Dansiglat 40 mg enterotabletter

27. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Dansiglat, enterotabletter

0.

D.SP.NR.

29088

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Dansiglat

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

20 mg

Hver enterotablet indeholder 20 mg esomeprazol (svarende til 21,75 mg esomeprazol-

magnesiumdihydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder højest

5,65 mg saccharose.

40 mg

Hver enterotablet indeholder 40 mg esomeprazol (svarende til 43,5 mg esomeprazol-

magnesiumdihydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder højest

11,3 mg saccharose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Enterotabletter

20 mg

Lyserød, ellipseformet, bikonveks, filmovertrukket enterotablet, 6,55 x 13,6 mm.

40 mg

Pink, ellipseformet, bikonveks, filmovertrukket enterotablet, 8,2 x 17 mm.

53537_spc.docx

Side 1 af 17

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dansiglat enterotabletter 20 mg er hos voksne indiceret til

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD):

behandling af erosiv refluksesofagitis.

langtidsbehandling af patienter med helet esofagitis som recidivprofylakse.

symptomatisk behandling af gastroesofageal reflukssygdom (GERD).

I kombination med passende antibiotikabehandling til eradikation af Helicobacter pylori

heling af Helicobacter pylori-associeret ulcus duodeni og

recidivprofylakse hos ulcus patienter med Helicobacter pylori-asssocieret ulcus

Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling:

heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling.

-

forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling

hos risikopatienter

Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom.

Dansiglat enterotabletter 20 mg er hos unge fra 12 år indiceret til

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD):

behandling af erosiv refluksesofagitis.

langtidsbehandling af patienter med helet esofagitis som recidivprofylakse.

symptomatisk behandling af gastroesofageal reflukssygdom (GERD).

I kombination med antibiotika til behandling af ulcus duodeni, forårsaget af Helicobacter

pylori.

Dansiglat enterotabletter 40 mg er hos voksne indiceret til

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD):

behandling af erosiv refluksesofagitis.

Opfølgende behandling efter indledende intravenøs behandling for at forebygge gentagne

blødninger fra peptisk ulcus.

Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom.

Dansiglat enterotabletter 40 mg er hos unge fra 12 år indiceret til

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD)

behandling af erosiv refluksesofagitis.

53537_spc.docx

Side 2 af 17

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dansiglat enterotabletter 20 mg

Administration

Tabletterne skal synkes hele sammen med væske. Tabletterne bør ikke tygges eller knuses.

For patienter, der har svært ved at synke, kan tabletterne også opslæmmes i et halvt glas

vand uden kuldioxid. Der bør ikke anvendes nogen anden væske, da det gastro-resistente

overtræk kan blive opløst. Omrør til tabletterne er gået i opløsning og drik væsken med

pellets straks eller inden for 30 minutter. Skyl glasset med et halvt glas vand og drik det.

Pellets må ikke tygges eller knuses.

Til patienter der ikke kan synke, kan tabletterne opløses i vand uden kuldioxid og

administreres gennem en ernæringssonde. Det er vigtigt, at den udvalgte sprøjte og sondes

egnethed er testet grundigt. Se pkt. 6.6 vedrørende forberedelse og administration.

Dosering

Voksne og unge fra 12 år

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD)

Behandling af erosiv refluksesofagitis

40 mg esomeprazol en gang daglig i 4 uger.

Hos patienter, hvor esofagitten ikke er helet eller som har vedvarende symptomer,

tilrådes yderligere en 4 ugers behandling.

Langtidsbehandling af patienter med helet esofagitis som recidivprofylakse

20 mg esomeprazol en gang daglig.

Symptomatisk behandling af gastroesofageal reflukssygdom (GERD)

20 mg esomeprazol en gang daglig til patienter uden esofagitis. Er symptomkontrol ikke

opnået efter 4 uger, bør patienten undersøges yderligere. Når symptomerne er væk, kan

efterfølgende symptomer kontrolleres ved at tage 20 mg en gang daglig. Voksne kan

tage 20 mg en gang daglig efter behov, hvis det er nødvendigt. Til NSAID-behandlede

patienter, med risiko for udvikling af ulcus ventriculi og ulcus duodeni, kan det ikke

anbefales at anvende dosering efter behov til efterfølgende symptombehandling.

Voksne

Kombination med passende antibiotikabehandlinger til eradikation af

Helicobacter pylori

heling af

Helicobacter pylori-

associeret duodenal ulcus og

recidivprofylakse hos ulcus patienter med

Helicobacter pylori-

asssocieret ulcus

20 mg esomeprazol sammen med 1 g amoxicillin og 500 mg clarithromycin, alle to

gange daglig i 7 dage.

Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling

Heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling: Sædvanlig dosis er 20 mg

esomeprazol en gang daglig. Behandlingsperioden er 4-8 uger.

Forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling, hos

risiko-patienter: 20 mg esomeprazol en gang daglig.

53537_spc.docx

Side 3 af 17

Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom

Den anbefalede initialdosis er 40 mg esomeprazol to gange daglig. Dosis bør derefter

justeres individuelt og behandlingen fortsættes så længe som det er klinisk indiceret. På

baggrund af de tilgængelige kliniske data, kan størsteparten af patienterne kontrolleres på

doser mellem 80-160 mg esomeprazol daglig. Ved doser højere end 80 mg daglig, bør

dosis deles og gives 2 gange daglig.

Unge fra 12 år

Behandling af ulcus duodeni, forårsaget af

Helicobacter pylori

Ved valg af passende kombinationsbehandling bør der tages hensyn til officielle nationale,

regionale og lokale retningsliner vedrørende bakterieresistens, varighed af behandling

(sædvanligvis 7 dage, men undertiden op til 14 dage) og passende brug af antibakterielle

midler. En specialist bør føre tilsyn med behandlingen.

Den anbefalede dosering er:

Vægt

Dosering

30-40 kg

Kombination med to antibiotika: Esomeprazol 20 mg sammen

med amoxicillin 750 mg og clarithromycin 7,5 mg/kg kropsvægt

administreres alle samtidigt 2 gange daglig i 1 uge.

> 40 kg

Kombination med to antibiotika: Esomeprazol 20 mg sammen

med amoxicillin 1 g og clarithromycin 500 mg administreres alle

samtidigt 2 gange daglig i 1 uge.

Pædiatrisk population

Dansiglat enterotabletter 20 mg bør ikke anvendes til børn under 12 år.

Mere velegnede lægemiddelformuleringer af esomeprazol kan være tilgængelige.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. På grund af

begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles med

forsigtighed (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens.

Hos patienter med svær leverinsufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg esomeprazol

ikke overskrides (se pkt. 5.2).

Ældre

Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre.

Dansiglat

enterotabletter 40 mg

Administration

Tabletterne skal synkes hele sammen med væske. Tabletterne bør ikke tygges eller knuses.

For patienter, der har svært ved at synke, kan tabletterne også opslæmmes i et halvt glas

vand uden kuldioxid. Der bør ikke anvendes nogen anden væske, da det gastro-resistente

overtræk kan blive opløst. Omrør til tabletterne er gået i opløsning og drik væsken med

53537_spc.docx

Side 4 af 17

pellets straks eller inden for 30 minutter. Skyl glasset med et halvt glas vand og drik det.

Pellets må ikke tygges eller knuses.

Til patienter der ikke kan synke, kan tabletterne opløses i vand uden kuldioxid og

administreres gennem en ernæringssonde. Det er vigtigt, at den udvalgte sprøjte og sondes

egnethed er testet grundigt. Se pkt. 6.6 vedrørende forberedelse og administration.

Dosering

Voksne og unge fra 12 år

Gastroesofageal reflukssygdom (GERD)

Behandling af erosiv refluksesofagitis

40 mg esomeprazol en gang daglig i 4 uger.

Hos patienter, hvor esofagitten ikke er helet eller som har vedvarende symptomer,

tilrådes yderligere en 4 ugers behandling.

Voksne

Opfølgende behandling efter indledende intravenøs behandling for at forebygge gentagne

blødninger fra peptisk ulcus

40 mg esomeprazol en gang daglig i 4 uger efter indledende intravenøs behandling for at

forebygge gentagne blødninger fra peptisk ulcus.

Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom

Den anbefalede initialdosis er 40 mg esomeprazol to gange daglig. Dosis bør derefter

justeres individuelt og behandlingen fortsættes så længe som det er klinisk indiceret. På

baggrund af de tilgængelige kliniske data, kan størsteparten af patienterne kontrolleres på

doser mellem 80-160 mg esomeprazol daglig. Ved doser højere end 80 mg daglig, bør

dosis deles og gives 2 gange daglig.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. På grund af

begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles med

forsigtighed (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens.

Hos patienter med svær leverinsufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg esomeprazol

ikke overskrides (se pkt. 5.2).

Ældre

Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre.

Pædiatrisk population

Dansiglat enterotabletter 40 mg bør ikke anvendes til børn under 12 år, da der ikke er

tilgængelige data.

53537_spc.docx

Side 5 af 17

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for esomeprazol, substituerede benzimidazoler eller over for et eller

flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Esomeprazol bør ikke administreres sammen med nelfinavir (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved enhver form for advarselssymptomer (f.eks. større utilsigtet vægttab, gentagne

opkastninger, dysfagi, hæmatemesis eller melæna), og ved formodet eller eksisterende

ulcus ventriculi, skal en malign lidelse udelukkes, da behandlingen med esomeprazol kan

lindre symptomerne og forsinke diagnosen.

Patienter i langtidsbehandling (i særdeleshed de, der er i behandling i mere end et år) bør

monitoreres regelmæssigt.

Patienter, som behandles efter behov, bør vejledes om at kontakte lægen, hvis deres

symptomer ændrer karakter. Ved ordination af esomeprazol til behandling efter behov bør

indvirkningen på interaktion med andre lægemidler tages i betragtning på grund af de

svingende koncentrationer af esomeprazol i plasma. Se pkt. 4.5.

Ved ordination af esomeprazol til eradikation af Helicobacter pylori bør mulige

lægemiddelinteraktioner for alle stofferne i tripelbehandlingen tages i betragtning.

Clarithromycin er en potent hæmmer af CYP3A4, og derfor skal både kontraindikationer

og interaktioner med clarithromycin tages i betragtning, når tripelbehandling anvendes hos

patienter, som samtidigt anvender andre lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4, f.eks.

cisaprid.

Behandling med protonpumpehæmmere kan medføre en let forøget risiko for

gastrointestinale infektioner såsom Salmonella og Campylobacter (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af esomeprazol og atazanavir kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Hvis kombinationen af atazanavir med en protonpumpehæmmer vurderes at være

uundgåelig, anbefales tæt klinisk overvågning i kombination med øgning af atazanavir

dosis til 400 mg med 100 mg ritonavir; en dosis på 20 mg esomeprazol bør ikke

overskrides.

Som alle syreblokerende lægemidler kan esomeprazol nedsætte absorptionen af B12-

vitamin (cyanocobalamin) på grund af hypo- eller achlorhydri. Der skal tages højde for

dette hos patienter med nedsat kropsdepot eller risikofaktorer for nedsat vitamin B12-

absorption ved langtidsbehandling.

Esomeprazol er en CYP2C19-hæmmer. Når behandlingen med esomeprazol indledes eller

afsluttes, skal muligheden for interaktion med lægemidler, der metaboliseres via

CYP2C19, overvejes. Der er blevet observeret interaktion mellem clopidogrel og

esomeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske relevans af denne interaktion er ukendt. Som en

sikkerhedsforanstaltning må samtidig behandling med esomeprazol og clopidogrel

frarådes.

Alvorlig hypomagnesiæmi har været rapporteret hos patienter behandlet med

protonpumpehæmmere (PPI’er), såsom esomeprazol, i mindst tre måneder og i de fleste

tilfælde i et år. Alvorlige manifestationer af hypomagnesiæmi som træthed, tetani,

53537_spc.docx

Side 6 af 17

delirium, kramper, svimmelhed og ventrikulær arytmi kan forekomme, men kan begynde

snigende og kan blive overset. Tilstanden forbedres hos de fleste patienter efter

magnesiumerstatning og seponering af PPI. Det bør overvejes at måle serum-magnesium

før behandling med PPI påbegyndes og regelmæssigt under behandlingen hos patienter, der

forventes at være i langvarig behandling eller tager PPI’er samtidigt med digoxin eller

andre lægemidler, der kan forårsage hypomagnesiæmi (f.eks. diuretika).

Protonpumpehæmmere kan i beskeden grad øge risikoen for fraktur af hofte, håndled og

ryg, hovedsageligt hos ældre eller ved tilstedeværelse af andre kendte risikofaktorer, især

hvis de bruges i høje doser og over lange behandlingsperioder (>1 år). Observationsstudier

antyder, at protonpumpehæmmere kan øge den overordnede risiko for fraktur med 10-40

%. Noget af denne øgning kan skyldes andre risikofaktorer. Patienter med risiko for

osteoporose bør modtage behandling i henhold til gældende kliniske vejledninger, og de

bør have et tilstrækkeligt indtag af vitamin D og calcium.

Interferens med laboratorieprøver

Forhøjet chromogranin A (CgA) kan interferere med undersøgelser for neuroendokrine

tumorer. For at undgå denne interferens bør Dansiglat seponeres mindst 5 dage inden

måling af CgA (se pkt. 5.1). Hvis indholdet af CgA og gastrin ikke er returneret til

referenceområdet ved den første måling, bør målingen gentages 14 dage efter seponering

af protonpumpehæmmeren.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpehæmmere er forbundet med meget sjældne tilfælde af SCLE. Hvis sådanne

hudreaktioner optræder, navnlig på hudområder udsat for sol, og er ledsaget af artralgi, bør

patienten straks søge læge, og lægen bør overveje at seponere Dansiglat. SCLE efter

tidligere behandling med en protonpumpehæmmer kan øge risikoen for SCLE med andre

protonpumpehæmmere.

Dette lægemiddel indeholder saccharose. Bør ikke anvendes til patienter med sjælden

arvelig fructoseintolerans, glucose-galactosemalabsorption og sucrase-isomaltasemangel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er kun udført interaktionsundersøgelser på voksne.

Esomeprazols virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Lægemidler med pH-afhængig absorption

Under behandling med esomeprazol og andre protonpumpehæmmere (PPI’er) kan den

nedsatte pH i ventriklen øge eller mindske absorptionen af lægemidler, hvis absorption

påvirkes af pH i ventriklen. Ligesom andre lægemidler, der nedsætter surhedsgraden i

ventriklen, kan absorptionen af lægemidler såsom ketoconazol, itraconazol og erlotinab

mindskes, og absorptionen af digoxin kan øges under behandling med esomeprazol.

Samtidig behandling med omeprazol (20 mg daglig) og digoxin hos raske forsøgspersoner,

øgede digoxins biotilgængelighed med 10 % (op til 30 % hos to ud af ti forsøgspersoner).

Digoxintoksicitet er sjældent blevet rapporteret. Der skal dog udvises forsigtighed, når

esomeprazol gives i høje doser til ældre patienter. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af

digoxin skal derefter sikres.

Der har været rapporteret om interaktion mellem omeprazol og nogle proteaseinhibitorer.

Den kliniske betydning og mekanismerne bag disse rapporterede interaktioner kendes ikke

53537_spc.docx

Side 7 af 17

altid. Øget gastrisk pH under omeprazolbehandling kan ændre absorptionen af

proteaseinhibitorerne. Andre mulige interaktionsmekanismer er via hæmning af CYP

2C19. For atazanavir og nelfinavir har der været rapporteret om nedsatte serumværdier ved

samtidig administration med omeprazol, hvorfor samtidig administration ikke kan

anbefales. Samtidig administration af omeprazol (40 mg en gang daglig) og atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg hos raske frivillige resulterede i en betydelig reduktion i

eksponeringen for atazanavir (ca. 75 % fald i AUC, C

og C

Øgning af atazanavirdosis til 400 mg kompenserede ikke for indvirkningen af omeprazol

på atazanavir-eksponeringen. Samtidig administration af omeprazol (20 mg qd) og

atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige resulterede i et fald i eksponeringen

af atazanavir på ca. 30 % sammenlignet med den observerede eksponering med atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg qd uden omeprazol 20 mg qd. Samtidig administration af

omeprazol (40 mg qd) reducerede middel nelfinavir AUC, C

og C

med 36-39 %, og

middel AUC, C

og C

for den farmakologisk aktive metabolit M8 blev reduceret med

75-92 %.

For saquinavir (med samtidig administration af ritonavir) har der været rapporteret om øget

serumværdier (80-100 %) under samtidig behandling med omeprazol (40 mg qd).

Behandling med omeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af darunavir

(med samtidig administration af ritonavir) og amprenavir (med samtidig administration af

ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af

amprenavir (med eller uden samtidig administration af ritonavir).

Behandling med omeprazol 40 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af lopinavir

(med samtidig administration af ritonavir). På grund af lignende farmakodynamiske

effekter og farmakokinetiske egenskaber for omeprazol og esomeprazol, kan samtidig

administration af esomeprazol og atazanavir ikke anbefales og samtidig administration af

esomeprazol og nelfinavir er kontraindiceret.

Lægemidler, der metaboliseres via CYP2C19

Esomeprazol hæmmer CYP2C19, det vigtigste enzym i metabolismen af esomeprazol. Når

esomeprazol derfor kombineres med lægemidler, som metaboliseres af CYP2C19, f.eks.

diazepam, citalopram, imipramin, clomipramin, phenytoin etc., kan plasmakoncentrationen

af disse lægemidler derfor øges, og det kan være nødvendigt med en dosisreduktion. Dette

bør overvejes, især når esomeprazol ordineres til behandling efter behov. Samtidig

administration af 30 mg esomeprazol medførte et fald på 45 % i clearance af CYP2C19-

substratet diazepam. Samtidig administration af 40 mg esomeprazol medførte en stigning

på 13 % i det laveste plasmaniveau af phenytoin hos epilepsipatienter. Det anbefales at

monitorere plasmakoncentrationerne af phenytoin, når behandling med esomeprazol

påbegyndes eller afsluttes. Omeprazol (40 mg en gang daglig) øger voriconazol (et

CYP2C19-substrat) C

og AUC

med henholdsvis 15 % og 41 %.

I et klinisk forsøg viste en samtidig administration af 40 mg esomeprazol til patienter i

warfarinbehandling, at koagulationstider lå inden for det accepterede interval. Efter

markedsføring er der dog rapporteret få isolerede tilfælde af klinisk signifikant øget INR

under samtidig behandling. Monitorering anbefales ved initiering og afslutning af samtidig

esomeprazolbehandling under behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.

Omeprazol og ligeledes esomeprazol er begge inhibitorer af CYP2C19. Omeprazol givet i

doser på 40 mg til raske frivillige i et crossoverstudie forøgede C

og AUC for cilostazol

på hhv. 18 % og 26 % og en af dens aktive metabolitter med hhv. 29 % og 69 %.

53537_spc.docx

Side 8 af 17

Hos raske frivillige medførte samtidig administration af cisaprid og 40 mg esomeprazol en

stigning på 32 % i arealet under plasma-koncentrations-tidskurven (AUC) og en

forlængelse af eliminationshalveringstiden (t

) på 31 %, men der sås ingen signifikant

stigning i cisaprids maksimale plasmaniveau. Det let forlængede QTc-interval, som blev

observeret efter administration af cisaprid alene, var ikke yderligere forlænget, når cisaprid

blev givet i kombination med esomeprazol (se også pkt. 4.4).

Det er vist, at esomeprazol ikke har klinisk relevante indvirkninger på amoxicillins eller

quinidins farmakokinetik.

Korttidsstudier, der evaluerede samtidig administration af esomeprazol og enten naproxen

eller rofecoxib, viste ikke nogen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.

Resultater fra studier med raske forsøgspersoner har vist en farmakokinetisk (PK)/

farmakodynamisk (PD) interaktion mellem clopidogrel (300 mg loading-dosis/75 mg

daglig vedligeholdelsesdosis) og esomeprazol (40 mg p.o. daglig), som medførte nedsat

eksponering for clopidogrels aktive metabolit med gennemsnitligt 40 % og nedsat

maksimal hæmning af (ADP-induceret) trombocytaggregation med gennemsnitligt 14 %.

Da clopidogrel blev givet sammen med en fast dosiskombination af esomeprazol

20 mg + ASA 81 mg sammenlignet med clopidogrel alene i et studie med raske

forsøgspersoner, var der et næsten 40 % fald i eksponeringen for clopidogrels aktive

metabolit. De maksimale hæmningsniveauer af (ADP-induceret) trombocytaggregation hos

disse forsøgspersoner var imidlertid de samme i produktgrupperne med clopidogrel og med

clopidogrel + kombineret esomeprazol + ASA.

Inkonsistente data for de kliniske virkninger af esomeprazols PK/PD-interaktion, hvad

angår større hjerte-karhændelser, er blevet indberettet fra både observationsstudier og

kliniske studier. Som forsigtighedsregel bør samtidig brug af clopidogrel frarådes.

Ukendt mekanisme

Der har været indberetninger om, at samtidig administration af esomeprazol har forøget

serumkoncentrationen af tacrolimus.

Hos nogle patienter er der rapporteret stigninger i methotrexatværdier ved samtidig indgift

med PPI’er. Ved administration af methotrexat i høj dosis kan det overvejes at seponere

esomeprazol midlertidigt.

Andre lægemidlers virkning på esomeprazols farmakokinetik

Esomeprazol metaboliseres af CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig administration af esome-

prazol og en CYP3A4-hæmmer, clarithromycin (500 mg 2 gang daglig), resulterede i en

fordobling af esomeprazols eksponering (AUC). Samtidig administration af esomeprazol

og en kombineret hæmmer af CYP2C19 og CYP3A4 kan resultere i mere end en

fordobling af esomeprazol-eksponeringen. Voriconazol, som hæmmer CYP2C19 og

CYP3A4, forøgede omeprazols AUC

med 280 %. En dosistilpasning af esomeprazol er

normalt ikke nødvendig i nogle af disse situationer. En dosistilpasning bør dog overvejes

hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, og hvis langtidsbehandling er indiceret.

Lægemidler, der vides at inducere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge (såsom rifampicin

og perikum), kan medføre lavere serumniveauer af esomeprazol ved at øge metabolismen

af esomeprazol.

53537_spc.docx

Side 9 af 17

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Kliniske data for esomeprazol i forbindelse med eksponering under graviditeter er

utilstrækkelige. I epidemiologiske undersøgelser viser data fra eksponering under et større

antal af graviditeter ingen misdannelser eller føtotoksisk virkning ved anvendelse af

racemisk omeprazol. Dyrestudier med esomeprazol indikerer hverken direkte eller

indirekte skadelige virkninger med hensyn til embryonal/føtal udvikling. Dyrestudier med

den racemiske blanding indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger med

hensyn til graviditet, fødsel eller postnatal udvikling. Forsigtighed bør udvises ved

ordination til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om esomeprazol udskilles i modermælk. Der er ikke udført studier på

ammende kvinder. Derfor bør Dansiglat ikke anvendes under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke observeret nogen påvirkninger.

4.8

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er påvist eller er anset som mulige i esomeprazols kliniske

forsøgsprogram og efter markedsføring. Ingen af disse var dosisafhængige.

Bivirkningerne er opdelt efter frekvenser (meget almindelig (≥1/10, almindelig (≥1/100 til

<1/10, ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100, sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000, meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og

lymfesystem

Sjælden

Leukopeni, thrombocytopeni

Meget sjælden

Agranulocytose, pancytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Overfølsomhedsreaktioner, f.eks. feber,

angioødem og anafylaktisk reaktion/shock

Metabolisme og

ernæring

Ikke almindelig

Perifert ødem

Sjælden

Hyponatriæmi

Ikke kendt

Hypomagnesiæmi (se pkt. 4.4), alvorlig

hypomagnesiæmi kan korrelere med

hypocalcæmi.

Hypomagnesiæmi kan også være forbundet med

hypokaliæmi.

Psykiske

forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

Sjælden

Agitation, konfusion, depression

Meget sjælden

Aggression, hallucinationer

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Svimmelhed, paræstesier, søvnighed

Sjælden

Smagsforstyrrelser

53537_spc.docx

Side 10 af 17

Øjne

Sjælden

Uklart syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Luftveje, thorax

og mediastinum

Sjælden

Bronchospasmer

Mave-tarm-

kanalen

Almindelig

Abdominale smerter, forstoppelse, diaré,

flatulens, kvalme/opkastning, benigne gastriske

polypper

Ikke almindelig

Mundtørhed

Sjælden

Stomatitis, gastrointestinal candidiasis

Ikke kendt

Mikroskopisk colitis

Lever og

galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

Sjælden

Hepatitis med eller uden gulsot

Meget sjælden

Leversvigt, encephalopati hos patienter med

allerede eksisterende leversygdom

Hud og subkutane

væv

Ikke almindelig

Dermatitis, pruritus, udslæt, urticaria

Sjælden

Alopeci, fotosensitivitet

Meget sjælden

Erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (TEN)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Fraktur af hofte, håndled eller rygrad (se pkt. 4.4)

Sjælden

Artralgi, myalgi

Meget sjælden

Muskelsvaghed

Ikke kendt

Subakut kutan lupus erythematosus (se pkt. 4.4).

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Interstitiel nephritis; hos nogle patienter er der

samtidig indberettet nyresvigt

Det reproduktive

system og

mammae

Meget sjælden

Gynækomasti

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Sjælden

Utilpashed, øget svedtendens

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

53537_spc.docx

Side 11 af 17

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er til dato meget begrænset erfaring med bevidst overdosering. De symptomer, der er

beskrevet i forbindelse med dosis på 280 mg, var gastrointestinale symptomer og svaghed.

Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol er indtaget uden bivirkninger. Der kendes ingen

specifik antidot. Esomeprazol er stærkt plasmaproteinbundet, og dette vanskeliggør

dialyse. Som ved ethvert tilfælde af overdosering bør behandlingen være symptomatisk, og

almindelige understøttende foranstaltninger bør følges.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 02 BC 05. Protonpumpeinhibitor.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Esomeprazol er omeprazols S-isomer og reducerer sekretionen af mavesyre ved en specifik

selektiv virkningsmekanisme. Det er en specifik hæmmer af syrepumpen i parietalcellerne.

Både omeprazols R-og S-isomer har samme farmakodynamiske aktivitet.

Virkningsmekanisme

Esomeprazol er en svag base, og det koncentreres og omdannes til den aktive form i det

stærkt sure miljø i de sekretoriske canaliculi i parietalcellen, hvor det hæmmer enzymet

-ATPase - syrepumpen og hæmmer både basal og stimuleret syresekretion.

Virkning på syresekretion

Efter oral administration af esomeprazol 20 mg og 40 mg indtræder en virkning inden for

en time. Efter gentagen administration af 20 mg esomeprazol en gang daglig i fem dage

mindskes den gennemsnitlige maksimale syresekretion efter pentagastrinstimulation med

90 % målt 6-7 timer efter administration på dag fem.

Efter fem dages oral administration af henholdsvis 20 mg og 40 mg esomeprazol blev en

intragastrisk pH-værdi over 4 opretholdt i en periode på gennemsnitlig 13 henholdsvis

17 timer, hos symptomatiske GERD-patienter i 24 timer. Andelen af patienter, der

opretholdt en intergastrisk pH på

4 i mindst 8, 12 eller 16 timer, var for esomeprazol

20 mg 76 %, 54 % henholdsvis 24 %. Tilsvarende for esomeprazol 40 mg var andelen

97 %, 92 % og 56 %.

Ved anvendelse af AUC som surrogatparameter for plasmakoncentrationen blev der vist en

sammenhæng mellem syresekretionshæmning og eksponering.

Terapeutiske virkninger ved syrehæmning

Heling af refluksesofagitis med esomeprazol 40 mg ses hos ca. 78 % af patienter efter fire

uger og hos 93 % efter otte uger.

En uges behandling med esomeprazol 20 mg 2 gange daglig og passende antibiotika

resulterer i vellykket eradikation af H. pylori hos ca. 90 % af patienter.

53537_spc.docx

Side 12 af 17

Efter eradikationsbehandling i en uge er der ikke behov for efterfølgende monoterapi med

antisekretoriske midler for at opnå effektiv sårheling og symptomfrihed ved ukompliceret

ulcus duodeni.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, blev patienter med

endoskopisk verificeret blødende peptisk ulcus karakteriseret som Forrest Ia, Ib IIa eller

IIb (henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomiseret til at få esomeprazol opløsning til

infusion (n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hæmostase fik patienterne enten

80 mg esomeprazol som intravenøs infusion over et tidsrum på 30 minutter efterfulgt af en

kontinuerlig infusion af 8 mg/time eller placebo i 72 timer. Efter den første periode på

72 timer fik alle patienter 40 mg esomeprazol oralt i 27 dage som syresuppression.

Forekomsten af gentagen blødning indenfor 3 dage var 5,9 % i gruppen behandlet med

esomeprazol sammenlignet med 10,3 % i gruppen behandlet med placebo. 30 dage efter

behandlingen var forekomsten af gentagen blødning i gruppen behandlet med esomeprazol

versus gruppen behandlet med placebo 7,7 % vs. 13,6 %.

Andre virkninger relateret til syrehæmning

Under behandling med sekretionshæmmende lægemidler stiger indholdet af gastrin i serum

som reaktion på den nedsatte syresekretion. Også indholdet af CgA stiger på grund af den

nedsatte gastriske aciditet. Det forhøjede indhold af CgA kan interferere med

undersøgelser for neuroendokrine tumorer.

Den foreliggende publicerede dokumentation antyder, at protonpumpehæmmere bør

seponeres mellem 5 dage og 2 uger før måling af CgA. Dette er for at eventuelle falskt

forhøjede værdier af CgA i forbindelse med behandling med protonpumpehæmmere kan

vende tilbage til referenceområdet.

Der er observeret et forhøjet antal ECL-celler, som muligvis er relateret til forhøjede

serumgastrinniveauer, hos både børn og voksne under langtidsbehandling med

esomeprazol. Fundene anses ikke for at have klinisk betydning.

Under langtidsbehandling med antisekretoriske midler er der rapporteret en lidt øget

tendens til gastriske glandulære cyster. Disse forandringer er en fysiologisk konsekvens af

en udtalt nedsættelse af syresekretionen, de er benigne og ser ud til at være reversible.

Nedsat gastrisk surhedsgrad af enhver årsag, herunder protonpumpehæmmere, forøger

antallet af de normalt forekommende bakterier i mave-tarmkanalen. Behandling med

protonpumpehæmmere kan medføre en let forøget risiko for gastrointestinale infektioner

såsom Salmonella og Campylobacter og hos indlagte patienter, muligvis også Clostridium

difficile.

I to studier hvor esomeprazol blev sammenlignet med ranitidin viste esomeprazol bedre

virkning på heling af ulcus ventriculi hos patienter i NSAID-behandling, inklusive COX-2-

selektive NSAID’er.

I to studier hvor esomeprazol blev sammenlignet med placebo, viste esomeprazol bedre

effekt i forebyggelsen af ulcus ventriculi og ulcus duodeni hos patienter i NSAID-

behandling (alder >60 og/eller med tidligere ulcus), inklusiv COX-2-selektive NSAID’er.

Pædiatrisk population

I et studie med pædiatriske GERD patienter (i alderen <1 til 17 år) der fik

langtidsbehandling med PPI, udviklede 61 % af børnene ECL-celle hyperplasi i mindre

53537_spc.docx

Side 13 af 17

omfang uden kendt klinisk signifikans og uden udvikling af atrofisk gastritis eller

karcinoide tumorer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption og fordeling

Esomeprazol er syrelabilt og administreres oralt som enterocoatede granulae. In vivo-

omdannelse til R-isomeren er ubetydelig. Absorption af esomeprazol sker hurtigt, med

maksimal plasmakoncentration omtrent 1-2 timer efter administration. Den absolutte

biotilgængelighed er 64 % efter enkeltdosis på 40 mg og stiger til 89 % efter gentagen

dosering en gang daglig. For 20 mg esomeprazol er de tilsvarende værdier henholdsvis

50 % og 68 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen

ved steady-state hos raske

forsøgspersoner er ca. 0,22 l/kg legemsvægt. Plasmaproteinbindingen af esomeprazol er

97 %.

Fødeindtagelse både forsinker og mindsker esomeprazols absorption, dog uden signifikant

indflydelse på esomeprazols virkning på surhedsgraden i mavesækken.

Biotransformation og elimination

Esomeprazol metaboliseres fuldstændigt af cytochrom P450 systemet (CYP). Størstedelen

af esomeprazols metabolisme er afhængig af det polymorfe CYP2C19, der er ansvarlig for

dannelsen af esomeprazols hydroxy- og desmethylmetabolitter. Den resterende del er

afhængig af en anden specifik isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for dannelsen af esome-

prazolsulfon, hovedmetabolitten i plasma.

Nedenstående parametre afspejler hovedsagelig farmakokinetikken i individer med et

funktionelt CYP2C19 enzym, ’extensive metabolisers’.

Den totale plasmaclearance er ca. 17 l/time efter en enkeltdosis og ca. 9 l/time efter

gentagen administration. Plasmahalveringstiden er ca. 1,3 timer efter gentagen

administration en gang daglig. Ezomeprazols farmakokinetik er undersøgt i doser op til 40

mg to gange daglig. Arealet under plasmakoncentrations-tidskurven øges ved gentagen

administration af esomeprazol. Denne øgning er dosisafhængig og resulterer i mere end en

dosisproportional øgning i AUC efter gentagen administration. Denne tids- og dosis-

afhængighed skyldes et fald i first-pass metabolismen og systemisk clearance, som

sandsynligvis skyldes esomeprazols og/eller dets sulfonmetabolits hæmning af CYP2C19-

enzymet. Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma mellem doserne uden tendens til

akkumulering ved administration en gang daglig.

Esomeprazols hovedmetabolitter har ingen virkning på den gastriske syresekretion. Næsten

80 % af en oral dosis af esomeprazol udskilles som metabolitter i urinen, den resterende

del i fæces. Mindre end 1 % af modersubstansen genfindes i urin.

Særlige patientgrupper

Ca. 2,9

1,5 % af befolkningen mangler et funktionelt CYP2C19-enzym og kaldes ’poor

metabolisers’. Sandsynligvis er esomeprazols metabolisme hos disse personer

hovedsageligt katalyseret af CYP3A4. Efter gentagen administration af 40 mg esomeprazol

en gang daglig var middelarealet under plasmakoncentrations-tidskurven ca. 100 % højere

hos ’poor metabolisers’ end hos individer med et funktionelt CYP2C19-enzym

(’exstensive metabolisers’). Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration var øget

med ca. 60 %. Disse observationer har ingen indflydelse på doseringen af esomeprazol.

53537_spc.docx

Side 14 af 17

Esomeprazols metabolisme er ikke signifikant ændret hos ældre personer (71-80 år).

Efter en enkeltdosis på 40 mg esomeprazol er middelarealet under plasmakoncentrations-

tidskurven ca. 30 % højere hos kvinder end hos mænd. Der ses ingen kønsrelaterede

forskelle efter gentagen dosering en gang daglig. Disse observationer har ingen indflydelse

på doseringen af esomeprazol.

Nedsat organfunktion

Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens kan esomeprazols metabolisme være

nedsat. Metabolismehastigheden er nedsat hos patienter med alvorlig leverinsufficiens,

hvilket resulterer i en fordobling af arealet under esomeprazols plasmakoncentrations-

tidskurve. Derfor bør en dosis på maksimalt 20 mg ikke overskrides hos patienter med

svær leverinsufficiens. Esomeprazol eller dets hovedmetabolitter viser ingen tendens til

akkumulation ved administration en gang daglig.

Der er ikke udført studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Da nyrerne er ansvarlige

for udskillelsen af esomeprazols metabolitter, men ikke af modersubstansen, forventes det

ikke, at metabolismen er forandret hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population (unge mellem

12-18 år

Efter gentagen administration af 20 mg og 40 mg esomeprazol var den samlede

eksponering (AUC) og tid til maksimal plasmakoncentration (t

) hos 12-18-årige

tilsvarende den for voksne for begge esomeprazoldoser.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske krydsningsstudier viste ingen særlig fare for mennesker på baggrund af

konventionelle studier af gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og reproduktions-

toksicitet. Carcinogenicitetsstudier med rotter med den racemiske blanding viste gastrisk

ECL-celle-hyperplasi og carcinoider. Disse gastriske virkninger hos rotten er resultatet af

vedvarende, udtalt hypergastrinæmi sekundært til den nedsatte mavesyreproduktion og er

set efter langtidsbehandling med mavesyresekretionshæmmere hos rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pellets

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1), dispersion 30 %

Talcum

Triethylcitrat

Hypromellose 3cPs

Sukkerkugler

Magnesiumstearat

Hydroxypropylcellulose

Glycerolmonostearat 40-55

Polysorbat 80

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon K29/32

53537_spc.docx

Side 15 af 17

Macrogol 6000

Crospovidon Type A

Natriumstearylfumarat

Tabletovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG 400

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Aluminium-PVC/PVDC blister med folie

Må ikke opbevares over 30

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blister med folie

Må ikke opbevares over 30

C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-PVC/PVDC blister med folie.

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blister med folie.

Pakningsstørrelser: 14 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Administration gennem ernæringssonde

Læg tabletten i en passende sprøjte og fyld sprøjten med ca. 25 ml vand og ca. 5 ml luft.

For nogle sonder kan det være nødvendigt med opløsning i 50 ml vand for at undgå, at

pellets tilstopper sonden.

Ryst straks sprøjten, indtil tabletten er opløst.

Hold sprøjten med spidsen opad og check, at spidsen ikke er stoppet til.

Fastgør sprøjten til sonden, mens ovenstående position opretholdes.

Ryst sprøjten og vend den med spidsen pegende nedad. Injicér umiddelbart derefter 5-

10 ml ind i sonden. Vend sprøjten om efter injektion og ryst (sprøjten skal holdes med

spidsen opad for at undgå, at spidsen stopper til).

Vend sprøjten med spidsen nedad og injicér umiddelbart derefter yderligere 5-10 ml ind

i sonden. Gentag denne procedure, indtil sprøjten er tom.

Fyld sprøjten med 25 ml vand og 5 ml luft og gentag om nødvendigt trin 5 for at vaske

eventuelle tilbageværende rester ned. For nogle sonder kan det være nødvendigt med 50

ml vand.

Særlige forholdsregler for destruktion

53537_spc.docx

Side 16 af 17

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

S.F. Group S.r.l.

Via Tiburtina, 1143

00156 Roma

Italien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20 mg:

53536

40 mg:

53537

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

22. juli 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

27. juni 2017

53537_spc.docx

Side 17 af 17