Daklinza

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til patienten

Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter

Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter

daclatasvir

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se afsnit 4. Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Daklinza

Sådan skal du tage Daklinza

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Virkning og anvendelse

Daklinza indeholder det aktive stof daclatasvir. Det anvendes til behandling af voksne med hepatitis C,

en smitsom sygdom, der angriber leveren og som forårsages af hepatitis C-viruset.

Dette lægemiddel virker ved at forhindre hepatitis C-virus i at formere sig og inficere nye celler. På

den måde nedsættes mængden af hepatitis C-virus i kroppen, og viruset fjernes fra blodet efter et

stykke tid.

Daklinza skal altid anvendes sammen med anden medicin mod hepatitis C-infektion og må aldrig

anvendes alene.

Det er meget vigtigt, at du også læser indlægssedlerne for de andre lægemidler, du skal tage sammen

med Daklinza. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du har spørgsmål om din medicin.

Det skal du vide, før du begynder at tage Daklinza

Tag ikke Daklinza:

hvis du er allergisk over for daclatasvir eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6) i

denne indlægsseddel.

hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler (gennem munden eller på andre måder, der

påvirker hele kroppen)

phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin eller phenobarbital, bruges til at behandle

epileptiske anfald

rifampicin, rifabutin eller rifapentin, antibiotika mod tuberkulose

dexamethason, et steroidhormon, der anvendes mod allergiske reaktioner og

betændelsessygdomme

medicin, der indeholder perikon (Hypericum perforatum, et naturlægemiddel).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Disse lægemidler mindsker virkningen af Daklinza og kan være skyld i at din behandling ikke

virker. Fortæl det straks til lægen, hvis du tager et eller flere af disse lægemidler.

Eftersom Daklinza altid skal anvendes i kombination med andre lægemidler mod hepatitis C-infektion,

skal du huske også at læse afsnittet “Tag ikke” i indlægssedlerne for disse lægemidler. Kontakt lægen

eller apotekspersonalet, hvis du er i tvivl om oplysningerne i indlægssedlerne.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, før du tager Daklinza.

Fortæl det til lægen, hvis et eller flere af følgende punkter gælder for dig:

du får eller inden for de seneste måneder har du fået lægemidlet amiodaron mod uregelmæssig

hjerterytme (lægen kan overveje andre behandlinger, hvis du har taget dette lægemiddel)

du har eller har haft en infektion med hepatitis B-virus, da din læge måske vil overvåge dig tættere

din lever er skadet og virker ikke, som den skal (dekompenseret leversygdom)

hvis du har diabetes. Det kan være, at dit blodsukker skal overvåges tættere, og/eller at din

diabetesmedicin skal justeres efter påbegyndelse af behandling med Daklinza. Nogle patienter

med diabetes har oplevet lavt blodsukker (hypoglykæmi) efter påbegyndelse af behandling med

lægemidler som Daklinza.

Sig det straks til lægen, hvis du tager et lægemiddel mod hjerteproblemer, og du under behandlingen

oplever:

åndenød

svimmelhed

hjertebanken

besvimelsesanfald

Børn og unge

Brugen af Daklinza frarådes til patienter under 18 år. Daklinza er endnu ikke tilstrækkeligt undersøgt

hos børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Daklinza

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Det er vigtigt, fordi Daklinza kan påvirke virkningen af anden medicin. Omvendt kan anden

medicin påvirke virkningen af Daklinza. Din læge vil muligvis justere din dosis af Daklinza eller du

vil muligvis ikke kunne tage Daklinza sammen med visse typer medicin.

Du må ikke tage Daklinza sammen med følgende medicin:

phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin eller phenobarbital til behandling af epileptiske anfald

rifampicin, rifabutin eller rifapentin, antibiotika til behandling af tuberkulose

dexamethason, et steroid til behandling af allergiske reaktioner og betændelsessygdomme

medicin, der indeholder perikon (Hypericum perforatum, et naturlægemiddel).

Disse typer medicin mindsker Daklinzas virkning, så din behandling ikke virker. Fortæl det straks til

lægen, hvis du tager en eller flere af disse typer medicin.

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager følgende medicin:

amiodaron eller digoxin mod uregelmæssig hjerterytme

atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat, kombinationstablet med

elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat, etravirin, nevirapin eller efavirenz

til behandling af hiv-infektion

boceprevir eller telaprevir til behandling af hepatitis C-infektion

clarithromycin, telithromycin eller erythromycin til behandling af bakterielle infektioner

Warfarin og lignende lægemidler, såkaldte vitamin K-antagonister, der anvendes til fortynding af

blodet. Din læge kan være nødt til hyppigere at kontrollere, hvor godt dit blod størkner.

dabigatranetexilat til forebygelse af blodpropper

ketoconazol, itraconazol, posaconazol eller voriconazol til behandling af svampeinfektioner

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

verapamil, diltiazem, nifedipin eller amlodipin til behandling af forhøjet blodtryk

rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, pitavastatin eller pravastatin til behandling af

for meget kolesterol i blodet

p-piller

Med nogle af disse lægemidler skal lægen muligvis justere din dosis af Daklinza.

Graviditet og prævention

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du fortælle det til lægen. Stop med at tage Daklinza og fortæl det straks til lægen, hvis du bliver

gravid, mens du tager Daklinza.

Hvis du er gravid, må du ikke tage Daklinza.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker prævention under og 5 uger efter

behandlingen med Daklinza.

Daklinza anvendes nogle gange sammen med ribavirin. Ribavirin kan skade dit ufødte barn. Derfor er

det meget vigtigt, at du (eller din partner) ikke bliver gravid under behandlingen.

Amning

Man ved ikke, om Daklinza udskilles i modermælken. Du må ikke amme dit barn under behandling

med Daklinza.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Nogle patienter har rapporteret om svimmelhed, koncentrationsbesvær og problemer med synet, mens

de tager Daklinza sammen med anden medicin mod hepatitis C-infektion. Du må ikke køre bil eller

betjene værktøj eller maskiner, hvis du får en eller flere af disse bivirkninger.

Daklinza indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter

(f.eks. lactose).

Daklinza indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. maksimal dosis af 90 mg, dvs.

det er i det væsentlige natriumfrit.

Sådan skal du tage Daklinza

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Anbefalet dosis

Den anbefalede dosis af Daklinza er 60 mg en gang dagligt. Synk tabletten hel. Du må ikke tygge

eller knuse tabletten, da den har en meget ubehagelig smag. Daklinza kan tages med eller uden mad.

Visse andre typer medicin kan interagere med Daklinza og påvirke mængden af Daklinza i kroppen.

Hvis du tager nogle af disse typer medicin, vil lægen muligvis ændre din daglige dosis af Daklinza for

at sikre, at din behandling er sikker og effektiv.

Da Daklinza altid skal anvendes sammen med anden medicin mod hepatitis C-infektion, skal du læse

indlægssedlerne for disse lægemidler. Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl

Så længe skal du tage Daklinza

Du skal sørge for at tage Daklinza så længe, som din læge har bedt dig om at tage det.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Varigheden af behandlingen med Daklinza er enten 12 eller 24 uger. Behandlingsvarigheden vil

afhænge af, om du tidligere er blevet behandlet for hepatitis C-infektion, din levers tilstand og, hvilken

anden medicin du skal tage sammen med Daklinza. Du vil muligvis skulle tage din anden medicin

længere eller kortere tid end Daklinza.

Hvis du har taget for meget Daklinza

Kontakt lægen eller nærmeste hospital, hvis du ved en fejl har taget flere Daklinza-tabletter end lægen

har anvist. Du bør have blisterpakningen på dig, så du nemt kan fortælle, hvad du har taget.

Hvis du har glemt at tage Daklinza

Det er vigtigt, at du ikke glemmer en dosis af denne medicin.

Hvis du glemmer en dosis:

og du opdager det inden for 20 timer efter det tidspunkt, hvor du normalt tager Daklinza, skal du

tage tabletten så hurtigt som muligt. Tag herefter den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

og du opdager det 20 timer eller mere efter det tidspunkt, hvor du normalt tager Daklinza, skal du

vente og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis (to

doser lige efter hinanden).

Hvis du holder op med at tage Daklinza

Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Daklinza gennem hele behandlingsperioden. Ellers virker

medicinen muligvis ikke mod hepatitis C-viruset. Du må ikke stoppe med at tage Daklinza,

medmindre din læge har bedt dig om det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Når Daklinza anvendes sammen med sofosbuvir (uden ribavirin), er følgende bivirkninger blevet

rapporteret.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

hovedpine, træthed

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

søvnbesvær

svimmelhed

migræne

kvalme, diarre, mavesmerter

ledsmerter, smertende eller ømme muskler, som ikke skyldes motion

Når Daklinza anvendes sammen med sofosbuvir og ribavirin, er følgende bivirkninger blevet

rapporteret.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

hovedpine, kvalme, træthed

nedsat antal røde blodlegemer (anæmi)

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

nedsat appetit

søvnbesvær, irritabilitet

svimmelhed

migræne

åndenød, hoste, tilstoppet næse

hedeture

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

tør hud, unormalt hårtab eller udtynding af håret, udslæt, kløe

diarre, opkastning, mavesmerter, forstoppelse, halsbrand, unormalt meget luft i maven eller

tarmen

mundtørhed

ledsmerter, smertende eller ømme muskler, som ikke skyldes motion

Når Daklinza anvendes sammen med peginterferon alfa og ribavirin, er de rapporterede bivirkninger

de samme som de bivirkninger, der er beskrevet i indlægssedlerne for disse lægemidler. De mest

almindelige af disse bivirkninger er beskrevet nedenfor.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

nedsat appetit

søvnbesvær

hovedpine

åndenød

kvalme

træthed

influenza-lignende sygdom, feber

kløe, tør hud, unormalt hårtab eller udtynding af håret, udslæt

diarre

hoste

ledsmerter, smertende eller ømme muskler, som ikke skyldes motion, usædvanlig svaghedsfølelse

irritabilitet

nedsat mængde røde blodlegemer (anæmi), nedsat mængde hvide blodlegemer

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter “EXP”. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller skraldespanden.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Daklinza indeholder:

Aktivt stof: daclatasvir. Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg eller 60 mg daclatasvir

(som dihydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: vandfri lactose (se afsnit 2), mikrokrystallinsk cellulose,

croscarmellosenatrium, siliconedioxid (E551) og magnesiumstearat

Filmovertræk: hypromellose, titandioxid (E171), macrogol 400, indigo carmine aluminum

lake (E132), gul jernoxid (E172)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Udseende og pakningsstørrelser

Daklinza 30 mg: den filmovertrukne tablet er grøn, bikonveks, pentagonal-formet og mærket med

“BMS” på den ene side og “213” på den anden side.

Daklinza 60 mg: den filmovertrukne tablet er lysegrøn, bikonveks, pentagonal-formet og mærket med

“BMS” på den ene side og “215” på den anden side.

Daklinza 30 mg og 60 mg filmovertrukne tabletter fås i pakninger med 28 tabletter i ikke-perforerede

kalenderblisterpakninger og perforerede enkeltdosisblisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

Fremstiller

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Loc. Fontana del Ceraso

03012 Anagni (FR)

Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique/België/Belgien

N.V. Bristol

-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva

Bristol-Myers Squibb Kft.

Tel: +370 52 369140

България

Bristol-Myers Squibb Kft.

Teл.: + 359 800 12 400

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol

-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

Tel: + 420 221 016 111

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Kft.

Tel.: + 36 1 9206 550

Danmark

Bristol-Myers Squibb

Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Tel: + 49 89 121 42-0

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V.

Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti

Bristol-Myers Squibb Kft.

Tel: +372 640 1030

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd

Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH

Tel: + 43 1 60 14 30

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

France

Bristol-Myers Squibb SARL

Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa,

S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

+385 1 2078 508

România

Bristol-Myers Squibb Kft.

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc

Tel: + 353 (0)1 483 3625

Slovenija

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

Tel: +386 1 2355 100

Ísland

Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 357 800 92666

Sverige

Bristol-Myers Squibb AB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

Bristol-Myers Squibb Kft.

Tel: +371 67708347

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

LÆGEMIDLETS NAVN

Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter

Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder daclatasvirdihydrochlorid svarende til 30 mg daclatasvir.

Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder daclatasvirdihydrochlorid svarende til 60 mg daclatasvir.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 30 mg filmovertrukket tablet indeholder 58 mg lactose (vandfri).

Hver 60 mg filmovertrukket tablet indeholder 116 mg lactose (vandfri).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter

Grøn bikonveks pentagonal tablet, der måler 7,2 mm x 7,0 mm og er mærket med “BMS” på den ene

side og “213” på den anden side.

Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter

Lysegrøn bikonveks pentagonal tablet, der måler 9,1 mm x 8,9 mm og er mærket med “BMS” på den

ene side og “215” på den anden side.

KLINISKE OPLYSNINGER

Terapeutiske indikationer

Daklinza er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk

hepatitis C-virusinfektion (HCV) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For HCV-genotypespecifik aktivitet se pkt. 4.4 og 5.1.

Dosering og administration

Behandling med Daklinza skal initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

kronisk hepatitis C.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dosering

Den anbefalede dosis af Daklinza er 60 mg en gang dagligt og indtages oralt med eller uden et måltid.

Daklinza skal administreres i kombination med andre lægemidler. Produktresuméerne for de andre

lægemidler i behandlingen bør ligeledes konsulteres, før behandling med Daklinza initieres.

Tabel 1:

Anbefalinger for Daklinza-kombinationsbehandling uden interferon

Patientpopulation*

Regime og behandlingsvarighed

HCV-GT 1 eller 4

Patienter uden cirrose

Daklinza + sofosbuvir i 12 uger

Patienter med cirrose

CP A eller B

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger

eller

Daklinza + sofosbuvir (uden ribavirin) i 24 uger

CP C

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger

(se pkt. 4.4 og 5.1)

HCV-GT 3

Patienter uden cirrose

Daklinza + sofosbuvir i 12 uger

Patienter med cirrose

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger

(se pkt. 5.1)

Recidiv af HCV-infektion efter levertransplantation (GT 1, 3 eller 4)

Patienter uden cirrose

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger

(se pkt. 5.1)

Patienter med CP A eller B cirrose

GT 1 eller 4

GT 3

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger

Patienter med CP C cirrose

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger

(se pkt. 4.4 og 5.1)

GT: Genotype; CP: Child Pugh

* Inkluderer patienter, som samtidig er inficeret med humant immundefektvirus (hiv). Se pkt. 4.5 for

dosisanbefalinger sammen med antivirale hiv-midler.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Dette regime anbefales som et alternativ hos patienter med genotype 4-infektion uden cirrose eller

med kompenseret cirrose.

Daklinza administreres i 24 uger i kombination med 24-48 ugers behandling

med peginterferon alfa og ribavirin:

- Hvis HCV-RNA er ikke-detekterbart ved både behandlingsuge 4 og 12, bør alle 3 komponenter i

regimet fortsætte i i alt 24 uger.

- Hvis der opnås ikke-detekterbart HCV-RNA, men ikke både ved behandlingsuge 4 og 12, bør

Daklinza seponeres ved uge 24, og peginterferon alfa og ribavirin bør fortsætte i i alt 48 uger.

Doseringsvejledning for ribavirin

Dosis af ribavirin er vægtbaseret ved kombination med Daklinza (1.000 eller 1.200 mg hos patienter

på henholdsvis <75 kg eller ≥75 kg). Se produktresumeet for ribavirin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos patienter med Child-Pugh A, B eller C cirrose eller recidiv af HCV-infektion efter

levertransplantation er den anbefalede startdosis af ribavirin 600 mg dagligt sammen med mad. Hvis

stardosis tolereres godt, kan dosis titreres op til maksimalt 1.000 mg (patienter <75 kg) til 1.200 mg

(patienter ≥75 kg) dagligt. Hvis startdosis ikke tolereres godt, bør dosis reduceres som klinisk

indiceret, baseret på måling af hæmoglobin og kreatininclearance (se tabel 2).

Tabel 2:

Doseringsvejledning for ribavirin ved samtidig administration af Daklinza-regime

hos patienter med cirrose eller efter levertransplantation

Laboratorieværdi/kliniske kriterier

Doseringsvejledning for ribavirin

Hæmoglobin

>12 g/dl

600 mg dagligt

>10 til ≤ 12 g/dl

400 mg dagligt

>8,5 til ≤ 10 g/dl

200 mg dagligt

8,5 g/dl

Ribavirin seponeres

Kreatininclearance

>50 ml/min

Ovenstående doseringsvejledning for

hæmoglobin følges

>30 til ≤ 50 ml/min

200 mg hver anden dag

≤ 30 ml/min eller hæmodialyse

Ribavirin seponeres

Dosisjustering, afbrydelse og seponering af behandlingen

Dosisjustering anbefales ikke til håndtering af bivirkninger. Hvis det er nødvendigt at afbryde

behandlingen med andre behandlingskomponenter på grund af bivirkninger, må Daklinza ikke gives

som monoterapi.

Der er ingen virologiske seponeringsregler, der gælder for kombinationen Daklinza og sofosbuvir.

Seponering af behandling hos patienter med utilstrækkelig virologisk respons under behandlingen

med Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

Det er usandsynligt, at patienter med utilstrækkelig virologisk respons under behandlingen vil opnå

vedvarende virologisk respons (SVR); derfor anbefales seponering af behandlingen hos disse

patienter. Grænseværdierne for HCV-RNA, som udløser seponering af behandlingen (dvs. regler for

seponering), er vist i tabel 3.

Tabel 3:

Regler for seponering hos patienter, der får Daklinza i kombination med

peginterferon alfa og ribavirin med utilstrækkelig virologisk respons under

behandling

HCV-RNA

Handling

Behandlingsuge 4: >1000 IE/ml

Seponering af Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

Behandlingsuge 12: ≥25 IE/ml

Seponering af Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

Behandlingsuge 24: ≥25 IE/ml

Seponering af peginterferon alfa og ribavirin (behandling

med Daklinza er komplet ved uge 24)

Dosisanbefaling til samtidig medicinering

Potente CYP3A4-hæmmere

Dosis af Daklinza bør reduceres til 30 mg en gang dagligt ved samtidig administration af potente

CYP3A4-hæmmere.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Moderate CYP3A4-induktorer

Dosis af Daklinza bør øges til 90 mg en gang dagligt ved samtidig administration af moderate

CYP3A4-induktorer. Se pkt. 4.5.

Glemte doser

Patienterne bør informeres om at, hvis de glemmer at tage en dosis af Daklinza, skal de tage den så

snart de kommer i tanke om det inden for 20 timer fra det planlagte tidspunkt. Hvis de imidlertid først

kommer i tanke om den glemte dosis mere end 20 timer efter det planlagte tidspunkt, skal de springe

den over og tage den næste dosis på det planlagte tidspunkt.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos ældre patienter ≥65 år (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos patienter med hvilken som helst grad af

nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos patienter med let (Child-Pugh A, score 5-6), moderat

(Child-Pugh B, score 7-9) eller alvorligt (Child-Pugh, score ≥10) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Pædiatrisk population

Daklinzas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Til oral anvendelse, med eller uden et måltid. Patienten skal instrueres i at sluge tabletten hel. Den

filmovertrukne tablet må ikke tygges eller knuses på grund af det aktive stofs ubehagelige smag.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration af lægemidler, som er potente induktorer af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

og P-glycoprotein transporter (P-gp), da det kan medføre nedsat eksponering og nedsat virkning af

Daklinza. Disse aktive stoffer omfatter, men er ikke begrænset til phenytoin, carbamazepin,

oxcarbazepin, phenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk dexamethason og

naturlægemidlet perikon (Hypericum perforatum).

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Daklinza må ikke administreres som monoterapi. Daklinza skal administreres i kombination med

andre lægemidler til behandling af kronisk HCV-infektion (se pkt. 4.1 og 4.2).

Svær bradykardi og hjerteblok

Der er iagttaget tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Daklinza i kombination

med sofosbuvir samtidig med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler.

Mekanismen er ikke fastlagt.

Samtidig anvendelse af amiodaron blev begrænset ved den kliniske udvikling af sofosbuvir plus

direkte virkende antivirale midler. Da disse tilfælde er potentielt livstruende, bør amiodaron kun

anvendes hos patienter i behandling med Daklinza og sofosbuvir, når andre antiarytmika ikke tolereres

eller er kontraindiceret.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis samtidig brug af amiodaron findes nødvendig, anbefales tæt overvågning af patienterne ved

initiering af behandlingen med Daklinza i kombination med sofosbuvir. Patienter med kendt høj risiko

for bradyarytmi bør overvåges kontinuerligt i 48 timer i passende kliniske omgivelser.

På grund af amiodarons lange halveringstid skal der desuden foretages passende overvågning af

patienter, som inden for de seneste måneder har fået seponeret amiodaron og skal sættes i behandling

med Daklinza i kombination med sofosbuvir.

Alle patienter, som får Daklinza og sofosbuvir i kombination med amiodaron med eller uden andre

hjertefrekvenssænkende lægemidler, skal ligeledes advares om symptomerne på bradykardi og

hjerteblok og tilrådes at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de kommer ud for dem.

Genotype-specifik aktivitet

Se pkt. 4.2 for anbefalede behandlinger med forskellige HCV-genotyper. Se pkt. 5.1 for genotype-

specifik virologisk og klinisk aktivitet.

Der foreligger kun begrænsede data til at understøtte behandling af genotype 2-infektion med

Daklinza og sofosbuvir.

Data fra studiet ALLY-3 (AI444218) understøtter en 12 ugers behandlingsperiode med Daklinza +

sofosbuvir til behandlingsnaive og -erfarne patienter med genotype 3-infektion uden cirrose. Der blev

observeret en lavere forekomst af SVR hos patienter med cirrose (se pkt. 5.1). Data fra compassionate

use programmer, som inkluderer patienter med genotype 3-infektion og cirrose, understøtter

anvendelse af Daklinza + sofosbuvir i 24 uger til disse patienter. Relevansen af at tilføje ribavirin til

behandlingen er ukendt (se pkt. 5.1).

De kliniske data, der understøtter anvendelse af Daklinza og sofosbuvir hos patienter med

HCV-genotype 4- og 6-infektion, er begrænsede. Der foreligger ingen kliniske data for patienter med

genotype 5 (se pkt. 5.1).

Patienter med Child-Pugh C leversygdom

Daklinzas sikkerhed og virkning til behandling af HCV-infektion hos patienter med Child-Pugh C

leversygdom er fastlagt i det kliniske studie ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i

12 uger); SVR-raterne var imidlertid lavere end hos patienter med Child-Pugh A og B. Derfor foreslås

et konservativt behandlingsregime med Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger til patienter med

Child-Pugh C (se pkt. 4.2 og 5.1). Baseret på klinisk vurdering af den enkelte patient kan ribavirin

tilføjes.

Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,

under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres

på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af

HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Genbehandling med daclatasvir

Daklinzas virkning som del af et genbehandlingsforløb hos patienter med tidligere eksponering for en

NS5A-hæmmer er ikke klarlagt.

Graviditet og påkrævet kontraception

Daklinza bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender

sikker kontraception. Anvendelse af yderst sikker kontraception bør fortsætte i 5 uger efter ophør med

behandling med Daklinza (se pkt. 4.6).

Når Daklinza anvendes i kombination med ribavirin gælder kontraindikationerne og advarslerne for

ribavirin. Der er vist signifikant teratogen og/eller embryocid effekt i alle dyrearter, som har været

eksponeret for ribavirin. Den yderste forsigtighed skal derfor udvises for at undgå graviditet hos

kvindelige patienter eller hos mandlige patienters kvindelige partnere (se produktresuméet for

ribavirin).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Interaktioner med lægemidler

Samtidig administration af Daklinza kan ændre koncentrationen af andre lægemidler, og andre

lægemidler kan ændre koncentrationen af daclatasvir. Se pkt. 4.3 for en liste over lægemidler, der er

kontraindiceret sammen med Daklinza på grund af det potentielle tab af terapeutisk virkning. Se

pkt. 4.5 for kendte og andre potentielt siginifikante lægemidelinteraktioner.

Anvendelse hos patienter med diabetes

Patienter med diabetes kan opleve forbedret blodsukkerkontrol efter påbegyndelse af HCV-behandling

med direkte virkende antivirale lægemidler, hvilket potentielt kan resultere i symptomatisk

hypoglykæmi. Blodsukkeret hos patienter med diabetes, der påbegynder behandling med direkte

virkende antivirale lægemidler, bør overvåges nøje, navnlig inden for de første 3 måneder, og

patienternes diabetesmedicinering bør om nødvendigt ændres. Den læge, der er ansvarlig for

patientens diabetesbehandling, bør informeres, når behandling med direkte virkende antivirale

lægemidler påbegyndes.

Pædiatrisk population

Daklinza anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning ikke er blevet

undersøgt i denne population.

Vigtige oplysninger om nogle af indholdsstofferne i Daklinza

Daklinza indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig

form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Patienter på saltfattig diæt

Daklinza indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. maksimal dosis af 90 mg, dvs. det er i

det væsentlige natriumfrit.

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindikationer ved samtidig anvendelse (se pkt. 4.3)

Daklinza er kontraindiceret i kombination med lægemidler, som er potente CYP3A4- og

P-gp-induktorer, f.eks. phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, rifampicin, rifabutin,

rifapentin, systemisk dexamethason og naturlægemidlet perikon (Hypericum perforatum), og dermed

kan føre til nedsat eksponering og nedsat virkning af Daklinza.

Potentielle interaktioner med andre lægemidler

Daclatasvir er substrat for CYP3A4, P-gp og organisk kationtransporter (OCT) 1. Potente og moderate

CYP3A4- og P-gp-induktorer kan reducere daclatasvirs plasmaniveauer og terapeutiske virkning.

Samtidig administration af potente CYP3A4- og P-gp-induktorer er kontraindiceret, mens

dosisjustering af Daklinza anbefales, når det administreres samtidig med moderate induktorer af

CYP3A4 og P-gp (se tabel 4). Potente CYP3A4-hæmmere kan øge plasmakoncentrationen af

daclatasvir. Dosisjustering af Daklinza anbefales, når det administreres sammen med potente

CYP3A4-hæmmere (se tabel 4). Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer P-gp- eller

OCT1-aktivitet, har sandsynligivs kun en ringe virkning på eksponeringen af daclatasvir.

Daclatasvir hæmmer P-gp, organisk anion-transporterende polypetid (OATP) 1B1, OCT1 og

brystcancer-resistent protein (BCRP). Administration af Daklinza kan øge den systemiske eksponering

for lægemidler, der er substrater for P-gp, OATP 1B1, OCT1 eller BCRP, hvilket kan øge eller

forlænge deres terapeutiske virkning og bivirkninger. Der skal udvises forsigtighed, hvis lægemidlet

har et snævert terapeutisk virkningsområde (se tabel 4).

Daclatasvir er en meget svag CYP3A4-hæmmer og medførte en nedsættelse af midazolam

eksponering på 13%. Da dette imidlertid er en begrænset effekt, er dosisjustering af samtidigt

administrerede CYP3A4-substrater ikke nødvendig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Se de respektive produktresuméer for de øvrige lægemidler i behandlingen for oplysninger om

lægemiddelinteraktion.

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister

Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med Daklinza, anbefales tæt monitorering af INR

(international normaliseret ratio).

Tabel over interaktioner

Tabel 4 indeholder oplysninger fra interaktionsundersøgelser med daclatasvir, herunder kliniske

anbefalinger for påviste eller potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner. Klinisk relevant

koncentrationsstigning er angivet med “↑”, og klinisk relevant fald er angivet med “↓”, ingen klinisk

relevant ændring er angivet med “↔”. Forholdet mellem de geometriske middelværdier er vist med

90% konfidensinterval (KI) i parenteser, hvor det er muligt. Studierne, der refereres til i tabel 4, er

udført med raske voksne forsøgspersoner medmindre andet er angivet. Tabellen er ikke altomfattende.

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

ANTIVIRALE MIDLER, HCV

Nukleotidanaloge polymerasehæmmere

Sofosbuvir 400 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

Studie udført med patienter med

kronisk HCV-infektion

↔ Daclatasvir*

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

: 0,88 (0,78; 0,99)

: 0,91 (0,71; 1,16)

↔ GS-331007**

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

: 0,8 (0,77; 0,90)

: 1,4 (1,35; 1,53)

*Sammenligning for daclatasvir var til

en historisk reference (data fra 3

studier med daclatasvir 60 mg en gang

dagligt sammen med peginterferon alfa

og ribavirin).

**GS-331007 er den væsentligste

cirkulerende metabolit af prodruget

sofosbuvir.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

sofosbuvir.

Proteasehæmmere (PI’ere)

Boceprevir

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af boceprevirs

hæmning af CYP3A4:

↑ Daclatasvir

Dosis af Daklinza bør reduceres

til 30 mg en gang dagligt ved

samtidig administration med

boceprevir eller andre potente

CYP3A4-hæmmere.

Simeprevir 150 mg en gang

daligt

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↑ Daclatasvir

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

: 1,50 (1,39; 1,62)

: 2,68 (2,42; 2,98)

↑ Simeprevir

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

: 1,39 (1,27; 1,52)

: 1,49 (1,33; 1,67)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

simeprevir.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

Telaprevir 500 mg hver 12.

time

(daclatasvir 20 mg en gang

dagligt)

Telaprevir 750 mg hver 8.

time

(daclatasvir 20 mg en gang

dagligt)

↑ Daclatasvir

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

: 1,46 (1,28; 1,66)

↔ Telaprevir

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

: 1,01 (0,89; 1,14)

↑ Daclatasvir

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

: 1,22 (1,04; 1,44)

↔ Telaprevir

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

: 1,02 (0,95; 1,09)

Telaprevir hæmmer CYP3A4

Dosis af Daklinza bør reduceres

til 30 mg en gang dagligt ved

samtidig administration af

telaprevir eller andre potente

CYP3A4-hæmmere.

Andre HCV antivirale midler

Peginterferon alfa 180 µg en

gang ugentligt og ribavirin

1000 mg eller 1200 mg/dag i to

delte doser

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

Studie udført hos patienter med

kronisk HCV-infektion

↔ Daclatasvir

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

↔ Peginterferon alfa

: ↔*

↔ Ribavirin

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

: 0,94 (0,79; 1,11)

: 0,98 (0,82; 1,17)

*PK-parametre for daclatasvir, når det

blev administreret med peginterferon

alfa og ribavirin i dette studie var

svarende til de PK-parametre, der blev

observeret i et studie med

HCV-inficerede forsøgspersoner, der

fik daclatasvir som monoterapi i

14 dage. Dalkoncentrationerne for PK

for peginterferon alfa hos patienter,

som fik peginterferon alfa, ribavirin og

daclatasvir var de samme som hos

patienter, som fik peginterferon alfa,

ribavirin og placebo.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza,

peginterferon alfa eller ribavirin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

ANTIVIRALE MIDLER, hiv eller HBV

Proteasehæmmere (PI’ere)

Atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg en gang dagligt

(daclatasvir 20 mg en gang

dagligt)

↑ Daclatasvir

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

*: 1,35 (1,24; 1,47)

*: 3,65 (3,25; 4,11)

Ritonavirs hæmning af CYP3A4

*resultater er dosisnormaliseret til

60 mg dosis.

Dosis af Daklinza bør reduceres

til 30 mg en gang dagligt, når

det administreres samtidigt med

atazanavir/ritonavir,

atazanavir/cobicistat eller andre

potente CYP3A4-hæmmere.

Atazanavir/cobicistat

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af

atazanavirs/cobicistats hæmning af

CYP3A4:

↑ Daclatasvir

Darunavir 800 mg/ritonavir

100 mg en gang dagligt

(daclatasvir 30 mg en gang

dagligt)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

: 0,77 (0,70; 0,85)

↔ Darunavir

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

: 0,97 (0,80; 1,17)

: 0,98 (0,67; 1,44)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza 60 mg

en gang dagligt,

darunavir/ritonavir (800/100 mg

en gang dagligt eller

600/100 mg to gange dagligt)

eller darunavir/cobicistat.

Darunavir/cobicistat

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

Lopinavir 400 mg/ritonavir

100 mg to gange dagligt

(daclatasvir 30 mg en gang

dagligt)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

: 0,67 (0,61; 0,74)

↔ Lopinavir*

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

: 1,22 (1,06; 1,41)

: 1,54 (0,46; 5,07)

* effekten af 60 mg daclatasvir på

lopinavir kan være højere.

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza 60 mg

en gang dagligt eller

lopinavir/ritonavir.

Nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTI’er)

Tenofovir disoproxilfumarat

300 mg en gang dagligt

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

: 1,06 (0,98; 1,15)

: 1,15 (1,02; 1,30)

↔ Tenofovir

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

: 0,95 (0,89; 1,02)

: 1,17 (1,10; 1,24)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

tenofovir.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

Lamivudin

Zidovudin

Emtricitabin

Abacavir

Didanosin

Stavudin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ NRTI

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

NRTI.

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI’er)

Efavirenz 600 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt/120 mg en gang dagligt)

↓ Daclatasvir

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

*: 0,83 (0,76; 0,92)

*: 0,41 (0,34; 0,50)

Efavirenzs induktion af CYP3A4

*resultater er dosisnormaliseret til

60 mg dosis.

Dosis af Daklinza bør øges til

90 mg en gang dagligt, når det

administreres sammen med

efavirenz.

Etravirin

Nevirapin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af etravirins eller

nevirapins hæmning af CYP3A4:

↓ Daclatasvir

På grund af manglende data

frarådes samtidig administration

af Daklinza og etravirin eller

nevirapin.

Rilpivirin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ Rilpivirin

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

rilpivirin.

Integrasehæmmere

Dolutegravir 50 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↔ Daclatasvir

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

: 1,03 (0,84; 1,25)

: 1,06 (0,88; 1,29)

↑ Dolutegravir

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

: 1,29 (1,07; 1,57)

: 1,45 (1,25; 1,68)

Daclatasvirs hæmning af P-gp og

BCRP

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

dolutegravir.

Raltegravir

Interaktion ikke undesøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ Raltegravir

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

raltegravir.

Elvitegravir, cobicistat,

emtricitabin, tenofovir

disoproxilfumarat

Interaktion ikke undersøgt for denne

fastdosis-kombinationstablet.

Forventes på grund af cobicistats

hæmning af CYP3A4:

↑ Daclatasvir

Dosis af Daklinza bør reduceres

til 30 mg en gang dagligt, når

det administreres sammen med

cobicistat eller andre potente

CYP3A4-hæmmere.

Fusionshæmmer

Enfuvirtid

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ Enfuvirtid

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

enfuvirtid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

CCR5-receptorantagonist

Maraviroc

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ Maraviroc

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

maraviroc.

SYREHÆMMENDE MIDLER

-receptorantagonister

Famotidin 40 mg enkeltdosis

(daclatasvir 60 mg enkeltdosis)

↔ Daclatasvir

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

: 0,56 (0,46; 0,67)

: 0,89 (0,75; 1,06)

Intragastrisk pH-stigning

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza.

Protonpumpehæmmere

Omeprazol 40 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 60 mg enkeltdosis)

↔ Daclatasvir

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

: 0,64 (0,54; 0,77)

: 0,92 (0,80; 1,05)

Intragastrisk pH-stigning

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza.

ANTIBAKTERIELLE MIDLER

Clarithromycin

Telithromycin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af det

antibakterielle middels hæmning af

CYP3A4:

↑ Daclatasvir

Dosis af Daklinza bør reduceres

til 30 mg en gang dagligt, når

det administreres sammen med

clarithromycin, telithromycin

eller andre potente

CYP3A4-hæmmere.

Erythromycin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af det

antibakterielle middels hæmning af

CYP3A4:

↑ Daclatasvir

Administration af Daklinza

sammen med erythromycin kan

medføre øget koncentration af

daclatasvir. Forsigtighed

anbefales.

Azithromycin

Ciprofloxacin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ Azithromycin eller ciprofloxacin

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

azithromycin eller ciprofloxacin.

ANTIKOAGULANTIA

Dabigatranetexilat

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af daclatasvirs

hæmning af P-gp:

↑ Dabigatranetexilat

Sikkerhedsmonitorering tilrådes,

når behandling med Daklinza

initieres hos patienter, der får

dabigatranetexilat eller andre

intestinale P-gp substrater med

et snævert terapeutisk

virkningsområde.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

Warfarin eller andre vitamin

K-antagonister

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ Warfarin

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

warfarin. Tæt monitorering af

INR anbefales ved alle vitamin

K-antagonister. Dette skyldes, at

leverfunktionen kan ændre sig

under behandling med Daklinza.

ANTIEPILEPTIKA

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af antiepileptikas

induktion af CYP3A4:

↓ Daclatasvir

Samtidig administration af

Daklinza og carbamazepin,

oxcarbazepin, phenobarbital,

phenytoin eller andre potente

CYP3A4-induktorer er

kontraindiceret (se pkt.4.3).

ANTIDEPRESSIVA

Selektive serotoningenoptagshæmmere

Escitalopram 10 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

: 1,14 (0,98; 1,32)

: 1,23 (1,09; 1,38)

↔Escitalopram

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

: 1,00 (0,92; 1,08)

: 1,10 (1,04; 1,16)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for Daklinza eller

escitalopram.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 400 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 10 mg enkeltdosis)

↑ Daclatasvir

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

: 1,57 (1,31; 1,88)

Ketoconazols hæmning af CYP3A4

Dosis af Daklinza bør reduceres

til 30 mg en gang dagligt, når

det administreres sammen med

ketoconazol eller andre potente

CYP3A4-hæmmere.

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af antimykotikas

hæmning af CYP3A4:

↑ Daclatasvir

Fluconazol

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af antimykotikas

hæmning af CYP3A4:

↑ Daclatasvir

↔ Fluconazol

Beskedne stigninger i

koncentrationen af daclatasvir

forventes, men dosisjustering er

ikke nødvendig for Daklinza

eller fluconazol.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin 600 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 60 mg enkeltdosis)

↓ Daclatasvir

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

: 0,44 (0,40; 0,48)

Rifampicins induktion af CYP3A4

Samtidig administration af

Daklinza og rifampicin,

rifabutin, rifapentin eller andre

potente induktorer af CYP3A4

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

Rifabutin

Rifapentin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af

antimykobakterielle midlers induktion

af CYP3A4:

↓ Daclatasvir

KARDIOVASKULÆRE MIDLER

Antiarytmika

Digoxin 0,125 mg en gang

dagligt

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↑ Digoxin

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

: 1,65 (1,52; 1,80)

: 1,18 (1,09; 1,28)

Daclatasvirs hæmning af P-gp

Digoxin bør anvendes med

forsigtighed ved samtidig

administration med Daklinza.

Den laveste dosis af digoxin bør

indledningsvis ordineres.

Serumkoncentrationen af

digoxin bør monitoreres og

anvendes ved titrering af

digoxin-dosis for at opnå den

ønskede kliniske effekt..

Amiodaron

Interaktion ikke undersøgt.

Anvendes kun, hvis der ikke er

andre behandlingsmuligheder.

Tæt overvågning anbefales, hvis

dette lægemiddel administreres

med Daklinza i kombination

med sofosbuvir (se pkt. 4.4

og 4.8).

Calciumantagonister

Diltiazem

Nifedipin

Amlodipin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af

calciumantagonistens hæmning af

CYP3A4:

↑ Daclatasvir

Administration af Daklinza med

en hvilken som helst af disse

calciumantagonister kan

medføre øgede koncentrationer

af daclatasvir. Forsigtighed

anbefales.

Verapamil

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af verapamils

hæmning af CYP3A4 og P-gp:

↑ Daclatasvir

Administration af Daklinza med

verapamil kan medføre øgede

koncentrationer af daclatasvir.

Forsigtighed anbefales.

KORTIKOSTEROIDER

Systemisk dexamethason

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af dexamethasons

induktion af CYP3A4:

↓ Daclatasvir

Samtidig administration af

Daklinza og systemisk

dexamethason eller andre

potente CYP3A4-induktorer er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

(Hypericum

perforatum)

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund perikons induktion

af CYP3A4:

↓ Daclatasvir

Samtidig administration af

Daklinza og perikon eller andre

potente CYP3A4-induktorer er

kontraindiceret (se pkt.4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

HORMONELLE KONTRACEPTIONSMIDLER

Ethinylestradiol 35 μg en gang

dagligt i 21 dage +

norgestimat

0,180/0,215/0,250 mg en gang

dagligt i 7/7/7 dage

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↔ Ethinylestradiol

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

: 1,11 (1,02; 1,20)

↔ Norelgestromin

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

max:

1,06 (0,99; 1,14)

↔ Norgestrel

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

: 1,07 (0,99; 1,16)

Et oralt

svangerskabsforebyggende

middel med ethinylestradiol

35 µg og norgestimat.

0,180/0,215/0,250 mg anbefales

med Daklinza. Andre orale

svangerskabsforebyggende

midler er ikke undersøgt.

IMMUNOSUPPRESSIVA

Ciclosporin 400 mg

enkeltdosis

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

: 1,04 (0,94; 1,15)

: 1,56 (1,41; 1,71)

↔ Ciclosporin

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

: 0,96 (0,91; 1,02)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for nogen af

lægemidlerne, når Daklinza

administreres sammen med

ciclosporin, tacrolimus,

sirolimus eller

mycophenolatmofetil.

Tacrolimus 5 mg enkeltdosis

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

: 1,07 (1,02; 1,12)

: 1,10 (1,03; 1,19)

↔ Tacrolimus

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

: 1,05 (0,90 ; 1,23)

Sirolimus

Mycophenolatmofetil

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Daclatasvir

↔ Immunosuppresiva

LIPIDSÆNKENDE MIDLER

HMG-CoA-reduktasehæmmere

Rosuvastatin 10 mg

enkeltdosis

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↑ Rosuvastatin

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

: 2,04 (1,83; 2,26)

Daclatasvirs hæmning af OATP1B1 og

BCRP

Der bør udvises forsigtighed ved

samtidig administration af

Daklinza og rosuvastatin eller

andre substrater for OATP1B1

eller BCRP.

Atorvastatin

Fluvastatin

Simvastatin

Pitavastatin

Pravastatin

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes på grund af daclatasvirs

hæmning af OATP 1B1 og/eller

BCRP:

↑ Koncentration af statin

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4:

Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler

Lægemidler angivet efter

terapeutisk område

Interaktion

Anbefalinger ved samtidig

administration

NARKOTISKE ANALGETIKA

Buprenorphin/naloxon,

8/2 mg til 24/6 mg en gang

dagligt individuel dosis*

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

* Undersøgt hos

opioidafhængige voksne i stabil

vedligeholdelsesbehandling med

buprenorphin/naloxon.

↔ Daclatasvir

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

↑ Buprenorphin

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

: 1,30 (1,03 ; 1,64)

: 1,17 (1,03; 1,32)

↑ Norbuprenorphin

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

: 1,65 (1,38 ; 1,99)

: 1,46 (1,12; 1,89)

*Sammenlignet med historiske data.

Dosisjustering af Daklinza eller

buprenorphin er ikke nødvendig,

men det anbefales, at patienterne

monitoreres for tegn på

opiattoksicitet.

Methadon, 40-120 mg en gang

dagligt individuel dosis*

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

* Undersøgt hos

opioidafhængige voksne i stabil

vedligeholdelsesbehandling med

methadon.

↔ Daclatasvir

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

↔ R-methadon

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

: 1,07 (0,97; 1,18)

: 1,08 (0,93; 1,26)

*Sammenlignet med historiske data.

Dosisjustering af Daklinza eller

methadon er ikke nødvendig.

SEDATIVA

Benzodiazepiner

Midazolam 5 mg enkeltdosis

(daclatasvir 60 mg en gang

dagligt)

↔ Midazolam

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

: 0,95 (0,88; 1,04)

Dosisjustering er ikke

nødvendig for midazolam, andre

benzodiazepiner eller andre

CYP3A4-substrater ved

samtidig administration af

Daklinza.

Triazolam

Alprazolam

Interaktion ikke undersøgt.

Forventes:

↔ Triazolam

↔ Alprazolam

Der forventes ingen klinisk relevant indvirkning på farmakokinetikken af hverken det ene eller det

andet lægemiddel ved administration af daclatasvir sammen med nogen af følgende: PDE-5-hæmmere,

ACE-hæmmere (f.eks. enalapril), angiotensin II-receptorantagonister (f.eks. losartan, irbesartan,

olmesartan, candesartan, valsartan), disopyramid, propafenon, flecainid, mexilitin, kinidin eller

antacida.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse af daclatasvir til gravide kvinder.

Studier med daclatasvir hos dyr har vist embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den

potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Daklinza bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender

kontraception (se pkt. 4.4). Anvendelse af yderst sikker kontraception bør fortsætte i 5 uger efter ophør

med behandling med Daklinza (se pkt. 4.5).

Eftersom Daklinza anvendes i kombination med andre midler, gælder kontraindikationer og advarsler

for disse lægemidler.

Se produktresuméet for ribavirin og peginterferon alfa for oplysninger om graviditet og prævention.

Amning

Det er ukendt, om daclatasvir udskilles i human mælk. Eksisterende farmakokinetiske og

toksikologiske data hos dyr har vist, at daclatasvir og dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Mødre skal oplyses om, at de ikke må amme deres

barn, hvis de tager Daklinza.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om daclatasvirs virkning på fertilitet hos mennesker.

Hos rotter er der ikke observeret effekt på parringsevne eller fertilitet (se pkt. 5.3).

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Svimmelhed er rapporteret under behandling med Daklinza i kombination med sofosbuvir, og at der er

rapporteret om svimmelhed, koncentrationsbesvær, sløret syn og nedsat synsskarphed under

behandling med Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin.

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Daclatasvirs overordnede sikkerhedsprofil er baseret på data fra 2.215 patienter med kronisk

HCV-infektion, som fik Daklinza en gang dagligt enten i kombination med sofosbuvir, med eller uden

ribavirin (n=679, puljede data), eller i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (n=1.536,

puljede data) fra i alt 14 kliniske studier.

Daklinza i kombination med sofosbuvir

De hyppigst rapporterede bivirkninger var træthed, hovedpine og kvalme. Bivirkninger af

sværhedsgrad 3 blev rapporteret hos færre end 1% af patienterne, og ingen patienter fik en grad

4-bivirkning. Fire patienter seponerede Daklinza på grund af bivirkninger, hvoraf kun en blev vurderet

til at være relateret til studiebehandlingen.

Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

De hyppigst rapporterede bivirkninger var træthed, hovedpine, pruritus, anæmi, influenza-lignende

sygdom, kvalme, insomni, neutropeni, asteni, udslæt, nedsat appetit, tør hud, alopeci, pyreksi, myalgi,

irritabilitet, hoste, diarre, dyspnø og artralgi. De hyppigst rapporterede bivirkninger af en

sværhedsgrad på minimum 3 (hyppighed på 1% eller mere) var neutropeni, anæmi, lymfopeni og

trombocytopeni. Sikkerhedsprofilen for daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

var den samme som for peginterferon alfa og ribavirin alene, herunder blandt patienter med cirrose.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er anført i Tabel 5 efter behandlingsregime, systemorganklasse og hyppighed: meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 5:

Bivirkninger i kliniske studier

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Daklinza + sofosbuvir +

ribavirin

N=203

Daklinza + sofosbuvir

N=476

Blod og lymfesystem

meget almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

almindelig

nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

almindelig

insomni, irritabilitet

insomni

Nervesystemet

meget almindelig

hovedpine

hovedpine

almindelig

svimmelhed, migræne

svimmelhed, migræne

Vaskulære sygdomme

almindelig

hedeture

Luftveje, thorax og mediastinum

almindelig

dyspnø, funktionsdyspnø,

hoste, tilstoppet næse

Mave-tarm-kanalen

meget almindelig

kvalme

almindelig

diarre, opkastning,

abdominalsmerter,

gastroøsofageal

reflukssygdom,

obstipation, mundtørhed,

flatulens

kvalme, diarre,

abdominalsmerter

Hud og subkutane væv

almindelig

udslæt, alopeci, pruritus,

tør hud

Knogler, led, muskler og bindevæv

almindelig

artralgi, myalgi

artralgi, myalgi

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

meget almindelig

træthed

træthed

Afvigelser ved laboratoriefund

I kliniske studier med Daklinza i kombination med sofosbuvir med eller uden ribavirin oplevede 2% af

patienterne fald i hæmoglobin grad 3; alle disse patienter fik Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Der

blev observeret grad 3/4 stigning i total-bilirubin hos 5% af patienterne (alle tilfælde optrådte hos

patienter, som samtidigt var inficeret med hiv-infektion og fik atazanavir, patienter med Child-Pugh A,

B eller C cirrose eller patienter, som havde gennemgået en levertransplantation).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hjertearytmier

Der er iagttaget svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Daklinza i kombination med

sofosbuvir samtidig med amiodaron og/eller andre hjertefrekvenssænkende lægemidler (se pkt. 4.4

og 4.5).

Pædiatrisk population

Daklinzas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Overdosering

Der er begrænset erfaring med uforsætlig overdosering af daclatasvir i kliniske studier. I kliniske fase

1-studier fik raske forsøgspersoner, som fik op til 100 mg en gang dagligt i op til 14 dage eller

enkeltdoser på op til 200 mg, ingen uventede bivirkninger.

Der findes ingen kendt antidot mod overdosering af daclatasvir. Behandling af overdosering med

daclatasvir bør bestå af almindelig understøttende behandling, herunder monitorering af vitale

funktioner og observation af patientens kliniske status. Eftersom daclatasvir i udstrakt grad er

proteinbundet (99%) og har en molekylevægt på >500, er det usandsynligt at dialyse kan reducere

plasmakoncentrationen af daclatasvir i signifikant grad.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale midler, ATC-kode: J05AP07.

Virkningsmekanisme

Daclatasvir er en hæmmer af det ustrukturelle protein 5A (NS5A), som er et multifunktionelt protein,

der udgør en vigtig del af HCV-replikationskomplekset. Daclatasvir hæmmer både viral RNA

replikation og dannelse af virion.

Antiviral aktivitet i cellekulturer

Daclatasvir er en hæmmer af HCV-genotyper 1a- og 1b-replikation i cellebaserede replikon-tests med

effektive koncentrationsværdier (50% reduktion, EC

) på henholdsvis 0,003-0,050 og

0,001-0,009 nM afhængig af testmetoden. Daclatasvir EC

-værdierne i replikonsystemet var

0,003-1,25 nM for genotype 3a, 4a, 5a og 6a og 0,034-19 nM for genotype 2a samt 0,020 nM for

infektiøs genotype 2a (JFH-1) virus.

Daclatasvir viste additiv og synergistisk interaktion med interferon alfa, HCV ustrukturelt protein 3

(NS3)-PI’ere, HCV ustrukturelt protein 5B (NS5B) non-nukleoside hæmmere og HCV-NS5B

nukleosidanaloger i kombinationsstudier, der anvendte det cellebaserede HCV-replikonsystem. Der

blev ikke observeret antagonisme af antiviral aktivitet.

Der blev ikke obsveret relevant antiviral aktivitet mod en række RNA- og dna-vira, herunder hiv,

hvilket bekræfter, at daclatasvir, som hæmmer et HCV specifikt mål, er stærkt selektivt for HCV.

Resistens i cellekulturer

Substitutioner, der medførte daclatasvir-resistens i genotype 1-4, blev observeret i NS5A’s

aminosyreregion N-terminal 100 i et cellebaseret replikon-system. L31V og Y93H var hyppigt

observerede resistenssubstitutioner i genotype 1b, mens M28T, L31V/M, Q30E/H/R og Y93C/H/N var

hyppigt observerede resistenssubstitutioner i genotype 1a. Disse substitutioner medførte lav resistens

<1 nM) for genotype 1b og højere grad af resistens for genotype 1a (EC

op til 350 nM). De

mest resistente varianter med enkelt aminosyresubstitution i genotype 2a og genotype 3a var

henholdsvis F28S (EC

>300 nM) og Y93H (EC

>1.000 nM). I genotype 4 blev

aminosyresubstitution ved 30 og 93 (EC

< 16 nM) hyppigt selekteret.

Krydsresistens

HCV-replikoner, der viste daclatasvir-associeret resistenssubstitutioner, bevarede deres følsomhed

over for interferon alfa og andre anti-HCV stoffer med forskellige virkningsmekanismer som f.eks.

NS3 protease- og NS5B polymerase (nukleosid og non-nukleosid)-hæmmere.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Klinisk virkning og sikkerhed

I størstedelen af de kliniske studier med daclatasvir i kombination med sofosbuvir eller med

peginterferon alfa og ribavirin blev plasmaværdierne for HCV-RNA målt ved hjælp af COBAS

TaqMan HCV-testen (version 2.0), med High Pure-systemet, med en nedre kvantificeringsgrænse

(LLOQ) på 25 IE/ml. HCV-RNA-værdierne i studiet ALLY-3C (AI444379) blev målt ved hjælp af

Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test (version 2.0), med en LLOQ på

15 IE/ml. SVR var det primære endepunkt til bestemmelse af HCV-helbredelsesraten, som blev

defineret som HCV-RNA mindre end LLOQ ved uge 12 efter afsluttet behandling (SVR12) for

studierne AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), ALLY-3C

(AI444379), AI444042 og AI444043 og som HCV-RNA ikke-detekterbart ved uge 24 efter afsluttet

behandling (SVR24) for studie AI444010.

Daclatasvir i kombination med sofosbuvir

Sikkerheden og virkningen af daclatasvir 60 mg en gang dagligt i kombination med sofosbuvir 400 mg

en gang dagligt til behandling af patienter med kronisk HCV-infektion blev undersøgt i fem åbne

studier (AI444040, ALLY-1, ALLY-2, ALLY-3 og ALLY-3C).

I AI444040 studiet fik 211 voksne med HCV-genotype 1-, 2- eller 3-infektion og uden cirrose

daclatasvir og sofosbuvir med eller uden ribavirin. Blandt de 167 patienter med HCV-genotype 1-

infektion var 126 behandlingsnaive og hos 41 var tidligere behandling mislykket med PI-behandling

(boceprevir eller telaprevir). Alle 44 patienter med HCV-genotype 2 (n=26) eller 3 (n=18) infektion

var behandlingsnaive. Behandlingsvarigheden var 12 uger for 82 behandlingsnaive

HCV-genotype 1-patienter og 24 uger for alle andre patienter i studiet. De 211 patienter havde en

gennemsnitsalder på 54 år (interval: 20 til 70); 83% var hvide; 12% var sorte/afroamerikanere; 2% var

asiatere og 20% var latinamerikanere. Den gennemsnitlige score i FibroTest (en valideret non-invasiv

diagnostisk analyse) var 0,460 (interval: 0,03 til 0,89). En omregning af FibroTest score til den

tilsvarende METAVIR score indikerer, at 35% af alle patienter (49% af patienterne med tidligere

mislykket PI-behandling, 30% af patienterne med genotype 2 eller 3) havde ≥F3 leverfibrose.

fleste patienter i dette studie (71%, herunder 98% med tidligere mislykket PI-behandling) havde IL-

28B rs12979860 non-CC-genotyper.

SVR12 blev nået hos 99% af patienterne med HCV-genotype 1, 96% af patienterne med genotype 2

og 89% af patienterne med genotype 3 (se Tabel 6 og 7). Respons indtraf hurtigt (viral belastning ved

uge 4 viste, at flere end 97% af patienterne responderede på behandlingen) og var ikke påvirket af

HCV-undergruppe (1a/1b), IL28B-genotype eller anvendelse af ribavirin. Blandt behandlingsnaive

patienter med HCV-RNA-resultater ved både opfølgningsuge 12 og 24 var konkordansen mellem

SVR12 og SVR24 99,5% uanset behandlingsvarighed.

Behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1, som fik 12 ugers behandling, viste lignende

respons som de, der blev behandlet i 24 uger (Tabel 6).

Tabel 6:

Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir, HCV-genotype 1 i

AI444040-studiet

Behandlingsnaive

Tdiligere mislykket behandling med

telaprevir eller boceprevir

daclatasvir

+ sofosbuvir

N=70

daclatasvir

+ sofosbuvir

+ ribavirin

N=56

Alle

N=126

daclatasvir

+ sofosbuvir

N=21

daclatasvir

+ sofosbuvir

+ ribavirin

N=20

Alle

N=41

Afsluttet

behandling

HCV-RNA ikke

detekterbart

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

SVR12 (samlet)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 ugers

behandlings-

varighed

41/41

(100%)

40/41 (98%)

81/82 (99%)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 6:

Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir, HCV-genotype 1 i

AI444040-studiet

Behandlingsnaive

Tdiligere mislykket behandling med

telaprevir eller boceprevir

daclatasvir

+ sofosbuvir

N=70

daclatasvir

+ sofosbuvir

+ ribavirin

N=56

Alle

N=126

daclatasvir

+ sofosbuvir

N=21

daclatasvir

+ sofosbuvir

+ ribavirin

N=20

Alle

N=41

24 ugers

behandlings-

varighed

29/29

(100%)

15/15

(100%)

44/44

(100%)

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

≥ F3

leverfibrose

41/41

(100%)

20/20

(100%)

Patienter, som manglende data ved opfølgningsuge 12 blev betragtet som responderende patienter, hvis

deres næste tilgængelige HCV-RNA værdi var <LLOQ. En behandlingsnaiv patient manglede data for

både uge 12 og 24 efter behandlingen.

Tabel 7:

Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir i 24 uger,

behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 2 eller 3 i AI444040-studiet

Genotype 2

Genotype 3

daclatasvir

+ sofosbuvir

N=17

daclatasvir

+ sofosbuvir

+ ribavirin

Alle

Genotype 2

N=26

daclatasvir

+ sofosbuvir

N=13

daclatasvir

+ sofosbuvir

+ ribavirin

Alle

Genotype 3

N=18

Afsluttet

behandling

HCV-RNA

ikke detekterbart

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

≥ F3 leverfibrose

8/8 (100%)

5/5 (100%)

Virologisk svigt

Virologisk

gennembrud**

1 (8%)

1 (6%)

Recidiv**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

Patienter, som havde manglende data ved opfølgningsuge 12, blev betragtet som responderende patienter,

hvis deres næste tilgængelige HCV-RNA værdi var <LLOQ. En patient med HCV-genotype 2-infektion

manglede data for både uge 12 og 24 efter behandlingen.

Patienten med virologisk gennembrud opfyldte den oprindelige protokoldefinition på bekræftet HCV-

RNA <LLOQ, detekterbart ved uge 8. Recidiv blev defineret som HCV-RNA ≥LLOQ ved opfølgning

efter HCV-RNA <LLOQ ved behandlingsafslutning. Recidiv omfatter observationer til

opfølgningsuge 24.

Fremskreden cirrose og efter levertransplantation (ALLY-1)

I studie ALLY-1 blev behandlingsregimet med daclatasvir, sofosbuvir og ribavirin, administreret i

12 uger, undersøgt hos 113 voksne med kronisk hepatitis C og Child-Pugh A, B eller C cirrose (n=60)

eller recidiv af HCV efter levertransplantation (n=53). Patienter med HCV-genotype 1-, 2-, 3-, 4-,

5- eller 6-infektion var egnede til inklusion. Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt,

sofosbuvir 400 mg en gang dagligt og ribavirin (600 mg som startdosis) i 12 uger og blev monitoreret i

24 uger efter behandlingsafslutning. Patienternes demografiske data og vigtigste

sygdomskarakteristika er vist i tabel 8.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 8:

Demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika i ALLY-1-studiet

Cirrosekohorte

N = 60

Efter levertransplantation

N = 53

Alder (år): median (interval)

58 (19-75)

59 (22-82)

Race: Kaukasisk

57 (95%)

51 (96%)

Sort/afroamerikansk

3 (5%)

1 (2%)

Andet

1 (2%)

HCV-genotype:

34 (57%)

31 (58%)

11 (18%)

10 (19%)

5 (8%)

6 (10%)

11 (21%)

4 (7%)

1 (2%)

Fibrosestadium

6 (11%)

1 (2%)

10 (19%)

3 (5%)

7 (13%)

8 (13%)

13 (25%)

48 (80%)

16 (30%)

Ikke rapporteret

1 (2%)

Child-Pugh-klasser

CP A

12 (20%)

CP B

32 (53%)

CP C

16 (27%)

MELD-score

gennemsnitlig

13,3

median

13,0

Q1, Q3

10, 16

Min., Maks.

8, 27

ND: Ikke fastlagt

SVR12 blev nået hos 83% (50/60) af patienterne i cirrosekohorten med en markant forskel mellem

patienter med Child-Pugh A eller B (92-94%) sammenlignet med patienter med Child-Pugh C og 94%

af patienterne i kohorten, der havde gennemgået en levertransplantation (tabel 9). SVR-raterne var

sammenlignelige uafhængigt af alder, race, køn, IL28B-allelstatus og HCV-RNA-niveau ved baseline.

I cirrosekohorten gennemgik 4 patienter med hepatocellulært karcinom en levertransplantation efter 1–

71 dages behandling. 3 af de 4 patienter fik forlænget behandlingen med 12 uger efter

levertransplantationen, og 1 patient, der blev behandlet i 23 dage før transplantation, fik ikke forlænget

behandlingen. Alle 4 patienter nåede SVR12.

Tabel 9:

Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i

12 uger hos patienter med cirrose eller recidiv af HCV efter levertransplantation.

ALLY-1-studiet

Cirrosekohorte

N=60

Efter levertransplantation

N=53

Afsluttet behandling

HCV-RNA

ikke-detekterbart

58/60 (97%)

53/53 (100%)

SVR12

Recidiv

SVR12

Recidiv

Alle patienter

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirrose

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 9:

Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i

12 uger hos patienter med cirrose eller recidiv af HCV efter levertransplantation.

ALLY-1-studiet

Cirrosekohorte

N=60

Efter levertransplantation

N=53

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

Genotype 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

11/11 (100%)

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotype 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

Genotype 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotype 4

4/4 (100%)

Genotype 6

1/1 (100%)

ND: Ikke fastlagt

* 2 patienter havde detekterbart HCV-RNA ved afslutning af behandlingen; 1 af disse patienter nåede SVR.

Samtidig infektion med HCV/hiv (ALLY-2)

I studie ALLY-2 blev kombinationen af daclatasvir og sofosbuvir, administreret i 12 uger, undersøgt

hos 153 voksne med kronisk hepatitis C og samtidig hiv-infektion; 101 patienter var

HCV-behandlingsnaive, og hos 52 patienter havde tidligere HCV-behandling fejlet. Patienter med

HCV-genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-infektion var egnede til inklusion, herunder patienter med

kompenseret cirrose (Child-Pugh A). Dosis af daclatasvir blev tilpasset den samtidige antiretrovirale

behandling. Patienternes demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika ved baseline er vist i

tabel 10.

Tabel 10: Demografiske data og baseline-karakteristika i ALLY-2-studiet

Patientfordeling

daclatasvir + sofosbuvir

12 uger

N = 153

Alder (år): median (interval)

53 (24-71)

Race:

Kaukasisk

97 (63%)

Sort/afroamerikansk

50 (33%)

Andet

6 (4%)

HCV-genotype:

104 (68%)

23 (15%)

13 (8%)

10 (7%)

3 (2%)

Kompenseret cirrose

24 (16%)

Samtidig hiv-behandling:

PI-baseret

70 (46%)

NNRTI-baseret

40 (26%)

Andet

41 (27%)

Ingen

2 (1%)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Samlet set blev SVR12 nået af 97% (149/153) af patienterne, der fik daclatasvir og sofosbuvir i

12 uger i ALLY-2. SVR-rater var >94% på tværs af antiretroviral kombinationsbehandling (cART),

inklusive boostet-PI-, NNRTI- og integrasehæmmer (INSTI)-baseret behandling.

SVR-rater var sammenlignelige uafhængigt af hiv-behandling, alder, race, køn, IL28B-allelstatus og

HCV-RNA-niveau ved baseline. Resultater opdelt efter tidligere behandlingserfaring er vist i tabel 11.

En tredje behandlingsgruppe i ALLY-2-studiet omfattede 50 HCV-behandlingsnaive patienter med

samtidig hiv-infektion, som fik daclatasvir og sofosbuvir i 8 uger. Demografiske data og

baseline-karakteristika for disse 50 patienter var generelt sammenlignelige med demografiske data og

baseline-karakteristika for patienter, som fik 12 ugers studiebehandling. SVR-raten for patienter, der

blev behandlet i 8 uger, var lavere end for patienter, som fik 12 ugers behandling, hvilket er vist i

tabel 11.

Tabel 11: Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir hos

patienter med samtidig HCV/hiv-infektion. ALLY-2-studiet

8 ugers

behandling

12 ugers behandling

HCV-behand-

lingsnaive

N=50

HCV-behand-

lingsnaive

N=101

HCV-behand-

lingserfarne*

N=52

Afsluttet behandling

HCV-RNA

ikke-detekterbart

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Uden cirrose**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Med cirrose**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotype 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

28/35 (80%)

3/6 (50%)

68/71 (96%)

12/12 (100%)

32/33 (97%)

11/11 (100%)

Genotype 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotype 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotype 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

Virologisk svigt

Detekterbart HCV-RNA

ved afsluttet behandling

1/101 (1%)

Recidiv

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Manglende data efter

behandlingsophør

2/50 (4%)

1/101 (1%)

Hovedsageligt interferon-baseret behandling +/-NS3/4 PI.

Cirrose blev konstateret ved leverbiopsi, FibroScan >14,6 kPa eller FibroTest score ≥0,75 og

aspartataminotransferase (ASAT): blodplade-indeks (APRI) >2. Hos 5 patienter var cirrosestatus uvis.

HCV-genotype 3 (ALLY-3)

I ALLY-3 studiet blev kombinationen daclatasvir og sofosbuvir administreret i 12 uger til 152 voksne

smittet med HCV-genotype 3; 101 patienter var behandlingsnaive, og 51 patienter havde gennemgået

mislykket antiviral behandling. Medianalderen var 55 år (aldersspænd: 24 til 73); 90% af patienterne

var hvide; 4% var sorte/afroamerikanske; 5% var asiatiske; 16% var latinamerikanske. Median viral

belastning var 6,42 log

IE/ml, og 21% af patienterne havde kompenseret cirrose. Størstedelen af

patienterne (61%) havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

SVR12 blev nået hos 90% af de behandlingsnaive patienter og hos 86% af de behandlingserfarne

patienter. Respons indtraf hurtigt (viral belastning ved uge 4 viste, at mere end 95% af patienterne

responderede på behandlingen), og var ikke påvirket af IL28B-genotype. SVR12-raterne var lavere

hos patienter med cirrose (se Tabel 12).

Tabel 12: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir i 12 uger,

patienter med HCV-genotype 3 i ALLY-3-studiet

Behandlingsnaiv

N=101

Behandlings-

erfaren*

N=51

Total

N=152

Afsluttet behandling

HCV-RNA

ikke detekterbart

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Uden cirrose**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Med cirrose**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Virologisk svigt

Virologisk gennembrud

Detekterbart HCV-RNA ved

slutning af behandling

1 (1%)

1 (0,7%)

Recidiv

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

Hovedsageligt interferon-baseret behandling, men 7 patienter fik sofosbuvir + ribavirin, og 2 patienter fik

en cyclophilin-hæmmer.

Cirrose blev konstateret ved hjælp af leverbiopsi (METAVIR F4) hos 14 patienter, FibroScan >14,6 kPa

hos 11 patienter eller FibroTest score ≥0,75 og aspartataminotransferase (ASAT): indeks for

trombocytratio (APRI) >2 hos 7 patienter. Hos 11 patienter var cirrosestatus ikke tilgængelig eller

inkonklusiv (FibroTest score >0,48 til <0,75 eller APRI >1 til ≤2).

HCV-genotype 3 med kompenseret cirrose (ALLY-3C)

I ALLY-3C-studiet blev kombinationen af daclatasvir, sofosbuvir og ribavirin administreret i 24 uger

undersøgt hos 78 voksne smittet med HCV‑genotype 3 med kompenseret cirrose.

Størstedelen af patienterne var mænd (57 [73,1%]); medianalderen var 55 år (aldersspænd 33 til 70);

88,5% var hvide; 9,0% var asiatiske og 2,6% var amerikanske indianere eller fra Alaskas oprindelige

befolkning. 54 (69,2%) af patienterne var behandlingsnaive, og 24 (30,8%) af patienterne var

behandlingserfarne. Det samlede median-HCV-RNA var 6,38 log

IE/ml, og størstedelen af

patienterne (59%) havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper. 77 [98,7%] af de behandlede

patienter i dette studie var smittet med HCV-GT-3a, og 1 patient (1,3%) var smittet med HCV-GT-3b.

88,5% af patienterne opnåede SVR12-rater, inklusive 92,6% af de behandlingsnaive og 79,2% af de

behandlingserfarne patienter (se Tabel 13). SVR12-raterne var konsekvent høje på tværs af de fleste

undergrupper, inklusive køn, alder, race, baseline HCV-RNA og IL28B-genotype. Alle 3 patienter

med samtidig HCV/hiv-infektion opnåede SVR12.

Tabel 13: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i

24 uger, patienter med HCV-genotype 3 med cirrose i ALLY-3C-studiet

Behandlingsnaiv

N=54

Behandlingserfare

N=24

Total

N=78

Afsluttet behandling

HCV-RNA

ikke detekterbart

54/54 (100,0%)

21/24 (87,5%)

75/78 (96,2%)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 13: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i

24 uger, patienter med HCV-genotype 3 med cirrose i ALLY-3C-studiet

Behandlingsnaiv

N=54

Behandlingserfare

N=24

Total

N=78

Responderende (SVR12)

50/54 (92,6%)

19/24 (79,2%)

69/78 (88,5%)*

Ikke-responderende (non-

SVR12)

4/54 (7,4%)

5/24 (20,8%)

9/78 (11,5%)

Virologisk svigt

Virologisk gennembrud

Detekterbart HCV

RNA ved afslutning af

behandling

2/24 (8,3%)

2/78 (2,6%)

Recidiv

2/21 (9,5%)

2/75 (2,7%)

Non-virologisk svigt

Andre ikke-

responderende**

4/54 (7,4%)

4/78 (5,1%)

Ingen HCV

under behandlingen

1/24 (4,2%)

1/78 (1,3%)

* 1 behandlingserfaren patient opnåede SVR12 i henhold til lokale HCV

RNA-resultater.

** Andre ikke-responderende omfattede 4

patienter med HCV

<LLOQ ikke detekteret (target not

detected) ved afslutning af behandling, men som var tabt ved opfølgningsuge

12 efter behandling og de

efterfølgende tidspunkter, og 1

patient, som ikke havde nogen HCV

RNA-resultater under behandlingen

på grund af tidlig seponering.

Compassionate use

Patienter med HCV-infektion (uanset genotype) og med høj risiko for dekompensation eller død inden

for 12 måneder uden behandling blev behandlet i compassionate use programmer. Patienter med

genotype 3-infektion blev behandlet med daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin i 12 eller 24 uger,

hvoraf den lange behandlingsperiode blev associeret med en lavere risiko for recidiv (ca. 5%) i en

foreløbig analyse. Relevansen af at inkludere ribavirin som en del af 24-ugers- behandlingsregimet er

ukendt. I en kohorte blev størstedelen af patienterne behandlet med daclatasvir + sofosbuvir +

ribavirin i 12 uger. Recidivraten var ca. 15% og var ens hos patienter med Child-Pugh A, B og C.

Programmerne gør det ikke muligt at lave en direkte sammenligning af virkningen i 12- og

24-ugers-regimerne.

Daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

AI444042 og AI444010 var randomiserede, dobbeltblinde studier, som undersøgte daclatasvirs

sikkerhed og virkning i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (pegIFN/RBV) til behandling

af kronisk HCV-infektion hos behandlingsnaive voksne med kompenseret leversygdom (herunder

cirrose). AI444042 inkluderede patienter med HCV-genotype 4-infektion og AI444010 inkluderede

patienter med enten genotype 1 eller 4. AI444043 var et åbent, enkeltarmsstudie med daclatasvir

sammen med pegIFN/RBV hos behandlingsnaive voksne med kronisk HCV-genotype 1-infektion,

som samtidigt var inficeret med hiv.

AI444042: Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt (n=82) eller placebo (n=42) plus

pegIFN/RBV i 24 uger. Patienterne i daclatasvir behandlingsgruppen, som ikke havde ikke-

detekterbart HCV-RNA ved hverken uge 4 og 12 og alle placebo-behandlede patienter fortsatte med

pegIFN/RBV i yderligere 24 uger. De behandlede patienter havde en gennemsnitsalder på 49 år

(interval: 20 til 71); 77% of patienterne var hvide; 19% var sorte/afroamerikanere; 4% var

latinamerikanere. Ti procent af patienterne havde kompenserert cirrose, og 75% af patienterne havde

IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper. Behandlingsresultaterne fra studie AI444042 er vist i tabel 14.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Respons indtraf hurtigt (ved uge 4 havde 91% af patienterne behandlet med daclatasvir HCV-RNA

<LLOQ). SVR12-rater var højere for patienter med IL-28B CC-genotypen end for dem med non-CC

genotyper og for patienter med HCV-RNA under 800,000 IU/ml ved baseline men konsekvent højere

hos daclatasvir-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter i alle undergrupper.

AI444010: Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt (n=158) eller placebo (n=78) plus

pegIFN/RBV til og med uge 12. Patienter, som blev placeret i behandlingsgruppen, der fik daclatasvir

60 mg en gang dagligt og som havde HCV-RNA <LLOQ ved uge 4 og ikke-detekterbart HCV-RNA

ved uge 10 blev herefter randomiseret til at få yderligere 12 uger med daclatasvir 60 mg +

pegIFN/RBV eller placebo + pegIFN/RBV i en samlet i behandlingsperiode på 24 uger. Patienter, som

oprindeligt blev placeret i behandlingsgruppen, der fik placebo og patienter i daclatasvir-gruppen, som

ikke nåede HCV-RNA <LLOQ ved uge 4 og ikke-detekterbart HCV-RNA ved uge 10 fortsattte med

pegIFN/RBV og gennemførte 48 ugers behandling. De behandlede patienter havde en

gennemsnitsalder på 50 år (interval: 18 til 67); 79% af patienterne var hvide; 13% var

sorte/afroamerikanere; 1% var asiatere og 9% var latinamerikanere. Syv procent af patienterne havde

kompenseret cirrose; 92% havde HCV-genotype 1 (72% 1a og 20% 1b) og 8% havde

HCV-genotype 4; 65% af patienterne havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper.

Behandlingsresultaterne fra studie AI444010 for patienter med HCV-genotype 4 er vist i tabel 14. For

HCV-genotype 1 var SVR12 raterne 64% (54% for 1a; 84% for 1b) for patienter, der blev behandlet

med daclatasvir + pegIFN/RBV og 36% for patienter, der blev behandlet med placebo + pegIFN/RBV.

For daclatasvir-behandlede patienter med HCV-RNA-resultater ved både opfølgningsuge 12 og 24,

var konkordansen mellem SVR12 og SVR24 97% for HCV-genotype 1 og 100% for

HCV-genotype 4.

Tabel 14:

Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og

ribavirin (pegIFN/RBV), behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 4

Studie AI444042

Studie AI444010

daclatasvir +

pegIFN/RBV

N=82

pegIFN/RB

N=42

daclatasvir +

pegIFN/RBV

N=12

pegIFN/RB

Afsluttet behandling

HCV-RNA

ikke detekterbart

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Uden cirrose

Med cirrose

56/69 (81%)**

7/9 (78%)**

17/38 (45%)

1/4 (25%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Virologisk svigt

Virologisk svigt

under behandling

8 (10%)

15 (36%)

Recidiv

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

Patienter, som havde manglende data ved opfølgningsuge 12, blev betragtet som responderende patienter,

hvis deres næste tilgængelige HCV-RNA værdier var <LLOQ.

Cirrose-status blev ikke rapporteret for fire patienter i daclatasvir + pegIFN/RBV guppen.

AI444043: 301 behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1-infektion og samtidig hiv-infektion

(10% med kompenseret cirrose) blev behandlet med daclatasvir i kombination med pegIFN/RBV.

Daclatasvirdosis var 60 mg en gang dagligt med dosisjustering ved samtidig antiretroviral behandling

(se pkt. 4.5). Patienter, der opnåede virologisk respons [ikke-detekterbart HCV-RNA ved uge 4

og 12], afsluttede behandlingen efter 24 uger, mens patienter, som ikke opnåede virologisk respons,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

fik yderligere 24 ugers behandling med pegIFN/RBV og gennemførte i alt 48 ugers studiebehandling.

SVR12 blev opnået hos 74% af patienterne i dette studie (genotype 1a: 70%, genotype 1b: 79%).

Langtidsdata

Der foreligger data fra et færdiggjort opfølgningsstudie til evaluering af varigheden af respons i cirka

3 år efter behandling med daclatasvir. Blandt de 258 patienter, som nåede SVR12 med daclatasvir og

sofosbuvir (± ribavirin), og hvor den gennemsnitlige opfølgningstid var 38 måneder post SVR12, er

der ikke observeret recidiv (hvor recidiv er defineret som bekræftet eller sidste tilgængelige HCV

RNA ≥ LLOQ). Blandt de 302 patienter, som nåede SVR12 med daclatasvir + pegIFN/RBV, og hvor

den gennemsnitlige opfølgningstid var 44 måneder post SVR12, oplevede 2% (n=6) af patienterne

recidiv.

Resistens i kliniske studier

Hyppighed af NS5A-resistensassocierede varianter (RAV’er) ved baseline

NS5A-RAV’er ved baseline blev hyppigt observeret i kliniske studier med daclatasvir. I nio fase

2/3-studier med daclatasvir i kombination med peginterferon alfa + ribavirin eller i kombination med

sofosbuvir +/- ribavirin blev der set følgende hyppigheder af sådanne RAV’er ved baseline: 7 % i

genotype 1a-infektion (M28T, Q30, L31 og/eller Y93), 11 % i genotype 1b-infektion (L31 og/eller

Y93H), 51 % i genotype 2-infektion (L31M), 8 % i genotype 3-infektion (Y93H) og 64 % i

genotype 4-infektion (L28 og/eller L30).

Daclatasvir i kombination med sofosbuvir

Baseline-NS5A-RAV’ers indvirkning på helbredelsesrater

Ovennævnte baseline-NS5A-RAV’er havde ingen større indvirkning på helbredelsesraten hos

patienter, der blev behandlet med sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirin, med undtagelse af

Y93H-RAV i genotype 3-infektion (set hos 16/192 [8%] af patienterne). SVR12-raten hos patienter

med genotype 3-infektion med denne RAV er nedsat (i praksis recidiv efter respons ved afsluttet

behandling), især hos patienter med cirrose. Den samlede helbredelsesrate for patienter med genotype

3-infektion, som blev behandlet i 12 uger med sofosbuvir + daclatasvir (uden ribavirin), var

henholdsvis 7/13 (54%) med og 134/145 (92%) uden Y93H-RAV. Der var ikke Y93H-RAV til stede

ved baseline hos patienter med genotype 3-infektion, som blev behandlet i 12 uger med sofosbuvir +

daclatasvir + ribavirin, og derfor kan SVR-resultatet ikke vurderes.

Opstået resistens

I en puljet analyse med 629 patienter, som fik daclatasvir og sofosbuvir med eller uden ribavirin i

12 eller 24 uger i fase 2- og 3-studier, kvalificerede 34 patienter sig til resistensanalyse på grund af

virologisk svigt eller tidlig seponering af forsøgsmedicinen, og fordi de havde HCV-RNA over

1.000 IE/ml. Observeret opståen af NS5A-resistensassocierede varianter er vist i tabel 15.

Tabel 15:

Oversigt over observerede nyopståede HCV-NS5A-substitutioner under

behandling eller followup hos behandlede non-SVR12 forsøgspersoner med

HCV-genotype 1-3

Kategori/ Substitution, n (%)

Genotype 1a

Genotype 1b

Genotype 2

Genotype 3

N=301

N=79

N=44

N=197

Ikke-responderende (non-

SVR12)

21**

med baseline og efter

baseline forløb

med opstået

NS5A-RAV’er***

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

Q30: H, K, R

9 (75%)

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

P32-sletning

1 (100%)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 15:

Oversigt over observerede nyopståede HCV-NS5A-substitutioner under

behandling eller followup hos behandlede non-SVR12 forsøgspersoner med

HCV-genotype 1-3

Kategori/ Substitution, n (%)

Genotype 1a

Genotype 1b

Genotype 2

Genotype 3

N=301

N=79

N=44

N=197

H58: D, P

2 (17%)

S62: L

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

Followup ikke mulig for patient(er)

En patient blev anset som at have opnået SVR på grund af en protokolfejl (non-SVR)

NS5A-RAV’er monitoreret ved aminosyrepositioner er 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 og 93

Den sofosbuvir-resistensassocierede substitution S282T opstod kun hos 1 non-SVR12 patient med

genotype 3-infektion.

Opståede daclatasvir-resistensassocierede substitutioner er vist at persistere i 3 år efter afsluttet

behandling og endnu længere hos patienter, der blev behandlet med daclatasvir-baserede regimer.

Daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

NS5A-RAV’er ved baseline (ved M28T, Q30, L31 og Y93 for genotype 1a; ved L31 og Y93 for

genotype 1b) øger risikoen for manglende respons hos behandlingsnaive patienter inficeret med

genotype 1a- og genotype 1b-infektion. Indvirkningen af NS5A-RAV’er ved baseline på

helbredelsesraterne for genotype 4-infektion er ikke åbenbar.

I tilfælde af manglende respons på behandlingen med daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirin

opstod NS5A-RAV’er generelt ved behandlingssvigt (139/153 genotype 1a og 49/57 genotype 1b). De

hyppigst detekterede NS5A-RAV’er omfattede Q30E eller Q30R i kombination med L31M. Hos

størstedelen af tilfældene med genotype 1a-svigt blev der detekteret NS5A-varianter ved Q30

(127/139 [91%]), og hos størstedelen af tilfældene med genotype 1b-svigt blev der detekteret

NS5A-varianter ved L31 (37/49 [76%]) og/eller Y93H (34/49[69%]). Hos et begrænset antal

genotype 4-inficerede patienter med manglende respons, blev substitutionerne L28M og L30H/S

detekteret i forbindelse med svigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med daclatasvir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af kronisk

hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Farmakokinetiske egenskaber

Daclatasvirs farmakokinetiske egenskaber er blevet undersøgt hos raske voksne forsøgspersoner og

hos patienter med kronisk HCV. Efter flere orale doser af daclatasvir 60 mg en gang dagligt i

kombination med peginterferon alfa og ribavirin hos behandlingsnaive patienter med kronisk

genotype 1-HCV var gennemsnitlig (CV%) C

for daclatasvir 1534 (58) ng/ml, AUC

0-24h

14122 (70) ngh/ml, og C

var 232 (83) ng/ml.

Absorption

Daclatasvir administreret i tabletform blev hurtigt absorberet efter flere orale doser, hvor maksimal

plasmakoncentration blev opnået efter 1 til 2 timer.

, AUC og C

for daclatasvir øgedes næsten proportionelt med dosis. Steady state blev nået efter

4 dage med administration en gang dagligt. Ved 60 mg dosis var daclatasvir-eksponering den samme

for raske forsøgspersoner og HCV-inficerede patienter.

In vitro og in vivo studier viste, at daclatasvir er et P-gp-substrat. Tabletformuleringens absolutte

biotilgængelighed er 67%.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Virkning af fødeindtagelse på oral absorption

Hos raske forsøgspersoner nedsatte administration af daclatasvir 60 mg tablet efter et måltid med højt

fedtindhold daclatasvir C

og AUC med henholdsvis 28% og 23% sammenlignet med administration

ved faste. Administration af daclatasvir 60 mg tablet efter et let måltid medførte ingen reduktion i

daclatasvir-eksponering.

Fordeling

Ved steady-state var daclatasvirs proteinbinding hos HCV-inficerede patienter ca. 99% og uafhængig

af dosis ved det undersøgte dosisområde (1 mg til 100 mg). Hos patienter, som fik daclatasvir 60 mg

tablet oralt efterfulgt af 100 μg [

N]-daclatasvir som intravenøs dosis, var det estimerede

distributionsvolumen ved steady-state (Vss) 47 l. In vitro-studier viser, at daclatasvir transporteres

aktivt og passivt ind i hepatocytter. Den aktive transport medieres af OCT1 og andre, uidentificerede

optagelsestransportere, men ikke af organisk aniontransporter (OAT) 2, natrium-taurocholat

co-transporterende polypeptid (NTCP) eller OATP’er.

Daclatasvir hæmmer P-gp, OATP 1B1 og BCRP. In vitro hæmmer daclatasvir de renale

optagelsestransportere OAT1 og 3 og OCT2, men det forventes ikke at have nogen klinisk effekt på

farmakokinetikken hos substraterne for disse transportere.

Biotransformation

In vitro og in vivo studier viser, at daclatasvir er substrat for CYP3A, idet CYP3A4 er den vigtigste

CYP-isoform og ansvarlig for metabolismen. Ingen metabolitter cirkulerede ved niveauer på mere end

5% af den oprindelige koncentration. Daclatasvir in vitro hæmmede ikke (IC

>40 µM) CYP

enzymerne 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6.

Elimination

Efter oral administration af en enkeltdosis på of

C–daclatasvir til raske forsøgspersoner blev 88% af

den totale radioaktivitet genfundet i fæces (53% som uomdannet lægemiddel) og 6,6% blev udskilt i

urin (primært som uomdannet lægemiddel). Disse data indikerer, at leveren er det primære

clearance-organ for daclatasvir hos mennesker. In vitro-studier viser, at daclatasvir transporteres aktivt

og passivt ind i hepatocytter. Den aktive transport medieres af OCT1 og andre, uidentificerede

optagelsestransportere. Efter gentagen administration af daclatasvir til HCV-inficerede patienter

strakte den terminale halveringstid sig fra 12 til 15 timer. Hos patienter, som fik daclatasvir 60 mg

tablet oralt efterfulgt af 100 μg [

N]-daclatasvir som intravenøs dosis, var total-clearance

4,24 l/time.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Daclatasvirs farmakokinetik efter en enkelt 60 mg oral dosis blev undersøgt hos ikke-HCV-inficerede

forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion. Ubunden AUC for daclatasvir blev estimeret til at være

18%, 39% og 51% højere hos forsøgspersoner med kreatinin-clearance (CLcr)-værdier på henholdsvis

60, 30 og 15 ml/min i forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Forsøgspersoner med

nyresygdom i slutstadiet med behov for hæmodialyse havde en 27% stigning i AUC for daclatasvir og

en 20% stigning i ubunden AUC sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion (se

pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Daclatasvirs farmakokinetik efter en enkelt 30 mg oral dosis blev undersøgt hos ikke-HCV-inficerede

forsøgspersoner med let (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorligt (Child-Pugh C) nedsat

leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner, der ikke havde nedsat leverfunktion. C

og AUC

af total-daclatasvir (frit og proteinbundet lægemiddel) var lavere hos forsøgspersoner med nedsat

leverfunktion. Nedsat leverfunktion havde imidlertid ingen klinisk signifikant effekt på daclatasvirs

frie lægemiddelkoncentration (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske studier indikerer, at alder ikke havde nogen

åbenbar effekt på daclatasvirs farmakokinetik.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pædiatrisk population

Daclatasvirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter er ikke blevet undersøgt.

Køn

Farmakokinetiske populationsanalyser fandt, at køn er en statistisk signifikant co-variant for

daclatasvirs åbenbare orale clearance (CL/F), idet kvindelige forsøgspersoner havde en anelse lavere

CL/F, men betydningen af denne effekt af daclatasvir-eksponering er ikke klinisk relevant.

Race

Farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske studier identificerede race (kategorierne

“andet” [patienter, som ikke er hvide, sorte eller asiater] og “sorte”) som en klinisk signifikant

co-variat for daclatasvirs synlige orale clearance CL/F) og synlige fordelingsvolumen (Vc/F), hvilket

medfører en anelse højere eksponering sammenlignet med hvide patienter, men betydningen af

effekten på daclatasvir-eksponering er ikke klinisk vigtig.

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksikologi

I toksikologiske studier med gentagne doser blev leverpåvirkninger (Kupffer-

cellehypertrofi/hyperplasi, mononucleære celle-infiltrater og galdevejshyperplasi) og

binyrepåvirkninger (ændring i cytoplasmatisk vakuolisering og adrenokortical hypertrofi/hyperplasi)

observeret ved eksponering svarende til eller en anelse højere end klinisk AUC-eksponering. Hos

hunde blev knoglemarvs-hypocellularitet med korrelerende kliniske patalogiændringer observeret ved

eksponering, der var 9 gange højere end den kliniske AUC-eksponering. Ingen af disse påvirkninger er

observeret hos mennesker.

Karcinogenicitet og mutagenicitet

Daclatasvir var ikke karcinogent i mus eller rotter ved eksponeringer, der var henholdsvis 8 gange

højere eller 4 gange højere end AUC-eksponering. Der blev ikke observeret evidens for mutagen eller

clastogen aktivitet i in vitro mutagentest (Ames’ test), mutationsprøver i pattedyr i ovarieceller fra

kinesiske hamstre eller i et in vivo oralt mikronukleus-studie i rotter.

Fertilitet

Daclatasvir havde ingen effekt på hunrotters fertilitet ved nogen af de testede doser. Den højeste

AUC-værdi i ikke-påvirkede hunrotter var 18 gange højere end klinisk AUC-eksponering. I hanrotter

var virkningen på reproduktive endepunkter begrænset til reduceret prostatavægt/seminal vesikelvægt

og minimalt øget dysmorfisk sperma ved 200 mg/kg/dag. Ingen af disse fund havde dog en negativ

påvirkning på fertiliteten eller antallet af levedygtige embryoner. AUC associeret med denne dosis i

hanner er 19 gange større end klinisk AUC-eksponering.

Embryo-føtal udvikling

Daclatasvir er embryotoksisk og teratogent i rotter og kaniner ved eksponering ved eller over 4 gange

(rotte) og 16 gange (kanin) højere end klinisk AUC-eksponering. Udviklingsmæssig toksicitet bestod

af øget embryo-føtal dødelighed, nedsat fostervægt og øget forekomst af føtale ribbensmisdannelser

og afvigelser. I rotter påvirkede misdannelserne hovedsageligt hjerne, kranie, øjne, ører, næse, læber,

gane eller lemmer og i kaniner ribben og kardiovaskulære områder. Maternel toksicitet, herunder

mortalitet, aborter, kliniske bivirkninger, nedsat kropsvægt og fødeindtagelse blev set hos begge arter

ved eksponering 25 gange (rotte) og 72 gange (kanin) højere end ved klinisk AUCeksponering.

I en undersøgelse af den præ- og postnatale udvikling i rotter, forekom der hverken maternel eller

udviklingsmæssig toksicitet ved doser på op til 50 mg/kg/dag associeret med AUC-værdier 2 gange

højere end klinisk AUC-eksponering. Ved den højeste dosis (100 mg/kg/dag) omfattede maternel

toksicitet mortalitet og dystoki; udviklingsmæssig toksicitet omfattede let nedsat levedygtighed hos

afkommet i den peri- og neonatale periode; samt nedsat fødselsvægt, der vedvarede i voksenlivet.

AUC-værdien forbundet med denne dosis er 4 gange større end klinisk AUC-eksponering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Udskillelse i mælk

Daclatasvir blev udskilt i mælken hos diegivende rotter ved koncentrationer 1,7 til 2 gange højere end

de maternelle plasmakoncentrationer.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Vandfri lactose

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Siliconedioxid (E551)

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigo carmine aluminum lake (E132)

Gul jernoxid (E172)

Uforligeligheder

Ikke relevant.

Opbevaringstid

30 måneder

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Emballagetype og pakningsstørrelser

Polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylen(PVC/PCTFE) klart blister/aluminum folielåg.

Pakningsstørrelser med 28 filmovertrukne tabletter i perforeret enkeltdosisblister.

Pakningsstørrelse med 28 filmovertrukne tabletter i ikke-perforeret kalenderblister.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2014

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

MM/ÅÅÅÅ

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret