Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
15-02-2021
11. februar 2021
PRODUKTRESUMÉ
for
Crolym, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
0.
D.SP.NR.
29323
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Crolym
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid, når det er rekonstitueret som
angivet under pkt. 6.6.
Et hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustinhydrochlorid-
monohydrat).
Et hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustinhydrochlorid-
monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Hvidt til off-white pulver.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Primærbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B eller C) til patienter, for
hvem fludarabin kombinationsbehandling ikke er hensigtsmæssig.
Indolent non-Hodgkin-lymfom som monoterapi til patienter, hvis sygdom har udviklet sig
under eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller en behandling som
indeholder rituximab.
Primærbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progression eller
stadium III) i kombination med prednison til patienter over 65 år som ikke er egnede til
dk_hum_54298_spc.doc
Side 1 af 16
autolog stamcellettransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,
hvilket udelukker behandling med thalidomid eller bortezomib.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Monoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi
100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge op til 6
gange.
Monoterapi til indolent Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab
120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge, mindst 6
gange.
Multipelt myelom
120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²
legemsoverflade prednison intravenøst eller oralt på dag 1-4, hver 4. uge, mindst 3 gange.
Nedsat leverfunktion
Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med
let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på
30 % hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).
Der findes ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0
mg/dl) (se pkt. 4.3).
Nedsat nyrefunktion
Baseret på farmakokinetiske data er en dosistilpasning ikke nødvendig for patienter med en
creatinin-clearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring med patienter med svært
nedsat nyrefunktion.
Pædiatrisk population
Bendamustinhydrochlorids sikkerhed og virkning hos børn er endnu ikke klarlagt.
De aktuelle tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til, at der kan fastsættes en anbefalet
dosis.
Ældre
Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).
Administration
Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).
Infusionen skal udføres under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i anvendelse af
kemoterapeutiske midler.
Ringe knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret, hæmatologisk
toksicitet.
Behandlingen bør ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er faldet til
< 3.000/µl henholdsvis < 75.000/µl (se pkt. 4.3).
dk_hum_54298_spc.doc
Side 2 af 16
Behandlingen skal standses eller udskydes, hvis leukocyttallet falder til < 3.000/µl, og/eller
blodpladetallet falder til < 75.000/ µl. Behandlingen kan fortsættes, når leukocyttallet er
steget til > 4.000/µl og blodpladetallet er steget til > 100.000/µl.
Nadir for leukocytter og blodplader nås efter 14-20 dage med regeneration efter 3-5 uger.
Det anbefales at føre nøje kontrol med blodbilledet i behandlingsfrie perioder (se pkt. 4.4).
I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på de værste CTC-
grader i de foregående behandlingscyklusser. En dosisreduktion på 50 % anbefales ved
CTC-toksicitet af grad 3. Det anbefales at afbryde behandlingen ved CTC-toksicitet af
grad 4.
Hvis en patient skal have ændret sin dosis, skal den individuelt beregnede, reducerede
dosis gives på dag 1 og 2 i den pågældende behandlingscyklus.
Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet
For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.
6.6.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1
I ammeperioden
Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3 mg/dl)
Gulsot
Svær knoglemarvshæmning og alvorlige ændringer i blodbilledet (leukocyt- og/eller
trombocyttal faldet til < 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl)
Større kirurgiske indgreb mindre end 30 dage inden start på behandlingen
Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni
Vaccination mod gul feber
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Knoglemarvshæmning
Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid, kan få knoglemarvshæmning.
Ved behandlingsrelateret knoglemarvshæmning skal leukocytter, trombocytter,
hæmoglobin og neutrofilocytter kontrolleres mindst 1 gang om ugen. Før start på næste
behandlingsforløb anbefales følgende parametre: Leukocyt- og trombocyttallet > 4.000/µl
henholdsvis > 100.000/µl.
Infektioner
Alvorlige og fatale infektioner er set ved brug af bendamustinhydrochlorid, herunder
bakterie (sepsis, pneumoni) og opportunistiske infektioner som f.eks. Pneumocystis
jirovecii-pneumoni (PJP), varicella zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV).
Tilfælde af progressiv multifokal leukoencephalopati (PML), herunder letale tilfælde, er
blevet rapporteret efter brug af bendamustin, primært i kombination med rituximab eller
obinutuzumab.
Behandling med bendamustinhydrochlorid kan forårsage langvarig
lymfocytopeni (<600 / ul) og lave værdier af CD4-positive T-celler (T-hjælper celler)
(<200 / ul) i mindst 7-9 måneder efter afsluttet behandling. Patienter med lymfopeni og
lave værdier af CD-4 positive celler efter behandling med bendamustinhydrochlorid er
mere modtagelige for (opportunistiske) infektioner. I tilfælde af lave værdier af CD4-
dk_hum_54298_spc.doc
Side 3 af 16
positive T-celler (< 200/μl) bør profylakse af Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP)
overvejes. Alle patienterne skal overvåges for respiratoriske tegn og symptomer under hele
behandlingen. Patienterne skal have at vide, at de skal kontakte lægen med det samme,
hvis de får nye symptomer på infektion, herunder feber og respiratoriske symptomer.
Afbrydelse af behandlingen med bendamustinhydrochlorid skal overvejes ved tegn på
(opportunistiske) infektioner.
Tag PML i betragtning i differentialdiagnosen hos patienter med nye eller forværrede
neurologiske, kognitive eller adfærdsmæssige tegn eller symptomer. Hvis der er mistanke
om PML, bør der foretages passende diagnostiske evalueringer, og behandlingen bør
indstilles, indtil PML er udelukket.
Nonmelanom
hudcancer
I kliniske studier er der observeret en øget risiko for nonmelanom hudcancer
(basalcellecarcinom og pladecellecarcinom) hos patienter, der blev behandlet med
regimer indeholdende bendamustin. Periodisk hudundersøgelse anbefales til alle
patienter, især patienter med risikofaktorer for hudcancer.
Reaktivering af hepatitis B
Reaktivering af hepatitis B hos patienter, der er kroniske bærere af denne virus, er set efter
administration af bendamustinhydrochlorid. I nogle tilfælde er der set akut leversvigt eller
dødsfald. Patienter bør testes for HBV-infektion, før bendamustinhydrochlorid-behandling
påbegyndes. Eksperter i leversygdomme og hepatitis B-behandling bør konsulteres, før
behandlingen af patienter, der er testet positive for hepatitis B påbegyndes (herunder
patienter med aktiv sygdom), samt hvis en patient testes positiv for HBV-infektion under
behandlingen. Bærere af HBV, der skal behandles med bendamustinhydrochlorid, bør
overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen og
i flere måneder efter afslutningen af behandlingen (se pkt. 4.8).
Hudreaktioner
Der er rapporteret et antal hudreaktioner, som inkluderer udslæt, svære hudreaktioner
bulløs eksantem. Tilfælde af Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse
(TEN), og medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS),
hvoraf nogle har haft døden til følge, er rapporteret ved brug af bendamustinhydrochlorid.
Patienterne bør vejledes i tegn og symptomer på disse reaktioner af deres ordinerende
læger og bør instrueres i øjeblikkeligt at søge lægehjælp, hvis de udvikler disse
symptomer. Nogle reaktioner forekom, når bendamustinhydrochlorid blev givet i
kombination med andre anticancer præparater, så den præcise sammenhæng er uvis. Når
der optræder hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved yderligere behandling.
Hvis hudreaktionerne progredierer, bør bendamustinhydrochlorid pauseres eller seponeres.
Ved alvorlige hudreaktioner med mistænkt relation til bendamustinhydrochlorid bør
behandlingen seponeres.
Hjertesygdom
Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet
hos patienter med hjertesygdom nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K
<
3,5 mEq/l, og der skal udføres EKG.
Fatale tilfælde af myokardieinfarkt og hjertesvigt er rapporteret ved behandling med
bendamustinhydrochlorid. Patienter med samtidig eller tidligere hjertesygdom bør derfor
observeres nøje.
dk_hum_54298_spc.doc
Side 4 af 16
Kvalme, opkastning
Der kan gives et antiemetikum til behandling af kvalme og opkastning.
Tumorlysis syndrom
Der er set tumorlysis syndrom (TLS) hos patienter behandlet med bendamustin-
hydrochlorid i kliniske undersøgelser. Indtræden tenderer mod at ske inden for 48 timer
efter første dosis bendamustinhydrochlorid og kan uden indgriben føre til akut nyresvigt og
død. Forebyggende tiltag som f.eks. tilstrækkelig væsketerapi, tæt kontrol af blodbilledet, i
særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer, og brug af hypourikæmiske midler (allopurinol
og rasburicase) bør overvejes inden behandlingen. Der er dog set nogle få tilfælde af
Stevens-Johnson Syndrom og toksisk epidermal nekrolyse ved samtidig indgift af
bendamustin og allopurinol.
Anafylakse
Infusionsreaktioner mod bendamustinhydrochlorid er ofte forekommet i kliniske studier.
Symptomerne er generelt lette og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I sjældne
tilfælde er set alvorlige, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Patenter skal spørges
om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første behandlingsomgang.
Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive antihistaminer, antipyretika og
kortikosteroider skal overvejes i efterfølgende cykler til patienter, der tidligere har oplevet
infusionsreaktioner.
Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.
Prævention
Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.
Kvinder bør ikke blive gravide i behandlingsperioden. Mandlige patienter bør rådes til ikke
at blive far under og i op til 6 måneder efter behandlingen. De bør søge rådgivning om
sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for
irreversibel infertilitet.
Ekstravasation
Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort
aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal lejres højt.
Yderligere behandlinger som f.eks. anvendelse af kortikosteroider har ikke vist entydig
gavn.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført in-vivo interaktionsstudier.
Ved kombination af bendamustinhydrochlorid med knoglemarvshæmmende substanser,
kan knoglemarvspåvirkningen af bendamustinhydrochlorid og/eller de samtidigt
administrerede lægemidler forstærkes. Enhver behandling, som forværrer patientens
almentilstand eller som forringer knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af
bendamustinhydrochlorid.
Kombination af bendamustinhydrochlorid med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre
for høj immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.
dk_hum_54298_spc.doc
Side 5 af 16
Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og
øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,
hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom
Bendamustins metabolisering involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se pkt.
5.2). Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2 inhibitorer som fluvoxamin,
ciprofloxacin, acyclovir eller cimetidin.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Erfaringsgrundlaget for anvendelse af bendamustinhydrochlorid til gravide er ringe. I non-
kliniske studier var bendamustinhydrochlorid embryo- og fosterletalt, teratogent og
genotoksisk (se pkt. 5.3). Under graviditet bør bendamustinhydrochlorid kun anvendes på
tvingende indikation. Moderen bør informeres om risikoen for fosteret. Hvis behandling
med bendamustinhydrochlorid er absolut nødvendig under graviditet, eller hvis der
indtræffer graviditet under behandling, bør patienten informeres om risikoen for det ufødte
barn og overvåges tæt. Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.
Fertilitet
Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive metoder til forebyggelse af
svangerskab både før og under behandling med bendamustinhydrochlorid.
Mænd i behandling med bendamustinhydrochlorid bør undgå at blive far til et barn under
og i op til 6 måneder efter behandlingen. De bør søge rådgivning om sædopbevaring, før
behandling på grund af risiko for irreversibel infertilitet ved behandling med
bendamustinhydrochlorid.
Amning
Det vides ikke om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor bendamustinhydrochlorid er
kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amningen må indstilles under behandling med
bendamustinhydrochlorid.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Bendamustinhydrochlorid påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner. Der er set ataksi, perifer neuropati og somnolens under behandling med
bendamustinhydrochlorid (se pkt. 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis de oplever disse
symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver som at køre bil eller bruge maskiner.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske
bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),
almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).
dk_hum_54298_spc.doc
Side 6 af 16
Tabel over bivirkninger
Nedenstående skema viser data rapporteret ved brug af bendamustinhydrochlorid.
MedDRA
systemorgan-
klasse
Meget
almindelig
(≥1/10)
Almindelig
(≥1/100 til
<1/10)
Ikke
almindelig
(≥1/1.000 til
<1/100)
Sjælden
(≥1/10.000
til
<1/1.000)
Meget
sjælden
(<1/10.000)
Ikke
kendt
(kan ikke
estimeres
ud fra
forhånde
nværende
data)
Infektioner og
parasitære
sygdomme
Infektion
NOS*,
inklusive
opportunistiske
infektioner (fx
herpes zoster,
cytomegaloviru
s, hepatitis B)
Pneumocystis
jirovecii-
pneumoni
Sepsis
Primær
atypisk
lungebetændel
Benigne, maligne
og uspecificerede
tumorer
(inklusive cyster
og polypper)
Tumorlysis
syndrom
Myelodysplasti
sk syndrom,
akut myeloid
leukæmi
Blod og
lymfesystem
Leukopeni
NOS*, trom-
bocy-topeni,
lymfopeni
Blødning,
anæmi,
neutropeni
Pancytopeni
Knoglemar
vsinsufficie
Hæmolyse
Immunsystemet
Overføl-
somhed
NOS*
Anafylak-
tisk reak-
tion,
anafylaktoi
d reaktion
Anafylak-tisk
shock
Nervesystemet
Hovedpine
Søvnløshed,
svimmelhed
Somnolens,
stemmetab
Dysgeusi,
paræstesi,
perifer
sensorisk
neuropati,
antikolinergt
syndrom,
neurologis-ke
lidelser,
ataksi,
encefalit
Hjerte
Kardiel
dysfunktion
så som
palpitationer
, angina
pectoris,
arytmi
Perikardie-
effusion,
myokardieinfar
kt, hjertestop
Takykardi
Atrieflimr
Vaskulære
sygdomme
Hypoten-
sion
hypertensio
Akut
kredsløbsko
llaps
Årebetændels
Luftveje, thorax
og mediastinum
Nedsat
lungefunktio
Lungefibrose
Lungebet
ændelse,
pulmonal
alveolær
dk_hum_54298_spc.doc
Side 7 af 16
blødning
Mave-tarm-
kanalen
Kvalme,
opkastning
Diarré,
obstipation,
stomatit
Hæmoragisk
øsofagit,
gastrointestina
l blødning
Hud og subkutane
væv
Alopeci,
hudlidelser
NOS*
Urticaria
Erytem,
dermatitis,
pruritus,
makulopap
uløst
udslæt,
hyperhidros
Stevens-
Johnson's
syndrom,
toksisk
epidermal
nekrolyse
(TEN)
Medikame
ntelt
udslæt
eosinofili
systemisk
symptome
(DRESS)*
Lever og
galdeveje
Leversvigt
Nyrer og urinveje
Nyresvigt
Det reproduktive
system og
mammae
Amenoré
Infertilitet
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrationsste
Slimhinde-
betændelse,
træthed, feber
Smerter,
kulderystel-
ser,
dehydrering,
anorexi
Multiorgansvi
Undersøgelser
Fald i
hæmoglobin,
stigning i
creatinin,
stigning i
urinstof
Stigning i
ASAT/AL-
AT, stigning
i basisk
fosfatase,
stigning i
bilirubin,
hypokalemi
NOS* = Ikke specificeret på anden vis.
DRESS* = Ved kombinationsbehandling med rituximab.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Det er muligt, at CD4/CD8-forholdet reduceres. Der er set fald i lymfocyttallene. Hos
immunsupprimerede patienter kan infektionsrisikoen (f.eks. med herpes zoster, CMV, PJP)
øges.
Der er rapporteret isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet, ekstravaskulær indgift og
tumor lysis-syndrom og anafylaksi.
Risikoen for akut myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos
patienter, der behandles med alkylerende midler (herunder bendamustin). Den sekundære
malignitet kan udvikles flere år efter, at kemoterapien er seponeret.
Indberetning af formodede bivirkninger
dk_hum_54298_spc.doc
Side 8 af 16
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner
anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
4.9
Overdosering
Efter indgift af en 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid en gang hver tredje
uge var den maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m
. Kardielle hændelser af CTC-
grad 2 forenelige med iskæmiske EKG-forandringer blev anset for dosisbegrænsende.
I en efterfølgende undersøgelse med 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid på
dag 1 og 2 hver tredje uge, lå MTD på 180 mg/m
. Den dosisbegrænsende toksicitet var
grad 4 trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i denne undersøgelse.
Modforanstaltninger
Der er ikke nogen specifik antidot. Som effektiv modforanstaltning for at kontrollere
hæmatologiske bivirkninger, kan man foretage knoglemarvstransplantation og transfusion
(trombocytter, erytrocytkoncentrater), eller give hæmatologiske vækstfaktorer.
Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er dialyserbare i mindre grad.
4.10
Udlevering
BEGR (kun til sygehuse)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: L 01 AA 09. Antineoplastisk, alkylerende middel.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.
Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er i det
væsentlige baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem
alkylering. Herved forringes DNA matrixfunktion, syntese og reparation.
Bendamustinhydrochlorids antitumorvirkning er blevet påvist i mange in-vitro
undersøgelser med forskellige humane tumorcellelinier (brystcancer, ikke-småcellet og
småcellet lungecancer, ovariekarcinomer og forskellige typer leukæmi) og in-vivo i
forskellige eksperimentelle tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker
(melanomer, brystcancer, sarkomer, lymfomer, leukæmi og småcellet lungecancer).
Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinier, som var
forskellig fra andre alkylerende midlers. Den aktive substans har ingen eller kun meget
ringe krydsresistens i humane tumorcellelinier med forskellige resistensmekanismer i det
mindste delvist på grund af forholdsmæssigt vedvarende interaktion med DNA. Derudover
er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens mellem
dk_hum_54298_spc.doc
Side 9 af 16
bendamustin og antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af undersøgte
patienter er dog lille.
dk_hum_54298_spc.doc
Side 10 af 16