valproat forårsager en forøget risiko for (alvorlige)

hudreaktioner, specielt hos børn.

Præventionsprogram

Valproat har et højt teratogent potentiale, og børn udsat for valproat in utero har stor

risiko for medfødte misdannelser og neurologiske udviklingsforstyrrelser (se pkt. 4.6).

Depakine Chrono er kontraindiceret i følgende situationer:

Behandling af epilepsi

ved graviditet med mindre der ikke findes anden passende behandling (se pkt.

4.3 og 4.6).

hos fertile kvinder med mindre betingelserne i præventionsprogrammet er

opfyldt (se pkt. 4.3 og 4.6).

Behandling af bipolar lidelse

ved graviditet (se pkt. 4.3 og 4.6).

hos fertile kvinder med mindre betingelserne i Præventionsprogrammet er

opfyldt (se pkt. 4.3 og 4.6).

Betingelser for præventionsprogram:

Den ordinerende læge skal sikre, at

Individuelle omstændigheder skal evalueres i hvert tilfælde, og patienten skal

involveres i diskussionen for at sikre hendes engagement, diskutere

terapeutiske muligheder og sikre hendes forståelse af risiciene og de

nødvendige foranstaltninger for at minimere risiciene.

muligheden for graviditet skal vurderes for alle kvindelige patienter.

patienten har forstået og anerkendt risikoen for medfødte misdannelser og

neurologiske udviklingsforstyrrelser, herunder omfanget af disse risici, for børn

udsat for valproat in utero.

patienten forstår behovet for at gennemføre graviditetstestning før

behandlingsstart og under behandling efter behov.

patienten er vejledt med hensyn til prævention og at patienten er i stand til at

overholde retningslinjerne for anvendelse af effektiv prævention (for yderligere

oplysninger henvises der til underafsnittet om prævention i denne

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 6 af 23

advarselsboks) uden afbrydelse under hele behandlingstiden med valproat.

patienten forstår behovet for regelmæssig (mindst årlig) evaluering af

behandlingen af en specialist med erfaring i behandling af epilepsi eller

bipolare lidelser.

patienten forstår behovet for at konsultere sin læge, så snart hun planlægger

graviditet for at sikre rettidig diskussion og skift til andre

behandlingsmuligheder forud for befrugtning, og inden prævention afbrydes.

patienten forstår behovet for straks at konsultere sin læge i tilfælde af

graviditet.

patienten har modtaget patientvejledningen.

patienten har kvitteret for, at hun har forstået de risici og nødvendige

forholdsregler, der er forbundet med brug af valproat (årlig kvittering for

information om risiko).

Disse betingelser vedrører også kvinder, der ikke aktuelt er seksuelt aktive,

medmindre den ordinerende læge mener, at der er tungtvejende grunde til at indikere,

at der ikke er nogen risiko for graviditet.

Piger

De ordinerende læger skal sikre, at forældre/plejere af piger forstår

nødvendigheden af at kontakte en specialist ved menarche hos pigen, der

bruger valproat.

Den ordinerende læge skal sikre, at pigers forældre/plejere ved pigens

menarche får udførlig information om risikoen for medfødte misdannelser og

neurologiske udviklingsforstyrrelser, herunder omfanget af disse risici, for børn

udsat for valproat in utero.

Den ordinerende specialist skal årligt revurdere behovet for valproatbehandling

hos patienter efter menarchen og overveje andre behandlingsmuligheder. Hvis

valproat er den eneste egnede behandling, bør behovet for at anvende effektiv

prævention og alle andre forhold i forbindelse med præventionsprogrammet

diskuteres. Specialisten bør gøre alt for at pigerne skiftes til anden behandling,

inden de når voksenalderen.

Graviditetstest

Graviditet skal udelukkes før behandling med valproat påbegyndes. Behandling med

valproat må ikke påbegyndes hos fertile kvinder uden negativt resultat af en

graviditetstest (plasma graviditetstest), bekræftet af en sundhedsperson, for at

udelukke utilsigtet anvendelse under graviditet.

Prævention

Fertile kvinder, der har fået ordineret valproat, skal anvende effektiv prævention uden

afbrydelse gennem hele behandlingen med valproat. Disse patienter skal have udførlig

information om graviditetsforebyggelse og bør henvises til præventionsrådgivning,

hvis de ikke anvender effektiv prævention. Mindst én effektiv præventionsmetode

(helst en brugeruafhængig form såsom spiral eller p-stav) eller to komplementære

former for prævention, herunder en barrieremetode, bør anvendes. Individuelle

forhold bør vurderes i hvert enkelt tilfælde, når præventionsmetoden vælges, ved at

patienten involveres i diskussionen for at sikre hendes engagement og overholdelse af

de valgte foranstaltninger. Selv hvis hun har amenorré, skal hun følge alle råd om

effektiv prævention.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 7 af 23

Årlig gennemgang af behandling hos en specialist

Specialisten skal mindst en gang om året evaluere, om valproat er den bedst egnede

behandling af patienten. Specialisten skal gennemgå den årlige kvittering for

information om risiko ved behandlingsstart og i løbet af hver årlig evaluering og

sikre, at patienten har forstået indholdet af den.

Planlægning af graviditet

Ved indikationen epilepsi skal en specialist, der har erfaring med behandling af

epilepsi, revurdere valproatbehandling og overveje andre behandlingsmuligheder,

hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Alle bestræbelser skal gøres for at skifte til

anden passende behandling før befrugtning, og inden præventionen afbrydes (se pkt.

4.6). Hvis skift ikke er muligt, skal kvinden modtage yderligere rådgivning

vedrørende risiciene ved valproat for det ufødte barn for at støtte hendes informerede

beslutningstagning vedrørende familieplanlægning.

Ved indikationen bipolar lidelse, hvis en kvinde planlægger at blive gravid, skal en

specialist, der har erfaring med behandling af bipolar lidelse konsulteres, og

behandlingen med valproat skal seponeres og om nødvendigt skiftes til en anden

behandling før befrugtning, og inden prævention afbrydes.

I tilfælde af graviditet

Hvis en kvinde, der anvender valproat, bliver gravid, skal hun straks henvises til en

specialist for at revurdere behandlingen med valproat og overveje andre muligheder.

Patienter med graviditet eksponeret for valproat og deres partnere bør henvises til en

specialist inden for teratologi for evaluering og rådgivning vedrørende den

eksponerede graviditet (se pkt. 4.6).

Apotekspersonalet skal sikre, at

patientkortet udleveres med hver dispensering af valproat, og at patienterne

forstår dets indhold.

patienterne rådes til ikke at stoppe valproatbehandling og til straks at kontakte

en specialist i tilfælde af planlagt eller formodet graviditet.

Uddannelsesmaterialer

For at hjælpe sundhedspersonale og patienter med at undgå valproateksponering

under graviditet har indehaveren af markedsføringstilladelsen udarbejdet

uddannelsesmaterialer for at underbygge advarslerne og vejlede om anvendelse af

valproat hos fertile kvinder og om detaljerne i præventionsprogrammet. En

patientvejledning og et patientkort bør gives til alle fertile kvinder, som anvender

valproat.

En årlig kvittering for information om risiko skal anvendes ved behandlingsstart og

under hver årlig evaluering af valproatbehandling hos specialisten.

HIV-positive patienter

Natriumvalproat har vist sig at stimulere på HIV-replikationen i visse in-vitro studier.

Denne effekt er imidlertid beskeden og afhængig af de forsøgsmodeller, som anvendes og/

eller individuel cellerespons for valproat in vitro. Den kliniske betydning af dette er ikke

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 8 af 23

kendt. Ikke desto mindre skal man tænke på dette, når resultatet vurderes i forbindelse med

regelmæssig overvågning af viruskoncentrationen hos HIV-positive patienter, som får

ordineret natriumvalproat.

Carbapenemer

Samtidig brug af valproat/natriumvalproat og præparater indeholdende carbapenemer

anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Patienter med kendt eller formodet mitokondriel sygdom

Valproat kan fremkalde eller forværre kliniske tegn på underliggende mitokondrielle

sygdomme forårsaget af mutationer i det mitokondrielle DNA og af POLG-genet, der

kodes i cellekernen. Der er således øget hyppighed af indberetninger om valproat-

induceret akut leversvigt og leverrelaterede dødsfald hos patienter med hereditære

neurometaboliske syndromer som følge af mutationer i genet for det mitokondrielle

enzym polymerase γ (POLG), f.eks. Alpers-Huttenlocher syndrom.

POLG-relaterede sygdomme bør formodes ved familiær anamnese eller symptomer

tydende på POLG-relateret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, uforklarlig

encefalopati, refraktær epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus ved undersøgelse,

forsinket udvikling, psykomotorisk regression, aksonal sensomotorisk neuropati,

myopati, cerebellar ataksi, oftalmoplegi eller kompliceret migræne med occipital aura.

Der bør testes for POLG-mutation i henhold til gældende klinisk praksis for diagnostisk

vurdering af sådanne sygdomme (se pkt. 4.3).

Forværrede kramper

Som med andre antiepileptika kan nogle patienter, i stedet for en forbedring, opleve en

reversibel forværring af krampers hyppighed og sværhedsgrad (herunder status

epilepticus) eller indtræden af nye typer af kramper med valproat. I tilfælde af

forværrede kramper, bør patienterne rådes til straks at kontakte deres læge (se pkt. 4.8).

Østrogenholdige præparater

Samtidig brug af østrogenholdige præparater, herunder østrogenholdige hormonelle

præventionsmidler, kan potentielt resultere i nedsat effekt af valproat (se pkt. 4.5).

Behandlende læger bør overvåge klinisk respons (kontrol af anfald eller sindstilstand)

ved initiering eller ophør af østrogenholdige præparater.

Omvendt nedsætter valproat ikke effekt af hormonelle præventionsmidler.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Valproats effekt på andre lægemidler:

Cisplatin

Kombination af valproat og cisplatin øger risikoen for knoglemarvspåvirkning af

cisplatin. Kombinationen bør undgås.

Neuroleptika, MAO-hæmmere, antidepressiva og benzodiazepiner

Valproat potenserer muligvis effekten af andre psykofarmaka så som neuroleptika,

MAO-hæmmere, antidepressiva og benzodiazepiner. Det anbefales derfor at foretage en

klinisk monitorering. Der skal foretages dosisjustering af disse lægemidler, hvis det er

nødvendigt.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 9 af 23

I raske forsøgspersoner erstatter valproat diazepam fra plasmaalbuminbindingen og

hæmmer dens metabolisme. I kombinationsbehandling kan koncentrationen af ubundet

diazepam forøges og plasmaudskillelsen og fordelingsvolumen af den frie diazepam

fraktion sænkes (med 25 %; 20 %). Halveringstiden forbliver dog uændret.

I raske individer fører samtidig behandling med valproat og lorazepam til en reduktion i

plasma udskillelsen af lorazepam med op til 40 %.

Serumniveauet af phenytoin i børn kan forøges efter samtidig administration af

clonazepam og valproat.

Lithium

Depakine Chrono har ingen effekt på niveauet af serum-lithium.

Phenobarbital

Valproat øger plasmakoncentrationer af phenobarbital (på grund af hæmning af

leverkatabolisme), og der kan forekomme sedation, især hos børn. Klinisk overvågning

anbefales derfor under de første 15 dages kombinationsbehandling samt øjeblikkelig

dosisreduktion af phenobarbital, hvis der indtræffer sedation, og bestemmelse af

plasmaniveauer af phenobarbital efter behov.

Ethosuximid

Valproat kan øge koncentrationen af ethosuximid med op til 50 %.

Primidon

Valproat forhøjer niveauet af primidon i plasma og forstærker dets bivirkninger (fx

sedation). Symptomerne ophører ved langtidsbehandling. Klinisk overvågning anbefales

især i begyndelsen af kombinationsbehandling med dosisjustering efter behov.

Phenytoin

Valproat reducerer den samlede plasmakoncentration af phenytoin. Desuden øger

valproat frit phenytoin med mulige symptomer på overdosering (valproat flytter

phenytoin fra dets plasmaproteinbindingssteder og reducerer dets hepatiske

katabolisme). Det anbefales derfor at foretage klinisk monitorering. Når

plasmaniveauerne for phenytoin er målt, bør frit phenytoin også vurderes.

Carbamazepin

Klinisk toksicitet er rapporteret efter indgift af valproat sammen med carbamazepin,

eftersom valproat kan øge carbamazepins toksiske effekt. Klinisk overvågning anbefales

især i begyndelsen af kombinationsbehandling og med dosisjustering efter behov.

Lamotrigin

Depakine Chrono reducerer metaboliseringen af lamotrigin og næsten fordobler

lamotrigins gennemsnitlige halveringstid. Denne interaktion kan medføre øget

lamotrigintoksicitet, især alvorlige hududslæt. Derfor anbefales klinisk monitorering og

dosisjustering (lamotrigindosis nedsættes), når det er relevant.

Zidovudin

Valproat øger muligvis plasmakoncentrationen af zidovudin, hvilket fører til toksicitet

på grund af zidovudin. Det kan være nødvendigt at foretage en reduktion af

zidovudindosis.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 10 af 23

Felbamat

Valproinsyre kan nedsætte felbamats gennemsnitlige clearance med 5-21 %.

Olanzapin

Valproinsyre kan nedsætte plasmakoncentrationen af olanzapin.

Rufinamid

Valproinsyre kan medføre en øget plasmakoncentration af rufinamid. Øgningen er

afhængig af koncentrationen af valproinsyre. Der skal udvises forsigtighed især hos

børn, da denne effekt er større i denne population.

Propofol

Valproinsyre antages at kunne medføre forhøjet niveau af propofol i blodet. Ved

samtidig administration med valproat, skal en dosisreduktion af propofol overvejes.

Nimodipin

Hos patienter, der samtidigt behandles med natriumvalproat og nimodipin, kan

eksponeringen for nimodipin blive forøget med ca 50 %. Nimodipin dosis skal derfor

sænkes i tilfælde af hypotension.

Antikoagulantia og trombocytfunktionshæmmere

I tilfælde af samtidig brug af vitamin K antagonister skal tromboplastintid nøje

overvåges (forstærket effekt). Valproat kan også fremme effekten af acetylsalicylsyre.

Disse interaktioner kan resultere i forøget hæmoragisk diatese.

Andre lægemidlers effekt på valproat:

Antiepileptika med enzyminducerende effekt (herunder phenytoin, phenobarbital,

carbamazepin) nedsætter serumkoncentrationen af valproinsyre. I tilfælde af

kombinationsbehandling skal doseringen justeres i forhold til blodniveauerne.

Kombinationen af felbamat og valproat reducerer imidlertid clearance af valproinsyre

med 22 % til 50 %, og som konsekvens øges plasmakoncentrationen af valproinsyre.

Valproatdoseringen bør monitoreres.

Valproinsyres metabolitniveauer kan øges ved samtidig administration med phenytoin

eller phenobarbital. Patienter, som behandles med disse kombinationer, bør derfor

monitoreres nøje for tegn og symptomer på hyperammoniæmi.

Mefloquin øger omsætningen af valproat og har en anfaldsfremkaldende effekt. Der kan

derfor forekomme epileptiske anfald ved kombinationsbehandling.

Cisplatin og adriamycin kan nedsætte plasmakoncentrationen af valproat.

Årsagen er ukendt. Kombinationen bør undgås.

Tæt monitorering af protrombintiden bør foretages i tilfælde af samtidig brug af vitamin

K afhængig faktor antikoagulant.

Serumniveauerne for valproinsyre øges muligvis på grund af samtidig brug af andre

lægemidler, som hæmmer leverenzymsystemet, fx cimetidin eller erythromycin.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 11 af 23

Carbapenemer (panipenem, meropenem, imipenem ...): Fald i koncentrationen af

valproinsyre har været rapporteret, ved samtidig administration af carbapenemer,

hvilket resulterede i et 60-100 % fald i valproinsyreniveauet inden for to dage. På grund

af det hurtige og kraftige fald, bør samtidig administration af carbapenemer undgås hos

patienter stabiliseret på valproinsyre (se pkt. 4.4). Hvis behandling med disse antibiotika

ikke kan undgås, bør tæt monitorering af plasmakoncentrationen for Depakine Chrono

foretages, samtidig med at anden relevant og sufficient behandling som erstatning for

Depakine Chrono indledes.

Absorptionen af valproat kan blive nedsat ved samtidig brug af colestyramin.

I tilfælde af samtidig brug af valproat og lægemidler, som binder sig stærkt til proteiner

(fx acetylsalicylsyre), kan serumniveauet af ubundet valproinsyre øges. Samtidig

administration af lægemidler der indeholder valproat og acetylsalicylsyre bør undgås i

tilfælde af feber og smerter, især hos spædbørn og småbørn.

Rifampicin kan nedsætte serumniveauet af valproinsyre, der kan medføre manglende

terapeutisk effekt. Det kan derfor være nødvendigt at justere dosis af valproat ved

samtidig administration af rifampicin.

Proteasehæmmere

Samtidig administration af proteasehæmmere såsom lopinavir og ritonavir kan nedsætte

valproats plasmaniveau.

Colestyramin

Samtidig administration af colestyramin kan medføre nedsat plasmaniveau af valproat.

Østrogenholdige præparater, herunder østrogenholdige hormonelle præventionsmidler

Østrogener inducerer de UDP-glucuronosyltransferase (UGT) isoformer, der er

medvirkende til glucuronidering af valproat og kan øge clearance af valproat, hvilket

kan resultere i nedsat serumkoncentration af valproat og potentielt nedsat effekt af

valproat (se pkt. 4.4). Overvej overvågning af serumniveauer af valproat.

Omvendt har valproat ingen enzyminducerende effekt. Som følge heraf reducerer

valproat ikke effekten af østroprogestative midler hos kvinder, der får hormonelle

præventionsmidler.

Andre interaktioner

Samtidig administration af valproat og lægemiddel med karboanhydrasehæmmende

egenskaber så som topiramat, zonisamid eller acetazolamid er associeret med

encephalopati og/eller hyperammoniæmi. Patienter som behandles med disse

kombinationer skal monitoreres nøje for tegn og symptomer på hyperammoniæmisk

encephalopati.

Samtidig administration af valproat og quetiapin kan øge risikoen for

neutropeni/leukopeni.

Der forekom absence status ved samtidig behandling af patienter med anfald af absence

typen i anamnesen med lægemidler der indeholder valproat og clonazepam.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 12 af 23

Valproat kan forstærke effekten af alkohol. Indtagelse af alkohol under samtidig

valproatbehandling anbefales ikke.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Risiko forbundet med Depakine Chrono

Valproat er kontraindiceret som behandling af bipolar lidelse under graviditet. Valproat

er kontraindiceret som behandling af epilepsi under graviditet, medmindre der ikke

findes et egnet alternativ til behandling af epilepsi. Valproat er kontraindiceret til

anvendelse hos fertile kvinder, medmindre betingelserne i præventionsprogrammet er

opfyldt (se pkt. 4.3 og 4.4)

Teratogenicitet og effekt på udvikling

Hos dyr: Teratogene virkninger er blevet påvist i mus, rotter og kaniner.

Depakine Chrono bør ikke anvendes af piger, både børn og unge, kvinder i den

fødedygtige alder og gravide kvinder, medmindre andre behandlinger er ineffektive

eller ikke tolereres. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv prævention

under behandlingen. Hos kvinder, der planlægger at blive gravide, bør skift til alternativ

behandling tilstræbes forud for undfangelsen, hvis det er muligt.

Eksponeringsrisiko relateret til valproat under graviditet

Både valproat-monoterapi og valproat-polyterapi er forbundet med risiko for medfødte

misdannelser. Tilgængelige data tyder på, at antiepileptisk polyterapi, herunder

polyterapi med valproat, er forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser

end valproat-monoterapi.

Medfødte misdannelser

Data fra en meta-analyse (der inkluderede register- og kohortestudier) viste, at 10,73 %

af de børn, der blev født af kvinder med epilepsi, der havde været i behandling med

valproat-monoterapi under graviditeten, havde medfødte misdannelser (95 % CI: 8,16 –

13,29). Dette er en højere risiko for alvorlige misdannelser end i den almindelige

befolkning, hvor risikoen er ca. 2-3 %. Risikoen er dosisafhængig, men der kan ikke

fastsættes en nedre grænseværdi, hvor der ikke er en risiko.

Tilgængelige data viser en øget forekomst af mindre og større misdannelser. De

hyppigste typer misdannelser inkluderer neuralrørsdefekter, dysmorft ansigt, læbespalte

og ganespalte, kraniostenose, kardiale, renale og urogenitale defekter, defekte lemmer

(herunder bilateral aplasi af radius) og multiple anomalier i forskellige organsystemer.

Udviklingsforstyrrelser

Data har vist at eksponering for valproat in utero kan have negative virkninger på den

mentale og fysiske udvikling hos de eksponerede børn. Risikoen synes at være

dosisafhængig, men en nedre grænseværdi, hvor der ikke er en risiko, kan ikke

fastsættes på baggrund af de tilgængelige data. Den nøjagtige gestationale risikoperiode

for disse effekter er usikker, og muligheden for risiko under hele graviditeten kan ikke

udelukkes.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 13 af 23

Studier hos førskolebørn, som var blevet eksponeret for valproat in utero, viser, at op til

30-40 % oplever forsinkelser i deres tidlige udvikling, såsom senere tale og gang, lavere

intellektuelle evner, dårlige sprogfærdigheder (tale og forståelse) og

hukommelsesproblemer.

Intelligenskvotient (IQ) målt hos skolebørn (6 år gamle), som var blevet eksponeret for

valproat in utero, var gennemsnitlig 7-10 point lavere end hos børn, der havde været

eksponeret for andre antiepileptika. Selvom forstyrrende faktorer ikke kan udelukkes, er

der evidens for, at hos børn, som har været eksponeret for valproat, kan risikoen for

nedsat intelligens være uafhængig af moderens IQ.

Der er begrænsede data for langtidsvirkninger.

Tilgængelige data viser, at børn eksponeret for valproat in utero, har en øget risiko for

autisme spektrum forstyrrelser (cirka tredobbelt) og børneautisme (cirka femdobbelt)

sammenlignet med den generelle studiepopulation.

Begrænsede data tyder på, at børn eksponeret for valproat in utero, kan have større

risiko for at udvikle symptomer på forstyrrelser af opmærksomhed, aktivitet og

impulsitivitet (ADHD).

Indtil graviditetens afslutning kan der forekomme neonatale abstinenssymptomer efter

behandling med valproat.

Piger, både børn og unge, og kvinder i den fødedygtige alder (se ovenstående og pkt.

4.4)

Hvis en kvinde planlægger graviditet

Ved indikationen epilepsi skal en specialist, der har erfaring med behandling af

epilepsi, revurdere valproatbehandling og overveje andre behandlingsmuligheder, hvis

en kvinde planlægger at blive gravid. Alle bestræbelser skal gøres for at skifte til

anden passende behandling før befrugtning, og inden præventionen afbrydes (se pkt.

4.4). Hvis skift ikke er muligt, skal kvinden modtage yderligere rådgivning

vedrørende valproats risici for det ufødte barn for at støtte hendes informerede

beslutning vedrørende familieplanlægning.

Ved indikationen bipolar lidelse skal en specialist, der har erfaring med behandling af

bipolar lidelse konsulteres, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Behandling med

valproat skal seponeres, og om nødvendigt skiftes til en anden behandling før

befrugtning, og før præventionen afbrydes.

Gravide kvinder

Valproat som behandling af bipolar lidelse er kontraindiceret til anvendelse under

graviditet. Valproat som behandling af epilepsi er kontraindiceret under graviditet,

medmindre der ikke findes nogen anden egnet behandling (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hvis en kvinde, der anvender valproat, bliver gravid, skal hun straks henvises til en

specialist som skal overveje andre behandlingsmuligheder. Under graviditet kan toniske

kloniske anfald og status epilepticus med hypoksi hos moderen indebære en særlig

risiko for dødsfald hos moderen og det ufødte barn.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 14 af 23

Hvis en gravid kvinde på trods af de kendte risici ved anvendelse af valproat under

graviditet og efter nøje overvejelse af anden behandling, under særlige omstændigheder

skal have valproat mod epilepsi, anbefales det at:

Anvende den laveste effektive dosis og opdele den daglige dosis af valproat i flere

små doser, der skal tages i løbet af dagen. Anvendelsen af en depotformulering kan

være at foretrække frem for andre formuleringer for at undgå høje peak

plasmakoncentrationer (se pkt. 4.2).

Alle patienter med valproateksponeret graviditet og deres partnere skal henvises til en

specialist inden for teratologi til evaluering og rådgivning vedrørende den eksponerede

graviditet. Specialiseret prænatal overvågning bør finde sted for at detektere mulige

forekomster af neuralrørsdefekter eller andre misdannelser. Folattilskud før graviditeten

kan reducere risikoen for neuralrørsdefekter, som kan opstå under alle graviditeter. Den

foreliggende evidens tyder dog ikke på, at det forhindrer fosterskader eller misdannelser

som følge af valproateksponering.

Plasmakoncentrationerne bør monitoreres, da betragtelige variationer blev observeret

under den tidlige og sene graviditet trods ens doser. Der er set flere misdannelser, når

plasmaniveauet er over 70

g/ml, og når doseringen er over 1.000 mg daglig.

Risiko hos den nyfødte

Hæmoragisk syndrom er blevet rapporteret meget sjælden hos nyfødte, hvis

mødre har taget valproat under graviditeten. Dette hæmoragiske syndrom er

relateret til trombocytopeni, hypofibrinogenæmi og/eller fald i andre

koagulationsfaktorer. Afibrinogenæmi er også blevet rapporteret og kan være

dødelig. Dette syndrom skal imidlertid skelnes fra det fald i vitamin K-

afhængige koagulationsfaktorer, der induceres af phenobarbital og enzymatiske

induktorer. Derfor bør trombocyttallet, fibrinogenniveauet i plasma,

koagulationstest og koagulations-faktorer undersøges hos nyfødte.

Tilfælde af hypoglykæmi er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget

valproat i tredje trimester af graviditeten.

Tilfælde af hypotyrodisme er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget

valproat under graviditeten.

Seponeringssyndrom (specielt agitation, irritabilitet, hyper-pirrelighed,

anspændthed, hyperkinesi, tonicitetsforstyrrelser, tremor, kramper og

spiseforstyrrelser) kan forekomme hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat i

sidste trimester af graviditeten.

Østrogenholdige præparater

Østrogenholdige præparater, herunder østrogenholdige hormonelle præventionsmidler,

kan øge clearance af valproat, hvilket kan resultere i nedsat serumkoncentration af

valproat og potentielt nedsat effekt af valproat (se pkt. 4.4 og pkt. 4.5).

Amning:

Valproat udskilles i human mælk med en koncentration mellem 1 % og 10 % af

moderens serumniveau. Der er set hæmatologiske forstyrrelser hos nyfødte/spædbørn

ammet af mødre, der har været i behandling (se pkt. 4.8).

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 15 af 23

Det skal besluttes enten at stoppe amningen eller at seponere/undgå behandling med

Depakine Chrono, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til

de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet:

Amenorré, polycystiske ovarier og øget testosteronniveau er rapporteret hos kvinder,

der tager valproat (se pkt. 4.8). Valproat kan også svække fertiliteten hos mænd (se pkt.

4.8). Enkeltrapporter viser, at fertilitetsdysfunktioner er reversible efter seponering af

behandlingen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning:

Depakine Chrono kan på grund af bivirkninger (fx træthed og somnolens) påvirke evnen

til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i væsentlig grad.

Epilepsi er i sig selv også en grund til at være forsigtig, når man udfører disse

aktiviteter, især hvis man ikke har været fri for kramper i en lang periode.

Kombinationsterapi, inklusive behandling med benzodiazepiner, kan potensere denne

effekt (se pkt. 4.5).

4.8

Bivirkninger

Bivirkningerne er dosisafhængige og forbigående. Vedrørende levertoksicitet se pkt.

4.4.

Benigne, maligne og uspecificerede

tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Myelodysplatisk syndrom

Blod og lymfesystem

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Mild og fuldstændigt reversibel

myelosuppression. Anæmi.

Trombocytopeni.

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Leukopeni. Pancytopeni.

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Knoglemarvsinsufficiens, inklusiv ”ren”

aplasi af røde blodlegemer.

Agranulocytose. Makrocytisk anæmi.

Makrocytose.

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Lymfocytose. Forstyrret

trombocytaggregation og/eller

trombocytopati på grund af faktor

VIII/von Willebrand-faktormangel kan

muligvis medføre forlænget blødningstid

(se pkt. 4.4).

Nervesystemet

Meget almindelig (≥1/10)

Tremor.

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ekstrapyramidale forstyrrelser. Stupor.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 16 af 23

Somnolens. Kramper.

Hukommelsessvækkelse. Hovedpine.

Nystagmus. Der er observeret træthed og

somnolens, apati og ataksi i forbindelse

med kombinationsbehandling med andre

anti-epileptika. Svimmelhed

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Hyperaktivitet, irritation. Koma*,

encefalopati*, letargi*, reversibel

parkinsonisme, ataksi, paræstesi,

forværrede kramper.

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Reversibel demens associeret med

reversibel cerebral atrofi. Kognitiv

dysfunktion.

Diplopi

Øre og labyrint

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Døvhed.

Meget sjælden (<1/10.000)

Tinnitus.

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig (≥1/10)

Kvalme.

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Opkastning, smerter i epigastriet,

diarré.**

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Pankreatitis - undertiden letalt (se pkt.

4.4). Forøget spytafsondring.**

Meget sjælden (<1/10.000)

Gingivalforstyrrelse (hovedsagelig

gingival hyperplasi), stomatitis.

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Nyresvigt.

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Almindelig (1/100 til <1/10)

Enuresis. Tubulointerstitiel nefritis.

Reversibelt Fanconi syndrom

(virkningsmekanismen er endnu uklar).

Urininkontinens

Hud og subkutane væv

Almindelig (1/100 til <1/10)

Hypersensitivitet. Forbigående og/eller

dosisrelateret alopeci. Negle- og

neglerodslidelser.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 17 af 23

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Angioødem. Udslæt. Forandring af hår

(såsom unormal hårtekstur, ændring i

hårfarve, unormal hårvækst).

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Kutan vaskulitis. Toksisk epidermal

nekrolyse. Stevens-Johnson syndrom.

Erythema multiforme. Medikamentelt

udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS) syndrom.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Nedsat knoglemineraldensitet, osteopeni,

osteoporose og frakturer hos patienter i

langtidsbehandling med Depakine

Chrono.

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Systemisk lupus erythematosus (se pkt.

4.4), rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).

Metabolisme og ernæring

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Hyponatriæmi. Vægtøgning*** (se pkt.

4.4) eller vægttab, forøget eller mindsket

appetit.

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Porfyri, hyperammoniæmi**** (se pkt.

4.4). Fedme.

Psykiske forstyrrelser

Almindelig (1/100 til <1/10)

Forvirring, hallucinationer, aggression,

agitation,

opmærksomhedsforstyrrelser.*****

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Unormal adfærd, psykomotorisk

hyperaktivitet,

indlæringsforstyrelser.*****

Vaskulære sygdomme

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Hæmoragi (se pkt. 4.4 og 4.6)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Vaskulitis. Ikke-alvorligt perifert ødem.

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Pleural effusion.

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Hypotermi.

Det endokrine system

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 18 af 23

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Schwartz-Bartters syndrom (Syndrome

of Inappropriate Secretion of ADH:

SIADH), hyperandrogenisme

(hirsutisme, virilisme, akne, alopeci i

maskulint mønster og/eller forhøjet

androgen).

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Hypothyroidisme (se pkt. 4.6).

Lever og galdeveje

Almindelig (1/100 til <1/10)

Leverskade nogle gange ledsaget af

hyperammoniæmi og somnolens. Denne

skade kan være meget svær og

undertiden fatal, navnlig hos børn, og

kan forekomme i løbet af de første 6

måneders behandling (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Dysmenorré.

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Amenorré.

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Forhøjet testosteronniveau. Mandlig

infertilitet. Polycystisk

ovariesyndrom.***

Undersøgelser

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Fald i koagulationsfaktorer (mindst en).

Unormale koagulationstests (såsom

forlænget protrombintid, forlænget

aktiveret partiel thromboplastintid,

forlænget trombintid, forlænget INR) (se

pkt. 4.4 og 4.6),

biotinmangel/biotinidase-mangel.

* Stupor og letargi, der kan udvikle sig til forbigående koma/encefalopati. Disse var

enkelte, isolerede tilfælde eller tilfælde i forbindelse med en øget forekomst af kramper

under behandling. Symptomerne ophørte, når behandlingen blev seponeret, eller hvis

dosis blev reduceret. De fleste af disse tilfælde blev rapporteret i forbindelse med

kombinationsbehandling (især med phenobarbital eller topiramat) eller efter pludselig

forøgelse af valproatdosis.

** Forekommer hyppigt hos nogle patienter i starten af behandlingen, men forsvinder

normalt efter nogle dage uden seponering af behandlingen.

*** Da vægtøgning er en risikofaktor for polycystisk ovariesyndrom, skal patientens

vægt overvåges nøje (se pkt. 4.4).

**** Der har også været rapporteret om hyperammoniæmi associeret med neurologiske

symptomer.

***** Disse bivirkninger er hovedsagligt observeret i den pædiatriske population.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 19 af 23

Der har været rapporteret om nedsat knogledensitet, osteopeni, osteoporose og frakturer

hos patienter i langtidsbehandling med natriumvalproat. Mekanismen ved hvilken

natriumvalproat påvirker knoglemetabolismen er ikke klarlagt.

Medfødte misdannelser og udviklingsforstyrrelser (se pkt. 4.4 og pkt. 4.6).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer:

Kliniske symptomer på akut, massiv overdosering (dvs. plasmakoncentrationer 10 til 20

gange det maksimale terapeutiske niveau) manifesterer sig normalt som koma med

hypotonia muscularis, hyporefleksi, pupilforsnævring, forvirring, sedation,

kardiovaskulært og respiratorisk dysfunktion, metabolsk acidose, hypernatriæmi,

hypotension og cirkulatorisk kollaps/shock.

Symptomerne kan dog variere, og der er rapporteret om anfald i forbindelse med meget

høje plasmaniveauer. Tilfælde af intrakraniel hypertension relateret til cerebralt ødem er

rapporteret.

Tilstedeværelsen af natrium i valproatformuleringerne kan forklare hypernatriæmi efter

overdosering.

Hos både børn og voksne gav høje serumniveauer abnormale neurologiske forstyrrelser,

som fx en forøget tendens til anfald og adfærdsmæssige ændringer.

Dødsfald er forekommet efter massiv overdosering; ikke desto mindre er et favorabelt

udfald vanligt.

Behandling:

Overdosering behandles med almindelig understøttende behandling. Der skal sikres

adækvat diurese og monitorering af de kardio-respiratoriske funktioner. Da

absorptionen efter en overdosering normalt sker langsommere, kan absorption

forhindres ved administration af aktivt kul eller ventrikeltømning være nyttig op til 10

til 12 timer efter indtagelse. Man skal være opmærksom på at forhindre aspiration.

Intubation og sugning af bronkierne for at rense luftvejene kan være nødvendigt i nogle

tilfælde.

Naloxon er brugt med succes i nogle få isolerede tilfælde.

I svære tilfælde af overdosering har hæmodialyse og hæmoperfusion været brugt med

succes.

4.10

Udlevering

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 20 af 23

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Terapeutisk klassifikation: Antiepileptika, fedtsyre-derivater.

ATC-kode: N 03 AG 01

Antiepileptisk middel.

Valproat virker hovedsageligt i det centrale nervesystem.

Farmakologiske dyreforsøg har vist, at Depakine Chrono har egenskaber, som

modvirker anfald i forskellige epileptiske forskningsmodeller (generaliserede og

partielle anfald).

Hos mennesker har Depakine Chrono også udvist antiepileptisk aktivitet ved forskellige

former for epilepsi.

Den primære virkningsmekanisme synes at være forbundet med en forstærkning af

GABA-minerg aktivitet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Natriumvalproat udviser næsten 100 % biotilgængelighed efter peroral eller intravenøs

indgift.

Distributionsvolumen er hovedsageligt begrænset til blod og hurtig udveksling med

ekstracellulærvæske.

Koncentrationen af valproinsyre i cerebrospinalvæsken svarer næsten til

koncentrationen i ubundet plasma. Depakine Chrono passerer placenta. Når præparatet

gives til ammende mødre, udskilles Depakine Chrono i modermælk i meget lave

koncentrationer (1-10 % af total serumkoncentration).

Steady state plasmakoncentrationen indtræffer hurtigt (3-4 dage) efter peroral indgift;

ved IV indgift kan steady state plasmakoncentration opnås i løbet af få minutter og

dernæst opretholdes med IV infusion.

Valproats binding til plasmaproteiner er stor, og proteinbindingen er dosisafhængig og

mætbar.

Metabolisme

Hovedprocessen for biotransformation af valproat er glucuronidering (~ 40%),

hovedsageligt via UGT1A6, UGT1A9 og UGT2B7.

Valproat-molekylet kan dialyseres, men kun den ubundne form (ca. 10 %) udskilles.

I modsætning til andre antiepileptika øger natriumvalproat ikke sin egen nedbrydning

eller nedbrydningen af andre midler til f.eks. hormonel prævention. Det skyldes mangel

på enzyminduktion, som involverer cytochrom P450.

Halveringstiden er ca. 8-20 timer, hos børn dog ofte kortere.

Natriumvalproat udskilles især med urin som glucuroniderede og betaoxiderede

metabolitter.

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 21 af 23

Depakine Chrono har lavere C

og mindre fluktuationer i plasmakoncentrationen i løbet

af døgnet sammenlignet med enterotabletten.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Teratogent i dyreforsøg. Hos mennesker er der øget risiko ved anvendelse i første

trimester.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharinnatrium

Silica, kolloid vandfri

Ethylcellulose

Hypromellose 4000

Hypromellose

Titandioxid

Talcum

Macrogol 6000

Silica, kolloid

Polyacrylat 30% dispergeret

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Åbnet: 3 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30

Opbevaringsbetingelser efter åbning, se pkt 6.3.

500 mg, land 2:

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Tabletrør (polypropylen) med polyethylen låg inklusiv tørrekapsel.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Bør ikke omhældes i doseringsæsker eller anden emballage, idet tabletterne er

fugtsugende.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGTILLADELSEN

Orifarm A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 22 af 23

300 mg: 55597

500 mg: 54681

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. oktober 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

30. januar 2019

_______________________________________________________________________________________________________

dk_hum_55597_spc.doc

Side 23 af 23

Andre produkter

search_alerts

share_this_information