Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
03-07-2017
27. juni 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Dansiglat, enterotabletter
0.
D.SP.NR.
29088
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Dansiglat
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
20 mg
Hver enterotablet indeholder 20 mg esomeprazol (svarende til 21,75 mg esomeprazol-
magnesiumdihydrat).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder højest
5,65 mg saccharose.
40 mg
Hver enterotablet indeholder 40 mg esomeprazol (svarende til 43,5 mg esomeprazol-
magnesiumdihydrat).
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder højest
11,3 mg saccharose.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Enterotabletter
20 mg
Lyserød, ellipseformet, bikonveks, filmovertrukket enterotablet, 6,55 x 13,6 mm.
40 mg
Pink, ellipseformet, bikonveks, filmovertrukket enterotablet, 8,2 x 17 mm.
53537_spc.docx
Side 1 af 17
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Dansiglat enterotabletter 20 mg er hos voksne indiceret til
Gastroesofageal reflukssygdom (GERD):
behandling af erosiv refluksesofagitis.
langtidsbehandling af patienter med helet esofagitis som recidivprofylakse.
symptomatisk behandling af gastroesofageal reflukssygdom (GERD).
I kombination med passende antibiotikabehandling til eradikation af Helicobacter pylori
heling af Helicobacter pylori-associeret ulcus duodeni og
recidivprofylakse hos ulcus patienter med Helicobacter pylori-asssocieret ulcus
Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling:
heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling.
-
forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling
hos risikopatienter
Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom.
Dansiglat enterotabletter 20 mg er hos unge fra 12 år indiceret til
Gastroesofageal reflukssygdom (GERD):
behandling af erosiv refluksesofagitis.
langtidsbehandling af patienter med helet esofagitis som recidivprofylakse.
symptomatisk behandling af gastroesofageal reflukssygdom (GERD).
I kombination med antibiotika til behandling af ulcus duodeni, forårsaget af Helicobacter
pylori.
Dansiglat enterotabletter 40 mg er hos voksne indiceret til
Gastroesofageal reflukssygdom (GERD):
behandling af erosiv refluksesofagitis.
Opfølgende behandling efter indledende intravenøs behandling for at forebygge gentagne
blødninger fra peptisk ulcus.
Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom.
Dansiglat enterotabletter 40 mg er hos unge fra 12 år indiceret til
Gastroesofageal reflukssygdom (GERD)
behandling af erosiv refluksesofagitis.
53537_spc.docx
Side 2 af 17
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dansiglat enterotabletter 20 mg
Administration
Tabletterne skal synkes hele sammen med væske. Tabletterne bør ikke tygges eller knuses.
For patienter, der har svært ved at synke, kan tabletterne også opslæmmes i et halvt glas
vand uden kuldioxid. Der bør ikke anvendes nogen anden væske, da det gastro-resistente
overtræk kan blive opløst. Omrør til tabletterne er gået i opløsning og drik væsken med
pellets straks eller inden for 30 minutter. Skyl glasset med et halvt glas vand og drik det.
Pellets må ikke tygges eller knuses.
Til patienter der ikke kan synke, kan tabletterne opløses i vand uden kuldioxid og
administreres gennem en ernæringssonde. Det er vigtigt, at den udvalgte sprøjte og sondes
egnethed er testet grundigt. Se pkt. 6.6 vedrørende forberedelse og administration.
Dosering
Voksne og unge fra 12 år
Gastroesofageal reflukssygdom (GERD)
Behandling af erosiv refluksesofagitis
40 mg esomeprazol en gang daglig i 4 uger.
Hos patienter, hvor esofagitten ikke er helet eller som har vedvarende symptomer,
tilrådes yderligere en 4 ugers behandling.
Langtidsbehandling af patienter med helet esofagitis som recidivprofylakse
20 mg esomeprazol en gang daglig.
Symptomatisk behandling af gastroesofageal reflukssygdom (GERD)
20 mg esomeprazol en gang daglig til patienter uden esofagitis. Er symptomkontrol ikke
opnået efter 4 uger, bør patienten undersøges yderligere. Når symptomerne er væk, kan
efterfølgende symptomer kontrolleres ved at tage 20 mg en gang daglig. Voksne kan
tage 20 mg en gang daglig efter behov, hvis det er nødvendigt. Til NSAID-behandlede
patienter, med risiko for udvikling af ulcus ventriculi og ulcus duodeni, kan det ikke
anbefales at anvende dosering efter behov til efterfølgende symptombehandling.
Voksne
Kombination med passende antibiotikabehandlinger til eradikation af
Helicobacter pylori
heling af
Helicobacter pylori-
associeret duodenal ulcus og
recidivprofylakse hos ulcus patienter med
Helicobacter pylori-
asssocieret ulcus
20 mg esomeprazol sammen med 1 g amoxicillin og 500 mg clarithromycin, alle to
gange daglig i 7 dage.
Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling
Heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling: Sædvanlig dosis er 20 mg
esomeprazol en gang daglig. Behandlingsperioden er 4-8 uger.
Forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling, hos
risiko-patienter: 20 mg esomeprazol en gang daglig.
53537_spc.docx
Side 3 af 17
Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom
Den anbefalede initialdosis er 40 mg esomeprazol to gange daglig. Dosis bør derefter
justeres individuelt og behandlingen fortsættes så længe som det er klinisk indiceret. På
baggrund af de tilgængelige kliniske data, kan størsteparten af patienterne kontrolleres på
doser mellem 80-160 mg esomeprazol daglig. Ved doser højere end 80 mg daglig, bør
dosis deles og gives 2 gange daglig.
Unge fra 12 år
Behandling af ulcus duodeni, forårsaget af
Helicobacter pylori
Ved valg af passende kombinationsbehandling bør der tages hensyn til officielle nationale,
regionale og lokale retningsliner vedrørende bakterieresistens, varighed af behandling
(sædvanligvis 7 dage, men undertiden op til 14 dage) og passende brug af antibakterielle
midler. En specialist bør føre tilsyn med behandlingen.
Den anbefalede dosering er:
Vægt
Dosering
30-40 kg
Kombination med to antibiotika: Esomeprazol 20 mg sammen
med amoxicillin 750 mg og clarithromycin 7,5 mg/kg kropsvægt
administreres alle samtidigt 2 gange daglig i 1 uge.
> 40 kg
Kombination med to antibiotika: Esomeprazol 20 mg sammen
med amoxicillin 1 g og clarithromycin 500 mg administreres alle
samtidigt 2 gange daglig i 1 uge.
Pædiatrisk population
Dansiglat enterotabletter 20 mg bør ikke anvendes til børn under 12 år.
Mere velegnede lægemiddelformuleringer af esomeprazol kan være tilgængelige.
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. På grund af
begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles med
forsigtighed (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens.
Hos patienter med svær leverinsufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg esomeprazol
ikke overskrides (se pkt. 5.2).
Ældre
Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre.
Dansiglat
enterotabletter 40 mg
Administration
Tabletterne skal synkes hele sammen med væske. Tabletterne bør ikke tygges eller knuses.
For patienter, der har svært ved at synke, kan tabletterne også opslæmmes i et halvt glas
vand uden kuldioxid. Der bør ikke anvendes nogen anden væske, da det gastro-resistente
overtræk kan blive opløst. Omrør til tabletterne er gået i opløsning og drik væsken med
53537_spc.docx
Side 4 af 17
pellets straks eller inden for 30 minutter. Skyl glasset med et halvt glas vand og drik det.
Pellets må ikke tygges eller knuses.
Til patienter der ikke kan synke, kan tabletterne opløses i vand uden kuldioxid og
administreres gennem en ernæringssonde. Det er vigtigt, at den udvalgte sprøjte og sondes
egnethed er testet grundigt. Se pkt. 6.6 vedrørende forberedelse og administration.
Dosering
Voksne og unge fra 12 år
Gastroesofageal reflukssygdom (GERD)
Behandling af erosiv refluksesofagitis
40 mg esomeprazol en gang daglig i 4 uger.
Hos patienter, hvor esofagitten ikke er helet eller som har vedvarende symptomer,
tilrådes yderligere en 4 ugers behandling.
Voksne
Opfølgende behandling efter indledende intravenøs behandling for at forebygge gentagne
blødninger fra peptisk ulcus
40 mg esomeprazol en gang daglig i 4 uger efter indledende intravenøs behandling for at
forebygge gentagne blødninger fra peptisk ulcus.
Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom
Den anbefalede initialdosis er 40 mg esomeprazol to gange daglig. Dosis bør derefter
justeres individuelt og behandlingen fortsættes så længe som det er klinisk indiceret. På
baggrund af de tilgængelige kliniske data, kan størsteparten af patienterne kontrolleres på
doser mellem 80-160 mg esomeprazol daglig. Ved doser højere end 80 mg daglig, bør
dosis deles og gives 2 gange daglig.
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. På grund af
begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles med
forsigtighed (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens.
Hos patienter med svær leverinsufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg esomeprazol
ikke overskrides (se pkt. 5.2).
Ældre
Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre.
Pædiatrisk population
Dansiglat enterotabletter 40 mg bør ikke anvendes til børn under 12 år, da der ikke er
tilgængelige data.
53537_spc.docx
Side 5 af 17
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for esomeprazol, substituerede benzimidazoler eller over for et eller
flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Esomeprazol bør ikke administreres sammen med nelfinavir (se pkt. 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Ved enhver form for advarselssymptomer (f.eks. større utilsigtet vægttab, gentagne
opkastninger, dysfagi, hæmatemesis eller melæna), og ved formodet eller eksisterende
ulcus ventriculi, skal en malign lidelse udelukkes, da behandlingen med esomeprazol kan
lindre symptomerne og forsinke diagnosen.
Patienter i langtidsbehandling (i særdeleshed de, der er i behandling i mere end et år) bør
monitoreres regelmæssigt.
Patienter, som behandles efter behov, bør vejledes om at kontakte lægen, hvis deres
symptomer ændrer karakter. Ved ordination af esomeprazol til behandling efter behov bør
indvirkningen på interaktion med andre lægemidler tages i betragtning på grund af de
svingende koncentrationer af esomeprazol i plasma. Se pkt. 4.5.
Ved ordination af esomeprazol til eradikation af Helicobacter pylori bør mulige
lægemiddelinteraktioner for alle stofferne i tripelbehandlingen tages i betragtning.
Clarithromycin er en potent hæmmer af CYP3A4, og derfor skal både kontraindikationer
og interaktioner med clarithromycin tages i betragtning, når tripelbehandling anvendes hos
patienter, som samtidigt anvender andre lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4, f.eks.
cisaprid.
Behandling med protonpumpehæmmere kan medføre en let forøget risiko for
gastrointestinale infektioner såsom Salmonella og Campylobacter (se pkt. 5.1).
Samtidig administration af esomeprazol og atazanavir kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).
Hvis kombinationen af atazanavir med en protonpumpehæmmer vurderes at være
uundgåelig, anbefales tæt klinisk overvågning i kombination med øgning af atazanavir
dosis til 400 mg med 100 mg ritonavir; en dosis på 20 mg esomeprazol bør ikke
overskrides.
Som alle syreblokerende lægemidler kan esomeprazol nedsætte absorptionen af B12-
vitamin (cyanocobalamin) på grund af hypo- eller achlorhydri. Der skal tages højde for
dette hos patienter med nedsat kropsdepot eller risikofaktorer for nedsat vitamin B12-
absorption ved langtidsbehandling.
Esomeprazol er en CYP2C19-hæmmer. Når behandlingen med esomeprazol indledes eller
afsluttes, skal muligheden for interaktion med lægemidler, der metaboliseres via
CYP2C19, overvejes. Der er blevet observeret interaktion mellem clopidogrel og
esomeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske relevans af denne interaktion er ukendt. Som en
sikkerhedsforanstaltning må samtidig behandling med esomeprazol og clopidogrel
frarådes.
Alvorlig hypomagnesiæmi har været rapporteret hos patienter behandlet med
protonpumpehæmmere (PPI’er), såsom esomeprazol, i mindst tre måneder og i de fleste
tilfælde i et år. Alvorlige manifestationer af hypomagnesiæmi som træthed, tetani,
53537_spc.docx
Side 6 af 17
delirium, kramper, svimmelhed og ventrikulær arytmi kan forekomme, men kan begynde
snigende og kan blive overset. Tilstanden forbedres hos de fleste patienter efter
magnesiumerstatning og seponering af PPI. Det bør overvejes at måle serum-magnesium
før behandling med PPI påbegyndes og regelmæssigt under behandlingen hos patienter, der
forventes at være i langvarig behandling eller tager PPI’er samtidigt med digoxin eller
andre lægemidler, der kan forårsage hypomagnesiæmi (f.eks. diuretika).
Protonpumpehæmmere kan i beskeden grad øge risikoen for fraktur af hofte, håndled og
ryg, hovedsageligt hos ældre eller ved tilstedeværelse af andre kendte risikofaktorer, især
hvis de bruges i høje doser og over lange behandlingsperioder (>1 år). Observationsstudier
antyder, at protonpumpehæmmere kan øge den overordnede risiko for fraktur med 10-40
%. Noget af denne øgning kan skyldes andre risikofaktorer. Patienter med risiko for
osteoporose bør modtage behandling i henhold til gældende kliniske vejledninger, og de
bør have et tilstrækkeligt indtag af vitamin D og calcium.
Interferens med laboratorieprøver
Forhøjet chromogranin A (CgA) kan interferere med undersøgelser for neuroendokrine
tumorer. For at undgå denne interferens bør Dansiglat seponeres mindst 5 dage inden
måling af CgA (se pkt. 5.1). Hvis indholdet af CgA og gastrin ikke er returneret til
referenceområdet ved den første måling, bør målingen gentages 14 dage efter seponering
af protonpumpehæmmeren.
Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)
Protonpumpehæmmere er forbundet med meget sjældne tilfælde af SCLE. Hvis sådanne
hudreaktioner optræder, navnlig på hudområder udsat for sol, og er ledsaget af artralgi, bør
patienten straks søge læge, og lægen bør overveje at seponere Dansiglat. SCLE efter
tidligere behandling med en protonpumpehæmmer kan øge risikoen for SCLE med andre
protonpumpehæmmere.
Dette lægemiddel indeholder saccharose. Bør ikke anvendes til patienter med sjælden
arvelig fructoseintolerans, glucose-galactosemalabsorption og sucrase-isomaltasemangel.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er kun udført interaktionsundersøgelser på voksne.
Esomeprazols virkning på andre lægemidlers farmakokinetik
Lægemidler med pH-afhængig absorption
Under behandling med esomeprazol og andre protonpumpehæmmere (PPI’er) kan den
nedsatte pH i ventriklen øge eller mindske absorptionen af lægemidler, hvis absorption
påvirkes af pH i ventriklen. Ligesom andre lægemidler, der nedsætter surhedsgraden i
ventriklen, kan absorptionen af lægemidler såsom ketoconazol, itraconazol og erlotinab
mindskes, og absorptionen af digoxin kan øges under behandling med esomeprazol.
Samtidig behandling med omeprazol (20 mg daglig) og digoxin hos raske forsøgspersoner,
øgede digoxins biotilgængelighed med 10 % (op til 30 % hos to ud af ti forsøgspersoner).
Digoxintoksicitet er sjældent blevet rapporteret. Der skal dog udvises forsigtighed, når
esomeprazol gives i høje doser til ældre patienter. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af
digoxin skal derefter sikres.
Der har været rapporteret om interaktion mellem omeprazol og nogle proteaseinhibitorer.
Den kliniske betydning og mekanismerne bag disse rapporterede interaktioner kendes ikke
53537_spc.docx
Side 7 af 17
altid. Øget gastrisk pH under omeprazolbehandling kan ændre absorptionen af
proteaseinhibitorerne. Andre mulige interaktionsmekanismer er via hæmning af CYP
2C19. For atazanavir og nelfinavir har der været rapporteret om nedsatte serumværdier ved
samtidig administration med omeprazol, hvorfor samtidig administration ikke kan
anbefales. Samtidig administration af omeprazol (40 mg en gang daglig) og atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg hos raske frivillige resulterede i en betydelig reduktion i
eksponeringen for atazanavir (ca. 75 % fald i AUC, C
og C
Øgning af atazanavirdosis til 400 mg kompenserede ikke for indvirkningen af omeprazol
på atazanavir-eksponeringen. Samtidig administration af omeprazol (20 mg qd) og
atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige resulterede i et fald i eksponeringen
af atazanavir på ca. 30 % sammenlignet med den observerede eksponering med atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg qd uden omeprazol 20 mg qd. Samtidig administration af
omeprazol (40 mg qd) reducerede middel nelfinavir AUC, C
og C
med 36-39 %, og
middel AUC, C
og C
for den farmakologisk aktive metabolit M8 blev reduceret med
75-92 %.
For saquinavir (med samtidig administration af ritonavir) har der været rapporteret om øget
serumværdier (80-100 %) under samtidig behandling med omeprazol (40 mg qd).
Behandling med omeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af darunavir
(med samtidig administration af ritonavir) og amprenavir (med samtidig administration af
ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af
amprenavir (med eller uden samtidig administration af ritonavir).
Behandling med omeprazol 40 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af lopinavir
(med samtidig administration af ritonavir). På grund af lignende farmakodynamiske
effekter og farmakokinetiske egenskaber for omeprazol og esomeprazol, kan samtidig
administration af esomeprazol og atazanavir ikke anbefales og samtidig administration af
esomeprazol og nelfinavir er kontraindiceret.
Lægemidler, der metaboliseres via CYP2C19
Esomeprazol hæmmer CYP2C19, det vigtigste enzym i metabolismen af esomeprazol. Når
esomeprazol derfor kombineres med lægemidler, som metaboliseres af CYP2C19, f.eks.
diazepam, citalopram, imipramin, clomipramin, phenytoin etc., kan plasmakoncentrationen
af disse lægemidler derfor øges, og det kan være nødvendigt med en dosisreduktion. Dette
bør overvejes, især når esomeprazol ordineres til behandling efter behov. Samtidig
administration af 30 mg esomeprazol medførte et fald på 45 % i clearance af CYP2C19-
substratet diazepam. Samtidig administration af 40 mg esomeprazol medførte en stigning
på 13 % i det laveste plasmaniveau af phenytoin hos epilepsipatienter. Det anbefales at
monitorere plasmakoncentrationerne af phenytoin, når behandling med esomeprazol
påbegyndes eller afsluttes. Omeprazol (40 mg en gang daglig) øger voriconazol (et
CYP2C19-substrat) C
og AUC
med henholdsvis 15 % og 41 %.
I et klinisk forsøg viste en samtidig administration af 40 mg esomeprazol til patienter i
warfarinbehandling, at koagulationstider lå inden for det accepterede interval. Efter
markedsføring er der dog rapporteret få isolerede tilfælde af klinisk signifikant øget INR
under samtidig behandling. Monitorering anbefales ved initiering og afslutning af samtidig
esomeprazolbehandling under behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.
Omeprazol og ligeledes esomeprazol er begge inhibitorer af CYP2C19. Omeprazol givet i
doser på 40 mg til raske frivillige i et crossoverstudie forøgede C
og AUC for cilostazol
på hhv. 18 % og 26 % og en af dens aktive metabolitter med hhv. 29 % og 69 %.
53537_spc.docx
Side 8 af 17
Hos raske frivillige medførte samtidig administration af cisaprid og 40 mg esomeprazol en
stigning på 32 % i arealet under plasma-koncentrations-tidskurven (AUC) og en
forlængelse af eliminationshalveringstiden (t
) på 31 %, men der sås ingen signifikant
stigning i cisaprids maksimale plasmaniveau. Det let forlængede QTc-interval, som blev
observeret efter administration af cisaprid alene, var ikke yderligere forlænget, når cisaprid
blev givet i kombination med esomeprazol (se også pkt. 4.4).
Det er vist, at esomeprazol ikke har klinisk relevante indvirkninger på amoxicillins eller
quinidins farmakokinetik.
Korttidsstudier, der evaluerede samtidig administration af esomeprazol og enten naproxen
eller rofecoxib, viste ikke nogen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.
Resultater fra studier med raske forsøgspersoner har vist en farmakokinetisk (PK)/
farmakodynamisk (PD) interaktion mellem clopidogrel (300 mg loading-dosis/75 mg
daglig vedligeholdelsesdosis) og esomeprazol (40 mg p.o. daglig), som medførte nedsat
eksponering for clopidogrels aktive metabolit med gennemsnitligt 40 % og nedsat
maksimal hæmning af (ADP-induceret) trombocytaggregation med gennemsnitligt 14 %.
Da clopidogrel blev givet sammen med en fast dosiskombination af esomeprazol
20 mg + ASA 81 mg sammenlignet med clopidogrel alene i et studie med raske
forsøgspersoner, var der et næsten 40 % fald i eksponeringen for clopidogrels aktive
metabolit. De maksimale hæmningsniveauer af (ADP-induceret) trombocytaggregation hos
disse forsøgspersoner var imidlertid de samme i produktgrupperne med clopidogrel og med
clopidogrel + kombineret esomeprazol + ASA.
Inkonsistente data for de kliniske virkninger af esomeprazols PK/PD-interaktion, hvad
angår større hjerte-karhændelser, er blevet indberettet fra både observationsstudier og
kliniske studier. Som forsigtighedsregel bør samtidig brug af clopidogrel frarådes.
Ukendt mekanisme
Der har været indberetninger om, at samtidig administration af esomeprazol har forøget
serumkoncentrationen af tacrolimus.
Hos nogle patienter er der rapporteret stigninger i methotrexatværdier ved samtidig indgift
med PPI’er. Ved administration af methotrexat i høj dosis kan det overvejes at seponere
esomeprazol midlertidigt.
Andre lægemidlers virkning på esomeprazols farmakokinetik
Esomeprazol metaboliseres af CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig administration af esome-
prazol og en CYP3A4-hæmmer, clarithromycin (500 mg 2 gang daglig), resulterede i en
fordobling af esomeprazols eksponering (AUC). Samtidig administration af esomeprazol
og en kombineret hæmmer af CYP2C19 og CYP3A4 kan resultere i mere end en
fordobling af esomeprazol-eksponeringen. Voriconazol, som hæmmer CYP2C19 og
CYP3A4, forøgede omeprazols AUC
med 280 %. En dosistilpasning af esomeprazol er
normalt ikke nødvendig i nogle af disse situationer. En dosistilpasning bør dog overvejes
hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, og hvis langtidsbehandling er indiceret.
Lægemidler, der vides at inducere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge (såsom rifampicin
og perikum), kan medføre lavere serumniveauer af esomeprazol ved at øge metabolismen
af esomeprazol.
53537_spc.docx
Side 9 af 17
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Kliniske data for esomeprazol i forbindelse med eksponering under graviditeter er
utilstrækkelige. I epidemiologiske undersøgelser viser data fra eksponering under et større
antal af graviditeter ingen misdannelser eller føtotoksisk virkning ved anvendelse af
racemisk omeprazol. Dyrestudier med esomeprazol indikerer hverken direkte eller
indirekte skadelige virkninger med hensyn til embryonal/føtal udvikling. Dyrestudier med
den racemiske blanding indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger med
hensyn til graviditet, fødsel eller postnatal udvikling. Forsigtighed bør udvises ved
ordination til gravide kvinder.
Amning
Det vides ikke, om esomeprazol udskilles i modermælk. Der er ikke udført studier på
ammende kvinder. Derfor bør Dansiglat ikke anvendes under amning.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke observeret nogen påvirkninger.
4.8
Bivirkninger
Følgende bivirkninger er påvist eller er anset som mulige i esomeprazols kliniske
forsøgsprogram og efter markedsføring. Ingen af disse var dosisafhængige.
Bivirkningerne er opdelt efter frekvenser (meget almindelig (≥1/10, almindelig (≥1/100 til
<1/10, ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100, sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000, meget
sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Blod og
lymfesystem
Sjælden
Leukopeni, thrombocytopeni
Meget sjælden
Agranulocytose, pancytopeni
Immunsystemet
Sjælden
Overfølsomhedsreaktioner, f.eks. feber,
angioødem og anafylaktisk reaktion/shock
Metabolisme og
ernæring
Ikke almindelig
Perifert ødem
Sjælden
Hyponatriæmi
Ikke kendt
Hypomagnesiæmi (se pkt. 4.4), alvorlig
hypomagnesiæmi kan korrelere med
hypocalcæmi.
Hypomagnesiæmi kan også være forbundet med
hypokaliæmi.
Psykiske
forstyrrelser
Ikke almindelig
Søvnløshed
Sjælden
Agitation, konfusion, depression
Meget sjælden
Aggression, hallucinationer
Nervesystemet
Almindelig
Hovedpine
Ikke almindelig
Svimmelhed, paræstesier, søvnighed
Sjælden
Smagsforstyrrelser
53537_spc.docx
Side 10 af 17
Øjne
Sjælden
Uklart syn
Øre og labyrint
Ikke almindelig
Vertigo
Luftveje, thorax
og mediastinum
Sjælden
Bronchospasmer
Mave-tarm-
kanalen
Almindelig
Abdominale smerter, forstoppelse, diaré,
flatulens, kvalme/opkastning, benigne gastriske
polypper
Ikke almindelig
Mundtørhed
Sjælden
Stomatitis, gastrointestinal candidiasis
Ikke kendt
Mikroskopisk colitis
Lever og
galdeveje
Ikke almindelig
Forhøjede leverenzymer
Sjælden
Hepatitis med eller uden gulsot
Meget sjælden
Leversvigt, encephalopati hos patienter med
allerede eksisterende leversygdom
Hud og subkutane
væv
Ikke almindelig
Dermatitis, pruritus, udslæt, urticaria
Sjælden
Alopeci, fotosensitivitet
Meget sjælden
Erythema multiforme, Stevens-Johnsons
syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Ikke almindelig
Fraktur af hofte, håndled eller rygrad (se pkt. 4.4)
Sjælden
Artralgi, myalgi
Meget sjælden
Muskelsvaghed
Ikke kendt
Subakut kutan lupus erythematosus (se pkt. 4.4).
Nyrer og urinveje
Meget sjælden
Interstitiel nephritis; hos nogle patienter er der
samtidig indberettet nyresvigt
Det reproduktive
system og
mammae
Meget sjælden
Gynækomasti
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations-
stedet
Sjælden
Utilpashed, øget svedtendens
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
53537_spc.docx
Side 11 af 17
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der er til dato meget begrænset erfaring med bevidst overdosering. De symptomer, der er
beskrevet i forbindelse med dosis på 280 mg, var gastrointestinale symptomer og svaghed.
Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol er indtaget uden bivirkninger. Der kendes ingen
specifik antidot. Esomeprazol er stærkt plasmaproteinbundet, og dette vanskeliggør
dialyse. Som ved ethvert tilfælde af overdosering bør behandlingen være symptomatisk, og
almindelige understøttende foranstaltninger bør følges.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: A 02 BC 05. Protonpumpeinhibitor.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Esomeprazol er omeprazols S-isomer og reducerer sekretionen af mavesyre ved en specifik
selektiv virkningsmekanisme. Det er en specifik hæmmer af syrepumpen i parietalcellerne.
Både omeprazols R-og S-isomer har samme farmakodynamiske aktivitet.
Virkningsmekanisme
Esomeprazol er en svag base, og det koncentreres og omdannes til den aktive form i det
stærkt sure miljø i de sekretoriske canaliculi i parietalcellen, hvor det hæmmer enzymet
-ATPase - syrepumpen og hæmmer både basal og stimuleret syresekretion.
Virkning på syresekretion
Efter oral administration af esomeprazol 20 mg og 40 mg indtræder en virkning inden for
en time. Efter gentagen administration af 20 mg esomeprazol en gang daglig i fem dage
mindskes den gennemsnitlige maksimale syresekretion efter pentagastrinstimulation med
90 % målt 6-7 timer efter administration på dag fem.
Efter fem dages oral administration af henholdsvis 20 mg og 40 mg esomeprazol blev en
intragastrisk pH-værdi over 4 opretholdt i en periode på gennemsnitlig 13 henholdsvis
17 timer, hos symptomatiske GERD-patienter i 24 timer. Andelen af patienter, der
opretholdt en intergastrisk pH på
4 i mindst 8, 12 eller 16 timer, var for esomeprazol
20 mg 76 %, 54 % henholdsvis 24 %. Tilsvarende for esomeprazol 40 mg var andelen
97 %, 92 % og 56 %.
Ved anvendelse af AUC som surrogatparameter for plasmakoncentrationen blev der vist en
sammenhæng mellem syresekretionshæmning og eksponering.
Terapeutiske virkninger ved syrehæmning
Heling af refluksesofagitis med esomeprazol 40 mg ses hos ca. 78 % af patienter efter fire
uger og hos 93 % efter otte uger.
En uges behandling med esomeprazol 20 mg 2 gange daglig og passende antibiotika
resulterer i vellykket eradikation af H. pylori hos ca. 90 % af patienter.
53537_spc.docx
Side 12 af 17
Efter eradikationsbehandling i en uge er der ikke behov for efterfølgende monoterapi med
antisekretoriske midler for at opnå effektiv sårheling og symptomfrihed ved ukompliceret
ulcus duodeni.
I et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, blev patienter med
endoskopisk verificeret blødende peptisk ulcus karakteriseret som Forrest Ia, Ib IIa eller
IIb (henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomiseret til at få esomeprazol opløsning til
infusion (n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hæmostase fik patienterne enten
80 mg esomeprazol som intravenøs infusion over et tidsrum på 30 minutter efterfulgt af en
kontinuerlig infusion af 8 mg/time eller placebo i 72 timer. Efter den første periode på
72 timer fik alle patienter 40 mg esomeprazol oralt i 27 dage som syresuppression.
Forekomsten af gentagen blødning indenfor 3 dage var 5,9 % i gruppen behandlet med
esomeprazol sammenlignet med 10,3 % i gruppen behandlet med placebo. 30 dage efter
behandlingen var forekomsten af gentagen blødning i gruppen behandlet med esomeprazol
versus gruppen behandlet med placebo 7,7 % vs. 13,6 %.
Andre virkninger relateret til syrehæmning
Under behandling med sekretionshæmmende lægemidler stiger indholdet af gastrin i serum
som reaktion på den nedsatte syresekretion. Også indholdet af CgA stiger på grund af den
nedsatte gastriske aciditet. Det forhøjede indhold af CgA kan interferere med
undersøgelser for neuroendokrine tumorer.
Den foreliggende publicerede dokumentation antyder, at protonpumpehæmmere bør
seponeres mellem 5 dage og 2 uger før måling af CgA. Dette er for at eventuelle falskt
forhøjede værdier af CgA i forbindelse med behandling med protonpumpehæmmere kan
vende tilbage til referenceområdet.
Der er observeret et forhøjet antal ECL-celler, som muligvis er relateret til forhøjede
serumgastrinniveauer, hos både børn og voksne under langtidsbehandling med
esomeprazol. Fundene anses ikke for at have klinisk betydning.
Under langtidsbehandling med antisekretoriske midler er der rapporteret en lidt øget
tendens til gastriske glandulære cyster. Disse forandringer er en fysiologisk konsekvens af
en udtalt nedsættelse af syresekretionen, de er benigne og ser ud til at være reversible.
Nedsat gastrisk surhedsgrad af enhver årsag, herunder protonpumpehæmmere, forøger
antallet af de normalt forekommende bakterier i mave-tarmkanalen. Behandling med
protonpumpehæmmere kan medføre en let forøget risiko for gastrointestinale infektioner
såsom Salmonella og Campylobacter og hos indlagte patienter, muligvis også Clostridium
difficile.
I to studier hvor esomeprazol blev sammenlignet med ranitidin viste esomeprazol bedre
virkning på heling af ulcus ventriculi hos patienter i NSAID-behandling, inklusive COX-2-
selektive NSAID’er.
I to studier hvor esomeprazol blev sammenlignet med placebo, viste esomeprazol bedre
effekt i forebyggelsen af ulcus ventriculi og ulcus duodeni hos patienter i NSAID-
behandling (alder >60 og/eller med tidligere ulcus), inklusiv COX-2-selektive NSAID’er.
Pædiatrisk population
I et studie med pædiatriske GERD patienter (i alderen <1 til 17 år) der fik
langtidsbehandling med PPI, udviklede 61 % af børnene ECL-celle hyperplasi i mindre
53537_spc.docx
Side 13 af 17
omfang uden kendt klinisk signifikans og uden udvikling af atrofisk gastritis eller
karcinoide tumorer.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption og fordeling
Esomeprazol er syrelabilt og administreres oralt som enterocoatede granulae. In vivo-
omdannelse til R-isomeren er ubetydelig. Absorption af esomeprazol sker hurtigt, med
maksimal plasmakoncentration omtrent 1-2 timer efter administration. Den absolutte
biotilgængelighed er 64 % efter enkeltdosis på 40 mg og stiger til 89 % efter gentagen
dosering en gang daglig. For 20 mg esomeprazol er de tilsvarende værdier henholdsvis
50 % og 68 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen
ved steady-state hos raske
forsøgspersoner er ca. 0,22 l/kg legemsvægt. Plasmaproteinbindingen af esomeprazol er
97 %.
Fødeindtagelse både forsinker og mindsker esomeprazols absorption, dog uden signifikant
indflydelse på esomeprazols virkning på surhedsgraden i mavesækken.
Biotransformation og elimination
Esomeprazol metaboliseres fuldstændigt af cytochrom P450 systemet (CYP). Størstedelen
af esomeprazols metabolisme er afhængig af det polymorfe CYP2C19, der er ansvarlig for
dannelsen af esomeprazols hydroxy- og desmethylmetabolitter. Den resterende del er
afhængig af en anden specifik isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for dannelsen af esome-
prazolsulfon, hovedmetabolitten i plasma.
Nedenstående parametre afspejler hovedsagelig farmakokinetikken i individer med et
funktionelt CYP2C19 enzym, ’extensive metabolisers’.
Den totale plasmaclearance er ca. 17 l/time efter en enkeltdosis og ca. 9 l/time efter
gentagen administration. Plasmahalveringstiden er ca. 1,3 timer efter gentagen
administration en gang daglig. Ezomeprazols farmakokinetik er undersøgt i doser op til 40
mg to gange daglig. Arealet under plasmakoncentrations-tidskurven øges ved gentagen
administration af esomeprazol. Denne øgning er dosisafhængig og resulterer i mere end en
dosisproportional øgning i AUC efter gentagen administration. Denne tids- og dosis-
afhængighed skyldes et fald i first-pass metabolismen og systemisk clearance, som
sandsynligvis skyldes esomeprazols og/eller dets sulfonmetabolits hæmning af CYP2C19-
enzymet. Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma mellem doserne uden tendens til
akkumulering ved administration en gang daglig.
Esomeprazols hovedmetabolitter har ingen virkning på den gastriske syresekretion. Næsten
80 % af en oral dosis af esomeprazol udskilles som metabolitter i urinen, den resterende
del i fæces. Mindre end 1 % af modersubstansen genfindes i urin.
Særlige patientgrupper
Ca. 2,9
1,5 % af befolkningen mangler et funktionelt CYP2C19-enzym og kaldes ’poor
metabolisers’. Sandsynligvis er esomeprazols metabolisme hos disse personer
hovedsageligt katalyseret af CYP3A4. Efter gentagen administration af 40 mg esomeprazol
en gang daglig var middelarealet under plasmakoncentrations-tidskurven ca. 100 % højere
hos ’poor metabolisers’ end hos individer med et funktionelt CYP2C19-enzym
(’exstensive metabolisers’). Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration var øget
med ca. 60 %. Disse observationer har ingen indflydelse på doseringen af esomeprazol.
53537_spc.docx
Side 14 af 17
Esomeprazols metabolisme er ikke signifikant ændret hos ældre personer (71-80 år).
Efter en enkeltdosis på 40 mg esomeprazol er middelarealet under plasmakoncentrations-
tidskurven ca. 30 % højere hos kvinder end hos mænd. Der ses ingen kønsrelaterede
forskelle efter gentagen dosering en gang daglig. Disse observationer har ingen indflydelse
på doseringen af esomeprazol.
Nedsat organfunktion
Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens kan esomeprazols metabolisme være
nedsat. Metabolismehastigheden er nedsat hos patienter med alvorlig leverinsufficiens,
hvilket resulterer i en fordobling af arealet under esomeprazols plasmakoncentrations-
tidskurve. Derfor bør en dosis på maksimalt 20 mg ikke overskrides hos patienter med
svær leverinsufficiens. Esomeprazol eller dets hovedmetabolitter viser ingen tendens til
akkumulation ved administration en gang daglig.
Der er ikke udført studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Da nyrerne er ansvarlige
for udskillelsen af esomeprazols metabolitter, men ikke af modersubstansen, forventes det
ikke, at metabolismen er forandret hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Pædiatrisk population (unge mellem
12-18 år
Efter gentagen administration af 20 mg og 40 mg esomeprazol var den samlede
eksponering (AUC) og tid til maksimal plasmakoncentration (t
) hos 12-18-årige
tilsvarende den for voksne for begge esomeprazoldoser.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske krydsningsstudier viste ingen særlig fare for mennesker på baggrund af
konventionelle studier af gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og reproduktions-
toksicitet. Carcinogenicitetsstudier med rotter med den racemiske blanding viste gastrisk
ECL-celle-hyperplasi og carcinoider. Disse gastriske virkninger hos rotten er resultatet af
vedvarende, udtalt hypergastrinæmi sekundært til den nedsatte mavesyreproduktion og er
set efter langtidsbehandling med mavesyresekretionshæmmere hos rotter.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Pellets
Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1), dispersion 30 %
Talcum
Triethylcitrat
Hypromellose 3cPs
Sukkerkugler
Magnesiumstearat
Hydroxypropylcellulose
Glycerolmonostearat 40-55
Polysorbat 80
Tabletkerne
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon K29/32
53537_spc.docx
Side 15 af 17
Macrogol 6000
Crospovidon Type A
Natriumstearylfumarat
Tabletovertræk
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol/PEG 400
Rød jernoxid (E172)
Gul jernoxid (E172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Aluminium-PVC/PVDC blister med folie
Må ikke opbevares over 30
OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blister med folie
Må ikke opbevares over 30
C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Aluminium-PVC/PVDC blister med folie.
OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blister med folie.
Pakningsstørrelser: 14 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Administration gennem ernæringssonde
Læg tabletten i en passende sprøjte og fyld sprøjten med ca. 25 ml vand og ca. 5 ml luft.
For nogle sonder kan det være nødvendigt med opløsning i 50 ml vand for at undgå, at
pellets tilstopper sonden.
Ryst straks sprøjten, indtil tabletten er opløst.
Hold sprøjten med spidsen opad og check, at spidsen ikke er stoppet til.
Fastgør sprøjten til sonden, mens ovenstående position opretholdes.
Ryst sprøjten og vend den med spidsen pegende nedad. Injicér umiddelbart derefter 5-
10 ml ind i sonden. Vend sprøjten om efter injektion og ryst (sprøjten skal holdes med
spidsen opad for at undgå, at spidsen stopper til).
Vend sprøjten med spidsen nedad og injicér umiddelbart derefter yderligere 5-10 ml ind
i sonden. Gentag denne procedure, indtil sprøjten er tom.
Fyld sprøjten med 25 ml vand og 5 ml luft og gentag om nødvendigt trin 5 for at vaske
eventuelle tilbageværende rester ned. For nogle sonder kan det være nødvendigt med 50
ml vand.
Særlige forholdsregler for destruktion
53537_spc.docx
Side 16 af 17
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
S.F. Group S.r.l.
Via Tiburtina, 1143
00156 Roma
Italien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
20 mg:
53536
40 mg:
53537
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
22. juli 2015
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
27. juni 2017
53537_spc.docx
Side 17 af 17