Crixivan

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
indinavir-sulfat ethanolate
Tilgængelig fra:
Merck Sharp & Dohme B.V.
ATC-kode:
J05AE02
INN (International Name):
indinavir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Crixivan er indiceret i kombination med antiretrovirale nukleosidanaloger til behandling af HIV-1-inficerede voksne.
Produkt oversigt:
Revision: 39
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000128
Autorisation dato:
1996-10-04
EMEA kode:
EMEA/H/C/000128

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

CRIXIVAN 200 hårde kapsler

indinavir

Læs

denne

indlægsseddel

grundigt, inden

De

begynder

at

tage

dette

lægemiddel,

da

den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage CRIXIVAN

Sådan skal De tage CRIXIVAN

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er CRIXIVAN

CRIXIVAN indeholder et

stof, som kaldes indinavir. Det tilhører en gruppe af lægemidler, som

kaldes proteasehæmmere.

Anvendelse

CRIXIVAN anvendes til behandling af humant immundefekt-virus (hiv) hos voksne. CRIXIVAN

anvendes sammen med andre former for hiv-behandling (antiretrovirale lægemidler). Dette kaldes

antiretroviral kombinationsbehandling.

Et eksempel på et andet lægemiddel, De kan få sammen med CRIXIVAN, er ritonavir.

Virkning

CRIXIVAN bruges mod hiv og medvirker til at nedsætte antallet af hiv-partikler i Deres blod.

CRIXIVAN hjælper med til at:

mindske Deres risiko for at få hiv-relaterede sygdomme

nedsætte mængden af hiv i kroppen (Deres "virusbelastning")

øge CD4 (T)-celletallet i Deres krop. CD4-celler er en vigtig del af immunsystemet.

Immunsystemets væsentligste rolle er at beskytte Dem mod infektioner.

CRIXIVAN vil måske ikke gøre dette hos alle patienter. Deres læge vil overvåge, hvordan lægemidlet

virker hos Dem.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage CRIXIVAN

Tag ikke CRIXIVAN:

hvis De er allergisk over for indinavir eller et af de øvrige indholdstoffer i CRIXIVAN

(angivet i punkt 6).

hvis De tager nogen af følgende lægemidler:

rifampicin – et antibiotikum til behandling af infektioner

cisaprid – anvendes ved maveproblemer

amiodaron – anvendes mod forstyrrelser i hjerterytmen

pimozid – anvendes ved visse psykiske sygdomme

lovastatin eller simvastatin – anvendes til at sænke kolesterol i blodet

perikon (Hypericum perforatum) – naturlægemiddel til behandling af depression

ergotamintartrat (med eller uden koffein) – anvendes imod migræne

astemizol eller terfenadin – antihistaminer, der anvendes imod høfeber og andre

allergier

quetiapin – anvendes til visse sindslidelser, fx skizofreni, bipolare affektive

sindslidelser (manio-depressiv sygdom) og moderat til svær depression

alprazolam, triazolam og midazolam (taget gennem munden) – anvendes som

beroligende middel eller som sovemiddel.

Tag ikke CRIXIVAN, hvis noget af ovenstående gælder for Dem. Er De i tvivl, så spørg lægen, på

apoteket eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Når CRIXIVAN gives sammen med lægemidlet ritonavir:

Tag ikke CRIXIVAN eller ritonavir:

hvis De har leverproblemer

hvis De tager nogle af følgende lægemidler:

fusidinsyre – et antibiotikum til behandling af infektioner

piroxicam – anvendes mod leddegigt

alfuzosin – anvendes ved prostataproblemer

bepridil – anvendes mod brystsmerter (angina)

clozapin – anvendes ved visse psykiske sygdomme

pethidin eller propoxyphen – anvendes mod smerter

estazolam eller flurazepam – anvendes som sovemiddel

clorazepat eller diazepam – anvendes som beroligende middel

encainid, flecanid, propafenon eller quinidin – anvendes ved forstyrrelser i

hjerterytmen.

Tag ikke enten CRIXIVAN eller ritonavir, hvis noget af ovenstående gælder for Dem. Hvis De er i

tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN, hvis De har haft

eller får noget af følgende:

allergier

nyreproblemer (inklusive nyrebetændelse, nyresten, eller rygsmerter med eller uden blod i

urinen)

"hæmofili" (blødersygdom) – CRIXIVAN kan øge risikoen for, at De bløder. Kontakt straks

Deres læge, hvis der opstår blødninger eller hvis De føler Dem svag.

leverproblemer – patienter med kronisk hepatitis B eller C eller cirrose, der bliver behandlet med

antiretrovirale lægemidler, har større risiko for at få alvorlige og potentielt livsfarlige

leverpåvirkninger med dette lægemiddel. Lægen vil muligvis tage blodprøver for at kontrollere,

hvor godt Deres lever virker.

alvorlige smerter, ømhed eller svækkelse af Deres muskler – der er større risiko for dette, hvis

De tager kolesterolsænkende lægemidler kaldet statiner (såsom simvastatin). I sjældne tilfælde kan

muskelproblemerne være alvorlige (rabdomyolyse). Informer Deres læge hurtigst muligt, hvis De

får alvorlige muskelsmerter eller oplever svækkelse.

tegn på infektion – dette kan være en tidligere infektion, der vender tilbage kort efter, anti-hiv-

behandlingen er startet. Årsagen til dette kan være, at kroppen igen kan bekæmpe infektioner.

Dette sker hos nogle mennesker med fremskreden hiv-infektion (aids), som tidligere har haft hiv-

relaterede infektioner. Hvis De opdager symptomer på infektion, skal De straks fortælle det til

Deres læge.

autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber sundt kropsvæv) kan også opstå, efter

De er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion. Autoimmune lidelser kan opstå

mange måneder efter, De er påbegyndt behandling. De skal straks informere Deres læge for at få

den nødvendige behandling, hvis De bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer,

såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som bevæger sig op igennem

kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

knogleproblemer – tegnene omfatter stive led, ømhed og smerter, især i hoften, samt

bevægelsesproblemer. Tal med Deres læge, hvis De opdager nogen af disse tegn. Sådanne

problemer kan skyldes en knoglesygdom kaldet ”ostenekrose” (knogledød på grund af manglende

blodtilførsel til knoglerne), som kan forekomme to år efter påbegyndelse af hiv-behandling.

Risikoen for, at De får knogleproblemer er større, hvis De:

drikker alkohol

har et højt BMI-tal (er overvægtig)

har at meget svagt immunsystem

har taget kortikosteroider sammen med CRIXIVAN

tager antiretroviral kombinationsbehandling over en længere periode.

Hvis noget af ovenstående gælder for Dem (eller De er i tvivl), så spørg lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Børn og unge

CRIXIVAN anbefales ikke til børn under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med CRIXIVAN

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis De tager anden medicin, eller De har

gjort det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og

vitaminer og mineraler.

CRIXIVAN kan påvirke behandlingen med nogle lægemidler. Andre lægemidler kan også påvirke

behandlingen med CRIXIVAN.

Ritonavir

Ritonavir anvendes til at øge indholdet af CRIXIVAN i blodet eller, mindre hyppigt og i højere doser,

til behandling af hiv. Tal med lægen, hvis De skal tage både CRIXIVAN og ritonavir. Se også

indlægssedlen for ritonavir.

Se "Tag ikke CRIXIVAN" og "Tag ikke CRIXIVAN eller ritonavir" oven for under punkt 2 for

en vigtig liste over lægemidler, De ikke må kombinere med CRIXIVAN. Tag ikke CRIXIVAN, hvis

De tager nogen af disse lægemidler eller har taget dem for nyligt. Er De er i tvivl, så spørg lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Tal også med Deres læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN,

hvis De tager nogen af følgende lægemidler, da Deres læge måske vil justere dosis af Deres

lægemidler:

theophyllin – anvendes mod astma

warfarin – anvendes som blodfortyndende middel

morfin, fentanyl – anvendes mod smerter

buspiron – anvendes som beroligende middel

fluconazol – anvendes mod svampeinfektioner

venlafaxin, trazodon – anvendes mod depression

tacrolimus, ciclosporin – anvendes hovedsageligt efter organtransplantation

delavirdin, efavirenz, nevirapin – anvendes mod hiv

amprenavir, saquinavir, atazanavir – anvendes mod hiv

sildenafil, vardenafil, tadalafil – anvendes mod impotens

dexamethason – anvendes til at stoppe hævelser (betændelses- eller irritationstilstande)

itraconazol, ketoconazol – anvendes til behandling af svampeinfektioner

atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin – anvendes til at sænke kolesteroltallet

fexofenadin, loratidin – antihistaminer, der anvendes mod høfeber og andre allergier

orale præventionsmidler (p-piller), der indeholder norethindron eller ethinylestradiol

phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, divalproex, lamotrigin anvendes til behandling af

krampeanfald (epilepsi)

midazolam (ved injektion) – anvendes til akutte krampeanfald (epileptisk anfald) og til

bedøvelse, før visse indgreb

amlodipin, felodipin, nifedipin, nicardipin, digoxin, diltiazem – anvendes mod forhøjet

blodtryk og visse hjertelidelser

quetiapin – anvendes til visse sindslidelser, fx skizofreni, bipolare affektive sindslidelser

(manio-depressiv sygdom) og moderat til svær depression.

Hvis noget af ovenstående gælder for Dem (eller hvis De er i tvivl), så spørg lægen, apotekspersonalet

eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Brug af CRIXIVAN sammen med mad og drikke

Se punkt 3 nedenfor for oplysninger om, hvordan CRIXIVAN tages. Det er dog især vigtigt, at De:

ikke tager CRIXIVAN sammen med mad, der har et højt indhold af kalorier, fedt og protein.

Dette skyldes, at disse former for mad gør, at Deres krop ikke kan optage så meget CRIXIVAN

og det derfor ikke vil være lige så effektivt.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal De kun tage CRIXIVAN, hvis lægen beslutter, at det er absolut nødvendigt. Det

vides ikke, om CRIXIVAN kan skade et ufødt barn, når det tages af en gravid kvinde.

For at undgå, at hiv-smitte overføres til barnet, anbefales det, at kvinder med hiv ikke ammer.

Trafik- og arbejdsikkerhed

Der er indberettet svimmelhed og sløret syn under behandling med CRIXIVAN. Hvis De oplever

dette, må De ikke køre bil eller betjene maskiner.

Andet, De skal vide

CRIXIVAN kan ikke kurere hiv. De kan stadig få infektioner eller andre sygdomme relateret til hiv.

Derfor skal De fortsat gå til kontrol hos Deres læge, mens De tager CRIXIVAN.

Hiv spredes via blodet eller ved seksuel omgang med en person, som har hiv. De kan stadig smitte

andre med hiv, selvom De tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved effektiv antiretroviral

behandling. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå at smitte andre

personer.

CRIXIVAN indeholder lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose (en slags sukker). Hvis De har fået at vide af Deres læge, at De

ikke kan tåle eller fordøje visse sukkerarter, skal De tale med Deres læge, før De tager dette

lægemiddel.

3.

Sådan skal De tage CRIXIVAN

Tag altid lægemidlet

nøjagtigt efter lægens,

apotekspersonalets eller sundhedspersonalets anvisning.

Er De i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Hvor meget skal De tage

Den anbefalede dosis CRIXIVAN er:

Fire 200 mg kapsler (800 mg) tre gange dagligt (hver 8. time).

Dette betyder, at De i alt skal tage tolv 200 mg kapsler (2.400 mg) hver dag.

De skal normalt tage mindre CRIXIVAN, hvis De også tager ritonavir. De anbefalede doser er:

CRIXIVAN - to 200 mg kapsler (400 mg) to gange dagligt.

Dette betyder, at De i alt skal tage fire 200 mg kapsler (800 mg) hver dag.

ritonavir - 100 mg to gange dagligt.

Sådan skal De tage medicinen

Tag denne medicin gennem munden.

Synk kapslerne hele med vand, mælk med lavt fedtindhold, juice, te eller kaffe.

Kapslerne må ikke knuses eller tygges.

Det er vigtigt, at De drikker mindst 1,5 liter væske hver dag, når De tager CRIXIVAN. Dette vil

være med til at mindske risikoen for, at De får nyresten.

Tag ikke CRIXIVAN sammen med mad, der har højt indhold af kalorier, fedt og protein. Dette

skyldes, at disse former for mad gør, at Deres krop ikke kan optage så meget CRIXIVAN og det

derfor ikke vil være lige så effektivt.

Hvornår skal De tage medicinen

Tag CRIXIVAN 1 time før eller 2 timer efter et måltid.

Hvis De ikke kan tage det uden mad, så tag CRIXIVAN med et fedtfattigt, let måltid. For

eksempel ristet brød med marmelade eller cornflakes med mælk med lavt fedtindhold og

sukker.

Hvis De også tager ritonavir, kan De tage CRIXIVAN på et hvilket som helst tidspunkt på

dagen med eller uden mad.

Hvis De har taget for meget CRIXIVAN

Tal med Deres læge snarest muligt, hvis De har taget

mere CRIXIVAN,

end De skulle.

Følgende

bivirkninger kan forekomme:

kvalme

opkastning

diarré

rygsmerter

blod i urinen.

Hvis De har glemt at tage CRIXIVAN

Tag ikke dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Hvis De er kommet til at springe en dosis

over, skal De ikke tage den senere på dagen. Fortsæt ganske enkelt Deres normale program.

Hvis De holder op med at tage CRIXIVAN

Det er vigtigt, at De tager CRIXIVAN nøjagtigt efter lægens anvisning – han/hun vil fortælle Dem,

hvor lang tid, De skal tage medicinen.

Hold ikke op med at tage CRIXIVAN, før De har talt med Deres læge.

Dette skyldes, at lavere eller manglende doser kan øge risikoen for, at hiv bliver resistent over

for CRIXIVAN

Hvis dette sker, vil behandlingen miste sin virkning.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger er blevet indberettet af patienter, der tager CRIXIVAN:

Kontakt straks lægen, hvis De bemærker en eller flere af følgende alvorlige bivirkninger – De

kan have brug for omgående lægehjælp:

allergiske reaktioner – fx følgende symptomer: hudkløe, hudrødme, blærer eller nældefeber,

hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg samt vejrtrækningsbesvær. Det er ikke kendt, hvor

ofte dette kan ske (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data), men reaktionen kan i

nogle tilfælde være alvorlig og omfatte shock.

De kan også få andre bivirkninger, mens De tager dette lægemiddel, såsom øget blødning hos

blødere, muskelproblemer, tegn på infektion og knogleproblemer. Se "Advarsler og

forsigtighedsregler" i punkt 2 ovenfor.

Yderligere bivirkninger:

Meget almindelige (berører flere end 1 person ud af 10):

hovedpine

udslæt eller tør hud

kvalme

opkastning

ændret smagsoplevelse

fordøjelsesproblemer eller diarré

mavesmerter eller oppustethed

svimmelhed, svækkelse eller træthed

Almindelige (berører færre end 1 person ud af 10):

luft i maven

kløe

tør mund

sure opstød

kløe

muskelsmerter

smerte ved vandladning

problemer med at falde i søvn

følelsesløshed eller en underlig fornemmelse i huden

Følgende bivirkninger er også indberettet, efter lægemidlet er blevet anvendt. Det er ikke kendt,

hvor ofte det sker:

hårtab

betændelse i bugspytkirtlen

alvorlige hudreaktioner

mørkfarvning af huden

følelsesløshed i munden

lavt antal røde blodlegemer (blodmangel)

nedgroede tånegle med eller uden infektion

leverproblemer såsom leverbetændelse eller leversvigt

nyreproblemer såsom nyreinfektion eller forværring eller svigt af nyrefunktion

smerter og besvær med at bevæge skulderen

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på flasken eller æsken efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevar CRIXIVAN i den originale flaske og hold flasken tæt tillukket,

så kapslerne beskyttes mod

fugt. Flasken indeholder et fugtabsorberende middel, som skal blive i flasken.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

CRIXIVAN indeholder

Aktivt stof: Indinavir. Hver hård kapsel indeholder indinavirsulfat svarende til 200 mg

indinavir.

Øvrige indholdsstoffer: Lactose, vandfri; magnesiumstearat; gelatine og titandioxid (E171).

Kapslerne er præget med blæk, der indeholder indigocarmin (E132).

Udseende og pakningsstørrelser

CRIXIVAN 200 mg hårde kapsler leveres i HDPE-beholdere med polypropylenhætte og beskyttende

folielukning, der indeholder 180, 270 eller 360 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

Kapslerne er delvist gennemsigtige, hvide og prægede "CRIXIVAN

200 mg" med blå skrift.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN

Haarlem, Holland.

Fremstiller: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Holland.

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique/België/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 44 82 40 00

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme BV

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@ msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges..m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

clic@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck

Sharp

&

Dohme,

inovativna

zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com.

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

Indlægsseddel: Information til brugeren

CRIXIVAN 400 mg hårde kapsler

indinavir

Læs

denne

indlægsseddel

grundigt, inden

De

begynder

at

tage

dette

lægemiddel,

da

den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage CRIXIVAN

Sådan skal De tage CRIXIVAN

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er CRIXIVAN

CRIXIVAN indeholder et stof, som kaldes indinavir. Det tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes

"proteasehæmmere".

Anvendelse

CRIXIVAN anvendes til behandling af humant immundefekt-virus (hiv) hos voksne. CRIXIVAN

anvendes sammen med andre former for hiv-behandling (antiretrovirale lægemidler). Dette kaldes

antiretroviral kombinationsbehandling.

Et eksempel på et andet lægemiddel, De kan få sammen med CRIXIVAN, er ritonavir.

Virkning

CRIXIVAN bruges mod hiv og medvirker til at nedsætte antallet af hiv-partikler i Deres blod.

CRIXIVAN hjælper med til at:

mindske Deres risiko for at få hiv-relaterede sygdomme

nedsætte mængden af hiv i kroppen (Deres "virusbelastning")

øge CD4 (T)-celletallet i Deres krop. CD4-celler er en vigtig del af immunsystemet.

Immunsystemets væsentligste rolle er at beskytte Dem mod infektioner.

CRIXIVAN vil måske ikke gøre dette for alle patienter. Deres læge vil overvåge, hvordan lægemidlet

virker hos Dem.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage CRIXIVAN

Tag ikke CRIXIVAN:

hvis De er allergisk over for indinavir eller et af de øvrige indholdstoffer i CRIXIVAN

(angivet i punkt 6).

hvis De tager nogen af følgende lægemidler:

rifampicin – et antibiotikum til behandling af infektioner

cisaprid – anvendes ved maveproblemer

amiodaron – anvendes mod forstyrrelser i hjerterytmen

pimozid – anvendes ved visse psykiske sygdomme

lovastatin eller simvastatin – anvendes til at sænke kolesterol i blodet

perikon (Hypericum perforatum) – naturlægemiddel til behandling af depression

ergotamintartrat (med eller uden koffein) – anvendes imod migræne

astemizol eller terfenadin – antihistaminer, der anvendes imod høfeber og andre

allergier

quetiapin – anvendes til visse sindslidelser, fx skizofreni, bipolare affektive

sindslidelser (manio-depressiv sygdom) og moderat til svær depression

alprazolam, triazolam og midazolam (taget gennem munden) – anvendes som

beroligende middel eller som sovemiddel.

Tag ikke CRIXIVAN, hvis noget af ovenstående gælder for Dem. Er De i tvivl, så spørg lægen, på

apoteket eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Når CRIXIVAN gives sammen med lægemidlet ritonavir:

Tag ikke CRIXIVAN eller ritonavir:

hvis De har leverproblemer

hvis De tager nogle af følgende lægemidler:

fusidinsyre – et antibiotikum til behandling af infektioner

piroxicam – anvendes mod leddegigt

alfuzosin – anvendes ved prostataproblemer

bepridil – anvendes mod brystsmerter (angina)

clozapin – anvendes ved visse psykiske sygdomme

pethidin eller propoxyphen – anvendes mod smerter

estazolam eller flurazepam – anvendes som sovemiddel

clorazepat eller diazepam – anvendes som beroligende middel

encainid, flecanid, propafenon eller quinidin – anvendes ved forstyrrelser i

hjerterytmen.

Tag ikke enten CRIXIVAN eller ritonavir, hvis noget af ovenstående gælder for Dem. Hvis De er i

tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN, hvis De har haft

eller får noget af følgende:

allergier

nyreproblemer (inklusive nyrebetændelse, nyresten, eller rygsmerter med eller uden blod i

urinen)

"hæmofili" (blødersygdom) – CRIXIVAN kan øge risikoen for, at De bløder. Kontakt straks

Deres læge, hvis der opstår blødninger eller hvis De føler Dem svag.

leverproblemer – patienter med kronisk hepatitis B eller C eller cirrose, der bliver behandlet med

antiretrovirale lægemidler, har større risiko for at få alvorlige og potentielt livsfarlige

leverpåvirkninger med dette lægemiddel. Lægen vil muligvis tage blodprøver for at kontrollere,

hvor godt Deres lever virker.

alvorlige smerter, ømhed eller svækkelse af Deres muskler – der er større risiko for dette, hvis

De tager kolesterolsænkende lægemidler kaldet statiner (såsom simvastatin). I sjældne tilfælde kan

muskelproblemerne være alvorlige (rabdomyolyse). Informer Deres læge hurtigst muligt, hvis De

får alvorlige muskelsmerter eller oplever svækkelse.

tegn på infektion – dette kan være en tidligere infektion, der vender tilbage kort efter, anti-hiv-

behandlingen er startet. Årsagen til dette kan være, at kroppen igen kan bekæmpe infektioner.

Dette sker hos nogle mennesker med fremskreden hiv-infektion (aids), som tidligere har haft hiv-

relaterede infektioner. Hvis De opdager symptomer på infektion, skal De straks fortælle det til

Deres læge.

autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber sundt kropsvæv) kan også opstå, efter

De er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion. Autoimmune lidelser kan opstå

mange måneder efter, De er påbegyndt behandling. De skal straks informere Deres læge for at få

den nødvendige behandling, hvis De bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer,

såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som bevæger sig op igennem

kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

knogleproblemer – tegnene omfatter stive led, ømhed og smerter, især i hoften samt

bevægelsesproblemer. Tal med Deres læge, hvis De opdager nogen af disse tegn. Sådanne

problemer kan skyldes en knoglesygdom kaldet ”osteonekrose”, (knogledød på grund af

manglende blodtilførsel til knoglerne), som kan forekomme to år efter påbegyndelse af hiv-

behandling. Risikoen for, at De får knogleproblemer er større, hvis De:

drikker alkohol

har et højt BMI-tal (er overvægtig)

har at meget svagt immunsystem

har taget korikosteroider sammen med CRIXIVAN

tager antiretroviral kombinationsbehandling over en længere periode.

Hvis noget af ovenstående gælder for Dem (eller De er i tvivl), så spørg lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Børn og unge

CRIXIVAN anbefales ikke til børn under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med CRIXIVAN

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis De tager anden medicin eller De har

gjort det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og

vitaminer og mineraler.

CRIXIVAN kan påvirke behandlingen med nogle lægemidler. Andre lægemidler kan også påvirke

behandlingen med CRIXIVAN.

Ritonavir

Ritonavir anvendes til at øge indholdet af CRIXIVAN i blodet eller, mindre hyppigt og i højere doser,

til behandling af hiv. Tal med lægen, hvis De skal tage både CRIXIVAN og ritonavir. Se også

indlægssedlen for ritonavir.

Se "Tag ikke CRIXIVAN" og "Tag ikke CRIXIVAN eller ritonavir" oven for under punkt 2 for

en vigtig liste over lægemidler, De ikke må kombinere med CRIXIVAN. Tag ikke CRIXIVAN, hvis

De tager nogen af disse lægemidler eller har taget dem for nyligt. Er De er i tvivl, så spørg lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Tal også med Deres læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN,

hvis De tager nogen af følgende lægemidler, da Deres læge måske vil justere dosis af Deres

lægemidler:

theophyllin – anvendes mod astma

warfarin – anvendes som blodfortyndende middel

morfin, fentanyl – anvendes mod smerter

buspiron – anvendes som beroligende middel

fluconazol – anvendes mod svampeinfektioner

venlafaxin, trazodon – anvendes mod depression

tacrolimus, ciclosporin – anvendes hovedsageligt efter organtransplantation

delavirdin, efavirenz, nevirapin – anvendes mod hiv

amprenavir, saquinavir, atazanavir – anvendes mod hiv

sildenafil, vardenafil, tadalafil – anvendes mod impotens

dexamethason – anvendes til at stoppe hævelser (betændelses eller irritationsstilstande)

itraconazol, ketoconazol – anvendes til behandling af svampeinfektioner

atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin – anvendes til at sænke kolesteroltallet

fexofenadin, loratidin – antihistaminer, der anvendes mod høfeber og andre allergier

orale præventionsmidler (p-piller), der indeholder norethindron eller ethinylestradiol

phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, divalproex, lamotrigin –anvendes til behandling af

krampeanfald (epilepsi)

midazolam (ved injektion) – anvendes til akutte krampeanfald (epileptisk anfald) og til

bedøvelse, før visse indgreb

amlodipin, felodipin, nifedipin, nicardipin, digoxin, diltiazem – anvendes mod forhøjet

blodtryk og visse hjertelidelser

quetiapin – anvendes til visse sindslidelser, fx skizofreni, bipolare affektive sindslidelser

(manio-depressiv sygdom) og moderat til svær depression.

Hvis noget af ovenstående gælder for Dem (eller hvis De er i tvivl), så spørg lægen, apotekspersonalet

eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN.

Brug af CRIXIVAN sammen med mad og drikke

Se punkt 3 nedenfor for oplysninger om, hvordan CRIXIVAN tages. Det er dog især vigtigt, at De:

ikke tager CRIXIVAN sammen med mad, der har et højt indhold af kalorier, fedt og protein.

Dette skyldes, at disse former for mad gør, at Deres krop ikke kan optage så meget CRIXIVAN

og det derfor ikke vil være lige så effektivt.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal De kun tage CRIXIVAN, hvis lægen beslutter, at det er absolut nødvendigt. Det

vides ikke, om CRIXIVAN kan skade et ufødt barn, når det tages af en gravid kvinde.

For at undgå, at hiv-smitte overføres til barnet, anbefales det, at kvinder med hiv ikke ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der er indberettet svimmelhed og sløret syn under behandling med CRIXIVAN. Hvis De oplever

dette, må De ikke køre bil eller betjene maskiner.

Andet, De skal vide

CRIXIVAN kan ikke kurere hiv. De kan stadig få infektioner eller andre sygdomme relateret til hiv.

Derfor skal De fortsat gå til kontrol hos Deres læge, mens De tager CRIXIVAN.

Hiv spredes via blodet eller ved seksuel omgang med en person med hiv. De kan stadig smitte andre

med hiv,

selvom De tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved effektiv antiretroviral

behandling. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå at smitte andre

personer.

CRIXIVAN indeholder lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose (en slags sukker). Hvis De har fået at vide af Deres læge, at De

ikke kan tåle eller kan fordøje visse sukkerarter, skal De tale med Deres læge,

før De tager denne

medicin.

3.

Sådan skal De tage CRIXIVAN

Tag altid lægemidlet

nøjagtigt efter lægens, sundhedspersonalets eller apotekspersonalets anvisning.

Er De i tvivl så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Hvor meget skal De tage

Den anbefalede dosis CRIXIVAN er:

To 400 mg kapsler (800 mg) –tre gange dagligt (hver 8. time).

Dette betyder, at De i alt skal tage seks 400 mg kapsler (2.400 mg) hver dag.

De skal normalt tage mindre CRIXIVAN, hvis De også tager ritonavir. De anbefalede doser er:

CRIXIVAN - én 400 mg kapsel (400 mg) –to gange dagligt.

Dette betyder, at De i alt skal tage to 400 mg kapsler (800 mg) hver dag.

ritonavir - 100 mg – to gange dagligt.

Sådan skal De tage medicinen

Tag denne medicin gennem munden.

Synk kapslerne hele med vand, mælk med lavt fedtindhold, juice, te eller kaffe.

Kapslerne må ikke knuses eller tygges.

Det er vigtigt, at De drikker mindst 1,5 liter væske hver dag, når De tager CRIXIVAN. Dette vil

være med til at mindske risikoen for, at De får

nyresten

Tag ikke CRIXIVAN sammen med mad, der har højt indhold af kalorier, fedt og protein. Dette

skyldes, at disse former for mad gør, at Deres krop ikke kan optage så meget CRIXIVAN og det

derfor ikke vil være lige så effektivt.

Hvornår skal De tage medicinen

Tag CRIXIVAN 1 time før eller 2 timer efter et måltid.

Hvis De ikke kan tage det uden mad, så tag CRIXIVAN med et fedtfattigt, let måltid. For

eksempel ristet brød med marmelade eller cornflakes med mælk med lavt fedtindhold og

sukker.

Hvis De også tager ritonavir, kan De tage CRIXIVAN på et hvilket som helst tidspunkt på

dagen med eller uden mad.

Hvis De har taget for meget CRIXIVAN

Tal med Deres læge snarest muligt, hvis De har taget mere CRIXIVAN, end De skulle.

Følgende bivirkninger kan forekomme:

kvalme

opkastning

diarré

rygsmerter

blod i urinen.

Hvis De har glemt at tage CRIXIVAN

Tag ikke dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Hvis De er kommet til at springe en dosis

over, skal De ikke tage den senere på dagen. Fortsæt ganske enkelt Deres normale program.

Hvis De holder op med at tage CRIXIVAN

Det er vigtigt, at De tager CRIXIVAN nøjagtigt efter lægens anvisning – han/hun vil fortælle Dem,

hvor lang tid, De skal tage medicinen.

Hold ikke op med at tage CRIXIVAN, før De har talt med Deres læge.

Dette skyldes, at lavere eller manglende doser kan øge risikoen for, at hiv bliver resistent over

for CRIXIVAN

Hvis dette sker, vil behandlingen med dette lægemiddel miste sin virkning.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger er blevet indberettet af patienter, der tager CRIXIVAN:

Kontakt straks lægen, hvis De bemærker en eller flere af følgende alvorlige bivirkninger – De

kan have brug for omgående lægehjælp:

allergiske reaktioner – fx følgende symptomer: hudkløe, hudrødme, blærer eller nældefeber,

hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg samt vejrtrækningsbesvær. Det er ikke kendt, hvor

ofte dette kan ske (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data), men reaktionen kan i

nogle tilfælde være alvorlig og omfatte shock.

De kan også få andre bivirkninger, mens De tager dette lægemiddel, såsom øget blødning hos

blødere, muskelproblemer, tegn på infektion og knogleproblemer. Se "Advarsler og

forsigtighedsregler" i punkt 2 ovenfor.

Yderligere bivirkninger

Meget almindelige (berører flere end 1 person ud af 10):

hovedpine

udslæt eller tør hud

kvalme

opkastning

ændret smagsoplevelse

fordøjelsesproblemer eller diarré

mavesmerter eller oppustethed

svimmelhed, svækkelse eller træthed

Almindelige (berører færre end 1 person ud af 10):

luft i maven

kløe

tør mund

sure opstød

muskelsmerter

smerte ved vandladning

problemer med at falde i søvn

følelsesløshed eller en underlig fornemmelse i huden

Følgende bivirkninger er også indberettet, efter lægemidlet er blevet anvendt. Det er ikke kendt,

hvor ofte det sker:

hårtab

betændelse i bugspytkirtlen

alvorlige hudreaktioner

mørkfarvning af huden

følelsesløshed i munden

lavt antal røde blodlegemer (blodmangel)

nedgroede tånegle med eller uden infektion

leverproblemer såsom leverbetændelse eller leversvigt

nyreproblemer såsom nyreinfektion eller forværring eller svigt af nyrefunktion

smerter og besvær med at bevæge skulderen

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på flasken eller æsken efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevar CRIXIVAN i den originale flaske og hold flasken tæt tillukket, så kapslerne beskyttes mod

fugt. Flasken indeholder et fugtabsorberende middel, som skal blive i flasken.

Spørg på apoteket hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

CRIXIVAN indeholder

Aktivt stof: Indinavir. Hver hård kapsel indeholder indinavirsulfat svarende til 400 mg

indinavir.

Øvrige indholdsstoffer: Lactose, vandfri; magnesiumstearat; gelatine og titandioxid (E171).

Kapslerne er præget med blæk, der indeholder titandioxid (E171), indigocarmin (E132) og

jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

CRIXIVAN 400 mg hårde kapsler leveres i HDPE-beholdere med polypropylenhætte og beskyttende

folielukning, der

indeholder

eller

kapsler. Ikke

alle

pakningsstørrelser

nødvendigvis

markedsført.

Kapslerne er delvist gennemsigtige, hvide og prægede "CRIXIVAN

400 mg" med grøn skrift.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN

Haarlem, Holland.

Fremstiller: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, Holland.

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique/België/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +361 888 53 00

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 44 82 40 00

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme BV

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@ msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges..m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd-info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

clic@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 4021 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck

Sharp

&

Dohme,

inovativna

zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com.

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel

på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

Denne

indlægsseddel

findes

alle

EU-/EØS-sprog

Europæiske

Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

CRIXIVAN 200 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder indinavirsulfat svarende til 200 mg indinavir.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 200 mg kapsel indeholder 74,8 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Kapslerne er delvis gennemsigtige, hvide og prægede CRIXIVAN™ 200 mg i blåt.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

CRIXIVAN er i kombination med antiretrovirale nukleosidanaloger indiceret til behandling af voksne,

med hiv-1 infektion.

4.2

Dosering og administration

CRIXIVAN bør administreres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion. På basis af aktuelle,

farmakodynamiske data, skal indinavir anvendes i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Når

indinavir administreres som monoterapi, dannes hurtigt resistent virus (se pkt. 5.1).

Dosering

Den anbefalede dosis af indinavir er 800 mg oralt hver 8. time.

Data fra publicerede undersøgelser tyder på, at CRIXIVAN 400 mg i kombination med ritonavir 100

mg kan være et alternativt doseringsregimen, når begge administreres peroralt to gange dagligt. Denne

formodning er baseret på begrænsede publicerede data (se pkt. 5.2).

Dosisreduktion af indinavir til 600 mg hver 8. time bør overvejes, når itraconazol eller ketoconazol

administreres samtidigt (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion på grund af cirrose, bør indinavirdosis

reduceres til 600 mg hver 8. time. Anbefalingen er baseret på begrænsede farmakokinetiske data (se

pkt. 5.2). Patienter med alvorligt nedsat leverfunktion er ikke undersøgt; derfor kan der ikke gives

doseringsvejledning til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Sikkerhed hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt; mindre end 20% af indinavir

udskilles imidlertid i urinen som uomdannet lægemiddel eller metabolitter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

CRIXIVANs sikkerhed og virkning hos børn under 4 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.1 og 5.2). De

tilgængelige data hos børn over 4 år er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1. og 5.2.

Administration

De hårde kapsler bør synkes hele.

Da CRIXIVAN skal tages med 8 timers intervaller, bør der udarbejdes en plan,

der er tilpasset

patienten. For optimal absorption, skal CRIXIVAN administreres uden mad, men med vand, 1 time

før, eller 2 timer efter et måltid. Alternativt kan CRIXIVAN administreres med et fedtfattigt, let

måltid.

Hvis CRIXIVAN administreres sammen med ritonavir, kan det administreres med eller uden mad.

For at sikre tilstrækkelig hydrering, anbefales det at voksne drikker mindst 1,5 liter væske i løbet af

24 timer.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Indinavir, med eller uden ritonavir, bør ikke administreres samtidigt med lægemidler, som har et

snævert terapeutisk vindue, og som er substrater af CYP3A4. Både CRIXIVANs og ritonavirs

hæmning af CYP3A4 kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, og kan

dermed medføre alvorlige eller livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

CRIXIVAN, med eller uden ritonavir, bør ikke administreres samtidigt med amiodaron, terfenadin,

cisaprid,

astemizol,

quetiapin,

alprazolam,

triazolam,

midazolam

administreret

peroralt

(mht.

forsigtighed ved parenteralt administreret midazolam se pkt. 4.5), pimozid, ergotderivater, simvastatin

eller lovastatin (se pkt. 4.4).

Kombinationen af rifampicin og CRIXIVAN med eller uden samtidig administration af ritonavir i lav

dosis er kontraindiceret (se pkt. 4.5). Samtidig brug af indinavir og naturlægemidler med perikon

(hypericum perforatum) er kontraindiceret se pkt. 4.5).

Desuden må indinavir sammen med ritonavir ikke administreres samtidigt med alfuzosin, mepiridin,

piroxicam, propoxyphen, bepridil, encainid, flecainid, propafenon, quinidin, fusidinsyre, clozapin,

clorazepat, diazepam, estazolam og flurazepam.

Indinavir

må ikke gives sammen med ritonavir

til patienter med dekompenseret leversygdom, da

ritonavir hovedsageligt metaboliseres og elimineres via leveren (se pkt. 4.4).

Se produktresumé for ritonavir vedrørende yderligere kontraindikationer, når CRIXIVAN anvendes

sammen med ritonavir.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nefrolitiasis og tubulointerstitiel nefritis

Nefrolitiasis er set ved behandling med indinavir hos voksne patienter med en kumuleret frekvens på

12,4 % (interval

på tværs af de enkelte forsøg: 4,7 % til 34,4 %). Den kumulerede frekvens af

nefrolitiasishændelser stiger med stigende eksponering for CRIXIVAN; risikoen over tid forbliver dog

relativt konstant.

I nogle tilfælde har nefrolitiasis været associeret med nyreinsufficiens eller akut

nyresvigt; i størstedelen af disse tilfælde var nyreinsufficiens og akut nyresvigt reversible. Hvis der

opstår tegn og symptomer på nefrolitiasis, inklusive lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusive

mikroskopisk hæmaturi), bør midlertidig seponering af behandling (fx 1 - 3 dage) under den akutte

episode med nefrolitiasis eller seponering af behandling overvejes. Undersøgelsen kan bestå af

urinanalyse,

serumcarbamid

serumcreatinin

samt

ultralyd

blære

nyrer.

Tilstrækkelig

hydrering anbefales til alle patienter, som tager indinavir (se pkt. 4.2 og 4.8).

Medicinsk

behandling

patienter

eller

flere

episoder

nefrolitiasis

skal

indbefatte

tilstrækkelig hydrering og kan involvere midlertidig afbrydelse af behandlingen (fx 1 - 3 dage) under

den akutte episode af nefrolitiasis eller seponering af behandlingen.

Der er set tilfælde af interstitiel nefritis med medullær kalcifikation og kortikal atrofi hos patienter

med asymptomatisk svær leukocyturi (>100 celler/højt styrkefelt). Hos patienter med forhøjet risiko

bør screening af urinen overvejes. Hvis der findes vedholdende, svær leukocyturi,

kan yderligere

undersøgelser være nødvendige.

Lægemiddelinteraktioner

Indinavir bør anvendes med forsigtighed sammen med andre lægemidler, som er potente CYP3A4

induktorer. Samtidig administration kan resultere i fald i plasmakoncentrationer af indinavir, og som

konsekvens heraf øget risiko for suboptimal behandling og facilitering af resistensudvikling (se

pkt. 4.5).

Hvis indinavir indgives sammen med ritonavir, kan den mulige interaktion øges. Interaktionsafsnittet i

ritonavir SPC bør også konsulteres for oplysninger om mulige interaktioner.

Både atazanavir og indinavir associeres med indirekte (ukonjugeret) hyperbilirubinæmi på grund af

hæmning

UDP-glucuronosyltransferase

(UGT).

Kombinationer

atazanavir

eller

uden

ritonavir og CRIXIVAN er ikke undersøgt, og samtidig administration af disse lægemidler er ikke

tilrådelig på grund af risikoen for forværring af disse bivirkninger.

Samtidig brug af indinavir og lovastatin eller simvastatin anbefales ikke på grund af en øget risiko for

myopati omfattende rhabdomyolyse. Baseret på en interaktionsundersøgelse med lopinavir/ritonavir

anbefales kombinationen af rosuvastatin og proteasehæmmere ikke. Der skal endvidere udvises

forsigtighed,

hvis indinavir anvendes samtidigt med atorvastatin. Indinavirs eller indinavir/ritonavirs

interaktion med pravastatin eller fluvastatin er ukendt (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af CRIXIVAN med sildenafil, tadalafil og vardenafil (PDE5-hæmmere)

forventes at øge plasmakoncentrationerne af disse præparater markant og kan resultere i øgning af

bivirkninger, der er forbundet med PDE5-hæmmere, herunder hypotension, synsforstyrrelser og

priapismus (se pkt. 4.5).

Overførsel af hiv

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt

seksuel

overførsel,

residual

risiko

ikke

udelukkes.

bør

træffes

foranstaltninger

henblik

forebygge

overførsel

overensstemmelse

nationale

retningslinjer.

Akut hæmolytisk anæmi

Der er rapporteret akut hæmolytisk anæmi, som i nogle tilfælde var alvorlig og hurtigt progredierende.

Så snart en diagnose er stillet, bør der tages passende forholdsregler for behandling af hæmolytisk

anæmi, hvilket kan omfatte seponering af indinavir.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Leversygdom

Indinavirs

sikkerhed

virkning er

ikke

fastlagt

patienter

med signifikante

underliggende

leversygdomme. Patienter med kronisk hepatitis B eller C,

og som har modtaget antiretroviral

kombinationsbehandling,

har øget risiko for at få alvorlige og potentielt fatale leverbivirkninger. I

tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de relevante produktinformationer

for disse behandlingsregimer gennemgås.

Patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion inklusive kronisk, aktiv hepatitis har en øget

frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling og bør kontrolleres

efter gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom hos disse patienter,

bør det

overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Der er set øget incidens af nefrolitiasis hos patienter med underliggende leversygdomme, når de

behandles med indinavir.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske

patogener,

forårsage

alvorlige

kliniske

tilstande

eller

forværring

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART.

Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale

mykobakterielle

infektioner

pneumocystis

carinii

pneumoni.

Alle

inflammatoriske

symptomer bør vurderes, og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune

lidelser

(såsom

Graves’

sygdom og autoimmun

hepatitis)

også

rapporteret

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Patienter med samtidigt eksisterende tilstande

Hos patienter med hæmofili A og B har der været flere rapporter om øget blødningstendens med

spontane hudblødninger og ledblødninger under behandling med PIere. Hos nogle patienter blev der

givet yderligere faktor VIII. I mere end halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandlingen med

PIere fortsat eller genoptaget, hvis behandlingen var seponeret. Der er en mulig årsagssammenhæng,

selvom virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på

risikoen for øget blødningstendens.

Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens på grund af cirrose vil det være nødvendigt at

reducere indinavirdosis på grund af nedsat metabolisme af indinavir (se pkt. 4.2). Patienter med svær

leverinsufficiens

ikke

undersøgt.

sådanne

undersøgelser

ikke

udført,

bør

udvises

forsigtighed, da forhøjede niveauer af indinavir kan forekomme.

Sikkerhed hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt; mindre end 20 % af indinavir

udskilles imidlertid i urinen som uomdannet lægemiddel eller metabolitter (se pkt. 4.2).

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller i

langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for

være

multifaktoriel

(omfattende

anvendelse

kortikosteroider,

alkoholforbrug,

svær

immunsuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de

oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Lactose

Dette lægemiddel indeholder 299,2 mg lactose pr. 800 mg dosis (maksimal enkeltdosis).

Patienter med de sjældne arvelige problemer galactoseintolerance, Lapp lactosemangel eller glucose-

galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Indinavirs

metabolisme

medieret

cytokrom

P450-enzymet

CYP3A4.

Derfor

andre

substanser, der enten metaboliseres ad samme vej eller modificerer CYP3A4-aktivitet, influere på

indinavirs farmakokinetik. Tilsvarende kan indinavir ændre farmakokinetikken for substanser,

metaboliseres

samme

vej.

Boostet

indinavir

(indinavir

ritonavir)

have

additiv

farmakokinetisk effekt på substanser, som metaboliseres ad samme vej som CYP3A4, da både

ritonavir og indinavir hæmmer cytochrom P450 enzymet, CYP3A4.

Indinavir, med eller uden ritonavir, bør ikke administreres samtidigt med lægemidler, som har et

snævert terapeutisk vindue, og som er substrater af CYP3A4. CRIXIVANs og ritonavirs hæmning af

CYP3A4 kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, hvilket potentielt kan

medføre

alvorlige

eller

livstruende

reaktioner.

CRIXIVAN,

eller

uden

ritonavir,

bør

ikke

administreres

samtidigt

amiodaron,

terfenadin,

cisaprid,

astemizol,

quetiapin,

alprazolam,

triazolam, midazolam givet peroralt (mht. forsigtighed ved parenteralt administreret midazolam, se

tabel 1 og 2 nedenfor), pimozid, ergotderivater, simvastatin eller lovastatin. Desuden bør indinavir

kombineret

ritonavir

ikke

administreres

sammen

alfuzosin,

meperidin,

piroxicam,

propoxyfen,

bepridil,

encainid,

flecanid,

propafenon,

quinidin,

fusidinsyre,

clozapin,

clorazepat,

diazepam, estazolam og flurazepam.

Samtidig brug af indinavir og rifampicin eller naturlægemidler med perikon (hypericum perforatum)

er kontraindiceret).

lægemidler,

nævnes

ovenfor,

gentages

ikke

tabel

medmindre

specifikke

interaktionsdata er tilgængelige.

Se også pkt. 4.2 og 4.3.

Tabel 1. Interaktioner og dosisrekommandationer sammen med andre lægemidler – IKKE-

BOOSTET INDINAVIR

Interaktioner mellem indinavir og andre lægemidler fremgår af tabellerne nedenfor (stigning er vist

som "↑", fald som "↓", ingen ændring (≤ +/-20 %) som "↔", enkeltdosis som "SD", én gang dagligt

som "QD", to gange dagligt som "BID", tre gange dagligt som "TID", og fire gange dagligt som

"QID").

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTI-INFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

NRTIer

Didanosin

Formulering med buffer

Der er ikke udført formel

interaktionsundersøgelse. En normal (sur)

gastrisk pH kan være nødvendig for optimal

absorption af indinavir, hvorimod syre hurtigt

nedbryder didanosin, som er formuleret med

buffermidler for at øge pH.

Den antiretrovirale aktivitet var uændret, når

didanosin blev administreret 3 timer efter

behandling med indinavir.

Indinavir- og

didanosinformuleringer, der

indeholder buffer, bør

administreres med mindst en

times mellemrum på tom

mave.

Didanosin enterotablet 400 mg

(Indinavir 800 mg SD)

Indinavir:

(I forhold til indinavir 800 mg SD alene)

Didanosin:

Kan administreres uden

restriktioner mht. tidspunkt

for administration eller mad.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Stavudin 40 mg BID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

:↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Stavudin AUC: ↑ 21 %

Stavudin C

: ikke evalueret

Indinavir og NRTIer kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Zidovudin 200 mg TID

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

(I forhold til indinavir 1000 mg TID alene)

Zidovudin AUC:

Zidovudin C

: ↑ 51 %

Zidovudin/lamivudin 200/150

mg TID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Zidovudin AUC: ↑ 39 %

Zidovudin C

Lamivudin AUC:

Lamivudin C

NNRTIer

Delavirdin 400 mg TID

(Indinavir 600 mg TID)

Delavirdin 400 mg TID

Indinavir 400 mg TID

Indinavir AUC: ↑ 53 %

Indinavir C

↑ 298 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Indinavir AUC: ↔

Indinavir C

: ↑ 118 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Delavirdin:

Dosisreduktion af

CRIXIVAN til 400-600 mg

hver 8. time bør overvejes.

Efavirenz 600 mg QD

(Indinavir 1000 mg TID)

Efavirenz 200 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

46 %

Indinavir C

57 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

En øget dosis (1000 mg TID) indinavir

kompenserer ikke for efavirenz' inducerende

virkning.

Indinavir AUC:

31 %

Indinavir C

40 %

Efavirenz AUC:

Specifik

dosisrekommandation kan

ikke gives.

Nevirapin 200 mg BID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

28 %

Nevirapin:

(CYP3A-induktion)

En dosisøgning af indinavir

til 1000 mg hver 8. time bør

overvejes, hvis det gives

sammen med nevirapin.

PIer

Amprenavir 1200 mg BID

(Indinavir 1200 mg BID)

Amprenavir AUC: ↑ 90 %

Indinavir:

De rette doser til denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Atazanavir

Interaktion er ikke undersøgt.

Kombination af atazanavir

med eller uden ritonavir og

CRIXIVAN er ikke tilrådelig

på grund af forøget risiko for

hyperbilirubinæmi (se pkt.

4.4).

Ritonavir 100 mg BID

(Indinavir 800 mg BID)

Ritonavir 200 mg BID

(Indinavir 800 mg BID)

Ritonavir 400 mg BID

(Indinavir 800 mg BID)

Ritonavir 400 mg BID

(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir 100 mg BID

(Indinavir 400 mg BID)

Indinavir AUC

178 %

Indinavir C

11 gange;

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC:

72 %

Ritonavir C

62 %

Indinavir AUC

266 %

Indinavir C

24 gange;

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC:

96 %

Ritonavir C

371 %

Indinavir AUC

220 %

Indinavir C

:↑ 24 gange

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC

Indinavir AUC

68 %

Indinavir C

: ↑ 10 gange

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC

Indinavir AUC and C

: ↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

historisk kontrol

De rette doser til denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Præliminære kliniske data

antyder, at CRIXIVAN 400

mg i kombination med

ritonavir 100 mg, når begge

administreres peroralt to

gange dagligt, kan være et

alternativt dosisregimen (se

pkt. 5.2). En boostet dosis på

800 mg indinavir/100 mg

ritonavir to gange dagligt

medfører øget risiko for

bivirkninger.

Saquinavir 600 mg SD (hård

gelkapselformulering)

(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir 800 mg SD (blød

gelkapselformulering)

(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir 1200 mg SD (blød

gelkapselformulering)

(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir AUC:

500 %

Saquinavir C

190 %

(I forhold til saquinavir 600 mg SD (hård gel-

formulering) alene)

Saquinavir AUC:

620 %

Saquinavir C

450 %

(I forhold til saquinavir 800 mg SD (blød gel-

formulering) alene)

Saquinavir AUC:

360 %

Saquinavir C

450 %

(I forhold til saquinavir 1200 mg (blød gel-

formulering) alene)

Designet for undersøgelsen tager ikke hensyn

til en definitiv vurdering af saquinavirs

indvirkning på indinavir, men antyder at der

er mindre end to gange stigning i indinavirs

ved samtidig administration med

saquinavir.

De rette doser til denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Antibiotika

Sulfamethoxazol/ Trime-

thoprim

800 mg/160 mg BID

(Indinavir 400 mg QID)

Indinavirs AUC og C

(I forhold til indinavir 400 mg QID alene)

Sulfamethoxazols AUC og C

Indinavir og

sulfamethoxazol/trimethoprim

kan administreres samtidigt

uden dosisjustering.

Antimykotika

Fluconazol 400 mg QD

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir AUC: ↓ 24 %

Indinavir C

(I forhold til indinavir 1000 mg TID alene)

Indinavir og fluconazol kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Itraconazol 200 mg BID

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

: ↑ 49 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Ved samtidig administration

af itraconazol anbefales

dosisreduktion af CRIXIVAN

til 600 mg hver 8. time.

Ketoconazol 400 mg QD

(Indinavir 600 mg TID)

Ketoconazol 400 mg QD

(Indinavir 400 mg TID)

Indinavir AUC: ↓ 20 %

Indinavir C

: ↑ 29 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Indinavir AUC ↓ 56 %

Indinavir C

↓ 27 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Dosisreduktion af

CRIXIVAN til 600 mg hver

8. time bør overvejes.

Antimykobakterielle læge-

midler

Isoniazid 300 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC og C

: ↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Isoniazid AUC og C

Indinavir og isoniazid kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Rifabutin 300 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Rifabutin 150 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC ↓ 34 %

Indinavir C

: ↓ 39 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Rifabutin AUC: ↑ 173 %

Rifabutin C

: ↑ 244 %

(I forhold til rifabutin 300 mg QD alene)

Indinavir AUC: ↓ 32 %

Indinavir C

: ↓ 40 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Rifabutin AUC*: ↑ 54 %

Rifabutin C

min*

: ↑ 99 %

(*I forhold til rifabutin 300 mg QD alene.

Data er ikke tilgængelige vedr.

sammenligning af rifabutin 150 mg QD

sammen med indinavir 800 mg TID og en

referencedosis på 150 mg rifabutin alene)

Dosisreduktion af rifabutin og

dosisøgning af CRIXIVAN er

ikke bekræftet i kliniske

undersøgelser. Derfor bør

disse ikke gives samtidigt.

Hvis behandling med

rifabutin er påkrævet, bør

alternative lægemidler til

behandling af hiv-infektion

søges.

Rifampicin 600 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

92 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Denne effekt skyldes rifampicins induktion af

CYP3A4.

Brug af rifampicin sammen

med indinavir er

kontraindiceret.

ANALGETIKA

Methadon 20-60 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC: ↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID historisk

kontrol)

Methadon AUC and C

Indinavir og methadon kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTIARYTMIKA

Quinidin 200 mg SD

(Indinavir 400 mg SD)

Indinavir AUC og C

: ↔

(I forhold til indinavir 400 mg SD)

Quinidinkoncentration forventelig

(indinavirs CYP3A4-hæmning)

Forsigtighed tilrådes og

monitorering af den

terapeutiske koncentration

anbefales for quinidin, når

dette administreres sammen

med CRIXIVAN. Brugen af

indinavir/ritonavir sammen

med quinidin er kontraindic-

eret.

ASTMAMIDLER

Theophyllin 250 mg SD

(Indinavir 800 mg TID)

Theophyllin AUC og C

: ↔

Indinavir og theophyllin kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

Ikke undersøgt; kombineret administration

kan medføre øget warfarinkoncentration.

Dosisjustering af warfarin kan

være nødvendig.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin, phenobarbital

phenytoin

Indinavir hæmmer CYP3A4 og forventes

derfor at øge disse antikonvulsivas

plasmakoncentration. Samtidig brug af

lægemidler, der inducerer CYP3A4, såsom

carbamazepin, phenobarbital og phenytoin,

kan reducere indinavirs plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

disse lægemidler

administreres samtidigt med

indinavir.

ANTIDEPRESSIVA

Venlafaxin 50 mg TID

(Indinavir 800 mg SD)

Indinavir AUC:

28 %

(I forhold til indinavir 800 mg SD alene)

Venlafaxin og den aktive metabolit O-

desmethyl-venlafaxin:

Klinisk signifikans af dette

fund er ukendt.

ANTIPSYKOTIKA

Quetiapin

Ikke undersøgt.

På grund af indinavirs hæmning af CYP3A

forventes koncentrationen af quetiapin at

stige.

Samtidig administration af

indinavir og quetiapin kan

øge plasmakoncentrationen af

quetiapin og medføre

quetiapin-relateret toksicitet

herunder koma. Samtidig

administration af quetiapin og

indinavir er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

CALCIUMANTAGONISTER

Dihydropyridin: fx felodipin,

nifedipin, nicardipin

dihydropyridin

calciumantagonistkoncentration

Calciumantagonister metaboliseres ved hjælp

af CYP3A4, der hæmmes af indinavir.

Forsigtighed tilrådes og

klinisk monitorering af

patienterne anbefales.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

NATURLÆGEMIDLER

Perikon (Hypericum

perforatum) 300 mg TID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

54 %

Indinavir C

: ↓ 81 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Reduktion af indinavirkoncentrationen på

grund af induktion af

lægemiddelmetabolisering og/eller perikons

transportproteiner.

Naturlægemidler, der

indeholder perikon er

kontraindiceret sammen med

CRIXIVAN. Hvis en patient

allerede får perikon, skal dette

stoppes og virusniveauerne,

og om muligt

indinavirkoncentrationen,

kontrolleres.

Indinavirkoncentrationen kan

øges ved seponering af

perikon, og det kan være

nødvendigt at øge dosis for

CRIXIVAN. Den

inducerende virkning kan

vare i op til 2 uger efter

seponering af behandling med

perikon.

HISTAMIN H

2

-ANTAGONIST

Cimetidin 600 mg BID

(Indinavir 400 mg SD)

Indinavir AUC og C

(I forhold til indinavir 400 mg SD alene)

Indinavir og cimetidin kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin, simvastatin

Indinavir hæmmer CYP3A4 og forventes

derfor at øge plasmakoncentrationen af de

HMG-CoA-reduktasehæmmere markant, som

er yderst afhængige af CYP3A4-

metabolismen.

Kombination er

kontraindiceret pga. risiko for

myopati, herunder

rhabdomyolyse.

Rosuvastatin

Interaktion er ikke undersøgt.

Interaktionsundersøgelse med

lopinavir/ritonavir + rosuvastatin:

Rosuvastatin AUC

2.08 gange

Rosuvastatin C

4.66 gange

(Ukendt mekanisme)

Kombination anbefales ikke.

Atorvastatin

atorvastatinkoncentration

Atorvastatin er mindre afhængig af CYP3A4

mht. metabolisme end lovastatin eller

simvastatin

Brug den lavest mulige dosis

atorvastatin med omhyggelig

monitorering. Forsigtighed

tilrådes.

Pravastatin, fluvastatin

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatins og fluvastatins metabolisme er

ikke afhængig af CYP3A4. Interaktion via

indvirkning på transportproteinerne kan ikke

udelukkes.

Interaktion ukendt. Hvis

alternativ behandling ikke er

tilgængelig, bør disse

anvendes med omhyggelig

monitorering.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Koncentrationen af ciclosporin (CsA) øges

markant hos patienter på PIer, herunder

indinavir.

CsA-koncentrationen kræver

progressiv dosisjustering med

anvendelse af terapeutisk

lægemiddelmonitorering.

ORALE KONTRACEPTIVA

Norethindron/ethinylestradiol

1/35 1 mcg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Norethindron AUC: ↑ 26 %

Norethindron C

: ↑ 44 %

Indinavir og

norethindron/ethinylestradiol

1/35 kan administreres

samtidigt uden dosisjustering.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

PDE5-HÆMMER

Sildenafil 25 mg SD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

11 %

Sildenafil AUC

340 %

Samtidig administration af CRIXIVAN og

sildenafil medfører sandsynligvis stigning i

sildenafil ved kompetitiv hæmning af

metabolismen.

Sildenafil-dosis bør ikke

overstige max. 25 mg i en 48-

timers periode hos patienter,

der samtidig får

indinavirbehandling.

Vardenafil 10 mg SD

(Indinavir 800 mg TID)

Vardenafil AUC: ↑ 16 gange

Samtidig administration af CRIXIVAN og

vardenafil medfører sandsynligvis stigning i

vardenafil ved kompetitiv hæmning af

metabolismen.

Vardenafil-dosis bør ikke

overstige max. 2,5 mg i en

24-timers periode hos

patienter, der samtidig får

indinavirbehandling.

Tadalafil

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig administration af CRIXIVAN og

tadalafil medfører sandsynligvis stigning i

tadalafil ved kompetitiv hæmning af

metabolismen.

Tadalafil-dosis bør ikke

overstige max. 10 mg i en 72-

timers periode hos patienter,

der samtidig får

indinavirbehandling.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam (parenteral)

Kombineret administration, som endnu ikke

er undersøgt, forventes at øge koncentrationen

af midazolam signifikant, især når midazolam

gives peroralt.

Midazolam metaboliseres ekstensivt af

CYP3A4.

CRIXIVAN og oral

midazolam bør ikke

administreres samtidigt (see

pkt. 4.3). Forsigtighed bør

udvises ved samtidig

administration af CRIXIVAN

og parenteral midazolam.

Hvis CRIXIVAN

administreres samtidigt med

parenteral midazolam, bør det

gøres på en intensivafdeling

med tæt klinisk monitorering

i tilfælde af

respirationsdepression

og/eller forlænget sedering.

Dosisjustering af midazolam

bør overvejes, især hvis der

gives mere end en enkelt

dosis midazolam.

STEROIDER

Dexamethason

Interaktion er ikke undersøgt.

dexamethasoneksponering forventelig

(CYP3A-hæmning).

indinavirs plasmakoncentrationer

forventelig (CYP3A-induktion).

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

dexamethason administreres

samtidigt med indinavir.

Tabel

2.

Interaktioner

og

dosisrekommandationer

sammen

med

andre

lægemidler

INDINAVIR BOOSTET MED INDINAVIR. Specifikke interaktionsundesøgelser er ikke udført

med den boostede dosis af indinavir 400 mg og ritonavir 100 mg.

Interaktioner mellem indinavir/ritonavir og andre lægemidler fremgår af tabellerne nedenfor (stigning

er vist som "↑", fald som "↓", ingen ændring (≤ +/-20%) som "↔", enkeltdosis som "SD", én gang

dagligt som "QD", to gange dagligt som "BID", tre gange dagligt som "TID", og fire gange dagligt

som "QID").

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTI-INFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑ 90 %

med 800 mg TID indinavir alene (se tabel

1). Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64 %

med 100 mg BID ritonavir alene (i forhold

til amprenavir 1200 mg BID alene).

Ritonavir øger amprenavirs

serumkoncentration som følge af CYP3A4-

hæmning.

Interaktionsdata er ikke tilgængelige vedr.

administration af indinavir/ritonavir og

amprenavir.

De rette doser for denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Ritonavir oral opløsning bør

ikke administreres samtidigt

med amprenavir oral

opløsning til børn på grund af

risikoen for toksicitet fra

hjælpestofferne i de to

formuleringer.

Efavirenz 600 mg QD (Indina-

vir/ritonavir 800/100 BID)

Indinavir AUC: ↓ 25 %

Indinavir C

↓ 50 %

(I forhold til indinavir/ritonavir 800/100

BID alene)

Ritonavir AUC ↓ 36 %

Ritonavir C

: ↓ 39 %

Efavirenz AUC og C

: ↔

Dosisøgning af

indinavir/ritonavir, når dette

gives sammen med efavirenz

er ikke undersøgt.

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Nedsat indinavirkoncentration og øget

rifabutinkoncentration er forventelig.

Der kunne ikke gives

dosisrekommandation for

indinavir/ritonavir sammen

med rifabutin, derfor

anbefales kombinationen

ikke. Hvis behandling med

rifabutin er påkrævet, bør der

søges alternative lægemidler

til behandling af hiv-

infektion.

Rifampicin

Rifampicin er en stærk CYP3A4-induktor

og har forårsaget et fald på 92 % i indinavirs

AUC, hvilket kan medføre virologisk svigt

og resistensudvikling. Under forsøg på at

overvinde den øgede eksponering ved at øge

dosis af andre proteasehæmmere sammen

med ritonavir, sås en høj frekvens af

leverreaktioner.

Kombinationen af rifampicin

og CRIXIVAN og samtidig

administration af ritonavir i

lav dosis er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Andre anti-infektiva

Atovaquon

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Ritonavir inducerer glucuronidering og som

følge heraf forventes fald i atovaquons

plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

atovaquon administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Erothromycin, itraconazol

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

erythromycins og itraconazols

plasmakoncentrationer.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

erythromycin eller

itraconazol administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Ketoconazol

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

ketoconazols plasmakoncentration.

Samtidig administration af ritonavir og

ketoconazol medførte øget incidens af

gastrointestinale og hepatiske bivirkninger.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

ketoconazol administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Dosisreduktion af

ketoconazol bør overvejes,

når dette administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

ANALGETIKA

Fentanyl

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

fentanyls plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

fentanyl administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Methadon

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Der er ingen signifikant virkning af ikke-

boostet indinavir på methadons AUC (se

tabel 1 ovenfor).

Der er observeret fald i methadons AUC

sammen med andre ritonavir-boostede

proteasehæmmere.

Ritonavir kan inducere glucuronidering af

methadon.

Det kan være nødvendigt at

øge methadondosis, når det

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Dosisjustering bør overvejes

på basis af patientens kliniske

respons på

methadonbehandlingen.

Morphin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Morphinkoncentrationen kan falde på grund

af induktion af glucuronidering i forbindelse

med samtidig administration af ritonavir.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

morphin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

ANTIARYTMIKA

Digoxin 0,4 mg SD

Ritonavir 200 mg BID

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Digoxin AUC: ↑ 22 %.

Ritonavir kan øge

digoxinkoncentrationen på

grund af modificering af P-

glycoproteinmedieret

digoxinefflux. Omhyggelig

monitorering af

digoxinkoncentrationen

anbefales, når digoxin

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

Ritonavir 400 mg BID

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

R-warfarinkoncentrationen kan falde,

hvilket fører til reduceret antikoagulation på

grund af ritonavirs induktion af CYP1A2 og

CYP2C9.

Antikoagulationsparametrene

bør monitoreres, når warfarin

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

carbamazepins plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

carbamazepin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Divalproex, lamotrigin,

phenytoin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Ritonavir inducerer oxidering ved CYP2C9

samt glucuronidering og som følge heraf

forventes det at reducere

plasmakoncentrationen af antikonvulsiva.

Omhyggelig monitorering af

serumkoncentrationen eller

den terapeutiske virkning, når

disse lægemidler

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir. Phenytoin

kan reducere ritonavirs

serumkoncentration.

ANTIDEPRESSIVA

Trazodon 50 mg SD

Ritonavir 200 mg BID

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Trazodon AUC: ↑ 2,4 gange.

En stigning i incidensen af

trazodonrelaterede bivirkninger blev

observeret, når dette blev administreret

samtidigt med ritonavir.

Kombinationen af trazodon

og indinavir/ritonavir bør

anvendes med forsigtighed

ved at initiere behandling

med trazodon i laveste

dosering og monitorere mht.

klinisk respons og

tolerabilitet.

ANTIHISTAMINER

Fexofenadin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Ritonavir kan modificere P-

glycoproteinmedieret fexofenadinefflux, når

det ved samtidig administration medfører

øget koncentration af fexofenadin.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

fexofenadin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Loratidin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

loratidins plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

loratidin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

CALCIUMANTAGONISTER

Diltiazem 120 mg QD

(Indinavir/ritonavir 800/100 BID

Diltiazem AUC

0-24t

: ↑ 43 %.

Indinavir/ritonavir AUC: ↔

Dosismodificering af

calciumantagonister bør

overvejes, når de

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir, da det kan

medføre øget respons.

Amlodipin 5 mg QD

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID)

Amlodipin AUC

0-24t

: ↑ 80 %

Indinavir/ritonavir AUC: ↔

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMERE

Samme anbefalinger som for

indinavir uden ritonavir-

boosting (se tabel 1).

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID)

Efter initiering af behandling med

indinavir/ritonavir 800/100 BID eller

lopinavir/ritonavir 400/100 BID var det

nødvendigt med dosisreduktion af

ciclosporin til 5-20% af tidligere dosis for at

opretholde ciclosporin-koncentrationen

inden for det terapeutiske område i én

undersøgelse.

Dosisjustering af ciclosporin

bør foretages i henhold til

den lavest målte ciclosporin

koncentration i blodet.

Tacrolimus

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

tacrolimus' plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

tacrolimus administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

PDE5-HÆMMER

Sildenafil, tadalafil

Interaktion er ikke undersøgt.

For sildenafil og tadalafil

gælder de samme

anbefalinger som for

indinavir uden ritonavir-

boosting (se tabel 1).

Vardenafil

Interaktion er ikke undersøgt.

Vardenafildosis bør ikke

overstige max. 2,5 mg over

en 72-timers periode, når det

gives sammen med en boostet

proteasehæmmer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

buspirons plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

buspiron administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Midazolam (parenteral)

Interaktion med indinavir/ritonavir.

Kombineret administration, som endnu ikke

er undersøgt, forventes at øge

koncentrationen af midazolam signifikant,

især når midazolam gives peroralt

(CYP3A4-hæmning).

CRIXIVAN bør ikke

administreres samtidigt med

ritonavir og oral midazolam

(see pkt. 4.3). Forsigtighed

bør udvises ved samtidig

administration af CRIXIVAN

og ritonavir samt parenteral

midazolam. Hvis CRIXIVAN

og ritonavir administreres

samtidigt med parenteral

midazolam, bør det gøres på

en intensivafdeling med tæt

klinisk monitorering i

tilfælde af

respirationsdepression

og/eller forlænget sedering.

Dosisjustering af midazolam

bør overvejes, især hvis der

gives mere end en enkelt

dosis midazolam.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

STEROIDER

Dexamethason

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

dexamethasoneksponering forventes

(CYP3A-hæmning).

indinavirs plasmakoncentrationer kan

forventes (CYP3A-induktion).

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

dexamethason administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

For information om effekt af diæt eller mad på indinavirabsorption (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der findes ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide patienter.

Indinavir bør kun bruges under graviditet, hvis de potentielle fordele retfærdiggør de potentielle risici

for fostret. Taget i betragtning at betydeligt lavere eksponering før fødslen er set i en lille undersøgelse

af hiv-inficerede gravide patienter, og de begrænsede data fra denne population, anbefales det ikke at

bruge indinavir til hiv-inficerede gravide patienter (se pkt. 5.2)

Hyperbilirubinæmi, fortrinsvis rapporteret som forhøjet indirekte bilirubin, er observeret hos 14 % af

patienterne under behandling med indinavir. Da det er uvist,

om indinavir vil forværre fysiologisk

hyperbilirubinæmi hos nyfødte, må det nøje overvejes, om indinavir skal anvendes til gravide kvinder

omkring fødselstidspunktet (se pkt. 4.8).

Rhesusaber

fremkaldte

administration

indinavir

nyfødte

mild

eksacerbation

forbigående fysiologiske hyperbilirubinæmi, der ses hos disse arter efter fødsel. Administration af

indinavir til gravide Rhesusaber i tredje trimester fremkaldte ikke en tilsvarende eksacerbation hos

nyfødte; imidlertid sås kun begrænset placentaoverførsel af indinavir.

Amning

anbefales

hiv-smittede

kvinder,

undgå

overførsel

hiv,

ikke

under

nogen

omstændigheder ammer deres børn. Det er uvist, om indinavir udskilles i human mælk. Mødre bør

instrueres i at ophøre med amning under behandling.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data vedrørende potentiel effekt af CRIXIVAN-behandling på fertiliteten

hos mænd eller kvinder.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført studier af indvirkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der

er ingen data, der viser, at indinavir påvirker evnen til at køre bil og anvende maskiner. Patienterne bør

imidlertid informeres om, at svimmelhed og sløret syn er rapporteret under behandling med indinavir.

4.8

Bivirkninger

Nefrolitiasis forekom hos ca. 10 % af de patienter, der blev behandlet med den anbefalede (uboostede)

dosis CRIXIVAN i en poolet analyse af kontrollerede kliniske undersøgelser (se også tabellen

nedenfor samt pkt. 4.4).

Kliniske bivirkninger, af investigatorerne indberettet som muligvis, sandsynligvis eller definitivt

relaterede

CRIXIVAN,

patienterne

behandlet

CRIXIVAN,

alene

eller

kombination med NRTI (n=309), i 24 uger er listet nedenfor. Mange af disse bivirkninger blev også

fundet

almindeligt

eller

hyppigt

forekommende

tilstande

denne

befolkningsgruppe.

Disse

bivirkninger var: kvalme (35,3 %), hovedpine (25,2 %), diarré (24,6 %), asteni/træthed (24,3 %),

udslæt (19,1 %), smagsforstyrrelse (19,1 %), tør hud (16,2 %), abdominalsmerter (14,6 %), opkastning

(11,0 %) og svimmelhed (10,7 %). Med undtagelse af tør hud, udslæt og smagsforstyrrelser var

forekomsten af bivirkninger den samme eller højere hos patienter i antiretroviral nukleosidanalog-

kontrolgruppen end hos patienter behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombination med NRTI.

Denne overordnede sikkerhedsprofil forblev ens for 107 patienter behandlet med CRIXIVAN alene

eller i kombination med NRTI i op til 48 uger. Bivirkninger, inklusive nefrolitiasis, kan føre til

seponering.

I kontrollerede, kliniske undersøgelser, udført over hele verden, blev indinavir administreret alene

eller

kombination

andre

antiretrovirale

stoffer

(zidovudin,

didanosin,

stavudin

og/eller

lamivudin) til ca. 2.000 patienter, af hvilke hovedparten var voksne mænd af europæisk afstamning

(15 % kvinder).

Indinavir

ændrede

ikke

type,

frekvens

eller

sværhedsgrad

vigtigste,

kendte

bivirkninger

forbundet med anvendelse af zidovudin, didanosin eller lamivudin.

Følgende bivirkninger er rapporteret for CRIXIVAN under kliniske undersøgelser hos voksne og/eller

efter

markedsføring,

når

CRIXIVAN

blev

givet

monoterapi

og/eller

kombination

antiretroviral terapi (CART).

Meget almindelige (≥ 1/10); Almindelige (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100);

Sjældne (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); Meget sjældne (< 1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Der er også rapporteret bivirkninger efter markedsføring*; da disse er

kommet fra spontane rapporter kan incidensen ikke vurderes.

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

CRIXIVAN

Blod- og lymfesystem

Meget

almindelig

Ikke kendt*

Stigning i middelcellevolumen, fald i neutrofiler

Øget antal spontane blødninger hos patienter med

hæmofili, anæmi inklusive akut hæmolytisk anæmi;

trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Immunsystemet

Ikke kendt*

Anafylaktiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Ikke kendt*

Debuterende diabetes mellitus eller hyperglykæmi,

eller forværring af allerede eksisterende diabetes

mellitus, hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi.

Nervesystemet

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Hovedpine, svimmelhed

Insomnia, hypæstesi, paræstesi

Oral paræstesi

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

CRIXIVAN

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Kvalme; opkastning; diarré; dyspepsi

Flatulens, tør mund, syreregurgitation

Hepatitis

inklusive

rapporter

leversvigt;

pancreatitis

Lever og galdeveje

Meget

almindelig

Ikke kendt*

Isoleret asymptomatisk hyperbilirubinæmi, stigning

i ALAT og ASAT

Abnorm leverfunktion

Hud og subkutane væv

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Udslæt, tør hud

Pruritus

Udslæt inklusive erythema multiforme og Stevens-

Johnsons syndrom, overfølsomhedsvaskulit,

alopeci, hyperpigmentering, urticaria, nedgroede

tånegle og/eller paronychia.

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig

Ikke kendt*

Myalgi

Myositis, rhabdomyolyse, stigning i kreatinkinase,

osteonekrose (se pkt. 4.4), periartritis

Nyrer og urinveje

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Hæmaturi, proteinuri, krystalluri

Nefrolitiasis, dysuri

Nefrolitiasis, i nogle tilfælde med nyreinsufficiens

eller akut nyresvigt; pyelonefritis, interstitiel

nefritis, i nogle tilfælde associeret med

krystalaflejringer af indinavir. Hos nogle patienter

svandt den interstitielle nefritis ikke ved seponering

af behandling med indinavir; nyreinsufficiens,

nyresvigt, leukocyturi (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Asteni/træthed, smagsforstyrrelser, mavesmerter

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immundefekt

kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nefrolitiasis

Der er rapporteret om nefrolitiasis, inkluderende lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusive

mikroskopisk hæmaturi) hos ca. 10 % (252/2.577) af de patienter, der fik CRIXIVAN i kliniske

undersøgelser i den anbefalede dosis sammenlignet med 2,2 % i kontrolgrupperne. Generelt blev disse

hændelser ikke forbundet med renal dysfunktion og blev løst med hydrering og midlertidig seponering

af behandlingen (fx 1-3 dage).

Hyperbilirubinæmi

Der er rapporteret om isoleret asymptomatisk hyperbilirubinæmi (totalbilirubin ≥2,5 mg/dl, 43 µmol/l)

overvejende som forhøjet indirekte bilirubin og sjældent forbundet med stigning i ALAT, ASAT eller

alkalisk fosfatase hos ca. 14 % af de patienter, der blev behandlet med CRIXIVAN alene eller i

kombination med andre antiretrovirale lægemidler. De fleste patienter fortsatte behandlingen med

CRIXIVAN uden dosisreduktioin, og bilirubinværdierne faldt gradvis mod baseline.

Hyperbilirubinæmi forekom hyppigere ved doser over 2,4 g/dag i sammenligning med doser under 2,4

g/dag.

Pædiatrisk population

Hos pædiatriske patienter (≥ 3 år) i kliniske undersøgelser var bivirkningsprofilen den samme som hos

voksne patienter med undtagelse af en højere frekvens af nefrolitiasis på 29 % (20/70) hos pædiatriske

patienter, der var blevet behandlet med CRIXIVAN. Asymptomatisk pyuri af ukendt ætiologi sås hos

10,9 % (6/55) af de pædiatriske patienter, der fik CRIXIVAN. Nogle af disse hændelser var forbundet

med en let stigning i serumkreatinin.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der har været rapporter om human overdosis med CRIXIVAN. De hyppigst rapporterede symptomer

gastrointestinale

(fx kvalme,

opkastning,

diarré)

renale

nefrolitiasis,

lændesmerter,

hæmaturi).

Det vides ikke om indinavir er dialyserbart ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, proteasehæmmer, ATC kode:

J05AE02

Virkningsmekanisme

Indinavir hæmmer rekombinant hiv-1 og hiv-2 protease med ca. 10 gange selektivitet for hiv-1 i

forhold

hiv-2

proteinase.

Indinavir

bindes

reversibelt

proteaseaktive

site,

hæmmer

kompetitivt enzymet og forebygger derved den spaltning af det virale precursor polyprotein, som sker

under modning af den nydannede, virale partikel. De derfor umodne partikler er non-infektiøse og ude

af stand til at etablere nye infektionscykler. Indinavir hæmmer ikke de eukaryote proteaser, human

renin, human katepsin D, human elastase og human faktor Xa i signifikant grad.

Mikrobiologi

Indinavir medierede i koncentrationer på 50-100 nM 95 % hæmning (IC

) af viral spredning (i

forhold til en ubehandlet virusinficeret kontrol) i humane T-lymfocytcellekulturer og primære humane

monocytter/makrofager

inficeret

henholdsvis

hiv-1

varianterne

LAI,

makrofagtrofisk variant SF-162. Indinavir i koncentrationer på 25-100 nM medierede 95 % hæmning

af viral spredning i kulturer af mitogenaktiverede blodmononukleare celler fra perifert blod inficeret

med forskellige, primære kliniske isolater af hiv-1, inklusive isolater som var resistente over for

zidovudin,

samt

non-nukleosid

revers

transcriptasehæmmere.

sås

synergistisk

antiretroviral

aktivitet, når humane T-lymfeceller inficerede med LAI varianten af hiv-1 blev inkuberet med

indinavir og enten zidovudin, didanosin eller en non-nukleosid revers transcriptasehæmmer.

Lægemiddelresistens

Nedsat suppression af virus-RNA forekom hos nogle patienter; CD4-celletallet holdt sig imidlertid

ofte over niveauet fra før behandlingen. Når nedsat virus-RNA-suppression opstod, var det typisk

forbundet med erstatning af cirkulerende følsomme virus med resistente virusvarianter. Resistens var

korreleret

akkumulering

mutationer

virale

genom,

førte

ekspression

aminosyresubstitutioner i den virale protease.

Mindst 11 aminosyresteder i proteasen er blevet associeret med indinavirresistens: L10, K20, L24,

M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 og L90. Baggrunden for deres resistensbidrag er imidlertid

kompleks. Ingen af disse substitutioner var hverken nødvendige for eller tilstrækkelige til resistens. Fx

kunne ingen enkeltsubstition eller substitutionspar skabe målelig (

fire gange) indinavirresistens, og

resistensniveauet var afhængig af måden flere substitutioner kombineredes på. Generelt skyldtes

højere

resistensniveauer

imidlertid

co-ekspression

større

antal

substitutioner

identificerede positioner. Blandt patienter der oplevede viral RNA rebound under monoterapi med

indinavir, 800 mg hver 8 time, sås der hos de fleste patienter kun substitution i 3 af disse positioner:

V82 (til A eller F), M46 (til I eller L) og L10 (til I eller R). Andre substitutioner sås mindre hyppigt.

De observerede aminosyresubstitutioner sås at akkumulere sekventielt og ikke i nogen konsistent

rækkefølge, sandsynligvis på grund af vedvarende virusreplikation.

Det bør bemærkes at faldet i suppression af virus-RNA sås hyppigere, når behandling med indinavir

blev initieret ved lavere doser end den anbefalede orale dosis på 2,4 g/dag. Derfor bør behandling

med indinavir initieres ved den anbefalede dosis for at øge suppressionen af virusreplikation og

dermed hæmme udviklingen af resistent virus.

Samtidig brug af indinavir og nukleosidanaloger (over for hvilke patienten er naiv) kan mindske

risikoen for udvikling af resistens over for både indinavir og nukleosidanaloger. I en sammenlignende

undersøgelse, gav kombinationsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin plus

didanosin) beskyttelse mod selektion af virus med mindst en resistensassocieret aminosyresubstitution

over for både indinavir (fra 13/24 til 2/20 ved behandlingsuge 24) og over for nukleosidanalogerne

(fra 10/16 til 0/20 ved behandlingsuge 24).

Krydsresistens

Isolater fra hiv-1 patienter med nedsat følsomhed overfor indinavir udviste varierende mønstre og

grader af krydsresistens overfor serier af

forskellige hiv-proteasehæmmere, inklusive ritonavir og

saquinavir. Fuldstændig krydsresistens fandtes mellem indinavir og ritonavir, medens krydsresistens

over for saquinavir varierede mellem isolaterne. Mange af de protease-aminosyresubstitutioner, som er

fundet at være associeret med resistens over for ritonavir og saquinavir, er også forbundet med

resistens over for indinavir.

Farmakodynamiske virkninger

Voksne

Behandling

indinavir

alene

eller

kombination

andre

antiretrovirale

stoffer

(dvs.

nukleosidanaloger) er indtil nu dokumenteret at reducere den virale belastning og at øge CD4-

lymfocytter hos patienter med CD4-celletal < 500 celler/mm

I en publiceret undersøgelse blev 20 hiv-inficerede patienter med upåviselig virusbelastning i plasma

(< 200 kopier/ml), og som fik indinavir 800 mg hver 8. time, skiftet over til indinavir/ritonavir

400/100 mg hver 12. time i et åbent, cross-over design. 18 patienter fuldførte undersøgelsen til uge 48.

Virusbelastningen forblev < 200 kopier/ml i 48 uger hos alle patienterne.

En anden publiceret undersøgelse vurderede effekt og sikkerhed for indinavir/ritonavir 400/100 mg

hver 12. time hos 40 antiretroviralt naive patienter. 30 forsøgspersoner fuldførte 48 ugers behandling.

Ved uge 4 var indinavirs C

500 ng/ml med væsentlig variabilitet i minimumsværdien (5-8100

ng/ml). Ved analyse af intent-to-treat havde 65 % af patienterne hiv RNA <400 kopier/ml, og 50 %

havde en virusbelastning på < 50 kopier/ml; ved analyse af on-treatment havde 96 % af disse hiv RNA

< 400 kopier/ml, og 74 % havde en virusbelastning på < 50 kopier/ml.

80 antiretroviralt naive patienter blev inkluderet i en tredje publiceret undersøgelse. I denne åbne ikke-

randomiserede undersøgelse med én arm blev patienterne behandlet med stavudin og lamivudin plus

indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time. 62 patienter fuldførte undersøgelsen til uge 96. I

analyserne af intent-to-treat og on-treatment var andelen af patienter med hiv RNA < 50 kopier/ml

henholdsvis 68,8 % og 88,7 % ved uge 96.

Indinavir alene eller i kombination med nukleosidanaloger (zidovudin/stavudin og lamivudin) har vist

at forsinke den kliniske progressionsrate sammenlignet med nukleosidanaloger og yder en vedvarende

effekt på viralmængden og CD4-tallet.

Hos patienter,

der havde fået

zidovudin, reducerede yderligere behandling med en kombination af

indinavir, zidovudin og lamivudin sandsynligheden for aids-definerende sygdomme eller død (ADID)

efter 48 uger fra 13 % til 7 % sammenlignet med lamivudin og zidovudin. Hos antiretroviralt naive

patienter reducerede indinavir ligeledes, med og uden zidovudin, sandsynligheden for ADID efter

48 uger fra 15 % med zidovudin alene til ca. 6 % med indinavir alene eller i kombination med

zidovudin.

Effekten

viralmængden

betydeligt

mere

udtalt

patienter

behandlet

indinavir

kombination med nukleosidanaloger, men andelen af patienter med serumviral RNA under grænsen

for kvantifikation (500 kopier/ml) varierede undersøgelserne imellem ved uge 24 fra 40 % til mere end

80 %. Denne andel synes at forblive stabil over længerevarende follow-up perioder. Ligeledes synes

effekten på CD4-celletal at være mere udtalt hos patienter behandlet med indinavir i kombination med

nukleosidanaloger sammenlignet med indinavir alene. Denne effekt er vedvarende i undersøgelser,

også efter længerevarende follow-up perioder.

Pædiatrisk population

kliniske

undersøgelser

pædiatriske

patienter

alderen

4-15

år)

designet

karakterisere

indinavirs

sikkerhed,

antiretroviral

aktivitet

farmakokinetik i

kombination

stavudin og lamivudin. I én undersøgelse var andelen af patienter med plasmaviral RNA under

400 kopier/ml

60 % i

middelstigningen

CD4-celletal

242 celler/mm

middelstigningen af CD4-celletal var, angivet i procent, 4,2 %. I uge 60 var andelen af patienter med

plasmaviral RNA under 400 kopier/ml 59 %. I en anden undersøgelse var andelen af patienter med

plasmaviral

under

400 kopier/ml

59 % i

middelstigningen

CD4-celletal

73 celler/mm

, og middelstigningen af CD4-celletal var, angivet i procent, 1,2 %. I uge 24 var andelen

af patienter med plasmaviral RNA under 400 kopier/ml 60 %.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Indinavir absorberes hurtigt i fastende tilstand med 0,8 times varighed ± 0,3 time (middelværdi ± S.D.)

maksimalt

plasmaniveau

nås.

dosisintervallet

200-800 mg

øgningen

plasmakoncentrationerne større end dosisproportional. Ved doser mellem 800 mg og 1000 mg er

afvigelsen

dosisproportionalitet

mindre

udtalt.

resultat

korte

halveringstid

1,8 ± 0,4 timer,

sås

minimal

stigning

plasmakoncentrationer

efter

gentagne

doser.

Biotilgængeligheden var ca. 65 % af en enkelt 800 mg dosis af indinavir (90 % CI, 58-72 %).

Data fra en steadystate undersøgelse på raske frivillige indikerer, at der er en daglig variation i

indinavir farmakokinetikken. Efter et dosisregime på 800 mg hver 8. time var de målte peak

plasmakoncentrationer (C

) efter morgen-, eftermiddags- og aftendosis hhv. 15.550 nM, 8.720 nM

og 8.880 nM. Tilsvarende plasmakoncentrationer 8 timer efter dosis var hhv. 220 nM, 210 nM og

370 nM. Relevansen af disse fund for ritonavir-boostet indinavir kendes ikke. Ved steady state efter et

dosisregime på 800 mg, hver 8. time, opnåede hiv-seropositive patienter i en undersøgelse geometriske

middelværdier af: AUC

0-8 timer

på 27813 nM

t, (90 % konfidensinterval = 22185, 34869), maksimale

plasmakoncentrationer

11144 nM

(90 %

konfidensinterval = 9192,

13512)

plasmakoncentrationer 8 timer efter dosering på 211 nM (90 % konfidensinterval = 163, 274).

Virkning af mad

Ved steady state efter et dosisregime på 800 mg/100 mg indinavir/ritonavirterapi hver 12. time i

kombination

fedtfattigt

måltid,

opnåedes

undersøgelse

følgende

geometriske

middelværdier: AUC

0-12 timer

på 116067 nM·t (90% konfidensinterval = 101680, 132490), maksimale

plasmakoncentrationer

19001 nM

(90%

konfidensinterval = 17538,

20588)

plasmakoncentrationer 12 timer efter dosering på 2274 nM (90% konfidensinterval = 1701, 3042) hos

raske frivillige. Der sås ingen signifikant forskel i eksponeringen, når behandlingen blev givet sammen

med et fuldfedt måltid.

Regimen med boostet indinavir. Der foreligger begrænsede data vedrørende indinavirs farmakokinetik

i forbindelse med ritonavir i lav dosis. Indinavirs farmakokinetik (400 mg) sammen med ritonavir (100

mg) givet to gange dagligt blev undersøgt i to undersøgelser. Farmakokinetisk analyse i den ene af

undersøgelserne blev udført på 19 af patienterne med gennemsnitligt AUC

0-12t

, C

og C

henholdsvis 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) og 239 (169-421 nM) for

indinavir. De farmakokinetiske parametre i den anden undersøgelse var de samme.

I hiv-inficerede pædiatriske patienter, gav et dosisregimen af indinavir hårde kapsler, 500 mg/m

hver

8. time AUC

timer

værdier på 27412 nM*t, maksimale plasmakoncentrationer på 12182 nM og

plasmakoncentrationer på 122 nM 8 timer efter dosering. AUC og maksimale plasmakoncentrationer

var generelt lig dem,

der tidligere er observeret hos hiv-inficerede voksne, som fik den anbefalede

dosis på 800 mg hver 8. time; man bør være opmærksom på at plasmakoncentrationerne 8 timer efter

dosering var lavere.

Der er vist at den systemiske eksponering for indinavir under graviditet er relativt formindsket

(PACTG 358). CRIXIVAN 800 mg hver 8. time + zidovudin 200 mg hver 8. time og lamivudin

150 mg to gange dagligt). Middel indinavir plasma AUC 0-8 timer ved 30-32 ugers gestation (n = 11)

var 9231 nM*timer, hvilket er 74 % (95 % konfidensinterval: 50 %, 86 %) lavere end hvad der blev

uger

efter

fødslen.

Seks

disse

patienter

(55 %)

havde

middel

indinavir

plasmakoncentrationer 8 timer efter doseringen (C

) under assaygrænsen for pålidelig kvantificering.

Indinavirs farmakokinetik hos disse 11 patienter 6 uger efter fødslen var generelt magen til den som

blev set hos ikke-gravide patienter i et andet studie (se pkt. 4.6).

Administration af indinavir sammen med et måltid med højt indhold af kalorier, fedt og protein

resulterede i en svækket og reduceret absorption med en reduktion på ca. 80 % i AUC og 86 %

reduktion i C

. Administration sammen med lette måltider (fx tørt ristet brød med syltetøj eller

marmelade, æblejuice og kaffe med skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker eller cornflakes med

skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker) resulterede i en plasmakoncentration sammenlignelig med

de tilsvarende fastende værdier.

Farmakokinetikken for indinavir taget som indinavirsulfatsalt (fra åbnede, hårde kapsler) blandet i

æblemos var generelt sammenlignelig med farmakokinetikken for indinavir taget fastende som hårde

kapsler. I hiv-inficerede pædiatriske patienter var indinavirs farmakokinetiske parametre i æblemos:

0-8 timer

på 26980 nM*t; maksimal plasmakoncentration på 13711 nM og plasmakoncentration på

146 nM 8 timer efter dosering.

Fordeling

Indinavir bindes ikke i udstrakt grad til humane plasmaproteiner (39 % ubundet).

Der findes ingen data vedrørende passage af indinavir ind i centralnervesystemet hos mennesker.

Biotransformation

Der er fundet 7 hovedmetabolitter og de metaboliske veje er vist at være glukuronidering ved pyridin-

nitrogenatomet, pyridin-N-oxidation med og uden 3’-hydroxylering på indanringen, 3’-hydroxylering

af indan, p-hydroxylering af phenylmethylgruppen, og N-depyridomethylering med og uden 3’-

hydroxylering. In vitro undersøgelser med humane levermikrosomer har vist at cytokrom CYP3A4 er

det eneste P450 isozym, som spiller en større rolle i den oxidative metabolisme af indinavir. Analyser

af plasma-

og urinprøver, fra personer som fik indinavir, viste at indinavirmetabolitter har ringe

proteinasehæmmende aktivitet.

Elimination

I dosisintervallet 200-1000 mg administreret til både raske frivillige og hiv-smittede patienter, fandtes

lidt større end dosisproportional stigning af indinavir i urinen. Den renale clearance (116 ml/min) af

indinavir er koncentrationsuafhængig i det kliniske dosisinterval. Mindre end 20 % af indinavir

udskilles renalt. Den gennemsnitlige urinudskillelse af uomdannet lægemiddel efter administration af

enkeltdoser givet i fastende tilstand var 10,4 % efter en 700 mg dosis og 12 % efter en 1000 mg dosis.

Indinavir blev hurtigt elimineret med en halveringstid på 1,8 timer.

Patientkarakteristika

Farmakokinetikken af indinavir synes ikke at påvirkes af race.

Der er ingen klinisk signifikante forskelle i indinavirs farmakokinetik hos hiv-seropositive kvinder

sammenlignet med hiv-seropositive mænd.

Patienter med mild til moderat leverinsufficiens og kliniske tegn på cirrose viste tegn på nedsat

metabolisme af indinavir resulterende i ca. 60 % højere gennemsnitlig AUC efter en 400 mg dosis.

Den gennemsnitlige halveringstid for indinavir steg til ca. 2,8 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er set krystaller i urinen fra rotter, én abe og én hund. Krystallerne er ikke blevet sat i forbindelse

med lægemiddelinduceret renal skade. Forhøjet thyroideavægt og thyroidal follikelcellehyperplasi som

følge af forhøjet thyroxinclearance sås hos rotter behandlet med indinavir i doser

160 mg/kg/dag.

Forhøjet levervægt forekom hos rotter behandlet med indinavir i doser

40 mg/kg/dag og blev

ledsaget af hepatocellulær hypertrofi ved doser

320 mg/kg/dag.

Den maksimale, ikke-letale, orale dosis indinavir var mindst 5000 mg/kg hos rotter og mus, den

højeste dosis undersøgt i akutte toksicitetsundersøgelser.

Rotteundersøgelser indikerer at optagelsen i hjernevæv er begrænset, distributionen ind og ud af det

lymfatiske system er hurtig og ekskretionen i mælk fra diegivende rotter er ekstensiv. Distributionen

af indinavir over placentabarrieren er signifikant hos rotter, men begrænset hos kaniner.

Mutagenicitet

Indinavir

havde

ikke

nogen

mutagen

eller

genotoksisk

aktivitet

undersøgelser

uden

metabolisk aktivering.

Karcinogenicitet

Der sås ingen karcinogenicitet hos mus ved den maksimalt tolererede dosis, svarende til en systemisk

eksposition ca. 2-3 gange højere end klinisk eksposition. Ved lignende eksposition hos rotter sås en

øget

forekomst

thyroide

adenomer,

sandsynligvis

relateret

stigning

frigørelsen

thyroideastimulerende hormon sekundært til en stigning i thyroxinclearance. Relevansen af disse fund

for mennesker er sandsynligvis begrænset.

Reproduktion

Der blev udført reproduktionsundersøgelser med rotter, kaniner og hunde (ved doser der gav systemisk

eksponering sammenlignelig med eller lidt større end human eksponering), og disse viste ingen tegn

teratogenicitet. Der

sås

ingen eksterne eller

viscerale

forandringer hos rotter,

sås

øget

forekomst af overtallige ribben samt cervikale ribben. Der sås ingen eksterne, viscerale eller skeletale

forandringer hos kaniner eller hunde. Der sås ingen virkninger på embryo/føtaloverlevelse eller

føtalvægt hos rotter og kaniner. Hos hunde sås lille stigning i resorptioner, dog var alle fostre hos

medicinbehandlede dyr levedygtige og incidencen af levende fostre hos medicinbehandlede dyr

svarede til kontrolgruppens.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri

magnesiumstearat

Kapselskal:

gelatine

titandioxid (E171)

prægeblæk: Titandioxid (E 171), indigocarmin (E 132).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale beholder. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-beholder med polypropylenlåg og folielukning, indeholdende 180, 270 eller 360 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Beholderen indeholder et fugtabsorberende middel som bør forblive i beholderen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 04 oktober 1996

Dato for seneste fornyelse: 18 juli 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om CRIXIVAN findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

CRIXIVAN 400 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder indinavirsulfat svarende til 400 mg indinavir.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 400 mg kapsel indeholder 149,6 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Kapslerne er delvis gennemsigtige, hvide og prægede CRIXIVAN™ 400 mg i grønt.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

CRIXIVAN er i kombination med antiretrovirale nukleosidanaloger indiceret til behandling af voksne

med hiv-1 infektion.

4.2

Dosering og administration

CRIXIVAN bør administreres af læger med erfaring i behandling af hiv-infektion. På basis af aktuelle,

farmakodynamiske data, skal indinavir anvendes i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Når

indinavir administreres som monoterapi, dannes hurtigt resistent virus (se pkt. 5.1).

Dosering

Den anbefalede dosis af indinavir er 800 mg oralt hver 8. time.

Data fra publicerede undersøgelser tyder på, at CRIXIVAN 400 mg i kombination med ritonavir 100

mg kan være et alternativt doseringsregimen, når begge administreres peroralt to gange dagligt. Denne

formodning er baseret på begrænsede publicerede data (se pkt. 5.2).

Dosisreduktion af indinavir til 600 mg hver 8. time bør overvejes, når itraconazol eller ketoconazol

administreres samtidigt (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion på grund af cirrose, bør indinavirdosis

reduceres til 600 mg hver 8. time. Anbefalingen er baseret på begrænsede farmakokinetiske data (se

pkt. 5.2). Patienter med alvorligt nedsat leverfunktion er ikke undersøgt; derfor kan der ikke gives

doseringsvejledning til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Sikkerhed hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt; mindre end 20 % af indinavir

udskilles imidlertid i urinen som uomdannet lægemiddel eller metabolitter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

CRIXIVANs sikkerhed og virkning hos børn under 4 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.1 og 5.2). De

tilgængelige data hos børn over 4 år er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1. og 5.2.

Administration

De hårde kapsler bør synkes hele.

Da CRIXIVAN skal tages med 8 timers intervaller, bør der udarbejdes en plan,

der er tilpasset

patienten. For optimal absorption, skal CRIXIVAN administreres uden mad, men med vand, 1 time

før, eller 2 timer efter et måltid. Alternativt kan CRIXIVAN administreres med et fedtfattigt, let

måltid.

Hvis CRIXIVAN administreres sammen med ritonavir, kan det administreres med eller uden mad.

For at sikre tilstrækkelig hydrering, anbefales det at voksne drikker mindst 1,5 liter væske i løbet af

24 timer.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Indinavir, med eller uden ritonavir, bør ikke administreres samtidigt med lægemidler, som har et

snævert terapeutisk vindue, og som er substrater af CYP3A4. Både CRIXIVANs og ritonavirs

hæmning af CYP3A4 kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, og kan

dermed medføre alvorlige eller livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

CRIXIVAN, med eller uden ritonavir, bør ikke administreres samtidigt med amiodaron, terfenadin,

cisaprid,

astemizol,

quetiapin,

alprazolam,

triazolam,

midazolam

administreret

peroralt

(mht.

forsigtighed ved parenteralt administreret midazolam se pkt. 4.5), pimozid, ergotderivater, simvastatin

eller lovastatin (se pkt. 4.4).

Kombinationen af rifampicin og CRIXIVAN med eller uden samtidig administration af ritonavir i lav

dosis er kontraindiceret (se pkt. 4.5). Samtidig brug af indinavir og naturlægemidler med perikon

(hypericum perforatum) er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Desuden må indinavir sammen med ritonavir ikke administreres samtidigt med alfuzosin, mepiridin,

piroxicam, propoxyphen, bepridil, encainid, flecainid, propafenon, quinidin, fusidinsyre, clozapin,

clorazepat, diazepam, estazolam og flurazepam.

Indinavir

må ikke gives sammen med ritonavir

til patienter med dekompenseret leversygdom, da

ritonavir hovedsageligt metaboliseres og elimineres via leveren (se pkt. 4.4).

Se produktresumé for ritonavir vedrørende yderligere kontraindikationer, når CRIXIVAN anvendes

sammen med ritonavir.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nefrolitiasis og tubulointerstitiel nefritis

Nefrolitiasis er set ved behandling med indinavir hos voksne patienter med en kumuleret frekvens på

12,4 % (interval

på tværs af de enkelte forsøg: 4,7 % til 34,4 %). Den kumulerede frekvens af

nefrolitiasishændelser stiger med stigende eksponering for CRIXIVAN; risikoen over tid forbliver dog

relativt konstant. I nogle tilfælde har nefrolitiasis været associeret med nyreinsufficiens eller akut

nyresvigt; i størstedelen af disse tilfælde var nyreinsufficiens og akut nyresvigt reversible. Hvis der

opstår tegn og symptomer på nefrolitiasis, inklusive lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusive

mikroskopisk hæmaturi), bør midlertidig seponering af behandling (fx 1-3 dage) under den akutte

episode med nefrolitiasis eller seponering af behandling overvejes. Undersøgelsen kan bestå af

urinanalyse,

serumcarbamid

serumcreatinin

samt

ultralyd

blære

nyrer.

Tilstrækkelig

hydrering anbefales til alle patienter, som tager indinavir (se pkt. 4.2 og 4.8).

Medicinsk

behandling

patienter

eller

flere

episoder

nefrolitiasis

skal

indbefatte

tilstrækkelig hydrering og kan involvere midlertidig afbrydelse af behandlingen (fx 1 - 3 dage) under

den akutte episode af nefrolitiasis eller seponering af behandlingen.

Der er set tilfælde af interstitiel nefritis med medullær kalcifikation og kortikal atrofi hos patienter

med asymptomatisk svær leukocyturi (>100 celler/højt styrkefelt). Hos patienter med forhøjet risiko

bør screening af urinen overvejes. Hvis der findes vedholdende, svær leukocyturi,

kan yderligere

undersøgelser være nødvendige.

Lægemiddelinteraktioner

Indinavir bør anvendes med forsigtighed sammen med andre lægemidler, som er potente CYP3A4

induktorer. Samtidig administration kan resultere i fald i plasmakoncentrationer af indinavir, og som

konsekvens heraf øget risiko for suboptimal behandling og facilitering af resistensudvikling (se

pkt. 4.5).

Hvis indinavir indgives sammen med ritonavir kan den mulige interaktion øges. Interaktionsafsnittet i

ritonavir SPC bør også konsulteres for oplysninger om mulige interaktioner.

Både atazanavir og indinavir associeres med indirekte (ukonjugeret) hyperbilirubinæmi på grund af

hæmning

UDP-glucuronosyltransferase

(UGT).

Kombinationer

atazanavir

eller

uden

ritonavir og CRIXIVAN er ikke undersøgt, og samtidig administration af disse lægemidler er ikke

tilrådelig på grund af risikoen for forværring af disse bivirkninger.

Samtidig brug af indinavir og lovastatin eller simvastatin anbefales ikke på grund af en øget risiko for

myopati omfattende rhabdomyolyse. Baseret på en interaktionsundersøgelse med lopanavir/ritonavir

anbefales kombinationen af rosuvastatin og proteasehæmmere ikke. Der skal endvidere udvises

forsigtighed,

hvis indinavir anvendes samtidigt med atorvastatin. Indinavirs eller indinavir/ritonavirs

interaktion med pravastatin eller fluvastatin er ukendt (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af CRIXIVAN med sildenafil, tadalafil og vardenafil (PDE %-hæmmere)

forventes at øge plasmakoncentrationerne af disse præparater markant og kan resultere i øgning af

bivirkninger, der er forbundet med PDE5-hæmmere, herunder hypotension, synsforstyrrelser og

priapismus (se pkt. 4.5).

Overførsel af hiv

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt

seksuel

overførsel,

residual

risiko

ikke

udelukkes.

bør

træffes

foranstaltninger

henblik

forebygge

overførsel

overensstemmelse

nationale

retningslinjer.

Akut hæmolytisk anæmi

Der er rapporteret akut hæmolytisk anæmi, som i nogle tilfælde var alvorlig og hurtigt progredierende.

Så snart en diagnose er stillet, bør der tages passende forholdsregler for behandling af hæmolytisk

anæmi, hvilket kan omfatte seponering af indinavir.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Leversygdom

Indinavirs

sikkerhed

virkning er

ikke

fastlagt

patienter

signifikant

underliggende

leversygdomme. Patienter med kronisk hepatitis B eller C,

og som har modtaget antiretroviral

kombinationsbehandling,

har øget risiko for at få alvorlige og potentielt fatale leverbivirkninger. I

tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de relevante produktinformationer

for disse behandlingsregimer gennemgås.

Patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion inklusive kronisk, aktiv hepatitis har en øget

frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling og bør kontrolleres

efter gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom hos disse patienter,

bør det

overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Der er set øget incidens af nefrolitiasis hos patienter med underliggende leversygdomme, når de

behandles med indinavir.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske

patogener,

forårsage

alvorlige

kliniske

tilstande

eller

forværring

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale

mykobakterielle

infektioner

pneumocystis

carinii

pneumoni.

Alle

inflammatoriske

symptomer bør vurderes, og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune

lidelser

(såsom

Graves’

sygdom og autoimmun

hepatitis)

også

rapporteret

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Patienter med samtidigt eksisterende tilstande

Hos patienter med hæmofili A og B har der været

flere rapporter om øget blødningstendens med

spontane hudblødninger og ledblødninger under behandling med PIere. Hos nogle patienter blev der

givet yderligere faktor VIII. I mere end halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandlingen med

PIere fortsat eller genoptaget, hvis behandlingen var seponeret. Der er en mulig årsagssammenhæng,

selvom virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på

risikoen for øget blødningstendens.

Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens på grund af cirrose vil det være nødvendigt at

reducere indinavirdosis på grund af nedsat metabolisme af indinavir (se pkt. 4.2). Patienter med svær

leverinsufficiens

ikke

undersøgt.

sådanne

undersøgelser

ikke

udført,

bør

udvises

forsigtighed, da forhøjede niveauer af indinavir kan forekomme.

Sikkerhed hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt; mindre end 20 % af indinavir

udskilles imidlertid i urinen som uomdannet lægemiddel eller metabolitter (se pkt. 4.2).

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller i

langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for

være

multifaktoriel

(omfattende

anvendelse

kortikosteroider,

alkoholforbrug,

svær

immunsuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de

oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Lactose

Dette lægemiddel indeholder 299,2 mg lactose pr. 800 mg dosis (maksimal enkeltdosis).

Patienter med de sjældne arvelige problemer galactoseintolerance, Lapp lactosemangel eller glucose-

galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Indinavirs

metabolisme

medieret

cytokrom

P450-enzymet

CYP3A4.

Derfor

andre

substanser, der enten metaboliseres ad samme vej eller modificerer CYP3A4-aktivitet, influere på

indinavirs farmakokinetik. Tilsvarende kan indinavir ændre farmakokinetikken for substanser,

metaboliseres

samme

vej.

Boostet

indinavir

(indinavir

ritonavir)

have

additiv

farmakokinetisk effekt på substanser, som metaboliseres ad samme vej som CYP3A4, da både

ritonavir og indinavir hæmmer cytochrom P450 enzymet, CYP3A4.

Indinavir, med eller uden ritonavir, bør ikke administreres samtidigt med lægemidler, som har et

snævert terapeutisk vindue, og som er substrater af CYP3A4. CRIXIVANs og ritonavirs hæmning af

CYP3A4 kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, hvilket potentielt kan

medføre

alvorlige

eller

livstruende

reaktioner.

CRIXIVAN,

eller

uden

ritonavir,

bør

ikke

administreres

samtidigt

amiodaron,

terfenadin,

cisaprid,

astemizol,

quetiapin,

alprazolam,

triazolam, midazolam givet peroralt (mht. forsigtighed ved parenteralt administreret midazolam, se

tabel 1 og 2 nedenfor), pimozid, ergotderivater, simvastatin eller lovastatin. Desuden bør indinavir

kombineret

ritonavir

ikke

administreres

sammen

alfuzosin,

meperidin,

piroxicam,

propoxyfen,

bepridil,

encainid,

flecanid,

propafenon,

quinidin,

fusidinsyre,

clozapin,

clorazepat,

diazepam, estazolam og flurazepam.

Samtidig brug af indinavir og rifampicin eller naturlægemidler med perikon (hypericum perforatum)

er kontraindiceret.

lægemidler,

nævnes

ovenfor,

gentages

ikke

tabel

medmindre

specifikke

interaktionsdata er tilgængelige.

Se også pkt. 4.2 og 4.3.

Tabel 1. Interaktioner og dosisrekommandationer sammen med andre lægemidler – IKKE-

BOOSTET INDINAVIR

Interaktioner mellem indinavir og andre lægemidler fremgår af tabellerne nedenfor (stigning er vist

som "↑", fald som "↓", ingen ændring (≤ +/-20 %) som "↔", enkeltdosis som "SD", én gang dagligt

som "QD", to gange dagligt som "BID", tre gange dagligt som "TID", og fire gange dagligt som

"QID").

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTI-INFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

NRTIer

Didanosin

Formulering med buffer

Der er ikke udført formel

interaktionsundersøgelse. En normal (sur)

gastrisk pH kan være nødvendig for optimal

absorption af indinavir, hvorimod syre hurtigt

nedbryder didanosin, som er formuleret med

buffermidler for at øge pH.

Den antiretrovirale aktivitet var uændret, når

didanosin blev administreret 3 timer efter

behandling med indinavir.

Indinavir- og

didanosinformuleringer, der

indeholder buffer, bør

administreres med mindst en

times mellemrum på tom

mave.

Didanosin enterotablet 400 mg

(Indinavir 800 mg SD)

Indinavir:

(I forhold til indinavir 800 mg SD alene)

Didanosin:

Kan administreres uden

restriktioner mht. tidspunkt

for administration eller mad.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Stavudin 40 mg BID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

:↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Stavudin AUC: ↑ 21 %

Stavudin C

: ikke evalueret

Indinavir og NRTIer kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Zidovudin 200 mg TID

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

(I forhold til indinavir 1000 mg TID alene)

Zidovudin AUC:

Zidovudin C

: ↑ 51 %

Zidovudin/lamivudin 200/150

mg TID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Zidovudin AUC: ↑ 39 %

Zidovudin C

Lamivudin AUC:

Lamivudin C

NNRTIer

Delavirdin 400 mg TID

(Indinavir 600 mg TID)

Delavirdin 400 mg TID

Indinavir 400 mg TID

Indinavir AUC: ↑ 53 %

Indinavir C

↑ 298 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Indinavir AUC: ↔

Indinavir C

: ↑ 118 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Delavirdin:

Dosisreduktion af

CRIXIVAN til 400-600 mg

hver 8. time bør overvejes.

Efavirenz 600 mg QD

(Indinavir 1000 mg TID)

Efavirenz 200 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

46 %

Indinavir C

57 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

En øget dosis (1000 mg TID) indinavir

kompenserer ikke for efavirenz' inducerende

virkning.

Indinavir AUC:

31 %

Indinavir C

40 %

Efavirenz AUC:

Specifik

dosisrekommandation kan

ikke gives.

Nevirapin 200 mg BID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

28 %

Nevirapin:

(CYP3A-induktion)

En dosisøgning af indinavir

til 1000 mg hver 8. time bør

overvejes, hvis det gives

sammen med nevirapin.

PIer

Amprenavir 1200 mg BID

(Indinavir 1200 mg BID)

Amprenavir AUC: ↑ 90 %

Indinavir:

De rette doser til denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Atazanavir

Interaktion er ikke undersøgt.

Kombination af atazanavir

med eller uden ritonavir og

CRIXIVAN er ikke tilrådelig

på grund af forøget risiko for

hyperbilirubinæmi (se pkt.

4.4).

Ritonavir 100 mg BID

(Indinavir 800 mg BID)

Ritonavir 200 mg BID

(Indinavir 800 mg BID)

Ritonavir 400 mg BID

(Indinavir 800 mg BID)

Ritonavir 400 mg BID

(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir 100 mg BID

(Indinavir 400 mg BID)

Indinavir AUC

178 %

Indinavir C

11 gange;

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC:

72 %

Ritonavir C

62 %

Indinavir AUC

266 %

Indinavir C

24 gange;

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC:

96 %

Ritonavir C

371 %

Indinavir AUC

220 %

Indinavir C

:↑ 24 gange

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC

Indinavir AUC

68 %

Indinavir C

: ↑ 10 gange

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

Ritonavir AUC

Indinavir AUC and C

: ↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene*)

historisk kontrol

De rette doser til denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Præliminære kliniske data

antyder, at CRIXIVAN 400

mg i kombination med

ritonavir 100 mg, når begge

administreres peroralt to

gange dagligt, kan være et

alternativt dosisregimen (se

pkt. 5.2). En boostet dosis på

800 mg indinavir/100 mg

ritonavir to gange dagligt

medfører øget risiko for

bivirkninger.

Saquinavir 600 mg SD (hård

gelkapselformulering)

(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir 800 mg SD (blød

gelkapselformulering)

(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir 1200 mg SD (blød

gelkapselformulering)

(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir AUC:

500 %

Saquinavir C

190 %

(I forhold til saquinavir 600 mg SD (hård gel-

formulering) alene)

Saquinavir AUC:

620 %

Saquinavir C

450 %

(I forhold til saquinavir 800 mg SD (blød gel-

formulering) alene)

Saquinavir AUC:

360 %

Saquinavir C

450 %

(I forhold til saquinavir 1200 mg (blød gel-

formulering) alene)

Designet for undersøgelsen tager ikke hensyn

til en definitiv vurdering af saquinavirs

indvirkning på indinavir, men antyder at der

er mindre end to gange stigning i indinavirs

ved samtidig administration med

saquinavir.

De rette doser til denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Antibiotika

Sulfamethoxazol/ Trime-

thoprim

800 mg/160 mg BID

(Indinavir 400 mg QID)

Indinavirs AUC og C

(I forhold til indinavir 400 mg QID alene)

Sulfamethoxazols AUC og C

Indinavir og

sulfamethoxazol/trimethoprim

kan administreres samtidigt

uden dosisjustering.

Antimykotika

Fluconazol 400 mg QD

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir AUC: ↓ 24 %

Indinavir C

(I forhold til indinavir 1000 mg TID alene)

Indinavir og fluconazol kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Itraconazol 200 mg BID

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir AUC:

Indinavir C

: ↑ 49 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Ved samtidig administration

af itraconazol anbefales

dosisreduktion af CRIXIVAN

til 600 mg hver 8. time.

Ketoconazol 400 mg QD

(Indinavir 600 mg TID)

Ketoconazol 400 mg QD

(Indinavir 400 mg TID)

Indinavir AUC: ↓ 20 %

Indinavir C

: ↑ 29 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Indinavir AUC ↓ 56 %

Indinavir C

↓ 27 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Dosisreduktion af

CRIXIVAN til 600 mg hver

8. time bør overvejes.

Antimykobakterielle læge-

midler

Isoniazid 300 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC og C

: ↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Isoniazid AUC og C

Indinavir og isoniazid kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Rifabutin 300 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Rifabutin 150 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC ↓ 34 %

Indinavir C

: ↓ 39 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Rifabutin AUC: ↑ 173 %

Rifabutin C

: ↑ 244 %

(I forhold til rifabutin 300 mg QD alene)

Indinavir AUC: ↓ 32 %

Indinavir C

: ↓ 40 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Rifabutin AUC*: ↑ 54 %

Rifabutin C

min*

: ↑ 99 %

(*I forhold til rifabutin 300 mg QD alene.

Data er ikke tilgængelige vedr.

sammenligning af rifabutin 150 mg QD

sammen med indinavir 800 mg TID og en

referencedosis på 150 mg rifabutin alene)

Dosisreduktion af rifabutin og

dosisøgning af CRIXIVAN er

ikke bekræftet i kliniske

undersøgelser. Derfor bør

disse ikke gives samtidigt.

Hvis behandling med

rifabutin er påkrævet, bør

alternative lægemidler til

behandling af hiv-infektion

søges.

Rifampicin 600 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

92 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Denne effekt skyldes rifampicins induktion af

CYP3A4.

Brug af rifampicin sammen

med indinavir er

kontraindiceret.

ANALGETIKA

Methadon 20-60 mg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC: ↔

(I forhold til indinavir 800 mg TID historisk

kontrol)

Methadon AUC and C

Indinavir og methadon kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTIARYTMIKA

Quinidin 200 mg SD

(Indinavir 400 mg SD)

Indinavir AUC og C

: ↔

(I forhold til indinavir 400 mg SD)

Quinidinkoncentration forventelig

(indinavirs CYP3A4-hæmning)

Forsigtighed tilrådes og

monitorering af den

terapeutiske koncentration

anbefales for quinidin, når

dette administreres sammen

med CRIXIVAN. Brugen af

indinavir/ritonavir sammen

med quinidin er kontraindic-

eret.

ASTMAMIDLER

Theophyllin 250 mg SD

(Indinavir 800 mg TID)

Theophyllin AUC og C

: ↔

Indinavir og theophyllin kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

Ikke undersøgt; kombineret administration

kan medføre øget warfarinkoncentration.

Dosisjustering af warfarin kan

være nødvendig.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin, phenobarbital

phenytoin

Indinavir hæmmer CYP3A4 og forventes

derfor at øge disse antikonvulsivas

plasmakoncentration. Samtidig brug af

lægemidler, der inducerer CYP3A4, såsom

carbamazepin, phenobarbital og phenytoin,

kan reducere indinavirs plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

disse lægemidler

administreres samtidigt med

indinavir.

ANTIDEPRESSIVA

Venlafaxin 50 mg TID

(Indinavir 800 mg SD)

Indinavir AUC:

28 %

(I forhold til indinavir 800 mg SD alene)

Venlafaxin og den aktive metabolit O-

desmethyl-venlafaxin:

Klinisk signifikans af dette

fund er ukendt.

ANTIPSYKOTIKA

Quetiapin

Ikke undersøgt.

På grund af indinavirs hæmning af CYP3A

forventes koncentrationen af quetiapin at

stige.

Samtidig administration af

indinavir og quetiapin kan

øge plasmakoncentrationen af

quetiapin og medføre

quetiapin-relateret toksicitet

herunder koma. Samtidig

administration af quetiapin og

indinavir er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

CALCIUMANTAGONISTER

Dihydropyridin: fx felodipin,

nifedipin, nicardipin

dihydropyridin

calciumantagonistkoncentration

Calciumantagonister metaboliseres ved hjælp

af CYP3A4, der hæmmes af indinavir.

Forsigtighed tilrådes og

klinisk monitorering af

patienterne anbefales.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

NATURLÆGEMIDLER

Perikon (Hypericum

perforatum) 300 mg TID

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

54 %

Indinavir C

: ↓ 81 %

(I forhold til indinavir 800 mg TID alene)

Reduktion af indinavirkoncentrationen på

grund af induktion af

lægemiddelmetabolisering og/eller perikons

transportproteiner.

Naturlægemidler, der

indeholder perikon er

kontraindiceret sammen med

CRIXIVAN. Hvis en patient

allerede får perikon, skal dette

stoppes og virusniveauerne,

og om muligt

indinavirkoncentrationen,

kontrolleres.

Indinavirkoncentrationen kan

øges ved seponering af

perikon, og det kan være

nødvendigt at øge dosis for

CRIXIVAN. Den

inducerende virkning kan

vare i op til 2 uger efter

seponering af behandling med

perikon.

HISTAMIN H

2-

ANTAGONIST

Cimetidin 600 mg BID

(Indinavir 400 mg SD)

Indinavir AUC og C

(I forhold til indinavir 400 mg SD alene)

Indinavir og cimetidin kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

HMG-Co- REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin, simvastatin

Indinavir hæmmer CYP3A4 og forventes

derfor at øge plasmakoncentrationen af de

HMG-CoA-reduktasehæmmere markant, som

er yderst afhængige af CYP3A4-

metabolismen.

Kombination er

kontraindiceret pga. risiko for

myopati, herunder

rhabdomyolyse.

Rosuvastatin

Interaktion er ikke undersøgt.

Interaktionsundersøgelse med

lopinavir/ritonavir + rosuvastatin:

Rosuvastatin AUC

2.08 gange

Rosuvastatin C

4.66 gange

(Ukendt mekanisme)

Kombination anbefales ikke.

Atorvastatin

atorvastatinkoncentration

Atorvastatin er mindre afhængig af CYP3A4

mht. metabolisme end lovastatin eller

simvastatin

Brug den lavest mulige dosis

atorvastatin med omhyggelig

monitorering. Forsigtighed

tilrådes.

Pravastatin, fluvastatin

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatins og fluvastatins metabolisme er

ikke afhængig af CYP3A4. Interaktion via

indvirkning på transportproteinerne kan ikke

udelukkes.

Interaktion ukendt. Hvis

alternativ behandling ikke er

tilgængelig, bør disse

anvendes med omhyggelig

monitorering.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Koncentrationen af ciclosporin (CsA) øges

markant hos patienter på PIer, herunder

indinavir.

CsA-koncentrationen kræver

progressiv dosisjustering med

anvendelse af terapeutisk

lægemiddelmonitorering.

ORALE KONTRACEPTIVA

Norethindron/ethinylestradiol

1/35 1 mcg QD

(Indinavir 800 mg TID)

Norethindron AUC: ↑ 26 %

Norethindron C

: ↑ 44 %

Indinavir og

norethindron/ethinylestradiol

1/35 kan administreres

samtidigt uden dosisjustering.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

PDE5-HÆMMER

Sildenafil 25 mg SD

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir AUC:

11 %

Sildenafil AUC

340 %

Samtidig administration af CRIXIVAN og

sildenafil medfører sandsynligvis stigning i

sildenafil ved kompetitiv hæmning af

metabolismen.

Sildenafil-dosis bør ikke

overstige max. 25 mg i en 48-

timers periode hos patienter,

der samtidig får

indinavirbehandling.

Vardenafil 10 mg SD

(Indinavir 800 mg TID)

Vardenafil AUC: ↑ 16 gange

Samtidig administration af CRIXIVAN og

vardenafil medfører sandsynligvis stigning i

vardenafil ved kompetitiv hæmning af

metabolismen.

Vardenafil-dosis bør ikke

overstige max. 2,5 mg i en

24-timers periode hos

patienter, der samtidig får

indinavirbehandling.

Tadalafil

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig administration af CRIXIVAN og

tadalafil medfører sandsynligvis stigning i

tadalafil ved kompetitiv hæmning af

metabolismen.

Tadalafil-dosis bør ikke

overstige max. 10 mg i en 72-

timers periode hos patienter,

der samtidig får

indinavirbehandling.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam (parenteral)

Kombineret administration, som endnu ikke

er undersøgt, forventes at øge koncentrationen

af midazolam signifikant, især når midazolam

gives peroralt.

Midazolam metaboliseres ekstensivt af

CYP3A4.

CRIXIVAN og oral

midazolam bør ikke

administreres samtidigt (see

pkt. 4.3). Forsigtighed bør

udvises ved samtidig

administration af CRIXIVAN

og parenteral midazolam.

Hvis CRIXIVAN

administreres samtidigt med

parenteral midazolam, bør det

gøres på en intensivafdeling

med tæt klinisk monitorering

i tilfælde af

respirationsdepression

og/eller forlænget sedering.

Dosisjustering af midazolam

bør overvejes, især hvis der

gives mere end en enkelt

dosis midazolam.

STEROIDER

Dexamethason

Interaktion er ikke undersøgt.

dexamethasoneksponering forventelig

(CYP3A-hæmning).

indinavirs plasmakoncentrationer

forventelig (CYP3A-induktion).

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

dexamethason administreres

samtidigt med indinavir.

Tabel

2.

Interaktioner

og

dosisrekommandationer

sammen

med

andre

lægemidler

INDINAVIR BOOSTET MED INDINAVIR. Specifikke interaktionsundesøgelser er ikke udført

med den boostede dosis af indinavir 400 mg og ritonavir 100 mg.

Interaktioner mellem indinavir/ritonavir og andre lægemidler fremgår af tabellerne nedenfor (stigning

er vist som "↑", fald som "↓", ingen ændring (≤ +/-20%) som "↔", enkeltdosis som "SD", én gang

daglilgt som "QD", to gange dagligt som "BID", tre gange dagligt som "TID", og fire gange dagligt

som "QID").

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTI-INFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑ 90 %

med 800 mg TID indinavir alene (se tabel

1). Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64 %

med 100 mg BID ritonavir alene (i forhold

til amprenavir 1200 mg BID alene).

Ritonavir øger amprenavirs

serumkoncentration som følge af CYP3A4-

hæmning.

Interaktionsdata er ikke tilgængelige vedr.

administration af indinavir/ritonavir og

amprenavir.

De rette doser for denne

kombination mht. effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt.

Ritonavir oral opløsning bør

ikke administreres samtidigt

med amprenavir oral

opløsning til børn på grund af

risikoen for toksicitet fra

hjælpestofferne i de to

formuleringer.

Efavirenz 600 mg QD (Indina-

vir/ritonavir 800/100 BID)

Indinavir AUC: ↓ 25 %

Indinavir C

↓ 50 %

(I forhold til indinavir/ritonavir 800/100

BID alene)

Ritonavir AUC ↓ 36 %

Ritonavir C

: ↓ 39 %

Efavirenz AUC og C

: ↔

Dosisøgning af

indinavir/ritonavir, når dette

gives sammen med efavirenz

er ikke undersøgt.

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Nedsat indinavirkoncentration og øget

rifabutinkoncentration er forventelig.

Der kunne ikke gives

dosisrekommandation for

indinavir/ritonavir sammen

med rifabutin, derfor

anbefales kombinationen

ikke. Hvis behandling med

rifabutin er påkrævet, bør der

søges alternative lægemidler

til behandling af hiv-

infektion.

Rifampicin

Rifampicin er en stærk CYP3A4-induktor

og har forårsaget et fald på 92 % i indinavirs

AUC, hvilket kan medføre virologisk svigt

og resistensudvikling. Under forsøg på at

overvinde den øgede eksponering ved at øge

dosis af andre proteasehæmmere sammen

med ritonavir sås en høj frekvens af

leverreaktioner.

Kombinationen af rifampicin

og CRIXIVAN og samtidig

administration af ritonavir i

lav dosis er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Andre anti-infektiva

Atovaquon

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Ritonavir inducerer glucuronidering og som

følge heraf forventes fald i atovaquons

plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

atovaquon administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

Erothromycin, itraconazol

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

erythromycins og itraconazols

plasmakoncentrationer.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

erythromycin eller

itraconazol administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Ketoconazol

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

ketoconazols plasmakoncentration.

Samtidig administration af ritonavir og

ketoconazol medførte øget incidens af

gastrointestinale og hepatiske bivirkninger.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

ketoconazol administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Dosisreduktion af

ketoconazol bør overvejes,

når dette administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

ANALGETIKA

Fentanyl

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

fentanyls plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

fentanyl administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Methadon

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Der er ingen signifikant virkning af ikke-

boostet indinavir på methadons AUC (se

tabel 1 ovenfor).

Der er observeret fald i methadons AUC

sammen med andre ritonavir-boostede

proteasehæmmere.

Ritonavir kan inducere glucuronidering af

methadon.

Det kan være nødvendigt at

øge methadondosis, når det

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Dosisjustering bør overvejes

på basis af patientens kliniske

respons på

methadonbehandlingen.

Morphin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Morphinkoncentrationen kan falde på grund

af induktion af glucuronidering i forbindelse

med samtidig administration af ritonavir.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

morphin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

ANTIARYTMIKA

Digoxin 0,4 mg SD

Ritonavir 200 mg BID

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Digoxin AUC: ↑ 22 %.

Ritonavir kan øge

digoxinkoncentrationen på

grund af modificering af P-

glycoproteinmedieret

digoxinefflux. Omhyggelig

monitorering af

digoxinkoncentrationen

anbefales, når digoxin

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

Ritonavir 400 mg BID

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

R-warfarinkoncentrationen kan falde,

hvilket fører til reduceret antikoagulation på

grund af ritonavirs induktion af CYP1A2 og

CYP2C9.

Antikoagulationsparametrene

bør monitoreres, når warfarin

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

carbamazepins plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

carbamazepin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Divalproex, lamotrigin,

phenytoin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Ritonavir inducerer oxidering ved CYP2C9

samt glucuronidering og som følge heraf

forventes det at reducere

plasmakoncentrationen af antikonvulsiva.

Omhyggelig monitorering af

serumkoncentrationen eller

den terapeutiske virkning, når

disse lægemidler

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir. Phenytoin

kan reducere ritonavirs

serumkoncentration.

ANTIDEPRESSIVA

Trazodon 50 mg SD

Ritonavir 200 mg BID

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Trazodon AUC: ↑ 2,4 gange.

En stigning i incidensen af

trazodonrelaterede bivirkninger blev

observeret, når dette blev administreret

samtidigt med ritonavir.

Kombinationen af trazodon

og indinavir/ritonavir bør

anvendes med forsigtighed

ved at initiere behandling

med trazodon i laveste

dosering og monitorere mht.

klinisk respons og

tolerabilitet.

ANTIHISTAMINER

Fexofenadin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Ritonavir kan modificere P-

glycoproteinmedieret fexofenadinefflux, når

det ved samtidig administration medfører

øget koncentration af fexofenadin.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

fexofenadin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Loratidin

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

loratidins plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når

loratidin administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

CALCIUMANTAGONISTER

Diltiazem 120 mg QD

(Indinavir/ritonavir 800/100 BID

Diltiazem AUC

0-24t

: ↑ 43 %.

Indinavir/ritonavir AUC: ↔

Dosismodificering af

calciumantagonister bør

overvejes, når de

administreres samtidigt med

indinavir/ritonavir, da det kan

medføre øget respons.

Amlodipin 5 mg QD

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID)

Amlodipin AUC

0-24t

: ↑ 80 %

Indinavir/ritonavir AUC: ↔

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMERE

Samme anbefalinger som for

indinavir uden ritonavir-

boosting (se tabel 1).

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID)

Efter initiering af behandling med

indinavir/ritonavir 800/100 BID eller

lopinavir/ritonavir 400/100 BID var det

nødvendigt med dosisreduktion af

ciclosporin til 5-20% af tidligere dosis for at

opretholde ciclosporinkoncentrationen inden

for det terapeutiske område i én

undersøgelse.

Dosisjustering af ciclosporin

bør foretages i henhold til

den lavest målte

ciclosporinkoncentration i

blodet.

Tacrolimus

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

tacrolimus' plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

tacrolimus administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

PDE5-HÆMMER

Sildenafil, tadalafil

Interaktion er ikke undersøgt.

For sildenafil og tadalafil

gælder de samme

anbefalinger som for

indinavir uden ritonavir-

boosting (se tabel 1).

Vardenafil

Interaktion er ikke undersøgt.

Vardenafildosis bør ikke

overstige max. 2,5 mg over

en 72-timers periode, når det

gives sammen med en boostet

proteasehæmmer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

Indinavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og

som følge heraf forventes de at øge

buspirons plasmakoncentration.

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

buspiron administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

Midazolam (parenteral)

Interaktion med indinavir/ritonavir.

Kombineret administration, som endnu ikke

er undersøgt, forventes at øge

koncentrationen af midazolam signifikant,

især når midazolam gives peroralt

(CYP3A4-hæmning).

CRIXIVAN bør ikke

administreres samtidigt med

ritonavir og oral midazolam

(see pkt. 4.3). Forsigtighed

bør udvises ved samtidig

administration af CRIXIVAN

og ritonavir samt parenteral

midazolam. Hvis CRIXIVAN

og ritonavir administreres

samtidigt med parenteral

midazolam, bør det gøres på

en intensivafdeling med tæt

klinisk monitorering i

tilfælde af

respirationsdepression

og/eller forlænget sedering.

Dosisjustering af midazolam

bør overvejes, især hvis der

gives mere end en enkelt

dosis midazolam.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

Rekommandationer vedr.

samtidig administration

STEROIDER

Dexamethason

Interaktion med indinavir/ritonavir er ikke

undersøgt.

dexamethasoneksponering forventes

(CYP3A-hæmning).

indinavirs plasmakoncentrationer kan

forventes (CYP3A-induktion).

Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når

dexamethason administreres

samtidigt med

indinavir/ritonavir.

For information om effekt af diæt eller mad på indinavirabsorption (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der findes ikke nogle tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide patienter.

Indinavir bør kun bruges under graviditet, hvis de potentielle fordele retfærdiggør de potentielle risici

for fostret. Taget i betragtning at betydeligt lavere eksponering før fødslen er set i en lille undersøgelse

af hiv-inficerede gravide patienter, og de begrænsede data fra denne population, anbefales det ikke at

bruge indinavir til hiv-inficerede gravide patienter (se pkt. 5.2).

Hyperbilirubinæmi, fortrinsvis rapporteret som forhøjet indirekte bilirubin, er observeret hos 14 % af

patienterne under behandling med indinavir. Da det er uvist,

om indinavir vil forværre fysiologisk

hyperbilirubinæmi hos nyfødte, må det nøje overvejes, om indinavir skal anvendes til gravide kvinder

omkring fødselstidspunktet (se pkt. 4.8).

Rhesusaber

fremkaldte

administration

indinavir

nyfødte

mild

eksacerbation

forbigående fysiologiske hyperbilirubinæmi, der ses hos disse arter efter fødsel. Administration af

indinavir til gravide Rhesusaber i tredje trimester fremkaldte ikke en tilsvarende eksacerbation hos

nyfødte; imidlertid sås kun begrænset placentaoverførsel af indinavir.

Amning

anbefales

hiv-smittede

kvinder,

undgå

overførsel

hiv,

ikke

under

nogen

omstændigheder ammer deres børn. Det er uvist, om indinavir udskilles i human mælk. Mødre bør

instrueres i at ophøre med amning under behandling.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data vedrørende potentiel effekt af CRIXIVAN-behandling på fertiliteten

hos mænd eller kvinder.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er

ingen data der viser, at indinavir påvirker evnen til at køre bil og anvende maskiner. Patienterne bør

imidlertid informeres om, at svimmelhed og sløret syn er rapporteret under behandling med indinavir.

4.8

Bivirkninger

Nefrolitiasis forekom hos ca. 10 % af de patienter, der blev behandlet med den anbefalede (uboostede)

dosis CRIXIVAN i en poolet analyse af kontrollerede kliniske undersøgelser (se også tabellen

nedenfor samt pkt. 4.4).

Kliniske bivirkninger, af investigatorerne indberettet som muligvis, sandsynligvis eller definitivt

relaterede

CRIXIVAN,

patienterne

behandlet

CRIXIVAN,

alene

eller

kombination med NRTI (n=309), i 24 uger er listet nedenfor. Mange af disse bivirkninger blev også

fundet

almindeligt

eller

hyppigt

forekommende

tilstande

denne

befolkningsgruppe.

Disse

bivirkninger var: kvalme (35,3 %), hovedpine (25,2 %), diarré (24,6 %), asteni/træthed (24,3 %),

udslæt (19,1 %), smagsforstyrrelse (19,1 %), tør hud (16,2 %), abdominalsmerter (14,6 %), opkastning

(11,0 %) og svimmelhed (10,7 %). Med undtagelse af tør hud, udslæt og smagsforstyrrelser var

forekomsten af bivirkninger den samme, eller højere, hos patienter i antiretroviral nukleosidanalog-

kontrolgruppen end hos patienter behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombination med NRTI.

Denne overordnede sikkerhedsprofil forblev ens for 107 patienter behandlet med CRIXIVAN alene

eller i kombination med NRTI i op til 48 uger. Bivirkninger, inklusive nefrolitiasis, kan føre til

seponering.

I kontrollerede, kliniske undersøgelser, udført over hele verden, blev indinavir administreret alene

eller

kombination

andre

antiretrovirale

stoffer

(zidovudin,

didanosin,

stavudin

og/eller

lamivudin) til ca. 2.000 patienter, af hvilke hovedparten var voksne mænd af europæisk afstamning

(15 % kvinder).

Indinavir

ændrede

ikke

type,

frekvens

eller

sværhedsgrad

vigtigste,

kendte

bivirkninger

forbundet med anvendelse af zidovudin, didanosin eller lamivudin.

Følgende bivirkninger er rapporteret for CRIXIVAN under kliniske undersøgelser hos voksne og/eller

efter

markedsføring,

når

CRIXIVAN

blev

givet

monoterapi

og/eller

kombination

antiretroviral terapi (CART).

Meget almindelige (≥ 1/10); Almindelige (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100);

Sjældne (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); Meget sjældne (< 1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Der er også rapporteret bivirkninger efter markedsføring*; da disse er

kommet fra spontane rapporter kan incidensen ikke vurderes.

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

CRIXIVAN

Blod- og lymfesystem

Meget

almindelig

Ikke kendt*

Stigning i middelcellevolumen, fald i neutrofiler

Øget antal spontane blødninger hos patienter med

hæmofili, anæmi inklusive akut hæmolytisk anæmi;

trombocytopeni (se pkt. 4.4).

Immunsystemet

Ikke kendt*

Anafylaktiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Ikke kendt*

Debuterende diabetes mellitus eller hyperglykæmi,

eller forværring af allerede eksisterende diabetes

mellitus, hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi.

Nervesystemet

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Hovedpine, svimmelhed

Insomnia, hypæstesi, paræstesi

Oral paræstesi

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

CRIXIVAN

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Kvalme; opkastning; diarré; dyspepsi

Flatulens, tør mund, syreregurgitation

Hepatitis

inklusive

rapporter

leversvigt;

pancreatitis

Lever og galdeveje

Meget

almindelig

Ikke kendt*

Isoleret asymptomatisk hyperbilirubinæmi, stigning

i ALAT og ASAT

Abnorm leverfunktion

Hud og subkutane væv

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Udslæt, tør hud

Pruritus

Udslæt inklusive erythema multiforme og Stevens-

Johnsons syndrom, overfølsomhedsvaskulit,

alopeci, hyperpigmentering, urticaria, nedgroede

tånegle og/eller paronychia.

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig

Ikke kendt*

Myalgi

Myositis, rhabdomyolyse, stigning i kreatinkinase,

osteonekrose (se pkt. 4.4), periartritis

Nyrer og urinveje

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke kendt*

Hæmaturi, proteinuri, krystalluri

Nefrolitiasis, dysuri

Nefrolitiasis, i nogle tilfælde med nyreinsufficiens

eller akut nyresvigt; pyelonefritis, interstitiel

nefritis, i nogle tilfælde associeret med

krystalaflejringer af indinavir. Hos nogle patienter

svandt den interstitielle nefritis ikke ved seponering

af behandling med indinavir; nyreinsufficiens,

nyresvigt, leukocyturi (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Asteni/træthed, smagsforstyrrelser, mavesmerter

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immundefekt

kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nefrolitiasis

Der er rapporteret om nefrolitiasis, inkluderende lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusive

mikroskopisk hæmaturi) hos ca. 10 % (252/2.577) af de patienter, der fik CRIXIVAN i kliniske

undersøgelser i den anbefalede dosis sammenlignet med 2,2 % i kontrolgrupperne. Generelt blev disse

hændelser ikke forbundet med renal dysfunktion og blev løst med hydrering og midlertidig seponering

af behandlingen (fx 1-3 dage).

Hyperbilirubinæmi

Der er rapporteret om isoleret asymptomatisk hyperbilirubinæmi (totalbilirubin ≥ 2,5 mg/dl, 43

µmol/l) overvejende som forhøjet indirekte bilirubin og sjældent forbundet med stigning i ALAT,

ASAT eller alkalisk fosfatase hos ca. 14% af de patienter, der blev behandlet med CRIXIVAN alene

eller i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. De fleste patienter fortsatte behandlingen

med CRIXIVAN uden dosisreduktioin, og bilirubinværdierne faldt gradvis mod baseline.

Hyperbilirubinæmi forekom hyppigere ved doser over 2,4 g/dag i sammenligning med doser under 2,4

g/dag.

Pædiatrisk population

Hos pædiatriske patienter (≥ 3 år) i kliniske undersøgelser var bivirkningsprofilen den samme som hos

voksne patienter med undtagelse af en højere frekvens af nefrolitiasis på 29 % (20/70) hos pædiatriske

patienter, der var blevet behandlet med CRIXIVAN. Asymptomatisk pyuri af ukendt ætiologi sås hos

10,9 % (6/55) af de pædiatriske patienter, der fik CRIXIVAN. Nogle af disse hændelser var forbundet

med en let stigning i serumkreatinin.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der har været rapporter om human overdosis med CRIXIVAN. De hyppigst rapporterede symptomer

gastrointestinale

(fx kvalme,

opkastning,

diarré)

renale

nefrolitiasis,

lændesmerter,

hæmaturi).

Det vides ikke om indinavir er dialyserbart ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, proteasehæmmere, ATC kode:

J05AE02

Virkningsmekanisme

Indinavir hæmmer rekombinant hiv-1 og hiv-2 protease med ca. 10 gange selektivitet for hiv-1 i

forhold

hiv-2

proteinase.

Indinavir

bindes

reversibelt

proteaseaktive

site,

hæmmer

kompetitivt enzymet og forebygger derved den spaltning af det virale precursor polyprotein, som sker

under modning af den nydannede, virale partikel. De derfor umodne partikler er non-infektiøse og ude

af stand til at etablere nye infektionscykler. Indinavir hæmmer ikke de eukaryote proteaser, human

renin, human katepsin D, human elastase og human faktor Xa i signifikant grad.

Mikrobiologi

Indinavir medierede i koncentrationer på 50-100 nM 95 % hæmning (IC

) af viral spredning (i

forhold til en ubehandlet virusinficeret kontrol) i humane T-lymfocytcellekulturer og primære humane

monocytter/makrofager

inficeret

henholdsvis

hiv-1

varianterne

LAI,

makrofagtrofisk variant SF-162. Indinavir i koncentrationer på 25-100 nM medierede 95% hæmning

af viral spredning i kulturer af mitogenaktiverede blodmononukleare celler fra perifert blod inficeret

med forskellige, primære kliniske isolater af hiv-1, inklusive isolater som var resistente over for

zidovudin,

samt

non-nukleosid

revers

transcriptasehæmmere.

sås

synergistisk

antiretroviral

aktivitet, når humane T-lymfeceller inficerede med LAI varianten af hiv-1 blev inkuberet med

indinavir og enten zidovudin, didanosin eller en non-nukleosid revers transcriptasehæmmer.

Lægemiddelresistens

Nedsat suppression af virus-RNA forekom hos nogle patienter; CD4-celletallet holdt sig imidlertid

ofte over niveauet fra før behandlingen. Når nedsat virus-RNA-suppression opstod, var det typisk

forbundet med erstatning af cirkulerende følsomme virus med resistente virusvarianter. Resistens var

korreleret

akkumulering

mutationer

virale

genom,

førte

ekspression

aminosyresubstitutioner i den virale protease.

Mindst 11 aminosyresteder i proteasen er blevet associeret med indinavirresistens: L10, K20, L24,

M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 og L90. Baggrunden for deres resistensbidrag er imidlertid

kompleks. Ingen af disse substitutioner var hverken nødvendige for eller tilstrækkelige til resistens. Fx

kunne ingen enkeltsubstition eller substitutionspar skabe målelig (

fire gange) indinavirresistens, og

resistensniveauet var afhængig af måden flere substitutioner kombineredes på. Generelt skyldtes

højere

resistensniveauer

imidlertid

co-ekspression

større

antal

substitutioner

identificerede positioner. Blandt patienter der oplevede viral RNA rebound under monoterapi med

indinavir, 800 mg hver 8 time, sås der hos de fleste patienter kun substitution i 3 af disse positioner:

V82 (til A eller F), M46 (til I eller L) og L10 (til I eller R). Andre substitutioner sås mindre hyppigt.

De observerede aminosyresubstitutioner sås at akkumulere sekventielt og ikke i nogen konsistent

rækkefølge, sandsynligvis på grund af vedvarende virusreplikation.

Det bør bemærkes at faldet i suppression af virus-RNA sås hyppigere, når behandling med indinavir

blev initieret ved lavere doser end den anbefalede orale dosis på 2,4 g/dag. Derfor bør behandling

med indinavir initieres ved den anbefalede dosis for at øge suppressionen af virusreplikation og

dermed hæmme udviklingen af resistent virus.

Samtidig brug af indinavir og nukleosidanaloger (over for hvilke patienten er naiv) kan mindske

risikoen for udvikling af resistens over for både indinavir og nukleosidanaloger. I en sammenlignende

undersøgelse, gav kombinationsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin plus

didanosin) beskyttelse mod selektion af virus med mindst en resistensassocieret aminosyresubstitution

over for både indinavir (fra 13/24 til 2/20 ved behandlingsuge 24) og over for nukleosidanalogerne

(fra 10/16 til 0/20 ved behandlingsuge 24).

Krydsresistens

Isolater fra hiv-1 patienter med nedsat følsomhed overfor indinavir udviste varierende mønstre og

grader af krydsresistens overfor serier af forskellige hiv-proteasehæmmere, inklusive ritonavir og

saquinavir. Fuldstændig krydsresistens fandtes mellem indinavir og ritonavir, medens krydsresistens

over for saquinavir varierede mellem isolaterne. Mange af de protease-aminosyresubstitutioner, som er

fundet at være associeret med resistens over for ritonavir og saquinavir, er også forbundet med

resistens over for indinavir.

Farmakodynamiske virkninger

Voksne

Behandling

indinavir

alene

eller

kombination

andre

antiretrovirale

stoffer

(dvs.

nukleosidanaloger) er indtil nu dokumenteret at reducere den virale belastning og at øge CD4-

lymfocytter hos patienter med CD4-celletal < 500 celler/mm

I en publiceret undersøgelse blev 20 hiv-inficerede patienter med upåviselig virusbelastning i plasma

(<200 kopier/ml), og som fik indinavir 800 mg hver 8. time, skiftet over til indinavir/ritonavir 400/100

mg hver 12. time i et åbent, cross-over design. 18 patienter fuldførte undersøgelsen til uge 48.

Virusbelastningen forblev < 200 kopier/ml i 48 uger hos alle patienterne.

En anden publiceret undersøgelse vurderede effekt og sikkerhed for indinavir/ritonavir 400/100 mg

hver 12. time hos 40 antiretroviralt naive patienter. 30 forsøgspersoner fuldførte 48 ugers behandling.

Ved uge 4 var indinavirs C

500 ng/ml med væsentlig variabilitet i minimumsværdien (5-8100

ng/ml). Ved analyse af intent-to-treat havde 65 % af patienterne hiv RNA <400 kopier/ml, og 50 %

havde en virusbelastning på <50 kopier/ml; ved analyse af on-treatment havde 96 % af disse hiv RNA

< 400 kopier/ml, og 74 % havde en virusbelastning på < 50 kopier/ml.

80 antiretroviralt naive patienter blev inkluderet i en tredje publiceret undersøgelse. I denne åbne ikke-

randomiserede undersøgelse med én arm blev patienterne behandlet med stavudin og lamivudin plus

indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time. 62 patienter fuldførte undersøgelsen til uge 96. I

analyserne af intent-to-treat og on-treatment var andelen af patienter med hiv RNA < 50 kopier/ml

henholdsvis 68,8 % og 88,7 % ved uge 96.

Indinavir alene eller i kombination med nukleosidanaloger (zidovudin/stavudin og lamivudin) har vist

at forsinke den kliniske progressionsrate sammenlignet med nukleosidanaloger og yder en vedvarende

effekt på viralmængden og CD4-tallet.

Hos patienter, der havde fået zidovudin, reducerede yderligere behandling med en kombination

af indinavir, zidovudin og lamivudin sandsynligheden for aids-definerende sygdomme eller død

(ADID) efter 48 uger fra 13 % til 7 % sammenlignet med lamivudin og zidovudin. Hos antiretroviralt

naive patienter, reducerede indinavir ligeledes, med og uden zidovudin, sandsynligheden for ADID

efter 48 uger fra 15 % med zidovudin alene til ca. 6 % med indinavir alene eller i kombination med

zidovudin.

Effekten

viralmængden

betydeligt

mere

udtalt

patienter

behandlet

indinavir

kombination med nukleosidanaloger, men andelen af patienter med serumviral RNA under grænsen

for kvantifikation (500 kopier/ml) varierede undersøgelserne imellem ved uge 24 fra 40 % til mere end

80 %. Denne andel synes at forblive stabil over længerevarende follow-up perioder. Ligeledes synes

effekten på CD4-celletal at være mere udtalt hos patienter behandlet med indinavir i kombination med

nukleosidanaloger sammenlignet med indinavir alene. Denne effekt er vedvarende i undersøgelser,

også efter længerevarende follow-up perioder.

Pædiatrisk population

kliniske

undersøgelser

pædiatriske

patienter

alderen

4-15

år)

designet

karakterisere

indinavirs

sikkerhed,

antiretroviral

aktivitet

farmakokinetik

kombination

stavudin og lamivudin. I én undersøgelse var andelen af patienter med plasmaviral RNA under

400 kopier/ml

60 % i

middelstigningen

CD4-celletal

242 celler/mm

middelstigningen af CD4-celletal var, angivet i procent, 4,2 %. I uge 60 var andelen af patienter med

plasmaviral RNA under 400 kopier/ml 59 %. I en anden undersøgelse var andelen af patienter med

plasmaviral

under

400 kopier/ml

59 % i

middelstigningen

CD4-celletal

73 celler/mm

, og middelstigningen af CD4-celletal var, angivet i procent, 1,2 %. I uge 24 var andelen

af patienter med plasmaviral RNA under 400 kopier/ml 60 %.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Indinavir absorberes hurtigt i fastende tilstand med 0,8 times varighed ± 0,3 time (middelværdi ± S.D.)

maksimalt

plasmaniveau

nås.

dosisintervallet

200-800 mg

øgningen

plasmakoncentrationerne større end dosisproportional. Ved doser mellem 800 mg og 1000 mg er

afvigelsen

dosisproportionalitet

mindre

udtalt.

resultat

korte

halveringstid

1,8 ± 0,4 timer,

sås

minimal

stigning

plasmakoncentrationer

efter

gentagne

doser.

Biotilgængeligheden var ca. 65 % af en enkelt 800 mg dosis af indinavir (90 % CI, 58-72%).

Data fra en steadystate undersøgelse på raske frivillige indikerer, at der er en daglig variation i

indinavir farmakokinetikken. Efter et dosisregime på 800 mg hver 8. time var de målte peak

plasmakoncentrationer (C

) efter morgen-, eftermiddags- og aftendosis hhv. 15.550 nM, 8.720 nM

og 8.880 nM.

Tilsvarende plasmakoncentrationer 8 timer efter dosis var hhv. 220 nM, 210 nM og

370 nM. Relevansen af disse fund for ritonavir-boostet indinavir kendes ikke. Ved steady state efter et

dosisregime på 800 mg, hver 8. time, opnåede hiv-seropositive patienter i en undersøgelse geometriske

middelværdier af: AUC

0-8 timer

på 27813 nM

t, (90 % konfidensinterval = 22185, 34869), maksimale

plasmakoncentrationer

11144 nM

(90 %

konfidensinterval = 9192,

13512)

plasmakoncentrationer 8 timer efter dosering på 211 nM (90 % konfidensinterval = 163, 274).

Virkning af mad

Ved steady state efter et dosisregime på 800 mg/100 mg indinavir/ritonavirterapi hver 12. time i

kombination

fedtfattigt

måltid,

opnåedes

undersøgelse

følgende

geometriske

middelværdier: AUC

0-12 timer

på 116067 nM·t (90 % konfidensinterval = 101680, 132490), maksimale

plasmakoncentrationer

19001 nM

(90 %

konfidensinterval = 17538,

20588)

plasmakoncentrationer 12 timer efter dosering på 2274 nM (90 % konfidensinterval = 1701, 3042) hos

raske frivillige. Der sås ingen signifikant forskel i eksponeringen, når behandlingen blev givet sammen

med et fuldfedt måltid.

Regimen med boostet indinavir. Der foreligger begrænsede data vedrørende indinavirs farmakokinetik

i forbindelse med ritonavir i lav dosis. Indinavirs farmakokinetik (400 mg) sammen med ritonavir (100

mg) givet to gange dagligt blev undersøgt i to undersøgelser. Farmakokinetisk analyse i den ene af

undersøgelserne blev udført på 19 af patienterne med gennemsnitligt AUC

0-12t

, C

og C

henholdsvis 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) og 239 (169-421 nM) for

indinavir. De farmakokinetiske parametre i den anden undersøgelse var de samme.

I hiv-inficerede pædiatriske patienter, gav et dosisregimen af indinavir hårde kapsler, 500 mg/m

hver

8. time AUC

timer

værdier på 27412 nM*t, maksimale plasmakoncentrationer på 12182 nM og

plasmakoncentrationer på 122 nM 8 timer efter dosering. AUC og maksimale plasmakoncentrationer

var generelt lig dem, der tidligere er observeret hos hiv-inficerede voksne, som fik den anbefalede

dosis på 800 mg hver 8. time; man bør være opmærksom på at plasmakoncentrationerne 8 timer efter

dosering var lavere.

Der er vist at den systemiske eksponering for indinavir under graviditet er relativt formindsket

(PACTG 358). CRIXIVAN 800 mg hver 8. time + zidovudin 200 mg hver 8. time og lamivudin

150 mg to gange dagligt). Middel indinavir plasma AUC 0-8 timer ved 30-32 ugers gestation (n = 11)

var 9231 nM*timer, hvilket er 74% (95 % konfidensinterval: 50 %, 86 %) lavere end hvad der blev set

6 uger efter fødslen. Seks af disse 11 patienter (55 %) havde middel indinavir plasmakoncentrationer

8 timer

efter

doseringen

under

assaygrænsen

pålidelig

kvantificering.

Indinavirs

farmakokinetik hos disse 11 patienter 6 uger efter fødslen var generelt magen til den som blev set hos

ikke-gravide patienter i et andet studie (se pkt. 4.6).

Administration af indinavir sammen med et måltid med højt indhold af kalorier, fedt og protein

resulterede i en svækket og reduceret absorption med en reduktion på ca. 80 % i AUC og 86 %

reduktion i C

. Administration sammen med lette måltider (fx tørt ristet brød med syltetøj eller

marmelade, æblejuice og kaffe med skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker eller cornflakes med

skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker) resulterede i en plasmakoncentration sammenlignelig med

de tilsvarende fastende værdier.

Farmakokinetikken for indinavir taget som indinavirsulfatsalt (fra åbnede, hårde kapsler) blandet i

æblemos var generelt sammenlignelig med farmakokinetikken for indinavir taget fastende som hårde

kapsler. I hiv-inficerede pædiatriske patienter var indinavirs farmakokinetiske parametre i æblemos:

0-8 timer

på 26980 nM*t; maksimal plasmakoncentration på 13711 nM og plasmakoncentration på

146 nM 8 timer efter dosering.

Fordeling

Indinavir bindes ikke i udstrakt grad til humane plasmaproteiner (39 % ubundet).

Der findes ingen data vedrørende passage af indinavir ind i centralnervesystemet hos mennesker.

Biotransformation

Der er fundet 7 hovedmetabolitter og de metaboliske veje er vist at være glukuronidering ved pyridin-

nitrogenatomet, pyridin-N-oxidation med og uden 3’-hydroxylering på indanringen, 3’-hydroxylering

af indan, p-hydroxylering af phenylmethylgruppen, og N-depyridomethylering med og uden 3’-

hydroxylering. In vitro undersøgelser med humane levermikrosomer har vist at cytokrom CYP3A4 er

det eneste P450 isozym, som spiller en større rolle i den oxidative metabolisme af indinavir. Analyser

af plasma-

og urinprøver, fra personer som fik indinavir, viste at indinavirmetabolitter har ringe

proteinasehæmmende aktivitet.

Elimination

I dosisintervallet 200-1000 mg administreret til både raske frivillige og hiv-smittede patienter, fandtes

lidt større end dosisproportional stigning af indinavir i urinen. Den renale clearance (116 ml/min) af

indinavir er koncentrationsuafhængig i det kliniske dosisinterval. Mindre end 20% af indinavir

udskilles renalt. Den gennemsnitlige urinudskillelse af uomdannet lægemiddel efter administration af

enkeltdoser givet i fastende tilstand var 10,4 % efter en 700 mg dosis og 12 % efter en 1000 mg dosis.

Indinavir blev hurtigt elimineret med en halveringstid på 1,8 timer.

Patientkarakteristika

Farmakokinetikken af indinavir synes ikke at påvirkes af race.

Der er ingen klinisk signifikante forskelle i indinavirs farmakokinetik hos hiv-seropositive kvinder

sammenlignet med hiv-seropositive mænd.

Patienter med mild til moderat leverinsufficiens og kliniske tegn på cirrose viste tegn på nedsat

metabolisme af indinavir resulterende i ca. 60 % højere gennemsnitlig AUC efter en 400 mg dosis.

Den gennemsnitlige halveringstid for indinavir steg til ca. 2,8 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er set krystaller i urinen fra rotter, én abe og én hund. Krystallerne er ikke blevet sat i forbindelse

med lægemiddelinduceret renal skade. Forhøjet thyroideavægt og thyroidal follikelcellehyperplasi som

følge af forhøjet thyroxinclearance sås hos rotter behandlet med indinavir i doser

160 mg/kg/dag.

Forhøjet levervægt forekom hos rotter behandlet med indinavir i doser

40 mg/kg/dag og blev

ledsaget af hepatocellulær hypertrofi ved doser

320 mg/kg/dag.

Den maksimale, ikke-letale, orale dosis indinavir var mindst 5000 mg/kg hos rotter og mus, den

højeste dosis undersøgt i akutte toksicitetsundersøgelser.

Rotteundersøgelser indikerer at optagelsen i hjernevæv er begrænset, distributionen ind og ud af det

lymfatiske system er hurtig og ekskretionen i mælk fra diegivende rotter er ekstensiv. Distributionen

af indinavir over placentabarrieren er signifikant hos rotter, men begrænset hos kaniner.

Mutagenicitet

Indinavir

havde

ikke

nogen

mutagen

eller

genotoksisk

aktivitet

undersøgelser

uden

metabolisk aktivering.

Karcinogenicitet

Der sås ingen karcinogenicitet hos mus ved den maksimalt tolererede dosis, svarende til en systemisk

eksposition ca. 2-3 gange højere end klinisk eksposition. Ved lignende eksposition hos rotter sås en

øget

forekomst

thyroide

adenomer,

sandsynligvis

relateret

stigning

frigørelsen

thyroideastimulerende hormon sekundært til en stigning i thyroxinclearance. Relevansen af disse fund

for mennesker er sandsynligvis begrænset.

Reproduktion

Der blev udført reproduktionsundersøgelser med rotter, kaniner og hunde (ved doser der gav systemisk

eksponering sammenlignelig med eller lidt større end human eksponering), og disse viste ingen tegn

teratogenicitet. Der

sås

ingen eksterne eller

viscerale

forandringer hos rotter,

sås

øget

forekomst af overtallige ribben samt cervikale ribben. Der sås ingen eksterne, viscerale eller skeletale

forandringer hos kaniner eller hunde. Der sås ingen virkninger på embryo/føtaloverlevelse eller

føtalvægt hos rotter og kaniner. Hos hunde sås lille stigning i resorptioner, dog var alle fostre hos

medicinbehandlede dyr levedygtige og incidencen af levende fostre hos medicinbehandlede dyr

svarede til kontrolgruppens.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

lactose, vandfri

magnesiumstearat

Kapselskal:

gelatine

titandioxid (E171)

prægeblæk: Titandioxid (E 171), indigocarmin (E 132) og jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år for HDPE-beholder indeholdende 90 og 180 hårde kapsler.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale beholder. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-beholder med polypropylenlåg og folielukning indeholdende 90 eller 180 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Beholderen indeholder et fugtabsorberende middel som bør forblive i beholderen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 04 oktober 1996

Dato for seneste fornyelse: 18 juli 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om CRIXIVANfindes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/721612/2016

EMEA/H/C/000128

EPAR - sammendrag for offentligheden

Crixivan

indinavir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Crixivan. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Crixivan bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Crixivan, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Crixivan, og hvad anvendes det til?

Crixivan er et antiviralt lægemiddel og anvendes til behandling af voksne, som er smittet med HIV-1

(humant immundefektvirus type 1). Dette virus er årsag til aids (erhvervet immundefektsyndrom).

Crixivan anvendes i kombination med andre lægemidler mod virus og indeholder det aktive stof

indinavir.

Hvordan anvendes Crixivan?

Crixivan fås som kapsler (200 og 400 mg) og indtages gennem munden en time før eller to timer efter

et måltid sammen med vand eller et let måltid med lavt fedtindhold. Standarddosis er 800 mg hver 8.

time, men Crixivan kan også tages i en dosis på 400 mg to gange om dagen, hvis hver dosis tages

med 100 mg ritonavir (et andet antiviralt lægemiddel). For at undgå risikoen for at udvikle nyresten

skal patienter drikke rigeligt med væske (mindst 1,5 liter hver dag for voksne).

Crixivan bør udskrives af læger med erfaring i behandling af hiv, og det kan kun fås på recept.

Crixivan

Side 2/3

Hvordan virker Crixivan?

Det aktive stof i Crixivan, indinavir, er en proteasehæmmer. Det blokerer et enzym kaldet protease,

der medvirker ved formeringen af hiv. Ved at blokere dette enzym kan indinavir forhindre virussen i at

formere sig normalt og dermed forsinke spredningen af infektionen.

Crixivan helbreder ikke hiv-infektion eller aids, men kan sinke den skade på immunsystemet og de

infektioner og sygdomme, der er forbundet med aids.

Ritonavir, en anden protease-hæmmer, anvedes sommetider sammen med Crixivan som "booster".

Den mindsker den hastighed, hvormed indinavir nedbrydes, hvorved mængden af indinavir i blodet

øges.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Crixivan?

Undersøgelser har vist, at Crixivan sammen med andre antivirale lægemidler er effektivt til at mindske

hiv-niveauet i blodet (virusindhold ) I en undersøgelse var virusindholdet hos 90 % af dem, der fik

Crixivan i kombination med zidovudin og lamivudin, under 500 kopier/ml efter 24 uger sammenlignet

med 43 % af dem, der kun fik Crixivan, og ingen af dem, der fik zidovudin og lamivudin uden Crixivan.

Hvilke risici er der forbundet med Crixivan?

De hyppigste bivirkninger ved Crixivan (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er stigninger

i røde blodcellers størrelse, fald i neutrofiler (en form for hvide blodceller), hovedpine, svimmelhed,

kvalme, opkastning, diarré, dyspepsi (halsbrand), tilfælde af høje bilirubin-værdier, som ikke medfører

nogen symptomer), stigning i antallet af leverenzymer (alanin og aspartat-aminotransferase), udslæt,

tør hud, hæmaturi (blod i urinen), proteinuri (protein i urinen), krystaller i urinen, asteni (svækkelse)

eller træthed, smagsforandring og mavesmerter. Den fuldstændige liste over alle de indberettede

bivirkninger ved Crixivan fremgår af indlægssedlen.

Crixivan må ikke tages sammen med visse andre lægemidler pga. muligheden for skadelige

vekselvirkninger. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Crixivan godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Crixivan opvejer risiciene og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Crixivan?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Crixivan.

Andre oplysninger om Crixivan

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Crixivan den 4. oktober 1996.

Den fuldstændige EPAR for Crixivan findes på agenturets websted: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Crixivan, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Crixivan

Side 3/3

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information