Crolym 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

12. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Crolym, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29323

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Crolym

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid, når det er rekonstitueret som

angivet under pkt. 6.6.

Et hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustinhydrochlorid-

monohydrat).

Et hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustinhydrochlorid-

monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til off-white pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primærbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B eller C) til patienter, for

hvem fludarabin kombinationsbehandling ikke er hensigtsmæssig.

Indolent non-Hodgkin-lymfom som monoterapi til patienter, hvis sygdom har udviklet sig

under eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller en behandling som

indeholder rituximab.

Primærbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progression eller

stadium III) i kombination med prednison til patienter over 65 år som ikke er egnede til

54298_spc.docx

Side 1 af 15

autolog stamcellettransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,

hvilket udelukker behandling med thalidomid eller bortezomib.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Monoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi

100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge op til 6

gange.

Monoterapi til indolent Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab

120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge, mindst 6

gange.

Multipelt myelom

120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²

legemsoverflade prednison intravenøst eller oralt på dag 1-4, hver 4. uge, mindst 3 gange.

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på

30 % hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).

Der findes ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0

mg/dl) (se punkt 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Baseret på farmakokinetiske data er en dosistilpasning ikke nødvendig for patienter med en

creatinin-clearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring med patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Bendamustinhydrochlorids sikkerhed og virkning hos børn er endnu ikke klarlagt.

De aktuelle tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til, at der kan fastsættes en anbefalet

dosis.

Ældre

Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).

Administration

Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).

Infusionen skal udføres under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i anvendelse af

kemoterapeutiske midler.

Ringe knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret, hæmatologisk

toksicitet.

Behandlingen bør ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er faldet til

< 3.000/µl henholdsvis < 75.000/µl (se pkt. 4.3).

54298_spc.docx

Side 2 af 15

Behandlingen skal standses eller udskydes, hvis leukocyttallet falder til < 3.000/µl, og/eller

blodpladetallet falder til < 75.000/ µl. Behandlingen kan fortsættes, når leukocyttallet er

steget til > 4.000/µl og blodpladetallet er steget til > 100.000/µl.

Nadir for leukocytter og blodplader nås efter 14-20 dage med regeneration efter 3-5 uger.

Det anbefales at føre nøje kontrol med blodbilledet i behandlingsfrie perioder (se pkt. 4.4).

I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på de værste CTC-

grader i de foregående behandlingscyklusser. En dosisreduktion på 50 % anbefales ved

CTC-toksicitet af grad 3. Det anbefales at afbryde behandlingen ved CTC-toksicitet af

grad 4.

Hvis en patient skal have ændret sin dosis, skal den individuelt beregnede, reducerede

dosis gives på dag 1 og 2 i den pågældende behandlingscyklus.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.

6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

I ammeperioden

Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3 mg/dl)

Gulsot

Svær knoglemarvshæmning og alvorlige ændringer i blodbilledet (leukocyt- og/eller

trombocyttal faldet til < 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl)

Større kirurgiske indgreb mindre end 30 dage inden start på behandlingen

Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni

Vaccination mod gul feber

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Knoglemarvshæmning

Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid, kan få knoglemarvshæmning.

Ved behandlingsrelateret knoglemarvshæmning skal leukocytter, trombocytter,

hæmoglobin og neutrofilocytter kontrolleres mindst 1 gang om ugen. Før start på næste

behandlingsforløb anbefales følgende parametre: Leukocyt- og trombocyttallet > 4.000/µl

henholdsvis > 100.000/µl.

Infektioner

Alvorlige og fatale infektioner er set ved brug af bendamustinhydrochlorid, herunder

bakterie (sepsis, pneumoni) og opportunistiske infektioner som f.eks. Pneumocystis

jirovecii-pneumoni (PJP), varicella zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV).

Behandling med bendamustinhydrochlorid kan forårsage langvarig lymfocytopeni

(<600/µl) og lave værdier af CD4-positive T-celler (T-hjælper celler) (<200/µl) i mindst 7-

9 måneder efter afsluttet behandling. Patienter med lymfopeni og lave værdier af CD-4

positive celler efter behandling med bendamustinhydrochlorid er mere modtagelige for

(opportunistiske) infektioner. I tilfælde af lave værdier af CD4-positive T-celler (< 200/μl)

bør profylakse af Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP) overvejes. Alle patienterne skal

overvåges for respiratoriske tegn og symptomer under hele behandlingen. Patienterne skal

54298_spc.docx

Side 3 af 15

have at vide, at de skal kontakte lægen med det samme, hvis de får nye symptomer på

infektion, herunder feber og respiratoriske symptomer. Afbrydelse af behandlingen med

bendamustinhydrochlorid skal overvejes ved tegn på (opportunistiske) infektioner.

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B hos patienter, der er kroniske bærere af denne virus, er set efter

administration af bendamustinhydrochlorid. I nogle tilfælde er der set akut leversvigt eller

dødsfald. Patienter bør testes for HBV-infektion, før bendamustinhydrochlorid-behandling

påbegyndes. Eksperter i leversygdomme og hepatitis B-behandling bør konsulteres, før

behandlingen af patienter, der er testet positive for hepatitis B påbegyndes (herunder

patienter med aktiv sygdom), samt hvis en patient testes positiv for HBV-infektion under

behandlingen. Bærere af HBV, der skal behandles med bendamustinhydrochlorid, bør

overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen og

i flere måneder efter afslutningen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Der er rapporteret et antal hudreaktioner, som inkluderer udslæt, svære hudreaktioner

bulløs eksantem. Tilfælde af Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse

(TEN), og medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS),

hvoraf nogle har haft døden til følge, er rapporteret ved brug af bendamustinhydrochlorid.

Patienterne bør vejledes i tegn og symptomer på disse reaktioner af deres ordinerende

læger og bør instrueres i øjeblikkeligt at søge lægehjælp, hvis de udvikler disse

symptomer. Nogle reaktioner forekom, når bendamustinhydrochlorid blev givet i

kombination med andre anticancer præparater, så den præcise sammenhæng er uvis. Når

der optræder hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved yderligere behandling.

Hvis hudreaktionerne progredierer, bør bendamustinhydrochlorid pauseres eller seponeres.

Ved alvorlige hudreaktioner med mistænkt relation til bendamustinhydrochlorid bør

behandlingen seponeres.

Hjertesygdom

Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet

hos patienter med hjertesygdom nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K

<

3,5 mEq/l, og der skal udføres EKG.

Fatale tilfælde af myokardieinfarkt og hjertesvigt er rapporteret ved behandling med

bendamustinhydrochlorid. Patienter med samtidig eller tidligere hjertesygdom bør derfor

observeres nøje.

Kvalme, opkastning

Der kan gives et antiemetikum til behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlysis syndrom

Der er set tumorlysis syndrom (TLS) hos patienter behandlet med bendamustin-

hydrochlorid i kliniske undersøgelser. Indtræden tenderer mod at ske inden for 48 timer

efter første dosis bendamustinhydrochlorid og kan uden indgriben føre til akut nyresvigt og

død. Forebyggende tiltag som f.eks. tilstrækkelig væsketerapi, tæt kontrol af blodbilledet, i

særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer, og brug af hypourikæmiske midler (allopurinol

og rasburicase) bør overvejes inden behandlingen. Der er dog set nogle få tilfælde af

Stevens-Johnson Syndrom og toksisk epidermal nekrolyse ved samtidig indgift af

bendamustin og allopurinol.

54298_spc.docx

Side 4 af 15

Anafylakse

Infusionsreaktioner mod bendamustinhydrochlorid er ofte forekommet i kliniske studier.

Symptomerne er generelt lette og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I sjældne

tilfælde er set alvorlige, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Patenter skal spørges

om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første behandlingsomgang.

Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive antihistaminer, antipyretika og

kortikosteroider skal overvejes i efterfølgende cykler til patienter, der tidligere har oplevet

infusionsreaktioner.

Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.

Prævention

Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.

Kvinder bør ikke blive gravide i behandlingsperioden. Mandlige patienter bør rådes til ikke

at blive far under og i op til 6 måneder efter behandlingen. De bør søge rådgivning om

sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for

irreversibel infertilitet.

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort

aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal lejres højt.

Yderligere behandlinger som f.eks. anvendelse af kortikosteroider har ikke vist entydig

gavn.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in-vivo interaktionsstudier.

Ved kombination af bendamustinhydrochlorid med knoglemarvshæmmende substanser,

kan knoglemarvspåvirkningen af bendamustinhydrochlorid og/eller de samtidigt

administrerede lægemidler forstærkes. Enhver behandling, som forværrer patientens

almentilstand eller som forringer knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af

bendamustinhydrochlorid.

Kombination af bendamustinhydrochlorid med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre

for høj immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og

øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,

hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom

Bendamustins metabolisering involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se punkt

5.2). Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2 inhibitorer som fluvoxamin,

ciprofloxacin, acyclovir eller cimetidin.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

54298_spc.docx

Side 5 af 15

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Erfaringsgrundlaget for anvendelse af bendamustinhydrochlorid til gravide er ringe. I non-

kliniske studier var bendamustinhydrochlorid embryo- og fosterletalt, teratogent og

genotoksisk (se pkt. 5.3). Under graviditet bør bendamustinhydrochlorid kun anvendes på

tvingende indikation. Moderen bør informeres om risikoen for fosteret. Hvis behandling

med bendamustinhydrochlorid er absolut nødvendig under graviditet, eller hvis der

indtræffer graviditet under behandling, bør patienten informeres om risikoen for det ufødte

barn og overvåges tæt. Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.

Fertilitet

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive metoder til forebyggelse af

svangerskab både før og under behandling med bendamustinhydrochlorid.

Mænd i behandling med bendamustinhydrochlorid bør undgå at blive far til et barn under

og i op til 6 måneder efter behandlingen. De bør søge rådgivning om sædopbevaring, før

behandling på grund af risiko for irreversibel infertilitet ved behandling med

bendamustinhydrochlorid.

Amning

Det vides ikke om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor bendamustinhydrochlorid er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amningen må indstilles under behandling med

bendamustinhydrochlorid.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bendamustinhydrochlorid påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Der er set ataksi, perifer neuropati og somnolens under behandling med

bendamustinhydrochlorid (se punkt 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis de oplever

disse symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver som at køre bil eller bruge

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske

bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),

almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

54298_spc.docx

Side 6 af 15

Tabel over bivirkninger

Nedenstående skema viser data rapporteret ved brug af bendamustinhydrochlorid.

MedDRA

systemorganklas

se

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindeli

g (≥1/100

til <1/10)

Ikke

almind

elig

(≥1/1.00

0 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhåndenv

ærende

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektion

NOS*,

inklusive

opportunist

iske

infektioner

(fx herpes

zoster,

cytomegal

ovirus,

hepatitis B)

Pneumo

cystis

jirovecii

-

pneumo

Sepsis

Primær

atypisk

lunge-

betændelse

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inklusive

cyster og

polypper)

Tumorlysi

s syndrom

Myelod

ysplasti

syndro

m, akut

myeloid

leukæm

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

NOS*,

trombocy-

topeni,

lymfopeni

Blødning,

anæmi,

neutropeni

Pancyto

peni

Knoglemarvs

insufficiens

Hæmolyse

Immunsystemet

Overføl-

somhed

NOS*

Anafylak-tisk

reak-tion,

anafylaktoid

reaktion

Anafylak-tisk

shock

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshe

svimmelhe

Somnolens,

stemmetab

Dysgeusi,

paræstesi,

perifer

sensorisk

neuropati,

antikolinergt

syndrom,

neurologis-ke

lidelser,

ataksi,

encefalit

Hjerte

Kardiel

dysfunktio

n så som

pal-

pitationer,

Perikard

effusion

myokar

Takykardi

Atrieflimren

54298_spc.docx

Side 7 af 15

angina

pectoris,

arytmi

die-

infarkt,

hjertest

Vaskulære

sygdomme

Hypoten-

sion

hypertensi

Akut

kredsløbskoll

Årebetændels

Luftveje, thorax

og mediastinum

Nedsat

lungefunkt

Lungefibro-

Lungebetæn

delse,

pulmonal

alveolær

blødning

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning

Diarré,

obstipation

, stomatit

Hæmora-gisk

øsofa-git,

gastrointes-

tinal blødning

Hud og subkutane

væv

Alopeci,

hudlidelser

NOS*

Urticaria

Erytem,

dermatitis,

pruritus,

makulopapul

øst udslæt,

hyperhidrose

Stevens-

Johnson's

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(TEN)

Medikament

elt udslæt

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)*

Lever og

galdeveje

Leversvigt

Nyrer og urinveje

Nyresvigt

Det reproduktive

system og

mammae

Amenoré

Infertilitet

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsste

Slimhinde-

betændelse

, træthed,

feber

Smerter,

kulderystel

-ser,

dehydrerin

g, anorexi

Multiorgansv

Undersøgelser

Fald i

hæmoglobi

n, stigning

i creatinin,

stigning i

urinstof

Stigning i

ASAT/AL

-AT,

stigning i

basisk

fosfatase,

stigning i

bilirubin,

hypokalem

NOS* = Ikke specificeret på anden vis.

DRESS* = Ved kombinationsbehandling med rituximab.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

54298_spc.docx

Side 8 af 15

Det er muligt, at CD4/CD8-forholdet reduceres. Der er set fald i lymfocyttallene. Hos

immunsupprimerede patienter kan infektionsrisikoen (f.eks. med herpes zoster, CMV, PJP)

øges.

Der er rapporteret isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet, ekstravaskulær indgift og

tumor lysis-syndrom og anafylaksi.

Risikoen for akut myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos

patienter, der behandles med alkylerende midler (herunder bendamustin). Den sekundære

malignitet kan udvikles flere år efter, at kemoterapien er seponeret.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Efter indgift af en 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid en gang hver tredje

uge var den maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m

. Kardielle hændelser af CTC-

grad 2 forenelige med iskæmiske EKG-forandringer blev anset for dosisbegrænsende.

I en efterfølgende undersøgelse med 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid på

dag 1 og 2 hver tredje uge, lå MTD på 180 mg/m

. Den dosisbegrænsende toksicitet var

grad 4 trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i denne undersøgelse.

Modforanstaltninger

Der er ikke nogen specifik antidot. Som effektiv modforanstaltning for at kontrollere

hæmatologiske bivirkninger, kan man foretage knoglemarvstransplantation og transfusion

(trombocytter, erytrocytkoncentrater), eller give hæmatologiske vækstfaktorer.

Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er dialyserbare i mindre grad.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 AA 09. Antineoplastisk, alkylerende middel.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.

Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er i det

væsentlige baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem

54298_spc.docx

Side 9 af 15

alkylering. Herved forringes DNA matrixfunktion, syntese og reparation.

Bendamustinhydrochlorids antitumorvirkning er blevet påvist i mange in-vitro

undersøgelser med forskellige humane tumorcellelinier (brystcancer, ikke-småcellet og

småcellet lungecancer, ovariekarcinomer og forskellige typer leukæmi) og in-vivo i

forskellige eksperimentelle tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker

(melanomer, brystcancer, sarkomer, lymfomer, leukæmi og småcellet lungecancer).

Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinier, som var

forskellig fra andre alkylerende midlers. Den aktive substans har ingen eller kun meget

ringe krydsresistens i humane tumorcellelinier med forskellige resistensmekanismer i det

mindste delvist på grund af forholdsmæssigt vedvarende interaktion med DNA. Derudover

er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens mellem

bendamustin og antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af undersøgte

patienter er dog lille.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indikationen til anvendelse for kronisk lymfatisk leukemi underbygges af et enkelt åbent

studie, hvor bendamustin sammenlignes med chlorambucil.

319 ikke tidligere behandlede, men behandlingskrævende patienter med kronisk lymfatisk

leukæmi Binet stadium B eller C blev inkluderet i den prospektive, randomiserede

multicenterundersøgelse. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid 100 mg/m

intravenøst på dag 1 og 2 (BEN) blev sammenlignet med behandling med chlorambucil 0,8

mg/kg dag på dag 1 og 15 (CLB) for 6 forløb i begge arme. Patienterne fik allopurinol for

at modvirke tumorlysis syndrom.

Patienter med BEN-behandling har en signifikant længere gennemsnitlig progressionsfri

overlevelse end patienter med CLB-behandling (21,5 mod 8,3 måneder, p<0,0001 i den

seneste opfølgning). Total overlevelse var ikke statistisk signifikant forskellig (gennemsnit

blev ikke nået). Gennemsnitlig remissionsvarighed er 19 måneder med BEN- og 6 måneder

med CLB-behandling (p<0,0001). Sikkerhedsevalueringen i begge behandlingsarme viste

ingen uventede, uønskede virkninger i art eller frekvens. BEN-dosen blev reduceret hos 34

% af patienterne. Behandling med BEN blev afbrudt hos 3,9 % af patienterne på grund af

allergiske reaktioner.

Indolent non-Hodgkin-lymfom

Indikationen for indolent non-hodgkin-lymfom bygger på to ukontrollerede fase II

undersøgelser.

100 patienter med indolent B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono-

eller kombinationsbehandling blev i den væsentlige prospektive, åbne

multicenterundersøgelse behandlet med BEN monoterapi. Patienterne havde i gennemsnit

haft 3 tidligere kemoterapiforløb eller biologiske behandlingsforløb. Gennemsnitstallet var

2 for tidligere behandlingsforløb med rituximab. Patienterne viste ingen respons eller

fremskridt indenfor 6 måneder efter rituximab-behandling. Dosis bestod af BEN 120

mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 planlagt for mindst 6 forløb. Behandlingens varighed

afhang af respons (6 forløb planlagt). Den totale responsrate var 75 % inklusive 17 %

komplette (CR og CRu) og 58 % partielle respons vurderet af en uafhængig

bedømmelseskommité. Den gennemsnitlige varighed af remissionen var 40 uger. BEN var

generelt veltolereret givet i disse doser og efter dette tidsskema.

Indikationen underbygges yderligere af en anden prospektiv, åben multicenterundersøgelse

med 77 patienter. Patientsammensætningen var mere heterogen med blandt andet indolent

eller transformeret B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono- eller

54298_spc.docx

Side 10 af 15

kombinationsbehandling. Patienterne havde ingen respons eller fremskridt indenfor 6

måneder efter eller havde en uheldig reaktion på forudgående rituximab behandling.

Patienterne fik i gennemsnit 3 tidligere kemoterapi eller biologiske behandlingsforløb.

Gennemsnitstal for forudgående rituximab-behandlingsforløb var 2. Den totale reponsrate

var 76 % med et gennemsnit for responsvarighed på 5 måneder (29 [95 % Cl 22,1, 43,1]

uger)

Myelomatose

131 patienter med fremskreden myelomatose (Durie-Salmon stadium II med progression

eller stadium III) blev inkluderet i en prospektiv, randomiseret, åben

multicenterundersøgelse. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid i kombination

med prednison (BP) blev sammenlignet med behandling med melphalan og prednison

(MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linie med den kendte

sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant større dosisreduktion i BP

armen.

Dosis bestod af bendamustinhydrochlorid 150 mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 eller

melphalan 15 mg/m² intravenøst på dag 1, begge i kombination med prednison.

Behandlingens varighed afhang af respons og var i gennemsnit 6,8 i BP og 8,7 forløb i MP

gruppen.

Patienter i BP-behandling har en længere gennemsnitlig progressionsfri overlevelse end

patienter i MP-behandling (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] måneder)

(p=0,0566. Gennemsnitlig tid til manglende virkning af behandling er 14 måneder ved BP

og 9 måneder ved MP. Remissionsvarigheden er 18 måneder med BP- og 12 måneder med

MP-behandling. Forskellen i total overlevelse er ikke signifikant (35 måneder BP versus

33 måneder MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linie med den kendte

sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant større dosisreduktion i BP

armen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eliminationshalveringstiden t

1/2ß

efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

overflade i 12 forsøgspersoner var 28,2 minutter. Efter 30 minutters intravenøs infusion er

det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Under steady-state betingelser efter intravenøs

bolusinjektion var fordelingsvolumen 15,8-20,5 l.

Mere end 95 % af stoffet er bundet til plasmaproteiner (især albumin).

Biotransformation

Bendamustinhydrochlorid udskilles hovedsageligt via hydrolyse til monohydroxy- og

dihydroxy-bendamustin. Dannelsen af N-desmethyl-bendamustin og gamma-hydroxy-

bendamustin via metabolisering i leveren involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2

isoenzym. En anden væsentlig metaboliseringsvej for bendamustin involverer konjugation

med glutation.

In-vitro bendamustin hæmmer ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP

3A4.

Elimination

Middelværdien for den totale clearance efter 30 minutters intravenøs infusion af 120

mg/m² kropsoverflade i 12 forsøgspersoner var 639,4 ml/minut. Omkring 20 % af den

givne dosis blev genfundet i urinen inden for 24 timer. Mængder udskilt i urin var i

følgende rækkefølge monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin

54298_spc.docx

Side 11 af 15

> oxideret metabolit > N-desmethyl-bendamustin. Gennem galden udskilles især polære

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

For patienter med 30-70 % tumorpåvirkning af leveren og let nedsat leverfunktion (serum

bilirubin < 1,2 mg/dl) var farmakokinetik ikke ændret. Der var ingen signifikante forskelle

fra patienter med normal lever- og nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

fordelingsvolumen og clearance. AUC og totalclearance for bendamustin er omvendt

proportional med serum bilirubin.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med creatinin-clearance > 10 ml/min, inklusiv dialyseafhængige patienter,

kunne der ikke observeres signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og

nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

, fordelingsvolumen og clearance.

Ældre patienter

Forsøgspersoner på op til 84 år var inkluderet i de farmakokinetiske undersøgelser. Høj

alder påvirker ikke bendamustins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger som ikke er set i kliniske undersøgelser, men set i dyr ved

påvirkningsniveauer svarende til kliniske påvirkningsniveauer og med mulig relevans til

klinisk anvendelse var følgende:

Histologiske undersøgelser af hunde viste makroskopisk synlig hyperæmi af slimhinden og

blødninger i gastrointestinalkanalen. Mikroskopiundersøgelser viste udtalte forandringer i

det lymfatiske væv som indikerer immunosuppression og tubulære forandringer af nyrer og

testikler samt atrofiske, nekrotiske forandringer i prostataepitelet.

Dyrestudier har vist, at bendamustin er embryotoksisk og teratogent.

Bendamustin inducerer kromosomaberrationer og er mutagent in-vivo såvel som in-vitro. I

langtidsundersøgelser med hunmus er bendamustin karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Infusionsopløsning

Kemisk og fysisk stabilitet efter rekonstitution og fortynding er dokumenteret i 3,5 timer

ved 25 ºC/60 % RH og 2 dage ved 2-8 ºC i polyethylenposer.

54298_spc.docx

Side 12 af 15

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal opløsningen bruges straks. Hvis det ikke anvendes

straks, er opbevaringstid under anvendelse og -betingelser før brug brugerens ansvar og

bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C, medmindre rekonstitution og fortynding er

sket under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

54298_spc.docx

Side 13 af 15

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede eller fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

25 ml brunt type-I-hætteglas med bromobutylgummiprop og aluminiumshætte med

plastikafrivningsflip.

1 hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid.

Pakningsstørrelser: 5 og 20 stk.

50 ml brunt type-I-hætteglas med bromobutylgummiprop og aluminiumshætte med

plastikafrivningsflip.

1 hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid.

Pakningsstørrelser: 5 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndteringen af bendamustinhydrochlorid skal inhalation, kontakt med hud eller

slimhinder undgås (anvend handsker, beskyttende tøj!). Kontaminerede steder på kroppen

skal vaskes omhyggeligt med vand og sæbe; øjne skal skylles med fysiologisk

saltopløsning. Det anbefales så vidt muligt at arbejde ved specielle sikkerhedsarbejdsborde

(laminar flow) med væskeuigennemtrængelig, sugende engangsfolie. Ansatte, som er

gravide, skal udelukkes fra arbejde med cytostatika.

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæsker og

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvæske og derefter indgives ved

intravenøs infusion. Der skal anvendes aseptisk teknik.

1. Rekonstitution

Hvert hætteglas med 25 mg bendamustinhydrochlorid rekonstitueres i 10 ml vand til

injektionsvæsker, under omrystning.

Hvert hætteglas med 100 mg bendamustinhydrochlorid rekonstitueres i 40 ml vand til

injektionsvæsker, under omrystning.

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid pr. ml og

fremstår som en klar, farveløs væske.

2. Fortynding

Så snart opløsningen er klar (sædvanligvis efter 5-10 minutter), fortyndes den fulde dosis

af Crolym straks med 0,9 % NaCl-opløsning til et slutvolumen på ca. 500 ml.

Crolym skal fortyndes med 0,9 % NaCl-opløsning og ikke med andre opløsninger til

injektion.

3. Administration

Opløsningen indgives ved intravenøs infusion over 30-60 minutter.

Hætteglassene er til engangsbrug.

Emballage og eventuelt ikke anvendt lægemiddel skal bortskaffes i henhold til lokale

forskrifter.

54298_spc.docx

Side 14 af 15

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54298

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juni 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

12. juni 2018

54298_spc.docx

Side 15 af 15