Darunavir "Stada" 600 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Darunavir
Tilgængelig fra:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kode:
J05AE10
INN (International Name):
darunavir
Dosering:
600 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
56894
Autorisation dato:
2017-08-24

15. juli 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Darunavir "STADA", filmovertrukne tabletter 600 mg

0.

D.SP.NR.

30042

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Darunavir "STADA"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg darunavir.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Darunavir "STADA" 600 mg: Hver tablet indeholder 2592 mg sunset yellow FCF (E110)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Darunavir "STADA" 600 mg: Orange, oval filmovertrukket tablet præget med "600" på

den ene side og uden prægning på den anden side og med en størrelse på ca. 20,1 mm x

10,1 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Darunavir "STADA", administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion (se pkt. 4.2).

Darunavir "STADA" 600 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte passende

behandlingsregimer (se pkt. 4.2):

Til behandling af hiv-1-infektion hos voksne patienter, som tidligere har været i

antiretroviral behandling (ART-erfarne), inklusive patienter, der tidligere har fået

omfattende præmedicinering.

Til behandling af hiv-1-infektion hos pædiatriske patienter fra 3 år med en legemsvægt

på mindst 15 kg.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 1 af 40

I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Darunavir "STADA",

administreret sammen med lavdosis ritonavir, skal den enkelte patients

behandlingsanamnese og de mutationsmønstre, der er forbundet med forskellige

lægemidler, overvejes nøje. Genotype- og fænotypebestemmelse (hvor det er muligt) og

behandlingsanamnese skal være vejledende for brugen af Darunavir "STADA" (se pkt. 4.2,

4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-

infektion. Efter indledning af behandling med Darunavir "STADA" skal patienterne

rådgives om ikke at ændre doseringen eller lægemiddelformen eller stoppe med

behandlingen uden forudgående aftale med lægen.

Dosering

Darunavir "STADA" skal altid gives oralt med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Produktresuméet for

ritonavir skal derfor læses, inden behandling med Darunavir "STADA" påbegyndes.

Darunavir "STADA" er ikke tilgængelige i alle nedenstående styrker. For disse styrker bør

andre lægemidler der indeholder darunavir anvendes.

ART-erfarne voksne patienter

Den anbefalede dosis er 600 mg to gange daglig sammen med ritonavir 100 mg to gange

daglig taget i forbindelse med et måltid. Darunavir "STADA" 600 mg tabletter kan

anvendes til at sammensætte regimet med 600 mg to gange daglig.

Man kan anvende 75 mg og 150 mg-tabletter til at opnå den anbefalede dosis, hvis der er

risiko for allergi overfor specifikke farvestoffer eller hvis patienten har besvær med at

synke tabletterne på 300 mg eller 600 mg.

ART-naive voksne patienter

Se doseringsanbefalingerne til ART-naive patienter i produktresuméet for Darunavir

"STADA" 400 mg og 800 mg filmovertrukne tabletter.

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år med en legemsvægt på mindst 15 kg)

Den vægtbaserede dosis af Darunavir "STADA" og ritonavir til pædiatriske patienter

fremgår af tabellen nedenfor.

Anbefalet dosis af darunavirtabletter og ritonavira til ART-erfarne pædiatriske

patienter

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang daglig i

forbindelse med et måltid)

≥ 15 kg til < 30 kg

600 mg darunavir / 100 mg ritonavir en gang daglig

≥ 30 kg til < 40 kg

675 mg darunavir / 100 mg ritonavir en gang daglig

≥ 40 kg

800 mg darunavir /100 mg ritonavir en gang daglig

Ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml.

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år og med en legemsvægt på mindst 15 kg)

Det anbefales sædvanligvis at tage Darunavir "STADA" to gange daglig med ritonavir i

forbindelse med et måltid.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 2 af 40

Et dosisregime med darunavir taget med ritonavir en gang daglig i forbindelse med et

måltid kan anvendes til patienter, der tidligere har været eksponeret for antiretrovirale

lægemidler, men som ikke havde mutationer associeret med darunavir resistens (DRV-

RAMs)*, og som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x

celler /l.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V.

Anbefalet dosis af darunavirtabletter og ritonavir

a

til behandlingserfarne pædiatriske

patienter (3 til 17 år)

a

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang daglig i forbindelse

med et måltid)

Dosis (to gange daglig i forbindelse

med et måltid)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavir /100 mg

ritonavir en gang daglig

375 mg darunavir /50 mg

ritonavir to gange daglig

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavir /100 mg

ritonavir en gang daglig

450 mg Darunavir “STADA"/60

mg ritonavir to gange daglig

≥ 40 kg

800 mg darunavir /100 mg

ritonavir en gang daglig

600 mg Darunavir “STADA"/100

mg ritonavir to gange daglig

Ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml.

Bestemmelse af hiv-genotype anbefales hos ART-erfarne pædiatriske patienter. Hvis hiv-

genotypebestemmelse ikke er gennemførlig, anbefales dosisregimet med

darunavir/ritonavir en gang daglig til hiv-proteasehæmmer-naive pædiatriske patienter, og

regimet med to daglige til hiv-proteasehæmmer-erfarne patienter.

Man kan anvende 75 mg og 150 mg-tabletter til at opnå den anbefalede dosis af darunavir,

hvis der er risiko for allergi overfor specifikke farvestoffer

Rådgivning om glemte doser

Hvis en dosis darunavir og/eller ritonavir glemmes i op til 6 timer efter det tidspunkt, hvor

den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres om snarest muligt at tage den

ordinerede dosis darunavir og ritonavir sammen med et måltid. Hvis det er blevet opdaget

senere end 6 timer efter det sædvanlige tidspunkt for indtagelse af en dosis, skal den

glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter den sædvanlige

behandlingsplan.

Denne vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af ritonavir

på 15 timer og på et anbefalet dosisinterval på ca. 12 timer.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Darunavir "STADA"

skal derfor anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

Darunavir "STADA" anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Darunavir "STADA" må derfor ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

dk_hum_56894_spc.doc

Side 3 af 40

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Pædiatriske population

Darunavir/ritonavir bør ikke anvendes til børn med en legemsvægt på under 15 kg, da

doseringen til denne population ikke er påvist hos tilstrækkeligt mange patienter (se pkt.

5.1). Darunavir/ritonavir bør ikke anvendes til børn under 3 år af sikkerhedsmæssige

grunde (se pkt. 4.4 og 5.3).

Darunavirs og ritonavirs vægtbaserede dosisinterval kan findes i tabellen ovenover.

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Darunavir/ritonavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Darunavir "STADA" sammen med lavdosis ritonavir

inden for 30 minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets sammensætning påvirker ikke

eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Kombination af rifampicin og darunavir samtidig med lavdosis ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af naturlægemidler, der indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af darunavir med lavdosis ritonavir, og aktive stoffer, der er meget

afhængige af CYP3A for eliminering, og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er

forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser. Disse aktive stoffer omfatter f.eks.:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, quinidin, ranolazin

astemizol, terfenadin

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se pkt.

4.5)

ergotderivater (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

lurasidone, pimozid, quetiapin, sertindol (se pkt. 4.5)

triazolam, midazolam administreret oralt (vedr. forsigtighed ved parenteral

administration af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil

dk_hum_56894_spc.doc

Side 4 af 40

simvastatin, lovastatin og lomitapid (se pkt. 4.5)

dabigatran, ticagrelor (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

Darunavir må kun gives oralt med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk forstærker og

i kombination med andre aniretrovirale medicinske lægemidler (se pkt. 5.2). Hvis relevant,

bør produktresumeet for ritonavir læses inden behandlingen med darunavir påbegyndes.

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir i signifikant grad. Det anbefales ikke at ændre dosis af

ritonavir.

Darunavir bindes hovedsageligt til α

syre-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til α

syre-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang daglig

Darunavir anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir en gang daglig til

ART-erfarne patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere mutationer

associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml

eller CD4+ -celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre optimerede

baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne population. Der

foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end subtype B (se pkt.

5.1).

Pædiatrisk population

Darunavir anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt på under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

Graviditet

Darunavir/ritonavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder, som

kræver samtidig medicinsk behandling, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering

for darunavir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af darunavir til patienter over 65

år, skal der udvises forsigtighed ved administration af darunavir til ældre patienter, for

hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat leverfunktion, samtidige

sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

dk_hum_56894_spc.doc

Side 5 af 40

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=3.063) for darunavir/ritonavir, blev der

rapporteret alvorlige hudreaktioner, som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede

aminotransferaser, hos 0,4 % af patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og

systemiske symptomer) og Stevens-Johnsons syndrom er rapporteret i sjældne tilfælde (<

0,1 %), og efter markedsføringen er toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret

eksantematøs pustulose blevet rapporteret. Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal

darunavir straks seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset til,

alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller

ledsmerter, blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir/ritonavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir/ritonavir uden

raltegravir eller raltegravir uden darunavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Darunavir skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir/ritonavir. Under det kliniske udviklingsprogram

(N=3.063) rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral

kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med eksisterende

leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har en øget risiko for at få

leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt dødelige

leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises

der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

darunavir/ritonavir, og patienterne bør monitoreres under behandlingen. Monitorering for

forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes hos patienter med underliggende kronisk hepatitis

eller cirrose eller hos patienter, som havde forhøjede aminotransferaser før behandlingen –

specielt i de første mange måneders behandling med darunavir/ritonavir.

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, appetitløshed, kvalme, gulsot,

mørkfarvning af urinen, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender

darunavir/ritonavir, bør det overvejes omgående at seponere behandlingen eller indstille

den midlertidigt.

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af darunavir er ikke blevet fastslået hos patienter med alvorlige,

underliggende leversygdomme, og darunavir er derfor kontraindiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet

darunavir bør darunavir anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for patienter med nedsat

nyrefunktion. Da darunavir/ritonavir i høj grad binder sig til plasmaproteiner, er det

dk_hum_56894_spc.doc

Side 6 af 40

usandsynligt, at disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad ved hæmodialyse eller

peritonealdialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for

disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI’er

(proteasehæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI’er eller blev

genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået,

selvom virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor

oplyses om muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studier med darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (f.eks. Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

Interaktioner med lægemidler

Adskillige af interaktionsstudierne er blevet udført med darunavir ved lavere doser end

anbefalet. Effekten på co-administreret medicin er derfor muligvis undervurderet, og

dk_hum_56894_spc.doc

Side 7 af 40

klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret. For fuldstændig information om

interaktioner med anden medicin, se pkt. 4.5.

Efavirenz i kombination med boostet darunavir en gang daglig kan medføre suboptimal

darunavir C

. Hvis efavirenz skal anvendes i kombination med darunavir, bør der

anvendes et regime med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.5).

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

Darunavir ”STADA” 600 mg filovertrukne tabletter indeholder sunset yellow FCF (E110),

som kan give allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Medicinske produkter der kan være påvirket af darunavir boostet med ritonavir

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

darunavir, ritonavir og med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og/eller

CYP2D6 eller transporteres af Pgp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne

lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en stigning på ca.

14 gange i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig.

Derfor bør Darunavir "STADA" kun anvendes i kombination med lavdosis ritonavir som

en farmakokinetisk forstærker (se pkt. 4.4 og 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir med lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol) kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir med lægemidler, som

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 8 af 40

Ritonavir hæmmer transportørerne P-glycoprotein, OATP1B1 og OATP1B3 og samtidig

administration af lægemidler der er substrater for disse transportører kan resultere i øgede

plasmakoncentrationer af disse lægemidler (Fx dabigatranethexilat, digoxin, statiner og

bosentan, se Interaktionstabel nedenfor).

Lægemidler, der påvirker eksponeringen for darunavir/ritonavir

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, der inducerer CYP3A-

aktivitet, ville forventes at øge clearance af darunavir og ritonavir, hvilket medfører en

lavere plasmakoncentration af darunavir og ritonavir (f.eks. rifampicin, perikon, lopinavir).

Co-administration af darunavir og ritonavir og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A,

kan nedsætte clearance af darunavir og ritonavir og kan medføre øgede plasma-

koncentrationer af darunavir og ritonavir (f.eks. indinavir, azoler (antimykotika) såsom

clotrimazol). Disse interaktioner er beskrevet i interaktionstabellen nedenfor.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale midler og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor (ikke fastsat (not determined) som "ND").

Retningen af pilen ud for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90 %

konfidensintervallet for den geometriske middelværdi værende inden for (↔), under (↓)

eller over (↑) 80-125 % intervallet.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med # i tabellen nedenfor) er gennemført

med doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2). Virkningen på co-administrerede lægemidler kan således

være undervurderet, og klinisk monitorering af sikkerhed kan være indiceret.

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C

38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

Ved brug af historisk farmakokinetisk data på

tværs af studier

Darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir og dolutegravir

kan bruges uden dosisjustering

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et beskedent

fald i darunavirs plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs

påvirkning af darunavirs

plasmakoncentration ikke at være

klinisk relevant. Darunavir kan

administreres sammen med

lavdosis ritonavir og raltegravir

uden dosisjusteringer.

Nuklosid-revers-transkriptase-hæmmere (NRTI’er)

Didanosin

400 mg en gang daglig

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og didanosin uden

dosisjusteringer.

Didanosin skal administreres på

tom mave, således at det bliver

administreret 1 time før eller 2

timer efter darunavir/ritonavir,

dk_hum_56894_spc.doc

Side 9 af 40

hvilket tages med et måltid.

Tenofovirdisoproxil

245 mg en gang daglig

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

#darunavir

↑ 24 %

#darunavir

↑ 16 %

tenofovir fra effekten på MDR-1

transport i de renale tubuli)

Monitorering af nyrefunktionen

kan være indiceret, når darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir gives i

kombination med tenofovir

disoproxil, især hos patienter med

underliggende systemisk eller

renal sygdom eller hos patienter,

der tager nefrotoksiske midler.

Emtricitabine/tenofovir

alafenamide

Tenofovir alafenamide

Tenofovir

Den anbefalede dosis af

emtricitabine/tenofovir

alafenamide er 200/10 mg, en

gang dagligt, når den anvendes

med lav dosis ritonavir.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de andre

NRTI’er, zidovudin, emtricitabin,

stavudin, lamivudin, der primært

udskilles via nyrerne, og abacavir, som

ikke metaboliseres via CYP450,

forventes der ingen

lægemiddelinteraktioner for disse

lægemidler og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir.

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og disse NRTI’er uden

dosisjusteringer.

Non-nukleotid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI’er)

Efavirenz

600 mg en gang daglig

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir

↓ 31 %

darunavir

↓ 15 %

(↑ efavirenz fra CYP3A-hæmning)

(↓ darunavir fra CYP3A-induktion)

Klinisk monitorering for

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget eksponering

for efavirenz kan være indiceret,

når darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir

gives i kombination med

efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg

en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis

efavirenz skal anvendes i

kombination med

darunavir/ritonavir, bør der

anvendes et regime med

darunavir/ritonavir 600/100 mg 2

gange daglig (se pkt. 4.4).

Etravirin

100 mg to gange daglig

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 % etravirin C

↓ 32

% darunavir AUC ↑ 15 % darunavir C

↔ darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og etravirin 200 mg to gange

daglig uden dosisjusteringer.

Nevirapin

200 mg 2 gange daglig

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske data

(↑ nevirapin fra CYP3A-hæmning)

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og nevirapin uden

dosisjusteringer.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 10 af 40

Rilpivirin

150 mg en gang daglig

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og rilpivirin uden

dosisjusteringer.

Proteasehæmmere (PI’er) – uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

Atazanavir

300 mg en gang daglig

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

#darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir

Atazanavir: sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gang

daglig vs atazanavir 300 mg en gang

daglig i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig.

Darunavir: sammenligning af darunavir/

ritonavir 400/100 mg to gange daglig vs

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig i kombination med atazanavir

300 mg en gang daglig.

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og atazanavir uden

dosisjusteringer.

Indinavir

800 mg to gange daglig

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

#darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir

↑ 11 %

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg to gange

daglig vs indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af darunavir/

ritonavir 400/100 mg to gange daglig vs

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med indinavir 800 mg to

gange daglig.

Ved kombination af indinavir og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir kan

dosisjustering af indinavir fra 800

mg to gange daglig til 600 mg to

gange daglig være nødvendig

pga. intolerans.

Saquinavir

1.000 mg to gange daglig

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir

↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir C

↓ 18 %

saquinavir

↓ 6 %

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg to

Det anbefales ikke at kombinere

saquinavir med darunavir, når det

administreres sammen med

lavdosis ritonavir.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 11 af 40

gange daglig vs

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af darunavir/

ritonavir 400/100 mg to gange daglig vs

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med saquinavir 1.000 mg

to gange daglig.

Proteasehæmmere (PI’er) - med co-administration af lavdosis ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg to gange

daglig

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg to gange

daglig

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir

AUC ↓ 38 %

darunavir

↓ 51 %

darunavir

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

baseret på ikke-dosisnormaliseret værdier

På grund af et fald i eksponering

(AUC) af darunavir med 40 % er

de rette doser af kombinationen

ikke blevet fastlagt. Derfor er

samtidig brug af

kombinationsproduktet lopinavir/

ritonavir og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

CCR5-HÆMMERE

Maraviroc

150 mg to gange daglig

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc

maraviroc

↑ 129 %

Darunavir, ritonavir-koncentrationer er i

overensstemmelse med de historiske data.

Maraviroc-dosis skal være 150

mg to gange daglig, når det

administreres sammen med

darunavir og lavdosis ritonavir.

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST

Alfuzosin

Baseret på teoretiske overvejelser forventes

darunavir at øge plasmakoncentrationen af

alfuzosin. (CYP3A inhibering)

Samtidig administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og alfuzosin

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil metaboliseres

via CYP3A og kan dermed hæmmes af

darunavir co-administreret med lavdosis

ritonavir.

Samtidig brug af darunavir og

lavdosis ritonavir kan

nødvendiggøre nedsættelse af

alfentanildosis og kræver

monitorering for risici i

forbindelse med forlænget eller

forsinket respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARITMIKA

Disopyramid

Flecainid

Lidocain (systemisk)

Mexiletin

Propafenon

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at

øge plasmakoncentrationen af disse

antiarytmika.

(CYP3A-

og/eller CYP2D6

hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

om muligt anbefales monitorering

af terapeutisk koncentration for

disse antiarytmika ved co-

administration med darunavir

med lavdosis ritonavir.

Darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir og amiodaron,

bepridil, dronedaron, quinidin

dk_hum_56894_spc.doc

Side 12 af 40

Amiodaron

Bepridil

DronedaronQuinidin

Ranolazin

eller ranolazin er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Digoxin

0,4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin

↑ 29 %

(↑ digoxin fra en sandsynlig hæmning af

P-gp)

Da digoxin har et snævert

terapeutisk indeks, anbefales det

at starte med at udskrive den

lavest mulige dosis digoxin, hvis

der skal gives digoxin til patienter

i behandling med

darunavir/ritonavir.

Dosis af digoxin skal titreres

forsigtigt for at opnå den ønskede

kliniske effekt samtidig med, at

patientens generelle kliniske

tilstand vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg to gange daglig

clarithromycin AUC ↑ 57 %

clarithromycin C

↑ 174 %

clarithromycin C

↑ 26 %

#darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir C

↑ 1 %

darunavir C

↓ 17 %

14-OH-clarithromycin-

koncentrationerne var ikke målbare ved

kombination med darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-hæmning

og mulige P-gp-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, når

clarithromycin kombineres med

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir.

For patienter med nedsat

nyrefunktion, henvises der til

produktresumé for clarithromycin

for oplysninger om en anbefalet

dosis.

ANTIKOAGULANTIA/TROMBOCYT HÆMMENDE MIDLER

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

darunavir med disse antikoagulantia kan

øge koncentrationerne af

antikoagulansmedicinen, hvilket kan

forårsage øget blødningsrisiko

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning).

Brugen af darunavir co-

administreret med lavdosis

ritonavir og disse antikoagulantia

frarådes.

Dabigatran

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration med

boostet darunavir kan forårsage en

betydelig stigning i dabigatran eller

ticagrelor eksponeringen.

Sideløbende behandling med

boostet darunavir med dabigatran

eller ticagrelor er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Brug af andre antikoagulerende

midler, som ikke påvirkes af CYP

hæmning eller inducerende effekt

(f.eks. prasugrel) anbefales.

Warfarin

Ikke undersøgt.

Warfarinkoncentrationer kan blive

påvirket ved samtidig administration af

darunavir med lavdosis ritonavir.

Det anbefales at monitorere INR

(International normaliseret ratio),

når warfarin kombineres med

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir.

ANTICONVULSANTS

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og

phenytoin forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir og

dens farmakoforstærker.

(induktion af CYP-enzymer)

Darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir bør ikke

anvendes i kombination med

disse lægemidler.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 13 af 40

Carbamazepin

200 mg to gange daglig

carbamazepin AUC ↑ 45 %

carbamazepin C

↑ 54 %

carbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Der er ikke anbefalet

dosisjustering af

darunavir/ritonavir. Hvis der er

behov for at kombinere darunavir/

ritonavir med carbamazepin, skal

patienterne monitoreres for

potentielle

carbamazepinrelaterede

bivirkninger. Carbamazepin-

koncentrationer skal monitoreres,

og der dosistitreres til et passende

respons. På baggrund af

observationer kan der være behov

for, at carbamazepindoseringen

skal reduceres med 25-50 % ved

samtidig behandling med

darunavir/ritonavir.

Clonazepam

Ikke undersøgt. Co-administration med

boostet darunavir med clonazepam kan

øge koncentrationerne af clonazepam

(CYP3A hæmning).

Klinisk monitorering anbefales

når co-administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og

clonazepam.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gang daglig

Sertralin

50 mg en gang daglig

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

Samtidig brug af darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir og

disse antidepressiva kan øge

koncentrationerne af

antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning)

Hvis antidepressiva co-

administreres med darunavir med

lavdosis ritonavir, anbefales

dosistitrering af

antidepressivummet ud fra en

klinisk vurdering af antidepressivt

respons. Ydermere skal patienter,

der får en stabil dosis af disse

antidepressiva, og som starter

behandling med darunavir med

lavdosis ritonavir, monitoreres for

antidepressivt respons.

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af darunavir med

lavdosis ritonavir og disse

antidepressiva, og det kan være

nødvendigt at justere dosis af

antidepressivummet.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan nedsætte

plasmakoncentrationen af voriconazol.

(induktion af CYP enzymerne)

Voriconazol bør ikke kombineres

med darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir,

medmindre en risk/benefit-

vurdering retfærdiggør brug af

voriconazol.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Ikke undersøgt. Darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af

antimykotika og posaconazol,

isavuconazol, itraconazol eller

fluconazol kan øge koncentrationerne

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales.

Ved behov for co-administration

bør den daglige dosis af

itraconazolikke overskride 200

dk_hum_56894_spc.doc

Side 14 af 40

Clotrimazol

af darunavir. (CYP3A- og/eller P-gp-

hæmning)

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af clotrimazol og darunavir med

samtidigt administreret lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir

og/eller clotrimazol. Darunavir AUC

↑ 33 % (baseret på en

populationsfarmakokinetisk model)

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

cochicin og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

eksponeringen for colchicin.

(CYP3A og/ eller P-gp hæmning)

Dosisreduktion eller seponering

af colchicin anbefales hos

patienter med normal nyre- og

leverfunktion, hvis behandling

med darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir er

nødvendig. Colchicin sammen

med darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir er

kontraindiceret til patienter med

nedsat nyre- eller leverfunktion

(se pkt. 4.3 og 4.4).

MALARIAMIDLER

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48, og 60

timer

artemether AUC ↓ 16 %

artemether C

artemether C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir

Kombinationen af darunavir og

artemether/lumefantrin kan

anvendes uden dosisjusteringer.

Der skal dog udvises forsigtighed

på grund af den øgede

eksponering for lumefantrin.

Kombinationen skal anvendes

med forsigtighed.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og

rifampicin er potente CYP3A-

induktorer, som har vist at forårsage et

væsentligt fald i koncentrationen af

andre proteasehæmmere. Dette kan

resultere i tab af virologisk respons og

resistensudvikling (CYP-

enzymhæmning). Under forsøg på at

imødegå den nedsatte eksponering, ved

at øge dosis af andre proteasehæmmere

med lavdosis ritonavir, blev der set en

høj frekvens af leverreaktioner med

rifampicin.

Kombinationen af rifapentin og

darunavir med samtidig lavdosis

ritonavir frarådes.

Kombinationen af rifampicin og

darunavir med lavdosis ritonavir

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC** ↑ 55 %

rifabutin

↑ ND

For patienter, der får

kombinationsbehandling, er det

nødvendigt at reducere dosis af

dk_hum_56894_spc.doc

Side 15 af 40

rifabutin

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

**totalt aktivt rifabutin (moderstof

25-O-desacetyl metabolit)

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg en gang daglig

og 150 mg hver anden dag i

kombination med darunavir/ritonavir

(600/100 mg to gange daglig). Studiet

viste samtidig en ca. 10 gange forøgelse

af den daglige eksponering af den aktive

metabolit 25-Odesacetylrifabutin.

Desuden blev AUC for totalt aktivt

rifabutin (moderstof + 25-Odesacetyl

metabolit) forøget 1,6 gange, mens C

forblev sammenlignelig. Der mangler

data på sammenligning med en

referencedosis på 150 mg en gang

daglig.

(Rifabutin er en induktor af og substrat

for CYP3A.) Der er observeret øget

systemisk eksponering af darunavir ved

samtidig brug af rifabutin (150 mg hver

anden dag) og darunavir administreret

sammen med 100 mg ritonavir.

rifabutin med 75 % af den

sædvanlige dosis på 300 mg/dag

(f.eks. rifabutin 150 mg hver

anden dag) samt en skærpelse i

overvågningen af bivirkninger

hos patienter der får

kombinationen af darunavir co-

administreret med ritonavir. I

tilfælde af sikkerhedsmæssige

risici skal det overvejes at

forlænge doseringsintervallet

yderligere og/eller monitorere

rifabutinniveauerne. Der skal

tages højde for de officielle

retningslinjer for korrekt

behandling af tuberkulose hos

hiv-inficerede patienter. På

baggrund af sikkerhedsprofilen

for darunavir/ritonavir giver

denne øgede eksponering af

darunavir ved samtidig

administration af rifabutin ikke

anledning til en justering af dosis

for darunavir/ritonavir. På

baggrund af en farmakokinetisk

model er det også relevant at

reducere dosis med 75 % hos

patienter, der får rifabutin i andre

doser end 300 mg/dag.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at

øge plasmakoncentrationen af disse

antineoplastika.

(CYP3A-hæmning).

Koncentrationerne af disse

lægemidler kan øges ved co-

administration med darunavir

med lavdosis ritonavir, hvilket

kan øge risikoen for de

bivirkninger, der normalt ses med

disse midler. Der skal udvises

forsigtighed ved kombination af

et af disse antineoplastiske midler

og darunavir med lavdosis

ritonavir.

Samtidig brug af everolimus og

darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir frarådes.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at

øge antipsykotikas plasma

koncentrationer (CYP3A hæmmere).

Samtidig administration af

darunavir med lavdosis ritonavir

og quetiapin er kontraindiceret,

da quetiapin-relateret toksicitet

derved kan øges. En øget

dk_hum_56894_spc.doc

Side 16 af 40

koncentration af quetiapin kan

føre til koma

(se pkt. 4.3)

Perphenazine

Risperidon

Thioridazin

Pimozid

Sertindol

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at

øge plasmakoncentrationen af disse

antipsykotika.

(CYP3A, CYP2D6- og/eller P-gp

hæmning)

Det kan være nødvendigt at

nedsætte dosis af disse

lægemidler ved co-administration

med darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir.

Samtidig administration af

darunavir med lavdosis ritonavir

og lurasidone,

pimozid eller

sertindol er kontraindiceret

(se pkt.

4.3)

BETABLOKKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at

øge plasmakoncentrationen af disse

betablokkere.

(CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af

darunavir med betablokkere. En

lavere dosis af betablokkeren bør

overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Darunavir, co-

administereret med lavdosis ritonavir

kan forventes at øge

plasmakoncentrationen af

calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering af

terapeutiske og uønskede

virkninger anbefales, når disse

lægemidler administreres sammen

med darunavir og lavdosis

ritonavir.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider

metaboliseres primært af

CYP3A (herunder

betamethason, budesonid,

fluticason, mometason,

prednison, triamcinolon)

Fluticason:

I et klinisk studie, hvor

ritonavir 100 mg kapsler to gange daglig

blev administreret samtidig med 50 μg

intranasalt fluticasonpropionat (4 gange

daglig) i 7 dage hos raske

forsøgspersoner, steg plasmaniveauerne

af fluticasonpropionat signifikant,

hvorimod de naturlige kortisolniveauer

faldt med ca. 86 % (90 %

konfidensinterval 82-89 %). Der kan

forventes en større effekt, når fluticason

inhaleres. Der er blevet rapporteret

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får

ritonavir samt inhaleret eller intranasalt

administreret fluticason. Virkningerne

af høj systemisk eksponering for

fluticason på plasmaniveauerne af

ritonavir kendes endnu ikke.

Andre kortikosteroider: interaktion er ikke

undersøgt. Plasmakoncentrationerne af disse

lægemidler kan øges, når de samtidig

administreres sammen med darunavir med

lavdosis ritonavir, hvilket resulterer i

reducerede serumkortisolkoncentrationer.

Samtidig brug af darunavir med

lavdosis ritonavir og kortikosteroider,

der metaboliseres af CYP3A (fx

fluticasonpropionat eller andre

inhalerede eller nasale kortikosteroider)

kan øge risikoen for udvikling af

systemiske kortikosteroide effekter,

herunder Cushings syndrom og adrenal

suppression.

Samtidig administration med

CYP3A-metaboliserede

kortikosteroider anbefales ikke,

medmindre den potentielle fordel for

patienten opvejer risikoen, i hvilket

tilfælde patienter skal overvåges for

systemiske kortikosteroide

virkninger. Alternative

kortikosteroider, der er mindre

afhængige af CYP3A-metabolisme,

f.eks. Beclomethason til intranasal

eller indånding bør overvejes, især

ved længerevarende brug.

Dexamethason

Ikke undersøgt. Dexamethason kan

Systemisk dexamethason skal

dk_hum_56894_spc.doc

Side 17 af 40

(systemisk)

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir.

(CYP3A-induktion).

bruges med forsigtighed ved

kombination med darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir.

ENDOTELLINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

bosentan og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan.

Bosentan forventes at sænke plasma

koncentrationen af darunavir og/eller

dets farmakofremmer (CYP3A

inducering).

Ved samtidig administration af

darunavir og lavdosis ritonavir

skal patienten monitoreres for

tolerabilitet af bosentan.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteasehæmmere

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir med lavdosis ritonavir kan øge

eksponeringen for grazoprevir. (CYP3A og

OATP1B hæmning)

Samtidig brug af darunavir med

lavdosis ritonavir og elbasvir /

grazoprevir er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Boceprevir

800 mg tre gange daglig

boceprevir AUC ↓ 32 %

boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

Det anbefales ikke at co-

administrere darunavir med

lavdosis ritonavir og boceprevir.

Glecaprevir/pibrenatasvir

Baseret på teoretiske overvejelser, kan

boostet darunavir øge eksponeringen for

glecaprevir og pibrentasvir. (p-gp,

BCRP og/eller OATP1B1/3 hæmning)

Det anbefales ikke, at co-

administrere boostet darunavir

med glecaprevir/pibrentasvir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

Simeprevirdosis i dette

interaktionsstudie var 50 mg ved co-

administration med darunavir/ritonavir,

sammenlignet med 150 mg i den

gruppe, der blev behandlet med

simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

darunavir med lavdosis ritonavir

og simeprevir.

NATURPRODUKTER

Perikon

(Hypericum perforatum)

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir og ritonavir.

(CYP450-induktion).

Darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir må ikke

anvendes samtidig med

produkter, der indeholder perikon

(Hypericum perforatum) (se pkt.

4.3). Hvis en patient allerede

tager perikon, bør behandlingen

med perikon seponeres, og om

muligt måles det virale niveau.

Eksponering over for darunavir

(og ritonavir) kan øges, når

dk_hum_56894_spc.doc

Side 18 af 40

perikon seponeres. Denne

inducerende effekt kan vare

mindst 2 uger efter seponering af

perikon.

HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt. Plasmakoncentrationen

af lovastatin og simvastatin forventes at

stige markant, når de gives sammen med

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir.

(CYP3A-hæmning).

Øgede plasmakoncentrationer af

lovastatin eller simvastatin kan

forårsage myopati, herunder

rhabdomyolyse. Samtidig brug af

lovastatin eller simvastatin og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg en gang daglig

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin C

↑ ≈ 5.5-10 gange

atorvastatin C

↑ ≈ 2 gange

darunavir/ritonavir

Hvis der er behov for

administration af atorvastatin og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir, anbefales

det at starte med en

atorvastatindosis på 10 mg en

gang daglig.

Derefter kan dosis af atorvastatin

øges gradvist på grundlag af det

kliniske respons.

Pravastatin

40 mg som enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en stigning på op til 5 gange blev set

hos en begrænset undergruppe af

forsøgspersoner.

Hvis der er behov for

administration af pravastatin og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir, anbefales

det at starte med den lavest

mulige dosis af pravastatin og

optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning

af sikkerhed/bivirkninger.

Rosuvastatin

10 mg en gang daglig

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baseret på offentliggjort data med

darunavir/ritonavir.

Hvis der er behov for

administration af rosuvastatin og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir, anbefales

det at starte med den lavest

mulige dosis af rosuvastatin og

optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning

af sikkerhed/bivirkninger.

Andre lipid modificerende midler

Lomitapid

Baseret på teoretiske overvejelser,

forventes boostet darunavir at øge

eksponeringen af lomitapid ved co-

administrering. (CYP3A hæmning)

Co-administrering er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg to gange daglig

darunavir

AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og H2-receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNOSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for disse

immunsuppressiva vil øges ved samtidig

administration af darunavir og lavdosis

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages

terapeutisk

dk_hum_56894_spc.doc

Side 19 af 40

Everolimus

ritonavir.

(CYP3A-hæmning)

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus og

darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir frarådes.

INHALEREDE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

salmeterol og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af salmeterol.

Samtidig anvendelse af

salmeterol og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir anbefales ikke.

Kombinationen kan medføre en

øget risiko for kardiovaskulære

bivirkninger af salmeterol

inklusive QT-forlængelse,

palpitationer og sinustakykardi.

NARCOTISKE ANALGETIKA/BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

Individuel dosering fra 55

mg til 150 mg en gang

daglig

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

R(-) methadon C

↓ 15 %

R(-) methadon C

↓ 24 %

Det er ikke nødvendigt at justere

methadondosis, når der

påbegyndes behandling med

darunavir/ritonavir. Dog kan det

være nødvendigt at øge

methadondosis ved samtidig

administration over en længere

periode på grund af ritonavirs

induktion af metabolisme. Derfor

anbefales klinisk monitorering, da

justering af

vedligeholdelsesbehandling kan

være nødvendig hos nogle

patienter.

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg-16/4 mg en gang

daglig

buprenorphin AUC ↓ 11 %

buprenorphin C

buprenorphin C

↓ 8 %

norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

norbuprenorphin C

↑ 71 %

norbuprenorphin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon

Den kliniske relevans af

stigningen i norbuprenorphins

farmakokinetiske parametre er

ikke fastlagt. Dosisjustering af

buprenorphin er måske ikke

nødvendig ved administration

sammen med darunavir/ritonavir,

men en omhyggelig klinisk

monitorering for tegn på

opioidtoksicitet anbefales.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Baseret på teoretiske overvejelser, kan

boostet darunavir øge

plasmakoncentrationen af disse

analgetika.

(CYP2D6 og/eller CYP3A hæmning)

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administrering af

darunavir med lavdosis ritonavir

med disse analgetika.

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Drospirenon

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg en gang

dagligt)

Ethinylestradiol

Norethindron

Ikke undersøgt med darunavir/ritonavir.

ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

ethinylestradiol C

↓ 62 %

ethinylestradiol C

↓ 32 %

norethindron AUC ↓ 14 %

norethindron C

↓ 30 %

norethindron C

Når darunavir co-administreres

med et produkt indeholdende

drospirenon, anbefales klinisk

monitorering grundet potentiel

hyperkaliæmi.

Det anbefales at bruge andre eller

Supplerende

dk_hum_56894_spc.doc

Side 20 af 40

35 µg/1 mg en gang daglig

med darunavir/ritonavir

svangerskabsforebyggende

metoder, når østrogenbaserede

kontraceptiva gives sammen med

darunavir og lavdosis ritonavir.

Patienter, der får

hormonbehandling med østrogen,

skal monitoreres klinisk for tegn

på østrogenmangel.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I et interaktionsstudie

blev der

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene

og en enkeltdosis sildenafil på 25 mg

administreret sammen med darunavir og

lavdosis ritonavir.

Kombination af avanafil og

darunavir med lavdosis ritonavir

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Der skal udvises forsigtighed ved

samtidig brug af andre PDE-5-

hæmmere til behandling af erektil

dysfunktion og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir. Hvis samtidig

brug af sildenafil, vardenafil eller

tadalafil og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir er indiceret,

anbefales det at give en

enkeltdosis sildenafil på højst 25

mg i løbet af 48 timer, en

enkeltdosis vardenafil på højst 2,5

mg i løbet af 72 timer eller en

enkeltdosis tadalafil på 10 mg i

løbet af 72 timer.

Til behandling af

pulmonal arteriel

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

sildenafil eller tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af sildenafil og

tadalafil.

(CYP3A hæmning)

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension

administreret sammen med

darunavir og lavdosis ritonavir er

ikke fastlagt. Der er øget risiko

for sildenafil-relaterede

bivirkninger (inklusive

synsforstyrrelser, hypotension,

forlænget erektion og synkope).

Co-administration af darunavir,

lavdosis ritonavir og sildenafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Co-

administration af tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension, darunavir og

lavdosis ritonavir anbefales ikke.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

20 mg en gang daglig

#darunavir AUC ↔

darunavir

darunavir

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og protonpumpehæmmere uden

dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

Klinisk monitorering anbefales

dk_hum_56894_spc.doc

Side 21 af 40

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parental)

Zolpidem

Midazolam (oral)

Triazolam

metaboliseres i vid udstrækning af

CYP3A. Co-administration med

darunavir/ritonavir kan give anledning

til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Co-administration af parenteral

midazolam med darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir kan

give en kraftig forøgelse af

koncentrationen af dette benzodiazepin.

Data for samtidig brug af parenteral

midazolam med andre

proteasehæmmere peger på en mulig 3-4

gange forøgelse af midazolams

plasmaniveau.

ved co-administration af

darunavir med disse

sedativa/hypnotika, og en lavere

dosis af sedativa/hypnotika bør

overvejes.

Hvis parenteral midazolam co-

administreres med darunavir, skal

det foregå på en intensivafdeling

(ITA) eller i lignende rammer, der

sikrer tæt klinisk monitorering og

passende medicinsk håndtering i

tilfælde af respirationsdepression

og/eller forlænget sedation. Det

bør overvejes at justere

midazolamdosis, især hvis der

administreres mere end en enkelt

dosis midazolam.

Darunavir med lavdosis ritonavir

med triazolam eller oral

midazolam er kontraindiceret (se

pkt. 4.3)

Studier er udført med lavere end anbefalet dosis af darunavir eller med forskellige dosis

intervaller (se pkt. 4.2 Dosering)

Darunavirs sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre PI’er (f.eks.

(fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende

retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling med flere proteasehæmmere generelt

ikke anbefales.

Studier var udført med tenofovir disoproxil fumarate 300 mg en gang dagligt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, bør kun anvendes under graviditet,

hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

dk_hum_56894_spc.doc

Side 22 af 40

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med darunavir.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir i kombination med ritonavir påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om svimmelhed hos nogle

patienter under behandlingen med regimer, der indeholder darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir. Dette skal der tages højde for ved vurdering af en patients evne til at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt,

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose,

diarré, hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig hos behandlingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

nye sikkerhedsfund blev identificeret i 192- ugers-analysen af behandlingsnaive patienter,

hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig var 162,5 uger.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighedskategori. Inden for hver

hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger indberettet med darunavir/ritonavir fra kliniske studier og efter

markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes simplex

Blod og lymfesystem

dk_hum_56894_spc.doc

Side 23 af 40

Ikke almindelig

Sjælden

Trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

Forøget eosinofiltal

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), overfølsomhed

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypotyroidisme, forhøjet

thyroideastimulerende hormon i blodet

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

Artritis urica, anoreksi, nedsat appetit,

vægttab, vægtstigning, hyperglykæmi,

insulinresistens, nedsat HDL, øget appetit,

polydispsi, øget lactatdehydrogenase i

blodet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Søvnløshed

Depression, desorientering, angst,

søvnforstyrrelser, unormale drømme, mareridt,

nedsat libido

Konfusion, humørændring, rastløshed

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

Letargi, parlæstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser,

hukommelsestab, somnolens

Synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytme

Øjne

Ikke almindelig

Sjælden

Konjuktival hyperæmi, tørre øjne

Synsforstyrrelser

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig

Sjælden

Myokardieinfarkt, angina pectoris,

elektrokardiogram, der viser QT-

forlængelse, takykardi

Akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi,

hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypertension, rødme

dk_hum_56894_spc.doc

Side 24 af 40

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Sjælden

Dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

Næseflåd

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelige

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Diarré

Opkastning, kvalme, abdominale smerter,

forhøjet blodamylase, dyspepsi, abdominal

distention, flatulens

Pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal

reflukssygdom, aftøs stomatitis,

opkastningsfornemmelser, mundtørhed,

mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase,

ræben, oral dysæstesi

Stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

belægninger på tungen

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet alanin-aminotranferase

Hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk

steatose, hepatomegali, forhøjet

aminotransferase, forhøjet aspartat-

aminotranferase, forhøjet bilirubin i blodet,

forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Udslæt (herunder makuløst,

makulopapuløst, papuløst, erytematøst og

kløende udslæt), kløe

Angioødem, generaliseret udslæt,

allergisk dermatitis, nældefeber, eksem,

erytem, hyperhidrose, nattesved, alopeci,

akne, tør hud, neglepigmentering

DRESS, Stevens-Johnson's syndrom,

erythema, multiforme, dermatitis,

seboroisk dermatitis, hudlæsioner,

xeroderma,

Toksisk epidermal nekrolyse, akut

generaliseret eksantematøs pustulose

dk_hum_56894_spc.doc

Side 25 af 40

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Sjælden

Myalgi, osteonekrose, muskelspasmer,

muskelsvaghed, artralgi, smerter i

ekstremiteter, osteoporose, forhøjet

kreatinkinase i blodet, phosphokinase

Stivhed i skeletmuskulaturen, artritis,

ledstivhed

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis,

forhøjet kreatinin i blodet, proteinuri,

bilirubinuri, dysuri, nocturi, pollakisuri

Nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Asteni, træthed

Pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

Kulderystelse, unormal følelse, tørhed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4.

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir/ritonavir +

raltegravir, end når det indeholdt darunavir/ritonavir uden raltegravir eller raltegravir uden

darunavir/ritonavir. Udslæt, der af lægen ansås for at være lægemiddelrelateret, forekom

med samme hyppighed. Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng) justeret for

eksponering var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår, og for lægemiddelrelateret

udslæt var hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. De udslæt, der sås i

kliniske studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Legemsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rhabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 26 af 40

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; tiden til udbrud er mere

variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg, som blev behandlet med darunavir-tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg), som fik darunavir

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis ritonavir

en gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange daglig, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

dk_hum_56894_spc.doc

Side 27 af 40

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir som oral

opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i kombination med

ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede,

symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand.

Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være effektivt

til fjernelse af større mængder af det aktive stof.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1-proteasen

på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol-

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC50-værdier fra

< 0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM. Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret

følsomhed over for darunavir (område: 23- 50-gange), indeholdt 2 til 4

aminosyresubstitutioner i proteasegenet. Den reducerede følsomhed for darunavir, som

vira fremkommet under studiet udviste, kunne ikke forklares med forekomsten af disse

proteasemutationer.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 28 af 40

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC – gange stigning) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre- og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 er følsomme; isolater med FC

> 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40 er resistente (se "Kliniske

resultater").

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

daglig, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af HIV-1 protease mutationer og tab af følsomhed for

PI’er i forbindelse med virologisk svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og

TITAN.

ARTEMIS

Uge 192

ODIN

Uge 48

TITAN

Uge 48

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=343

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=296

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der

aldrig har været

supprimerede

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Antal deltager med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline og endepunkt, der udviklede

mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære (major) PI

Mutationer

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste tab af

følsomhed over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af

TITAN (hiv-1 RNA< 400 kopier/ml).

dk_hum_56894_spc.doc

Side 29 af 40

IAS-USA-lister.

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI’er, forbliver følsomme

for darunavir.

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI’er i de virologiske svigt fra

ARTEMIS-studiet.

Kliniske resultater

Voksne patienter

Vedrørende kliniske studieresultater hos ART-naive voksne patienter henvises til

produktresuméet for Darunavir "STADA" 400 mg og 800 mg filmovertrukne tabletter.

Virkning af darunavir 600 mg to gange daglig co-administreret med 100 mg ritonavir to

gange daglig hos ART-erfarne patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir co-administreret med ritonavir (600/100 mg to

gange daglig) hos ART-erfarne patienter er baseret på 96-ugers-analysen af fase III-studiet

TITAN hos ART-erfarne, lopinavir-naive patienter, på analysen efter 48 uger i fase III-

studiet ODIN hos ART-erfarne patienter uden DRV-RAMs og på analysen af 96-ugers-

data fra fase IIb-studierne POWER 1 og 2 hos ART-erfarne patienter med høj grad af PI-

resistens.

TITAN er et randomiseret, kontrolleret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir

co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) med lopinavir/ritonavir

(400/100 mg to gange daglig) hos ART-erfarne, lopinavir-naive hiv-1-inficerede voksne

patienter. Begge behandlingsarme brugte et optimeret baggrundsregime (OBR) bestående

af mindst 2 antiretrovirale midler (NRTI’er med eller uden NNRTI).

Tabellen nedenfor viser effektdata af 48 ugers-analysen fra TITAN-studiet.

TITAN

Resultater

Darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange

daglig + OBR

N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg to gange

daglig + OBR

N=297

Behandlingsforskel

(95 % CI)

Hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 % (2,9; 18,1)

Gennemsnitlig

CD4+

celletalsændring

fra baseline (x

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

NC=F.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 30 af 40

Ved 48 uger blev non-inferioritet i virologisk respons over for darunavir/ritonavir-

behandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-1-RNA-niveau <

400 og < 50 kopier/ml, påvist (ved den foruddefinerede 12 %-grænse for non-inferioritet)

hos begge populationer ("Intent-To-Treat" og "On Protocol"). Disse resultater blev

bekræftet ved analysen af data efter 96 ugers behandling i TITAN-studiet, idet 60,4 % af

patienterne i darunavir/ritonavir-armen havde hiv-1-RNA < 50 kopier/ml sammenlignet

med 55,2 % i lopinavir/ritonavir-armen ved uge 96 [forskel: 5,2 %, 95 %CI (-2,8; 13,1)]

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos ART-

erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har vist, at

der ikke fandtes darunavir RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1-RNA viste > 1.000 kopier/ml. Effektanalysen

er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge arme anvendes et

optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

ODIN

Resultater

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang

daglig + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange

daglig + OBR

N=296

Behandlingsforskel

(95 % CI i forskel)

Hiv-1

< 50 kopier/ml

med baseline hiv-1

RNA (kopier/ml)

< 100.000

≥ 100.000

med baseline CD4+

celleantal (x 10

≥ 100

< 100

med hiv-1 subtype

Type B

Type AE

Type C

Andre

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig

ændring CD4+

celleantal forskel fra

baseline (x 10

(-25; 16)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX.

Forskelle i gennemsnit.

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation).

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den foruddefinerede 12%-grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos både

ITT- og OP-populationer.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 31 af 40

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/

l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-

subtyper end subtype B.

POWER 1 og POWER 2 er randomiserede, kontrollerede studier, der sammenligner

darunavir, når det gives sammen med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) med en

kontrolgruppe, der får et eller flere PI-regimer valgt af investigator, hos hiv-1-inficerede

patienter, som tidligere har oplevet svigt i mere end et PI-regime. I begge studier anvendtes

et OBR, der bestod af mindst 2 NRTI’er med eller uden enfuvirtid (ENF).

Tabellen nedenfor viser virkningsdata fra 48-ugers og 96 ugers analyserne fra de samlede

POWER 1- og POWER 2-studier.

Samlet data fra POWER 1 og POWER 2

Uge 48

Uge 96

Resultater

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg to

gange daglig

n=131

Kontrol

n=124

Behandlings-

forskel

Darunavir/ritonavir

600/100 mg to

gange daglig

n=131

Kontrol

n=124

Behandlings-

forskel

Hiv RNA

< 50 kopier/ml

45,0 % (59)

11,3 %

(14)

33,7 %

(23,4 %; 44,1%)

38,9 % (51)

8,9 %

(11)

30,1 %

(20,1; 40,0)

CD4+ celleantal

gennemsnitlige

ændring fra

baseline (x 10

(57; 114)

(83,9; 153,4)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Tilregning af LOCF (sidste udførte observation).

95 % konfidensintervaller.

Dataanalyser gennem 96 ugers behandling i POWER-studierne påviste vedvarende

antiretroviral effekt og immunologisk fordel.

Af de 59 patienter, der responderede med komplet virologisk suppression (< 50 kopier/ml)

ved uge 48, var 47 patienter (80 % af de responderende i uge 48) fortsat responderende i

uge 96.

Genotype og fænotype ved baseline og virologisk udfald

Baseline-genotype og darunavir FC (skift i følsomhed i forhold til reference) blev vist at

være en forudsigende faktor for virologisk udfald.

Patientandelen (%) med respons (hiv-1-RNA < 50 kopier/ml ved uge 24) over for

darunavir co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) efter genotype

a

ved baseline og darunavir FC ved baseline og efter brug af enfuvirtid (ENF): Som

behandlede resultater fra POWER og DUET-studierne.

Antal af baseline mutationer

a

Baseline DARUNAVIR FC

b

Respons (hiv-1

RNA < 50 kopier/ml

ved uge 24)

Alle inter-

valler

0-2

3

4

Alle inter-

valler

10

10-40

> 40

dk_hum_56894_spc.doc

Side 32 af 40

%, n/N

Alle patienter

45 %

455/1.014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1.014

55 %

364/659

29 %

59/203

9/118

Patienter som ikke

bruger eller som er

non-naive over for

brug af ENF

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5/94

Patienter som er

naive over for brug af

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

Antal af mutationer fra listen over mutationer assovieret med et formindsket respons over for Darunavir/ritonavir

(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V).

Ændring i forhold til reference.

"Patienter som ikke burger eller som er non-naive over for brug af ENF" er patienter som ikke brugte ENF eller som

brugte ENF men ikke for første gang.

"Patienter, som er naive over for brug af ENF" er patienter som brugte ENF for første gang.

Pædiatriske patienter

Vedrørende kliniske studieresultater for ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til 17

år henvises til produktresuméet for Darunavir "STADA" 400 mg og 800 mg

filmovertrukne tabletter.

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til < 18 år og med legemsvægt på mindst 20

kg

DELPHI er et åben label fase II-studie, hvor farmakokinetikken, sikkerheden,

tolerabiliteten og effekten af darunavir med lavdosis ritonavir blev undersøgt hos 80 ART-

erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år og med en vægt på mindst

20 kg. Disse patienter fik darunavir/ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger i forhold til legemsvægt).

Virologisk respons er defineret som et fald i plasma hiv-1-RNA-niveau på mindst 1,0

log10 i forhold til baseline.

De patienter i studiet, der var i risiko for at afbryde behandlingen på grund af intolerans

over for ritonavir oral opløsning (f.eks. aversion over for smagen), blev det tilladt at skifte

til kapselformuleringen. Ud af de 44 patienter, der fik ritonavir oral opløsning, skiftede 27

til 100 mg kapselformuleringen og overskred derved den vægtbaserede ritonavirdosis uden

observerede ændringer i sikkerhed.

DELPHI

Resultat ved uge 48

Darunavir/ritonavir

N=80

hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

47,5 % (38)

CD4+ celleantal gennemsnitlig ændring fra baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Patienter

, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som have ned behandlingssvigt, dvs. patienter der

afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Ifølge den TLOVR non-virologisk svigt-censorerede algoritme oplevede 24 (30,0 %)

patienter virologisk svigt, af hvilke 17 (21,3 %) patienter fik tilbagefald og 7 (8,8 %)

patienter ikke responderede på behandlingen.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 33 af 40

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år

Farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af darunavir/ritonavir to gange daglig i

kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos 21 ART-erfarne hiv-1 smittede

pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på 10 kg til < 20 kg blev

evalueret i et åbent fase II-studie, ARIEL. Patienterne fik et vægtbaseret behandlings-

regime to gange daglig; patienter med en legemsvægt på 10 kg til < 15 kg fik

darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg to gange daglig og patienter med en legemsvægt på 15 kg

til < 20 kg fik darunavir/ritonavir 375/50 mg to gange daglig. Ved uge 48 blev det

virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med bekræftet viral load i

plasma < 50 hiv-1 RNA kopier/ml, evalueret hos 16 pædiatriske patienter med legemsvægt

15 kg til < 20 kg og hos 5 pædiatriske patienter med legemsvægt 10 kg til 15 kg, der fik

darunavir/ritonavir i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for

doseringsanbefalinger i forhold til legemsvægt).

ARIEL

Resultater ved uge 48

Darunavir/ritonavir

10 kg til < 15 kg

15 kg til < 20 kg

N=16

hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

80,0 % (4)

81,3 % (13)

CD4+ ændring i procent fra

baseline

CD4+ celleantal gennemsnitlig

ændring fra baseline

a I henhold til TLOVR-algoritmen.

C=F.

Der er kun begrænsede effektdata tilgængelige fra pædiatriske patienter under 15 kg, og

der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Graviditet og post partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig) i

kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 64 gravide

kvinder (18 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons

blev bibeholdt i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder

til barn for de spædbørn, der blev født af de 31 forsøgspersoner, som opretholdt den

antiretrovirale behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv-1-

inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med ritonavir er blevet

vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-inficerede patienter.

Eksponeringen for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter end hos raske

forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede patienter

sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere

koncentrationer af surt α

-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-inficerede patienter, hvilket

resulterer i højere binding af darunavir til plasma-AAG og derfor i højere

plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket øger

plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 34 af 40

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale

plasmakoncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt

inden for 2,5-4,0 timer.

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %,

og den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig. Den

samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en stigning på ca. 14 gange

i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis

darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir

ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir 30 % lavere sammenlignet med administration

med mad. Darunavir skal derfor tages med ritonavir og med mad. Typen af mad påvirker

ikke eksponeringen for darunavir.

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til plasma-

-glykoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved

tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det

hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et

C-darunavir-

studie med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i

plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive

moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker.

De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for

vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det

uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i

henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når

det blev givet med ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis

ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på

mindst 20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

dk_hum_56894_spc.doc

Side 35 af 40

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt

på ≥15 kg til < 20 kg viste, at vægtbaseret dosering resulterede i en darunavireksponering,

der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir en gang daglig

hos 12 ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på

mindst 40 kg viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig. Derfor kan den samme daglige dosis

anvendes til behandlingserfarne unge i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst

40 kg, der ikke har mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som

har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt.

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos

10 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på

mindst 14 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en darunavir-

eksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig (se pkt. 4.2). Yderligere bekræftede en

farmakokinetisk model og simulering af darunavireksponeringer hos pædiatriske patienter i

alderen 3 til < 18 år de darunavireksponeringer, som blev observeret i de kliniske studier,

og gav mulighed for at fastlægge vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir en gang daglig

hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på mindst 15 kg, som er enten ART-naive

eller behandlingserfarne uden DRV-RAMs* og med plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/

ml og CD4+- celletal ≥ 100 x 10

celler /l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at

farmakokinetikken for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år

vurderet hos hiv-inficerede patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog

kun begrænsede data om patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8

%) hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af

den administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var

signifikant påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl

mellem 30 og 60 ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4).

dk_hum_56894_spc.doc

Side 36 af 40

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir,

co-administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange daglig, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A,

=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige med

dem, der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir

henholdsvis ca. 55 % (Child-Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den

kliniske relevans af denne stigning kendes ikke, og darunavir bør derfor anvendes med

forsigtighed. Effekten af svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er

ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig som

del af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post partum.

For ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i mindre grad

reduceret på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under graviditet i

forhold til post partum.

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten (n=12)

a

Tredje trimester af

graviditeten (n=12)

Post partum

(6-12 uger)

(n=12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

, ng.h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

a n=11 for AUC12t.

Farmakokinetik resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten (n=17)

Tredje trimester af

graviditeten (n=15)

Post partum

(6-12 uger)

(n=16)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

, ng.h/ml

62.289 ± 16.23

61.112 ± 13.790

92.116± 29.241

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 28 %, 26 % og 26 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 18 % og 16

% lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 33 %, 31 % og 30 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

dk_hum_56894_spc.doc

Side 37 af 40

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 29 %, 32 %

og 50 % lavere i forhold til post partum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt, men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

identificeret nogen større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i kombination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis til 110

mennesker. I en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir

med og uden ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden

fravænning, og åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i

kombination med ritonavir medførte et fald i antallet af hvalpe, der udviste

forskrækkelsesrespons på dag 15 af diegivningen og en reduceret overlevelse for hvalpene

under diegivningsperioden. Disse virkninger kan være sekundære til hvalpenes

eksponering for det aktive stof via mælken og/eller maternel toksicitet. Ingen funktioner

efter fravænning blev påvirket af darunavir alene eller i kombination med ritonavir. Hos

unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26, blev der observeret øget mortalitet med

krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i plasma, lever og hjerne var betydeligt højere

end hos voksne rotter efter sammenlignelige doser i mg/kg ved en alder på mellem 5 og 11

dage. I en alder på over 23 dage var eksponeringen sammenlignelig med eksponeringen

hos voksne rotter. Det er sandsynligt, at den øgede eksponering i hvert fald til dels

skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende enzymer ikke er fuldt udviklede hos unge

rotter. Der blev ikke konstateret behandlingsrelateret mortalitet hos unge rotter, der fik en

dosis på 1.000 mg/kg darunavir (enkeltdosis) i en alder på 26 dage eller en dosis på 500

mg/kg (gentagen dosis) i alderen fra 23 til 50 dage, og eksponeringen og toksicitetsprofilen

var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør darunavir plus lavdosis ritonavir ikke bruges til pædiatriske

patienter under 3 år.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 38 af 40

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter. Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev

observeret hos hanrotter. Administration af darunavir forårsagede ikke en statistisk

signifikant stigning i incidensen af andre benigne eller maligne neoplasmer hos mus eller

rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og tumorer i skjoldbruskkirtlen hos

gnavere anses for at være af begrænset relevans for mennesker. Gentagen administration af

darunavir til rotter forårsagede induktion af mikrosomale enzymer i leveren og øgede

eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som prædisponerer rotter, men ikke

mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de højeste af de testede doser var den

systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir mellem 0,4- og 0,7 gange (mus)

og 0,7- og 1gang (rotter), sammenlignet med den, der blev observeret hos mennesker ved

de anbefalede terapeutiske doser.

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressiv nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon (type A) (E1202)

Kolloid vandfrit silica (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Magrogol (3350) (E1521)

Talcum (E553b)

Sunset yellow FCF (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

dk_hum_56894_spc.doc

Side 39 af 40

6.4

Særlige opbevaringsforhold

HDPE-beholder: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende

opbevaringen.

Blisterpakning:

Må ikke opbevares over 30°C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Darunavir "STADA" 600 mg:

Hvid HDPE-beholder med 60 tabletter, lukket med hvidt polypropylen (PP), børnesikret

låg.

Aluminium-PVC/PE/PVDC perforeret blisterpakning med 30, 35, 70, 90 tabletter eller

30x1, 35x1, 70x1, 90x1 tabletter (unit-dose).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

STADAstrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56894

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

24. august 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. juli 2019

dk_hum_56894_spc.doc

Side 40 af 40

Andre produkter

search_alerts

share_this_information