Darunavir "Sandoz" 800 mg filmovertrukne tabletter

13. marts 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Darunavir "Sandoz", filmovertrukne tabletter 800 mg

D.SP.NR.

30098

LÆGEMIDLETS NAVN

Darunavir "Sandoz"

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 800 mg darunavir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Mørkerød, oval filmovertrukket tablet præget med “800” på den ene side og glat på den

anden side.

Størrelse: ca. 20,2 x 10,1 mm.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Darunavir "Sandoz", administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir "Sandoz", co-administreret med cobicistat, er i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af human immundefektvirus (hiv-1)-

infektion hos voksne patienter (se pkt. 4.2).

Darunavir "Sandoz" 800 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte passende

behandlingsregimer til behandling af hiv-1-infektion hos voksne og pædiatriske patienter

fra en alder af 3 år og en legemsvægt på mindst 40 kg hos:

ART-naive (som ikke tidligere har fået antiretroviral behandling) (se pkt. 4.2).

ART-erfarne uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs), og som

har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l.I

forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Darunavir "Sandoz" hos

dk_hum_57089_spc.doc

Side 1 af 44

sådanne ART-erfarne patienter bør brugen af Darunavir "Sandoz" vejledes af

genotypebestemmelse (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-

infektion. Efter indledning af behandling med Darunavir "Sandoz" skal patienterne

rådgives om ikke at ændre doseringen eller lægemiddelformen eller stoppe med

behandlingen undtagen efter aftale med lægen.

Interaktionsprofilen for darunavir er afhængig af, om ritonavir eller cobicistat benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige kontraindikationer og

anbefalinger for darunavir og samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet

med ritonavir eller cobicistat (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Dosering

Darunavir "Sandoz" skal altid gives oralt med cobicistat eller lavdosis ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Produktresuméet for cobicistat eller ritonavir, som det måtte være relevant, skal derfor

læses, inden behandling med Darunavir "Sandoz" påbegyndes. Cobicistat er ikke indiceret

til brug to gange daglig eller til brug hos den pædiatriske population.

ART-naive voksne patienter

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med cobicistat 150 mg en gang

daglig eller ritonavir 100 mg en gang daglig i forbindelse med et måltid. Darunavir

"Sandoz" 800 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte regimet med 800 mg en gang

daglig.

ART-erfarne voksne patienter

Det anbefalede behandlingsregime er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, og som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100

x 10

celler /l, (se pkt. 4.1), kan der anvendes et regime med 800 mg en gang daglig

sammen med cobicistat 150 mg en gang daglig eller ritonavir 100 mg en gang daglig i

forbindelse med et måltid. Darunavir "Sandoz" 800 mg tabletter kan anvendes til at

sammensætte regimet med 800 mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-1-

genotypebestemmelse er det anbefalede behandlingsregime 600 mg to gange daglig

sammen med ritonavir 100 mg to gange daglig i forbindelse med et måltid. Se

produktresuméet for 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg darunavir tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 40 kg)

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang

daglig i forbindelse med et måltid. Dosis af cobicistat til administration sammen med

Darunavir "Sandoz" hos børn under 18 år, er ikke blevet fastlagt.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 2 af 44

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 40 kg)

Dosis af cobicistat til administration sammen med Darunavir "Sandoz" hos børn under 18

år, er ikke blevet fastlagt.

De anbefalede dosisregimer er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden DRV-RAMs*, som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000

kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.1) kan der anvendes et

regime på 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig i

forbindelse med et måltid. Darunavir "Sandoz" 800 mg tabletter kan anvendes til at

sammensætte regimet med 800 mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter, eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-

1- genotypebestemmelse, er det anbefalede behandlingsregime beskrevet i

produktresuméet for 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg darunavirtabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Rådgivning om glemte doser

Hvis en daglig dosis af Darunavir "Sandoz" og/eller cobicistat eller ritonavir glemmes i op

til 12 timer efter det tidspunkt, hvor den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres

om snarest muligt at tage den ordinerede dosis Darunavir "Sandoz" og cobicistat eller

ritonavir sammen med et måltid. Hvis det blev opdaget senere end 12 timer efter det

sædvanlige tidspunkt for indtagelse af en dosis, skal den glemte dosis springes over, og

patienten skal fortsætte efter den sædvanlige behandlingsplan.

Nedenstående vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af

cobicistat eller ritonavir og på et anbefalet dosisinterval på ca. 24 timer.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Darunavir "Sandoz"

skal derfor anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

Darunavir "Sandoz" anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Darunavir "Sandoz" må derfor ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Cobicistat er ikke blevet undersøgt hos patienter i

dialyse, og der kan derfor ikke gives nogen anbefaling vedrørende brug af

darunavir/cobicistat til disse patienter.

Cobicistat hæmmer den tubulære sekretion af kreatinin og kan forårsage mindre stigninger

i serumkreatinin og mindre fald i kreatinin-clearance. Brugen af kreatinin-clearance til

vurdering af renal elimineringsevne kan således være misvisende. Administration af

dk_hum_57089_spc.doc

Side 3 af 44

cobicistat som farmakokinetisk forstærker af darunavir må derfor ikke indledes hos

patienter med kreatinin-clearance under 70 ml/min., hvis samtidigt administrerede stoffer

kræver dosisjustering baseret på kreatininclearance, f.eks. emtricitabin, lamivudin,

tenofovirdisoproxil-fumarat eller adefovirdipovoxil.

For oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Pædiatrisk population

Darunavir "Sandoz" bør ikke anvendes til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt under 15 kg (se pkt. 4.4 og 5.3).

ART-naive pædiatriske patienter (under 3 år eller legemsvægt mindre end 15 kg)

Der kan ikke fastsættes dosisanbefalinger for denne population.

ART-naive pædiatriske patienter (3 år til 17 år og legemsvægt mindst 40 kg)

Behandlingsnaive unge i alderen 12 til 17 år med en legemsvægt på mindst 40 kg, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig, fik bestemt eksponeringen for darunavir,

som lå inden for det terapeutiske område som påvist hos voksne, der fik samme dosis.

Eftersom darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig også er registreret til anvendelse

hos behandlingserfarne unge, der ikke har mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs)*, og som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥

100 x 10

celler/l, er darunavir 800 mg en gang daglig også indiceret til behandlingserfarne

børn i alderen 3 til 17 år, der vejer mindst 40 kg. Dosen af darunavir med cobicistat er ikke

blevet fastlagt for denne patientpopulation.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Vedrørende dosisanbefalinger for børn henvises til produktresuméet for 75 mg, 150 mg,

300 mg og 600 mg darunavirtabletter.

Darunavir "Sandoz" bør ikke anvendes til børn med en legemsvægt under 15 kg, da

doseringen til denne population ikke er påvist hos tilstrækkeligt mange patienter.

Darunavir "Sandoz" bør ikke anvendes til børn under 3 år af sikkerhedsmæssige grunde.

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Darunavir "Sandoz" bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Darunavir "Sandoz" sammen med cobicistat eller lavdosis

ritonavir inden for 30 minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets sammensætning

påvirker ikke eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Brug til patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Samtidig behandling med et eller flere af følgende lægemidler er kontraindiceret på grund

af den forventede reduktion af plasmakoncentration af darunavir, ritonavir og cobicistat og

potentialet for tab af terapeutisk effekt (se pkt. 4.4 og 4.5).

dk_hum_57089_spc.doc

Side 4 af 44

Gælder for darunavir boostet med enten ritonavir eller cobicistat:

Kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

De potente CYP3A-induktorer rifampicin og naturlægemidler, som indeholder perikon

(Hypericum perforatum). Samtidig administration forventes at reducere

plasmakoncentrationen af darunavir, ritonavir og cobicistat, hvilket kunne medføre tab

af terapeutisk effekt og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.4 og 4.5).

Gælder for darunavir boostet med cobicistat, men ikke hvis darunavir er boostet med

ritonavir:

Darunavir boostet med cobicistat er mere følsomt for CYP3A-induktion end darunavir

boostet med ritonavir. Samtidig anvendelse med potente CYP3A-induktorer er

kontraindicere eftersom disse kan reducere eksponeringen for cobicistat og darunavir

med efterfølgende tab af terapeutisk effekt. Potente CYP3A-induktorer omfatter f.eks.

carbamazepin, phenobarbital og phenytoin (se pkt. 4.4 og 4.5).

Darunavir boostet med enten ritonavir eller cobicistat hæmmer elimination af aktive

stoffer, hvis clearance er stærkt afhængig af CYP3A, hvilket medfører forhøjet

eksponering for det samtidigt administrerede lægemiddel. Derfor er samtidig behandling

med lægemidler, der ved forhøjet plasmakoncentration sættes i forbindelse med alvorlige

og/eller livstruende bivirkninger, kontraindiceret (gælder for darunavir boostet med enten

ritonavir eller cobicistat). Disse aktive stoffer omfatter f.eks.:

alfuzosin (alfa-1-receptorantagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, quinidin, ranolazin, systemisk lidocain (antiarytmika/

midler mod angina pectoris)

astemizol, terfenadin (antihistaminer)

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (midler

mod arthritis urica) (se pkt. 4.5)

sekalealkaloider (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

cisaprid (gastrointestinale motilitetsstimulerende midler)

pimozid, quetiapin, sertindol (antipsykotika) (se pkt. 4.5)

triazolam, midazolam administreret oralt (sedativa/hypnotika) (om forsigtighed ved

parenteral administration af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil (PDE-5-

hæmmere)

simvastatin og lovastatin (HMG-CoA-reduktasehæmmere) (se pkt. 4.5)

ticagrelor (trombocythæmmende midler) (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

Darunavir "Sandoz" skal altid gives oralt sammen med cobicistat eller lavdosis ritonavir

som farmakokinetisk forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se

pkt. 5.2). Produktresuméet for cobicistat eller ritonavir, som det måtte være relevant, skal

derfor læses, inden behandling med Darunavir "Sandoz" påbegyndes.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 5 af 44

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir i signifikant grad. Det frarådes at ændre dosis af cobicistat

eller ritonavir.

Darunavir bindes hovedsageligt til surt α

-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til surt α

-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang daglig

Darunavir "Sandoz" anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir en gang

daglig til ART-erfarne patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere

mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000

kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre

optimerede baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne

population. Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end

subtype B (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Darunavir "Sandoz" anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

Graviditet

Darunavir "Sandoz" bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder, som

kræver samtidig medicinsk behandling, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering

for darunavir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af Darunavir "Sandoz" til patienter

over 65 år, skal der udvises forsigtighed ved administration af Darunavir "Sandoz" til

ældre patienter, for hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat

leverfunktion, samtidige sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

I løbet af det kliniske udviklingsprogram for darunavir/ritonavir (N=3.063) rapporteredes

alvorlige hudreaktioner, som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede aminotrans-

feraser, hos 0,4 % af patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og systemiske

symptomer) og Stevens-Johnsons syndrom er rapporteret i sjældne tilfælde (< 0,1 %), og

efter markedsføringen er toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret eksantematøs

pustulose blevet rapporteret. Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal Darunavir

"Sandoz"/ritonavir straks seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset

til, alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller

ledsmerter, blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir uden raltegravir eller

raltegravir uden darunavir/ritonavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Darunavir "Sandoz" skal anvendes med

forsigtighed hos patienter med kendt sulfonamidallergi.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 6 af 44

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir/ritonavir. Under det kliniske udviklingsprogram

(N=3.063) rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral

kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med eksisterende

leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har en øget risiko for at få

leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt dødelige

leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises

der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

Darunavir "Sandoz" anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir, og

patienterne bør monitoreres under behandlingen. Monitorering for forhøjet ASAT/ALAT

bør overvejes hos patienter med underliggende kronisk hepatitis eller cirrose eller hos

patienter, som havde forhøjede aminotransferaser før behandlingen – specielt i de første

mange måneders behandling med darunavir/ritonavir anvendt i kombination med cobicistat

eller lavdosis ritonavir.

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, anoreksi, kvalme, gulsot, mørkfarvning

af urin, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender Darunavir

"Sandoz" anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir, bør det overvejes

omgående at seponere behandlingen eller indstille den midlertidigt.

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af Darunavir "Sandoz" er ikke blevet fastslået hos patienter

med alvorlige, underliggende leversygdomme, og Darunavir "Sandoz" er derfor

kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion.

På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet darunavir bør Darunavir

"Sandoz" anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for darunavir/ritonavir for

patienter med nedsat nyrefunktion. Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til

plasmaproteiner, er det usandsynligt, at disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad

ved hæmodialyse eller peritonealdialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller

dosisjusteringer for disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Cobicistat er ikke blevet undersøgt

hos patienter i dialyse, og der kan derfor ikke gives nogen anbefaling vedrørende brugen af

darunavir/cobicistat til disse patienter (se pkt. 4.2).

Cobicistat reducerer den estimerede kreatinin-clearance på grund af hæmning af den

tubulære kreatinin-sekretion. Der skal tages højde for dette, hvis darunavir med cobicistat

administreres til patienter, hvor den estimerede kreatinin-clearance benyttes til

dosisjustering af samtidigt administrerede lægemidler (se pkt. 4.2 og produktresuméet for

cobicistat).

dk_hum_57089_spc.doc

Side 7 af 44

Der foreligger i øjeblikket utilstrækkelige data til at afgøre, om samtidig administration af

tenofovirdisoproxil-fumarat og cobicistat er forbundet med en større risiko for nyre-

relaterede bivirkninger sammenlignet med regimer, som inkluderer tenofovirdisoproxil-

fumarat uden cobicistat.

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI

(proteasehæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI eller blev genoptaget,

hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået, selvom

virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor oplyses om

muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For

lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er

tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til

monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines

for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studie med darunavir med lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret

at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og

kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

dk_hum_57089_spc.doc

Side 8 af 44

Interaktioner med lægemidler

Farmakokinetisk forstærker og samtidige lægemidler

Darunavir har forskellige interaktionsprofiler afhængigt af, om stoffet boostes med

ritonavir eller cobicistat:

Darunavir boostet med cobicistat er mere følsomt for CYP3A-induktion: samtidig

brug af darunavir/cobicistat og potente CYP3A-induktorer er derfor kontraindiceret

(se pkt. 4.3), og samtidig brug med svage til moderate CYP3A-induktorer kan ikke

anbefales (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af darunavir/ritonavir og darunavir/cobicistat med lopinavir/ritonavir,

rimpaficin og naturlægemidler, der indeholder perikon, Hypericum perforatum, er

kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Til forskel fra ritonavir har cobicistat ingen inducerende effekt på enzymer eller

transportproteiner (se pkt. 4.5). Hvis den farmakokinetiske forstærker ændres fra

ritonavir til cobicistat, skal der udvises forsigtighed i de første to uger af behandlingen

med darunavir/cobicistat, især hvis doser af samtidigt administrerede lægemidler er

blevet titreret eller justeret under brugen af ritonavir som farmakoforstærker.

Dosisreduktion af det samtidigt administrerede lægemiddel kan være påkrævet i disse

tilfælde.

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis efavirenz skal anvendes i kombination med

darunavir/ritonavir, bør der anvendes et regime med darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig. Se produktresuméet for 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg

darunavirtabletter (se pkt. 4.5).

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsprofilen for darunavir kan være forskellig afhængigt af, om ritonavir eller

cobicistat benyttes som farmakokinetisk forstærker. Anbefalingerne for samtidig brug af

darunavir og andre lægemidler, kan derfor variere afhængigt af, om darunavir boostes med

ritonavir eller cobicistat (se pkt. 4.3 og 4.4), og der skal ligeledes udvises forsigtighed i den

første tid af behandlingen, hvis den farmakokinetiske forstærker ændres fra ritonavir til

cobicistat (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som påvirker darunavireksponering (ritonavir som farmakoforstærker)

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, som inducerer CYP3A-

aktivitet, må forventes at forøge darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket vil forårsage

reducerede plasmakoncentrationer af disse stoffer og efterfølgende tab af terapeutisk effekt

af darunavir og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.3 og 4.4). CYP3A-induktorer, som er

kontraindiceret, omfatter f.eks. rifampicin, perikon og lopinavir.

Co-administration af darunavir og ritonavir med andre lægemidler, som hæmmer CYP3A,

kan nedsætte darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket kan medføre øgede plasma-

koncentrationer af darunavir og ritonavir. Co-administration med potente CYP3A4-

hæmmere kan ikke anbefales, og forsigtighed er påkrævet. Disse interaktioner er beskrevet

i nedenstående interaktionstabel (f.eks. indinavir, systemiske azoler som ketoconazol og

clotrimazol).

dk_hum_57089_spc.doc

Side 9 af 44

Lægemidler, som påvirker darunavireksponering (cobicistat som farmako

forstærker)

Darunavir og cobicistat metaboliseres via CYP3A, og co-administration med CYP3A-

induktorer kan derfor medføre subterapeutisk plasmaeksponering for darunavir. Darunavir

boostet med cobicistat er mere følsomt for CYP3A-induktion end darunavir boostet med

ritonavir. Co-administration af darunavir/cobicistat med lægemidler, som er potente

induktorer af CYP3A (f.eks. perikon, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og

phenytoin) er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Co-administration af darunavir/cobicistat med

svage til moderate CYP3A-induktorer (f.eks. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir,

telaprevir, fluticason og bosentan) kan ikke anbefales (se interaktionstabel nedenfor).

Ved administration sammen med potente CYP3A4-hæmmere gælder de samme

anbefalinger uafhængigt af, om darunavir er boostet med ritonavir eller med cobicistat (se

afsnittet ovenfor).

Lægemidler, som kan blive påvirket af darunavir boostet med ritonavir

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

darunavir/ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og CYP2D6 eller

transporteres af P-gp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne lægemidler,

hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en ca. 14-fold

stigning i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig.

Cobicistat 150 mg administreret med darunavir 800 mg en gang daglig forstærker de

farmakokinetiske parametre for darunavir på samme måde som ritonavir (se pkt. 5.2).

Derfor må darunavir kun anvendes i kombination med en farmakokinetisk forstærker (se

pkt. 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir med lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol), kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 10 af 44

Ritonavir hæmmer transportørerne P-glykoprotein, OATP1B1 og OATP1B3, og co-

administration med substrater for disse transportører kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af disse stoffer (f.eks. dabigatranetexilat, digoxin, statiner og

bosentan - se interaktionstabellen nedenfor).

Lægemidler, som kan blive påvirket af darunavir boostet med cobicistat

Anbefalingerne for darunavir boostet med ritonavir er også gældende for darunavir boostet

med cobicistat, hvad angår substrater for CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1

og OATP1B3 (se kontraindikationer og anbefalinger i ovenstående afsnit). Cobicistat 150

mg givet sammen med darunavir 800 mg en gang daglig forstærker darunavirs

farmakokinetiske parametre på en måde, som er sammenlignelig med ritonavir (se pkt.

5.2).

Til forskel fra ritonavir inducerer cobicistat ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 eller UGT1A1. For yderligere oplysninger om cobicistat, se produktresuméet

for cobicistat.

Interaktionstabel

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med

i tabellen nedenfor) er gennemført med

doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2). Effekten på co-administrerede lægemidler er derfor muligvis

undervurderet, og klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret.

Interaktionsprofilen for darunavir er afhængig af, om ritonavir eller cobicistat benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige anbefalinger for darunavir og

samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet med ritonavir eller cobicistat.

Ingen af de interaktionsstudier, som præsenteres i tabellen, er blevet udført med darunavir

boostet med cobicistat.

Der gælder de samme anbefalinger, medmindre andet specifikt er angivet. For yderligere

oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor (ikke fastsat (not determined) som ”ND”).

Retningen af pilen ud for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90 %

konfidensintervallet for den geometriske middelværdi værende inden for (↔), under (↓)

eller over (↑) 80-125 % intervallet.

I nedenstående tabel er den specifikke farmakokinetiske forstærker angivet, når

anbefalingerne er forskellige. Når anbefalingen er den samme for Darunavir "Sandoz",

uanset om det co-administreres med en lav dosis ritonavir eller cobicistat, anvendes termen

”boostet Darunavir "Sandoz"”.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 11 af 44

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32%

dolutegravir C

↓ 11%

darunavir ↔*

*Ved brug af historiske farmakokinetiske

data på tværs af studier

Boostet Darunavir "Sandoz" og

dolutegravir kan bruges uden

dosisjustering.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir

Cmin

elvitegravir C

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

darunavir C

Når Darunavir "Sandoz" co-

administreret med lavdosis ritonavir

(600/100 mg to gange dagligt)

anvendes i kombination med

elvitegravir, skal elvitegravirdosis

være 150 mg en gang om dagen.

Darunavir "Sandoz" co-administeret

med cobicistat må ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt lægemiddel, som

kræver en farmakoforstærker, da den

anbefalede dosis for en sådan

kombination ikke er fastlagt.

Farmakokinetik og dosisanbefalinger

for andre doser af darunavir eller med

elvitegravir/cobicistat er ikke blevet

fastlagt. Derfor anbefales co-

administration af Darunavir "Sandoz"

med lavdosis ritonavir i andre doser

end 600/100 mg to gange dagligt og

elvitegravir ikke. Co-administration

af Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir og elvitegravir ved

tilstedeværelse af cobicistat frarådes.

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et beskedent

fald i darunavirs plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs påvirkning

af darunavirs plasmakoncentration

ikke at være klinisk relevant. Boostet

Darunavir "Sandoz" og raltegravir

kan administreres uden

dosisjusteringer.

Nukleosid-revers–transkriptase-hæmmere (NRTI'er)

Didanosin

400 mg x 1

didanosin AUC ↓ 9%

didanosin

Cmin

didanosin C

↓ 16%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

darunavir C

Boostet Darunavir "Sandoz" og

didanosin kan administreres uden

dosisjusteringer. Didanosin skal

administreres på tom mave, således at

det bliver administreret 1 time før

eller 2 timer efter boostet Darunavir

"Sandoz", taget sammen med føde.

Tenofovir disoproxil

fumarat

300 mg x 1

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir

Cmin

↑ 37%

tenofovir C

↑ 24%

Monitorering af nyrefunktionen kan

være indiceret, når boostet Darunavir

"Sandoz" gives i kombination med

dk_hum_57089_spc.doc

Side 12 af 44

darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir

Cmin

↑ 24%

# darunavir C

↑ 16%

(↑ tenofovir fra effekten på MDR-1

transport i de renale tubuli)

tenofovir, især hos patienter med

underliggende systemisk eller renal

sygdom eller hos patienter, der tager

nefrotoksiske midler.

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med cobicistat reducerer

kreatininclearance.

Se pkt. 4.4, hvis kreatinin-clearance

benyttes ved dosisjustering af

tenofovir.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de andre

NRTI, zidovudin, emtricitabin, stavudin,

lamivudin, der primært udskilles via

nyrerne, og abacavir, som ikke

metaboliseres via CYP, forventes der

ikke nogen lægemiddelinteraktioner for

disse lægemidler og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir.

Boostet Darunavir "Sandoz" kan

administreres sammen med disse

NRTI’er uden dosisjusteringer.

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med cobicistat reducerer

kreatininclearance.

Se pkt. 4.4, hvis kreatinin-clearance

benyttes ved dosisjustering af

emtricitabin eller lamivudin.

Non-nukleosid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI'er)

Efavirenz

600 mg x 1

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz

Cmin

↑ 17%

efavirenz C

↑ 15%

darunavir

AUC ↓ 13%

darunavir Cmin

darunavir

(↑ efavirenz fra CYP3A-hæmning)

(↓ darunavir fra CYP3A-induktion)

Klinisk monitorering for

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget eksponering for

efavirenz kan være indiceret, når

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir gives

i kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

Darunavir "Sandoz"/ritonavir

800/100 mg x 1 kan medføre

suboptimal darunavir C

Hvis efavirenz skal anvendes i

kombination med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir, bør der anvendes

et regime med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir 600/100 mg x 2

(se pkt. 4.4).

Co-administration med Darunavir

"Sandoz" co-administreret med

cobicistat kan ikke anbefales (se pkt.

4.4).

Etravirin

100 mg x 2

etravirin AUC ↓ 37%

etravirin

Cmin

↓ 49%

etravirin C

↓ 32%

darunavir AUC ↑ 15%

darunavir

Cmin

darunavir C

Darunavir "Sandoz" kan

administreres sammen med lavdosis

ritonavir og etravirin 200 mg x 2

uden dosisjusteringer.

Co- administration med Darunavir

"Sandoz" co-administreret med

cobicistat kan ikke anbefales (se pkt.

4.4).

Nevirapin

200 mg x 2

nevirapin AUC ↑ 27%

nevirapin

Cmin

↑ 47%

Darunavir "Sandoz" kan

administreres sammen med lavdosis

dk_hum_57089_spc.doc

Side 13 af 44

nevirapin C

↑ 18%

darunavir:

koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske data.

(↑ nevirapin fra CYP3A-hæmning)

ritonavir og nevirapin uden

dosisjusteringer.

Co-dministration med Darunavir

"Sandoz" coadministreret med

cobicistat kan ikke anbefales (se pkt.

4.4).

Rilpivirin

150 mg x 1

rilpivirin AUC ↑ 130%

rilpivirin

Cmin

↑ 178%

rilpivirin C

↑ 79%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

↓ 11%

darunavir C

Boostet Darunavir "Sandoz" og

rilpivirin kan administreres uden

dosisjusteringer.

Proteasehæmmere (PI) –uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

†

Atazanavir

300 mg x 1

atazanavir AUC ↔

atazanavir

Cmin

↑ 52%

atazanavir C

↓ 11%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir

Atazanavir: Sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg x 1 vs

atazanavir 300 mg x 1 i kombination

med darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2.

Darunavir: Sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 vs

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 i

kombination med atazanavir 300 mg x 1.

Darunavir "Sandoz" kan

administreres sammen med lavdosis

ritonavir og atazanavir uden

dosisjusteringer.

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som kræver

farmakoforstærkning med en

CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.2).

Indinavir

800 mg x 2

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir

Cmin

↑ 125%

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24%

darunavir Cmin

↑ 44%

darunavir

↑ 11%

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg x 2 vs

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg x 2. Darunavir:

sammenligning af darunavir/ritonavir

400/100 mg x 2 vs darunavir/ritonavir

400/100 mg i kombination med indinavir

800 mg x 2.

Ved kombination af indinavir og

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan

dosisjustering af indinavir fra 800 mg

x 2 til 600 mg x 2 være nødvendig

pga. intolerans.

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som kræver

farmakoforstærkning med en

CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.5).

Saquinavir

1,000 mg x 2

darunavir

AUC ↓ 26%

darunavir Cmin

↓ 42%

darunavir

↓ 17%

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir

Cmin

↓ 18%

saquinavir

↓ 6%

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg x 2 vs

Det anbefales ikke at kombinere

saquinavir med Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir.

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som kræver

farmakoforstærkning med en

dk_hum_57089_spc.doc

Side 14 af 44

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg x 2.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 vs

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med saquinavir 1.000 mg x

CYP3A4-hæmmer (se pkt. 4.5).

Proteasehæmmere (PI) - med co-administration af lavdosis ritonavir

†

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg x 2

Lopinavir/ritonavir

533/133.3 mg x 2

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir

Cmin

↑ 23%

lopinavir C

↓ 2%

darunavir

AUC ↓ 38%

darunavir

Cmin

↓ 51%

darunavir

↓ 21%

lopinavir AUC ↔

lopinavir

Cmin

↑ 13%

lopinavir C

↑ 11%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir

Cmin

↓ 55%

darunavir C

↓ 21%

baseret på ikke-dosisnormaliserede

værdier

På grund af et fald i eksponering

(AUC) af darunavir med 40 % er de

rette doser af kombinationen ikke

blevet fastlagt. Derfor er samtidig

brug af kombinationsproduktet

lopinavir/ritonavir og boostet

Darunavir "Sandoz" kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

CCR5-HÆMMER

Maraviroc

150 mg x 2

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc

Cmin

maraviroc

↑ 129%

darunavir, ritonavir-koncentrationer er i

overensstemmelse med de historiske

data.

Maraviroc-dosis skal være 150 mg x

2, når det administreres sammen med

boostet Darunavir "Sandoz".

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil metaboliseres

via CYP3A og kan dermed hæmmes af

Darunavir ""Sandoz"" co-administreret

med lavdosis ritonavir.

Samtidig brug med boostet Darunavir

"Sandoz" kan nødvendiggøre

nedsættelse af alfentanildosis og

kræver monitorering for risici i

forbindelse med forlænget eller

forsinket respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flecainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidocaine (systemisk)

Quinidin

Ranolazin

Ikke undersøgt. Darunavir "Sandoz"

forventes at øge plasmakoncentrationen

af disse antiarytmika.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og om

muligt anbefales monitorering af

terapeutisk koncentration for disse

antiarytmika ved coadministration

med boostet Darunavir "Sandoz".

Boostet Darunavir "Sandoz" og

amiodaron, bepridil, dronedaron,

systemisk lidocain, quinidin eller

ranolazin er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Digoxin

0,4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61%

digoxin

Cmin

digoxin

↑ 29%

Da digoxin har et snævert terapeutisk

indeks, anbefales det at starte med at

udskrive den lavest mulige dosis

dk_hum_57089_spc.doc

Side 15 af 44

(↑ digoxin fra en sandsynlig hæmning af

Pg-p (P-glykoprotein))

digoxin, hvis der skal gives digoxin

til patienter i behandling med boostet

Darunavir "Sandoz". Dosis af digoxin

skal titreres forsigtigt for at opnå den

ønskede kliniske effekt samtidig med,

at patientens generelle kliniske

tilstand vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg x 2

clarithromycin AUC ↑ 57%

clarithromycin

Cmin

↑ 174%

clarithromycin C

↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin

↑ 1%

#darunavir C

14-OH-clathromycin-koncentrationerne

var ikke målbare ved kombination med

Darunavir ""Sandoz""/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-hæmning

og mulig P-gp-hæmning (P-

glykoprotein))

Der skal udvises forsigtighed, når

clarithromycin kombineres med

boostet Darunavir "Sandoz".

For patienter med nedsat

nyrefunktion henvises til

produktresuméet for clarithromycin

for oplysninger om anbefalet dosis.

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Dabigatran etexilat

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

Darunavir "Sandoz" med disse

antikoagulantia kan øge

koncentrationerne af antikoagulanset.

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning)

Brug af boostet Darunavir "Sandoz"

sammen med disse antikoagulantia

frarådes.

Warfarin

Ikke undersøgt. Warfarinkoncentrationer

kan blive påvirket ved samtidig

administration af darunavir med lavdosis

ritonavir.

Det anbefales at monitorere INR

(International normaliseret ratio), når

warfarin kombineres med boostet

Darunavir "Sandoz".

ANTIEPILEPTIKA

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og

Phenytoin forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir og

dets farmakoforstærker.

(induktion af CYP-enzymer)

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir bør

ikke anvendes i kombination med

disse lægemidler.

Brug af disse lægemidler sammen

med Darunavir "Sandoz" /cobicistat

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Carbamazepin

200 mg x 2

carbamazepin AUC ↑ 45%

carbamazepin

Cmin

↑ 54%

carbamazepin C

↑ 43%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

↓ 15%

darunavir C

Der er ikke anbefalet dosisjustering af

Darunavir "Sandoz"/ritonavir. Hvis

der er behov for at kombinere

Darunavir "Sandoz"/ritonavir med

carbamazepin, skal patienterne

monitoreres for potentielle

carbamazepinrelaterede bivirkninger.

Carbamazepin koncentrationer skal

monitoreres og der dosistitreres til et

passende respons. På baggrund af

observationer kan der være behov for,

at carbamazepindoseringen skal

reduceres med 25-50 % ved samtidig

behandling med Darunavir "Sandoz"/

ritonavir.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 16 af 44

Brug af carbamazepin sammen med

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med cobicistat er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg x 1

Sertralin

50 mg x 1

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39%

paroxetin

Cmin

↓ 37%

paroxetin C

↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir

sertralin AUC ↓ 49%

sertralin

Cmin

↓ 49%

sertralin C

↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir

I kontrast til disse data med

darunavir/ritonavir kan

darunavir/cobicistat øge

plasmakoncentrationen af disse

antidepressiva (CYP2D6-og/eller

CYP3Ahæmning)

Samtidig brug af boostet Darunavir

"Sandoz" og disse antidepressiva kan

øge koncentrationerne af

antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning)

Hvis antidepressiva coadministreres

med boosted Darunavir "Sandoz",

anbefales dosistitrering af

antidepressivummet ud fra en klinisk

vurdering af antidepressivt respons.

Ydermere skal patienter, der får en

stabil dosis af disse antidepressiva, og

som starter behandling med boosted

Darunavir "Sandoz", monitoreres for

antidepressivt respons.

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af boosted

Darunavir "Sandoz" med disse

antidepressiva, og det kan være

nødvendigt at justere dosis af

antidepressivummet.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Ikke undersøgt. Baseret på teoretiske

overvejelser forventes Darunavir

"Sandoz" coadministreret med

cobicistat at øge plasmakoncentrationen

af metformin.

(MATE1-hæmning)

Omhyggelig monitorering af

patienten og justering af

metformindosis anbefales til

patienter, som tager Darunavir

"Sandoz" co-administreret med

cobicistat. (Gælder ikke for

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med ritonavir)

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan nedsætte

plasmakoncentrationen af voriconazol.

(induktion af CYP enzymerne)

Koncentrationen af voriconazol kan

øges eller nedsættes ved co-

administration med Darunavir "Sandoz"

co-administreret med cobicistat.

(hæmning af CYP enzymer)

Voriconazol bør ikke kombineres

med boostet Darunavir "Sandoz",

medmindre en risk/benefitvurdering

retfærdiggør brug af voriconazol.

Ketoconazol

200 mg x 2

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol

Cmin

↑ 868%

ketoconazol C

↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir Cmin

↑ 73%

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales ved

kombination med boostet Darunavir

"Sandoz". Ved behov for co-

administration bør den daglige dosis

dk_hum_57089_spc.doc

Side 17 af 44

#darunavir

↑ 21%

(CYP3A hæmning)

af ketoconazol ikke overskride 200

Fluconazol

Posaconazol

Ikke undersøgt. Boostet Darunavir

"Sandoz" kan øge

plasmakoncentrationen af antimykotika

(P-gp-hæmning), og posaconazol og

fluconazol kan øge koncentrationen af

darunavir. (CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales.

Itraconazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af itraconazol og boostet

Darunavir "Sandoz" kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir og

itraconazol. (CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales ved

kombination med boostet Darunavir

"Sandoz". Ved behov for co-

administration bør den daglige dosis

af itraconazol ikke overskride 200

Clotrimazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af clotrimazol og boostet

Darunavir "Sandoz" kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir og/

eller clotrimazol. Darunavir AUC

33 % (baseret på en populations-

farmakokinetisk model)

Der skal der udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales ved

behov for co-administration af

clotrimazol.

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

cochicin og boostet Darunavir "Sandoz"

kan øge eksponeringen for colchicin.

(CYP3A- og/eller P-glykoprotein-

hæmning)

Dosisreduktion eller seponering af

colchicin anbefales hos patienter med

normal nyre- og leverfunktion, hvis

behandling med boostet Darunavir

"Sandoz" er nødvendig. Colchicin

sammen med boostet Darunavir

"Sandoz" er kontraindiceret til

patienter med nedsat nyre- eller

leverfunktion (se pkt. 4.3).

MALARIAMIDLER

Artemether/Lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter 0,

8, 24, 36, 48, og 60 timer

artemether AUC ↓ 16%

artemether

Cmin

artemether C

↓ 18%

dihydroartemisinin AUC ↓ 18%

dihydroartemisinin

Cmin

dihydroartemisinin C

↓ 18%

lumefantrin AUC ↑ 175%

lumefantrin

Cmin

↑ 126%

lumefantrin C

↑ 65%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

↓ 13%

darunavir

Kombinationen af boostet Darunavir

"Sandoz" og artemether/lumefantrin

kan anvendes uden dosisjusteringer.

Der skal dog udvises forsigtighed på

grund af den øgede eksponering for

lumefantrin.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og

rifampicin er potente CYP3A-

induktorer, som er vist at forårsage et

væsentligt fald i koncentrationen af

andre proteasehæmmere. Dette kan

resultere i tab af virologisk respons og

resistensudvikling (CYP-

enzyminduktion). Under forsøg på at

imødegå den nedsatte eksponering, ved

Kombinationen af rifapentin og

boostet Darunavir "Sandoz" frarådes.

Kombinationen af rifampicin og

boostet Darunavir "Sandoz" er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

dk_hum_57089_spc.doc

Side 18 af 44

at øge dosis af andre proteasehæmmere

med lavdosis ritonavir, blev der set en

høj frekvens af leverreaktioner med

rifampicin.

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC** ↑ 55%

rifabutin

Cmin

↑ ND

rifabutin

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir

Cmin

↑ 68%

darunavir C

↑ 39%

totalt aktivt rifabutin (moderstof + 25-

O-desacetylmetabolit

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg x 1 og 150 mg

hver anden dag i kombination med

darunavir/ritonavir (600/100 mg x 2).

Studiet viste samtidig en ca. 10 gange

forøgelse af den daglige eksponering af

den aktive metabolit 25-O-

desacetylrifabutin.

Desuden blev AUC for totalt aktivt

rifabutin (moderstof + 25-O-desacetyl

metabolit) forøget 1,6 gange, mens

Cmax

forblev sammenlignelig.

Der mangler data på sammenligning

med en referencedosis på 150 mg x 1.

(Rifabutin er en induktor af og substrat

for CYP3A.) Der er observeret øget

systemisk eksponering af darunavir ved

samtidig brug af rifabutin (150 mg hver

anden dag) og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med 100 mg

ritonavir.

For patienter, der får

kombinationsbehandling med

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med ritonavir, er det nødvendigt at

reducere dosis af rifabutin med 75 %

af den sædvanlige dosis på 300

mg/dag (f.eks. rifabutin 150 mg hver

anden dag) samt en skærpelse i

overvågningen af rifabutinrelaterede

bivirkninger. I tilfælde af

sikkerhedsmæssige risici skal det

overvejes at forlænge

doseringsintervallet yderligere

og/eller monitorere

rifabutinniveauerne.

Der skal tages højde for de officielle

retningslinjer for korrekt behandling

af tuberkulose hos hivinficerede

patienter.

På baggrund af sikkerhedsprofilen for

darunavir/ritonavir giver denne øgede

eksponering af darunavir ved

samtidig administration af rifabutin

ikke anledning til en justering af dosis

for darunavir/ritonavir.

På baggrund af en farmakokinetisk

model er det også relevant at reducere

dosis med 75 % hos patienter, der får

rifabutin i andre doser end 300

mg/dag.

Co-administration af Darunavir

"Sandoz" co-administreret med

cobicistat og rifabutin frarådes.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Ikke undersøgt. Boostet Darunavir

"Sandoz" forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antineoplastika. (CYP3A-hæmning)

Koncentrationerne af disse

lægemidler kan øges ved co-

administration med boostet Darunavir

"Sandoz", hvilket kan øge risikoen

for de bivirkninger, der normalt ses

med disse midler.

Der skal udvises forsigtighed ved

kombination af et af disse

antineoplastiske midler og boostet

Darunavir "Sandoz".

Samtidig brug af everolimus og

boostet Darunavir "Sandoz" frarådes.

TROMBOCYTHÆMMENDE MIDLER

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration med

boostet Darunavir "Sandoz" kan

medføre en markant stigning i

Samtidig administration af boostet

Darunavir "Sandoz" og ticagrelor er

kontraindiceret.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 19 af 44

eksponeringen for ticagrelor.

Det anbefales at bruge

trombocythæmmere, som ikke

påvirkes af CYP-hæmning eller -

induktion (f.eks. prasugrel).

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Ikke undersøgt. Boostet Darunavir

"Sandoz" forventes at øge

plasmakoncentrationen af dette

antipsykotikum. (CYP3A-hæmning)

Samtidig administration af boostet

Darunavir "Sandoz" og quetiapin er

kontraindiceret, da quetiapinrelateret

toksicitet derved kan øges. En øget

koncentration af quetiapin kan føre til

koma.

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Pimozid

Sertindol

Ikke undersøgt. Boostet Darunavir

"Sandoz" forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antipsykotika. (CYP2D6-hæmning

og/eller P-gp)

Det kan være nødvendigt at nedsætte

dosis af disse lægemidler ved co-

administration med boostet Darunavir

"Sandoz".

Samtidig administration af boostet

Darunavir "Sandoz" og pimozid eller

sertindol er kontraindiceret.

BETABLOKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Boostet Darunavir

"Sandoz" forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

betablokkere. (CYP2D6-hæmning)

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af boostet

Darunavir "Sandoz" med

betablokkere. En lavere dosis af

betablokkeren bør overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Boostet Darunavir

"Sandoz" kan forventes at øge

plasmakoncentrationen af

calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning)

Klinisk monitorering af terapeutiske

og uønskede virkninger anbefales, når

disse lægemidler administreres

sammen med boostet Darunavir

"Sandoz"

KORTIKOSTEROIDER

Fluticason

Budesonid

I et klinisk studie hvor ritonavir 100 mg

kapsler to gange dagligt blev

administreret samtidig med 50 μg

intranasalt fluticasonpropionat (4 gange

dagligt) i 7 dage hos raske

forsøgspersoner, steg plasmaniveauerne

af fluticasonpropionat signifikant,

hvorimod de naturlige kortisolniveauer

faldt med ca. 86 % (90 %

konfidensinterval 82-89 %). Der kan

forventes en større effekt, når fluticason

inhaleres. Der er blevet rapporteret

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får

ritonavir samt inhaleret eller intranasalt

administreret fluticason. Dette kan også

forekomme med andre kortikosteroider,

der metaboliseres via P4503A, f.eks.

budesonid. Virkningerne af høj

systemisk eksponering for fluticason på

Samtidig administration af boostet

Darunavir "Sandoz" og disse

glukokortikoider anbefales ikke,

medmindre den mulige fordel ved

behandlingen opvejer risikoen ved

systemiske kortikosteroideffekter.

En dosisreduktion af glukokortikoid

bør overvejes med grundig

monitorering af lokale og systemiske

effekter eller et skift til et

glukokortikoid, der ikke er et substrat

for CYP3A (f.eks. beclomethason). I

tilfælde af seponering af

glukokortikoider skal dette muligvis

foretages som en progressiv

dosisaftrapningsreduktion over en

længere periode.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 20 af 44

plasmaniveauerne af ritonavir kendes

endnu ikke.

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Dexamethason kan

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir. (CYP3A-induktion)

Systemisk dexamethason skal bruges

med forsigtighed ved kombination

med Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir.

Prednison

Ikke undersøgt. Darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af prednison.

(CYP3A-hæmning)

Samtidig brug af boostet Darunavir

"Sandoz" med lavdosis ritonavir og

prednison kan øge risikoen for

udvikling af systemiske

kortikosteroidvirkninger, herunder

Cushings syndrom og adrenal

suppression. Klinisk monitorering

anbefales ved co-administration af

boostet Darunavir "Sandoz" med

kortikosteroider.

ENDOTELINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

bosentan og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan.

Bosentan forventes at reducere

plasmakoncentrationen af darunavir og/

eller dets farmakoforstærker. (CYP3A-

induktion)

Ved samtidig administration af

Darunavir "Sandoz" og lavdosis

ritonavir skal patienten monitoreres

for tolerabilitet af bosentan.

Co-administration af Darunavir

"Sandoz" co-administreret med

cobicistat og bosentan frarådes.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A-proteasehæmmere

Telaprevir

750 mg hver 8. time

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir

Cmin

↓ 32%

telaprevir C

↓ 36%

darunavir AUC

↓ 40%

darunavir

Cmin

↓ 42%

darunavir C

↓ 40%

Det anbefales ikke at co-administrere

boostet Darunavir "Sandoz" og

telaprevir.

Boceprevir

800 mg x 3

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir

Cmin

↓ 35%

boceprevir C

↓ 25%

darunavir AUC ↓ 44%

darunavir

Cmin

↓ 59%

darunavir C

↓ 36%

Det anbefales ikke at co-administrere

boostet Darunavir "Sandoz" og

boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir

Cmin

↑ 358%

simeprevir C

↑ 79%

darunavir AUC ↑ 18%

darunavir

Cmin

↑ 31%

darunavir C

Simeprevirdosis i dette

interaktionsstudie var 50 mg ved co-

administration med darunavir/ritonavir,

sammenlignet med 150 mg i den

gruppe, der blev behandlet med

simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

boostet Darunavir "Sandoz" og

simeprevir.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

Boostet Darunavir "Sandoz" må ikke

dk_hum_57089_spc.doc

Side 21 af 44

(Hypericum perforatum)

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir eller dets farmakoforstærkere.

(CYP-induktion)

anvendes samtidig med produkter,

der indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.3). Hvis en

patient allerede tager perikon, bør

behandlingen med perikon seponeres,

og om muligt måles det virale niveau.

Eksponering over for darunavir (og

ritonavir) kan øges, når perikon

seponeres. Denne inducerende effekt

kan vare mindst 2 uger efter

seponering af perikon.

HMG COA-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt. Plasmakoncentrationen

af lovastatin og simvastatin forventes at

stige markant, når de gives sammen

med boostet Darunavir "Sandoz".

(CYP3A-hæmning)

Øgede plasmakoncentrationer af

lovastatin eller simvastatin kan

forårsage myopati, herunder

rabdomyolyse. Samtidig brug af

lovastatin eller simvastatin og boostet

Darunavir "Sandoz" er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg x 1

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin

Cmin

↑ ≈5.5-10 gange

atorvastatin C

↑ ≈2 gange

#darunavir

Hvis der er behov for administration

af atorvastatin og boostet Darunavir

"Sandoz", anbefales det at starte med

en atorvastatindosis på 10 mg x 1.

Derefter kan dosis af atorvastatin

øges gradvist på grundlag af det

kliniske respons.

Pravastatin

40 mg enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81%

pravastatin

Cmin

pravastatin C

↑ 63%

en op til 5 gangs forøgning blev set

hos en begrænset undergruppe af

forsøgspersoner

Hvis der er behov for administration

af pravastatin og boostet Darunavir

"Sandoz", anbefales det at starte med

den lavest mulige dosis af pravastatin

og optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

Rosuvastatin

10 mg x 1

rosuvastatin AUC ↑ 48%

rosuvastatin C

↑ 144%

baseret på offentliggjorte data

Hvis der er behov for administration

af rosuvastatin og boostet Darunavir

"Sandoz", anbefales det at starte med

den lavest mulige dosis af

rosuvastatin og optitrere til den

ønskede kliniske effekt samtidig med

overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg x 2

# darunavir AUC ↔

# darunavir

Boostet Darunavir "Sandoz" kan

administreres sammen med H

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for disse

immunsuppresiva vil øges ved samtidig

administration af Darunavir ""Sandoz""

og lavdosis ritonavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus og

boostet Darunavir "Sandoz" frarådes.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 22 af 44

INHALEREDE β-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

salmeterol og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af salmeterol.

Samtidig anvendelse af salmeterol og

boostet Darunavir "Sandoz" anbefales

ikke. Kombinationen kan medføre en

øget risiko for kardiovaskulære

bivirkninger af salmeterol inklusive

QT-forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi.

NARKOTISKE ANALGETIKA / BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

individuel dosering fra 55

mg-150 mg x 1

R(-) methadon AUC ↓ 16%

R(-) methadon C

↓ 15%

R(-) methadon C

↓ 24%

Darunavir/cobicistat forventes, i

modsætning hertil, at øge

plasmakoncentrationen af methadon (se

produktresuméet for cobicistat).

Det er ikke nødvendigt at justere

methadondosis, når der påbegyndes

behandling med boostet Darunavir

"Sandoz". Dog kan det være

nødvendigt at justere methadondosis,

ved samtidig administration over en

længere periode. Derfor anbefales

klinisk monitorering, da justering af

vedligeholdelsesbehandling kan være

nødvendig hos nogle patienter.

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg–16/4 mg x 1

buprenorphin AUC ↓ 11%

buprenorphin C

↓ 8%

norbuprenorphin AUC ↑ 46%

norbuprenorphin C

↑ 71%

norbuprenorphin C

↑ 36%

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon

Den kliniske relevans af stigningen i

norbuprenorphins farmakokinetiske

parametre er ikke fastlagt.

Dosisjustering af buprenorphin er

måske ikke nødvendig ved

administration sammen med boostet

Darunavir "Sandoz", men en

omhyggelig klinisk monitorering for

tegn på opioidtoksicitet anbefales.

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Ethinylestradiol

Norethindron

35 µg/1 mg x 1

ethinylestradiol AUC ↓ 44%

ethinylestradiol C

↓ 62%

ethinylestradiol C

↓ 32%

norethindron AUC ↓ 14%

norethindron C

↓ 30%

norethindron C

Det anbefales at bruge andre eller

supplerende

svangerskabsforebyggende metoder,

når østrogenbaserede kontraceptiva

gives sammen med boostet Darunavir

"Sandoz". Patienter, der får

hormonbehandling med østrogen,

skal monitoreres klinisk for tegn på

østrogenmangel.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I et interaktionsstudie

blev der

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene og

en enkeltdosis sildenafil på 25 mg

administreret sammen med Darunavir

"Sandoz" og lavdosis ritonavir.

Kombination af avanafil og boostet

Darunavir "Sandoz" er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der skal

udvises forsigtighed ved samtidig

brug af andre PDE-5-hæmmere til

behandling af erektil dysfunktion og

boostet Darunavir "Sandoz". Hvis

samtidig brug af sildenafil, vardenafil

eller tadalafil og boostet Darunavir

"Sandoz" er indiceret, anbefales det at

give en enkeltdosis sildenafil på højst

25 mg i løbet af 48 timer, en

enkeltdosis vardenafil på højst 2,5 mg

i løbet af 72 timer eller en enkeltdosis

tadalafil på højst 10 mg i løbet af 72

timer.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 23 af 44

Til behandling af pulmonal

arteriel hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

sildenafil eller tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension og

boostet Darunavir "Sandoz" kan øge

plasmakoncentrationen af sildenafil og

tadalafil. (CYP3A-hæmning)

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af pulmonal

arteriel hypertension administreret

sammen med boostet Darunavir

"Sandoz" er ikke fastlagt. Der er øget

risiko for sildenafil-relaterede

bivirkninger (inklusive

synsforstyrrelser, hypotension,

forlænget erektion og synkope). Co-

administration af boostet Darunavir

"Sandoz" og sildenafil til behandling

af pulmonal arteriel hypertension er

derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Co-administration af tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension og boostet Darunavir

"Sandoz" anbefales ikke.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

20 mg x 1

# darunavir AUC ↔

# darunavir

Boostet Darunavir "Sandoz" kan

administreres sammen

protonpumpehæmmere uden

dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Triazolam

Midazolam (parenteral)

Zoldipem

Midazolam (oral)

Triazolam

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

metaboliseres i vid udstrækning af

CYP3A. Co-administration med boostet

Darunavir "Sandoz" kan give anledning

til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Co-administration af parenteral

midazolam med boostet Darunavir

"Sandoz" kan give en kraftig forøgelse

af koncentrationen af dette

benzodiazepin. Data for samtidig brug

af parenteral midazolam med andre

proteasehæmmere peger på en mulig 3-

4 gange forøgelse af midazolams

plasmaniveau.

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af boostet

Darunavir "Sandoz" med disse

sedativa/hypnotika, og en lavere dosis

af sedativa/hypnotika bør overvejes.

Hvis parenteral midazolam

coadministreres med boostet

Darunavir "Sandoz", skal det foregå

på en intensivafdeling (ITA) eller i

lignende rammer, der sikrer tæt

klinisk monitorering og passende

medicinsk håndtering i tilfælde af

respirationsdepression og/eller

forlænget sedation. Det bør overvejes

at justere midazolamdosis, især hvis

der administreres mere end en enkelt

dosis midazolam.

Boostet Darunavir "Sandoz" med

triazolam eller oral midazolam er

kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Darunavir "Sandoz" sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre PI (f.eks.

(fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende

retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling med flere proteasehæmmere generelt ikke

anbefales.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 24 af 44

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Darunavir "Sandoz", co-administreret med cobicistat eller lavdosis ritonavir, bør kun

anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med Darunavir "Sandoz".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir "Sandoz" i kombination med cobicistat eller ritonavir påvirker ikke eller kun i

ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret

om svimmelhed hos nogle patienter under behandlingen med regimer, der indeholder

Darunavir "Sandoz", co-administreret med cobicistat eller lavdosis ritonavir. Dette skal der

tages højde for ved vurdering af en patients evne til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir /ritonavir 600/100 mg to gange daglig), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt, immunrekonsti-

tutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose, diarré, hepatitis og

pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir /ritonavir 800/100 mg en

gang daglig hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir /ritonavir 600/100 mg

to gange daglig hos behandlingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

dk_hum_57089_spc.doc

Side 25 af 44

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

nye sikkerhedsfund blev identificeret i 192-ugers-analysen af behandlingsnaive patienter,

hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig var 162,5 uger.

Under det kliniske fase III-studie GS-US216-130 med darunavir/cobicistat (N=313

behandlingsnaive og behandlingserfarne forsøgspersoner) oplevede 66,5 % af

forsøgspersonerne mindst én bivirkning.

Behandlingens middelvarighed var 58,4 uger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var

diarré (28 %), kvalme (23 %) og udslæt (16 %). Alvorlige bivirkninger er diabetes

mellitus, (lægemiddel)overfølsomhed, immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), udslæt og opkastning.

For oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse (SOC) og hyppighedskategori. Inden

for hver hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger, som er observeret med darunavir/ritonavir i kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

ikke almindelig

herpes simplex

Blod og lymfesystem

ikke almindelig

sjælden

trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

forøget eosinofiltal

Immunsystemet

ikke almindelig

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), (lægemiddel)overfølsomhed

Det endokrine system

ikke almindelig

hypotyroidisme, forhøjet thyroideastimulerende

hormon i blodet

Metabolisme og ernæring

almindelig

ikke almindelig

diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

artritis urica, anoreksi, nedsat appetit, vægttab,

vægtstigning, hyperglykæmi, insulinresistens,

nedsat HDL, øget appetit, polydipsi, øget

lactatdehydrogenase i blodet

Psykiske forstyrrelser

almindelig

ikke almindelig

sjælden

søvnløshed

depression, desorientering, angst, søvnforstyrrelser,

unormale drømme, mareridt, nedsat libido

konfusion, humørændring, rastløshed

dk_hum_57089_spc.doc

Side 26 af 44

Nervesystemet

almindelig

ikke almindelig

sjælden

hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

letargi, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsestab,

somnolens

synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytmen

Øjne

ikke almindelig

sjælden

konjunktival hyperæmi, tørre øjne

synsforstyrrelser

Øre og labyrint

ikke almindelig

vertigo

Hjerte

ikke almindelig

sjælden

myokardieinfarkt, angina pectoris,

elektrokardiogram, der viser QT-forlængelse,

takykardi

akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi,

hjertebanken

Vaskulære sygdomme

ikke almindelig

hypertension, rødmen

Luftveje, thorax og mediastinum

ikke almindelig

sjælden

dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

næseflåd

Mave-tarm-kanalen

meget almindelig

almindelig

ikke almindelig

sjælden

diarré

opkastning, kvalme, abdominale smerter, forhøjet

blodamylase, dyspepsi, abdominal distention,

flatulens

pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal

reflukssygdom, aftøs stomatitis,

opkastningsfornemmelser, mundtørhed,

mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase, ræben,

oral dysæstesi,

stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

belægninger på tungen

Lever og galdeveje

almindelig

ikke almindelig

forhøjet alanin-aminotranferase

hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk steatose,

hepatomegali, forhøjet aminotransferase, forhøjet

aspartat-aminotranferase, forhøjet bilirubin i blodet,

forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet gamma-

glutamyltransferase

dk_hum_57089_spc.doc

Side 27 af 44

Hud og subkutane væv

almindelig

ikke almindelig

sjælden

ikke kendt

udslæt (herunder makuløst, makulopapuløst,

papuløst, erytematøst og kløende udslæt), kløe

angioødem, generaliseret udslæt, allergisk

dermatitis, nældefeber, eksem, erytem,

hyperhidrose, nattesved, alopeci, akne, tør hud,

neglepigmentering

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema

multiforme, dermatitis, seboroisk dermatitis,

hudlæsioner, xeroderma

toksisk epidermal nekrolyse, akut generaliseret

eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

ikke almindelig

sjælden

myalgi, osteonekrose, muskelspasmer,

muskelsvaghed, artralgi, smerter i ekstremiteter,

osteoporose, forhøjet kreatinphosphokinase i blodet

stivhed i skeletmuskulaturen, artritis, ledstivhed

Nyrer og urinveje

ikke almindelig

sjælden

akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis, forhøjet

kreatinin i blodet, proteinuri, bilirubinuri, dysuri,

nocturi, pollakisuri

nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

ikke almindelig

erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

almindelig

ikke almindelig

sjælden

asteni, træthed

pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

kulderystelse, unormal følelse, tørhed

Bivirkninger med darunavir/cobicistat hos voksne patienter

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkning

Immunsystemet

almindelig

ikke almindelig

(lægemiddel)overfølsomhed

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Metabolisme og ernæring

almindelig

anoreksi, diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi, hyperlipidæmi

Psykiske forstyrrelser

almindelig

unormale drømme

dk_hum_57089_spc.doc

Side 28 af 44

Nervesystemet

meget almindelig

hovedpine

Mave-tarm-kanalen

meget almindelig

almindelig

ikke almindelig

diarré, kvalme

opkastning, mavesmerter, abdominal distension,

dyspepsi, flatulens, forhøjede pancreas-enzymer

akut pancreatitis

Lever og galdeveje

almindelig

ikke almindelig

forhøjede leverenzymer

hepatitis*, cytolytisk hepatitis*

Hud og subkutane væv

meget almindelig

almindelig

sjælden

ikke kendt

udslæt (herunder makulært, makulopapulært,

papulært, erytematøst, pruritisk udslæt,

generaliseret udslæt og allergisk dermatitis)

angiødem, pruritus, urticaria

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer*, Stevens-Johnson syndrom*

toksisk epidermal nekrolyse*, akut generaliseret

eksantematøs pustulose*

Knogler, led, muskler og bindevæv

almindelig

myalgi, osteonekrose*

Det reproduktive system og mammae

ikke almindelig

gynækomasti*

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

almindelig

ikke almindelig

træthed

asteni

Undersøgelser

almindelig

forhøjet kreatinin i blodet

* disse bivirkninger har ikke været indberettet i forbindelse med de kliniske forsøg med

darunavir/cobicistat, men har været bemærket under behandling med darunavir/ritonavir, og kan

også forventes med darunavir/cobicistat.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4. I et enkeltarmet studie, som

undersøgte darunavir 800 mg en gang daglig i kombination med cobicistat 150 mg en gang

dk_hum_57089_spc.doc

Side 29 af 44

daglig og andre antiretrovirale midler, afbrød 2,2 % af patienterne behandlingen på grund

af udslæt.

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir/ritonavir +

raltegravir, end når det indeholdt darunavir/ritonavir uden raltegravir eller raltegravir uden

darunavir/ritonavir.

Udslæt, der af investigator ansås for at være lægemiddelrelateret, forekom med samme

hyppighed.

Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng) justeret for eksponering var

henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår, og for lægemiddelrelateret udslæt var

hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. De udslæt, der sås i kliniske

studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; tiden til udbrud er mere

variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg som blev behandlet med darunavir tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg) som fik darunavir

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis

dk_hum_57089_spc.doc

Side 30 af 44

ritonavir en gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt.

5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange daglig, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

cobicistat eller lavdosis ritonavir, hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir

som oral opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i

kombination med ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen

utilsigtede, symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand. Hvis det findes indiceret, kan ikke-absorberet

aktivt stof fjernes ved at inducere opkastning.

Administration af aktivt kul kan også anvendes til at hjælpe med at fjerne ikke-absorberet

aktivt stof.

Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være effektivt

til fjernelse af større mængder af det aktive stof.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 31 af 44

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1 proteasen

(KD på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC

-værdier fra <

0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM.

Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret følsomhed over for

darunavir (område: 23-50-fold), indeholdt 2 til 4 aminosyresubstitutioner i proteasegenet.

Den reducerede følsomhed for darunavir, som vira fremkommet under studiet udviste,

kunne ikke forklares med forekomsten af disse proteasemutationer.

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC - fold change) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 (mindre end 10-fold øgning i

) er følsomme; isolater med FC > 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40

er resistente (se ”Kliniske resultater”).

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

daglig, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af hiv-1 protease-mutationer og tab af følsomhed for

PI’er i forbindelse med virologisk svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og

TITAN.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 32 af 44

ARTEMIS

Uge 192

ODIN

Uge 48

TITAN

Uge 48

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg en

gang daglig N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 en gang

daglig N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg to

gange daglig

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg to gange

daglig

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der aldrig

har været supprimerede

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline og endepunkt, der udviklede

mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære (major) PI-

mutationer

PI RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste tab af

følsomhed

over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/41

3/26

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af

TITAN (hiv-1 RNA < 400 kopier/ml)

IAS-USA-lister

Lave forekomster af udvikling af resistent hiv-1-virus blev observeret hos ART-naive

patienter, som blev behandlet første gang med darunavir/cobicistat en gang daglig i

kombination med andre ART, og hos ART-erfarne patienter uden darunavir-RAMs, som

fik darunavir/cobicistat i kombination med andre ART. Tabellen nedenfor viser

udviklingen af hiv-1 protease-mutationer og resistens over for PI’er ved virologiske svigt

ved endepunktet i GS-US-216-130-studiet.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 33 af 44

GS-US-216-130

Uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat 800/150 mg

en gang daglig

N=295

Behandlingserfarne

darunavir/cobicistat 800/150 mg

en gang daglig

N=18

Antal forsøgspersoner med virologisk svigt

og genotypedata, som udvikler mutationer

ved endepunktet, n/

Primære (major)

PImutationer

PI RAMs

Antal forsøgspersoner med virologisk svigt

og fænotypedata, som udviser resistens over for PI’er ved

endepunktetc, n/N

HIV PI darunavir

amprenavir atazanavir

indinavir lopinavir

saquinavir tipranavir

Virogiske svigt var defineret som: aldrig supprimeret: bekræftet HIV-1-RNA < 1 log

-reduktion

fra baseline og ≥ 50 kopier/ml ved uge 8; rebound: HIV-1-RNA < 50 kopier/ml fulgt af bekræftet

HIV-1-RNA til ≥ 400 kopier/ml eller bekræftet > 1 log10 HIV-1-RNA-stigning fra nadir;

seponeringer med HIV-1-RNA ≥ 400 kopier/ml ved sidste besøg

IAS-USA-lister

I GS-US216-130 forelå baseline-fænotype ikke

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI, forbliver følsomme for

darunavir."

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI i de virologiske svigt fra

ARTEMIS-studiet. Der blev ikke observeret krydsresistens med andre HIV-PI’er i de

virologiske svigt fra GS-US-216-130-studiet.

Kliniske resultater

Den farmakokinetiske forstærkningseffekt af cobicistat på darunavir blev evalueret i et fase

I-studie med raske forsøgspersoner, som fik administreret darunavir 800 mg med enten

cobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gang daglig. De farmakokinetiske steady-state-

parametre for darunavir var sammenlignelige, når der blev boostet med cobicistat versus

ritonavir. For oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Voksne patienter

Effekt af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 150 mg cobicistat en

gang daglig hos ART-naive og ART-erfarne patienter

GS-US-216-130 er et enkeltarmet, åbent, fase III-studie, som evaluerer farmakokinetik,

sikkerhed, tolerabilitet og effekt af darunavir med cobicistat hos 313 hiv-1-inficerede

voksne patienter (295 behandlingsnaive og 18 behandlingserfarne). Disse patienter fik

dk_hum_57089_spc.doc

Side 34 af 44

darunavir 800 mg en gang daglig i kombination med cobicistat 150 mg en gang daglig med

et investigatorvalgt baggrundsregime bestående af 2 aktive NRTI’er.

Hiv-1-inficerede patienter, som var egnede til deltagelse i dette forsøg, havde en screening-

genotype, som ikke udviste nogen darunavir-RAMs og plasma-hiv-1-RNA ≥ 1.000 kopier/

ml. Tabellen nedenfor viser effektdata for analyserne ved uge 48 fra GS-US-216-130-

studiet:

GS-US-216-130

Resultater ved uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig

+ OBR

N=295

Behandlingserfarne

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig

+ OBR

N=18

Alle forsøgspersoner

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig

+ OBR

N=313

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

gennemsnitlig hiv-1-RNA-

logændring fra baseline

(log

kopier/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

gennemsnitlig ændring fra

baseline

i CD4+ celletal

+174

+102

+170

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

I henhold til LOCF (last obervation carried forward)

Virkning af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig hos ART-naive patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-

naive hiv-1-patienter er baseret på 192 ugers-analysen af det randomiserede, kontrollerede,

åbne fase III-studie ARTEMIS. Studiet sammenligner behandling med darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med lopinavir/ritonavir 800/200 mg pr. dag (givet enten to

gange daglig eller én gang daglig).

Begge behandlingsarme brugte et fast baggrundsregime bestående af tenoforvirdisoproxil-

fumarat 300 mg en gang daglig og emtricitabin 200 mg en gang daglig.

Tabellen nedenfor viser effektdata fra 48 ugers og 96 ugers analyserne af ARTEMIS-

studiet:

ARTEMIS

Uge 48

Uge 96

Resultater

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gang

daglig

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

pr. dag

N=346

Behandlings

forskel

(95 % CI)

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gang

daglig

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

pr. dag

N=346

Behandlings

forskel

(95 % CI)

Hiv-1 RNA

< 50

kopier/ml

Alle patienter

Med hiv-RNA

< 100.000 ved

baseline

Med hiv- RNA

≥ 100.000 ved

83,7%

(287)

85,8%

(194/226)

79,5%

78,3%

(271)

84,5%

(191/226)

66,7%

5,3%

(-0,5; 11,2)

1,3%

(-5,2; 7,9)

79,0%

(271)

80,5%

(182/226)

76,1%

70,8%

(245)

75,2%

(170/226)

62,5%

8,2%

(1,7; 14,7)

5,3%

(-2,3; 13,0)

dk_hum_57089_spc.doc

Side 35 af 44

baseline

Med CD4+

celletal < 200

ved baseline

Med CD4+

celletal ≥ 200

ved baseline

(93/117)

79,4%

(112/141)

86,6%

(175/202)

(80/120)

70,3%

(104/148)

84,3%

(167/198)

12,8%

(1,6; 24,1)

9.2%

(-0.8; 19.2)

2,3%

(-4,6; 9,2)

(89/117)

78,7%

(111/141)

79,2%

(160/202)

(75/120)

64,9%

(96/148)

75,3%

(149/198)

13,6%

(1.9; 25.3)

13,9%

(3.5; 24.2)

4,0%

(-4,3; 12,2)

Median CD4+

celletals ændring fra

baseline (x 10

Data baseret på analyser ved uge 48

Data baseret på analyser ved uge 96

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of vrtal response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter

der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Ved 48-ugers-analysen blev non-inferioritet i virologisk respons over for

darunavir/ritonavirbehandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-

1-RNA niveau < 50 kopier/ml, blev påvist (ved den forud definerede 12 % non-

inferioritetsgrænse) hos begge populationer (”Intent-To-Treat” og ”On Protocol”). Disse

resultater blev bekræftet ved analyserne af data efter 96 ugers behandling i ARTEMIS-

studiet og blev opretholdt i op til 192 ugers behandling i ARTEMIS-studiet.

Virkning af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig hos ART-erfarne patienter

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos ART-

erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har vist, at

der ikke fandtes darunavir RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1- RNA viste > 1.000 kopier/ml. Effektanalysen

er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor).

I begge arme anvendes et optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

ODIN

Resultat

Darunavir/ritonavir

800/100 mg x 1 + OBR

N=294

Darunavir /ritonavir

600/100 mg x 2 + OBR

N=296

Behandlingsforskel

(95 % CI for forskel)

Hiv-1

< 50 kopier/ml

Med hiv-1-RNA

(kopier/ml) ved baseline

< 100,000

≥ 100,000

Med CD4+ celletal (x

106/l) ved baseline

≥ 100

< 100

Med hiv-1-subtype

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

1,2% (-6,1; 8,5)

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

dk_hum_57089_spc.doc

Side 36 af 44

Type B

Type AE

Type C

Andet

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig ændring

fra baseline i CD4+

celletal (x 10

(-25; 16)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX

Forskelle i gennemsnit

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation)

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den forud definerede 12% grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos både

ITT-og OP populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/

l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1subtyper

end subtype B.

Pædiatriske patienter

ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år og legemsvægt mindst 40 kg

DIONE er et åbent fase II-studie til evaluering af farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet

og effekt af darunavir sammen med lavdosis ritonavir hos 12 ART-naive hiv-1-smittede

pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40 kg. Disse

patienter fik darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler. Virologisk respons er defineret som et fald i hiv-1-RNA-niveau

i plasma på mindst 1,0 log10 i forhold til baseline.

DIONE

Resultater ved uge 48

Darunavir/ritonavir

N=12

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

83,3% (10)

CD4+ procent ændring fra baseline

CD4+ celletal gennemsnitlig ændring fra baselineb

≥ 1.0 log

fald fra baseline i viral load i plasma

100%

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter

der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Vedrørende yderligere kliniske studieresultater hos ART-erfarne voksne og pædiatriske

patienter henvises til produktresuméet for darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg

tabletter og 100 mg/ml oral suspension.

Graviditet og post partum

dk_hum_57089_spc.doc

Side 37 af 44

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig) i

kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 34 gravide

kvinder (17 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons

blev bibeholdt i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder

til barn for de spædbørn, der blev født af de 29 forsøgspersoner, som opretholdt den

antiretrovirale behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv 1-

inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med cobicistat eller

ritonavir er blevet vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-

inficerede patienter. Eksponeringen for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter

end hos raske forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede

patienter sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere

koncentrationer af α1-syre glycoprotein (AAG) hos hiv-1- inficerede patienter, hvilket

resulterer i højere binding af darunavir til plasma-AAG og derfor i højere

plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Cobicistat og ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket

øger plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

For oplysninger om cobicistats farmakokinetiske egenskaber, se produktresuméet for

cobicistat.

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale

plasmakoncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt

inden for 2,5-4,0 timer.

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %,

og den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig. Den

samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en ca. 14-fold stigning i den

systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis darunavir

på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir

ved tilstedeværelse af cobicistat eller lavdosis ritonavir lavere sammenlignet med

administration med mad.

Darunavir skal derfor tages med cobicistat eller ritonavir og med mad. Typen af mad

påvirker ikke eksponeringen for darunavir.

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til plasma

α1-syre glycoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved

tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig.

Biotransformation

dk_hum_57089_spc.doc

Side 38 af 44

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det

hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et

C-darunavir-

studie med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i

plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive

moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker.

De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for

vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det

uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i

henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når

det blev givet med ritonavir. Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved

tilstedeværelse af lavdosis ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på

mindst 20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt

på mindst 15 kg til < 20 kg viste, at vægtbaseret dosering resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir en gang daglig

hos 12 ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på

mindst 40 kg viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig. Derfor kan den samme daglige dosis

anvendes til behandlingserfarne unge i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst

40 kg uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos 10

behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på

mindst 14 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en darunavir-

eksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig (se pkt. 4.2).

Yderligere bekræftede en farmakokinetisk model og simulering af darunavireksponeringer

hos pædiatriske patienter i alderen 3 til < 18 år de darunavireksponeringer, som blev

observeret i de kliniske studier, og gav mulighed for at fastlægge vægtbaserede doser af

darunavir/ritonavir en gang daglig hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på mindst

dk_hum_57089_spc.doc

Side 39 af 44

15 kg, som er enten ART-naive eller behandlingserfarne uden DRV-RAMs* og med

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler /l (se pkt.

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at

farmakokinetikken for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år

vurderet hos hiv-inficerede patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog

kun begrænsede data om patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8

%) hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af

den administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var

signifikant påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl

mellem 30 og 60 ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir,

co-administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange daglig, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A,

n=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige

med dem, der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir

henholdsvis ca. 55 % (Child- Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den

kliniske relevans af denne stigning kendes ikke, og darunavir bør derfor anvendes med

forsigtighed. Effekten af svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er

ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig som

del af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post partum.

For ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i mindre grad

reduceret på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under graviditet i

forhold til post partum.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 40 af 44

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total-darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten (n=11)

Tredje trimester af

graviditeten (n=11)

Post partum

(6-12 uger)

(n=11)

, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

, ng.h/ml

38,950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

, ng/mlb

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

n=10 for AUC

Værdier for C

under LLOQ (nedre grænse for kvantificering) udeladt, n=10 som reference

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=16)

Tredje trimester af

graviditeten

(n=14)

Post partum (6-12 uger)

(n=15)

, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

, ng/mla

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

n=12 for post partum, n=15 for andet trimester og n=14 for tredje trimester

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 28 %, 24 % og 17 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 19 % og 17

% lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 34 %, 34 % og 32 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 31 %, 35 %

og 50 % lavere i forhold til post partum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

dk_hum_57089_spc.doc

Side 41 af 44

identificeret nogen større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i kombination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis til mennesker. I

en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir med og uden

ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden fravænning, og

åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i kombination med

ritonavir medførte et fald i antallet af hvalpe, der udviste forskrækkelsesrespons på dag 15

af diegivningen og en reduceret overlevelse for hvalpene under diegivningsperioden. Disse

virkninger kan være sekundære til hvalpenes eksponering for det aktive stof via mælken

og/eller maternel toksicitet. Ingen funktioner efter fravænning blev påvirket af darunavir

alene eller i kombination med ritonavir. Hos unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26,

blev der observeret øget mortalitet med krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i

plasma, lever og hjerne var betydeligt højere end hos voksne rotter efter sammenlignelige

doser i mg/kg ved en alder på mellem 5 og 11 dage. I en alder på over 23 dage var

eksponeringen sammenlignelig med eksponeringen hos voksne rotter. Det er sandsynligt,

at den øgede eksponering i hvert fald til dels skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende

enzymer ikke er fuldt udviklede hos unge rotter. Der blev ikke konstateret

behandlingsrelateret mortalitet hos unge rotter, der fik en dosis på 1000 mg/kg darunavir

(enkeltdosis) i en alder på 26 dage eller en dosis på 500 mg/kg (gentagen dosis) i alderen

fra 23 til 50 dage, og eksponeringen og toksicitetsprofilen var sammenlignelige med dem,

der blev observeret hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør darunavir plus lavdosis ritonavir ikke bruges til pædiatriske

patienter under 3 år.

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter.

Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev observeret hos hanrotter. Administration af

darunavir forårsagede ikke en statistisk signifikant stigning i incidensen af andre benigne

eller maligne neoplasmer hos mus eller rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og

tumorer i skjoldbruskkirtlen hos gnavere anses for at være af begrænset relevans for

mennesker. Gentagen administration af darunavir til rotter forårsagede induktion af

mikrosomale enzymer i leveren og øgede eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som

prædisponerer rotter, men ikke mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de

højeste af de testede doser var den systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir

mellem 0,4- og 0,7-fold (mus) og 0,7- og 1-fold (rotter), sammenlignet med den, der blev

observeret hos mennesker ved de anbefalede terapeutiske doser.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 42 af 44

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressiv nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Crospovidon (type A) (E1202)

Silica, kolloid vandfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talcum (E553b)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakninger: 2 år

Tabletbeholderen: 30 måneder

Efter første åbning af tabletbeholder: 6 måneder, når ikke opbevaret over 25 °C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Tabletbeholderen: Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

HDPE tabletbeholder med et børnesikret, polypropylen (PP) låg

Aluminium-PVC/PE/PVDC blisterpakning med perforering

Pakningsstørrelser:

Tabletbeholderen: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) filmovertrukne

tabletter.

Blisterpakning med perforering: 10, 30, 60, 90, 120 filmovertrukne tabletter

Enkeltdosis-blister med perforering: 30x1 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

dk_hum_57089_spc.doc

Side 43 af 44

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57089

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. marts 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. marts 2019

dk_hum_57089_spc.doc

Side 44 af 44

Darunavir "Sandoz" 800 mg filmovertrukne tabletter

Nogle dokumenter til dette produkt er ikke tilgængelige i øjeblikket, du kan sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil underrette dig, så snart vi er i stand til at få dem. Send anmodning.

Lignende produkter

Aktiv bestanddel

ATC-kode

Producer eller indehaveren

INN (International Name)

Søg underretninger relateret til dette produkt

Underretninger

Se dokumenthistorik

Dokumenter historie

Del denne information

Darunavir "Sandoz" 800 mg filmovertrukne tabletter

Nogle dokumenter til dette produkt er ikke tilgængelige i øjeblikket, du kan sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil underrette dig, så snart vi er i stand til at få dem. Send anmodning. ×

Produktets egenskaber forhåndsvisning

Lignende produkter

Aktiv bestanddel

ATC-kode

Producer eller indehaveren

INN (International Name)

Søg underretninger relateret til dette produkt

Underretninger

Se dokumenthistorik

Dokumenter historie

Del denne information

Nogle dokumenter til dette produkt er ikke tilgængelige i øjeblikket, du kan sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil underrette dig, så snart vi er i stand til at få dem. Send anmodning.