Darunavir "Stada" 400 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Darunavir
Tilgængelig fra:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kode:
J05AE10
INN (International Name):
darunavir
Dosering:
400 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
56893
Autorisation dato:
2017-08-24

15. juli 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Darunavir "STADA", filmovertrukne tabletter 400 mg og 800 mg

0.

D.SP.NR.

30042

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Darunavir "STADA"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg darunavir,

Hver filmovertrukket tablet indeholder 800 mg darunavir.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Darunavir "STADA" 400 mg: Hver tablet indeholder 0,258 mg sunset yellow FCF (E110)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Darunavir "STADA" 400 mg: Lys orange, oval filmovertrukken tablet præget med ”400”

på den ene side og uden prægning på den anden side og med en størrelse på ca. 17,1 mm x

8,6 mm.

Darunavir "STADA" 800 mg: Mørkerød, oval filmovertrukken tablet præget med ”800” på

den ene side og uden prægning på den anden side og med en størrelse på ca. 20,2 mm x

10,1 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Darunavir "STADA", administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir "STADA" administreret sammen med cobicistat, er i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af human immundefektvirus (hiv-1)-

infektion hos voksne patienter (se pkt.4.2).

dk_hum_56893_spc.doc

Side 1 af 46

Darunavir "STADA" 400 mg og 800 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte

passende behandlingsregimer til behandling af hiv-1-infektion hos voksne og pædiatriske

patienter fra en alder af 3 år og med en legemsvægt på mindst 40 kg:

som ikke tidligere har fået antiretroviral behandling (ART-naive) (se pkt. 4.2).

som er ART-erfarne uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs),

og som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l. I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Darunavir

"STADA" hos sådanne ART-erfarne patienter bør brugen af Darunavir "STADA"

vejledes af genotypebestemmelse (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-

infektion. Efter indledning af behandling med Darunavir "STADA" skal patienterne

rådgives om ikke at ændre doseringen eller lægemiddelformen eller stoppe med

behandlingen uden forudgående aftale med lægen.

Interaktionsprofilen for darunavir er afhængig af, om ritonavir eller cobicistat benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige kontraindikationer og

anbefalinger for darunavir og samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet

med ritonavir eller cobicistat (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Dosering

Darunavir "STADA" skal altid gives oralt med lavdosis cobicistat eller lavdosis ritonavir

som en farmakokinetisk forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Produktresuméet for cobicistat eller ritonavir skal derfor læses, inden behandling med

Darunavir "STADA" påbegyndes. Cobicistat er ikke indiceret til brug to gange daglig eller

til brug hos den pædiatiske population.

ART-naive voksne patienter

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med cobicistat 150 mg eller med

ritonavir 100 mg en gang daglig taget i forbindelse med et måltid. Darunavir "STADA"

400 mg eller 800 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte regimet med 800 mg en

gang daglig.

ART-erfarne voksne patienter

Det anbefalede behandlingsregime er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x

celler /l, (se pkt. 4.1), kan der anvendes et regime med 800 mg en gang daglig

sammen med cobicistat 150 mg en gang daglig eller ritonavir 100 mg en gang daglig

taget i forbindelse med et måltid. Darunavir "STADA" 400 mg eller 800 mg tabletter

kan anvendes til at sammensætte regimet med 800 mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-1-

genotypebestemmelse, er det anbefalede behandlingsregime 600 mg to gange daglig

sammen med ritonavir 100 mg to gange daglig taget i forbindelse med et måltid.

Der henvises til produktresuméet for andre styrker af darunavir-tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og

L89V.

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år med en legemsvægt på mindst 40 kg)

dk_hum_56893_spc.doc

Side 2 af 46

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang

daglig taget i forbindelse med et måltid. Dosis af cobicistat til administration sammen med

Darunavir "STADA" hos børn under 18 år er ikke blevet fastlagt.

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år med legemsvægt mindst 40 kg)

Dosis af cobicistat til administration sammen med Darunavir "STADA" hos børn under 18

år, er ikke blevet fastlagt.

De anbefalede dosisregimer er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x

celler /l, (se pkt. 4.1), kan der anvendes et regime med 800 mg en gang daglig

sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig taget i forbindelse med et måltid.

Darunavir "STADA" 400 mg eller 800 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte

regimet med 800 mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter, eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-1-

genotypebestemmelse, er det anbefalede behandlingsregime beskrevet i

produktresuméet for andre styrker af darunavir-tabletter

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og

L89V.

Rådgivning om glemte doser

Hvis en dosis darunavir og/eller cobicitat eller ritonavir glemmes i op til 12 timer efter det

tidspunkt, hvor den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres om snarest muligt at

tage den ordinerede dosis darunavir og cobicitat eller ritonavir sammen med et måltid.

Hvis det blev opdaget senere end 12 timer efter det sædvanlige tidspunkt for indtagelse af

en dosis, skal den glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter den

sædvanlige behandlingsplan.

Denne vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af cobicistat

eller ritonavir og et anbefalet dosisinterval på ca. 24 timer.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Darunavir "STADA"

skal derfor anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

Darunavir "STADA" anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Darunavir "STADA" må derfor ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering af darunavir/ritonavir hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Cobicistat er ikke blevet undersøgt i patienter, som

dk_hum_56893_spc.doc

Side 3 af 46

modtager dialyse, og der kan derfor ikke gives nogle anbefalinger vedrørende brug af

darunavir/cobicistat til disse patienter.

Cobicistat hæmmer den tubulære sekretion af kreatinin og kan forårsage mindre stigninger

i serumkreatinin og mindre fald i kreatininclearance. Brugen af kreatininclearance til

vurdering af renal elimineringsevne kan således være misvisende. Administration af

cobicistat som farmakokinetisk forstærker af darunavir må derfor ikke indledes hos

patienter med kreatininclearance under 70 ml/min., hvis samtidigt administrerede stoffer

kræver dosisjustering baseret på kreatininclearance, f.eks. emtricitabin, lamivudin,

tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller succinat), eller adefovirdipovoxil.

For oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Pædiatriske patienter

Darunavir bør ikke anvendes til pædiatriske patienter under 3 år eller med en legemsvægt

på under 15 kg (se pkt. 4.4 og 5.3).

ART-naive pædiatriske patienter (under 3 til 17 år og med en vægt på mindst 40 kg)

Det anbefalede dosisinterval er 800 mg en gang dalig med ritonavir 100 mg en gang

daglig, indtaget med mad.

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år og med en legemsvægt på mindst 40 kg)

Hos behandlingserfarne unge, der ikke har DRV-RAMs*, og som har plasma-hiv-1-RNA <

100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l, kan behandlingsplanen, på 800

mg en gang daglig med ritonavir 100 mg daglig i forbindelse med mad, benyttes.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V.

Vedrørende dosisanbefalinger for børn henvises til produktresuméet for andre styrker af

darunavir-tabletter.

I kombination med darunavir er dosis af cobicistat ikke blevet etableret i denne

patientgruppe.

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Darunavir "STADA" bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer

den mulige risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Behandling med darunavir/cobicistat 800/150 mg under graviditet resulterer i lav darunavir

eksponering (se pkt. 4.4 og 5.2). Derfor må behandling med darunavir/cobicistat ikke

opstartes under en graviditet, hvortil kvinder der bliver gravide under behandling med

darunavir/cobicistat skal ændres til en alternativ behandlingsplan (se pkt. 4.4 og 4.6).

Darunavir/ritonavir kan overvejes som alternativ.

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Darunavir "STADA" sammen med combicistat eller

lavdosis ritonavir inden for 30 minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets

sammensætning påvirker ikke eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 4 af 46

Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Samtidig behandling med et eller flere af følgende lægemidler på grund af den forventede

reduktion af plasmakoncentration af darunavir, ritonavir og cobicistat og potentialet for tab

af terapeutisk effekt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Gælder for darunavir boostet med enten ritonavir eller cobicistat

Kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

De potente CYP3A-induktorer rifampicin og naturlægemidler, som indeholder perikon

(Hypericum perforatum). Samtidig administration forventes at reducere

plasmakoncentrationen af darunavir, ritonavir og cobicistat, hvilket kan medføre tab af

terapeutisk effekt og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.4 og 4.5).

Gælder for darunavir boostet med cobicistat, men ikke hvis darunavir er boostet med

ritonavir

Darunavir boostet med cobicistat er mere følsomt for CYP3A-induktion end darunavir

boostet med ritonavir. Samtidig anvendelse med potente CYP3A-induktorer er

kontraindiceret, eftersom disse kan reducere eksponeringen for cobicistat og darunavir

med efterfølgende tab af terapeutisk effekt. Potente CYP3A-induktorer omfatter f.eks.

carbamazepin, phenobarbital og phenytoin (se pkt. 4.4 og 4.5).

Darunavir boostet med enten ritonavir eller cobicistat hæmmer eliminationen af det aktive

stof, som er yderst afhængig af CYP3A-udskillelse, hvilket resulterer i øget eksponering af

det samtidiget administreret lægemiddel. Derfor er co-administration med behandling af

lægemidler, hvor forhøjede plasmakoncentrationer sættes i forbindelse med alvorlige

og/eller livstruende bivirkninger, kontraindikeret (gælder for darunavir boostet med enten

ritonavir eller cobicistat). Disse aktive stoffer omfatter f.eks.:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, quinidin, ranolazin

astemizol, terfenadin

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se pkt.

4.5)

ergotderivater (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

lurasidone, pimozid, quetiapin, sertindol (se pkt. 4.5)

triazolam, midazolam administreret oralt (om forsigtighed med parenteral

administration af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil

simvastatin, lovastatin og lomitapid (se pkt. 4.5)

dabigatran og ticagrelor (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 5 af 46

Darunavir 400 mg eller 800 mg skal altid gives oralt sammen med cobicistat eller lavdosis

ritonavir som farmakokinetisk forstærker og i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler (se pkt. 5.2). Produktresuméet for cobicistat eller ritonavir, som det måtte være

relevant, skal derfor læses, inden behandling med darunavir påbegyndes.

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir signifikant. Det er ikke anbefalet at ændre dosis af cobicistat

eller ritonavir.

Darunavir bindes hovedsageligt til surt α

-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til surt α

-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang daglig

Darunavir anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir en gang daglig til

ART-erfarne patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere mutationer

associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml

eller CD4+ -celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre optimerede

baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne population. Der

foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end subtype B (se pkt.

5.1).

Pædiatrisk population

Darunavir anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt på under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

Graviditet

Darunavir/ritonavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder, som

kræver samtidig medicinsk behandling, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering

for darunavir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Behandling med darunavir/cobicistat 800/150 mg en gang daglig under andet og tredje

trimester har resulteret i lav darunavir eksponering, med en reduktion på omkring 90 % af

niveauer (se pkt. 5.2). Cobicistat niveauer falder og kan ikke give et tilstrækkeligt

boost. Den væsentlige reduktion i darunavir eksponeringen kan resultere i virologisk svigt

og kan øge risiko for HIV-overførsel fra mor til barn. Derfor må behandling med

darunavir/cobicistat ikke opstartes under en graviditet, hvortil kvinder der bliver gravide

under behandling med darunavir/cobicistat skal ændres til en alternativ behandlingsplan (se

pkt. 4.4 og 4.6). Darunavir/ritonavir kan overvejes som alternativ.

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af darunavir til patienter over 65

år, skal der udvises forsigtighed ved administration af darunavir til ældre patienter, for

hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat leverfunktion, samtidige

sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=3.063) rapporteredes alvorlige hudreaktioner,

som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede aminotransferaser, hos 0,4 % af

dk_hum_56893_spc.doc

Side 6 af 46

patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og systemiske symptomer) og Stevens-

Johnson's syndrom er rapporteret i sjældne tilfælde (< 0,1 %), og efter markedsføringen er

toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret eksantematøs pustulose blevet

rapporteret. Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal darunavir/ritonavir straks

seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller

udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller ledsmerter,

blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir/ritonavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir/ritonavir uden

raltegravir eller raltegravir uden darunavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Darunavir skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir. Under det kliniske udviklingsprogram (N=3.063)

rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral

kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med eksisterende

leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har en øget risiko for at få

leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt dødelige

leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises

der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

darunavir i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir, og patienterne bør

monitoreres under behandlingen. Monitorering for forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes

hos patienter med underliggende kronisk hepatitis eller cirrose eller hos patienter, som

havde forhøjede aminotransferaser før behandlingen – specielt i de første mange måneders

behandling med darunavir i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir.

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, appetitløshed, kvalme, gulsot,

mørkfarvning af urinen, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender

darunavir i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir, bør det overvejes

omgående at seponere eller afbryde behandlingen.

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af darunavir er ikke blevet fastslået hos patienter med alvorlige,

underliggende leversygdomme, og darunavir er derfor kontraindiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet

darunavir bør darunavir anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer af darunavir/ritonavir for

patienter med nedsat nyrefunktion. Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til

plasmaproteiner, er det usandsynligt, at disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad

dk_hum_56893_spc.doc

Side 7 af 46

ved hæmodialyse eller peritonealdialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller

dosisjusteringer for disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Cobicistat er ikke blevet studeret i

patienter modtagende dialyse, derfor kan der ikke gives nogen anbefaling for brug af

darunavir/cobicistat i disse patienter (se pkt. 4.2).

Cobicistat reducerer den estimerede kreatininclearance på grund af hæmning af den

tubulære kreatininsekretion. Der skal tages højde for dette, hvis darunavir med cobicistat

administreres til patienter, hvor den estimerede kreatininclearance benyttes dosisjustering

af samtidigt administrerede lægemidler (se pkt. 4.2 og produktresuméet for cobicistat).

Der foreligger i øjeblikket utilstrækkelige data til at afgøre, om samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og cobicistat er forbundet med en større risiko for nyre-relaterede

bivirkninger sammenlignet med regimer, som inkluderer tenofovirdisoproxil uden

cobicistat.

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI’er

(proteasehæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI’er eller blev

genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået,

selvom virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor

oplyses om muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

dk_hum_56893_spc.doc

Side 8 af 46

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studier med darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (f.eks. Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er dog mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

Interaktioner med lægemidler

Adskillige af interaktionsstudierne er blevet udført med darunavir ved lavere doser end

anbefalet. Effekten på co-administreret medicin er derfor muligvis undervurderet, og

klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret. For fuldstændig information om

interaktioner med anden medicin, se pkt. 4.5.

Farmakokinetisk forstærker og samtidige lægemidler

Darunavir har forskellige interaktionsprofiler afhængigt af, om stoffet boostes med

ritonavir eller cobicistat:

Darunavir boostet med cobicistat er mere følsomt over for CYP3A-induktion: samtidig

brug af darunavir/cobicistat og potente CYP3A-induktorer er derfor kontraindiceret (se

pkt. 4.3), og samtidig brug med svage til moderate CYP3A-induktorer kan ikke

anbefales (se pkt. 4.5). Samtidig brug af darunavir/ritonavir og darunavir/cobicistat med

lopinavir/ritonavir, rifampicin og naturlægemidler, der indeholder perikon, Hypericum

perforatum, er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Til forskel fra ritonavir har cobicistat ingen inducerende effekt på enzymer eller

transportproteiner (se pkt. 4.5). Hvis den farmakokinetiske forstærker ændres fra

ritonavir til cobicistat, skal der udvises forsigtighed i de første to uger af behandlingen

med darunavir/cobicistat, især hvis doser af samtidigt administrerede lægemidler er

blevet titreret eller justeret under brugen af ritonavir som farmakoforstærker.

Dosisreduktion af det samtidigt administrerede lægemiddel kan være påkrævet i disse

tilfælde.

Efavirenz i kombination med darunavir kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis efavirenz skal anvendes i kombination med darunavir, bør

der anvendes et regime med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig. Se

produktresuméet for andre styrker af darunavir-tabletter.

(se pkt. 4.5).

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

Darunavir ”STADA” 400 mg indeholder sunset yellow FCF (E110) som kan give

allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsprofilen for darunavir kan være forskellig afhængigt af, om ritonavir eller

cobicistat benyttes som farmakokinetisk forstærker. Anbefalingerne for samtidig brug af

darunavir og andre lægemidler kan derfor variere afhængigt af, om darunavir boostes med

ritonavir eller cobicistat (se pkt. 4.3 og 4.4), og der skal ligeledes udvises forsigtighed i den

første tid af behandlingen, hvis den farmakokinetiske forstærker ændres fra ritonavir til

cobicistat (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som påvirker darunavireksponering (ritonavir som farmakoforstærker)

dk_hum_56893_spc.doc

Side 9 af 46

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, som inducerer CYP3A-

aktivitet, må forventes at øge darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket ville forårsage

reducerede plasmakoncentrationer af disse stoffer og efterfølgende tab af terapeutisk effekt

af darunavir og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.3 og 4.4). CYP3A-induktorer, som er

kontraindiceret, omfatter f.eks. rifampicin, perikon og lopinavir.

Co-administration af darunavir og ritonavir med andre lægemidler, som hæmmer CYP3A,

kan nedsætte darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af darunavir og ritonavir. Co-administration med potente CYP3A4-

hæmmere kan ikke anbefales, og forsigtighed er påkrævet. Disse interaktioner er beskrevet

i nedenstående interaktionstabel (f.eks. indinavir,

azolantimykotika,

som clotrimazol).

Lægemidler, som påvirker darunavireksponering (cobicistat som

farmakoforstærker)

Darunavir og cobicistat metaboliseres via CYP3A, og co-administration med CYP3A-

induktorer kan derfor medføre subterapeutisk plasmaeksponering for darunavir. Darunavir

boostet med cobicistat er mere følsomt for CYP3A-induktion end darunavir boostet med

ritonavir. Co-administration af darunavir/cobicistat med lægemidler, som er potente

induktorer af CYP3A (f.eks. perikon, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og

phenytoin) er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Co-administration af darunavir/cobicistat med

svage til moderate CYP3A-induktorer (f.eks. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir,

fluticason og bosentan) frarådes (se interaktionstabel nedenfor).

Ved administration sammen med potente CYP3A4-hæmmere gælder de samme

anbefalinger uafhængigt af, om darunavir er boostet med ritonavir eller med cobicistat (se

afsnittet ovenfor).

Lægemidler, som kan blive påvirket af darunavir boostet med ritonavir

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

darunavir/ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og/eller CYP2D6

eller transporteres af P-gp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne

lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir co-administreret med lavdosis ritonavir må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en stigning på ca.

14 gange i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig.

Derfor må darunavir kun anvendes i kombination med en farmakokinetisk forstærker (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir med lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol), kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som

dk_hum_56893_spc.doc

Side 10 af 46

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

Ritonavir hæmmer transportørerne P-glykoprotein, OATP1B1 og OATP1B3, og co-

administration med substrater for disse transportører kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af disse stoffer (f.eks. dabigatranetexilat, digoxin, statiner og

bosentan - se interaktionstabellen nedenfor).

Lægemidler, som kan blive påvirket af darunavir boostet med cobicistat

Anbefalingerne for darunavir boostet med ritonavir er også gældende for darunavir boostet

med cobicistat, hvad angår substrater for CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1

og OATP1B3 (se kontraindikationer og anbefalinger i ovenstående afsnit). Cobicistat 150

mg givet sammen med darunavir 800 mg en gang daglig forstærker darunavirs

farmakokinetiske parametre på en måde, som er sammenlignelig med ritonavir (se pkt.

5.2).

Til forskel fra ritonavir inducerer cobicistat ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 eller UGT1A1. For yderligere oplysninger om cobicistat, se produktresuméet

for cobicistat.

Interaktionstabel

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med

i tabellen nedenfor) er gennemført med

doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2). Effekten på co-administrerede lægemidler er derfor muligvis

undervurderet, og klinisksikkerhedsmonitorering kan være indiceret.

Interaktionsprofilen for darunavir afhænger af, om ritonavir eller cobicistat benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige anbefalinger for darunavir og

samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet med ritonavir eller cobicistat.

Ingen af de interaktionsstudier, som præsenteres i tabellen, er blevet udført med darunavir

boostet med cobicistat. Der gælder de samme anbefalinger, medmindre andet specifikt er

angivet. For yderligere oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor (ikke fastsat som ”ND”). Retningen af pilen ud for

hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90 % konfidensintervallet for den

geometriske middelværdi værende inden for (↔), under (↓) eller over (↑) 80-125 %

intervallet.

I nedenstående tabel er den specifikke farmakokinetiske forstærker angivet, når

anbefalingerne er forskellige. Når anbefalingen er den samme for Darunavir "Teva", uanset

om det co-administreres med en lav dosis ritonavir eller cobicistat, anvendes termen

”boostet darunavir.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 11 af 46

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C

38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

* Ved brug af historisk farmakokinetisk data på tværs

af studier.

Boostet darunavir og dolutegravir

kan bruges uden dosisjustering.

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et beskedent fald i

darunavirs plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs påvirkning

af darunavirs plasmakoncentration

ikke at være klinisk relevant.

Boostet darunavir og raltegravir kan

benyttes uden dosisjusteringer.

Nuklosid-revers-transkriptase-hæmmere (NRTI’er)

Didanosin

400 mg en gang daglig

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostet darunavir og didanosin kan

benyttes uden dosisjusteringer.

Didanosin skal administreres på tom

mave, således at det bliver

administreret 1 time før eller 2 timer

efter darunavir/ritonavir, hvilket tages

med et måltid.

Tenofovirdisoproxil

245 mg en gang daglig

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir Cmin

↑ 24 %

darunavir Cmax↑ 16 %

tenofovir fra effekten på MDR-1 transport

i de renale tubuli).

Monitorering af nyrefunktionen kan

være indiceret, når boostet darunavir

administreres i kombination med

tenofovirdisoproxil, især hos patienter

med underliggende systemisk eller

renal sygdom eller hos patienter, der

tager nefrotoksiske midler.

Darunavir co-administreret med

cobicistat reducerer reatininclearance.

Se pkt. 4.4, hvis kreatininclearance

benyttes ved dosisjustering af

tenofovirdisoproxil.

Emtricitabine/tenofovir

alafenamide

Tenofovir alafenamide

Tenofovir

Den anbefalede dosis af

emtricitabine/tenofovir

alafenamide er 200/10 mg, en

gang dagligt, når den anvendes

med boostet darunavir.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 12 af 46

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de andre

NRTI’er, zidovudin, emtricitabin, stavudin,

lamivudin, der primært udskilles via

nyrerne, og abacavir, som ikke

metaboliseres via CYP450, forventes der

ikke nogen lægemiddelinteraktioner for

disse lægemidler og boostet darunavir.

Boostet darunavir kan administreres

med NRTI’er uden dosisjusteringer.

Darunavir co-administreret med

cobicistat reducerer

kreatininclearance. Se pkt. 4.4, hvis

kreatininclearance benyttes ved

dosisjustering af emtricitabin eller

lamivudin.

Non-nukleotid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI’er)

Efavirenz

600 mg en gang daglig

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir Cmin

↓ 31 %

darunavir Cmax

↓ 15 %

(↑ efavirenz from CYP3A inhibition)

(↓ darunavir from CYP3A induction).

Klinisk monitorering for

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget eksponering for

efavirenz kan være indiceret, når

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir gives i kombination

med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg

en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis

efavirenz skal anvendes i

kombination med

darunavir/ritonavir, bør der

anvendes et regime med

darunavir/ritonavir 600/100 mg

2 gange daglig (se pkt. 4.4).

Co-administration med

darunavir, der er co-

administreret med cobicistat

anbefales ikke (se pkt. 4.4).

Etravirin

100 mg to gange daglig

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Darunavir co-administrered med

lavdosis ritonavir og etravirin

200 mg to gange daglig kan

anvendes uden dosisjusteringer.

Co-administration med darunavir co-

administreret med cobicistat kan ikke

anbefales (se pkt. 4.4).

Nevirapin

200 mg 2 gange daglig

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin C

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske data

(↑ nevirapin fra CYP3A hæmning).

Boostet darunavir kan administreres

sammen med nevirapin uden

dosisjusteringer.

Co-administration med darunavir co-

administreret med cobicistat kan ikke

anbefales (se pkt. 4.4).

Rilpivirin

150 mg en gang daglig

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Boostet darunavir kan administreres

sammen med rilpivirin uden

dosisjusteringer.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 13 af 46

Proteasehæmmere (PI’er) – uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

Atazanavir

300 mg en gang daglig

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

Atazanavir: sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gang

daglig vs. atazanavir 300 mg en gang daglig i

kombination med darunavir/ritonavir 400/100

mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg

to gange daglig i kombination med

atazanavir 300 mg en gang daglig.

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og atazanavir

uden dosisjusteringer.

Darunavir co-administreret med

cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som kræver

farmakoforstærkning med en

CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.5).

Indinavir

800 mg to gange daglig

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg to gange

daglig vs. indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med indinavir 800 mg to

gange daglig.

Ved kombination af indinavir og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir kan

dosisjustering af indinavir fra 800

mg to gange daglig til 600 mg to

gange daligt være nødvendig pga.

intolerans.

Darunavir co-administreret med

cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som kræver

farmakoforstærkning med en

CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.5).

Saquinavir

1,000 mg to gange daglig

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir C

↓ 18 %

saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg to

gange daglig vs.

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af darunavir/

ritonavir 400/100 mg to gange daglig vs.

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med saquinavir 1.000 mg

to gange daglig.

Det anbefales ikke at kombinere

saquinavir med darunavir, når det

administreres sammen med

lavdosis ritonavir.

Darunavir co-administreret med

cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som kræver

farmakoforstærkning med en

CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.5).

Proteasehæmmere (PI’er) - med co-administration af lavdosis ritonavir

dk_hum_56893_spc.doc

Side 14 af 46

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg to gange

daglig

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg to

gange daglig

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %

darunavir C

↓ 51 %

darunavir C

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

baseret på ikke-dosisnormaliseret værdier.

På grund af et fald i eksponering

(AUC) af darunavir med 40 % er

de rette doser af kombinationen

ikke blevet fastlagt. Derfor er

samtidig brug af

kombinationsproduktet lopinavir/

ritonavir og boostet darunavir

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

CCR5 HÆMMERE

Maraviroc

150 mg to gange daglig

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc C

maraviroc C

↑ 129 %

Darunavir, ritonavir-koncentrationer er i

overensstemmelse med de historiske data.

Maraviroc-dosis skal være 150 mg to

gange daglig, når det administreres

sammen med boostet darunavir.

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST

Alfuzosin

Baseret på teoretiske overvejelser forventes

darunavir at øge plasmakoncentrationen af

alfuzosin. (CYP3A inhibering)

Samtidig administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og alfuzosin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil metaboliseres via

CYP3A og kan dermed hæmmes af darunavir

co-administreret med lavdosis ritonavir.

Samtidig brug af boostet darunavir

kan nødvendiggøre nedsættelse af

alfentanildosis og kræver

monitorering for risici i forbindelse

med forlænget eller forsinket

respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARITMIKA

Disopyramid

Flecainid

Lidocain

(systemisk)

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Quinidin

Ranolazin

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af disse

antiarytmika.

(CYP3A og/eller CYP2D6 -hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, og om

muligt anbefales monitorering af

terapeutisk koncentration for disse

antiarytmika ved co-administration

med boostet darunavir.

Boostet darunavir og amiodaron,

bepridil, dronedaron, quinidin eller

ranolazin er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

dk_hum_56893_spc.doc

Side 15 af 46

Digoxin

0,4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin C

↑ 29 %

(↑ digoxin fra en sandsynlig hæmning af P-

Da digoxin har et snævert terapeutisk

indeks, anbefales det at starte med at

udskrive den lavest mulige dosis

digoxin, hvis der skal gives digoxin

til patienter i behandling med boostet

darunavir.

Dosis af digoxin skal titreres

forsigtigt for at opnå den ønskede

kliniske effekt samtidig med, at

patientens generelle kliniske tilstand

vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg to gange daglig

clarithromycin AUC ↑ 57 %

clarithromycin C

↑ 174 %

clarithromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir Cmin

↑ 1 %

darunavir Cmax

↓ 17 %

14-OH-clarithromycin-koncentrationerne

var ikke målbare ved combination med

darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-hæmning

og mulige P-gp-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, når

clarithromycin kombineres med

boostet darunavir.

For patienter med nedsat

nyrefunktion henvises til

produktresuméet for

clarithromycin for oplysninger

om den anbefalede dosis.

ANTIKOAGULANTIA/TROMBOCYTHÆMMENDE MIDLER

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

boostet darunavir med disse

antikoagulantia kan øge koncentrationerne

af antikoagulanset, hvilket kan forårsage

øget blødningsrisiko.

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning).

Brugen af boostet darunavir og disse

antikoagulantia frarådes.

Dabigatran

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration med

boostet darunavir kan forårsage en

betydelig stigning i dabigatran eller

ticagrelor eksponeringen.

Sideløbende behandling med

boostet darunavir med

dabigatran eller ticagrelor er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Brug af andre antikoagulerende

midler, som ikke påvirkes af CYP

hæmning eller inducerende effekt

(f.eks. prasugrel) anbefales.

Warfarin

Ikke undersøgt.

Warfarinkoncentrationer kan blive

påvirket ved samtidig administration af

boostet darunavir.

Det anbefales at monitorere

INR (International

normaliseret ratio), når

warfarin kombineres med

boostet darunavir.

ANTICONVULSANTS

dk_hum_56893_spc.doc

Side 16 af 46

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og phenytoin

forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir og dets

farmakoforstærker.

(induktion af CYP-enzymer).

Darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir bør ikke

anvendes i kombination med

disse lægemidler.

Brug af disse lægemidler

sammen med

darunavir/cobicistat er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Carbamazepin

200 mg to gange daglig

carbamazepin AUC ↑ 45 %

carbamazepin C

↑ 54 %

carbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Der er ikke anbefalet

dosisjustering af

darunavir/ritonavir. Hvis der er

behov for at kombinere

darunavir/ritonavir med

carbamazepin, skal patienterne

monitoreres for potentielle

carbamazepinrelaterede

bivirkninger. Carbamazepin-

koncentrationer skal monitoreres

og der dosistitreres til et

passende respons. På baggrund

af observationer kan der være

behov for, at

carbamazepindoseringen skal

reduceres med 25-50 % ved

samtidig behandling med

darunavir/ritonavir.

Brug af Capamazepin med

darunavir co-administreret med

cobicistat er kontraindikeret (se

pkt. 4.3)

Clonazepam

Ikke undersøgt. Co-administration af

boostet darunavir med clonazepam kan

øge koncentrationerne af clonazepam

(CYP3A hæmning).

Klinisk monitorering

anbefales ved co-

administration af boostet

darunavir og clonazepam.

ANTIDEPRESSIVA

dk_hum_56893_spc.doc

Side 17 af 46

Paroxetin

20 mg en gang daglig

Sertralin

50 mg en gang daglig

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

I kontrast til disse data med

darunavir/ritonavir kan darunavir/cobicistat

øge plasmakoncentrationen af disse

antidepressiva (CYP2D6-og/eller CYP3-

Ahæmning).

Samtidig brug af boostet darunavir og

disse antidepressiva kan øge

koncentrationerne af antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning).

Hvis antidepressiva co-

administreres med boostet

darunavir, anbefales dosistitrering

af antidepressivummet ud fra en

klinisk vurdering af

antidepressivt respons. Ydermere

skal patienter, der får en stabil

dosis af disse antidepressiva, og

som starter behandling med

darunavir med lavdosis ritonavir,

monitoreres for antidepressivt

respons.

Klinisk monitorering anbefales ved co-

administration af boostet darunavir og

disse antidepressiva, og det kan være

nødvendigt at justere dosis af

antidepressivummet.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Ikke undersøgt. Baseret på teoretiske

overvejelser forventes darunavir co-

administeret med cobicistat at øge

plasmakoncentrationen af metformin.

(MATE1-hæmning)

Omhyggelig monitorering af patienten

og justering af metformindosis

anbefales til patienter, som tager

darunavir co-administeret med

cobicistat.

(gælder ikke for darunavir co-

administeret med ritonavir).

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan nedsætte

plasmakoncentrationen af voriconazol.

(induktion af CYP enzymerne af ritonavir).

Koncentrationen af voriconazol kan øges

eller nedsættes ved co-administration med

darunavir co-administreret med cobicistat.

(hæmning af CYP enzymer).

Voriconazol bør ikke kombineres

med boostet darunavir, medmindre en

risk/benefitvurdering retfærdiggør

brugen af voriconazol.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af antimykotika og

posaconazol, isavuconazol, itraconazol eller

fluconazol kan øge koncentrationerne af

darunavir.

(CYP3A-hæmning og/eller P-gp hæmning

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk brug af

clotrimazol og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir og/eller

clotrimazol. Darunavir AUC

↑ 33 %

(baseret på en populationsfarmakokinetisk

model)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering tilrådes.

Ved behov for co-administration bør

den daglige dosis af itraconazol ikke

overskride 200 mg

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

dk_hum_56893_spc.doc

Side 18 af 46

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

cochicin og boostet darunavir kan øge

eksponeringen for colchicin.

(CYP3A- og/eller P-gp hæmning)

Dosisreduktion eller seponering af

colchicin anbefales hos patienter med

normal nyre- og leverfunktion, hvis

behandling med darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir er nødvendig. Colchicin

sammen med boostet darunavir er

kontraindiceret til patienter med

nedsat nyre- eller leverfunktion (se

pkt. 4.3 og 4.4).

MALARIAMIDLER

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48, og 60

timer

artemether AUC ↓ 16 %

artemether C

artemether C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir C

Kombinationen af boostet darunavir

og artemether/lumefantrin kan

anvendes uden dosisjusteringer. Der

skal dog udvises forsigtighed på

grund af den øgede eksponering for

lumefantrin.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og rifampicin er

potente CYP3A-induktorer, som har vist at

forårsage et væsentligt fald i

koncentrationen af andre proteasehæmmere.

Dette kan resultere i tab af virologisk

respons og resistensudvikling (CYP-

enzymhæmning). Under forsøg på at

imødegå den nedsatte eksponering, ved at

øge dosis af andre proteasehæmmere med

lavdosis ritonavir, blev der set en høj

frekvens af leverreaktioner med rifampicin.

Kombinationen af rifapentin og

darunavir med samtidig lavdosis

ritonavir frarådes.

Kombinationen af rifampicin og

darunavir med lavdosis ritonavir

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

dk_hum_56893_spc.doc

Side 19 af 46

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin C

↑ ND

rifabutin C

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

totalt aktivt rifabutin (moderstof

+ 25-O-desacetyl

metabolit).

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg en gang daglig og

150 mg hver anden dag i kombination

med darunavir/ritonavir (600/100 mg to

gange daglig). Studiet viste samtidig en

ca. 10 gange forøgelse af den daglige

eksponering af den aktive metabolit 25-

Odesacetylrifabutin. Desuden blev AUC

for totalt aktivt rifabutin (moderstof + 25-

Odesacetyl metabolit) forøget 1,6 gange,

mens C

forblev sammenlignelig. Der

mangler data på sammenligning med en

referencedosis på 150 mg en gang daglig.

(Rifabutin er en induktor af og substrat for

CYP3A.) Der er observeret øget systemisk

eksponering af darunavir ved samtidig

brug af rifabutin (150 mg hver anden dag)

og darunavir administreret sammen med

100 mg ritonavir.

For patienter, der får

kombinationsbehandling, er det

nødvendigt at reducere dosis af

rifabutin med 75 % af den sædvanlige

dosis på 300 mg/dag (f.eks. rifabutin

150 mg hver anden dag) samt en

skærpelse i overvågningen af

rifabutinrelaterede bivirkninger. I

tilfælde af sikkerhedsmæssige risici

skal det overvejes at forlænge

doseringsintervallet yderligere

og/eller monitorere

rifabutinniveauerne. Der skal tages

højde for de officielle retningslinjer

for korrekt behandling af tuberkulose

hos hiv-inficerede patienter. På

baggrund af sikkerhedsprofilen for

darunavir/ritonavir giver denne øgede

eksponering af darunavir ved

samtidig administration af rifabutin

ikke anledning til en justering af dosis

for darunavir/ritonavir. På baggrund

af en farmakokinetisk model er det

også relevant at reducere dosis med

75 % hos patienter, der får rifabutin i

andre doser end 300 mg/dag.

Co-administration af darunavir med

cobicistat og rifabutin er ikke

anbefalet.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af disse

antineoplastika.

(CYP3A-hæmning)

Koncentrationerne af disse

lægemidler kan øges ved co-

administration med darunavir med

lavdosis ritonavir, hvilket kan øge

risikoen for de bivirkninger, der

normalt ses med disse midler.

Der skal udvises forsigtighed ved

kombination af et af disse

antineoplastiske midler og boostet

darunavir.

Samtidig brug af everolimus og

boostet darunavir frarådes.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationer af disse

antipsykotika.

(CYP3A-hæmning)

Samtidig administration af boostet

darunavir og quetiapin er

kontraindiceret, da quetiapin-

relateret toksicitet derved kan øges.

En øget koncentration af quetiapin

kan føre til koma (se pkt. 4.3).

dk_hum_56893_spc.doc

Side 20 af 46

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Lurasidone

Pimozid

Sertindol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir

forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antipsykotika.

(CYP3A, CYP2D6 og/eller P-gp

hæmning).

Det kan være nødvendigt at nedsætte

dosis af disse lægemidler ved co-

administration med boostet darunavir.

Samtidig administration af boostet

darunavir og lurasidone, pimozid

eller sertindol er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

BETABLOKKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af disse

betablokkere.

(CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af boostet

darunavir med betablokkere. En

lavere dosis af betablokkeren bør

overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Boostet darunavir kan

forventes at øge plasmakoncentrationen af

calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering af terapeutiske og

bivirkninger anbefales, når disse

lægemidler administreres sammen med

boostet darunavir.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider

metaboliseres primært af

CYP3A (herunder

betamethason, budesonid,

fluticason, mometason,

prednison, triamcinolon)

Fluticason: i et klinisk studie hvor ritonavir

100 mg kapsler to gange daglig blev

administreret samtidig med 50 μg intranasalt

fluticasonpropionat (4 gange daglig) i 7 dage

hos raske forsøgspersoner, steg

plasmaniveauerne af fluticasonpropionat

signifikant, hvorimod de naturlige

kortisolniveauer faldt med ca. 86 % (90 %

konfidensinterval 82-89 %). Der kan

forventes en større effekt, når fluticason

inhaleres. Der er blevet rapporteret

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får ritonavir

samt inhaleret eller intranasalt administreret

fluticasonVirkningerne af høj systemisk

eksponering for fluticason på

plasmaniveauerne af ritonavir kendes endnu

ikke.

Andre kortikosteroider: interaktion er ikke

undersøgt. Plasmakoncentrationerne af disse

lægemidler kan øges, når de samtidig

administreres sammen med darunavir med

lavdosis ritonavir, hvilket resulterer i

reducerede serumkortisolkoncentrationer.

Samtidig brug af darunavir med

lavdosis ritonavir og kortikosteroider,

der metaboliseres af CYP3A (fx

fluticasonpropionat eller andre

inhalerede eller nasale

kortikosteroider) kan øge risikoen for

udvikling af systemiske

kortikosteroide effekter, herunder

Cushings syndrom og

binyredæmpning.

Samtidig administration med

CYP3A-metaboliserede

kortikosteroider anbefales ikke,

medmindre den potentielle fordel for

patienten opvejer risikoen, i hvilket

tilfælde patienter skal overvåges for

systemiske kortikosteroide

virkninger. Alternative

kortikosteroider, der er mindre

afhængige af CYP3A-metabolisme,

f.eks. Beclomethason til intranasal

eller indånding bør overvejes, især

ved længerevarende brug

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Dexamethason kan nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir.

(CYP3A-induktion).

Systemisk dexamethason skal bruges

med forsigtighed ved kombination

med boostet darunavir.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 21 af 46

ENDOTELLINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

bosentan og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan.

Bosentan forventes at nedsætte darunavir

plasmakoncentrationen og/eller dets

farmakoforstærker.

(CYP3A-induktion).

Ved samtidig administration af

boostet darunavir skal patienten

monitoreres for tolerabilitet af

bosentan.

Samtidig administration af darunavir

sammen med cobicistat og bosentan

anbefales ikke.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteasehæmmere

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir med lavdosis ritonavir kan øge

eksponeringen for grazoprevir. (CYP3A og

OATP1B hæmning)

Samtidig brug af darunavir med

lavdosis ritonavir og elbasvir /

grazoprevir er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Boceprevir

800 mg tre gange daglig

boceprevir AUC ↓ 32 %

boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

Det anbefales ikke at co-

administrere darunavir med

lavdosis ritonavir og boceprevir.

Glecaprevir/

pibrenatasvir

Baseret på teoretiske overvejelser, kan

boostet darunavir øge eksponeringen for

glecaprevir og pibrentasvir. (p-gp,

BCRP og/eller OATP1B1/3 hæmning)

Det anbefales ikke, at co-

administrere boostet darunavir

med glecaprevir/pibrentasvir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

Simeprevirdosis i dette interaktionsstudie

var 50 mg ved co-administration med

darunavir/ritonavir, sammenlignet med 150

mg i den gruppe, der blev behandlet med

simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

boostet darunavir og simeprevir.

NATURPRODUKTER

dk_hum_56893_spc.doc

Side 22 af 46

Perikon

(Hypericum perforatum)

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir og dets farmakoforstærkere.

(CYP450-induktion).

Boostet darunavir må ikke anvendes

samtidig med produkter, der

indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.3). Hvis en

patient allerede tager perikon, bør

behandlingen med perikon seponeres,

og om muligt måles det virale niveau.

Eksponering over for darunavir (og

ritonavir) kan øges, når perikon

seponeres. Denne inducerende effekt

kan vare mindst 2 uger efter

seponering af perikon.

HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt. Plasmakoncentrationen af

lovastatin og simvastatin forventes at stige

markant, når de gives sammen med boostet

darunavir.

(CYP3A-hæmning).

Øgede plasmakoncentrationer af

lovastatin eller simvastatin kan

forårsage myopati, herunder

rhabdomyolyse. Samtidig brug af

lovastatin eller simvastatin og boostet

darunavir er derfor kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg en gang daglig

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin C

5.5-10

gange

atorvastatin C

↑ ≈2 gange

darunavir/ritonavir

Atorvastatin AUC

290 %Ω

Atorvastatin Cmax

319 %Ω

Atorvastatin Cmin NDΩ

Ωwith darunavir/cobicistat 800/150 mg

Hvis der er behov for administration

af atorvastatin og boostet darunavir,

anbefales det at starte med en

atorvastatindosis på 10 mg en gang

daglig. Derefter kan dosis af

atorvastatin øges gradvist på grundlag

af det kliniske respons.

Pravastatin

40 mg som enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en op til 5 ganges forøgning blev set hos en begrænset

undergruppe af forsøgspersoner.

Hvis der er behov for administration

af pravastatin og boostet darunavir,

anbefales det at starte med den lavest

mulige dosis af pravastatin og

optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

Rosuvastatin

10 mg en gang daglig

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baseret på offentliggjort data med darunavir/ritonavir.

Rosuvastatin AUC

93 %§

Rosuvastatin Cmax

277 %§

Rosuvastatin Cmin ND§

§with darunavir/cobicistat 800/150 mg

Hvis der er behov for administration

af rosuvastatin og boostet darunavir,

anbefales det at starte med den lavest

mulige dosis af rosuvastatin og

optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

Andre lipid modificerende midler

Lomitapid

Baseret på teoretiske overvejelser,

forventes boostet darunavir at øge

eksponeringen af lomitapid ved co-

administrering. (CYP3A hæmning)

Co-administrering er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

dk_hum_56893_spc.doc

Side 23 af 46

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg to gange daglig

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostet darunavir kan og H2-

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNOSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for disse

immunsupprissiva vil øges ved samtidig

administration af boostet darunavir.

(CYP3A-hæmning).

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages

terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus og

boostet darunavir frarådes.

INHALEREDE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

salmeterol og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af salmeterol.

Samtidig anvendelse af salmeterol og

boostet darunavir anbefales ikke.

Kombinationen kan medføre en øget

risiko for kardiovaskulære

bivirkninger af salmeterol inklusive

QT-forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi.

NARCOTISKE ANALGETIKA/BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

Individuel dosering fra 55

mg to 150 mg en gang

daglig

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

R(-) methadon C

↓ 15 %

R(-) methadon C

↓ 24 %

Darunavir/cobicistat kan, i modsætning,

øge plasmakoncentrationen af metadon.

(Se produktresuméet for cobicistat).

Det er ikke nødvendigt at justere

methadondosis, når der påbegyndes

behandling med boostet darunavir.

Dog kan det være nødvendigt at øge

methadondosis ved samtidig

administration over en længere

periode. Derfor anbefales klinisk

monitorering, da justering af

vedligeholdelsesbehandling kan være

nødvendig hos nogle patienter.

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg-16/4 mg en

gang daglig

buprenorphin AUC ↓ 11 %

buprenorphin C

buprenorphin C

↓ 8 %

norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

norbuprenorphin C

↑ 71 %

norbuprenorphin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon C

Den kliniske relevans af stigningen i

norbuprenorphins farmakokinetiske

parametre er ikke fastlagt.

Dosisjustering af buprenorphin er

måske ikke nødvendig ved

administration sammen med

darunavir/ritonavir, men en

omhyggelig klinisk monitorering for

tegn på opioidtoksicitet anbefales.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Baseret på teoretiske overvejelser, kan

boostet darunavir øge

plasmakoncentrationen af disse

analgetika.

(CYP2D6 og/eller CYP3A hæmning)

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administrering af boostet

darunavir med disse analgetika.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 24 af 46

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Drospirenon

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg en gang

dagligt)

Ethinylestradiol

Norethindron

g/1 mg en gang

daglig

drospirenon AUC ↑ 58 %

drospirenon C

drospirenon C

↑ 15 %

ethinylestradiol AUC ↓ 30 %

ethinylestradiol C

ethinylestradiol C

↓ 14 %

med darunavir/cobicistat

ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

ethinylestradiol C

↓ 62

ethinylestradiol C

↓ 32

norethindron AUC ↓ 14 %

norethindron C

↓ 30 %

norethindron C

med darunavir/ritonavir

Når darunavir co-administreres med

et produkt indeholdende

drospirenon, anbefales klinisk

monitorering grundet potentiel

hyperkaliæmi.

Det anbefales at bruge andre eller

Supplerende

svangerskabsforebyggende metoder,

når østrogenbaserede kontraceptiva

gives sammen med boostet darunavir.

Patienter, der får hormonbehandling

med østrogen, skal monitoreres

klinisk for tegn på østrogenmangel.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I et interaktionsstudie

blev der

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene

og en enkeltdosis sildenafil på 25 mg

administreret sammen med darunavir

og lavdosis ritonavir.

Kombination af avanafil og boostet

darunavir er kontraindiceret (se pkt.

4.3). Der skal udvises forsigtighed

ved samtidig brug af andre PDE-5-

hæmmere til behandling af erektil

dysfunktion og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir. Hvis samtidig brug af

sildenafil, vardenafil eller tadalafil og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir er indiceret,

anbefales det at give en enkeltdosis

sildenafil på højst 25 mg i løbet af 48

timer, en enkeltdosis vardenafil på

højst 2,5 mg i løbet af 72 timer eller

en enkeltdosis tadalafil på 10 mg.

Til behandling af pulmonal

arteriel hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

sildenafil eller tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af sildenafil eller

tadalafil.

(CYP3A hæmning)

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af pulmonal

arteriel hypertension administreret

sammen med boostet darunavir er

ikke fastlagt. Der er øget risiko for

sildenafil-relaterede bivirkninger

(inklusive synsforstyrrelser,

hypotension, forlænget erektion og

synkope). Co-administration af

boostet darunavir og sildenafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension er derfor kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Co-administration af tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension med boostet darunavir

anbefales ikke.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 25 af 46

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

20 mg en gang daglig

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

Boostet darunavir og

protonpumpehæmmere kan co-

administeres uden dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam

(parenteral)

Zoldipem

Midazolam

(oral)

Triazolam

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A.

Co-administration med boostet darunavir

kan give anledning til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Co-administration af parenteral midazolam

med boostet darunavir kan give en kraftig

forøgelse af koncentrationen af dette

benzodiazepin. Data for samtidig brug af

parenteral midazolam med andre

proteasehæmmere peger på en mulig

forøgelse på 3-4 gange af midazolams

plasmaniveau.

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af boostet

darunavir med disse

sedativa/hypnotika, og en lavere

dosis af sedativa/hypnotika bør

overvejes.

Hvis parenteral midazolam co-

administreres med boostet darunavir,

skal det foregå på en

intensivafdeling (ITA) eller i

lignende rammer, der sikrer tæt

klinisk monitorering og passende

medicinsk håndtering i tilfælde af

respirationsdepression og/eller

forlænget sedation. Det bør

overvejes at justere midazolamdosis,

især hvis der administreres mere end

en enkelt dosis midazolam.

Boostet darunavir med triazolam

eller oral midazolam er

kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Studier er udført med lavere end anbefalet dosis af darunavir eller med forskellige dosis intervaller (se pkt. 4.2

Dosering)

Darunavirs sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre PI’er (f.eks. (fos)amprenavir, nelfinavir og

tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling

med flere proteasehæmmere generelt ikke anbefales.

# Studier var udført med tenofovir disoproxil fumarate 300 mg en gang dagligt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, bør kun anvendes under graviditet,

hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

Behandling med darunavir/cobistat 800/150 mg under graviditet vil resultere i lav

darunavir eksponering (se pkt. 5.2), som kan være forbundet med øget risiko for

behandlingssvigt og en øget risiko for HIV-overførsel til barnet. Behandling med

darunavir/cobicistat må ikke opstartes under graviditeten og kvinder, der bliver gravide

dk_hum_56893_spc.doc

Side 26 af 46

under behandling med darunavir/cobicistat skal have et alternativt behandlingsforløb (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med darunavir.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir i kombination med cobicistat eller ritonavir påvirker ikke eller kun i ubetydelig

grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om

svimmelhed hos nogle patienter under behandlingen med regimer, der indeholder

darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir. Dette skal der tages højde for ved

vurdering af en patients evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt,

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose,

diarré, hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig hos behandlingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

nye sikkerhedsfund blev identificeret i 192- ugers-analysen af behandlingsnaive patienter,

hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig var 162,5 uger.

Under de kliniske fase III-studie GS-US-216-130 med darunavir/cobicistat (N=313

behandlingsnaive og behandlingserfarne forsøgspersoner) oplevede 66,5 % af

forsøgspersonerne mindst én bivirkning. Behandlingens middelvarighed var 58,4 uger. De

hyppigst rapporterede bivirkninger var diarré (28 %), kvalme (23 %) og udslæt (16 %).

Alvorlige bivirkninger er diabetes mellitus, (lægemiddel)overfølsomhed,

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), udslæt og opkastning.

For oplysninger om cobicistat, se i produktresuméet for cobicistat.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 27 af 46

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighedskategori. Inden for hver

hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger indberettet med darunavir/ritonavir fra kliniske studier og efter

markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes simplex

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Sjælden

Trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

Forøget eosinofiltal

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), overfølsomhed

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypotyroidisme, forhøjet thyroideastimulerende

hormon i blodet

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

Artritis urica, anoreksi, nedsat appetit,

vægttab, vægtstigning, hyperglykæmi,

insulinresistens, nedsat HDL, øget appetit,

polydispsi, øget lactatdehydrogenase i

blodet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Søvnløshed

Depression, desorientering, angst,

søvnforstyrrelser, unormale drømme, mareridt,

nedsat libido

Konfusion, humørændring, rastløshed

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

Letargi, parlæstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsestab,

somnolens

Synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytme

dk_hum_56893_spc.doc

Side 28 af 46

Øjne

Ikke almindelig

Sjælden

Konjuktival hyperæmi, tørre øjne

Synsforstyrrelser

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig

Sjælden

Myokardieinfarkt, angina pectoris,

elektrokardiogram, der viser QT-forlængelse,

takykardi

Akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi,

hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypertension, rødme

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Sjælden

Dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

Næseflåd

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelige

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Diarré

Opkastning, kvalme, abdominale smerter,

forhøjet blodamylase, dyspepsi, abdominal

distention, flatulens

Pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal

reflukssygdom, aftøs stomatitis,

opkastningsfornemmelser, mundtørhed,

mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase,

ræben, oral dysæstesi

Stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

belægninger på tungen

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet alanin-aminotranferase

Hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk steatose,

hepatomegali, forhøjet aminotransferase,

forhøjet aspartat-aminotranferase, forhøjet

bilirubin i blodet, forhøjet alkalisk fosfatase,

forhøjet gamma-glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Udslæt (herunder makuløst,

makulopapuløst, papuløst, erytematøst og

kløende udslæt), kløe

Angioødem, generaliseret udslæt, allergisk

dermatitis, nældefeber, eksem, erytem,

hyperhidrose, nattesved, alopeci, akne, tør

hud, neglepigmentering

dk_hum_56893_spc.doc

Side 29 af 46

Sjælden

Ikke kendt

DRESS, Stevens-Johnson's syndrom,

erythema, multiforme, dermatitis, seboroisk

dermatitis, hudlæsioner, xeroderma,

Toksisk epidermal nekrolyse, akut

generaliseret eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Sjælden

Myalgi, osteonekrose, muskelspasmer,

muskelsvaghed, artralgi, smerter i ekstremiteter,

osteoporose, forhøjet kreatinkinase i blodet,

phosphokinase

Stivhed i skeletmuskulaturen, artritis, ledstivhed

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis,

forhøjet kreatinin i blodet, proteinuri,

bilirubinuri, dysuri, nocturi, pollakisuri

Nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Asteni, træthed

Pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

Kulderystelse, unormal følelse, tørhed

Bivirkninger indberettet for darunavir/cobicistat hos voksne patienter

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Immunsystemet

Almindelig

Ikke almindelig

(Lægemiddel)overfølsomhed

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS)

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi, diabetes mellitus,

hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi,

hyperlipidæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Unormale drømme

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

dk_hum_56893_spc.doc

Side 30 af 46

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré, kvalme

Opkastning, abdominale smerter, abdominal

distention, dyspepsi, flatulens, øget

pancreasenzymer

Akut pankreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Øget mængde leverenzymer

Hepatitis*, cytolytisk hepatitis*

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Udslæt (herunder makuløst, makulopapuløst,

kløende udslæt, generelt udslæt og allergisk

dermatitis)

Angioødem, kløe, nældefeber

DRESS*, Stevens-Johnson's syndrom*,

Toksisk epidermal nekrolyse*, akut

generaliseret eksantematøs pustulose*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Ikke almindelig

Myalgi,

Osteonekrose *

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti*

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed

Asteni

Undersøgelser

Almindelig

Øget kreatin i blodet

* Disse bivirkninger er ikke blevet rapporteret i kliniske studier med darunavir/cobicistat, men er blevet noteret ved

darunavir/ritonavir-behandling og kan også forventes ved darunavir/cobicistat.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4. I et enkeltarmet studie, som

undersøgte darunavir 800 mg en gang daglig i kombination med cobicistat 150 mg en gang

daglig og andre antiretrovirale midler, afbrød 2,2 % af patienterne behandlingen på grund

af udslæt.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 31 af 46

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir/ritonavir +

raltegravir, end når det indeholdt darunavir/ritonavir uden raltegravir eller raltegravir uden

darunavir/ritonavir. Udslæt, der af lægen ansås for at være lægemiddelrelateret, forekom

med samme hyppighed. Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng) justeret for

eksponering var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår og for lægemiddelrelateret

udslæt var hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. De udslæt, der sås i

kliniske studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Legemsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK(kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rhabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom samt autoimmun hepatitis) er også set; tiden til udbrud er mere

variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg, som blev behandlet med darunavir-tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg), som fik darunavir

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis ritonavir

en gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 32 af 46

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange daglig, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir som oral

opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i kombination med

ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede,

symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand. Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil

dialyse højst sandsynligt ikke være effektivt til fjernelse af større mængder af det aktive

stof.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1-proteasen

på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol-

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

dk_hum_56893_spc.doc

Side 33 af 46

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC50-værdier fra

< 0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM. Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret

følsomhed over for darunavir (område: 23- 50-gange), indeholdt 2 til 4 aminosyre-

substitutioner i proteasegenet. Den reducerede følsomhed for darunavir, som vira

fremkommet under studiet udviste, kunne ikke forklares med forekomsten af disse

proteasemutationer.

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC – gange stigning) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre- og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 er følsomme; isolater med FC

> 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40 er resistente (se ”Kliniske

resultater”).

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

daglig, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af mutationer og tab af følsomhed for PI’er i forbindelse

med virologisk svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og TITAN.

ARTEMIS

Uge 192

ODIN

Uge 48

TITAN

Uge 48

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=343

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=296

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der

aldrig har været

supprimerede

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

dk_hum_56893_spc.doc

Side 34 af 46

Antal deltager med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline og endepunkt, der udviklede

mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære (major) PI

Mutationer

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste tab af

følsomhed over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af TITAN (hiv-1

RNA< 400 kopier/ml).

IAS-USA-lister.

Lave forekomster af udvikling af resistent hiv-1-virus blev observeret hos ART-naive

patienter, som blev behandlet første gang med darunavir/cobicistat en gang daglig i

kombination med andre ART, og hos ART-erfarne patienter uden darunavir-RAMs, som

fik darunavir/cobicistat i kombination med andre ART. Tabellen nedenfor viser

udviklingen af hiv-1 protease-mutationer og resistens over for PI’er ved virologiske svigt

ved endepunktet i GS-US-216-130-studiet.

GS-US-216-130

Uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat 800/150 mg en

gang daglig

N=295

Behandlingserfarne darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang daglig

N=18

Antal forsøgspersoner med virologisk svigt

og genotypedata, som udvikler mutationer

ved endepunkt, n/N

Primære (major) PI-

mutationer

PI RAMs

Antal forsøgspersoner med viologisk svigt

og fænotypedata, som udviser resistens over for PI’er ved

endepunktet

, n/N

HIV-PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

Viologiske svigt var defineret som: aldrig supprimeret: bekræftet hiv-1-RNA < 1 log

- reduktion fra

baseline og ≥ 50 kopier/ml ved uge 8; rebound: hiv-1-RNA < 50 kopier/ml fulgt af bekræftet hiv-1-

RNA til ≥ 400 kopier/ml eller bekræftet > 1 log

hiv-1-RNA stigning fra nadir; seponering med hiv-

1-RNA≥ 400 kopier/ml ved sidste besøg.

IAS-USA lister.

I GS-US216-130 forelå baseline-fænotype ikke.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 35 af 46

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI’er, forbliver følsomme

for darunavir.

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI’er i de virologiske svigt fra

ARTEMIS-studiet. Der blev ikke observeret krydsresistens med andre hiv-PI’er i de

virologiske svigt fra GS-US-216-130-studiet.

Kliniske resultater

Den farmakokinetiske forstærkningseffekt af cobicistat på darunavir blev evalueret i et fase

I-studie med raske forsøgspersoner, som fik administreret darunavir 800 mg med enten

cobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gang daglig. De farmakokinetiske steady-state-

parametre for darunavir var sammenlignelige, når der blev boostet med cobicistat versus

ritonavir. For oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Voksne patienter

Effekt af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 150 mg cobicistat en

gang daglig hos ART-naive og ART-erfarne patienter

GS-US-216-130 er et enkeltarmet, åbent, fase III-studie, som evaluerer farmakokinetik,

sikkerhed, tolerabilitet og effekt af darunavir med cobicistat hos 313 hiv-1-inficerede

voksne patienter (295 behandlingsnaive og 18 behandlingserfarne). Disse patienter fik

darunavir 800 mg en gang daglig i kombination med cobicistat 150 mg en gang daglig med

et investigatorvalgt baggrundsregime bestående af 2 aktive NRTI’er.

Hiv-1-inficerede patienter, som var egnede til deltagelse i dette forsøg, havde en screening-

genotype, som ikke udviste nogen darunavir-RAMs og plasma-hiv-1-RNA ≥ 1.000 kopier/

ml. Tabellen nedenfor viser effektdata for analyserne ved uge 48 fra GS-US-216-130-

studiet:

GS-US-216-130

Resultater ved

uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig + OBR

N=295

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig + OBR

N=18

Alle forsøgspersoner

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig + OBR

N=313

Hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml

242 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Gennemsnitlig

hiv-1-RNA log-

ændring fra

baseline (log

kopier/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

CD4+ celleantal

gennemsnitlig

ændring fra

baseline

+174

+102

+170

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

dk_hum_56893_spc.doc

Side 36 af 46

I henhold til LOCF (last observation carried forward).

Virkning af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig hos ART-naive patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-

naive hiv-1-patienter er baseret på 192 ugers-analysen af det randomiserede, kontrollerede,

åbne fase III-studie ARTEMIS. Studiet sammenligner behandling med darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med lopinavir/ritonavir 800/200 mg pr. dag (givet enten to

gange daglig eller én gang daglig). Begge behandlingsarme brugte et fast baggrundsregime

bestående af tenoforvirdisoproxilfumarat 300 mg en gang daglig og emtricitabin 200 mg en

gang daglig.

Tabellen nedenfor viser effektdata fra 48 ugers og 96 ugers analyserne af ARTEMIS-

studiet:

ARTEMIS

Uge 48

Uge 96

Resultater

Darunavir/

ritonavir

Lopinavir/

ritonavir

Behandlings-

forskel

Darunavir

/ritonavir

Lopinavir/

ritonavir

Behandlings-

forskel

800/100 mg

en gang

daglig

800/200 mg

pr. dag

(95% CI)

800/100 mg

en gang

daglig

800/200

mg pr. dag

(95 % CI)

N=343

N=346

N=343

N=346

Hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml

Alle patienter

83,7 %

78,3 %

5,3 %

79,0 %

70,8 %

8,2 %

(287)

(271)

(-0,5; 11,2)

(271)

(245)

(1,7; 14,7)

85,8 %

84,5 %

1,3 %

80,5 %

75,2 %

5,3 %

hiv-RNA ved

baseline

< 100,000

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7,9)

(182/226)

(170/226)

(-2,3; 13,0)

79,5 %

66,7 %

12,8 %

76,1 %

62,5 %

13,6 %

hiv-RNA ved

baseline

≥ 100,000

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)

79,4 %

70,3 %

9,2 %

78,7 %

64,9 %

13,9 %

CD4+ celletal

ved baseline <

(112/141)

(104/148)

(-0,8; 19,2)

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)

86,6 %

84,3 %

2,3 %

79,2 %

75,3 %

4,0 %

CD4+ celletal

ved baseline ≥

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)

(160/202)

(149/198)

(-4,3; 12,2)

Gennemsnitlig

CD4+

celletalsændring

fra baseline

Data baseret på analyse i uge 48.

Data baseret på analyse i uge 96.

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs.

patienter der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 37 af 46

Ved 48-ugers-analysen blev non-inferioritet i virologisk respons over for

darunavir/ritonavir behandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-

1-RNA niveau < 50 kopier/ml, blev påvist (ved den forud definerede 12 % non-

inferioritetsgrænse) hos begge populationer (”Intent-To-Treat” og ”On Protocol”). Disse

resultater blev bekræftet ved analyserne af data efter 96 ugers behandling i ARTEMIS-

studiet og blev opretholdt i op til 192 ugers behandling i ARTEMIS-studiet.

Virkning af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig i ART-erfarende patienter

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos ART-

erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har vist, at

der ikke fandtes darunavir RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1-RNA viste > 1.000 kopier/ml. Effektanalysen

er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge arme anvendes et

optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

ODIN

Resultater

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang

daglig + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange

daglig + OBR

N=296

Behandlingsforskel

(95% CI I forskel)

Hiv-1

< 50 kopier/ml

med baseline hiv-1

RNA (kopier/ml)

< 100.000

≥ 100.000

med baseline CD4+

celleantal (x 10

≥ 100

< 100

med hiv-1 subtype

Type B

Type AE

Type C

Andre

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig

ændring CD4+

celleantal forskel fra

baseline (x 10

(-25; 16)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX.

Forskelle i gennemsnit.

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation).

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den foruddefinerede 12%-grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos både

ITT- og OP-populationer.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 38 af 46

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/

l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-

subtyper end subtype B.

Pædiatriske patienter

ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år og legemsvægt mindst 40 kg

DIONE er et åbent fase II-studie til evaluering af farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet

og effekt af darunavir sammen med lavdosis ritonavir hos 12 ART-naive hiv-1-smittede

pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40 kg. Disse

patienter fik darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler. Virologisk respons er defineret som et fald i hiv-1-RNA-niveau

i plasma på mindst 1,0 log

i forhold til baseline.

DIONE

Resultater i uge 48

Darunavir/ritonavir

N=12

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

83,3 % (10)

CD4+ procentændring fra baseline

CD4+ celleantal gennemsnitlig ændring fra baseline

≥ 1.0 log

fald i baseline I viral load I plasma

100 %

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss af viral response).

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter

der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Vedrørende yderligere kliniske studieresultater hos ART-erfarne voksne og pædiatriske

patienter henvises til produktresuméet for Darunavir "STADA" 75 mg, 150 mg, 300 mg

eller 600 mg filmovertrukne tabletter.

Graviditet og post partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig) i

kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 34 gravide

kvinder (17 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons

blev bibeholdt i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder

til barn for de spædbørn, der blev født af de 29 forsøgspersoner, som opretholdt den

antiretrovirale behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv-1-

inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med cibicistat eller ritonavir

er blevet vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-inficerede

patienter. Eksponeringen for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter end hos

raske forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede patienter

sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere

koncentrationer af surt α

- glykoprotein (AAG) hos hiv-1-inficerede patienter, hvilket

resulterer i højere binding af darunavir til plasma-AAG og derfor i højere

plasmakoncentrationer.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 39 af 46

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Cobicistat og ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket

øger plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

For information om cobicistats farmakokinetiske egenskaber, henvises til produktresumét

for cobicistat.

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale plasma-

koncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt inden

for 2,5-4,0 timer.

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %,

og den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig. Den

samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en stigning på ca. 14 gange

i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis

darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir

ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir 30 % lavere sammenlignet med administration

med mad. Darunavir skal derfor tages med ritonavir og med mad. Typen af mad påvirker

ikke eksponeringen for darunavir.

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til plasma-

-glykoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved

tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det

hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et

C-darunavir-

studie med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i

plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive

moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker.

De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for

vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det

uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i

henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når

det blev givet med ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis

ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 40 af 46

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig hos

74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på mindst

20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en darunavireksponering,

der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 600/100

mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget to gange daglig hos

14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på mindst

15 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en darunavireksponering, der var

sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig (se pkt. 4.2).

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos 12 ART-

naive pædriatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40 kg til

viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig resulterede i darunavir eksponering der

var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig. Derfor, kan samme dosis en gang dagligt blive brugt hos behandlingserfarne unge

i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40 kg, uden darunavirresistens

mutationer (DRV-RAMs)* og de som har plasma HIV-1 RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+

celletal

100 celler x 10

/l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos

10 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på mindst

14 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en darunavireksponering, der var

sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig (se pkt. 4.2). Yderligere bekræftede en farmakokinetisk model og simulering af

darunavireksponeringer hos pædiatriske patienter i alderen 3 til < 18 år de

darunavireksponeringer, som blev observeret i de kliniske studier, og gav mulighed for at

fastlægge vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir en gang daglig hos pædiatriske patienter

med en legemsvægt på mindst 15 kg, som er enten ART-naive eller behandlingserfarne uden

DRV-RAMs* og med plasma-HIV-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+- celletal ≥ 100 x 10

celler /l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at farmakokinetikken

for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år vurderet hos hiv-inficerede

patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog kun begrænsede data om

patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8 %)

hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af den

administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 41 af 46

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var signifikant

påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl mellem 30 og 60

ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir, co-

administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange daglig, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A, =8)

og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige med dem,

der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir henholdsvis

ca. 55 % (Child-Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den kliniske relevans

af denne stigning kendes ikke, og darunavir bør derfor anvendes med forsigtighed. Effekten af

svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er ikke blevet undersøgt (se pkt.

4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig som del

af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post partum. For

ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i mindre grad reduceret

på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under graviditet i forhold til post

partum.

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og

tredje trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=12)

a

Tredje trimester

af graviditeten

(n=12)

Post partum

(6-12 uger)

(n=12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

, ng.h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

a n=11 for AUC12t.

Farmakokinetik resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og

tredje trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten (n=16)

Tredje trimester

af graviditeten

(n=14)

Post partum

(6-12 uger)

(n=15)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

, ng.h/ml

62.289 ± 16.23

61.112 ± 13.790

92.116± 29.241

dk_hum_56893_spc.doc

Side 42 af 46

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

for total-

darunavir hhv. 28 %, 26 % og 26 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester af

graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 18 % og 16 %

lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

for total-

darunavir hhv. 33 %, 31 % og 30 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester af

graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 29 %, 32 % og 50

% lavere i forhold til post partum.

Behandling med 800/150 mg darunavir/cobicistat en gang daglig under graviditeten,

resulterede i en lav darunavir eksponering. Hos kvinder der fik darunavir/cobicistat under

andet trimester af graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 49 %, 56 % og 92 % lavere i forhold til post partum. I tredje

trimester af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 37 %,

50 % og 89 % lavere i forhold til post partum. Den ubundne fraktion var også væsentligt

reduceret, inklussiv omkring 90 % reduktioner af C

niveauer. Hovedårsagen til disse lave

eksponeringer er en væsentlig reduktion i cobicistat eksponering, som konsekvens af

graviditets-associeret enzym induktion (se herunder).

Farmakokinetik resultater for total-darunavir efter administration af 800/150 mg

darunavir/cobicistat en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Pharmakokinetik

af

total darunavir

(mean ± SD)

Andet

trimester

af

graviditet

(n=7)

Tredje trimester af

graviditet

(n=6)

Post partum

(6-12 weeks)

(n=6)

, ng/mL

4,340 ± 1,616

4,910 ± 970

7,918 ± 2,199

, ng.h/mL

47,293 ± 19,058

47,991 ± 9,879

99,613 ± 34,862

, ng/mL

168 ± 149

184 ± 99

1,538 ± 1,344

Eksponeringen af cobicistat var lavere under graviditet, hvilket potentielt førte til

suboptimal boost af darunavir. Under andet trimester af graviditeten var cobicisat C

og C

hhv. 50 %, 63 % og 83 % lavere i forhold til post partum. Under tredje

trimester af graviditeten var cobicistat C

, AUC

og C

hhv. 27 %, 49 % og 83 %

lavere i forhold til post partum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt, men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

dk_hum_56893_spc.doc

Side 43 af 46

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

identificeret nogen større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i kombination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis til 110

mennesker. I en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir

med og uden ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden

fravænning, og åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i

kombination med ritonavir medførte et fald i antallet af hvalpe, der udviste

forskrækkelsesrespons på dag 15 af diegivningen og en reduceret overlevelse for hvalpene

under diegivningsperioden. Disse virkninger kan være sekundære til hvalpenes

eksponering for det aktive stof via mælken og/eller maternel toksicitet. Ingen funktioner

efter fravænning blev påvirket af darunavir alene eller i kombination med ritonavir. Hos

unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26, blev der observeret øget mortalitet med

krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i plasma, lever og hjerne var betydeligt højere

end hos voksne rotter efter sammenlignelige doser i mg/kg ved en alder på mellem 5 og 11

dage. I en alder på over 23 dage var eksponeringen sammenlignelig med eksponeringen

hos voksne rotter. Det er sandsynligt, at den øgede eksponering i hvert fald til dels

skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende enzymer ikke er fuldt udviklede hos unge

rotter. Der blev ikke konstateret behandlingsrelateret mortalitet hos unge rotter, der fik en

dosis på 1.000 mg/kg darunavir (enkeltdosis) i en alder på 26 dage eller en dosis på 500

mg/kg (gentagen dosis) i alderen fra 23 til 50 dage, og eksponeringen og toksicitetsprofilen

var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør darunavir plus lavdosis ritonavir ikke bruges til pædiatriske

patienter under 3 år.

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter. Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev

observeret hos hanrotter. Administration af darunavir forårsagede ikke en statistisk

signifikant stigning i incidensen af andre benigne eller maligne neoplasmer hos mus eller

rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og tumorer i skjoldbruskkirtlen hos

gnavere anses for at være af begrænset relevans for mennesker. Gentagen administration af

darunavir til rotter forårsagede induktion af mikrosomale enzymer i leveren og øgede

eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som prædisponerer rotter, men ikke

mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de højeste af de testede doser var den

systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir mellem 0,4- og 0,7 gange (mus)

og 0,7- og 1gang (rotter), sammenlignet med den, der blev observeret hos mennesker ved

de anbefalede terapeutiske doser.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 44 af 46

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressiv nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon (type A) (E1202)

Kolloid vandfrit silica (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Darunavir "STADA" 400 mg

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Magrogol (3350) (E1521)

Talcum (E553b)

Sunset yellow FCF (E110)

Darunavir "STADA" 800 mg

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Magrogol (3350) (E1521)

Talcum (E553b)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dåser: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Blisterpakning:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

dk_hum_56893_spc.doc

Side 45 af 46

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Darunavir "STADA" 400 mg:

Hvid HDPE-beholder med 60 tabletter, lukket med hvidt polypropylen (PP), børnesikret

låg.

Aluminium-PVC/PE/PVDC perforeret blisterpakning med 30, 35, 70, 90 tabletter eller

30x1, 35x1, 70x1, 90x1 tabletter (unit-dose).

Darunavir "STADA" 800 mg:

Hvid HDPE-beholder med 30 tabletter, lukket med hvidt polypropylen (PP), børnesikret

låg og en multipakning med 90 (3 pakninger med 30) tabletter.

Aluminium-PVC/PE/PVDC perforeret blisterpakning med 35, 60, 70 tabletter

35x1, 60x1,

70x1 tabletter (unit-dose).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

STADAstrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

400 mg: 56893

800 mg: 56895

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

24. august 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. juli 2019

dk_hum_56893_spc.doc

Side 46 af 46

Andre produkter

search_alerts

share_this_information