22-08-2019
22-08-2019
09-02-2018
B. INDLÆGSSEDDEL
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Indlægsseddel: Information til patienten
Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter
Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter
daclatasvir
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye
oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i
afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke
er nævnt her. Se afsnit 4. Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Daklinza
Sådan skal du tage Daklinza
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Virkning og anvendelse
Daklinza indeholder det aktive stof daclatasvir. Det anvendes til behandling af voksne med hepatitis C,
en smitsom sygdom, der angriber leveren og som forårsages af hepatitis C-viruset.
Dette lægemiddel virker ved at forhindre hepatitis C-virus i at formere sig og inficere nye celler. På
den måde nedsættes mængden af hepatitis C-virus i kroppen, og viruset fjernes fra blodet efter et
stykke tid.
Daklinza skal altid anvendes sammen med anden medicin mod hepatitis C-infektion og må aldrig
anvendes alene.
Det er meget vigtigt, at du også læser indlægssedlerne for de andre lægemidler, du skal tage sammen
med Daklinza. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du har spørgsmål om din medicin.
Det skal du vide, før du begynder at tage Daklinza
Tag ikke Daklinza:
hvis du er allergisk over for daclatasvir eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6) i
denne indlægsseddel.
hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler (gennem munden eller på andre måder, der
påvirker hele kroppen)
phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin eller phenobarbital, bruges til at behandle
epileptiske anfald
rifampicin, rifabutin eller rifapentin, antibiotika mod tuberkulose
dexamethason, et steroidhormon, der anvendes mod allergiske reaktioner og
betændelsessygdomme
medicin, der indeholder perikon (Hypericum perforatum, et naturlægemiddel).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Disse lægemidler mindsker virkningen af Daklinza og kan være skyld i at din behandling ikke
virker. Fortæl det straks til lægen, hvis du tager et eller flere af disse lægemidler.
Eftersom Daklinza altid skal anvendes i kombination med andre lægemidler mod hepatitis C-infektion,
skal du huske også at læse afsnittet “Tag ikke” i indlægssedlerne for disse lægemidler. Kontakt lægen
eller apotekspersonalet, hvis du er i tvivl om oplysningerne i indlægssedlerne.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, før du tager Daklinza.
Fortæl det til lægen, hvis et eller flere af følgende punkter gælder for dig:
du får eller inden for de seneste måneder har du fået lægemidlet amiodaron mod uregelmæssig
hjerterytme (lægen kan overveje andre behandlinger, hvis du har taget dette lægemiddel)
du har eller har haft en infektion med hepatitis B-virus, da din læge måske vil overvåge dig tættere
din lever er skadet og virker ikke, som den skal (dekompenseret leversygdom)
hvis du har diabetes. Det kan være, at dit blodsukker skal overvåges tættere, og/eller at din
diabetesmedicin skal justeres efter påbegyndelse af behandling med Daklinza. Nogle patienter
med diabetes har oplevet lavt blodsukker (hypoglykæmi) efter påbegyndelse af behandling med
lægemidler som Daklinza.
Sig det straks til lægen, hvis du tager et lægemiddel mod hjerteproblemer, og du under behandlingen
oplever:
åndenød
svimmelhed
hjertebanken
besvimelsesanfald
Børn og unge
Brugen af Daklinza frarådes til patienter under 18 år. Daklinza er endnu ikke tilstrækkeligt undersøgt
hos børn og unge.
Brug af anden medicin sammen med Daklinza
Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for
nylig. Det er vigtigt, fordi Daklinza kan påvirke virkningen af anden medicin. Omvendt kan anden
medicin påvirke virkningen af Daklinza. Din læge vil muligvis justere din dosis af Daklinza eller du
vil muligvis ikke kunne tage Daklinza sammen med visse typer medicin.
Du må ikke tage Daklinza sammen med følgende medicin:
phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin eller phenobarbital til behandling af epileptiske anfald
rifampicin, rifabutin eller rifapentin, antibiotika til behandling af tuberkulose
dexamethason, et steroid til behandling af allergiske reaktioner og betændelsessygdomme
medicin, der indeholder perikon (Hypericum perforatum, et naturlægemiddel).
Disse typer medicin mindsker Daklinzas virkning, så din behandling ikke virker. Fortæl det straks til
lægen, hvis du tager en eller flere af disse typer medicin.
Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager følgende medicin:
amiodaron eller digoxin mod uregelmæssig hjerterytme
atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat, kombinationstablet med
elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat, etravirin, nevirapin eller efavirenz
til behandling af hiv-infektion
boceprevir eller telaprevir til behandling af hepatitis C-infektion
clarithromycin, telithromycin eller erythromycin til behandling af bakterielle infektioner
Warfarin og lignende lægemidler, såkaldte vitamin K-antagonister, der anvendes til fortynding af
blodet. Din læge kan være nødt til hyppigere at kontrollere, hvor godt dit blod størkner.
dabigatranetexilat til forebygelse af blodpropper
ketoconazol, itraconazol, posaconazol eller voriconazol til behandling af svampeinfektioner
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
verapamil, diltiazem, nifedipin eller amlodipin til behandling af forhøjet blodtryk
rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, pitavastatin eller pravastatin til behandling af
for meget kolesterol i blodet
p-piller
Med nogle af disse lægemidler skal lægen muligvis justere din dosis af Daklinza.
Graviditet og prævention
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal
du fortælle det til lægen. Stop med at tage Daklinza og fortæl det straks til lægen, hvis du bliver
gravid, mens du tager Daklinza.
Hvis du er gravid, må du ikke tage Daklinza.
Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker prævention under og 5 uger efter
behandlingen med Daklinza.
Daklinza anvendes nogle gange sammen med ribavirin. Ribavirin kan skade dit ufødte barn. Derfor er
det meget vigtigt, at du (eller din partner) ikke bliver gravid under behandlingen.
Amning
Man ved ikke, om Daklinza udskilles i modermælken. Du må ikke amme dit barn under behandling
med Daklinza.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Nogle patienter har rapporteret om svimmelhed, koncentrationsbesvær og problemer med synet, mens
de tager Daklinza sammen med anden medicin mod hepatitis C-infektion. Du må ikke køre bil eller
betjene værktøj eller maskiner, hvis du får en eller flere af disse bivirkninger.
Daklinza indeholder lactose
Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter
(f.eks. lactose).
Daklinza indeholder natrium
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. maksimal dosis af 90 mg, dvs.
det er i det væsentlige natriumfrit.
Sådan skal du tage Daklinza
Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller
apotekspersonalet.
Anbefalet dosis
Den anbefalede dosis af Daklinza er 60 mg en gang dagligt. Synk tabletten hel. Du må ikke tygge
eller knuse tabletten, da den har en meget ubehagelig smag. Daklinza kan tages med eller uden mad.
Visse andre typer medicin kan interagere med Daklinza og påvirke mængden af Daklinza i kroppen.
Hvis du tager nogle af disse typer medicin, vil lægen muligvis ændre din daglige dosis af Daklinza for
at sikre, at din behandling er sikker og effektiv.
Da Daklinza altid skal anvendes sammen med anden medicin mod hepatitis C-infektion, skal du læse
indlægssedlerne for disse lægemidler. Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl
Så længe skal du tage Daklinza
Du skal sørge for at tage Daklinza så længe, som din læge har bedt dig om at tage det.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Varigheden af behandlingen med Daklinza er enten 12 eller 24 uger. Behandlingsvarigheden vil
afhænge af, om du tidligere er blevet behandlet for hepatitis C-infektion, din levers tilstand og, hvilken
anden medicin du skal tage sammen med Daklinza. Du vil muligvis skulle tage din anden medicin
længere eller kortere tid end Daklinza.
Hvis du har taget for meget Daklinza
Kontakt lægen eller nærmeste hospital, hvis du ved en fejl har taget flere Daklinza-tabletter end lægen
har anvist. Du bør have blisterpakningen på dig, så du nemt kan fortælle, hvad du har taget.
Hvis du har glemt at tage Daklinza
Det er vigtigt, at du ikke glemmer en dosis af denne medicin.
Hvis du glemmer en dosis:
og du opdager det inden for 20 timer efter det tidspunkt, hvor du normalt tager Daklinza, skal du
tage tabletten så hurtigt som muligt. Tag herefter den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.
og du opdager det 20 timer eller mere efter det tidspunkt, hvor du normalt tager Daklinza, skal du
vente og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis (to
doser lige efter hinanden).
Hvis du holder op med at tage Daklinza
Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Daklinza gennem hele behandlingsperioden. Ellers virker
medicinen muligvis ikke mod hepatitis C-viruset. Du må ikke stoppe med at tage Daklinza,
medmindre din læge har bedt dig om det.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Når Daklinza anvendes sammen med sofosbuvir (uden ribavirin), er følgende bivirkninger blevet
rapporteret.
Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):
hovedpine, træthed
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
søvnbesvær
svimmelhed
migræne
kvalme, diarre, mavesmerter
ledsmerter, smertende eller ømme muskler, som ikke skyldes motion
Når Daklinza anvendes sammen med sofosbuvir og ribavirin, er følgende bivirkninger blevet
rapporteret.
Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):
hovedpine, kvalme, træthed
nedsat antal røde blodlegemer (anæmi)
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
nedsat appetit
søvnbesvær, irritabilitet
svimmelhed
migræne
åndenød, hoste, tilstoppet næse
hedeture
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
tør hud, unormalt hårtab eller udtynding af håret, udslæt, kløe
diarre, opkastning, mavesmerter, forstoppelse, halsbrand, unormalt meget luft i maven eller
tarmen
mundtørhed
ledsmerter, smertende eller ømme muskler, som ikke skyldes motion
Når Daklinza anvendes sammen med peginterferon alfa og ribavirin, er de rapporterede bivirkninger
de samme som de bivirkninger, der er beskrevet i indlægssedlerne for disse lægemidler. De mest
almindelige af disse bivirkninger er beskrevet nedenfor.
Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):
nedsat appetit
søvnbesvær
hovedpine
åndenød
kvalme
træthed
influenza-lignende sygdom, feber
kløe, tør hud, unormalt hårtab eller udtynding af håret, udslæt
diarre
hoste
ledsmerter, smertende eller ømme muskler, som ikke skyldes motion, usædvanlig svaghedsfølelse
irritabilitet
nedsat mængde røde blodlegemer (anæmi), nedsat mængde hvide blodlegemer
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige
bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette
bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks
V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om
sikkerheden af dette lægemiddel.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter “EXP”. Udløbsdatoen er den
sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet eller skraldespanden.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Daklinza indeholder:
Aktivt stof: daclatasvir. Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg eller 60 mg daclatasvir
(som dihydrochlorid).
Øvrige indholdsstoffer:
Tabletkerne: vandfri lactose (se afsnit 2), mikrokrystallinsk cellulose,
croscarmellosenatrium, siliconedioxid (E551) og magnesiumstearat
Filmovertræk: hypromellose, titandioxid (E171), macrogol 400, indigo carmine aluminum
lake (E132), gul jernoxid (E172)
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Udseende og pakningsstørrelser
Daklinza 30 mg: den filmovertrukne tablet er grøn, bikonveks, pentagonal-formet og mærket med
“BMS” på den ene side og “213” på den anden side.
Daklinza 60 mg: den filmovertrukne tablet er lysegrøn, bikonveks, pentagonal-formet og mærket med
“BMS” på den ene side og “215” på den anden side.
Daklinza 30 mg og 60 mg filmovertrukne tabletter fås i pakninger med 28 tabletter i ikke-perforerede
kalenderblisterpakninger og perforerede enkeltdosisblisterpakninger.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irland
Fremstiller
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Loc. Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Italien
Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:
Belgique/België/Belgien
N.V. Bristol
-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Lietuva
Bristol-Myers Squibb Kft.
Tel: +370 52 369140
България
Bristol-Myers Squibb Kft.
Teл.: + 359 800 12 400
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Bristol
-Myers Squibb Belgium S.A.
Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Česká republika
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: + 420 221 016 111
Magyarország
Bristol-Myers Squibb Kft.
Tel.: + 36 1 9206 550
Danmark
Bristol-Myers Squibb
Tlf: + 45 45 93 05 06
Malta
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Tel: + 49 89 121 42-0
Nederland
Bristol-Myers Squibb B.V.
Tel: + 31 (0)30 300 2222
Eesti
Bristol-Myers Squibb Kft.
Tel: +372 640 1030
Norge
Bristol-Myers Squibb Norway Ltd
Tlf: + 47 67 55 53 50
Ελλάδα
RISTOL
YERS
QUIBB
A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Österreich
Bristol-Myers Squibb GesmbH
Tel: + 43 1 60 14 30
España
RISTOL
YERS
QUIBB
S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Polska
RISTOL
YERS
QUIBB
OLSKA
Tel.: + 48 22 5796666
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
France
Bristol-Myers Squibb SARL
Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
Portugal
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa,
S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
Hrvatska
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
+385 1 2078 508
România
Bristol-Myers Squibb Kft.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: + 353 (0)1 483 3625
Slovenija
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: +386 1 2355 100
Ísland
Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.
Tel: + 421 2 59298411
Italia
RISTOL
YERS
QUIBB
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
RISTOL
YERS
QUIBB
A.E.
Τηλ: + 357 800 92666
Sverige
Bristol-Myers Squibb AB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
Bristol-Myers Squibb Kft.
Tel: +371 67708347
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}.
Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
BILAG I
PRODUKTRESUMÉ
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger
hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede
bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
LÆGEMIDLETS NAVN
Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter
Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder daclatasvirdihydrochlorid svarende til 30 mg daclatasvir.
Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter
Hver filmovertrukket tablet indeholder daclatasvirdihydrochlorid svarende til 60 mg daclatasvir.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:
Hver 30 mg filmovertrukket tablet indeholder 58 mg lactose (vandfri).
Hver 60 mg filmovertrukket tablet indeholder 116 mg lactose (vandfri).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tablet).
Daklinza 30 mg filmovertrukne tabletter
Grøn bikonveks pentagonal tablet, der måler 7,2 mm x 7,0 mm og er mærket med “BMS” på den ene
side og “213” på den anden side.
Daklinza 60 mg filmovertrukne tabletter
Lysegrøn bikonveks pentagonal tablet, der måler 9,1 mm x 8,9 mm og er mærket med “BMS” på den
ene side og “215” på den anden side.
KLINISKE OPLYSNINGER
Terapeutiske indikationer
Daklinza er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk
hepatitis C-virusinfektion (HCV) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).
For HCV-genotypespecifik aktivitet se pkt. 4.4 og 5.1.
Dosering og administration
Behandling med Daklinza skal initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af
kronisk hepatitis C.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Dosering
Den anbefalede dosis af Daklinza er 60 mg en gang dagligt og indtages oralt med eller uden et måltid.
Daklinza skal administreres i kombination med andre lægemidler. Produktresuméerne for de andre
lægemidler i behandlingen bør ligeledes konsulteres, før behandling med Daklinza initieres.
Tabel 1:
Anbefalinger for Daklinza-kombinationsbehandling uden interferon
Patientpopulation*
Regime og behandlingsvarighed
HCV-GT 1 eller 4
Patienter uden cirrose
Daklinza + sofosbuvir i 12 uger
Patienter med cirrose
CP A eller B
Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger
eller
Daklinza + sofosbuvir (uden ribavirin) i 24 uger
CP C
Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger
(se pkt. 4.4 og 5.1)
HCV-GT 3
Patienter uden cirrose
Daklinza + sofosbuvir i 12 uger
Patienter med cirrose
Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger
(se pkt. 5.1)
Recidiv af HCV-infektion efter levertransplantation (GT 1, 3 eller 4)
Patienter uden cirrose
Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger
(se pkt. 5.1)
Patienter med CP A eller B cirrose
GT 1 eller 4
GT 3
Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uger
Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger
Patienter med CP C cirrose
Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger
(se pkt. 4.4 og 5.1)
GT: Genotype; CP: Child Pugh
* Inkluderer patienter, som samtidig er inficeret med humant immundefektvirus (hiv). Se pkt. 4.5 for
dosisanbefalinger sammen med antivirale hiv-midler.
Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin
Dette regime anbefales som et alternativ hos patienter med genotype 4-infektion uden cirrose eller
med kompenseret cirrose.
Daklinza administreres i 24 uger i kombination med 24-48 ugers behandling
med peginterferon alfa og ribavirin:
- Hvis HCV-RNA er ikke-detekterbart ved både behandlingsuge 4 og 12, bør alle 3 komponenter i
regimet fortsætte i i alt 24 uger.
- Hvis der opnås ikke-detekterbart HCV-RNA, men ikke både ved behandlingsuge 4 og 12, bør
Daklinza seponeres ved uge 24, og peginterferon alfa og ribavirin bør fortsætte i i alt 48 uger.
Doseringsvejledning for ribavirin
Dosis af ribavirin er vægtbaseret ved kombination med Daklinza (1.000 eller 1.200 mg hos patienter
på henholdsvis <75 kg eller ≥75 kg). Se produktresumeet for ribavirin.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hos patienter med Child-Pugh A, B eller C cirrose eller recidiv af HCV-infektion efter
levertransplantation er den anbefalede startdosis af ribavirin 600 mg dagligt sammen med mad. Hvis
stardosis tolereres godt, kan dosis titreres op til maksimalt 1.000 mg (patienter <75 kg) til 1.200 mg
(patienter ≥75 kg) dagligt. Hvis startdosis ikke tolereres godt, bør dosis reduceres som klinisk
indiceret, baseret på måling af hæmoglobin og kreatininclearance (se tabel 2).
Tabel 2:
Doseringsvejledning for ribavirin ved samtidig administration af Daklinza-regime
hos patienter med cirrose eller efter levertransplantation
Laboratorieværdi/kliniske kriterier
Doseringsvejledning for ribavirin
Hæmoglobin
>12 g/dl
600 mg dagligt
>10 til ≤ 12 g/dl
400 mg dagligt
>8,5 til ≤ 10 g/dl
200 mg dagligt
8,5 g/dl
Ribavirin seponeres
Kreatininclearance
>50 ml/min
Ovenstående doseringsvejledning for
hæmoglobin følges
>30 til ≤ 50 ml/min
200 mg hver anden dag
≤ 30 ml/min eller hæmodialyse
Ribavirin seponeres
Dosisjustering, afbrydelse og seponering af behandlingen
Dosisjustering anbefales ikke til håndtering af bivirkninger. Hvis det er nødvendigt at afbryde
behandlingen med andre behandlingskomponenter på grund af bivirkninger, må Daklinza ikke gives
som monoterapi.
Der er ingen virologiske seponeringsregler, der gælder for kombinationen Daklinza og sofosbuvir.
Seponering af behandling hos patienter med utilstrækkelig virologisk respons under behandlingen
med Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin
Det er usandsynligt, at patienter med utilstrækkelig virologisk respons under behandlingen vil opnå
vedvarende virologisk respons (SVR); derfor anbefales seponering af behandlingen hos disse
patienter. Grænseværdierne for HCV-RNA, som udløser seponering af behandlingen (dvs. regler for
seponering), er vist i tabel 3.
Tabel 3:
Regler for seponering hos patienter, der får Daklinza i kombination med
peginterferon alfa og ribavirin med utilstrækkelig virologisk respons under
behandling
HCV-RNA
Handling
Behandlingsuge 4: >1000 IE/ml
Seponering af Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin
Behandlingsuge 12: ≥25 IE/ml
Seponering af Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin
Behandlingsuge 24: ≥25 IE/ml
Seponering af peginterferon alfa og ribavirin (behandling
med Daklinza er komplet ved uge 24)
Dosisanbefaling til samtidig medicinering
Potente CYP3A4-hæmmere
Dosis af Daklinza bør reduceres til 30 mg en gang dagligt ved samtidig administration af potente
CYP3A4-hæmmere.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Moderate CYP3A4-induktorer
Dosis af Daklinza bør øges til 90 mg en gang dagligt ved samtidig administration af moderate
CYP3A4-induktorer. Se pkt. 4.5.
Glemte doser
Patienterne bør informeres om at, hvis de glemmer at tage en dosis af Daklinza, skal de tage den så
snart de kommer i tanke om det inden for 20 timer fra det planlagte tidspunkt. Hvis de imidlertid først
kommer i tanke om den glemte dosis mere end 20 timer efter det planlagte tidspunkt, skal de springe
den over og tage den næste dosis på det planlagte tidspunkt.
Særlige populationer
Ældre
Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos ældre patienter ≥65 år (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos patienter med hvilken som helst grad af
nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Dosisjustering af Daklinza er ikke nødvendig hos patienter med let (Child-Pugh A, score 5-6), moderat
(Child-Pugh B, score 7-9) eller alvorligt (Child-Pugh, score ≥10) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4
og 5.2).
Pædiatrisk population
Daklinzas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger
ingen data.
Administration
Til oral anvendelse, med eller uden et måltid. Patienten skal instrueres i at sluge tabletten hel. Den
filmovertrukne tablet må ikke tygges eller knuses på grund af det aktive stofs ubehagelige smag.
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Samtidig administration af lægemidler, som er potente induktorer af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
og P-glycoprotein transporter (P-gp), da det kan medføre nedsat eksponering og nedsat virkning af
Daklinza. Disse aktive stoffer omfatter, men er ikke begrænset til phenytoin, carbamazepin,
oxcarbazepin, phenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk dexamethason og
naturlægemidlet perikon (Hypericum perforatum).
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Daklinza må ikke administreres som monoterapi. Daklinza skal administreres i kombination med
andre lægemidler til behandling af kronisk HCV-infektion (se pkt. 4.1 og 4.2).
Svær bradykardi og hjerteblok
Der er iagttaget tilfælde af svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Daklinza i kombination
med sofosbuvir samtidig med amiodaron med eller uden andre hjertefrekvenssænkende lægemidler.
Mekanismen er ikke fastlagt.
Samtidig anvendelse af amiodaron blev begrænset ved den kliniske udvikling af sofosbuvir plus
direkte virkende antivirale midler. Da disse tilfælde er potentielt livstruende, bør amiodaron kun
anvendes hos patienter i behandling med Daklinza og sofosbuvir, når andre antiarytmika ikke tolereres
eller er kontraindiceret.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hvis samtidig brug af amiodaron findes nødvendig, anbefales tæt overvågning af patienterne ved
initiering af behandlingen med Daklinza i kombination med sofosbuvir. Patienter med kendt høj risiko
for bradyarytmi bør overvåges kontinuerligt i 48 timer i passende kliniske omgivelser.
På grund af amiodarons lange halveringstid skal der desuden foretages passende overvågning af
patienter, som inden for de seneste måneder har fået seponeret amiodaron og skal sættes i behandling
med Daklinza i kombination med sofosbuvir.
Alle patienter, som får Daklinza og sofosbuvir i kombination med amiodaron med eller uden andre
hjertefrekvenssænkende lægemidler, skal ligeledes advares om symptomerne på bradykardi og
hjerteblok og tilrådes at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de kommer ud for dem.
Genotype-specifik aktivitet
Se pkt. 4.2 for anbefalede behandlinger med forskellige HCV-genotyper. Se pkt. 5.1 for genotype-
specifik virologisk og klinisk aktivitet.
Der foreligger kun begrænsede data til at understøtte behandling af genotype 2-infektion med
Daklinza og sofosbuvir.
Data fra studiet ALLY-3 (AI444218) understøtter en 12 ugers behandlingsperiode med Daklinza +
sofosbuvir til behandlingsnaive og -erfarne patienter med genotype 3-infektion uden cirrose. Der blev
observeret en lavere forekomst af SVR hos patienter med cirrose (se pkt. 5.1). Data fra compassionate
use programmer, som inkluderer patienter med genotype 3-infektion og cirrose, understøtter
anvendelse af Daklinza + sofosbuvir i 24 uger til disse patienter. Relevansen af at tilføje ribavirin til
behandlingen er ukendt (se pkt. 5.1).
De kliniske data, der understøtter anvendelse af Daklinza og sofosbuvir hos patienter med
HCV-genotype 4- og 6-infektion, er begrænsede. Der foreligger ingen kliniske data for patienter med
genotype 5 (se pkt. 5.1).
Patienter med Child-Pugh C leversygdom
Daklinzas sikkerhed og virkning til behandling af HCV-infektion hos patienter med Child-Pugh C
leversygdom er fastlagt i det kliniske studie ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i
12 uger); SVR-raterne var imidlertid lavere end hos patienter med Child-Pugh A og B. Derfor foreslås
et konservativt behandlingsregime med Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uger til patienter med
Child-Pugh C (se pkt. 4.2 og 5.1). Baseret på klinisk vurdering af den enkelte patient kan ribavirin
tilføjes.
Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatitis B-virus)
Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,
under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres
på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af
HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.
Genbehandling med daclatasvir
Daklinzas virkning som del af et genbehandlingsforløb hos patienter med tidligere eksponering for en
NS5A-hæmmer er ikke klarlagt.
Graviditet og påkrævet kontraception
Daklinza bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender
sikker kontraception. Anvendelse af yderst sikker kontraception bør fortsætte i 5 uger efter ophør med
behandling med Daklinza (se pkt. 4.6).
Når Daklinza anvendes i kombination med ribavirin gælder kontraindikationerne og advarslerne for
ribavirin. Der er vist signifikant teratogen og/eller embryocid effekt i alle dyrearter, som har været
eksponeret for ribavirin. Den yderste forsigtighed skal derfor udvises for at undgå graviditet hos
kvindelige patienter eller hos mandlige patienters kvindelige partnere (se produktresuméet for
ribavirin).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Interaktioner med lægemidler
Samtidig administration af Daklinza kan ændre koncentrationen af andre lægemidler, og andre
lægemidler kan ændre koncentrationen af daclatasvir. Se pkt. 4.3 for en liste over lægemidler, der er
kontraindiceret sammen med Daklinza på grund af det potentielle tab af terapeutisk virkning. Se
pkt. 4.5 for kendte og andre potentielt siginifikante lægemidelinteraktioner.
Anvendelse hos patienter med diabetes
Patienter med diabetes kan opleve forbedret blodsukkerkontrol efter påbegyndelse af HCV-behandling
med direkte virkende antivirale lægemidler, hvilket potentielt kan resultere i symptomatisk
hypoglykæmi. Blodsukkeret hos patienter med diabetes, der påbegynder behandling med direkte
virkende antivirale lægemidler, bør overvåges nøje, navnlig inden for de første 3 måneder, og
patienternes diabetesmedicinering bør om nødvendigt ændres. Den læge, der er ansvarlig for
patientens diabetesbehandling, bør informeres, når behandling med direkte virkende antivirale
lægemidler påbegyndes.
Pædiatrisk population
Daklinza anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning ikke er blevet
undersøgt i denne population.
Vigtige oplysninger om nogle af indholdsstofferne i Daklinza
Daklinza indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig
form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
Patienter på saltfattig diæt
Daklinza indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. maksimal dosis af 90 mg, dvs. det er i
det væsentlige natriumfrit.
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Kontraindikationer ved samtidig anvendelse (se pkt. 4.3)
Daklinza er kontraindiceret i kombination med lægemidler, som er potente CYP3A4- og
P-gp-induktorer, f.eks. phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, rifampicin, rifabutin,
rifapentin, systemisk dexamethason og naturlægemidlet perikon (Hypericum perforatum), og dermed
kan føre til nedsat eksponering og nedsat virkning af Daklinza.
Potentielle interaktioner med andre lægemidler
Daclatasvir er substrat for CYP3A4, P-gp og organisk kationtransporter (OCT) 1. Potente og moderate
CYP3A4- og P-gp-induktorer kan reducere daclatasvirs plasmaniveauer og terapeutiske virkning.
Samtidig administration af potente CYP3A4- og P-gp-induktorer er kontraindiceret, mens
dosisjustering af Daklinza anbefales, når det administreres samtidig med moderate induktorer af
CYP3A4 og P-gp (se tabel 4). Potente CYP3A4-hæmmere kan øge plasmakoncentrationen af
daclatasvir. Dosisjustering af Daklinza anbefales, når det administreres sammen med potente
CYP3A4-hæmmere (se tabel 4). Samtidig administration af lægemidler, der hæmmer P-gp- eller
OCT1-aktivitet, har sandsynligivs kun en ringe virkning på eksponeringen af daclatasvir.
Daclatasvir hæmmer P-gp, organisk anion-transporterende polypetid (OATP) 1B1, OCT1 og
brystcancer-resistent protein (BCRP). Administration af Daklinza kan øge den systemiske eksponering
for lægemidler, der er substrater for P-gp, OATP 1B1, OCT1 eller BCRP, hvilket kan øge eller
forlænge deres terapeutiske virkning og bivirkninger. Der skal udvises forsigtighed, hvis lægemidlet
har et snævert terapeutisk virkningsområde (se tabel 4).
Daclatasvir er en meget svag CYP3A4-hæmmer og medførte en nedsættelse af midazolam
eksponering på 13%. Da dette imidlertid er en begrænset effekt, er dosisjustering af samtidigt
administrerede CYP3A4-substrater ikke nødvendig.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Se de respektive produktresuméer for de øvrige lægemidler i behandlingen for oplysninger om
lægemiddelinteraktion.
Patienter i behandling med vitamin K-antagonister
Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med Daklinza, anbefales tæt monitorering af INR
(international normaliseret ratio).
Tabel over interaktioner
Tabel 4 indeholder oplysninger fra interaktionsundersøgelser med daclatasvir, herunder kliniske
anbefalinger for påviste eller potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner. Klinisk relevant
koncentrationsstigning er angivet med “↑”, og klinisk relevant fald er angivet med “↓”, ingen klinisk
relevant ændring er angivet med “↔”. Forholdet mellem de geometriske middelværdier er vist med
90% konfidensinterval (KI) i parenteser, hvor det er muligt. Studierne, der refereres til i tabel 4, er
udført med raske voksne forsøgspersoner medmindre andet er angivet. Tabellen er ikke altomfattende.
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
ANTIVIRALE MIDLER, HCV
Nukleotidanaloge polymerasehæmmere
Sofosbuvir 400 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
Studie udført med patienter med
kronisk HCV-infektion
↔ Daclatasvir*
AUC: 0,95 (0,82; 1,10)
: 0,88 (0,78; 0,99)
: 0,91 (0,71; 1,16)
↔ GS-331007**
AUC: 1,0 (0,95; 1,08)
: 0,8 (0,77; 0,90)
: 1,4 (1,35; 1,53)
*Sammenligning for daclatasvir var til
en historisk reference (data fra 3
studier med daclatasvir 60 mg en gang
dagligt sammen med peginterferon alfa
og ribavirin).
**GS-331007 er den væsentligste
cirkulerende metabolit af prodruget
sofosbuvir.
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
sofosbuvir.
Proteasehæmmere (PI’ere)
Boceprevir
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af boceprevirs
hæmning af CYP3A4:
↑ Daclatasvir
Dosis af Daklinza bør reduceres
til 30 mg en gang dagligt ved
samtidig administration med
boceprevir eller andre potente
CYP3A4-hæmmere.
Simeprevir 150 mg en gang
daligt
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↑ Daclatasvir
AUC: 1,96 (1,84; 2,10)
: 1,50 (1,39; 1,62)
: 2,68 (2,42; 2,98)
↑ Simeprevir
AUC: 1,44 (1,32; 1,56)
: 1,39 (1,27; 1,52)
: 1,49 (1,33; 1,67)
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
simeprevir.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
Telaprevir 500 mg hver 12.
time
(daclatasvir 20 mg en gang
dagligt)
Telaprevir 750 mg hver 8.
time
(daclatasvir 20 mg en gang
dagligt)
↑ Daclatasvir
AUC: 2,32 (2,06; 2,62)
: 1,46 (1,28; 1,66)
↔ Telaprevir
AUC: 0,94 (0,84; 1,04)
: 1,01 (0,89; 1,14)
↑ Daclatasvir
AUC: 2,15 (1,87; 2,48)
: 1,22 (1,04; 1,44)
↔ Telaprevir
AUC: 0,99 (0,95; 1,03)
: 1,02 (0,95; 1,09)
Telaprevir hæmmer CYP3A4
Dosis af Daklinza bør reduceres
til 30 mg en gang dagligt ved
samtidig administration af
telaprevir eller andre potente
CYP3A4-hæmmere.
Andre HCV antivirale midler
Peginterferon alfa 180 µg en
gang ugentligt og ribavirin
1000 mg eller 1200 mg/dag i to
delte doser
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
Studie udført hos patienter med
kronisk HCV-infektion
↔ Daclatasvir
AUC: ↔*
: ↔*
: ↔*
↔ Peginterferon alfa
: ↔*
↔ Ribavirin
AUC: 0,94 (0,80; 1,11)
: 0,94 (0,79; 1,11)
: 0,98 (0,82; 1,17)
*PK-parametre for daclatasvir, når det
blev administreret med peginterferon
alfa og ribavirin i dette studie var
svarende til de PK-parametre, der blev
observeret i et studie med
HCV-inficerede forsøgspersoner, der
fik daclatasvir som monoterapi i
14 dage. Dalkoncentrationerne for PK
for peginterferon alfa hos patienter,
som fik peginterferon alfa, ribavirin og
daclatasvir var de samme som hos
patienter, som fik peginterferon alfa,
ribavirin og placebo.
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza,
peginterferon alfa eller ribavirin.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
ANTIVIRALE MIDLER, hiv eller HBV
Proteasehæmmere (PI’ere)
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg en gang dagligt
(daclatasvir 20 mg en gang
dagligt)
↑ Daclatasvir
AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)
*: 1,35 (1,24; 1,47)
*: 3,65 (3,25; 4,11)
Ritonavirs hæmning af CYP3A4
*resultater er dosisnormaliseret til
60 mg dosis.
Dosis af Daklinza bør reduceres
til 30 mg en gang dagligt, når
det administreres samtidigt med
atazanavir/ritonavir,
atazanavir/cobicistat eller andre
potente CYP3A4-hæmmere.
Atazanavir/cobicistat
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af
atazanavirs/cobicistats hæmning af
CYP3A4:
↑ Daclatasvir
Darunavir 800 mg/ritonavir
100 mg en gang dagligt
(daclatasvir 30 mg en gang
dagligt)
↔ Daclatasvir
AUC: 1,41 (1,32; 1,50)
: 0,77 (0,70; 0,85)
↔ Darunavir
AUC: 0,90 (0,73; 1,11)
: 0,97 (0,80; 1,17)
: 0,98 (0,67; 1,44)
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza 60 mg
en gang dagligt,
darunavir/ritonavir (800/100 mg
en gang dagligt eller
600/100 mg to gange dagligt)
eller darunavir/cobicistat.
Darunavir/cobicistat
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg to gange dagligt
(daclatasvir 30 mg en gang
dagligt)
↔ Daclatasvir
AUC: 1,15 (1,07; 1,24)
: 0,67 (0,61; 0,74)
↔ Lopinavir*
AUC: 1,15 (0,77; 1,72)
: 1,22 (1,06; 1,41)
: 1,54 (0,46; 5,07)
* effekten af 60 mg daclatasvir på
lopinavir kan være højere.
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza 60 mg
en gang dagligt eller
lopinavir/ritonavir.
Nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTI’er)
Tenofovir disoproxilfumarat
300 mg en gang dagligt
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↔ Daclatasvir
AUC: 1,10 (1,01; 1,21)
: 1,06 (0,98; 1,15)
: 1,15 (1,02; 1,30)
↔ Tenofovir
AUC: 1,10 (1,05; 1,15)
: 0,95 (0,89; 1,02)
: 1,17 (1,10; 1,24)
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
tenofovir.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
Lamivudin
Zidovudin
Emtricitabin
Abacavir
Didanosin
Stavudin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ NRTI
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
NRTI.
Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI’er)
Efavirenz 600 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt/120 mg en gang dagligt)
↓ Daclatasvir
AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)
*: 0,83 (0,76; 0,92)
*: 0,41 (0,34; 0,50)
Efavirenzs induktion af CYP3A4
*resultater er dosisnormaliseret til
60 mg dosis.
Dosis af Daklinza bør øges til
90 mg en gang dagligt, når det
administreres sammen med
efavirenz.
Etravirin
Nevirapin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af etravirins eller
nevirapins hæmning af CYP3A4:
↓ Daclatasvir
På grund af manglende data
frarådes samtidig administration
af Daklinza og etravirin eller
nevirapin.
Rilpivirin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ Rilpivirin
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
rilpivirin.
Integrasehæmmere
Dolutegravir 50 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↔ Daclatasvir
AUC: 0,98 (0,83; 1,15)
: 1,03 (0,84; 1,25)
: 1,06 (0,88; 1,29)
↑ Dolutegravir
AUC: 1,33 (1,11; 1,59)
: 1,29 (1,07; 1,57)
: 1,45 (1,25; 1,68)
Daclatasvirs hæmning af P-gp og
BCRP
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
dolutegravir.
Raltegravir
Interaktion ikke undesøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ Raltegravir
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
raltegravir.
Elvitegravir, cobicistat,
emtricitabin, tenofovir
disoproxilfumarat
Interaktion ikke undersøgt for denne
fastdosis-kombinationstablet.
Forventes på grund af cobicistats
hæmning af CYP3A4:
↑ Daclatasvir
Dosis af Daklinza bør reduceres
til 30 mg en gang dagligt, når
det administreres sammen med
cobicistat eller andre potente
CYP3A4-hæmmere.
Fusionshæmmer
Enfuvirtid
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ Enfuvirtid
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
enfuvirtid.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
CCR5-receptorantagonist
Maraviroc
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ Maraviroc
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
maraviroc.
SYREHÆMMENDE MIDLER
-receptorantagonister
Famotidin 40 mg enkeltdosis
(daclatasvir 60 mg enkeltdosis)
↔ Daclatasvir
AUC: 0,82 (0,70; 0,96)
: 0,56 (0,46; 0,67)
: 0,89 (0,75; 1,06)
Intragastrisk pH-stigning
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza.
Protonpumpehæmmere
Omeprazol 40 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 60 mg enkeltdosis)
↔ Daclatasvir
AUC: 0,84 (0,73; 0,96)
: 0,64 (0,54; 0,77)
: 0,92 (0,80; 1,05)
Intragastrisk pH-stigning
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza.
ANTIBAKTERIELLE MIDLER
Clarithromycin
Telithromycin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af det
antibakterielle middels hæmning af
CYP3A4:
↑ Daclatasvir
Dosis af Daklinza bør reduceres
til 30 mg en gang dagligt, når
det administreres sammen med
clarithromycin, telithromycin
eller andre potente
CYP3A4-hæmmere.
Erythromycin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af det
antibakterielle middels hæmning af
CYP3A4:
↑ Daclatasvir
Administration af Daklinza
sammen med erythromycin kan
medføre øget koncentration af
daclatasvir. Forsigtighed
anbefales.
Azithromycin
Ciprofloxacin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ Azithromycin eller ciprofloxacin
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
azithromycin eller ciprofloxacin.
ANTIKOAGULANTIA
Dabigatranetexilat
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af daclatasvirs
hæmning af P-gp:
↑ Dabigatranetexilat
Sikkerhedsmonitorering tilrådes,
når behandling med Daklinza
initieres hos patienter, der får
dabigatranetexilat eller andre
intestinale P-gp substrater med
et snævert terapeutisk
virkningsområde.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
Warfarin eller andre vitamin
K-antagonister
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ Warfarin
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
warfarin. Tæt monitorering af
INR anbefales ved alle vitamin
K-antagonister. Dette skyldes, at
leverfunktionen kan ændre sig
under behandling med Daklinza.
ANTIEPILEPTIKA
Carbamazepin
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Phenytoin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af antiepileptikas
induktion af CYP3A4:
↓ Daclatasvir
Samtidig administration af
Daklinza og carbamazepin,
oxcarbazepin, phenobarbital,
phenytoin eller andre potente
CYP3A4-induktorer er
kontraindiceret (se pkt.4.3).
ANTIDEPRESSIVA
Selektive serotoningenoptagshæmmere
Escitalopram 10 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↔ Daclatasvir
AUC: 1,12 (1,01; 1,26)
: 1,14 (0,98; 1,32)
: 1,23 (1,09; 1,38)
↔Escitalopram
AUC: 1,05 (1,02; 1,08)
: 1,00 (0,92; 1,08)
: 1,10 (1,04; 1,16)
Dosisjustering er ikke
nødvendig for Daklinza eller
escitalopram.
ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol 400 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 10 mg enkeltdosis)
↑ Daclatasvir
AUC: 3,00 (2,62; 3,44)
: 1,57 (1,31; 1,88)
Ketoconazols hæmning af CYP3A4
Dosis af Daklinza bør reduceres
til 30 mg en gang dagligt, når
det administreres sammen med
ketoconazol eller andre potente
CYP3A4-hæmmere.
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af antimykotikas
hæmning af CYP3A4:
↑ Daclatasvir
Fluconazol
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af antimykotikas
hæmning af CYP3A4:
↑ Daclatasvir
↔ Fluconazol
Beskedne stigninger i
koncentrationen af daclatasvir
forventes, men dosisjustering er
ikke nødvendig for Daklinza
eller fluconazol.
ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER
Rifampicin 600 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 60 mg enkeltdosis)
↓ Daclatasvir
AUC: 0,21 (0,19; 0,23)
: 0,44 (0,40; 0,48)
Rifampicins induktion af CYP3A4
Samtidig administration af
Daklinza og rifampicin,
rifabutin, rifapentin eller andre
potente induktorer af CYP3A4
er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
Rifabutin
Rifapentin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af
antimykobakterielle midlers induktion
af CYP3A4:
↓ Daclatasvir
KARDIOVASKULÆRE MIDLER
Antiarytmika
Digoxin 0,125 mg en gang
dagligt
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↑ Digoxin
AUC: 1,27 (1,20; 1,34)
: 1,65 (1,52; 1,80)
: 1,18 (1,09; 1,28)
Daclatasvirs hæmning af P-gp
Digoxin bør anvendes med
forsigtighed ved samtidig
administration med Daklinza.
Den laveste dosis af digoxin bør
indledningsvis ordineres.
Serumkoncentrationen af
digoxin bør monitoreres og
anvendes ved titrering af
digoxin-dosis for at opnå den
ønskede kliniske effekt..
Amiodaron
Interaktion ikke undersøgt.
Anvendes kun, hvis der ikke er
andre behandlingsmuligheder.
Tæt overvågning anbefales, hvis
dette lægemiddel administreres
med Daklinza i kombination
med sofosbuvir (se pkt. 4.4
og 4.8).
Calciumantagonister
Diltiazem
Nifedipin
Amlodipin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af
calciumantagonistens hæmning af
CYP3A4:
↑ Daclatasvir
Administration af Daklinza med
en hvilken som helst af disse
calciumantagonister kan
medføre øgede koncentrationer
af daclatasvir. Forsigtighed
anbefales.
Verapamil
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af verapamils
hæmning af CYP3A4 og P-gp:
↑ Daclatasvir
Administration af Daklinza med
verapamil kan medføre øgede
koncentrationer af daclatasvir.
Forsigtighed anbefales.
KORTIKOSTEROIDER
Systemisk dexamethason
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af dexamethasons
induktion af CYP3A4:
↓ Daclatasvir
Samtidig administration af
Daklinza og systemisk
dexamethason eller andre
potente CYP3A4-induktorer er
kontraindiceret (se pkt. 4.3).
NATURLÆGEMIDLER
Perikon
(Hypericum
perforatum)
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund perikons induktion
af CYP3A4:
↓ Daclatasvir
Samtidig administration af
Daklinza og perikon eller andre
potente CYP3A4-induktorer er
kontraindiceret (se pkt.4.3).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
HORMONELLE KONTRACEPTIONSMIDLER
Ethinylestradiol 35 μg en gang
dagligt i 21 dage +
norgestimat
0,180/0,215/0,250 mg en gang
dagligt i 7/7/7 dage
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↔ Ethinylestradiol
AUC: 1,01 (0,95; 1,07)
: 1,11 (1,02; 1,20)
↔ Norelgestromin
AUC: 1,12 (1,06; 1,17)
max:
1,06 (0,99; 1,14)
↔ Norgestrel
AUC: 1,12 (1,02; 1,23)
: 1,07 (0,99; 1,16)
Et oralt
svangerskabsforebyggende
middel med ethinylestradiol
35 µg og norgestimat.
0,180/0,215/0,250 mg anbefales
med Daklinza. Andre orale
svangerskabsforebyggende
midler er ikke undersøgt.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporin 400 mg
enkeltdosis
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↔ Daclatasvir
AUC: 1,40 (1,29; 1,53)
: 1,04 (0,94; 1,15)
: 1,56 (1,41; 1,71)
↔ Ciclosporin
AUC: 1,03 (0,97; 1,09)
: 0,96 (0,91; 1,02)
Dosisjustering er ikke
nødvendig for nogen af
lægemidlerne, når Daklinza
administreres sammen med
ciclosporin, tacrolimus,
sirolimus eller
mycophenolatmofetil.
Tacrolimus 5 mg enkeltdosis
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↔ Daclatasvir
AUC: 1,05 (1,03; 1,07)
: 1,07 (1,02; 1,12)
: 1,10 (1,03; 1,19)
↔ Tacrolimus
AUC: 1,00 (0,88; 1,13)
: 1,05 (0,90 ; 1,23)
Sirolimus
Mycophenolatmofetil
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Daclatasvir
↔ Immunosuppresiva
LIPIDSÆNKENDE MIDLER
HMG-CoA-reduktasehæmmere
Rosuvastatin 10 mg
enkeltdosis
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↑ Rosuvastatin
AUC: 1,58 (1,44; 1,74)
: 2,04 (1,83; 2,26)
Daclatasvirs hæmning af OATP1B1 og
BCRP
Der bør udvises forsigtighed ved
samtidig administration af
Daklinza og rosuvastatin eller
andre substrater for OATP1B1
eller BCRP.
Atorvastatin
Fluvastatin
Simvastatin
Pitavastatin
Pravastatin
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes på grund af daclatasvirs
hæmning af OATP 1B1 og/eller
BCRP:
↑ Koncentration af statin
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 4:
Interaktioner og dosisanbefalinger ved samtidige lægemidler
Lægemidler angivet efter
terapeutisk område
Interaktion
Anbefalinger ved samtidig
administration
NARKOTISKE ANALGETIKA
Buprenorphin/naloxon,
8/2 mg til 24/6 mg en gang
dagligt individuel dosis*
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
* Undersøgt hos
opioidafhængige voksne i stabil
vedligeholdelsesbehandling med
buprenorphin/naloxon.
↔ Daclatasvir
AUC: ↔*
: ↔*
: ↔*
↑ Buprenorphin
AUC: 1,37 (1,24; 1,52)
: 1,30 (1,03 ; 1,64)
: 1,17 (1,03; 1,32)
↑ Norbuprenorphin
AUC: 1,62 (1,30; 2,02)
: 1,65 (1,38 ; 1,99)
: 1,46 (1,12; 1,89)
*Sammenlignet med historiske data.
Dosisjustering af Daklinza eller
buprenorphin er ikke nødvendig,
men det anbefales, at patienterne
monitoreres for tegn på
opiattoksicitet.
Methadon, 40-120 mg en gang
dagligt individuel dosis*
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
* Undersøgt hos
opioidafhængige voksne i stabil
vedligeholdelsesbehandling med
methadon.
↔ Daclatasvir
AUC: ↔*
: ↔*
: ↔*
↔ R-methadon
AUC: 1,08 (0,94; 1,24)
: 1,07 (0,97; 1,18)
: 1,08 (0,93; 1,26)
*Sammenlignet med historiske data.
Dosisjustering af Daklinza eller
methadon er ikke nødvendig.
SEDATIVA
Benzodiazepiner
Midazolam 5 mg enkeltdosis
(daclatasvir 60 mg en gang
dagligt)
↔ Midazolam
AUC: 0,87 (0,83; 0,92)
: 0,95 (0,88; 1,04)
Dosisjustering er ikke
nødvendig for midazolam, andre
benzodiazepiner eller andre
CYP3A4-substrater ved
samtidig administration af
Daklinza.
Triazolam
Alprazolam
Interaktion ikke undersøgt.
Forventes:
↔ Triazolam
↔ Alprazolam
Der forventes ingen klinisk relevant indvirkning på farmakokinetikken af hverken det ene eller det
andet lægemiddel ved administration af daclatasvir sammen med nogen af følgende: PDE-5-hæmmere,
ACE-hæmmere (f.eks. enalapril), angiotensin II-receptorantagonister (f.eks. losartan, irbesartan,
olmesartan, candesartan, valsartan), disopyramid, propafenon, flecainid, mexilitin, kinidin eller
antacida.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Fertilitet, graviditet og amning
Graviditet
Der foreligger ingen data om anvendelse af daclatasvir til gravide kvinder.
Studier med daclatasvir hos dyr har vist embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den
potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Daklinza bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender
kontraception (se pkt. 4.4). Anvendelse af yderst sikker kontraception bør fortsætte i 5 uger efter ophør
med behandling med Daklinza (se pkt. 4.5).
Eftersom Daklinza anvendes i kombination med andre midler, gælder kontraindikationer og advarsler
for disse lægemidler.
Se produktresuméet for ribavirin og peginterferon alfa for oplysninger om graviditet og prævention.
Amning
Det er ukendt, om daclatasvir udskilles i human mælk. Eksisterende farmakokinetiske og
toksikologiske data hos dyr har vist, at daclatasvir og dets metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3).
En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Mødre skal oplyses om, at de ikke må amme deres
barn, hvis de tager Daklinza.
Fertilitet
Der foreligger ingen data om daclatasvirs virkning på fertilitet hos mennesker.
Hos rotter er der ikke observeret effekt på parringsevne eller fertilitet (se pkt. 5.3).
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Svimmelhed er rapporteret under behandling med Daklinza i kombination med sofosbuvir, og at der er
rapporteret om svimmelhed, koncentrationsbesvær, sløret syn og nedsat synsskarphed under
behandling med Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin.
Bivirkninger
Oversigt over sikkerhedsprofilen
Daclatasvirs overordnede sikkerhedsprofil er baseret på data fra 2.215 patienter med kronisk
HCV-infektion, som fik Daklinza en gang dagligt enten i kombination med sofosbuvir, med eller uden
ribavirin (n=679, puljede data), eller i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (n=1.536,
puljede data) fra i alt 14 kliniske studier.
Daklinza i kombination med sofosbuvir
De hyppigst rapporterede bivirkninger var træthed, hovedpine og kvalme. Bivirkninger af
sværhedsgrad 3 blev rapporteret hos færre end 1% af patienterne, og ingen patienter fik en grad
4-bivirkning. Fire patienter seponerede Daklinza på grund af bivirkninger, hvoraf kun en blev vurderet
til at være relateret til studiebehandlingen.
Daklinza i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
De hyppigst rapporterede bivirkninger var træthed, hovedpine, pruritus, anæmi, influenza-lignende
sygdom, kvalme, insomni, neutropeni, asteni, udslæt, nedsat appetit, tør hud, alopeci, pyreksi, myalgi,
irritabilitet, hoste, diarre, dyspnø og artralgi. De hyppigst rapporterede bivirkninger af en
sværhedsgrad på minimum 3 (hyppighed på 1% eller mere) var neutropeni, anæmi, lymfopeni og
trombocytopeni. Sikkerhedsprofilen for daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
var den samme som for peginterferon alfa og ribavirin alene, herunder blandt patienter med cirrose.
Tabel over bivirkninger
Bivirkningerne er anført i Tabel 5 efter behandlingsregime, systemorganklasse og hyppighed: meget
almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden
(≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er
bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 5:
Bivirkninger i kliniske studier
Systemorganklasse
Bivirkninger
Hyppighed
Daklinza + sofosbuvir +
ribavirin
N=203
Daklinza + sofosbuvir
N=476
Blod og lymfesystem
meget almindelig
anæmi
Metabolisme og ernæring
almindelig
nedsat appetit
Psykiske forstyrrelser
almindelig
insomni, irritabilitet
insomni
Nervesystemet
meget almindelig
hovedpine
hovedpine
almindelig
svimmelhed, migræne
svimmelhed, migræne
Vaskulære sygdomme
almindelig
hedeture
Luftveje, thorax og mediastinum
almindelig
dyspnø, funktionsdyspnø,
hoste, tilstoppet næse
Mave-tarm-kanalen
meget almindelig
kvalme
almindelig
diarre, opkastning,
abdominalsmerter,
gastroøsofageal
reflukssygdom,
obstipation, mundtørhed,
flatulens
kvalme, diarre,
abdominalsmerter
Hud og subkutane væv
almindelig
udslæt, alopeci, pruritus,
tør hud
Knogler, led, muskler og bindevæv
almindelig
artralgi, myalgi
artralgi, myalgi
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
meget almindelig
træthed
træthed
Afvigelser ved laboratoriefund
I kliniske studier med Daklinza i kombination med sofosbuvir med eller uden ribavirin oplevede 2% af
patienterne fald i hæmoglobin grad 3; alle disse patienter fik Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Der
blev observeret grad 3/4 stigning i total-bilirubin hos 5% af patienterne (alle tilfælde optrådte hos
patienter, som samtidigt var inficeret med hiv-infektion og fik atazanavir, patienter med Child-Pugh A,
B eller C cirrose eller patienter, som havde gennemgået en levertransplantation).
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hjertearytmier
Der er iagttaget svær bradykardi og hjerteblok ved anvendelse af Daklinza i kombination med
sofosbuvir samtidig med amiodaron og/eller andre hjertefrekvenssænkende lægemidler (se pkt. 4.4
og 4.5).
Pædiatrisk population
Daklinzas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger
ingen data.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at
indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
Overdosering
Der er begrænset erfaring med uforsætlig overdosering af daclatasvir i kliniske studier. I kliniske fase
1-studier fik raske forsøgspersoner, som fik op til 100 mg en gang dagligt i op til 14 dage eller
enkeltdoser på op til 200 mg, ingen uventede bivirkninger.
Der findes ingen kendt antidot mod overdosering af daclatasvir. Behandling af overdosering med
daclatasvir bør bestå af almindelig understøttende behandling, herunder monitorering af vitale
funktioner og observation af patientens kliniske status. Eftersom daclatasvir i udstrakt grad er
proteinbundet (99%) og har en molekylevægt på >500, er det usandsynligt at dialyse kan reducere
plasmakoncentrationen af daclatasvir i signifikant grad.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale midler, ATC-kode: J05AP07.
Virkningsmekanisme
Daclatasvir er en hæmmer af det ustrukturelle protein 5A (NS5A), som er et multifunktionelt protein,
der udgør en vigtig del af HCV-replikationskomplekset. Daclatasvir hæmmer både viral RNA
replikation og dannelse af virion.
Antiviral aktivitet i cellekulturer
Daclatasvir er en hæmmer af HCV-genotyper 1a- og 1b-replikation i cellebaserede replikon-tests med
effektive koncentrationsværdier (50% reduktion, EC
) på henholdsvis 0,003-0,050 og
0,001-0,009 nM afhængig af testmetoden. Daclatasvir EC
-værdierne i replikonsystemet var
0,003-1,25 nM for genotype 3a, 4a, 5a og 6a og 0,034-19 nM for genotype 2a samt 0,020 nM for
infektiøs genotype 2a (JFH-1) virus.
Daclatasvir viste additiv og synergistisk interaktion med interferon alfa, HCV ustrukturelt protein 3
(NS3)-PI’ere, HCV ustrukturelt protein 5B (NS5B) non-nukleoside hæmmere og HCV-NS5B
nukleosidanaloger i kombinationsstudier, der anvendte det cellebaserede HCV-replikonsystem. Der
blev ikke observeret antagonisme af antiviral aktivitet.
Der blev ikke obsveret relevant antiviral aktivitet mod en række RNA- og dna-vira, herunder hiv,
hvilket bekræfter, at daclatasvir, som hæmmer et HCV specifikt mål, er stærkt selektivt for HCV.
Resistens i cellekulturer
Substitutioner, der medførte daclatasvir-resistens i genotype 1-4, blev observeret i NS5A’s
aminosyreregion N-terminal 100 i et cellebaseret replikon-system. L31V og Y93H var hyppigt
observerede resistenssubstitutioner i genotype 1b, mens M28T, L31V/M, Q30E/H/R og Y93C/H/N var
hyppigt observerede resistenssubstitutioner i genotype 1a. Disse substitutioner medførte lav resistens
<1 nM) for genotype 1b og højere grad af resistens for genotype 1a (EC
op til 350 nM). De
mest resistente varianter med enkelt aminosyresubstitution i genotype 2a og genotype 3a var
henholdsvis F28S (EC
>300 nM) og Y93H (EC
>1.000 nM). I genotype 4 blev
aminosyresubstitution ved 30 og 93 (EC
< 16 nM) hyppigt selekteret.
Krydsresistens
HCV-replikoner, der viste daclatasvir-associeret resistenssubstitutioner, bevarede deres følsomhed
over for interferon alfa og andre anti-HCV stoffer med forskellige virkningsmekanismer som f.eks.
NS3 protease- og NS5B polymerase (nukleosid og non-nukleosid)-hæmmere.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Klinisk virkning og sikkerhed
I størstedelen af de kliniske studier med daclatasvir i kombination med sofosbuvir eller med
peginterferon alfa og ribavirin blev plasmaværdierne for HCV-RNA målt ved hjælp af COBAS
TaqMan HCV-testen (version 2.0), med High Pure-systemet, med en nedre kvantificeringsgrænse
(LLOQ) på 25 IE/ml. HCV-RNA-værdierne i studiet ALLY-3C (AI444379) blev målt ved hjælp af
Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test (version 2.0), med en LLOQ på
15 IE/ml. SVR var det primære endepunkt til bestemmelse af HCV-helbredelsesraten, som blev
defineret som HCV-RNA mindre end LLOQ ved uge 12 efter afsluttet behandling (SVR12) for
studierne AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), ALLY-3C
(AI444379), AI444042 og AI444043 og som HCV-RNA ikke-detekterbart ved uge 24 efter afsluttet
behandling (SVR24) for studie AI444010.
Daclatasvir i kombination med sofosbuvir
Sikkerheden og virkningen af daclatasvir 60 mg en gang dagligt i kombination med sofosbuvir 400 mg
en gang dagligt til behandling af patienter med kronisk HCV-infektion blev undersøgt i fem åbne
studier (AI444040, ALLY-1, ALLY-2, ALLY-3 og ALLY-3C).
I AI444040 studiet fik 211 voksne med HCV-genotype 1-, 2- eller 3-infektion og uden cirrose
daclatasvir og sofosbuvir med eller uden ribavirin. Blandt de 167 patienter med HCV-genotype 1-
infektion var 126 behandlingsnaive og hos 41 var tidligere behandling mislykket med PI-behandling
(boceprevir eller telaprevir). Alle 44 patienter med HCV-genotype 2 (n=26) eller 3 (n=18) infektion
var behandlingsnaive. Behandlingsvarigheden var 12 uger for 82 behandlingsnaive
HCV-genotype 1-patienter og 24 uger for alle andre patienter i studiet. De 211 patienter havde en
gennemsnitsalder på 54 år (interval: 20 til 70); 83% var hvide; 12% var sorte/afroamerikanere; 2% var
asiatere og 20% var latinamerikanere. Den gennemsnitlige score i FibroTest (en valideret non-invasiv
diagnostisk analyse) var 0,460 (interval: 0,03 til 0,89). En omregning af FibroTest score til den
tilsvarende METAVIR score indikerer, at 35% af alle patienter (49% af patienterne med tidligere
mislykket PI-behandling, 30% af patienterne med genotype 2 eller 3) havde ≥F3 leverfibrose.
fleste patienter i dette studie (71%, herunder 98% med tidligere mislykket PI-behandling) havde IL-
28B rs12979860 non-CC-genotyper.
SVR12 blev nået hos 99% af patienterne med HCV-genotype 1, 96% af patienterne med genotype 2
og 89% af patienterne med genotype 3 (se Tabel 6 og 7). Respons indtraf hurtigt (viral belastning ved
uge 4 viste, at flere end 97% af patienterne responderede på behandlingen) og var ikke påvirket af
HCV-undergruppe (1a/1b), IL28B-genotype eller anvendelse af ribavirin. Blandt behandlingsnaive
patienter med HCV-RNA-resultater ved både opfølgningsuge 12 og 24 var konkordansen mellem
SVR12 og SVR24 99,5% uanset behandlingsvarighed.
Behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1, som fik 12 ugers behandling, viste lignende
respons som de, der blev behandlet i 24 uger (Tabel 6).
Tabel 6:
Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir, HCV-genotype 1 i
AI444040-studiet
Behandlingsnaive
Tdiligere mislykket behandling med
telaprevir eller boceprevir
daclatasvir
+ sofosbuvir
N=70
daclatasvir
+ sofosbuvir
+ ribavirin
N=56
Alle
N=126
daclatasvir
+ sofosbuvir
N=21
daclatasvir
+ sofosbuvir
+ ribavirin
N=20
Alle
N=41
Afsluttet
behandling
HCV-RNA ikke
detekterbart
70 (100%)
56 (100%)
126 (100%)
19 (91%)
19 (95%)
38 (93%)
SVR12 (samlet)*
70 (100%)
55 (98%)*
125 (99%)*
21 (100%)
20 (100%)
41 (100%)
12 ugers
behandlings-
varighed
41/41
(100%)
40/41 (98%)
81/82 (99%)
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 6:
Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir, HCV-genotype 1 i
AI444040-studiet
Behandlingsnaive
Tdiligere mislykket behandling med
telaprevir eller boceprevir
daclatasvir
+ sofosbuvir
N=70
daclatasvir
+ sofosbuvir
+ ribavirin
N=56
Alle
N=126
daclatasvir
+ sofosbuvir
N=21
daclatasvir
+ sofosbuvir
+ ribavirin
N=20
Alle
N=41
24 ugers
behandlings-
varighed
29/29
(100%)
15/15
(100%)
44/44
(100%)
21 (100%)
20 (100%)
41 (100%)
≥ F3
leverfibrose
41/41
(100%)
20/20
(100%)
Patienter, som manglende data ved opfølgningsuge 12 blev betragtet som responderende patienter, hvis
deres næste tilgængelige HCV-RNA værdi var <LLOQ. En behandlingsnaiv patient manglede data for
både uge 12 og 24 efter behandlingen.
Tabel 7:
Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir i 24 uger,
behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 2 eller 3 i AI444040-studiet
Genotype 2
Genotype 3
daclatasvir
+ sofosbuvir
N=17
daclatasvir
+ sofosbuvir
+ ribavirin
Alle
Genotype 2
N=26
daclatasvir
+ sofosbuvir
N=13
daclatasvir
+ sofosbuvir
+ ribavirin
Alle
Genotype 3
N=18
Afsluttet
behandling
HCV-RNA
ikke detekterbart
17 (100%)
9 (100%)
26 (100%)
11 (85%)
5 (100%)
16 (89%)
SVR12*
17 (100%)
8 (89%)*
25 (96%)*
11 (85%)
5 (100%)
16 (89%)
≥ F3 leverfibrose
8/8 (100%)
5/5 (100%)
Virologisk svigt
Virologisk
gennembrud**
1 (8%)
1 (6%)
Recidiv**
1/11 (9%)
1/16 (6%)
Patienter, som havde manglende data ved opfølgningsuge 12, blev betragtet som responderende patienter,
hvis deres næste tilgængelige HCV-RNA værdi var <LLOQ. En patient med HCV-genotype 2-infektion
manglede data for både uge 12 og 24 efter behandlingen.
Patienten med virologisk gennembrud opfyldte den oprindelige protokoldefinition på bekræftet HCV-
RNA <LLOQ, detekterbart ved uge 8. Recidiv blev defineret som HCV-RNA ≥LLOQ ved opfølgning
efter HCV-RNA <LLOQ ved behandlingsafslutning. Recidiv omfatter observationer til
opfølgningsuge 24.
Fremskreden cirrose og efter levertransplantation (ALLY-1)
I studie ALLY-1 blev behandlingsregimet med daclatasvir, sofosbuvir og ribavirin, administreret i
12 uger, undersøgt hos 113 voksne med kronisk hepatitis C og Child-Pugh A, B eller C cirrose (n=60)
eller recidiv af HCV efter levertransplantation (n=53). Patienter med HCV-genotype 1-, 2-, 3-, 4-,
5- eller 6-infektion var egnede til inklusion. Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt,
sofosbuvir 400 mg en gang dagligt og ribavirin (600 mg som startdosis) i 12 uger og blev monitoreret i
24 uger efter behandlingsafslutning. Patienternes demografiske data og vigtigste
sygdomskarakteristika er vist i tabel 8.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 8:
Demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika i ALLY-1-studiet
Cirrosekohorte
N = 60
Efter levertransplantation
N = 53
Alder (år): median (interval)
58 (19-75)
59 (22-82)
Race: Kaukasisk
57 (95%)
51 (96%)
Sort/afroamerikansk
3 (5%)
1 (2%)
Andet
1 (2%)
HCV-genotype:
34 (57%)
31 (58%)
11 (18%)
10 (19%)
5 (8%)
6 (10%)
11 (21%)
4 (7%)
1 (2%)
Fibrosestadium
6 (11%)
1 (2%)
10 (19%)
3 (5%)
7 (13%)
8 (13%)
13 (25%)
48 (80%)
16 (30%)
Ikke rapporteret
1 (2%)
Child-Pugh-klasser
CP A
12 (20%)
CP B
32 (53%)
CP C
16 (27%)
MELD-score
gennemsnitlig
13,3
median
13,0
Q1, Q3
10, 16
Min., Maks.
8, 27
ND: Ikke fastlagt
SVR12 blev nået hos 83% (50/60) af patienterne i cirrosekohorten med en markant forskel mellem
patienter med Child-Pugh A eller B (92-94%) sammenlignet med patienter med Child-Pugh C og 94%
af patienterne i kohorten, der havde gennemgået en levertransplantation (tabel 9). SVR-raterne var
sammenlignelige uafhængigt af alder, race, køn, IL28B-allelstatus og HCV-RNA-niveau ved baseline.
I cirrosekohorten gennemgik 4 patienter med hepatocellulært karcinom en levertransplantation efter 1–
71 dages behandling. 3 af de 4 patienter fik forlænget behandlingen med 12 uger efter
levertransplantationen, og 1 patient, der blev behandlet i 23 dage før transplantation, fik ikke forlænget
behandlingen. Alle 4 patienter nåede SVR12.
Tabel 9:
Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i
12 uger hos patienter med cirrose eller recidiv af HCV efter levertransplantation.
ALLY-1-studiet
Cirrosekohorte
N=60
Efter levertransplantation
N=53
Afsluttet behandling
HCV-RNA
ikke-detekterbart
58/60 (97%)
53/53 (100%)
SVR12
Recidiv
SVR12
Recidiv
Alle patienter
50/60 (83%)
9/58* (16%)
50/53 (94%)
3/53 (6%)
Cirrose
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 9:
Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i
12 uger hos patienter med cirrose eller recidiv af HCV efter levertransplantation.
ALLY-1-studiet
Cirrosekohorte
N=60
Efter levertransplantation
N=53
CP A
11/12 (92%)
1/12 (8%)
CP B
30/32 (94%)
2/32 (6%)
CP C
9/16 (56%)
6/14 (43%)
Genotype 1
37/45 (82%)
7/45 (16%)
39/41 (95%)
2/41 (5%)
26/34 (77%)
7/33 (21%)
30/31 (97%)
1/31 (3%)
11/11 (100%)
9/10 (90%)
1/10 (10%)
Genotype 2
4/5 (80%)
1/5 (20%)
Genotype 3
5/6 (83%)
1/6 (17%)
10/11 (91%)
1/11 (9%)
Genotype 4
4/4 (100%)
Genotype 6
1/1 (100%)
ND: Ikke fastlagt
* 2 patienter havde detekterbart HCV-RNA ved afslutning af behandlingen; 1 af disse patienter nåede SVR.
Samtidig infektion med HCV/hiv (ALLY-2)
I studie ALLY-2 blev kombinationen af daclatasvir og sofosbuvir, administreret i 12 uger, undersøgt
hos 153 voksne med kronisk hepatitis C og samtidig hiv-infektion; 101 patienter var
HCV-behandlingsnaive, og hos 52 patienter havde tidligere HCV-behandling fejlet. Patienter med
HCV-genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-infektion var egnede til inklusion, herunder patienter med
kompenseret cirrose (Child-Pugh A). Dosis af daclatasvir blev tilpasset den samtidige antiretrovirale
behandling. Patienternes demografiske data og vigtigste sygdomskarakteristika ved baseline er vist i
tabel 10.
Tabel 10: Demografiske data og baseline-karakteristika i ALLY-2-studiet
Patientfordeling
daclatasvir + sofosbuvir
12 uger
N = 153
Alder (år): median (interval)
53 (24-71)
Race:
Kaukasisk
97 (63%)
Sort/afroamerikansk
50 (33%)
Andet
6 (4%)
HCV-genotype:
104 (68%)
23 (15%)
13 (8%)
10 (7%)
3 (2%)
Kompenseret cirrose
24 (16%)
Samtidig hiv-behandling:
PI-baseret
70 (46%)
NNRTI-baseret
40 (26%)
Andet
41 (27%)
Ingen
2 (1%)
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Samlet set blev SVR12 nået af 97% (149/153) af patienterne, der fik daclatasvir og sofosbuvir i
12 uger i ALLY-2. SVR-rater var >94% på tværs af antiretroviral kombinationsbehandling (cART),
inklusive boostet-PI-, NNRTI- og integrasehæmmer (INSTI)-baseret behandling.
SVR-rater var sammenlignelige uafhængigt af hiv-behandling, alder, race, køn, IL28B-allelstatus og
HCV-RNA-niveau ved baseline. Resultater opdelt efter tidligere behandlingserfaring er vist i tabel 11.
En tredje behandlingsgruppe i ALLY-2-studiet omfattede 50 HCV-behandlingsnaive patienter med
samtidig hiv-infektion, som fik daclatasvir og sofosbuvir i 8 uger. Demografiske data og
baseline-karakteristika for disse 50 patienter var generelt sammenlignelige med demografiske data og
baseline-karakteristika for patienter, som fik 12 ugers studiebehandling. SVR-raten for patienter, der
blev behandlet i 8 uger, var lavere end for patienter, som fik 12 ugers behandling, hvilket er vist i
tabel 11.
Tabel 11: Behandlingsresultater for daclatasvir i kombination med sofosbuvir hos
patienter med samtidig HCV/hiv-infektion. ALLY-2-studiet
8 ugers
behandling
12 ugers behandling
HCV-behand-
lingsnaive
N=50
HCV-behand-
lingsnaive
N=101
HCV-behand-
lingserfarne*
N=52
Afsluttet behandling
HCV-RNA
ikke-detekterbart
50/50 (100%)
100/101 (99%)
52/52 (100%)
SVR12
38/50 (76%)
98/101 (97%)
51/52 (98%)
Uden cirrose**
34/44 (77%)
88/90 (98%)
34/34 (100%)
Med cirrose**
3/5 (60%)
8/9 (89%)
14/15 (93%)
Genotype 1
31/41 (76%)
80/83 (96%)
43/44 (98%)
28/35 (80%)
3/6 (50%)
68/71 (96%)
12/12 (100%)
32/33 (97%)
11/11 (100%)
Genotype 2
5/6 (83%)
11/11 (100%)
2/2 (100%)
Genotype 3
2/3 (67%)
6/6 (100%)
4/4 (100%)
Genotype 4
1/1 (100%)
2/2 (100%)
Virologisk svigt
Detekterbart HCV-RNA
ved afsluttet behandling
1/101 (1%)
Recidiv
10/50 (20%)
1/100 (1%)
1/52 (2%)
Manglende data efter
behandlingsophør
2/50 (4%)
1/101 (1%)
Hovedsageligt interferon-baseret behandling +/-NS3/4 PI.
Cirrose blev konstateret ved leverbiopsi, FibroScan >14,6 kPa eller FibroTest score ≥0,75 og
aspartataminotransferase (ASAT): blodplade-indeks (APRI) >2. Hos 5 patienter var cirrosestatus uvis.
HCV-genotype 3 (ALLY-3)
I ALLY-3 studiet blev kombinationen daclatasvir og sofosbuvir administreret i 12 uger til 152 voksne
smittet med HCV-genotype 3; 101 patienter var behandlingsnaive, og 51 patienter havde gennemgået
mislykket antiviral behandling. Medianalderen var 55 år (aldersspænd: 24 til 73); 90% af patienterne
var hvide; 4% var sorte/afroamerikanske; 5% var asiatiske; 16% var latinamerikanske. Median viral
belastning var 6,42 log
IE/ml, og 21% af patienterne havde kompenseret cirrose. Størstedelen af
patienterne (61%) havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
SVR12 blev nået hos 90% af de behandlingsnaive patienter og hos 86% af de behandlingserfarne
patienter. Respons indtraf hurtigt (viral belastning ved uge 4 viste, at mere end 95% af patienterne
responderede på behandlingen), og var ikke påvirket af IL28B-genotype. SVR12-raterne var lavere
hos patienter med cirrose (se Tabel 12).
Tabel 12: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir i 12 uger,
patienter med HCV-genotype 3 i ALLY-3-studiet
Behandlingsnaiv
N=101
Behandlings-
erfaren*
N=51
Total
N=152
Afsluttet behandling
HCV-RNA
ikke detekterbart
100 (99%)
51 (100%)
151 (99%)
SVR12
91 (90%)
44 (86%)
135 (89%)
Uden cirrose**
73/75 (97%)
32/34 (94%)
105/109 (96%)
Med cirrose**
11/19 (58%)
9/13 (69%)
20/32 (63%)
Virologisk svigt
Virologisk gennembrud
Detekterbart HCV-RNA ved
slutning af behandling
1 (1%)
1 (0,7%)
Recidiv
9/100 (9%)
7/51 (14%)
16/151 (11%)
Hovedsageligt interferon-baseret behandling, men 7 patienter fik sofosbuvir + ribavirin, og 2 patienter fik
en cyclophilin-hæmmer.
Cirrose blev konstateret ved hjælp af leverbiopsi (METAVIR F4) hos 14 patienter, FibroScan >14,6 kPa
hos 11 patienter eller FibroTest score ≥0,75 og aspartataminotransferase (ASAT): indeks for
trombocytratio (APRI) >2 hos 7 patienter. Hos 11 patienter var cirrosestatus ikke tilgængelig eller
inkonklusiv (FibroTest score >0,48 til <0,75 eller APRI >1 til ≤2).
HCV-genotype 3 med kompenseret cirrose (ALLY-3C)
I ALLY-3C-studiet blev kombinationen af daclatasvir, sofosbuvir og ribavirin administreret i 24 uger
undersøgt hos 78 voksne smittet med HCV‑genotype 3 med kompenseret cirrose.
Størstedelen af patienterne var mænd (57 [73,1%]); medianalderen var 55 år (aldersspænd 33 til 70);
88,5% var hvide; 9,0% var asiatiske og 2,6% var amerikanske indianere eller fra Alaskas oprindelige
befolkning. 54 (69,2%) af patienterne var behandlingsnaive, og 24 (30,8%) af patienterne var
behandlingserfarne. Det samlede median-HCV-RNA var 6,38 log
IE/ml, og størstedelen af
patienterne (59%) havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper. 77 [98,7%] af de behandlede
patienter i dette studie var smittet med HCV-GT-3a, og 1 patient (1,3%) var smittet med HCV-GT-3b.
88,5% af patienterne opnåede SVR12-rater, inklusive 92,6% af de behandlingsnaive og 79,2% af de
behandlingserfarne patienter (se Tabel 13). SVR12-raterne var konsekvent høje på tværs af de fleste
undergrupper, inklusive køn, alder, race, baseline HCV-RNA og IL28B-genotype. Alle 3 patienter
med samtidig HCV/hiv-infektion opnåede SVR12.
Tabel 13: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i
24 uger, patienter med HCV-genotype 3 med cirrose i ALLY-3C-studiet
Behandlingsnaiv
N=54
Behandlingserfare
N=24
Total
N=78
Afsluttet behandling
HCV-RNA
ikke detekterbart
54/54 (100,0%)
21/24 (87,5%)
75/78 (96,2%)
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 13: Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med sofosbuvir og ribavirin i
24 uger, patienter med HCV-genotype 3 med cirrose i ALLY-3C-studiet
Behandlingsnaiv
N=54
Behandlingserfare
N=24
Total
N=78
Responderende (SVR12)
50/54 (92,6%)
19/24 (79,2%)
69/78 (88,5%)*
Ikke-responderende (non-
SVR12)
4/54 (7,4%)
5/24 (20,8%)
9/78 (11,5%)
Virologisk svigt
Virologisk gennembrud
Detekterbart HCV
RNA ved afslutning af
behandling
2/24 (8,3%)
2/78 (2,6%)
Recidiv
2/21 (9,5%)
2/75 (2,7%)
Non-virologisk svigt
Andre ikke-
responderende**
4/54 (7,4%)
4/78 (5,1%)
Ingen HCV
under behandlingen
1/24 (4,2%)
1/78 (1,3%)
* 1 behandlingserfaren patient opnåede SVR12 i henhold til lokale HCV
RNA-resultater.
** Andre ikke-responderende omfattede 4
patienter med HCV
<LLOQ ikke detekteret (target not
detected) ved afslutning af behandling, men som var tabt ved opfølgningsuge
12 efter behandling og de
efterfølgende tidspunkter, og 1
patient, som ikke havde nogen HCV
RNA-resultater under behandlingen
på grund af tidlig seponering.
Compassionate use
Patienter med HCV-infektion (uanset genotype) og med høj risiko for dekompensation eller død inden
for 12 måneder uden behandling blev behandlet i compassionate use programmer. Patienter med
genotype 3-infektion blev behandlet med daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin i 12 eller 24 uger,
hvoraf den lange behandlingsperiode blev associeret med en lavere risiko for recidiv (ca. 5%) i en
foreløbig analyse. Relevansen af at inkludere ribavirin som en del af 24-ugers- behandlingsregimet er
ukendt. I en kohorte blev størstedelen af patienterne behandlet med daclatasvir + sofosbuvir +
ribavirin i 12 uger. Recidivraten var ca. 15% og var ens hos patienter med Child-Pugh A, B og C.
Programmerne gør det ikke muligt at lave en direkte sammenligning af virkningen i 12- og
24-ugers-regimerne.
Daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
AI444042 og AI444010 var randomiserede, dobbeltblinde studier, som undersøgte daclatasvirs
sikkerhed og virkning i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (pegIFN/RBV) til behandling
af kronisk HCV-infektion hos behandlingsnaive voksne med kompenseret leversygdom (herunder
cirrose). AI444042 inkluderede patienter med HCV-genotype 4-infektion og AI444010 inkluderede
patienter med enten genotype 1 eller 4. AI444043 var et åbent, enkeltarmsstudie med daclatasvir
sammen med pegIFN/RBV hos behandlingsnaive voksne med kronisk HCV-genotype 1-infektion,
som samtidigt var inficeret med hiv.
AI444042: Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt (n=82) eller placebo (n=42) plus
pegIFN/RBV i 24 uger. Patienterne i daclatasvir behandlingsgruppen, som ikke havde ikke-
detekterbart HCV-RNA ved hverken uge 4 og 12 og alle placebo-behandlede patienter fortsatte med
pegIFN/RBV i yderligere 24 uger. De behandlede patienter havde en gennemsnitsalder på 49 år
(interval: 20 til 71); 77% of patienterne var hvide; 19% var sorte/afroamerikanere; 4% var
latinamerikanere. Ti procent af patienterne havde kompenserert cirrose, og 75% af patienterne havde
IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper. Behandlingsresultaterne fra studie AI444042 er vist i tabel 14.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Respons indtraf hurtigt (ved uge 4 havde 91% af patienterne behandlet med daclatasvir HCV-RNA
<LLOQ). SVR12-rater var højere for patienter med IL-28B CC-genotypen end for dem med non-CC
genotyper og for patienter med HCV-RNA under 800,000 IU/ml ved baseline men konsekvent højere
hos daclatasvir-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter i alle undergrupper.
AI444010: Patienterne fik daclatasvir 60 mg en gang dagligt (n=158) eller placebo (n=78) plus
pegIFN/RBV til og med uge 12. Patienter, som blev placeret i behandlingsgruppen, der fik daclatasvir
60 mg en gang dagligt og som havde HCV-RNA <LLOQ ved uge 4 og ikke-detekterbart HCV-RNA
ved uge 10 blev herefter randomiseret til at få yderligere 12 uger med daclatasvir 60 mg +
pegIFN/RBV eller placebo + pegIFN/RBV i en samlet i behandlingsperiode på 24 uger. Patienter, som
oprindeligt blev placeret i behandlingsgruppen, der fik placebo og patienter i daclatasvir-gruppen, som
ikke nåede HCV-RNA <LLOQ ved uge 4 og ikke-detekterbart HCV-RNA ved uge 10 fortsattte med
pegIFN/RBV og gennemførte 48 ugers behandling. De behandlede patienter havde en
gennemsnitsalder på 50 år (interval: 18 til 67); 79% af patienterne var hvide; 13% var
sorte/afroamerikanere; 1% var asiatere og 9% var latinamerikanere. Syv procent af patienterne havde
kompenseret cirrose; 92% havde HCV-genotype 1 (72% 1a og 20% 1b) og 8% havde
HCV-genotype 4; 65% af patienterne havde IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper.
Behandlingsresultaterne fra studie AI444010 for patienter med HCV-genotype 4 er vist i tabel 14. For
HCV-genotype 1 var SVR12 raterne 64% (54% for 1a; 84% for 1b) for patienter, der blev behandlet
med daclatasvir + pegIFN/RBV og 36% for patienter, der blev behandlet med placebo + pegIFN/RBV.
For daclatasvir-behandlede patienter med HCV-RNA-resultater ved både opfølgningsuge 12 og 24,
var konkordansen mellem SVR12 og SVR24 97% for HCV-genotype 1 og 100% for
HCV-genotype 4.
Tabel 14:
Behandlingsresultater, daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og
ribavirin (pegIFN/RBV), behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 4
Studie AI444042
Studie AI444010
daclatasvir +
pegIFN/RBV
N=82
pegIFN/RB
N=42
daclatasvir +
pegIFN/RBV
N=12
pegIFN/RB
Afsluttet behandling
HCV-RNA
ikke detekterbart
74 (90%)
27 (64%)
12 (100%)
4 (67%)
SVR12*
67 (82%)
18 (43%)
12 (100%)
3 (50%)
Uden cirrose
Med cirrose
56/69 (81%)**
7/9 (78%)**
17/38 (45%)
1/4 (25%)
12/12 (100%)
3/6 (50%)
Virologisk svigt
Virologisk svigt
under behandling
8 (10%)
15 (36%)
Recidiv
2/74 (3%)
8/27 (30%)
1/4 (25%)
Patienter, som havde manglende data ved opfølgningsuge 12, blev betragtet som responderende patienter,
hvis deres næste tilgængelige HCV-RNA værdier var <LLOQ.
Cirrose-status blev ikke rapporteret for fire patienter i daclatasvir + pegIFN/RBV guppen.
AI444043: 301 behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1-infektion og samtidig hiv-infektion
(10% med kompenseret cirrose) blev behandlet med daclatasvir i kombination med pegIFN/RBV.
Daclatasvirdosis var 60 mg en gang dagligt med dosisjustering ved samtidig antiretroviral behandling
(se pkt. 4.5). Patienter, der opnåede virologisk respons [ikke-detekterbart HCV-RNA ved uge 4
og 12], afsluttede behandlingen efter 24 uger, mens patienter, som ikke opnåede virologisk respons,
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
fik yderligere 24 ugers behandling med pegIFN/RBV og gennemførte i alt 48 ugers studiebehandling.
SVR12 blev opnået hos 74% af patienterne i dette studie (genotype 1a: 70%, genotype 1b: 79%).
Langtidsdata
Der foreligger data fra et færdiggjort opfølgningsstudie til evaluering af varigheden af respons i cirka
3 år efter behandling med daclatasvir. Blandt de 258 patienter, som nåede SVR12 med daclatasvir og
sofosbuvir (± ribavirin), og hvor den gennemsnitlige opfølgningstid var 38 måneder post SVR12, er
der ikke observeret recidiv (hvor recidiv er defineret som bekræftet eller sidste tilgængelige HCV
RNA ≥ LLOQ). Blandt de 302 patienter, som nåede SVR12 med daclatasvir + pegIFN/RBV, og hvor
den gennemsnitlige opfølgningstid var 44 måneder post SVR12, oplevede 2% (n=6) af patienterne
recidiv.
Resistens i kliniske studier
Hyppighed af NS5A-resistensassocierede varianter (RAV’er) ved baseline
NS5A-RAV’er ved baseline blev hyppigt observeret i kliniske studier med daclatasvir. I nio fase
2/3-studier med daclatasvir i kombination med peginterferon alfa + ribavirin eller i kombination med
sofosbuvir +/- ribavirin blev der set følgende hyppigheder af sådanne RAV’er ved baseline: 7 % i
genotype 1a-infektion (M28T, Q30, L31 og/eller Y93), 11 % i genotype 1b-infektion (L31 og/eller
Y93H), 51 % i genotype 2-infektion (L31M), 8 % i genotype 3-infektion (Y93H) og 64 % i
genotype 4-infektion (L28 og/eller L30).
Daclatasvir i kombination med sofosbuvir
Baseline-NS5A-RAV’ers indvirkning på helbredelsesrater
Ovennævnte baseline-NS5A-RAV’er havde ingen større indvirkning på helbredelsesraten hos
patienter, der blev behandlet med sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirin, med undtagelse af
Y93H-RAV i genotype 3-infektion (set hos 16/192 [8%] af patienterne). SVR12-raten hos patienter
med genotype 3-infektion med denne RAV er nedsat (i praksis recidiv efter respons ved afsluttet
behandling), især hos patienter med cirrose. Den samlede helbredelsesrate for patienter med genotype
3-infektion, som blev behandlet i 12 uger med sofosbuvir + daclatasvir (uden ribavirin), var
henholdsvis 7/13 (54%) med og 134/145 (92%) uden Y93H-RAV. Der var ikke Y93H-RAV til stede
ved baseline hos patienter med genotype 3-infektion, som blev behandlet i 12 uger med sofosbuvir +
daclatasvir + ribavirin, og derfor kan SVR-resultatet ikke vurderes.
Opstået resistens
I en puljet analyse med 629 patienter, som fik daclatasvir og sofosbuvir med eller uden ribavirin i
12 eller 24 uger i fase 2- og 3-studier, kvalificerede 34 patienter sig til resistensanalyse på grund af
virologisk svigt eller tidlig seponering af forsøgsmedicinen, og fordi de havde HCV-RNA over
1.000 IE/ml. Observeret opståen af NS5A-resistensassocierede varianter er vist i tabel 15.
Tabel 15:
Oversigt over observerede nyopståede HCV-NS5A-substitutioner under
behandling eller followup hos behandlede non-SVR12 forsøgspersoner med
HCV-genotype 1-3
Kategori/ Substitution, n (%)
Genotype 1a
Genotype 1b
Genotype 2
Genotype 3
N=301
N=79
N=44
N=197
Ikke-responderende (non-
SVR12)
21**
med baseline og efter
baseline forløb
med opstået
NS5A-RAV’er***
10 (83%)
1 (100%)
16 (80%)
M28: T
2 (17%)
Q30: H, K, R
9 (75%)
L31: I, M, V
2 (17%)
1 (5%)
P32-sletning
1 (100%)
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 15:
Oversigt over observerede nyopståede HCV-NS5A-substitutioner under
behandling eller followup hos behandlede non-SVR12 forsøgspersoner med
HCV-genotype 1-3
Kategori/ Substitution, n (%)
Genotype 1a
Genotype 1b
Genotype 2
Genotype 3
N=301
N=79
N=44
N=197
H58: D, P
2 (17%)
S62: L
2 (10%)
Y93: C, H, N
2 (17%)
11 (55%)
Followup ikke mulig for patient(er)
En patient blev anset som at have opnået SVR på grund af en protokolfejl (non-SVR)
NS5A-RAV’er monitoreret ved aminosyrepositioner er 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 og 93
Den sofosbuvir-resistensassocierede substitution S282T opstod kun hos 1 non-SVR12 patient med
genotype 3-infektion.
Opståede daclatasvir-resistensassocierede substitutioner er vist at persistere i 3 år efter afsluttet
behandling og endnu længere hos patienter, der blev behandlet med daclatasvir-baserede regimer.
Daclatasvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
NS5A-RAV’er ved baseline (ved M28T, Q30, L31 og Y93 for genotype 1a; ved L31 og Y93 for
genotype 1b) øger risikoen for manglende respons hos behandlingsnaive patienter inficeret med
genotype 1a- og genotype 1b-infektion. Indvirkningen af NS5A-RAV’er ved baseline på
helbredelsesraterne for genotype 4-infektion er ikke åbenbar.
I tilfælde af manglende respons på behandlingen med daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirin
opstod NS5A-RAV’er generelt ved behandlingssvigt (139/153 genotype 1a og 49/57 genotype 1b). De
hyppigst detekterede NS5A-RAV’er omfattede Q30E eller Q30R i kombination med L31M. Hos
størstedelen af tilfældene med genotype 1a-svigt blev der detekteret NS5A-varianter ved Q30
(127/139 [91%]), og hos størstedelen af tilfældene med genotype 1b-svigt blev der detekteret
NS5A-varianter ved L31 (37/49 [76%]) og/eller Y93H (34/49[69%]). Hos et begrænset antal
genotype 4-inficerede patienter med manglende respons, blev substitutionerne L28M og L30H/S
detekteret i forbindelse med svigt.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier
med daclatasvir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af kronisk
hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
Farmakokinetiske egenskaber
Daclatasvirs farmakokinetiske egenskaber er blevet undersøgt hos raske voksne forsøgspersoner og
hos patienter med kronisk HCV. Efter flere orale doser af daclatasvir 60 mg en gang dagligt i
kombination med peginterferon alfa og ribavirin hos behandlingsnaive patienter med kronisk
genotype 1-HCV var gennemsnitlig (CV%) C
for daclatasvir 1534 (58) ng/ml, AUC
0-24h
14122 (70) ngh/ml, og C
var 232 (83) ng/ml.
Absorption
Daclatasvir administreret i tabletform blev hurtigt absorberet efter flere orale doser, hvor maksimal
plasmakoncentration blev opnået efter 1 til 2 timer.
, AUC og C
for daclatasvir øgedes næsten proportionelt med dosis. Steady state blev nået efter
4 dage med administration en gang dagligt. Ved 60 mg dosis var daclatasvir-eksponering den samme
for raske forsøgspersoner og HCV-inficerede patienter.
In vitro og in vivo studier viste, at daclatasvir er et P-gp-substrat. Tabletformuleringens absolutte
biotilgængelighed er 67%.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Virkning af fødeindtagelse på oral absorption
Hos raske forsøgspersoner nedsatte administration af daclatasvir 60 mg tablet efter et måltid med højt
fedtindhold daclatasvir C
og AUC med henholdsvis 28% og 23% sammenlignet med administration
ved faste. Administration af daclatasvir 60 mg tablet efter et let måltid medførte ingen reduktion i
daclatasvir-eksponering.
Fordeling
Ved steady-state var daclatasvirs proteinbinding hos HCV-inficerede patienter ca. 99% og uafhængig
af dosis ved det undersøgte dosisområde (1 mg til 100 mg). Hos patienter, som fik daclatasvir 60 mg
tablet oralt efterfulgt af 100 μg [
N]-daclatasvir som intravenøs dosis, var det estimerede
distributionsvolumen ved steady-state (Vss) 47 l. In vitro-studier viser, at daclatasvir transporteres
aktivt og passivt ind i hepatocytter. Den aktive transport medieres af OCT1 og andre, uidentificerede
optagelsestransportere, men ikke af organisk aniontransporter (OAT) 2, natrium-taurocholat
co-transporterende polypeptid (NTCP) eller OATP’er.
Daclatasvir hæmmer P-gp, OATP 1B1 og BCRP. In vitro hæmmer daclatasvir de renale
optagelsestransportere OAT1 og 3 og OCT2, men det forventes ikke at have nogen klinisk effekt på
farmakokinetikken hos substraterne for disse transportere.
Biotransformation
In vitro og in vivo studier viser, at daclatasvir er substrat for CYP3A, idet CYP3A4 er den vigtigste
CYP-isoform og ansvarlig for metabolismen. Ingen metabolitter cirkulerede ved niveauer på mere end
5% af den oprindelige koncentration. Daclatasvir in vitro hæmmede ikke (IC
>40 µM) CYP
enzymerne 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6.
Elimination
Efter oral administration af en enkeltdosis på of
C–daclatasvir til raske forsøgspersoner blev 88% af
den totale radioaktivitet genfundet i fæces (53% som uomdannet lægemiddel) og 6,6% blev udskilt i
urin (primært som uomdannet lægemiddel). Disse data indikerer, at leveren er det primære
clearance-organ for daclatasvir hos mennesker. In vitro-studier viser, at daclatasvir transporteres aktivt
og passivt ind i hepatocytter. Den aktive transport medieres af OCT1 og andre, uidentificerede
optagelsestransportere. Efter gentagen administration af daclatasvir til HCV-inficerede patienter
strakte den terminale halveringstid sig fra 12 til 15 timer. Hos patienter, som fik daclatasvir 60 mg
tablet oralt efterfulgt af 100 μg [
N]-daclatasvir som intravenøs dosis, var total-clearance
4,24 l/time.
Særlige populationer
Nedsat nyrefunktion
Daclatasvirs farmakokinetik efter en enkelt 60 mg oral dosis blev undersøgt hos ikke-HCV-inficerede
forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion. Ubunden AUC for daclatasvir blev estimeret til at være
18%, 39% og 51% højere hos forsøgspersoner med kreatinin-clearance (CLcr)-værdier på henholdsvis
60, 30 og 15 ml/min i forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Forsøgspersoner med
nyresygdom i slutstadiet med behov for hæmodialyse havde en 27% stigning i AUC for daclatasvir og
en 20% stigning i ubunden AUC sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion (se
pkt. 4.2).
Nedsat leverfunktion
Daclatasvirs farmakokinetik efter en enkelt 30 mg oral dosis blev undersøgt hos ikke-HCV-inficerede
forsøgspersoner med let (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorligt (Child-Pugh C) nedsat
leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner, der ikke havde nedsat leverfunktion. C
og AUC
af total-daclatasvir (frit og proteinbundet lægemiddel) var lavere hos forsøgspersoner med nedsat
leverfunktion. Nedsat leverfunktion havde imidlertid ingen klinisk signifikant effekt på daclatasvirs
frie lægemiddelkoncentration (se pkt. 4.2).
Ældre
Farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske studier indikerer, at alder ikke havde nogen
åbenbar effekt på daclatasvirs farmakokinetik.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Pædiatrisk population
Daclatasvirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter er ikke blevet undersøgt.
Køn
Farmakokinetiske populationsanalyser fandt, at køn er en statistisk signifikant co-variant for
daclatasvirs åbenbare orale clearance (CL/F), idet kvindelige forsøgspersoner havde en anelse lavere
CL/F, men betydningen af denne effekt af daclatasvir-eksponering er ikke klinisk relevant.
Race
Farmakokinetiske populationsanalyser af data fra kliniske studier identificerede race (kategorierne
“andet” [patienter, som ikke er hvide, sorte eller asiater] og “sorte”) som en klinisk signifikant
co-variat for daclatasvirs synlige orale clearance CL/F) og synlige fordelingsvolumen (Vc/F), hvilket
medfører en anelse højere eksponering sammenlignet med hvide patienter, men betydningen af
effekten på daclatasvir-eksponering er ikke klinisk vigtig.
Prækliniske sikkerhedsdata
Toksikologi
I toksikologiske studier med gentagne doser blev leverpåvirkninger (Kupffer-
cellehypertrofi/hyperplasi, mononucleære celle-infiltrater og galdevejshyperplasi) og
binyrepåvirkninger (ændring i cytoplasmatisk vakuolisering og adrenokortical hypertrofi/hyperplasi)
observeret ved eksponering svarende til eller en anelse højere end klinisk AUC-eksponering. Hos
hunde blev knoglemarvs-hypocellularitet med korrelerende kliniske patalogiændringer observeret ved
eksponering, der var 9 gange højere end den kliniske AUC-eksponering. Ingen af disse påvirkninger er
observeret hos mennesker.
Karcinogenicitet og mutagenicitet
Daclatasvir var ikke karcinogent i mus eller rotter ved eksponeringer, der var henholdsvis 8 gange
højere eller 4 gange højere end AUC-eksponering. Der blev ikke observeret evidens for mutagen eller
clastogen aktivitet i in vitro mutagentest (Ames’ test), mutationsprøver i pattedyr i ovarieceller fra
kinesiske hamstre eller i et in vivo oralt mikronukleus-studie i rotter.
Fertilitet
Daclatasvir havde ingen effekt på hunrotters fertilitet ved nogen af de testede doser. Den højeste
AUC-værdi i ikke-påvirkede hunrotter var 18 gange højere end klinisk AUC-eksponering. I hanrotter
var virkningen på reproduktive endepunkter begrænset til reduceret prostatavægt/seminal vesikelvægt
og minimalt øget dysmorfisk sperma ved 200 mg/kg/dag. Ingen af disse fund havde dog en negativ
påvirkning på fertiliteten eller antallet af levedygtige embryoner. AUC associeret med denne dosis i
hanner er 19 gange større end klinisk AUC-eksponering.
Embryo-føtal udvikling
Daclatasvir er embryotoksisk og teratogent i rotter og kaniner ved eksponering ved eller over 4 gange
(rotte) og 16 gange (kanin) højere end klinisk AUC-eksponering. Udviklingsmæssig toksicitet bestod
af øget embryo-føtal dødelighed, nedsat fostervægt og øget forekomst af føtale ribbensmisdannelser
og afvigelser. I rotter påvirkede misdannelserne hovedsageligt hjerne, kranie, øjne, ører, næse, læber,
gane eller lemmer og i kaniner ribben og kardiovaskulære områder. Maternel toksicitet, herunder
mortalitet, aborter, kliniske bivirkninger, nedsat kropsvægt og fødeindtagelse blev set hos begge arter
ved eksponering 25 gange (rotte) og 72 gange (kanin) højere end ved klinisk AUCeksponering.
I en undersøgelse af den præ- og postnatale udvikling i rotter, forekom der hverken maternel eller
udviklingsmæssig toksicitet ved doser på op til 50 mg/kg/dag associeret med AUC-værdier 2 gange
højere end klinisk AUC-eksponering. Ved den højeste dosis (100 mg/kg/dag) omfattede maternel
toksicitet mortalitet og dystoki; udviklingsmæssig toksicitet omfattede let nedsat levedygtighed hos
afkommet i den peri- og neonatale periode; samt nedsat fødselsvægt, der vedvarede i voksenlivet.
AUC-værdien forbundet med denne dosis er 4 gange større end klinisk AUC-eksponering.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Udskillelse i mælk
Daclatasvir blev udskilt i mælken hos diegivende rotter ved koncentrationer 1,7 til 2 gange højere end
de maternelle plasmakoncentrationer.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Vandfri lactose
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Siliconedioxid (E551)
Magnesiumstearat
Filmovertræk
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol 400
Indigo carmine aluminum lake (E132)
Gul jernoxid (E172)
Uforligeligheder
Ikke relevant.
Opbevaringstid
30 måneder
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Emballagetype og pakningsstørrelser
Polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylen(PVC/PCTFE) klart blister/aluminum folielåg.
Pakningsstørrelser med 28 filmovertrukne tabletter i perforeret enkeltdosisblister.
Pakningsstørrelse med 28 filmovertrukne tabletter i ikke-perforeret kalenderblister.
Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.
Regler for bortskaffelse
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irland
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/14/939/001
EU/1/14/939/002
EU/1/14/939/003
EU/1/14/939/004
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2014
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
MM/ÅÅÅÅ
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
30 Churchill Place
Canary Wharf
London E14 5EU
United Kingdom
An agency of the European Union
Telephone
+44 (0)20 3660 6000
Facsimile
+44 (0)20 3660 5555
Send a question via our website
www.ema.europa.eu/contact
© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/458670/2017
EMEA/H/C/003768
EPAR – sammendrag for offentligheden
Daklinza
daclatasvir
Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for
Daklinza. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af
en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk
vejledning i, hvordan Daklinza bør anvendes.
Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Daklinza, kan du læse indlægssedlen eller
kontakte din læge eller dit apotek.
Hvad er Daklinza, og hvad anvendes det til?
Daklinza er et lægemiddel mod virus (et antiviralt lægemiddel), der bruges i kombination med andre
lægemidler til behandling af voksne med langvarig (kronisk) hepatitis C, som er en smitsom
leversygdom forårsaget af hepatitis C-virus.
Det indeholder det aktive stof daclatasvir.
Hvordan anvendes Daklinza?
Daklinza udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med
erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.
Daklinza leveres som tabletter med 30, 60 og 90 mg. Den sædvanlige dosis er 60 mg én gang dagligt i
12 eller 24 uger. Det kan være nødvendigt at øge eller sænke dosis, hvis patienten får andre
lægemidler, der øger eller sænker Daklinzas virkning. Daklinza skal anvendes i kombination med andre
lægemidler mod kronisk hepatitis C, såsom sofosbuvir, peginterferon alfa og ribavirin.
Der findes flere forskellige varianter (genotyper) af hepatitis C-virus, og Daklinza anbefales hos
patienter med virus af genotypen 1, 3 og 4. Den anvendte lægemiddelkombination og behandlingens
varighed afhænger af genotypen af det hepatitis C-virus, patienten er smittet med, og af patientens
Daklinza
EMA/458670/2017
Side 2/3
leverproblemer, f.eks. om patienten har skrumpelever (cirrhose), eller leveren ikke fungerer godt nok.
De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.
Hvordan virker Daklinza?
Det aktive stof i Daklinza, daclatasvir, blokerer virkningen af proteinet NS5A i hepatitis C-virusset.
Proteinet er nødvendigt for virussets formering. Ved at blokere dette protein standser lægemidlet
hepatitis C-virussets formering.
Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Daklinza?
Det blev i en hovedundersøgelse med 211 voksne påvist, at Daklinza var effektivt til at fjerne
hepatitis C-virusset fra blodet, når det blev anvendt i kombination med sofosbuvir (med eller uden
ribavirin). Patienterne i undersøgelsen var smittet med genotype 1, 2 eller 3 og blev alle behandlet i 12
eller 24 uger. De fleste patienter var ikke tidligere behandlet for hepatitis C, om end nogle af dem var
smittet med virus af genotype 1, der var resistent mod sædvanlige lægemidler (bestående af telaprevir
eller boceprevir – de såkaldte NS3/4A-hæmmere – kombineret med peginterferon alfa og ribavirin).
Ca. 99 % af de patienter, der var smittet med genotype 1 (125 ud af 126), 96 % af dem, der var
smittet med genotype 2 (25 ud af 26), og 89 % af dem, der var smittet med genotype 3 (16 ud af 18),
havde ingen tegn på virus i blodet 12 uger efter afslutningen af den planlagte behandling.
Andre undersøgelser, der omfattede patienter med genotype 4, viste, at Daklinza var lige så effektivt
mod genotype 4 som mod genotype 1.
Hvilke risici er der forbundet med Daklinza?
De hyppigste bivirkninger ved Daklinza kombineret med sofosbuvir med eller uden ribavirin, er
træthed, kvalme og hovedpine. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Daklinza
fremgår af indlægssedlen.
Daklinza må ikke anvendes sammen med visse andre lægemidler, der kan nedsætte dets virkning.
Yderligere oplysninger om de lægemidler, der ikke må tages sammen med Daklinza, fremgår af
indlægssedlen.
Hvorfor blev Daklinza godkendt?
Det Europæiske Lægemiddelagentur bemærkede, at Daklinza, anvendt i kombination med andre
lægemidler, havde vist sig effektivt mod hepatitis C-virus, også hos patienter med genotype 1, der var
resistent mod tidligere behandling. Næsten alle patienterne i hovedundersøgelsen blev fri for
virusindhold i blodet.
Hvad sikkerheden angår, tåltes Daklinza godt, og bivirkningerne svarede til bivirkningerne hos dem,
der fik placebo.
Agenturet konkluderede derfor, at fordelene ved Daklinza opvejer risiciene, og anbefalede, at det
godkendes til anvendelse i EU.
Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv
anvendelse af Daklinza?
Virksomheden, der markedsfører Daklinza, vil gennemføre en undersøgelse blandt patienter, der
tidligere har haft leverkræft, for at evaluere risikoen for, at leverkræften vender tilbage efter
Daklinza
EMA/458670/2017
Side 3/3
behandling med direkte virkende antivirale lægemidler som Daklinza. Denne undersøgelse
gennemføres på baggrund af data, der indikerer, at patienter, som behandles med disse lægemidler,
og som har haft leverkræft, kunne være i risiko for, at deres kræft vender hurtigt tilbage.
Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som
patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Daklinza.
Andre oplysninger om Daklinza
Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske
Union for Daklinza den 22. august 2014.
Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Daklinza findes på agenturets websted
under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports
. Hvis du
ønsker yderligere oplysninger om behandling med Daklinza, kan du læse indlægssedlen (også en del af
denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.
Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2017.