Deferasirox "Teva" 125 mg dispergible tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Deferasirox
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
V03AC03
INN (International Name):
deferasirox
Dosering:
125 mg
Lægemiddelform:
dispergible tabletter
Autorisationsnummer:
58436
Autorisation dato:
2017-11-07

15. januar 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Deferasirox "Teva", dispergible tabletter

0.

D.SP.NR.

30464

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Deferasirox "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

125 mg: Hver dispergibel tablet indeholder 125 mg deferasirox.

250 mg: Hver dispergibel tablet indeholder 250 mg deferasirox.

500 mg: Hver dispergibel tablet indeholder 500 mg deferasirox.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

125 mg: Hver dispergibel tablet indeholder 85 mg lactosemonohydrat.

250 mg: Hver dispergibel tablet indeholder 171 mg lactosemonohydrat.

500 mg: Hver dispergibel tablet indeholder 341 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Dispergible tabletter

125 mg

Hvide til råhvide, runde, flade tabletter med skrå kanter og præget med 77 på den ene side

og 438 på den anden side. Tabletten er ca. 12 mm i diameter.

250 mg

Hvide til råhvide, runde, flade tabletter med skrå kanter og præget med 77 på den ene side

og 439 på den anden side. Tabletten er ca. 15 mm i diameter.

500 mg

Hvide til råhvide, runde, flade tabletter med skrå kanter og præget med 77 på den ene side

og 440 på den anden side. Tabletten er ca. 20 mm i diameter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

dk_hum_58436_spc.doc

Side 1 af 22

Deferasirox "Teva" er indiceret til behandling af kronisk jernophobning forårsaget af

hyppige blodtransfusioner (≥ 7 ml/kg/måned af pakkede røde blodlegemer) hos patienter i

alderen 6 år og ældre, der har beta-thalassæmi major.

Deferasirox "Teva" er yderligere indiceret til behandling af kronisk jernophobning

forårsaget af blodtransfusioner i de tilfælde, hvor deferoxaminbehandling er

kontraindiceret eller utilstrækkelig. Indikationen gælder for de følgende patientgrupper:

pædiatriske patienter med beta-thalassæmi major med jernophobning forårsaget af

regelmæssige blodtransfusioner (≥ 7 ml/kg/måned af pakkede røde blodlegemer) i

alderen 2 til 5 år.

voksne og pædiatriske patienter med beta-thalassæmi major med jernophobning

forårsaget af sjældne blodtransfusioner (< 7 ml/kg/måned af pakkede røde blodlegemer)

i alderen 2 år og derover.

voksne og pædiatriske patienter med andre anæmier i alderen 2 år og derover.

Hos patienter i alderen 10 år og derover med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-

syndromer er Deferasirox "Teva" indiceret til behandling af kronisk jernophobning, der

kræver kelatbehandling, når deferoxaminbehandling er kontraindiceret eller utilstrækkelig.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Deferasirox "Teva" skal påbegyndes og vedligeholdes af læger med

erfaring i behandling af kronisk jernophobning.

Dosering

Transfusionsbetinget jernophobning

Det anbefales, at behandlingen påbegyndes efter transfusion af omkring 20 enheder (cirka

100 ml/kg) pakkede røde blodlegemer, eller når klinisk monitorering afdækker tegn på, at

kronisk jernophobning er til stede (fx serumferritin > 1.000 μg/l). Doser (i mg/kg) skal

beregnes og afrundes til nærmeste hele tabletstyrke. Hvis de lave styrker af lægemidlet

ikke er markedsført og er nødvendige for optimal dosering af deferasirox, kan andre

lægemidler indeholdende deferasirox være mere anvendelige til at opnå korrekt dosering,

og disse bør derfor anvendes i stedet for.

Målene med kelatbehandling er at fjerne mængden af jern, der administreres i transfusioner

og, om nødvendigt, at reducere den eksisterende jernbelastning.

I tilfælde af behandlingsskift fra filmovertrukne tabletter til dispergible tabletter skal dosis

for dispergible tabletter være 40 % højere end dosis for filmovertrukne tabletter, afrundet

til nærmeste hel tablet.

Den tilsvarende dosis for de to formuleringer er vist i tabellen nedenfor.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 2 af 22

Tabel 1 Anbefalet dosis til jernophobning grundet transfusioner

Filmovertrukne

tabletter

Dispergible

tabletter

Transfusioner

Serumferritin

Startdosis

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

Efter 20 enheder

(ca. 100 ml/kg) af

pakkede røde

blodlegemer

elle

>1.000 µg/l

Alternativ

startdosis

21 mg/kg/dag

30 mg/kg/dag

>14 ml/kg/

måned af pakkede

røde blodlegemer

(ca. >4 enheder/

måned for en

voksen)

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

<7 ml/kg/måned

af pakkede røde

blodlegemer (ca.

<2 enheder/

måned for en

voksen)

Til vel-

behandlede

deferoxamin-

patienter

En tredjedel af

deferoxamindosis

Halv dosis af

deferoxamindosis

Monitorerin

g

Månedlig

Måleinterval

500-1.000 µg/l

Korrektions-

Øget dosis

trin

(hver 3.-6.

måned)

3,5-7 mg/kg/dag

Op til 28

mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

Op til 40

mg/kg/dag

>2.500 µg/l

Nedsat dosis

3.5-7 mg/kg/dag

Til patienter

behandlet med

doser >21 mg/kg/

5-10 mg/kg/dag

Til patienter

behandlet med

doser >30 mg/kg/

<2.500 µg/l

Når målet er nået

500-1.000 µg/l

Maksimal

dosis

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

Overvej

afbrydelse

<500 µg/l

Startdosis

Anbefalet startdosis for Deferasirox "Teva" dispergible tabletter er 20 mg/kg kropsvægt.

En startdosis på 30 mg/kg kan tages i betragtning til patienter, der har brug for reduktion af

forhøjede jern-niveauer og som også modtager mere end 14 ml/kg/måned af pakkede røde

blodlegemer (omkring > 4 enheder/måned for en voksen).

En startdosis på 10 mg/kg kan tages i betragtning til patienter, der ikke har brug for

reduktion af jernniveauer i kroppen, og som også modtager mindre end 7 mg/kg/måned af

dk_hum_58436_spc.doc

Side 3 af 22

pakkede røde blodlegemer (omkring < 2 enheder/måned for en voksen). Patientens respons

skal monitoreres, og dosisøgninger bør overvejes, hvis der ikke opnås tilstrækkelig

virkning (se pkt. 5.1).

Til patienter, der allerede er i tilfredsstillende behandling med deferoxamin, kan en

startdosis af Deferasirox "Teva" dispergible tabletter, der numerisk er halvdelen af

deferoxamindosis, overvejes. Eksempelvis kan en patient, der får 40 mg/kg/dag af

deferoxamin fem dage om ugen (eller tilsvarende), overføres til en daglig startdosis på 20

mg/kg/dag af Deferasirox "Teva" dispergible tabletter. Når dette resulterer i en daglig

dosis, der er mindre end 20 mg/kg kropsvægt, skal patientens respons monitoreres. Hvis

der ikke opnås tilstrækkelig virkning, skal en dosisøgning overvejes (se pkt. 5.1).

Dosisjustering

Det anbefales, at serumferritin monitoreres hver måned og at dosis af Deferasirox "Teva"

justeres, hvis nødvendigt, hver 3. til 6. måned, ud fra udviklingen i serumferritin.

Dosisjusteringer kan gøres i trin af 5 til 10 mg/kg, og skal tilpasses den enkelte patients

respons og terapeutiske mål (vedligeholdelse eller reduktion af jernophobning). Til

patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved doser på 30 mg/kg (fx

serumferritinniveauer vedvarende over 2.500 μg/l uden at vise en aftagende udvikling over

tid), bør doser op til 40 mg/kg overvejes. Der er på nuværende tidspunkt begrænsede

langtidseffekt- og sikkerhedsdata for Deferasirox "Teva" dispergible tabletter anvendt ved

doser over 30 mg/kg (264 patienter fulgt i gennemsnitlig 1 år efter dosisoptrapning). Hvis

der kun er opnået meget dårlig kontrol med hæmosiderosen ved doser på op til 30 mg/kg,

er det ikke sikkert, at tilfredsstillende kontrol kan opnås med en yderligere øgning af dosis

(til et maksimum på 40 mg/kg), og alternative behandlingsmuligheder bør overvejes. Hvis

der ikke opnås tilfredsstillende kontrol ved doser over 30 mg/kg, bør behandlingen ikke

opretholdes, og når det er muligt, bør alternativ behandling overvejes. Doser over 40

mg/kg anbefales ikke, da der kun er begrænset erfaring med doser over dette niveau.

Hos patienter, der bliver behandlet med doser over 30 mg/kg, bør dosisreduktion i trin på 5

til 10 mg/kg overvejes, når der er opnået kontrol (fx serumferritinniveauer permanent

under 2.500 μg/l og med en faldende tendens over tid). Hos patienter, hvis

serumferritinniveauer har nået målet (som regel mellem 500 og 1.000 μg/l), bør det

overvejes at foretage dosisreduktion i trin på 5 til 10 mg/kg for at vedligeholde

serumferritinniveauer inden for det terapeutiske interval. Afbrydelse af behandlingen skal

overvejes, hvis serumferritin falder konsekvent under 500 μg/l (se pkt. 4.4).

Ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

Kelatbehandling må kun initieres, når der er påviseligt jernoverskud (jernkoncentration i

leveren [LIC] ≥ 5 mg Fe/g tørvægt eller serumferritin konsekvent > 800 μg/l). LIC er den

foretrukne metode til bestemmelse af jernoverskud og bør anvendes, når den er

tilgængelig. Der skal udvises forsigtighed hos alle patienter under kelatbehandling for at

minimere risikoen for overkelering.

I tilfælde af behandlingsskift fra filmovertrukne tabletter til dispergible tabletter skal dosis

for dispergible tabletter være 40 % højere end dosis for filmovertrukne tabletter, afrundet

til nærmeste hel dispergibel tablet.

Den tilsvarende dosis for de to formuleringer er vist i tabellen nedenfor.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 4 af 22

Tabel 2 Anbefalet dosis til ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

Filmovertrukne

tabletter

Dispergible

tabletter

Jernkoncentration

i lever (LIC)*

Serumferritin

Startdosis

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

≥5 mg Fe/g tørvægt

elle

>800 µg/l

Monitorering

Månedlig

Korrektions-

trin

(hver 3.-6.

måned)

Øget dosis

≥7 mg Fe/g tørvægt

elle

>2.000 µg/l

3,5-7mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

Nedsat dosis

<7 mg Fe/g tørvægt

≤2.000 µg/l

3,5-7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

Maksimal

dosis

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

Til voksne

Ikke vurderet

≤2.000 µg/l

Til pædiatriske patienter

Afbrydelse

<3 mg Fe/g

tørvægt

elle

<300 µg/l

Genbehandling

Anbefales ikke

*LIC er den foretrukne metode til bestemmelse af jernophobning.

Startdosis

Den anbefalede daglige initialdosis af Deferasirox "Teva" dispergible tabletter til patienter

med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer er 10 mg/kg kropsvægt.

Dosisjustering

Det anbefales, at serumferritin monitoreres hver måned. Hver 3. til 6. måned bør det

overvejes at øge dosis med 5-10 mg/kg, hvis patientens LIC er ≥ 7 mg Fe/g tørvægt, eller

hvis serumferritin konsekvent er > 2.000 μg/l og ikke viser en nedadgående tendens, og

hvis lægemidlet er veltolereret. Doser over 20 mg/kg anbefales ikke, da der ikke er nogen

erfaring med doser over dette niveau til patienter med ikke-transfusionsafhængige

thalassæmi-syndromer.

Dosis må ikke overstige 10 mg/kg hos patienter, hvor LIC ikke blev bestemt, og

serumferritin er ≤ 2.000 μg/l.

Hos patienter, hvor dosis er øget til > 10 mg/kg, anbefales det at reducere dosis til 10

mg/kg eller derunder, når LIC er < 7 mg Fe/g tørvægt eller serumferritin er ≤ 2.000 μg/l.

Behandlingsophør

Behandlingen skal ophøre, når der er opnået et tilfredsstillende jernniveau i kroppen (LIC

< 3 mg Fe/g tørvægt eller serumferritin < 300 μg/l). Der er ingen tilgængelige data for

genoptagelse af behandlingen hos patienter, der genophober jern efter at have opnået et

tilfredsstillende jernniveau i kroppen, og derfor kan det ikke anbefales at genoptage

behandlingen.

Specielle populationer

Ældre patienter (≥ 65 år)

dk_hum_58436_spc.doc

Side 5 af 22

Dosisrekommandationer for ældre patienter er de samme som ovenfor. I kliniske studier

har ældre patienter oplevet en højere frekvens af bivirkninger end yngre patienter (specielt

diarré) og bør monitoreres tæt for bivirkninger, der kan kræve dosisjustering.

Pædiatrisk population

Transfusionsbetinget jernophobning

Dosisrekommandationer for pædiatriske patienter i alderen 2 til 17 år med

transfusionsbetinget jernophobning er de samme som for ældre patienter. Ved beregning af

dosis skal ændringer i vægten for pædiatriske patienter over tid tages i betragtning.

Hos børn i alderen 2 til 5 år med transfusionsbetinget jernophobning er eksponeringen

mindre end hos voksne (se pkt. 5.2). Denne aldersgruppe kan derfor behøve højere doser,

end hvad der er nødvendigt hos voksne. Imidlertid bør startdosis være den samme som hos

voksne efterfulgt af individuel titrering.

Ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

Hos pædiatriske patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer bør

dosis ikke overstige 10 mg/kg. Det er vigtigt at udføre en omhyggelig monitorering af LIC

og serumferritin hos disse patienter for at undgå overkelering: I tillæg til månedlige

serumferritin-målinger skal LIC monitoreres hver 3. måned, når serumferritin er ≤ 800

μg/l.

Børn fra fødsel til 23 måneder

Sikkerhed og virkning ved deferasirox hos børn i alderen fra fødsel til 23 måneder er ikke

klarlagt. Der foreligger ingen data.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Deferasirox har ikke været undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion og er

kontraindiceret hos patienter med estimeret kreatininclearance < 60 ml/min (se pkt. 4.3 og

4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Deferasirox "Teva" anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-

Pugh Class C). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class B) bør

dosis reduceres betydeligt efterfulgt af gradvis dosisøgning op til en grænse på 50 % (se

pkt. 4.4 og 5.2), og Deferasirox "Teva" skal anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Leverfunktionen bør monitoreres hos alle patienter før behandling, hver 2. uge i løbet af

den første måned og derefter hver måned (se pkt. 4.4).

Administration

Til oral anvendelse.

Deferasirox "Teva" dispergible tabletter skal tages en gang daglig på tom mave mindst 30

minutter før et måltid, helst på samme tidspunkt hver dag (se pkt. 4.5 og 5.2).

De dispergible tabletter opslæmmes i et glas vand eller appelsin- eller æblejuice (100 til

200 ml), og der omrøres, indtil en fin suspension er opnået. Når suspensionen er drukket,

skal den tilbageværende rest opslæmmes i en lille mængde vand eller juice og drikkes.

Tabletterne må ikke tygges eller synkes hele (se også pkt. 6.2).

dk_hum_58436_spc.doc

Side 6 af 22

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Kombination med andre jernkelator-behandlinger, da sikkerheden af sådanne

kombinationer ikke er klarlagt (se pkt. 4.5).

Patienter med estimeret kreatininclearance < 60 ml/min.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrefunktion

Deferasirox har kun været undersøgt hos patienter med baseline serumkreatinin inden for

det aldersbestemte normalområde.

I kliniske studier forekom stigninger i serumkreatinin hos omkring 36 % af patienterne.

Forhøjelserne var på > 33 % i ≥ 2 på hinanden følgende tilfælde, og nogle gange over den

øvre grænse af normalområdet. Disse var dosisafhængige. Omkring to tredjedele af

patienterne med forøget serumkreatinin vendte tilbage til niveauet under 33 % uden

dosisjustering. Hos den sidste tredjedel reagerede forøgelsen af serumkreatinin ikke altid

på en dosisreduktion eller dosisafbrydelse. I nogle tilfælde sås kun en stabilisering af

serumkreatinin niveauet efter dosisreduktion. Der er efter markedsføringen rapporteret

tilfælde af akut nyresvigt ved brug af deferasirox (se pkt. 4.8). Der er efter

markedsføringen set tilfælde, hvor forværring af nyrefunktionen har ført til nyresvigt, som

har krævet midlertidig eller permanent dialyse.

Årsagerne til stigningerne i serumkreatinin er ikke blevet klarlagt. Speciel opmærksomhed

bør derfor rettes mod monitorering af serumkreatinin hos patienter, der samtidig får

lægemidler, der undertrykker nyrefunktionen, og hos patienter, der får høje doser af

deferasirox og/eller lav hyppighed af transfusioner (< 7 ml/kg/måned af pakkede røde

blodlegemer eller < 2 enheder/måned for en voksen). Selvom der ikke blev observeret en

stigning af bivirkninger i nyrerne efter dosisoptrapning af deferasirox dispergible tabletter

til doser over 30 mg/kg i kliniske studier, kan det ikke udelukkes, at der er en øget risiko

for bivirkninger i nyrerne ved deferasirox dispergible tabletdoser over 30 mg/kg.

Det anbefales, at serumkreatinin dobbeltbestemmes før påbegyndelse af behandling.

Serumkreatinin, kreatininclearance (estimeret med Cockcroft-Gault- eller MDRD-

formlen for voksne og med Schwartz-formlen for børn) og/eller plasma-cystatin C bør

monitoreres inden behandlingsstart, ugentlig den første måned efter påbegyndelse

eller ændring af behandling med deferasirox (inklusive skift til anden formulering).

Efterfølgende bør monitorering finde sted månedlig. Patienter med forud bestående

nyresygdom eller patienter, som får lægemidler, der nedsætter nyrefunktionen, kan have en

større risiko for komplikationer. Der bør udvises opmærksomhed omkring opretholdelse af

passende hydrering af patienter, som udvikler diarré eller opkastning.

Der er efter markedsføring rapporteret om metabolisk acidose opstået under behandling

med deferasirox. Hovedparten af disse patienter havde nedsat nyrefunktion, renal

tubulopati (Fanconis syndrom), eller diarré, eller forhold, hvor syre/base-ubalance er en

kendt komplikation. Syre/base-balance bør monitoreres som klinisk indiceret i disse

populationer. Afbrydelse af behandling med deferasirox bør overvejes hos patienter, der

udvikler metabolisk acidose.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 7 af 22

dk_hum_58436_spc.doc

Side 8 af 22

Tabel 3 Dosisjustering og afbrydelse af behandling ved monitorering af nyrefunktionen

Serumkreatinin

Kreatininclearance

Inden behandlingsstart

To gange (2x)

En gang (1x)

Kontraindiceret

<60 ml/min

Monitorering

Første måned efter

behandlingsstart eller

dosis justering (inklusive

skift til anden

formulering)

Herefter

Ugentlig

Månedlig

Ugentlig

Månedlig

Reduktion af daglig dosis med 10 mg/kg/dag (dispergibel tablet),

Hvis følgende renale parametre er set ved to på hinanden følgende kontrolbesøg og ikke kan

forklares af andre årsager

Voksne patienter

Pædiatriske patienter

>33 % over

gennemsnittet fra før

behandling

> Aldersrelateret

ULN**

og/eller

Faldende <LLN*

(<90 ml/min)

Faldende <LLN*

(<90 ml/min)

*LLN: nedre grænse af normalområdet

**ULN: øvre grænse af normalområdet

Behandling kan genoptages, afhængigt af den enkelte patients kliniske omstændigheder.

Dosisreduktion eller afbrydelse kan også overvejes, hvis uregelmæssigheder opstår i

niveauer for markører af nyretubulær funktion og/eller som klinisk indiceret:

proteinuri (test bør foretages inden behandlingsstart og efterfølgende månedlig)

glukosuri hos ikke-diabetiske patienter og lave serumkoncentrationer af kalcium,

fosfat, magnesium eller urat, fosfaturi, aminoaciduri (monitoreres efter behov).

Renal tubulopati er hovedsageligt set hos børn og unge med beta-thalassæmi, og som blev

behandlet med deferasirox.

Patienter bør henvises til en nyrespecialist og yderligere specialiserede undersøgelser

(såsom renal biopsi) bør overvejes, hvis følgende opstår på trods af reduktion i dosis og

afbrydelse af behandling:

serumkreatinin forbliver signifikant forhøjet og

vedvarende uregelmæssigheder i en anden markør af den renale funktion (fx

proteinuria, Fanconis syndrom).

Leverfunktion

Hos patienter i behandling med deferasirox har der været observeret stigninger i

leverfunktionstest. Der er efter markedsføring rapporteret tilfælde af leversvigt hos

patienter behandlet med deferasirox, enkelte gange med dødelig udgang. De fleste

rapporter om leversvigt involverede patienter med signifikante komorbiditeter, inklusive

allerede eksisterende levercirrhose. Deferasiroxs rolle som bidragende eller forværrende

faktor kan dog ikke udelukkes (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at serumaminotransferaser, bilirubin og alkalisk fosfatase måles inden

initiering af behandling, hver 2. uge i den første måned og derefter månedlig. Hvis der er

dk_hum_58436_spc.doc

Side 9 af 22

en vedholdende og progressiv forøgelse af serumtransaminase-niveauer, der ikke kan

henføres til andre årsager, bør behandling med Deferasirox "Teva" afbrydes. En forsigtig

genstart af behandling med lavere dosis, efterfulgt af en gradvis dosisforøgelse kan

overvejes, når årsagen til leverfunktionstest-uregelmæssigheder er blevet klarlagt, eller når

der igen er normale niveauer.

Deferasirox anbefales ikke til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh

Class C) (se pkt. 5.2).

Opsummering af anbefalinger for sikkerhedsmonitorering

Test

Hyppighed

Serumkreatinin

Dobbeltbestemmelse inden behandling.

Ugentlig den første behandlingsmåned eller

efter dosisjustering (inklusive skift til anden

formulering).

Månedlig herefter.

Kreatininclearance og/eller plasma-cystatin C

Inden behandlingsstart.

Ugentlig under den første måned af

behandlingen eller efter dosisjustering

(inklusive skift til anden formulering).

Herefter månedlig.

Proteinuri

Inden behandlingsstart.

Herefter månedlig.

Andre markører på renal tubulær funktion (fx

glukosuri hos ikke-diabetikere og lave

niveauer af serumkalium, fosfat, magnesium

eller urat, fosfaturi, aminoaciduri)

Efter behov.

Serumaminotransferaser, bilirubin, alkalisk

fosfatase

Inden behandling.

Hver 2. uge den første behandlingsmåned.

Månedlig herefter.

Test af hørelse og syn

Inden behandling.

Årligt herefter.

Kropsvægt, højde og seksuel udvikling

Inden behandlingsstart.

Årligt hos pædiatriske patienter.

Hos patienter med lav forventet levealder (fx højrisiko myelodysplastiske syndromer),

specielt når co-morbiditeter kan øge risikoen for bivirkninger, kan fordelen ved

Deferasirox "Teva" være begrænset og inferiør over for risikoen. Som konsekvens af dette

kan det ikke anbefales at behandle disse patienter med Deferasirox "Teva".

Der skal udvises forsigtighed hos ældre patienter på grund af en højere frekvens af

bivirkninger (specielt diarré).

Der er meget begrænsede data om børn med ikke-transfusionsafhængig thalassæmi (se pkt.

5.1). Som konsekvens heraf skal deferasirox-behandling monitoreres omhyggeligt hos

pædiatriske patienter for at opdage bivirkninger og følge jernmængden. Før svært

jernoverskud hos børn med ikke-transfusionsafhængig thalassæmi behandles med

deferasirox, skal lægen derudover være opmærksom på, at konsekvenserne af

langtidsbehandling ikke er kendt hos disse patienter på nuværende tidspunkt.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 10 af 22

Gastrointestinale reaktioner

Øvre gastrointestinal ulceration og blødning er rapporteret i patienter, inklusive unge og

børn, som fik deferasirox. Multiple ulcus er rapporteret hos nogle patienter (se pkt. 4.8).

Der har været rapporter om sår kompliceret med perforering af fordøjelsessystemet. Der

har også været rapporter om letale gastrointestinale blødninger, specielt hos ældre patienter

der havde hæmatologiske maligniteter og/eller lavt antal blodplader. Læger og patienter

skal være opmærksomme på tegn og symptomer på gastrointestinal ulceration og blødning

under behandling med deferasirox, og umiddelbart initiere yderligere undersøgelser og

behandling, hvis en alvorlig gastrointestinal utilsigtet hændelse er mistænkt. Der skal

udvises forsigtighed hos patienter, som bruger Deferasirox "Teva" i kombination med

substanser, som vides at have ulcerogent potentiale, såsom NSAID’er, kortikosteroider

eller orale bisphosphonater, hos patienter, som bruger antikoagulantia, og hos patienter

med blodpladetal under 50.000/mm

(50 x 10

/l) (se pkt. 4.5).

Hudreaktioner

Der kan forekomme hududslæt ved deferasirox-behandling. Udslættene forsvinder

spontant i de fleste tilfælde. I de tilfælde, hvor afbrydelse af behandling kan være

nødvendig, kan behandlingen påbegyndes igen efter udslættet er væk. Påbegyndelsen bør

finde sted med en lavere dosis efterfulgt af en gradvis dosisforøgelse. I alvorlige tilfælde

kan denne behandling påbegyndes igen i kombination med en kort periode af oralt

administreret steroid. Der er blevet rapporteret tilfælde af Stevens-Johnson syndrom (SJS)

og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) efter markedsføring. Risikoen for andre mere

alvorlige hudreaktioner inklusive DRESS (lægemiddelreaktion med eosinofili og

systemiske symptomer) kan ikke udelukkes. Hvis der er mistanke om SJS eller en anden

alvorlig hudreaktion, skal Deferasirox "Teva" seponeres øjeblikkeligt, og behandlingen bør

ikke genoptages.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er indberettet sjældne tilfælde af alvorlige overfølsomhedsreaktioner (som anafylaksi

og angioødem) hos patienter, som får deferasirox. I størstedelen af tilfældene opstod

reaktionerne inden for den første måned af behandlingen (se pkt. 4.8). Hvis sådanne

reaktioner indtræffer, bør Deferasirox "Teva" seponeres, og passende medicinsk

behandling iværksættes. Behandling med deferasirox må ikke genoptages hos patienter, der

har oplevet en overfølsomhedsreaktion, på grund af risikoen for anafylaktisk shock (se pkt.

4.3).

Syn og hørelse

Der har været observeret auditive (nedsat hørelse) og visuelle (uklarheder i linsen)

forstyrrelser (se pkt. 4.8). Det anbefales at foretage auditive tests og synstests (inklusive

fundoskopi) før påbegyndelse af behandling, og disse skal derefter udføres med

regelmæssige mellemrum (hver 12. måned). En dosisreduktion eller afbrydelse kan

overvejes, hvis der ses forstyrrelser under behandlingen.

Hæmatologiske forstyrrelser

Efter markedsføring har der været indberetninger af leukopeni, trombocytopeni eller

pancytopeni (eller forværring af disse cytopenier) og af forværret anæmi hos patienter

behandlet med deferasirox. De fleste af disse patienter havde præ-eksisterende

hæmatologiske lidelser, der ofte forbindes med knoglemarvsdepression. Det kan dog ikke

udelukkes, at der er en medvirkende eller forværrende effekt. Hos patienter, der udvikler

uforklarlig cytopeni, bør det vurderes, om behandlingen skal afbrydes.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 11 af 22

Andre overvejelser

Månedlig monitorering af serumferritin anbefales for at kunne vurdere patientens respons

på behandlingen (se pkt. 4.2). Det skal overvejes at afbryde behandlingen, hvis

serumferritin falder konsekvent under 500 μg/l (ved transfusionsbetinget jernophobning)

eller under 300 μg/l (ved ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer).

Resultaterne af tests for serumkreatinin, serumferritin og serumtransaminaser bør

registreres og vurderes regelmæssigt for tendenser.

I to kliniske studier blev vækst og kønsudvikling hos pædiatriske patienter, der blev

behandlet med deferasirox i op til 5 år, ikke påvirket (se pkt. 4.8). Som en generel

forholdsregel for varetagelse af pædiatriske patienter med transfusionsbetinget

jernophobning bør kropsvægt, højde og kønsudvikling imidlertid monitoreres inden

behandlingsstart og med regelmæssige intervaller (hver 12. måned).

Kardial dysfunktion er en kendt komplikation ved alvorlig jernoverbelastning.

Hjertefunktionen bør monitoreres hos patienter, der har alvorlig jernoverbelastning, og som

er under længerevarende behandling med Deferasirox "Teva".

De dispergible tabletter indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sikkerheden af deferasirox i kombination med andre jernkelatorerer er ikke blevet klarlagt.

Derfor må det ikke kombineres med andre jernkelatorer (se pkt. 4.3).

Interaktion med mad

Biotilgængeligheden for deferasirox blev øget i varierende omfang, når det blev indtaget

samtidigt med mad. Deferasirox "Teva" dispergible tabletter skal derfor tages på tom mave

mindst 30 minutter før et måltid og helst på samme tidspunkt hver dag (se punkterne 4.2 og

5.2).

Lægemidler, der kan øge den systemiske eksponering af deferasirox

Deferasiroxmetabolisme afhænger af UGT-enzymer. Samtidig administration af

deferasirox (enkeltdosis på 30 mg/kg, dispergibel tablet-formulering) og den potente UGT-

inducer, rifampicin, (gentagen dosis på 600 mg/dag) resulterede i en nedsat eksponering

for deferasirox med 44 % (90 % CI: 37 %-51 %) i et studie med raske frivillige. Derfor kan

samtidig anvendelse af Deferasirox "Teva" med potente UGT-inducere (fx rifampicin,

carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) resultere i nedsat effekt af deferasirox.

Patientens serumferritin bør monitoreres under og efter kombinationen, og dosis af

Deferasirox "Teva" skal om nødvendigt justeres.

Cholestyramin reducerede signifikant deferasirox-eksponeringen i et mekanistisk studie for

at bestemme graden af enterohepatisk recirkulation (se pkt. 5.2).

Interaktion med midazolam og andre lægemidler metaboliseret af CYP3A4

I et studie med raske frivillige resulterede samtidig behandling med deferasirox dispergible

tabletter og midazolam (et CYP3A4 test-substrat) i et fald i eksponering for midazolam på

17 % (90 % CI: 8 %-26 %). I den kliniske virkelighed kan denne effekt være mere udtalt.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 12 af 22

Derfor bør forsigtighed udvises, grundet en mulig nedsat effekt, når deferasirox

kombineres med stoffer, der metaboliseres af CYP3A4 (fx ciclosporin, simvastatin,

hormonelle antikoceptiva, bepridil og ergotamin).

Interaktion med repaglinid og andre lægemidler metaboliseret af CYP2C8

I et studie med raske frivillige blev det påvist, at administration af deferasirox, som

moderat CYP2C8-hæmmer (30 mg/kg daglig, dispergibel tablet-formulering) samtidig

med repaglinid, et CYP2C8-substrat givet som enkeltdosis på 0,5 mg, øgede AUC og C

for repaglinid med henholdsvis ca. 2,3 gange (90 % CI [2,03-2,63]) og 1,6 gange (90 % CI

[1,42-1,84]). Da interaktionen ikke er blevet påvist med doser højere end 0,5 mg for

repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox og repaglinid undgås. Hvis kombinationen er

nødvendig, skal der udføres nøje klinisk monitorering samt monitorering af blodglucose

(se pkt. 4.4). Der kan ikke udelukkes interaktion mellem deferasirox og andre CYP2C8-

substrater som paclitaxel.

Interaktion med theophyllin og andre lægemidler metaboliseret af CYP1A2

I et studie med raske frivillige blev det påvist, at samtidig administration af deferasirox

som CYP1A2-hæmmer (gentagen dosis på 30 mg/kg daglig, dispergibel tablet-

formulering) og CYP1A2-substratet theophyllin (enkeltdosis på 120 mg) øgede

theophyllin-AUC med 84 % (90 % CI: 73 %-95 %). Efter enkeltdosis-behandling var C

ikke påvirket, men en øget theophyllin-C

kan forventes ved kronisk dosering. Derfor

anbefales det ikke at bruge deferasirox samtidigt med theofyllin. Hvis deferasirox og

theophyllin anvendes samtidig, bør theophyllin-koncentrationen monitoreres, og reduktion

af theophyllin-dosis overvejes. Interaktion mellem deferasirox og andre CYP1A2-

substrater kan ikke udelukkes. For substanser, som primært metaboliseres af CYP1A2, og

som har et snævert terapeutisk indeks (fx clozapin, tizanidin), gælder de samme

anbefalinger som for theofyllin.

Anden information

Samtidig administration af deferasirox og aluminiumholdige antacidapræparater er ikke

formelt undersøgt. Det kan ikke anbefales at tage deferasirox-tabletter sammen med

aluminiumholdige antacidapræparater, selvom deferasirox har en lavere affinitet for

aluminium end for jern.

Samtidig indgift af deferasirox med substanser, der har kendt ulcerogent potentiale, såsom

NSAID’er (inklusive acetylsalicylsyre i høj dosis), kortikosteroider eller orale

bisphosphonater kan øge risikoen for gastrointestinal toksicitet (se pkt. 4.4). Samtidig

administration af deferasirox med antikoagulantia kan muligvis også øge risikoen for

gastrointestinal blødning. Der kræves tæt klinisk monitorering, når deferasirox kombineres

med disse substanser.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for deferasirox under graviditet.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet ved doser, der var toksiske for moderen (se

pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Som en forholdsregel frarådes det at anvende Deferasirox "Teva" under graviditet,

medmindre det er strengt nødvendigt.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 13 af 22

Deferasirox kan nedsætte effekten af hormonale kontraceptiva (se pkt. 4.5). Kvinder i den

fødedygtige alder anbefales at bruge yderligere eller alternative ikke-hormonale

præventionsmidler, når de tager Deferasirox "Teva".

Amning

I dyrestudier blev det konstateret, at deferasirox hurtigt og i udstrakt grad blev udskilt i

mælken. Der blev ikke set nogen effekt på afkommet. Det vides ikke, om deferasirox

udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med Deferasirox "Teva".

Fertilitet

Der er ingen fertilitetsdata tilgængelige for mennesker. Hos dyr er der ikke observeret

utilsigtede påvirkninger af hanner eller hunners fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Deferasirox "Teva" påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Patienter, som oplever den usædvanlige bivirkning svimmelhed, bør udvise

forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigste reaktioner, der er rapporteret under kronisk behandling med deferasirox

dispergible tabletter hos voksne og pædiatriske patienter, inkluderer gastrointestinale

forstyrrelser (hovedsageligt kvalme, opkastning, diarré eller abdominale smerter) og

hududslæt. Diarré er oftere set hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 5 år og hos ældre

patienter. Disse reaktioner er dosisafhængige, og de er som oftest milde til moderate.

Reaktionerne er generelt forbigående, og de holder for det meste op, selvom behandlingen

fortsættes.

Under kliniske studier forekom dosisafhængige stigninger af serumkreatinin hos omkring

36 % af patienterne, selvom de fleste blev inden for normalområdet. Fald i gennemsnitlig

kreatininclearance er observeret hos både pædiatriske og voksne patienter med beta-

thalassæmi og jernophobning i det første år af behandlingen, men der er tegn på, at dette

ikke falder yderligere i de efterfølgende år af behandlingen. Forhøjelser af

levertransaminaser er blevet rapporteret. Planer for sikkerhedsmonitorering for nyre- og

leverparametre anbefales. Auditive (nedsat hørelse) og visuelle (uklarheder i linsen)

forstyrrelser er ikke almindelige, og årlige undersøgelser anbefales også (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er opstillet nedenfor med følgende opdeling: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 4

Blod og lymfesystem

Ikke kendt:

Pancytopeni

, trombocytopeni

, forværret anæmi

, neutropeni

Immunsystemet

Ikke kendt:

Allergiske reaktioner (inklusive anafylaktiske reaktioner og

dk_hum_58436_spc.doc

Side 14 af 22

angioødem)

Metabolisme og ernæring

Ikke kendt:

Metabolisk acidose

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed

Øjne

Ikke almindelig:

Katarakt, makulopati

Sjælden:

Optisk neuritis

Øre og labyrint

Ikke almindelig:

Døvhed

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Smerter i strubehoved

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré, forstoppelse, opkastning, kvalme, abdominalsmerter,

abdominal udspiling, dyspepsi

Ikke almindelig:

Gastrointestinal blødning, gastrisk ulcus (inklusive multiple

ulcura), ulcus duodeni, gastritis

Sjælden:

Øsofagitis

Ikke kendt:

Gastrointestinal perforation

, akut pancreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig:

Hepatitis, cholelithiasis

Ikke kendt:

Leversvigt

Hu dog subkutane væv

Almindelig:

Udslæt, kløe

Ikke almindelig:

Pigmentforstyrrelser

Ikke kendt:

Stevens-Johnson syndrom

, allergisk vaskulitis

, urticaria

erythema multiforme

, alopeci

, toksisk epidermal nekrolyse

(TEN)

Nyrer og urinveje

Meget almindelig:

Forhøjet blodkreatinin

Almindelig:

Proteinuri

Ikke almindelig:

Renale tubulære forstyrrelser (erhvervet Fanconis syndrom),

glukosuri

Ikke kendt:

Akut nyresvigt

, tubulointerstitial nefritis

, nefrolitiasis, renal

tubulær nekrose

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Feber, ødem, træthed

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring. Disse stammer fra spontane rapporter, hvor

det ikke altid er muligt at fastsætte en pålidelig frekvens eller årsagssammenhæng med

eksponering af lægemidlet.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Galdesten og relaterede biliære sygdomme blev rapporteret hos omkring 2 % af

patienterne. Forhøjelser af levertransaminase blev rapporteret som bivirkning hos 2 % af

patienterne. Transaminaseniveauer, der var mere end 10 gange over normalområdets

øverste grænse, hvilket indikerer hepatitis, var usædvanlige (0,3 %). Efter markedsføring

er leversvigt, som nogle gange var fatalt, blevet rapporteret med den dispergible tablet-

dk_hum_58436_spc.doc

Side 15 af 22

formulering, specielt hos patienter med allerede eksisterende levercirrhosis (se pkt. 4.4).

Der er efter markedsføring rapporteret om metabolisk acidose. Hovedparten af disse

patienter havde nedsat nyrefunktion, renal tubulopati (Fanconis syndrom) eller diarré, eller

forhold, hvor syre/base-ubalance er en kendt komplikation (se pkt. 4.4). Der er rapporteret

om tilfælde af alvorlig akut pancreatitis uden dokumenterede underliggende biliære

tilstande. Som ved anden jernkelaterende behandling har højfrekvent høretab og

linseuigennemsigtighed (tidlig katarakt) sjældent været observeret hos patienter i

behandling med deferasirox (se pkt. 4.4).

Kreatininclearance ved transfusionsbetinget jernophobning

I en retrospektiv metaanalyse af 2.102 voksne og pædiatriske beta-thalassæmi-patienter

med transfusionsbetinget jernophobning, der blev behandlet med deferasirox dispergible

tabletter i to randomiserede og fire åbne studier af op til fem års varighed, blev der i løbet

af det første behandlingsår observeret et gennemsnitligt fald i kreatininclearance på 13,2 %

hos voksne patienter (95 % CI: -14,4 % til -12,1 %; n=935) og på 9,9 % (95 % CI: -11,1 %

til -8,6 %; n=1.142) hos pædiatriske patienter. Hos 250 patienter, der blev fulgt i op til fem

år, blev der ikke observeret yderligere fald i det gennemsnitlige kreatininclearance-niveau.

Klinisk studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer

I et 1-årigt studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-syndromer og

jernophobning (dispergible tabletter med en dosis på 10 mg/kg/dag) var diarré (9,1 %),

udslæt (9,1 %) og kvalme (7,3 %) de hyppigste bivirkninger ved forsøgslægemidlet.

Unormale værdier for serumkreatinin og kreatininclearance blev indberettet hos

henholdsvis 5,5 % og 1,8 % patienterne. Stigninger i leveraminotransferaser til over 2

gange baseline og 5 gange den øvre grænse for normalværdien blev rapporteret hos 1,8 %

af patienterne.

Pædiatrisk population

I to kliniske studier blev vækst og seksuel udvikling ikke påvirket hos pædiatriske patienter

behandlet med deferasirox i op til 5 år (se pkt. 4.4).

Diarré er rapporteret oftere hos pædiatriske patienter i alderen 2-5 år end hos ældre

patienter.

Renal tubulopati har hovedsagelig været rapporteret hos børn og unge med beta-

thalassæmi behandlet med deferasirox. I post-markedsføringsrapporter blev det set, at en

stor del af tilfældene af metabolisk acidose forekom hos børn i forbindelse med Fanconis

syndrom.

Der er blevet rapporteret om akut pancreatitis, særligt hos børn og unge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

dk_hum_58436_spc.doc

Side 16 af 22

4.9

Overdosering

Der er indberettet tilfælde af overdosering (2-3 gange den foreskrevne dosis i flere uger). I

et tilfælde resulterede dette i subklinisk hepatitis, som forsvandt efter afbrydelse i

behandlingen. Enkelte doser på 80 mg/kg af den dispergible tabletformulering forårsagede

let kvalme og diarré hos thalassæmi-patienter med jernophobning.

Akutte tegn på overdosering kan inkludere kvalme, opkastning, hovedpine og diarré.

Overdosering kan behandles ved at fremkalde opkastning eller ved gastrisk skylning og

ved symptomatisk behandling.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: V 03 AC 03. Farmakoterapeutisk klassifikation: Jernkelerende præparat.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Deferasirox er en oralt aktiv kelator, der er stærkt selektiv for jern (III). Det er en tridentat

ligand, der binder jern med høj affinitet med en ratio på 2:1. Deferasirox fremmer

udskillelse af jern, primært i fæces. Deferasirox har lav affinitet for zink og kobber, og

forårsager ikke lave serumniveauer for disse metaller.

Farmakodynamisk virkning

I et studie i metabolisk jernbalance hos voksne thalassæmi-patienter med jernophobning,

forårsagede daglige deferasirox-doser på 10, 20 og 40 mg/kg (dispergibel tablet-

formulering) en gennemsnitlig nettoudskillelse på henholdsvis 0,119, 0,329 og 0,445 mg

Fe/kg kropsvægt/dag.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier omkring virkningen blev udført med deferasirox dispergible tabletter.

Deferasirox er undersøgt hos 411 voksne (alder ≥ 16 år) og 292 pædiatriske patienter (alder

2 til < 16 år) med kronisk jernophobning forårsaget af blodtransfusioner. Af de pædiatriske

patienter var 52 af disse 2 til 5 år gamle. De underliggende tilstande, der krævede

blodtransfusion, inkluderede beta-thalassæmi, seglcelleanæmi og andre medfødte og

erhvervede anæmier (myelodysplastiske syndromer, Diamond-Blackfan-syndrom,

aplastisk anæmi og andre meget sjældne anæmier).

Daglig behandling med deferasirox dispergibel tablet-formulering med doser på 20 og 30

mg/kg i et år hos voksne og pædiatriske patienter med beta-thalassæmi, som hyppigt

modtog transfusioner, førte til reduktioner i indikatorer for totalt kropsjern; lever-

jernkoncentrationen blev reduceret med henholdsvis omkring -0,4 og -8,9 mg Fe/g lever

(biopsi-tørvægt) i gennemsnit, og serumferritin blev reduceret med henholdsvis omkring -

36 og -926 μg/l i gennemsnit. Ved samme doser var ratioen for jernudskillelse: jernindtag

henholdsvis 1,02 (hvilket indikerer netto-jernbalance) og 1,67 (hvilket indikerer netto-

jernudskillelse). Deferasirox forårsagede lignende respons hos patienter med

dk_hum_58436_spc.doc

Side 17 af 22

jernophobning med andre anæmier. Daglige doser på 10 mg/kg (dispergibel tablet-

formulering) i et år kunne opretholde leverjern og serumferritin-niveauer og forårsage

netto jernbalance hos patienter, der sjældent modtog transfusioner eller

udskiftningstransfusioner. Serumferritin, der blev vurderet ved månedlig monitorering,

afspejlede ændringer i lever-jernkoncentration. Dette tyder på, at tendenser i serumferritin

kan anvendes til at monitorere respons på behandling. Begrænsede kliniske data (29

patienter med normal hjertefunktion ved baseline), der blev opnået med MRI, indikerer, at

behandling med deferasirox 10-30 mg/kg/dag (dispergible tabletter) i 1 år også kan

reducere jern-niveauer i hjertet (i gennemsnit, MRI T2* øget fra 18,3 til 23,0

millisekunder).

Hovedanalysen af det afgørende komparative studie hos 586 patienter med beta-thalassæmi

og transfusionsbetinget jernophobning viste ikke ikke-inferioritet af deferasirox dispergible

tabletter sammenlignet med deferoxamin i analysen af den totale patientpopulation. I en

post-hoc-analyse af dette studie blev ikke-inferioritet-kriteriet opnået i undergruppen af

patienter med lever-jernkoncentration ≥ 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt behandlet med

deferasirox dispergible tabletter (20 og 30 mg/kg) eller deferoxamin (35 til ≥ 50 mg/kg).

Hos patienter med lever-jernkoncentration < 7 mg Fe/g biopsi-tørvægt, der blev behandlet

med deferasirox dispergible tabletter (5 og 10 mg/kg) eller deferoxamin (20 eller 35

mg/kg), blev ikke-inferioritet imidlertid ikke opnået. Dette skyldtes ubalance i doseringen

af de to kelatorer. Denne ubalance opstod, fordi patienter på deferoxamin fik tilladelse til at

blive på deres før-studiedosering, selvom denne dosis var højere end den

protokolspecificerede dosis. 56 patienter under 6 år deltog i dette afgørende studie, 28 af

dem modtagende deferasirox dispergible tabletter.

Det fremgik af prækliniske og kliniske studier, at deferasirox dispergible tabletter kunne

være ligeså aktivt som deferoxamin, når det blev administreret i en dosisratio på 2:1 (det

vil sige en dosis af deferasirox dispergible tabletter, der numerisk er halvdelen af

deferoxamindosis). Imidlertid blev denne dosisrekommendation ikke vurderet prospektivt i

de kliniske studier.

I tillæg, producerede deferasirox dispergible tabletter i dosis op til 20 og 30 mg/kg et fald i

lever-jernkoncentration og serumferritin sammenlignelig med det opnået hos patienter med

beta-thalassæmi. Dette forekom hos patienter med lever-jernkoncentration ≥ 7 mg Fe/g

biopsi-tørvægt med forskellige sjældne anæmier eller seglcellesygdom.

267 børn i alderen 2 til <6 år (ved studieoptagelse) med transfusionsbetinget hæmosiderose

fik deferasirox i et 5-års observationsstudie. Der var ingen klinisk relevante forskelle i

sikkerhed og tolerabilitet af deferasirox hos pædiatriske patienter i alderen 2 til <6 år

sammenlignet med den samlede population af voksne og ældre børn, inklusive stigning i

serumkreatinin på >33 % og over den øvre normalgrænse ved ≥2 på hinanden følgende

målinger (3,1 %) samt stigning i alanin-aminotransferase (ALAT) til mere end 5 gange den

øvre normalgrænse (4,3 %). Der blev rapporteret enkeltstående tilfælde af stigning i ALAT

og aspartat-aminotransferase hos henholdsvis 20,0 % og 8,3 % af de 145 patienter, som

gennemførte studiet.

173 voksne og pædiatriske patienter med transfusionsafhængig thalassæmi eller

myelodysplastisk syndrom blev behandlet i 24 uger i et studie, der undersøgte sikkerheden

af deferasirox filmovertrukne tabletter og dispergible tabletter. Der blev observeret en

sammenlignelig sikkerhedsprofil for filmovertrukne tabletter og dispergible tabletter.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 18 af 22

Deferasirox dispergible tabletter blev vurderet i et 1-årigt randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie hos patienter med ikke-transfusionsafhængige thalassæmi-

syndromer og jernophobning. Studiet sammenlignede virkningen af to forskellige

deferasirox dispergibel tablet-behandlinger (startdoser på 5 og 10 mg/kg/dag, 55 patienter i

hver arm) og tilsvarende placebo (56 patienter). Studiet indrullerede 145 voksne og 21

pædiatriske patienter. Den primære effektparameter var ændringen i jernkoncentrationen i

leveren (LIC) fra baseline efter 12 måneders behandling. En af de sekundære

effektparametre var ændringen i serumferritin mellem baseline og fjerde kvartal. Ved en

startdosis på 10 mg/kg/dag medførte deferasirox dispergible tabletter reduktioner i

indikatorer for total-jern i kroppen. I gennemsnit faldt jernkoncentrationen i leveren med

3,80 mg Fe/g tørvægt hos patienter, der blev behandlet med deferasirox dispergible

tabletter (startdosis 10 mg/kg/dag), og steg med 0,38 mg Fe/g tørvægt hos patienter, der fik

placebo (p<0,001).

I gennemsnit faldt serumferritin med 222,0 μg/l hos patienter, der blev behandlet med

deferasirox dispergible tabletter (startdosis 10 mg/kg/dag), og steg med 115 μg/l hos

patienter, der fik placebo (p<0,001).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med referenceproduktet indeholdende deferasirox i en eller flere undergrupper af

den pædiatriske population ved behandling af kronisk jernoverskud, der kræver

kelatbehandling (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Deferasirox (dispergibel tablet formulering) bliver absorberet efter oral administration med

en mediantid til maksimal plasmakoncentration (t

) på omkring 1,5 til 4 timer. Den

absolutte biotilgængelighed (AUC) af deferasirox (dispergible tabletter) er omkring 70 %

sammenlignet med en intravenøs dosis. Total eksponering (AUC) var cirka fordoblet, når

det blev taget samtidigt med høj-fedtholdig morgenmad (fedtindhold > 50 % af kalorierne)

og med omkring 50 %, når det blev taget samtidigt med en almindelig morgenmad.

Biotilgængeligheden (AUC) for deferasirox var kun moderat (ca. 13-25 %) forhøjet, når

det blev taget 30 minutter før måltider med normalt eller højt fedtindhold.

Fordeling

Deferasirox er stærkt proteinbundet til plasmaproteiner (99 %). Deferasirox er næsten

udelukkende bundet til serumalbumin og har et lavt fordelingsvolumen på omkring 14 liter

i voksne.

Biotransformation

Glucoronidering er den primære metaboliske vej for deferasirox med efterfølgende

udskillelse i galden. Dekonjugering af glukuronider i tarmen og efterfølgende reabsorption

(enterohepatisk recirkulation) er sandsynlig: i et studie med raske frivillige resulterede

administration af cholestyramin efter en enkelt dosis deferasirox i en 45 % nedsættelse i

eksponeringen (AUC) af deferasirox.

Deferasirox bliver primært gluconideret af UGT1A1 og i mindre grad af UGT1A3.

CYP450-katalyseret (oxidativ) metabolisme af deferasirox er tilsyneladende mindre i

mennesker (8 %). In vitro blev der ikke observeret hæmning af deferasirox-metabolisme af

hydroxyurea.

dk_hum_58436_spc.doc

Side 19 af 22

Elimination

Deferasirox og dets metabolitter bliver primært udskilt i fæces (84 % af dosis). Renal

udskillelse af deferasirox og dets metabolitter er minimal (8 % af dosis). Den

gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t

) varierede fra 8 til 16 timer.

Transportproteinerne MRP2 og MXR (BCRP) er involveret i den biliære udskillelse af

deferasirox.

Linearitet/non-linearitet

og AUC

0-24t

for deferasirox øgedes næsten lineært med dosis ved ligevægtstilstande.

Ved gentagen dosering øgedes eksponeringen med en akkumulationsfaktor på 1,3 til 2,3.

Karakteristika i patienter

Pædiatriske patienter

Den samlede eksponering af unge (12 til ≤ 17 år) og børn (2 til ≤ 12 år) for deferasirox

efter enkelte og gentagne doser var lavere end for voksne patienter. Hos børn under 6 år

var eksponeringen omkring 50 % lavere end hos voksne. Da dosering er justeret individuelt

i henhold til respons, forventes dette ikke at have kliniske konsekvenser.

Køn

Kvinder har en moderat mindre påviselig clearance (med 17,5 %) for deferasirox

sammenlignet med mænd. Da dosering er justeret individuelt i henhold til respons,

forventes dette ikke at have kliniske konsekvenser.

Ældre patienter

Farmakokinetikken for deferasirox er ikke undersøgt for ældre patienter (65 år eller

derover).

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Farmakokinetikken for deferasirox er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Farmakokinetikken af deferasirox blev ikke påvirket af lever-

aminotransferaseværdier på op til 5 gange den øvre grænse af normalområdet.

I et klinisk studie, hvor der blev givet enkeltdoser på 20 mg/kg deferasirox dispergibel

tabletter, var den gennemsnitlige eksponering øget med 16 % hos personer med let nedsat

leverfunktion (Child-Pugh Class A) og med 76 % hos personer med moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh Class B) sammenlignet med personer med normal

leverfunktion. Den gennemsnitlige C

af deferasirox hos personer med let til moderat

nedsat leverfunktion var øget med 22 %. Eksponeringen var øget med 2,8 gange hos en

person med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh Class C) (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet eller

karcinogenicitet. De primære fund var nyretoksicitet og linseuklarhed (katarakt). Lignende

fund er set i neonatale og unge dyr. Nyretoksiciteten menes primært at skyldes jernmangel

hos dyr, der ikke tidligere havde ophobning af jern.

Tests for genotoksicitet in vitro var negative (Ames test, chromosomal aberrationtest). Ved

dødelige doser i ikke-jernophobede rotter forårsagede deferasirox dannelse af mikronuclei

dk_hum_58436_spc.doc

Side 20 af 22

in vivo i knoglemarven, men ikke i leveren. Sådanne effekter blev ikke set hos jern-

præeksponerede rotter. Deferasirox var ikke karcinogent, når det blev administreret til

rotter i et 2-års studie og transgene p53+/- heterozygote mus i et 6-måneders studie.

Potentialet for reproduktionstoksicitet blev vurderet i rotter og kaniner. Deferasirox var

ikke teratogent. Derimod forårsagede deferasirox øget frekvens af skeletale forandringer

og dødfødte unger hos rotter ved høje doser, der var stærkt toksiske for den ikke-

jernophobede moder. Deferasirox forårsagede ikke andre effekter på fertilitet eller

reproduktion.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon type A

Povidon K30

Natriumlaurilsulfat

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Opløsning i kulsyreholdige drikke eller mælk er ikke anbefalet grundet henholdsvis

skumning og langsom opløsning.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/PE/PVC-aluminiumblisterpakning

125 og 250 mg: 28, 28×1, 30, 30×1, 84, 84×1, 98 og 98×1 stk.

500 mg: 28, 28×1, 30, 30×1, 84, 84×1, 98, 98×1 og 294 (3×98) stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

dk_hum_58436_spc.doc

Side 21 af 22

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

125 mg: 58436

250 mg: 58437

500 mg: 58438

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. november 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. januar 2019

dk_hum_58436_spc.doc

Side 22 af 22

Andre produkter

search_alerts

share_this_information