Cresemba

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
isavuconazole
Tilgængelig fra:
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
ATC-kode:
J02AC
INN (International Name):
isavuconazole
Terapeutisk område:
aspergillose
Terapeutiske indikationer:
Cresemba er indiceret hos voksne til behandling af:invasive aspergillosismucormycosis i patienter, for hvem amphotericin B er inappropriateConsideration bør gives til den officielle vejledning om hensigtsmæssig brug af svampedræbende midler.
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002734
Autorisation dato:
2015-10-15
EMEA kode:
EMEA/H/C/002734

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Cresemba 200 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Isavuconazol

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Cresemba

Sådan skal du bruge Cresemba

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er Cresemba?

Cresemba er et svampedræbende lægemiddel, der indeholder det aktive stof isavuconazol.

Hvordan virker Cresemba?

Isavuconazol virker ved at dræbe eller standse væksten af den svamp, der forårsager infektionen.

Hvad bruges Cresemba til?

Cresemba bruges til voksne til behandling af følgende svampeinfektioner:

invasiv aspergillose, der skyldes en svamp i gruppen ‘Aspergillus’;

mucormycose, der skyldes en svamp i gruppen ‘Mucorales’, til patienter, hvis behandling med

amphotericin B ikke er egnet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Cresemba

Brug ikke Cresemba:

hvis du er allergisk over for isavuconazol eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i afsnit punkt 6).

hvis du har problemer med hjerterytmen, der kaldes for ‘familiær tilstand med kort QT-

syndrom’,

hvis du bruger et eller flere af følgende lægemidler:

ketoconazol, der bruges mod svampeinfektioner

høje doser ritonavir (400 mg hver 12. time), der bruges til behandling af hiv

rifampicin, rifabutin, der bruges til behandling af tuberkulose

carbamazepin, der bruges til behandling af epilepsi

barbiturat-lægemidler såsom phenobarbital, der bruges til behandling af epilepsi og

søvnforstyrrelser

phenytoin, der bruges til behandling af epilepsi

Johannesurt - et naturlægemiddel, der bruges til behandling af depression

efavirenz, etravirin, der bruges til behandling af hiv

nafcillin, der bruges til behandling af bakterieinfektioner

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du bruger Cresemba:

hvis du tidligere har haft en allergisk reaktion over for andre behandlinger med ‘azol-

svampemidler’, for eksempel ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol eller

posaconazol

hvis du har en alvorlig leversygdom. Din læge vil holde øje med, om du får nogen bivirkninger

Hold øje med bivirkninger

Hold op med at bruge Cresemba og fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller

flere af følgende bivirkninger:

- udslæt, hævelse på læberne, i munden, på tungen eller i halsen sammen med

vejrtrækningsbesvær. Dette kan være tegn på en allergisk reaktion (overfølsomhedsreaktion)

Problemer, der kan opstå, mens Cresemba gives som drop i en vene

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

- lavt blodtryk, stakåndethed, kvalme, svimmelhed, hovedpine, prikken. Din læge vil muligvis

beslutte, at infusionen skal afbrydes.

Ændringer i leverfunktion

Cresemba kan sommetider påvirke leverfunktionen. Lægen vil muligvis tage nogle blodprøver,

mens du får dette lægemiddel.

Hudproblemer

Fortæl det straks til lægen, hvis du får kraftig blæredannelse i huden, munden, øjnene eller på

kønsorganerne.

Børn og unge

Cresemba bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år, da der ikke findes nogen informationer om

anvendelse til denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Cresemba

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Nogle lægemidler kan påvirke den måde, Cresemba virker på, eller Cresemba kan påvirke den

måde, lægemidlerne virke på, hvis de tages samtidigt.

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet og lad være med at tage dette lægemiddel, hvis du bruger

et af nedenstående lægemidler:

ketoconazol, der bruges mod svampeinfektioner

høje doser ritonavir (400 mg hver 12. time), der bruges til behandling af hiv

rifampicin, rifabutin, der bruges til behandling af tuberkulose

carbamazepin, der bruges til behandling af epilepsi

barbiturat-lægemidler såsom phenobarbital, der bruges til behandling af epilepsi og

søvnforstyrrelser

phenytoin, der bruges til behandling af epilepsi

Johannesurt - et naturlægemiddel, der bruges til behandling af depression

efavirenz, etravirin, der bruges til behandling af hiv

nafcillin, der bruges til behandling af bakterieinfektioner

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet og lad være med at tage dette lægemiddel, medmindre din

læge har oplyst andet, hvis du bruger et af nedenstående lægemidler:

rufinamid eller andre lægemidler, der nedsætter QT-intervallet på elektrokardiogram (ekg)

aprepitant, der bruges til at forebygge kvalme og opkastning efter kræftbehandling

prednison, der bruges til behandling af leddegigt (rheumatoid arthritis)

pioglitazon, der bruges til behandling af diabetes

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af nedenstående lægemidler, da

der kan være behov for justering af dosis eller ekstra kontroller for at se, om lægemidlerne stadig har

den ønskede virkning:

ciclosporin, tacrolimus og sirolimus, der bruges efter en transplantation (kaldes for

immunsupprimerende midler)

cyclophosphamid, der bruges til behandling af kræft

digoxin, der bruges til behandling af hjertesvigt eller uregelmæssig hjerterytme

colchicin, der bruges til behandling af urinsyregigt

dabigatranetexilat, der bruges til at standse blodpropper efter en operation med udskiftning af

hofte eller knæ

clarithromycin, der bruges til behandling af bakterieinfektioner

saquinavir, amprenavir, nelfinavir, indinavir , delavirdine, nevirapin, lopinavir/ritonavir-

kombination, der bruges til behandling af hiv

alfentanil, fentanyl, der bruges mod kraftige smerter

vincristin, vinblastin, der bruges til behandling af kræft

mycophenolatmofetil (MMF), der bruges til transplantationspatienter

midazolam, der bruges til behandling af alvorlig søvnløshed og stress

bupropion, der bruges til behandling af depression

metformin, der bruges til behandling af diabetes

daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron, topotecan, der bruges til

behandling af forskellige former for kræft

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Tag ikke Cresemba, hvis du er gravid, medmindre din læge har sagt, at du skal. Det skyldes, at man

ikke ved, om det kan påvirke eller skade det ufødte barn.

Lad være med at amme, hvis du tager Cresemba.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan føle dig forvirret, træt eller søvnig, når du bruger Cresemba. Du kan også besvime. Lad være

med at køre bil eller betjene maskiner, hvis det sker.

3.

Sådan skal du bruge Cresemba

Cresemba vil blive givet til dig af en læge eller sygeplejerske.

Startdosis i de første to dage (48 timer)

Den anbefalede dosis er et hætteglas tre gange om dagen (hver 8. time).

Den sædvanlige dosis efter de første to dage

Denne dosis startes 12 til 24 timer efter din sidste startdosis. Den anbefalede dosis er et hætteglas én

gang om dagen.

Du vil få denne dosis, indtil din læge siger andet. Behandlingen med Cresemba kan vare mere end 6

måneder, hvis lægen anser det for at være nødvendigt.

Lægemidlet gives af lægen eller sygeplejersken som et drop i en vene.

Hvis du har brugt for meget Cresemba

Fortæl det straks til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du mener, du har fået for meget Cresemba.

Du kan få flere bivirkninger såsom:

hovedpine, svimmelhed, uro eller søvnighed

prikken, nedsat berørings- eller følesans i munden

opmærksomhedsforstyrrelser, hedestigninger, angst, ledsmerter

ændringer i smagssansen, mundtørhed, diarré, opkastning

tydeligt mærkbare hjerteslag, hurtigere hjerterytme, lysfølsomhed

Hvis du har glemt at bruge Cresemba

Da du vil få dette lægemiddel under nøje opsyn, er det usandsynligt, at en dosis bliver glemt. Du skal

dog fortælle det til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du mener, at en dosis er blevet glemt.

Hvis du holder op med at bruge Cresemba

Behandlingen med Cresemba vil fortsætte så længe, som lægen har sagt, at den skal. Det er for at sikre,

at svampeinfektionen er væk.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hold op med at bruge Cresemba og fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller flere af

følgende bivirkninger:

udslæt, hævelse på læberne, i munden, på tungen eller i halsen sammen med

vejrtrækningsbesvær. Dette kan være tegn på en allergisk reaktion (overfølsomhedsreaktion)

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

kraftig blæredannelse i hud, mund, øjne eller på kønsorganerne.

Andre bivirkninger

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker en eller flere af

følgende bivirkninger:

Almindelig: kan ramme op til 1 ud af 10 personer

lavt indhold af kalium i blodet

nedsat appetit

hallucinationer (delirium)

hovedpine

søvnighed

betændelse i venerne, som kan føre til blodpropper

stakåndethed eller pludseligt, alvorligt vejrtrækningsbesvær

kvalme (nausea), opkastning, diarré, mavesmerter

ændringer i blodprøver af leverfunktionen

udslæt, kløe

nyresvigt

brystsmerter, træthed eller søvnighed

reaktioner på det sted, hvor injektionen er givet

Ikke almindelig: kan ramme op til 1 ud af 100 personer

nedsat antal hvide blodlegemer, som kan forhøje risikoen for infektion og feber

nedsat antal af de blodlegemer, der kaldes for blodplader. Dette kan forhøje risikoen for

blødning og blodudtrædninger

nedsat antal røde blodlegemer. Dette kan medføre, at du føler dig svækket eller stakåndet, eller

at du bliver bleg i huden

kraftigt fald i antal blodlegemer, som kan give en følelse af svækkelse, medføre

blodudtrædninger eller større risiko for infektioner

udslæt, hævelse på læberne, i munden, på tungen eller i halsen sammen med

vejrtrækningsbesvær (overfølsomhedsreaktion)

lave blodsukkerniveauer

lave niveauer af magnesium i blodet

lave niveauer i blodet af et protein, der hedder ‘albumin’

fejlernæring

depression, søvnproblemer

krampeanfald, besvimelse eller ørhed, svimmelhed

en prikkende, snurrende eller stikkende følelse i huden (paræstesi)

ændret mental tilstand (encephalopati)

ændringer i smagssans (dysgeusi)

en ‘snurrende’ følelse eller svimmelhed (vertigo)

problemer med hjerterytmen, som kan være for hurtig eller uregelmæssig. Dette kan ses på

elektrokardiogram (ekg)

problemer med blodcirkulationen

lavt blodtryk

hvæsende vejrtrækning, meget hurtig vejrtrækning, hoste med blod eller blodplettet indhold,

næseblod

fordøjelsesbesvær

forstoppelse

oppustethed (abdominal distension)

forstørret lever

leverbetændelse

hudproblemer, røde eller violette knopper på huden (petekkier), betændt hud (dermatitis), hårtab

rygsmerter

hævelse på arme og ben

svækkelse, udtalt træthed eller søvnighed eller generel utilpashed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C).

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. Disse foranstaltninger er med til at beskytte

miljøet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Cresemba indeholder

Aktivt stof: isavuconazol. Hvert hætteglas indeholder 372,6 mg isavuconazoniumsulfat,

svarende til 200 mg isavuconazol.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol (E 421) og svovlsyre.

Udseende og pakningsstørrelser

Cresemba 200 mg fås i et hætteglas til engangsbrug som et pulver til koncentrat til infusionsvæske,

opløsning.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Tyskland

Fremstiller:

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk

Co. Louth

A91 P9KD

Irland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Cresemba, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Pfizer SA/NV

Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer s.r.o.

Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Unimedic Pharma AB

Tlf: +46 (0) 10-130 99 50

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma PFE GmbH

Tel: +49 (0)800 8535555

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Unimedic Pharma AB

Tlf: +46 (0) 10-130 99 50

Ελλάδα

Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ: +30 210 67 85 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 20 728 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: +1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Unimedic Pharma AB

Sími: +46 (0) 10-130 99 50

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Unimedic Pharma AB

Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50

Κύπρος

Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Unimedic Pharma AB

Tel: +46 (0) 10-130 99 50

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Cresemba 200 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal rekonstitueres og fortyndes

inden infusion.

Rekonstitution

Ét hætteglas med pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal fortyndes ved tilsætning af 5

ml vand til injektion i hætteglasset. Hætteglasset skal omrystes, så pulveret opløses helt. Den

rekonstituerede opløsning skal inspiceres visuelt for tegn på partikler og misfarvning. Det

rekonstituerede koncentrat skal være klart og fri for synlige partikler. Det skal fortyndes yderligere

inden administration.

Fortynding og administration

Efter rekonstitution skal hele indholdet af det rekonstituerede koncentrat fjernes fra hætteglasset og

tilsættes i en infusionspose, der indeholder mindst 250 ml enten natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvæske eller 50 mg/ml (5%) dextroseopløsning. Infusionsvæsken indeholder cirka 1,5 mg/ml

isavuconazoniumsulfat (svarende til cirka 0,8 mg isavuconazol pr. ml). Når det rekonstituerede

koncentrat er yderligere fortyndet, kan den fortyndede opløsning fremstå med fine hvide til

gennemsigtige partikler af isavuconazol, der ikke sedimenterer (men fjernes med et rækkefilter). Den

fortyndede opløsning skal blandes forsigtigt, eller posen skal rulles for at minimere dannelsen af

partikler. Unødvendige vibrationer eller kraftig omrystning af opløsningen skal undgås.

Infusionsvæsken skal administreres via et infusionssæt med et rækkefilter (porestørrelse 0,2 μm til

1,2 μm), der er fremstillet af polyethersulfon (PES).

Isavuconazol må ikke infunderes i samme slange eller kanyle som andre intravenøse produkter.

Den kemiske og fysiske stabilitet efter åbning og efter rekonstitution og fortynding er blevet påvist i

24 timer ved at 2 °C til 8 °C eller 6 timer ved stuetemperatur.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er

opbevaringstider og -betingelser efter åbning brugerens eget ansvar og bør ikke være mere end 24

timer ved 2 °C til 8 °C, medmindre rekonstitution og fortynding er sket under kontrollerede og

validerede aseptiske betingelser.

Den intravenøse administration af isavuconazol skal om muligt gennemføres inden for 6 timer efter

rekonstitution og fortynding ved stuetemperatur. Hvis det ikke er muligt, skal infusionsvæsken sættes i

køleskab straks efter fortynding, og infusionen skal gennemføres inden for 24 timer.

En eksisterende intravenøs slange skal skylles med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske

eller 50 mg/ml (5%) dextroseopløsning.

Dette lægemiddel er kun beregnet til engangsbrug. Delvis brugte hætteglas skal kasseres.

Indlægsseddel: Information til patienten

CRESEMBA 100 mg hårde kapsler

Isavuconazol

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Cresemba

Sådan skal du tage Cresemba

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er Cresemba?

Cresemba er et svampedræbende lægemiddel, der indeholder det aktive stof isavuconazol.

Hvordan virker Cresemba?

Isavuconazol virker ved at dræbe eller standse væksten af den svamp, der forårsager infektionen.

Hvad bruges Cresemba til?

Cresemba bruges til voksne til behandling af følgende svampeinfektioner:

invasiv aspergillose, der skyldes en svamp i gruppen ‘Aspergillus’;

mucormycose, der skyldes en svamp i gruppen ‘Mucorales’, til patienter, hvis behandling med

amphotericin B ikke er egnet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Cresemba

Tag ikke Cresemba:

hvis du er allergisk over for isavuconazol eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i afsnit punkt 6).

hvis du har problemer med hjerterytmen, der kaldes for ‘familiær tilstand med kort QT-

syndrom’,

hvis du bruger et eller flere af følgende lægemidler:

ketoconazol, der bruges mod svampeinfektioner

høje doser ritonavir (400 mg hver 12. time), der bruges til behandling af hiv

rifampicin, rifabutin, der bruges til behandling af tuberkulose

carbamazepin, der bruges til behandling af epilepsi

barbiturat-lægemidler såsom phenobarbital, der bruges til behandling af epilepsi og

søvnforstyrrelser

phenytoin, der bruges til behandling af epilepsi

Johannesurt - et naturlægemiddel, der bruges til behandling af depression

efavirenz, etravirin, der bruges til behandling af hiv

nafcillin, der bruges til behandling af bakterieinfektioner

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Cresemba:

hvis du tidligere har haft en allergisk reaktion over for andre behandlinger med ‘azol-

svampemidler’, for eksempel ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol eller

posaconazol

hvis du har en alvorlig leversygdom. Din læge vil holde øje med, om du får nogen bivirkninger

Hold øje med bivirkninger

Hold op med at tage Cresemba og fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller

flere af følgende bivirkninger:

- udslæt, hævelse på læberne, i munden, på tungen eller i halsen sammen med

vejrtrækningsbesvær. Dette kan være tegn på en allergisk reaktion (overfølsomhedsreaktion)

Ændringer i leverfunktion

Cresemba kan sommetider påvirke leverfunktionen. Lægen vil muligvis tage nogle blodprøver,

mens du får dette lægemiddel.

Hudproblemer

Fortæl det straks til lægen, hvis du får kraftig blæredannelse i huden, munden, øjnene eller på

kønsorganerne.

Børn og unge

Cresemba bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år, da der ikke findes nogen informationer om

anvendelse til denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Cresemba

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Nogle lægemidler kan påvirke den måde, Cresemba virker på, eller Cresemba kan påvirke den

måde, lægemidlerne virke på, hvis de tages samtidigt.

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet og lad være med at tage dette lægemiddel, hvis du bruger

et af nedenstående lægemidler:

ketoconazol, der bruges mod svampeinfektioner

høje doser ritonavir (400 mg hver 12. time), der bruges til behandling af hiv

rifampicin, rifabutin, der bruges til behandling af tuberkulose

carbamazepin, der bruges til behandling af epilepsi

barbiturat-lægemidler såsom phenobarbital, der bruges til behandling af epilepsi og

søvnforstyrrelser

phenytoin, der bruges til behandling af epilepsi

Johannesurt - et naturlægemiddel, der bruges til behandling af depression

efavirenz, etravirin, der bruges til behandling af hiv

nafcillin, der bruges til behandling af bakterieinfektioner

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet og lad være med at tage dette lægemiddel, medmindre din

læge har oplyst andet, hvis du bruger et af nedenstående lægemidler:

rufinamid eller andre lægemidler, der nedsætter QT-intervallet på elektrokardiogram (ekg)

aprepitant, der bruges til at forebygge kvalme og opkastning efter kræftbehandling

prednison, der bruges til behandling af leddegigt (rheumatoid arthritis)

pioglitazon, der bruges til behandling af diabetes

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af nedenstående lægemidler, da

der kan være behov for justering af dosis eller ekstra kontroller for at se, om lægemidlerne stadig har

den ønskede virkning:

ciclosporin, tacrolimus og sirolimus, der bruges efter en transplantation (kaldes for

immunsupprimerende midler)

cyclophosphamid, der bruges til behandling af kræft

digoxin, der bruges til behandling af hjertesvigt eller uregelmæssig hjerterytme

colchicin, der bruges til behandling af urinsyregigt

dabigatranetexilat, der bruges til at standse blodpropper efter en operation med udskiftning af

hofte eller knæ

clarithromycin, der bruges til behandling af bakterieinfektioner

saquinavir, amprenavir, nelfinavir, indinavir , delavirdine, nevirapin, lopinavir/ritonavir-

kombination, der bruges til behandling af hiv

alfentanil, fentanyl, der bruges mod kraftige smerter

vincristin, vinblastin, der bruges til behandling af kræft

mycophenolatmofetil (MMF), der bruges til transplantationspatienter

midazolam, der bruges til behandling af alvorlig søvnløshed og stress

bupropion, der bruges til behandling af depression

metformin, der bruges til behandling af diabetes

daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron, topotecan, der bruges til

behandling af forskellige former for kræft

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Tag ikke Cresemba, hvis du er gravid, medmindre din læge har sagt, at du skal. Det skyldes, at man

ikke ved, om det kan påvirke eller skade det ufødte barn.

Lad være med at amme, hvis du tager Cresemba.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan føle dig forvirret, træt eller søvnig, når du bruger Cresemba. Du kan også besvime. Lad være

med at køre bil eller betjene maskiner, hvis det sker.

3.

Sådan skal du tage Cresemba

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Startdosis i de første to dage (48 timer)

Den anbefalede dosis er to kapsler tre gang om dagen (hver 8. time).

Den sædvanlige dosis efter de første to dage

Denne dosis startes 12 til 24 timer efter din sidste startdosis. Den anbefalede dosis er to kapsler én

gang om dagen.

Du skal tage denne dosis, indtil din læge siger andet. Behandlingen med Cresemba kan vare mere end

6 måneder, hvis lægen anser det for at være nødvendigt.

Kapslerne kan tages med eller uden mad. Kapslerne skal synkes hele. Kapslerne må ikke tygges,

knuses, opløses eller åbnes.

Hvis du har taget for meget Cresemba

Søg straks læge eller tag på hospitalet, hvis du har taget mere Cresemba, end du skulle. Tag

lægemiddelpakningen med, så lægen kan se, hvad du har taget.

Du kan få flere bivirkninger såsom:

hovedpine, svimmelhed, uro eller søvnighed

prikken, nedsat berørings- eller følesans i munden

opmærksomhedsforstyrrelser, hedestigninger, angst, ledsmerter

ændringer i smagssansen, mundtørhed, diarré, opkastning

tydeligt mærkbare hjerteslag, hurtigere hjerterytme, lysfølsomhed

Hvis du har glemt at tage Cresemba

Tag kapslerne, så snart du kommer i tanke om det. Du skal dog springe den glemte dosis over, hvis det

er tæt på tidspunktet for næste dosis.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Cresemba

Du må ikke holde op med at tage Cresemba, medmindre din læge har sagt, at du skal. Det er vigtigt, at

du bliver ved med at tage dette lægemiddel, så længe som din læge har sagt, at du skal gøre det. Det er

for at sikre, at svampeinfektionen er væk.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hold op med at tage Cresemba og fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller flere af

følgende bivirkninger:

udslæt, hævelse på læberne, i munden, på tungen eller i halsen sammen med

vejrtrækningsbesvær. Dette kan være tegn på en allergisk reaktion (overfølsomhedsreaktion)

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

kraftig blæredannelse i hud, mund, øjne eller på kønsorganerne.

Andre bivirkninger

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker en eller flere af

følgende bivirkninger:

Almindelig: kan ramme op til 1 ud af 10 personer

lavt indhold af kalium i blodet

nedsat appetit

hallucinationer (delirium)

hovedpine

søvnighed

betændelse i venerne, som kan føre til blodpropper

stakåndethed eller pludseligt, alvorligt vejrtrækningsbesvær

kvalme (nausea), opkastning, diarré, mavesmerter

ændringer i blodprøver af leverfunktionen

udslæt, kløe

nyresvigt

brystsmerter, træthed eller søvnighed

Ikke almindelig: kan ramme op til 1 ud af 100 personer

nedsat antal hvide blodlegemer, som kan forhøje risikoen for infektion og feber

nedsat antal af de blodlegemer, der kaldes for blodplader. Dette kan forhøje risikoen for

blødning og blodudtrædninger

nedsat antal røde blodlegemer. Dette kan medføre, at du føler dig svækket eller stakåndet, eller

at du bliver bleg i huden

kraftigt fald i antal blodlegemer, som kan give en følelse af svækkelse, medføre

blodudtrædninger eller større risiko for infektioner

udslæt, hævelse på læberne, i munden, på tungen eller i halsen sammen med

vejrtrækningsbesvær (overfølsomhedsreaktion)

lave blodsukkerniveauer

lave niveauer af magnesium i blodet

lave niveauer i blodet af et protein, der hedder ‘albumin’

fejlernæring

depression, søvnproblemer

krampeanfald, besvimelse eller ørhed, svimmelhed

en prikkende, snurrende eller stikkende følelse i huden (paræstesi)

ændret mental tilstand (encephalopati)

ændringer i smagssans (dysgeusi)

en ‘snurrende’ følelse eller svimmelhed (vertigo)

problemer med hjerterytmen, som kan være for hurtig eller uregelmæssig. Dette kan ses på

elektrokardiogram (ekg)

problemer med blodcirkulationen

lavt blodtryk

hvæsende vejrtrækning, meget hurtig vejrtrækning, hoste med blod eller blodplettet indhold,

næseblod

fordøjelsesbesvær

forstoppelse

oppustethed (abdominal distension)

forstørret lever

leverbetændelse

hudproblemer, røde eller violette knopper på huden (petekkier), betændt hud (dermatitis), hårtab

rygsmerter

svækkelse, udtalt træthed eller søvnighed eller generel utilpashed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsenvia det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. Disse foranstaltninger er med til at beskytte

miljøet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Cresemba indeholder

Aktivt stof: isavuconazol. Hver kapsel indeholder 186,3 mg isavuconazoniumsulfat, svarende til

100 mg isavuconazol.

Øvrige indholdsstoffer:

- Kapselindhold: magnesiumcitrat (vandfri), mikrokrystallinsk cellulose, talkum, kolloid vandfri

silica, stearinsyre.

- Kapselskal: hypromellose, vand, rød jernoxid (E 172) (kun kapselydersiden), titandioxid (E

171), gellangummi, kaliumacetat, dinatriumedetat, natriumlaurilsulfat.

- Blækfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid, sort jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Cresemba 100 mg hårde kapsler er kapsler med en rødbrun yderside mærket ”100” i sort farve og en

hvid hætte mærket "C" i sort farve.

Cresemba fås i pakninger med 14 kapsler. Hver pakning indeholder 2 aluminiumblisterkort med 7

kapsler i hver.

Hver kapsellomme er forbundet med en lomme, der indeholder et tørremiddel, som beskytter kapslen

mod fugt.

Der må ikke prikkes hul på blisteren med tørremidlet.

Tørremidlet må ikke synkes eller bruges.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Tyskland

Fremstiller:

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk

Co. Louth

A91 P9KD

Irland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Cresemba, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Pfizer SA/NV

Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer s.r.o.

Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Unimedic Pharma AB

Tlf: +46 (0) 10-130 99 50

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma PFE GmbH

Tel: +49 (0)800 8535555

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Unimedic Pharma AB

Tlf: +46 (0) 10-130 99 50

Ελλάδα

Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ: +30 210 67 85 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 20 728 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: +1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Unimedic Pharma AB

Sími: +46 (0) 10-130 99 50

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Unimedic Pharma AB

Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50

Κύπρος

Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Unimedic Pharma AB

Tel: +46 (0) 10-130 99 50

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

CRESEMBA 200 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 200 mg isavuconazol (som 372,6 mg isavuconazoniumsulfat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til gult pulver

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

CRESEMBA er indiceret hos voksne til behandling af

invasiv aspergillose

mucormycose hos patienter, som amphotericin B ikke er egnet til (se pkt. 4.4 og 5.1)

Man bør være opmærksom på de officielle retningslinier vedrørende korrekt brug af antisvampe

midler.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Belastningsdosis

Den anbefalede belastningsdosis er ét hætteglas efter rekonstitution og fortynding (svarende til 200 mg

isavuconazol) hver 8. time i de første 48 timer (6 administrationer i alt).

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er ét hætteglas efter rekonstitution og fortynding (svarende til

200 mg isavuconazol) én gang dagligt, der starter 12-24 timer efter den sidste belastningsdosis.

Behandlingens varighed bør fastlægges på baggrund af den kliniske respons (se pkt. 5.1).

Risk benefit-balance bør overvejes nøje (se pkt. 5.1 og 5.3) ved langtidsbehandling i mere end 6

måneder.

Skift til oral isavuconazol

CRESEMBA fås også som hård kapsel indeholdende 100 mg isavuconazol, svarende til 186 mg

isavuconazoniumsulfat.

På baggrund af den høje orale biotilgængelighed (98%, se pkt. 5.2) kan der skiftes mellem intravenøs

og oral administration, når det er klinisk indiceret.

Ældre

Der er ikke behov for justering af dosis til ældre patienter. Den kliniske erfaring med anvendelse til

ældre patienter er imidlertid begrænset.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for justering af dosis til patienter med nedsat nyrefunktion, herunder patienter med

nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke behov for justering af dosis til patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-klasse A og B) (se pkt. 4.4 og 5.2).

CRESEMBA er ikke blevet undersøgt hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C). Anvendelse til disse patienter anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer

risikoen. Se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2.

Pædiatrisk population

CRESEMBAs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

CRESEMBA skal rekonstitueres og derefter yderligere fortyndes til en koncentration på cirka

0,8 mg/ml isavuconazol inden administration som en intravenøs infusion i mindst 1 time for at

reducere risikoen for infusionsrelaterede reaktioner. Infusionen skal indgives via et infusionssæt med

et integreret filter med en mikroporøs membran af polyethersulfon (PES) og en porestørrelse på

0,2 μm til 1,2 μm. CRESEMBA må kun gives som en intravenøs infusion.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af CRESEMBA før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Samtidig administration af ketoconazol (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af høje doser ritonavir (200 mg hver 12. time) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af potente CYP3A4/5-hæmmere såsom rifampicin, rifabutin, carbamazepin,

langtidsvirkende barbiturater (fx phenobarbital), phenytoin og Johannesurt eller af moderate

CYP3A4/5-induktorer såsom efavirenz, nafcillin og etravirin (se pkt. 4.5).

Patienter med familiært kort QT-syndrom (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der skal udvises forsigtighed i forbindelse med ordination af isavuconazol til patienter med

overfølsomhed over for andre azoler. Overfølsomhed over for isavuconazol kan medføre bivirkninger,

som omfatter: hypotension, respirationsinsufficiens, dyspnø, udbrud i huden, pruritus og udslæt.

Infusionsrelaterede reaktioner

Der er indberettet infusionsrelaterede reaktioner under intravenøs administration af isavuconazol,

herunder hypotension, dyspnø, svimmelhed, paræstesi, nausea og hovedpine (se pkt. 4.8). Hvis disse

reaktioner opstår, skal infusionen afbrydes.

Alvorlige kutane bivirkninger

Der er indberettet alvorlige kutane bivirkninger, for eksempel Stevens-Johnsons syndrom, under

behandling med azoler. CRESEMBA skal seponeres, hvis patienten får en alvorlig kutan bivirkning.

Kardiovaskulære bivirkninger

Forkortet QT-interval

CRESEMBA er kontraindiceret til patienter med familiært kort QT-syndrom (se pkt. 4.3).

I et QT-studie med raske personer forkortede isavuconazol QTc-intervallet på en

måde, der var forbundet med koncentrationen. For doseringsregimenet på 200 mg var forskellen i

mindste kvadraters metode (LSM) i forhold til placebo 13,1 ms 2 timer efter dosering [90% CI: 17,1;

9,1 ms]. En forhøjelse af dosis til 600 mg medførte en forskel i LSM i forhold til placebo på 24,6 ms 2

timer efter dosering [90% CI: 28,7; 20,4 ms].

Der bør udvises forsigtighed, hvis CRESEMBA ordineres til patienter, der tager andre lægemidler,

som vides at reducere QT-intervallet, for eksempel rufinamid.

Forhøjede levertransaminaser eller hepatitis

Der er indberettet forhøjede levertransaminaser fra kliniske studier (se pkt. 4.8). Kun i sjældne tilfælde

krævede forhøjelserne i levertransaminaser seponering af CRESEMBA. Monitorering af

leverenzymer bør overvejes som klinisk indiceret. Der er indberettet tilfælde af hepatitis ved

behandling med antifungale azoler inklusive CRESEMBA.

Stærkt nedsat leverfunktion

CRESEMBA er ikke blevet undersøgt hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C). Anvendelse til disse patienter anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer

risikoen. Disse patienter bør monitoreres nøje for potentiel lægemiddeltoksicitet. Se pkt. 4.2, 4.8 og

5.2.

Samtidig anvendelse med andre lægemidler

CYP3A4/5-hæmmere

Ketoconazol er kontraindiceret (se pkt. 4.3). For den potente CYP3A4-hæmmer lopinavir/ritonavir

blev der observeret en fordobling i eksponeringen af isavuconazol. En mindre udtalt virkning kan

forventes for andre potente CYP3A4/5-hæmmere. Der er ikke behov for justering af dosis af

CRESEMBA, når det administreres samtidig med potente CYP3A4/5-hæmmere. Der tilrådes dog til

forsigtighed, da forekomsten af bivirkninger kan stige (se pkt. 4.5).

CYP3A4/5-induktorer

Samtidig administration af milde CYP3A4/5-induktorer såsom aprepitant, prednison og pioglitazon

kan medføre milde til moderate fald i plasmaniveauerne af isavuconazol; samtidig administration af

milde CYP3A4/5-induktorer bør undgås, medmindre den potentielle fordel anses for at opveje risikoen

(se pkt. 4.5).

CYP3A4/5-substrater, inkl. immunsupprimerende midler

Isavuconazol kan anses for at være en moderat hæmmer af CYP3A4/5, og den systemiske eksponering

for lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4, kan være forhøjet, når de administreres samtidig med

CRESEMBA. Samtidig anvendelse af CRESEMBA og CYP3A4-substrater, for eksempel de

immunsupprimerende midler tacrolimus, sirolimus eller ciclosporin, kan forhøje den systemiske

eksponering for disse lægemidler. Relevant lægemiddelmonitorering og justering af dosis kan være

nødvendig i forbindelse med samtidig administration (se pkt. 4.5).

CYP2B6-substrater

Isavuconazol er en induktor af CYP2B6. Den systemiske eksponering for lægemidler, der

metaboliseres af CYP2B6, kan være reduceret, når de administreres samtidig med CRESEMBA. Der

tilrådes derfor til forsigtighed, når CYP2B6-substrater, herunder især lægemidler med et smalt

terapeutisk indeks (fx cyclophosphamid), administreres samtidig med CRESEMBA. Anvendelse af

CYP2B6-substratet efavirenz sammen med CRESEMBA er kontraindiceret, da efavirenz er en

moderat induktor af CYP3A4/5 (se pkt. 4.3).

P-gp-substrater

Isavuconazol kan forhøje eksponeringen af lægemidler, som er P-gp-substrater. Der kan være behov

for dosejustering af lægemidler, som er P-gp-substrater, især lægemidler med et smalt terapeutisk

indeks, for eksempel digoxin, colchicin og dabigatranetexilat, hvis de administreres samtidig med

CRESEMBA (se pkt. 4.5).

De kliniske datas begrænsninger

De kliniske data for isavuconazol til behandlingen af mucormycose er begrænsede til et enkelt

prospektivt ukontrolleret klinisk studie med 37 patienter med påvist eller sandsynlig mucormycose,

der fik isavuconazol i den primære behandling, eller fordi andre antimykotiske behandlinger

(fortrinsvis amphotericin B) ikke var egnede.

De kliniske effektdata er meget begrænsede, ofte til en eller to patienter, for individuelle Mucorales-

arter (se pkt. 5.1). Følsomhedsdata var kun tilgængelige for en lille undergruppe af tilfælde. Disse

data indikerer, at de koncentrationer af isavuconazol, der er nødvendige for hæmning in vitro, varierer

meget mellem slægter/arter inden for ordenen Mucorales, og er generelt højere end de

koncentrationer, der er nødvendige for at hæmme Aspergillus-arter. Det bør bemærkes, at der ikke var

nogen dosisbestemmende undersøgelse af mucormycose, at patienterne fik samme dosis isavuconazol

som ved behandling af invasiv aspergillose.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers potentiale for at påvirke isavuconazols farmakokinetik

Isavuconazol er et substrat af CYP3A4 og CYP3A5 (se pkt. 5.2). Samtidig administration af

lægemidler, der er hæmmere af CYP3A4 og/eller CYP3A5 kan forhøje plasmakoncentrationerne af

isavuconazol. Samtidig administration af lægemidler, der er induktorer af CYP3A4 og/eller CYP3A5

kan reducere plasmakoncentrationerne af isavuconazol.

Lægemidler, der hæmmer CYP3A4/5

Samtidig administration af CRESEMBA og den potente CYP3A4/5-hæmmer ketoconazol er

kontraindiceret, da dette lægemiddel kan forhøje plasmakoncentrationerne af isavuconazol markant (se

pkt. 4.3 og 4.5).

For den potente CYP3A4-hæmmer lopinavir/ritonavir blev der observeret en fordobling i

eksponeringen af isavuconazol. For andre potente CYP3A4-hæmmere, for eksempel clarithromycin,

indinavir og saquinavir, kan der forventes en mindre udtalt effekt, baseret på deres relative styrke. Der

er ikke behov for justering af dosis af CRESEMBA, når det administreres samtidig med potente

CYP3A4/5-hæmmere. Der tilrådes dog til forsigtighed, da forekomsten af bivirkninger kan stige (se

pkt. 4.4).

Justering af dosis ved moderate til milde CYP3A4/5-hæmmere er ikke berettiget.

Lægemidler, der inducerer CYP3A4/5

Samtidig administration af CRESEMBA og potente CYP3A4/5-hæmmere såsom rifampicin, rifabutin,

carbamazepin, langtidsvirkende barbiturater (fx phenobarbital), phenytoin og Johannesurt eller med

moderate CYP3A4/5-induktorer, såsom efavirenz, nafcillin og etravirin, er kontraindiceret, da disse

lægemidler kan reducere plasmakoncentrationerne af isavuconazol markant (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af milde CYP3A4/5-induktorer såsom aprepitant, prednison og pioglitazon

kan medføre milde til moderate fald i plasmaniveauerne af isavuconazol, og samtidig-administration

af milde CYP3A4/5-induktorer bør undgås, medmindre den potentielle fordel anses for at opveje

risikoen (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af højdosis-ritonavir (>200 mg to gange dagligt) er kontraindiceret, da høje

doser ritonavir kan inducere CYP3A4/5 og reducere plasmakoncentrationerne af isavuconazol (se pkt.

4.3).

CRESEMBAs potentiale for at påvirke andre lægemidlers eksponering

Lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4/5

Isavuconazol er en moderat hæmmer af CYP3A4/5; samtidig administration af CRESEMBA og

lægemidler, som er substrater af CYP3A4/5, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af disse

lægemidler.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2B6

Isavuconazol er en mild CYP2B6-hæmmer; samtidig administration af CRESEMBA kan medføre

reducerede plasmakoncentrationer af CYP2B6-substrater.

Lægemidler, der transporteres af P-gp i tarmene

Isavuconazol er en mild hæmmer af P-glykoprotein (P-gp); samtidig administration af CRESEMBA

kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af P-gp-substrater.

Lægemidler, der transporteres af BCRP

Isavuconazol er en hæmmer in vitro af BCRP, og plasmakoncentrationerne af substrater af BCRP kan

derfor stige. Der tilrådes til forsigtighed, hvis CRESEMBA administreres samtidig med substrater af

BCRP.

Lægemidler, der udskilles renalt via transportproteiner

Isavuconazol er en mild hæmmer af den organiske kationtransportør 2 (OCT2). Samtidig

administration af CRESEMBA og lægemidler, som er substrater af OCT2, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af disse lægemidler.

Substrater af uridin-diphosphat-glucuronosyltransferaser (UGT)

Isavuconazol er en mild hæmmer af UGT. Samtidig administration af CRESEMBA og lægemidler,

som er substrater af UGT, kan medføre let forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler.

Interaktionstabel

Interaktionerne mellem isavuconazol og samtidigt administrerede lægemidler vises i Tabel 1

(stigninger er vist som “↑”, fald som “↓”), inddelt efter terapeutisk klasse. Medmindre andet er oplyst,

er studierne i Tabel 1 gennemført med den anbefalede dosis af CRESEMBA.

Tabel 1

Interaktioner

Samtidigt administrerede

lægemidler inddelt efter

terapeutisk område

Effekter på

lægemiddelkoncentrationer /

Geometrisk

gennemsnitsændring (%) i

AUC, C

max

(Virkemåde)

Anbefaling vedr. samtidig

administration

Antikonvulsiva

Carbamazepin, phenobarbital

og phenytoin

(potente CYP3A4/5-

induktorer)

Koncentrationerne af isavuconazol

kan falde (induktion af CYP3A fra

carbamazepin, phenytoin og

langtidsvirkende barbiturater såsom

phenobarbital).

Samtidig administration af

CRESEMBA og carbamazepin,

phenytoin og langtidsvirkende

barbiturater, fx phenobarbital, er

kontraindiceret.

Antibakterielle midler

Rifampicin

(potent CYP3A4/5-induktor)

Isavuconazol:

: ↓ 90%

: ↓ 75%

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og rifampicin er

kontraindiceret.

Rifabutin

(potent CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og rifabutin er

kontraindiceret.

Nafcillin

(moderat CY3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og nafcillin er

kontraindiceret.

Clarithromycin

(potent CYP3A4/5-hæmmer)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Antimykotika

Ketoconazol

(potent CYP3A4/5-hæmmer)

Isavuconazol:

: ↑ 422%

: ↑ 9%

(CYP3A4/5-hæmning)

Samtidig administration af

CRESEMBA og ketoconazol er

kontraindiceret.

Naturlægemidler

Johannesurt

(potent CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4-induktion).

Samtidig administration af

CRESEMBA og Johannesurt er

kontraindiceret.

Immunsuppressiva

Ciclosporin, sirolimus,

tacrolimus

(CYP3A4/5-substrater)

Ciclosporin:

: ↑ 29%

: ↑ 6%

Sirolimus:

: ↑ 84%

: ↑ 65%

Tacrolimus:

: ↑ 125%

: ↑ 42%

(CYP3A4-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Ciclosporin, sirolimus,

tacrolimus: monitorering af

plasmaniveauer og om

nødvendigt relevant

dosisjustering.

Mycophenolatmofetil (MMF)

(UGT-substrat)

Mycophenolsyre (MPA, aktiv

metabolit) :

: ↑ 35%

: ↓ 11%

(UGT-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

MMF: monitorering for MPA-

relaterede toksicitet tilrådes.

Prednison

(CYP3A4-substrat)

Prednisolon (aktiv metabolit):

: ↑ 8%

: ↓ 4%

(CYP3A4-hæmning)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration bør

undgås, medmindre den

potentielle fordel anses for at

opveje risikoen.

Opioider

Korttidsvirkende opiater

(alfentanyl, fentanyl)

(CYP3A4/5-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af de

korttidsvirkende opiater kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning).

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Korttidsvirkende opiater

(alfentanyl, fentanyl): nøje

monitorering for eventuel

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og om

nødvendigt reduktion af dosis.

Methadon

(CYP3A4/5-, 2B6- og 2C9-

substrat)

S-methadon (inaktiv opiat-isomer)

: ↓ 35%

: ↑ 1%

40% reduktion i terminal

halveringstid

R-methadon (aktiv opiat-isomer).

: ↓ 10%

: ↑ 4%

(CYP2B6-induktion)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Methadon: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Cancermidler

Vinkaalkaloider (vincristin,

vinblastin)

(P-gp-substrater)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

vinkaalkaloider kan stige.

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Vinkaalkaloider: nøje

monitorering for eventuel

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og om

nødvendigt reduktion af dosis.

Cyclophosphamid

(CYP2B6-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

cyclophosphamid kan falde.

(CYP2B6-induktion)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Cyclophosphamid: nøje

monitorering for eventuel mangel

på effekt og om nødvendigt

forhøjelse af dosis.

Methotrexat

(BCRP-, OAT1-, OAT3-

substrat)

Methotrexat:

: ↓ 3%

: ↓ 11%

7-hydroxymetabolit:

: ↑ 29%

: ↑ 15%

(mekanisme ukendt)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Methotrexat: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Andre cancermidler

(daunorubicin, doxorubicin,

imatinib, irinotecan, lapatinib,

mitoxantron, topotecan)

(BCRP-substrater)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af daunorubicin,

doxorubicin, imatinib, irinotecan,

lapatinib, mitoxantron eller

topotecan kan stige.

(BCRP-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Daunorubicin, doxorubicin,

imatinib, irinotecan, lapatinib,

mitoxantron eller topotecan: nøje

monitorering for forekomst af

eventuel lægemiddeltoksicitet og

om nødvendigt reduktion af

dosis.

Antiemetika

Aprepitant

(mild CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration bør

undgås, medmindre den

potentielle fordel anses for at

opveje risikoen.

Antidiabetika

Metformin

(OCT1-, OCT2- og MATE1-

substrat)

Metformin:

: ↑ 52%

: ↑ 23%

(OCT2-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Metformin: Reduktion af dosis

kan være nødvendig.

Repaglinid

(CYP2C8- og OATP1B1-

substrat)

Repaglinid:

: ↓ 8%

: ↓ 14%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Repaglinid: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Antikoagulantia

Dabigatranetexilat

(P-gp-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

dabigatranetexilat kan stige.

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Dabigatranetexilat har et smalt

terapeutisk indeks og bør

monitoreres. Om nødvendigt

reduktion af dosis.

Warfarin

(CYP2C9-substrat)

S-warfarin

: ↑ 11%

: ↓ 12%

R-warfarin

: ↑ 20%

: ↓ 7%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Warfarin: Justering af dosis ikke

nødvendig.

Antiretrovirale midler

Lopinavir 400 mg / ritonavir

100 mg

(potente hæmmere og

substrater af CYP3A4/5)

Lopinavir:

: ↓ 27%

: ↓ 23%

, ss: ↓ 16%a)

Ritonavir:

: ↓ 31%

: ↓ 33%

(mekanisme ukendt)

Isavuconazol:

: ↑ 96%

: ↑ 74%

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Lopinavir/ritonavir: Justering af

dosis af lopinavir 400 mg /

ritonavir 100 mg hver 12. time

ikke nødvendig, men nøje

monitorering for eventuel mangel

på antiviral effekt.

Ritonavir (i doser på >200 mg

hver 12. time)

(potent CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Ritonavir i høje doser kan reducere

koncentrationerne af isavuconazol

markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og høje doser

ritonavir (>200 mg hver 12.

time) er kontraindiceret.

Efavirenz

(moderat CYP3A4/5-induktor

og CYP2B6- substrat)

Ikke undersøgt.

Efavirenz-koncentrationerne kan

falde.

(CYP2B6-induktion)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og efavirenz er

kontraindiceret.

Etravirin

(moderat CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5 -induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og etravirin er

kontraindiceret.

Indinavir

(potent CYP3A4/5-hæmmer og

-substrat)

Indinavir:b)

: ↓ 36%

x: ↓ 52%

(mekanisme ukendt)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Indinavir: nøje monitorering for

eventuel mangel på antiviral

effekt og om nødvendigt

forhøjelse af dosis.

Saquinavir

(potent CYP3A4-hæmmer)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af saquinavir

kan falde (som det er set med

lopinavir/ritonavir) eller stige

(CYP3A4-hæmning).

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning).

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Saquinavir: nøje monitorering for

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og/eller

mangel på antiviral effekt.

Dosisjustering om nødvendigt

Andre proteasehæmmere (fx

amprenavir, nelfinavir)

(potente eller moderate

hæmmere og substrater af

CYP3A4/5)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

proteasehæmmeren kan falde (som

det er set med lopinavir/ritonavir)

eller stige.

(CYP3A4-hæmning)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning).

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Proteasehæmmere: nøje

monitorering for forekomst af

lægemiddeltoksicitet og/eller

mangel på antiviral effekt.

Dosisjustering om nødvendigt.

Andre NNRTI’er (fx

delavirdin og nevirapin)

(CYP3A4/5- og 2B6-

induktorer og -substrater)

Ikke undersøgt.

NNRTI-koncentrationerne kan

falde (isavuconazols CYP2B6-

induktion) eller stige.

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

NNRTI’er: nøje monitorering for

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og/eller

mangel på antiviral effekt.

Dosisjustering om nødvendigt.

Antacida

Esomeprazol

(CYP2C19-substrat og gastrisk

Isavuconazol:

: ↑ 8%

: ↑ 5%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Esomeprazol: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Omeprazol

(CYP2C19-substrat og gastrisk

Omeprazol:

: ↓ 11%

: ↓ 23%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Omeprazol: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Lipidsænkende midler

Atorvastatin og andre statiner

(CYP3A4-substrater, fx

simvastatin, lovastatin,

rosuvastatin)

(CYP3A4/5- og/eller BCRP-

substrater))

Atorvastatin :

: ↑ 37%

: ↑ 3%

Andre statiner er ikke undersøgt.

Koncentrationerne af statinet kan

stige.

(CYP3A4/5- eller BCRP-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Intet behov for justering af dosis

af statinet, baseret på resultater

med atorvastatin. Monitorering

af bivirkninger, der er typiske for

statiner, tilrådes.

Pioglitazon

(mild CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration bør

undgås, medmindre den

potentielle fordel anses for at

opveje risikoen.

Antiarytmika

Digoxin

(P-gp-substrat)

Digoxin:

: ↑ 25%

: ↑ 33%

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Digoxin:

Serumkoncentrationerne af

digoxin bør monitoreres og

bruges til titrering af digoxin-

dosis.

Orale kontraceptiva

Ethinyløstradiol og

norethindron

(CYP3A4/5-substrater)

Ethinyløstradiol

: ↑ 8%

: ↑ 14%

Norethindron

: ↑ 16%

: ↑ 6%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Ethinyløstradiol og norethindron:

intet behov for justering af dosis.

Antitussiva

Dextromethorphan

(CYP2D6-substrat)

Dextromethorphan:

: ↑ 18%

: ↑ 17%

Dextrorphan (aktiv metabolit):

: ↑ 4%

: ↓ 2%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Dextromethorphan: Justering af

dosis ikke nødvendig.

Benzodiazepiner

Midazolam

(CYP3A4/5-substrat)

Oral midazolam:

: ↑ 103%

: ↑ 72%

(CYP3A4-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Midazolam: Nøje monitorering

af kliniske tegn og symptomer

anbefales og justering af dosis

om nødvendigt.

Gigtmidler

Colchicin

(P-gp-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af colchicin kan

stige.

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Colchicin har et smalt

terapeutisk indeks og bør

monitoreres. Om nødvendigt

reduktion af dosis.

Naturlige produkter

Koffein

(CYP1A2-substrat)

Koffein:

: ↑ 4%

: ↓ 1%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Koffein: Justering af dosis ikke

nødvendig.

Rygestopmidler

Bupropion

(CYP2B6-substrat)

Bupropion:

: ↓ 42%

: ↓ 31%

(CYP2B6-induktion)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Bupropion: om nødvendigt

forhøjelse af dosis.

NNRTI’er, nonnukleoside reverse transkriptasehæmmere; P-gp, P-glycoprotein.

% fald i gennemsnitlige laveste værdier

Indinavir blev kun undersøgt efter en enkelt dosis isavuconazol på 400 mg.

= area under the plasma concentration time-profiler ekstrapoleret til uendelighed; AUC

= area

under the plasma concentration time-profiler i det 24 timers interval ved steady-state; C

= højeste

plasmakoncentration; C

min,ss

= laveste niveauer ved steady-state.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af CRESEMBA til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt.

CRESEMBA må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er til patienter med alvorlige eller

potentielt livstruende svampeinfektioner, hvor isavuconazol kan anvendes, hvis de forventede fordele

for moderen opvejer den mulige risiko for fostret.

Kvinder i den fertile alder

CRESEMBA bør ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception.

Amning

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at

isavuconazol/metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Amning skal ophøre under behandling med CRESEMBA.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende effekten af isavuconazol på human fertilitet. Dyreforsøg viste

ingen forringelse af fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Isavuconazol har moderat potentiale til at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienterne skal undgå at køre bil og betjene maskiner, hvis de har symptomerne konfusion,

somnolens, synkope og/eller svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Hyppigheden af bivirkninger, der vises i Tabel 2, er baseret på data fra 403 patienter med invasive

svampeinfektioner, der blev behandlet med CRESEMBA i fase 3-studier.

De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger var forhøjede leverfunktionstest (7,9%),

nausea (7,4%), opkastning (5,5%), dyspnø (3,2%), abdominalsmerter (2,7%), diarré (2,7%), reaktioner

på injektionsstedet (2,2%), hovedpine (2,0%), hypokaliæmi (1,7%) og udslæt (1,7%).

De bivirkninger, der oftest første til permanent seponering af behandling med CRESEMBA, var

konfusion (0,7%), akut nyreinsufficiens (0,7%), forhøjet blodbilirubin (0,5%), kramper (0,5%),

dyspnø (0,5%), epilepsi (0,5%), respirationsinsufficiens (0,5%) og opkastning (0,5%).

Tabelinddelt liste over bivirkninger

Tabel

viser

bivirkninger

isavuconazol

behandlingen

invasive

svampeinfektioner.

Bivirkningerne er inddelt efter systemorganklasse og hyppighed.

Bivirkningernes hyppighed defineres således: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10)

og ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 2 Oversigt over bivirkninger inddelt efter MedDRA systemorganklasse og hyppighed

Systemorgankl

asse

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Ikke

almindelig

Neutropeni; thrombocytopeni^; pancytopeni; leukopeni^; anæmi^

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Overfølsomhed^

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypokaliæmi; nedsat appetit

Ikke

almindelig

Hypomagnesiæmi; hypoglykæmi; hypoalbuminæmi; fejlernæring^;

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Delirium^

Ikke

almindelig

Depression; insomni^

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine; somnolens

Ikke

almindelig

Kramper^; synkope; svimmelhed; paræstesi^;

Encephalopati; præsynkope; perifer neuropati; dysgeusi;

Øre og labyrint

Ikke

almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke

almindelig

Atriefibrillering; takykardi; bradykardi^; palpitationer

Atrieflagren; forkortet QT på elektrokardiogram; supraventrikulær takykardi;

ventrikulære ekstrasystoler; supraventrikulære ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Thrombophlebitis^

Ikke

almindelig

Kredsløbskollaps; hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø;^ akut respirationsinsufficiens^

Ikke

almindelig

Bronchospasmer; takypnø; hæmoptyse; epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Opkastning; diarré; nausea; abdominalsmerter^;

Ikke

almindelig

Dyspepsi; obstipation; abdominal distension

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverfunktionstest^

Ikke

almindelig

Hepatomegali; hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt^; pruritus

Ikke

almindelig

Petekkier; alopeci; udbrud i huden; dermatitis^

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke

almindelig

Rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nyreinsufficiens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Brystsmerter^; træthed; reaktioner på injektionsstedet^

Ikke

almindelig

Perifert ødem;^ utilpashed; asteni

^ Viser, at de relevante foretrukne termer er grupperet i et enkelt medicinsk koncept.

# Se nedenstående afsnit Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Delirium inkluderer reaktioner med konfusion.

Forhøjede leverfunktionstest omfatter hændelser med forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjet alkalisk phosphatase i blodet, forhøjet bilirubin i blodet, forhøjet

laktatdehydrogenase i blodet, forhøjet gammaglutamyltransferase, forhøjet leverenzymtal, unormal

leverfunktion, hyperbilirubinæmi, unormale leverfunktionstest og forhøjede transaminaser.

Laboratorietest

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret klinisk studie med 516 patienter med invasiv

svampesygdom, der skyldtes Aspergillus-arter eller andre filamentøse svampe, blev der indberettet

forhøjede levertransaminaser (alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase) > 3 × Upper

Limit of Normal (ULN) efter afsluttet forsøgsbehandling hos 4,4% af de patienter, der fik

CRESEMBA. Udtalte forhøjelse af levertransaminaser på > 10 × ULN opstod hos 1,2% af de

patienter, der fik isavuconazol.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Symptomer, der blev indberettet oftere ved supraterapeutiske doser af CRESEMBA (svarende til

isavuconazol 600 mg/dag) end i gruppen, der fik den terapeutiske dosis (svarende til isavuconazol 200

mg/dag), omfattede: hovedpine, svimmelhed, paræstesi, somnolens, opmærksomhedsforstyrrelser,

dysgeusi, mundtørhed, diarré, oral hypoæstesi, opkastning, hedestigninger, angst, uro, palpitationer,

takykardi, fotofobi og arthralgi i et QT-studie

Behandling af overdosering

Isavuconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der findes ingen specifik antidot mod isavuconazol. I

tilfælde af overdosering skal supportiv behandling iværksættes.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC-

kode: J02AC05

Virkningsmekanisme

Isavuconazol er den aktive del, der dannes efter oral eller intravenøs administration af

isavuconazoniumsulfat (se pkt. 5.2).

Isavuconazol udviser fungicid-effekter ved at blokere ergosterol-syntesen, som er en vigtig bestanddel

af svampecellemembranen, ved at hæmme det cytochrom P 450-afhængige enzym lanosterol 14-

alpha-demethylase, der er ansvarlig for omdannelsen af lanosterol til ergosterol. Dette medfører

akkumulering af methylerede sterolforstadier og depletering af ergosterol inde i

svampecellemembranen, så cellemembranens struktur og funktion svækkes.

Mikrobiologi

I dyremodeller af dissemineret og pulmonal aspergillose er det farmakodynamiske indeks, som er

vigtigt for effekten, eksponering divideret med minimum inhibitory concentration (MIC) (AUC/MIC).

Der kunne ikke fastlægges nogen tydelig sammenhæng mellem MIC in vitro og den kliniske respons

for de forskellige arter (Aspergillus og Mucorales).

De koncentrationer af isavuconazol, der er nødvendige for at hæmme Aspergillus-arter og slægter/arter

af ordenen Mucorales in vitro, variere meget. Generelt er de koncentrationer af isavuconazol, der er

nødvendige for at hæmme Mucorales, højere end dem, der er nødvendige for at hæmme størstedelen

af Aspergillus-arterne.

Den kliniske effekt er påvist for følgende Aspergillus-arter: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger

og A. terreus (se yderligere herunder).

Resistensmekanisme(r)

Nedsat følsomhed over for triazol-antimykotika har været forbundet med mutationer i de fungale

cyp51A- og cyp51B-gener, der koder for målproteinet lanosterol 14-alpha-demethylase, som er

involveret i ergosterols biosyntese. Der er rapporteret om svampestammer med nedsat følsomhed over

for isavuconazol in vitro, og krydsresistens med voriconazol og andre triazol-antimykotika kan ikke

udelukkes.

Breakpoints

EUCASTs MIC-breakpoints er defineret for følgende arter (følsom S; resistent R):

Aspergillus fumigatus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Aspergillus nidulans:

S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Der er aktuelt ikke tilstrækkelige data til at fastlægge de kliniske breakpoints for andre Aspergillus-

arter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Behandling af invasiv aspergillose

Isavuconazols sikkerhed og virkning i behandlingen af patienter med invasiv aspergillose blev

undersøgt i et dobbeltblindt, aktiv-kontrolleret klinisk studie med 516 patienter med invasiv

svampesygdom, der skyldtes Aspergillus-arter eller andre filamentøse svampe. I intent-to-treat-

populationen (ITT-populationen) fik 258 patienter isavuconazol, og 258 patienter fik voriconazol.

CRESEMBA blev administreret intravenøst (svarende til 200 mg isavuconazol) hver 8. time i de første

48 timer efterfulgt af intravenøs eller oral behandling én gang dagligt (svarende til 200 mg

isavuconazol). Den protokoldefinerede maksimale behandlingsvarighed var 84 dage. Den

gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45 dage.

Den samlede respons ved EOT (end-of-treatment) i myITT-populationen (patienter med påvist og

sandsynlig invasiv aspergillose baseret på cytologi, histolog, dyrkning eller galactomannan-test) blev

vurderet af en uafhængig, blindet Data Review Committee. MyITT-populationen omfattede 123

patienter, der fik isavuconazol, og 108 patienter, der fik voriconazol. Den samlede respons i denne

population var n = 43 (35%) for isavuconazol og n = 42 (38,9%) for voriconazol. Den justerede

behandlingsdifference (voriconazol−isavuconazol) var 4,0% (95% konfidensinterval: -7,9; 15,9).

All-cause-mortaliteten på dag 42 i denne population var 18,7% for isavuconazol og 22,2% for

voriconazol. Den justerede behandlingsdifference (isavuconazol−voriconazol) var -2,7 % (95%

konfidensinterval: -12,9; 7,5).

Behandling af mucormycose

I et åbent, ukontrolleret studie fik 37 patienter med påvist eller sandsynlig mucormycose isavuconazol

i samme doseringsregimen som det, der blev brugt til behandling af invasiv aspergillose. Den

gennemsnitlige behandlingsvarighed var 84 dage for den samlede population med mucormycose-

patienter og 102 dage for de 21 patienter, der ikke tidligere var behandlet for mucormycose. For

patienter med sandsynlig eller påvist mucormycose, som det er defineret af den uafhængige Data

Review Committee (DRC), var all-cause-mortaliteten på dag 84 43,2% (16/37) for den samlede

patientpopulation, 42,9% (9/21) for mucormycose-patienter, der fik isavuconazol som primær

behandling, og 43,8% (7/16) for mucormycose-patienter, der fik isavuconazol, og som var refraktære

eller intolerante over for tidligere antimykotisk behandling (fortrinsvis amphotericin B-baserede

behandlinger). Den af DRC-vurderede overordnede succesrate ved behandlingens afslutning (EOT)

var 11/35 (31,4%), hvor 5 patienter blev anset for at være helt helbredt og 6 patienter delvis helbredt.

Der blev observeret en stabil respons hos yderligere 10/35 patienter (28,6%). Ud af 9 patienter med

mucormycose på grund af Rhizopus spp. viste 4 patienter gunstig respons på isavuconazol. Hos 5

patienter med mucormycose på grund af Rhizomucor spp. blev der ikke observeret nogen gunstig

respons. Den kliniske erfaring med andre arter er meget begrænset (Lichtheimia spp. n=2,

Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om at indsende resultaterne af forsøg med

CRESEMBA i et eller flere delsæt af den pædiatriske population med invasiv aspergillose og

mucormycose (se pkt. 4.2 vedrørende anvendelse til børn).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Isavuconazoniumsulfat er et vandopløseligt prodrug, der kan administreres som en intravenøs infusion

eller oralt som hårde kapsler. Efter administration hydrolyseres isavuconazoniumsulfat hurtigt af

plasmaesteraser til den aktive del isavuconazol. Plasmakoncentrationerne af prodrug’et er meget lave

og kun påviselige i kort tid efter intravenøs dosering.

Absorption

Efter oral administration af CRESEMBA til raske personer absorberes den aktive del, isavuconazol, og

når de maksimale plasmakoncentrationer (C

) cirka 2-3 timer efter enkelte og flere doser (se Tabel

Tabel 3Farmakokinetiske parametre ved steady state for isavuconazol efter oral administration

af CRESEMBA

Parameter

Statistik

Isavuconazol 200 mg

(n = 37)

Isavuconazol 600 mg

(n = 32)

Cmax (ng/ml)

Gennemsnit

CV %

7499

1893,3

25,2

20028

3584,3

17,9

tmax (t)

Gennemsnit

Interval

2,0 - 4,0

2,0 - 4,0

AUC (tng/ml)

Gennemsnit

CV %

121402

35768,8

29,5

352805

72018,5

20,4

Som vist i nedenstående Tabel 4 er den absolutte biotilgængelighed af isavuconazol 98% efter oral

administration af en enkelt dosis CRESEMBA. Baseret på disse resultater kan intravenøs og oral

dosering anvendes indbyrdes udskifteligt.

Tabel 4Farmakokinetisk sammenligning af oral og intravenøs dosis (gennemsnit)

ISA 400 mg oral

ISA 400 mg i.v.

AUC (tng/ml)

189462,8

193906,8

CV %

36,5

37,2

Halveringstid (t)

Fødevarers virkning på absorptionen

Oral administration af CRESEMBA svarende til 400 mg isavuconazol med et fedtholdigt måltid

reducerede isavuconazols C

med 9% og forhøjede AUC med 9%. CRESEMBA kan tages med eller

uden mad.

Fordeling

Isavuconazol distribueres i omfattende grad med en gennemsnitlig steady state-distributionsvolumen

) på cirka 450 l. Isavuconazol er kraftigt proteinbundet (> 99%) til humane plasmaproteiner,

fortrinsvis til albumin.

Biotransformation

Studier in vitro/in vivo viser, at CYP3A4, CYP3A5 og efterfølgende uridin-diphosphat-

glucuronosyltransferaser (UGT) er involveret i metabolismen for isavuconazol.

Efter enkelte doser [cyano-

C] -isavuconazonium og [pyridinylmethyl-

C] -isavuconazoniumsulfat til

mennesker blev der identificeret et antal mindre metabolitter udover den aktive del (isavuconazol) og

det inaktive spaltningsprodukt. Bortset fra den aktive del, isavuconazol, blev der ikke observeret

nogen individuelle metabolitter med et AUC på > 10% af det samlede radioaktivt mærkede materiale.

Elimination

Efter oral administration af radioaktivt mærket isavuconazoniumsulfat til raske personer blev

gennemsnitligt 46,1% af den radioaktive dosis udskilt i fæces, og 45,5% blev udskilt i urin.

Udskillelse via nyrerne af uændret isavuconazol var mindre end 1% af den administrerede dosis.

Det inaktive spaltningsprodukt elimineres fortrinsvis gennem metabolisme og efterfølgende

udskillelse af metabolitterne via nyrerne.

Linearitet/non-linearitet

Studier med raske personer har vist, at isavuconazols farmakokinetik er proportionel op til 600 mg pr.

dag.

Farmakokinetikken i specielle populationer

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken hos pædiatriske patienter (< 18 år) er endnu ikke undersøgt. Der foreligger ingen

data.

Nedsat nyrefunktion

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante ændringer i total C

og AUC for isavuconazol hos

personer med mild, moderat eller stærkt nedsat nyrefunktion sammenlignet med personer med normal

nyrefunktion. Ud af de 403 patienter, der fik CRESEMBA i fase 3-studierne, havde 79 (20%) en

estimeret glomerulær filtrationsrate (GFR) på under 60 ml/min./1,73 m

Der er ikke behov for

justering af dosis til patienter med nedsat nyrefunktion, herunder patienter med nyresygdom i

slutstadiet. Isavuconazol er ikke umiddelbart dialyserbart (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Efter at en enkelt dosis isavuconazol på 100 mg blev administreret til 32 patienter med mild (Child-

Pugh-klasse A) nedsat leverfunktion og 32 patienter med moderat (Child-Pugh-klasse B) nedsat

leverfunktion (16 intravenøse og 16 orale patienter iht. Child-Pugh-klasse), steg den gennemsnitlige

systemiske eksponering (mindste kvadraters metode) (AUC) 64% i gruppen fra Child-Pugh-klasse A

og 84% i gruppe fra Child Pugh-klasse B i forhold til 32 raske personer, der passede sammen alders-

og vægtmæssigt, og som havde normal leverfunktion. De gennemsnitlige plasmakoncentrationer

) var 2% lavere i gruppen fra Child-Pugh-klasse A og 30% lavere i gruppen fra Child-Pugh-

klasse B. Undersøgelsen af isavuconazols populationsfarmakokinetik på raske personer og patienter

med mild eller moderat nedsat leverfunktion viste, at populationerne med mild og moderat nedsat

leverfunktion havde henholdsvis 40% og 48% lavere clearance-værdier (CL) af isavuconazol end den

raske population.

Justering af dosis er ikke nødvendig til patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion.

CRESEMBA er ikke blevet undersøgt hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C). Anvendelse til disse patienter anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer

risikoen. Se pkt. 4.2 og 4.4.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Hos rotter og kaniner var isavuconazol ved systemiske eksponeringer under det terapeutiske niveau

forbundet med dosisrelaterede stigninger i forekomsten af knogleanomalier (rudimentære ribben) hos

afkommet. Hos rotter blev der hos afkommet også bemærket en dosisrelateret stigning i forekomsten

af kindbuefusion (se pkt. 4.6).

Administration af isavuconazoniumsulfat til rotter i en dosis på 90 mg/kg/dag (2,3 gange

vedligeholdelsesdosis til mennesker [200 mg] baseret på mg/m

/dag) under drægtighed i

afvænningsperioden viste øget perinatal mortalitet hos ungerne. Eksponering in utero til den aktive

del, isavuconazol, havde ingen virkning på de overlevende ungers fertilitet.

Intravenøs administration af

C-mærket isavuconazoniumsulfat til diende rotter medførte udskillelse

af radioaktivt mærket stof i mælken.

Isavuconazol påvirkede ikke fertiliteten hos hun- eller hanrotter, der blev behandlet med orale doser på

op til 90 mg/kg/dag (2,3 gange den kliniske vedligeholdelsesdosis baseret på sammenligninger med

mg/m

/dag).

Isavuconazol har intet registrerbart mutagent eller genotoksisk potentiale. Isavuconazol var negativ i

en bakteriel tilbagemutationstest, var svagt klastogen ved cytotoksiske koncentrationer i L5178Y tk+/-

muselymfom-kromosomaberrationsanalysen og viste ingen biologisk relevant eller statistisk

signifikant stigning i hyppigheden af mikronuklei i en mikronukleustest in vivo på rotter.

Der er ikke udført studier af karcinogeniciteten.

Isavuconazol hæmmede hERG-kaliumkanalen og L-type-calciumkanalen med en IC

på henholdsvis

5,82 µM og 6,57 µM (henholdsvis 34 og 38 gange det humane ikke-proteinbundne C

ved den

maksimale anbefalede humane dosis [MRHD]). De 39-ugers studier in vivo af toksiciteten efter

gentagne doser på aber viste ingen QTcF-forlængelse ved doser på op til 40 mg/kg/dag (2,1 gange den

anbefalede kliniske vedligeholdelsesdosis, baseret på sammenligninger med mg/m2/dag).

Miljørisikovurdering har vist, at CRESEMBA kan udgøre en risiko for vandmiljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Svovlsyre (til pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler, bortset fra dem, der er nævnt i pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

48 måneder

Den kemiske og fysiske stabilitet efter åbning og efter rekonstitution og fortynding er blevet påvist i

24 timer ved at 2 °C til 8 °C eller 6 timer ved stuetemperatur.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er

opbevaringstider og -betingelser efter åbning brugerens eget ansvar og bør ikke være mere end 24

timer ved 2 °C til 8 °C, medmindre rekonstitution og fortynding er sket under kontrollerede og

validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C).

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Ét 10 ml type I-hætteglas med gummiprop og aluminiumshætte med plastforsegling.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Rekonstitution

Ét hætteglas med pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal fortyndes ved tilsætning af 5

ml vand til injektion i hætteglasset. Hætteglasset skal omrystes, så pulveret opløses helt. Den

rekonstituerede opløsning skal inspiceres visuelt for tegn på partikler og misfarvning. Det

rekonstituerede koncentrat skal være klart og fri for synlige partikler. Det skal fortyndes yderligere

inden administration.

Fortynding og administration

Efter rekonstitution skal hele indholdet af det rekonstituerede koncentrat fjernes fra hætteglasset og

tilsættes i en infusionspose, der indeholder mindst 250 ml enten natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvæske eller 50 mg/ml (5%) dextroseopløsning. Infusionsvæsken indeholder cirka 1,5 mg/ml

isavuconazoniumsulfat (svarende til cirka 0,8 mg isavuconazol pr. ml). Når det rekonstituerede

koncentrat er yderligere fortyndet, kan den fortyndede opløsning fremstå med fine hvide til

gennemsigtige partikler af isavuconazol, der ikke sedimenterer (men fjernes med et rækkefilter). Den

fortyndede opløsning skal blandes forsigtigt, eller posen skal rulles for at minimere dannelsen af

partikler. Unødvendige vibrationer eller kraftig omrystning af opløsningen skal undgås.

Infusionsvæsken skal administreres via et infusionssæt med et rækkefilter (porestørrelse 0,2 μm til

1,2 μm), der er fremstillet af polyethersulfon (PES).

Isavuconazol må ikke infunderes i samme slange eller kanyle som andre intravenøse produkter.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

Den intravenøse administration af isavuconazol skal om muligt gennemføres inden for 6 timer efter

rekonstitution og fortynding ved stuetemperatur. Hvis det ikke er muligt, skal infusionsvæsken sættes i

køleskab straks efter fortynding, og infusionen skal gennemføres inden for 24 timer. Yderligere

information om opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

En eksisterende intravenøs slange skal skylles med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske

eller 50 mg/ml (5%) dextroseopløsning.

Dette lægemiddel er kun beregnet til engangsbrug. Delvis brugte hætteglas skal kasseres.

Dette lægemiddel kan udgøre en risiko for miljøet (se pkt. 5.3).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1036/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15 oktober 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

CRESEMBA 100 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

Hver kapsel indeholder 100 mg isavuconazol (som 186,3 mg isavuconazoniumsulfat).

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel

Rødbrun kapselyderside mærket ”100” i sort farve og en hvid hætte mærket "C" i sort farve.

Kapsellængde: 24,2 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

CRESEMBA er indiceret hos voksne til behandling af

invasiv aspergillose

mucormycose hos patienter, som amphotericin B ikke er egnet til (se pkt. 4.4 og 5.1)

Man bør være opmærksom på de officielle retningslinier vedrørende korrekt brug af antisvampe

midler.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Belastningsdosis

Den anbefalede belastningsdosis er to kapsler (svarende til 200 mg isavuconazol) hver 8. time i de

første 48 timer (6 administrationer i alt).

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er to kapsler (svarende til 200 mg isavuconazol) én gang

dagligt, der starter 12-24 timer efter den sidste belastningsdosis.

Behandlingens varighed bør fastlægges på baggrund af den kliniske respons (se pkt. 5.1).

Risk benefit-balance bør overvejes nøje (se pkt. 5.1 og 5.3) ved langtidsbehandling i mere end 6

måneder.

Skift til intravenøs infusion

CRESEMBA fås også som pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, indeholdende 200 mg

isavuconazol, svarende til 372 mg isavuconazoniumsulfat.

På baggrund af den høje orale biotilgængelighed (98%, se pkt. 5.2) kan der skiftes mellem intravenøs

og oral administration, når det er klinisk indiceret.

Ældre

Der er ikke behov for justering af dosis til ældre patienter. Den kliniske erfaring med anvendelse til

ældre patienter er imidlertid begrænset.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for justering af dosis til patienter med nedsat nyrefunktion, herunder patienter med

nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke behov for justering af dosis til patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-klasse A og B) (se pkt. 4.4 og 5.2).

CRESEMBA er ikke blevet undersøgt hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C). Anvendelse til disse patienter anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer

risikoen. Se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2.

Pædiatrisk population

CRESEMBAs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

CRESEMBA kapsler kan tages med eller uden mad.

CRESEMBA kapsler skal synkes hele. Kapslerne må ikke tygges, knuses, opløses eller åbnes.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Samtidig administration af ketoconazol (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af høje doser ritonavir (200 mg hver 12. time) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af potente CYP3A4/5-hæmmere såsom rifampicin, rifabutin, carbamazepin,

langtidsvirkende barbiturater (fx phenobarbital), phenytoin og Johannesurt eller af moderate

CYP3A4/5-induktorer såsom efavirenz, nafcillin og etravirin (se pkt. 4.5).

Patienter med familiært kort QT-syndrom (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der skal udvises forsigtighed i forbindelse med ordination af isavuconazol til patienter med

overfølsomhed over for andre azoler. Overfølsomhed over for isavuconazol kan medføre bivirkninger,

som omfatter: hypotension, respirationsinsufficiens, dyspnø, udbrud i huden, pruritus og udslæt.

Alvorlige kutane bivirkninger

Der er indberettet alvorlige kutane bivirkninger, for eksempel Stevens-Johnsons syndrom, under

behandling med azoler. CRESEMBA skal seponeres, hvis patienten får en alvorlig kutan bivirkning.

Kardiovaskulære bivirkninger

Forkortet QT-interval

CRESEMBA er kontraindiceret til patienter med familiært kort QT-syndrom (se pkt. 4.3).

I et QT-studie med raske personer forkortede isavuconazol QTc-intervallet på en

måde, der var forbundet med koncentrationen. For doseringsregimenet på 200 mg var forskellen i

mindste kvadraters metode (LSM) i forhold til placebo 13,1 ms 2 timer efter dosering [90% CI: 17,1;

9,1 ms]. En forhøjelse af dosis til 600 mg medførte en forskel i LSM i forhold til placebo på 24,6 ms 2

timer efter dosering [90% CI: 28,7; 20,4 ms].

Der bør udvises forsigtighed, hvis CRESEMBA ordineres til patienter, der tager andre lægemidler,

som vides at reducere QT-intervallet, for eksempel rufinamid.

Forhøjede levertransaminaser eller hepatitis

Der er indberettet forhøjede levertransaminaser fra kliniske studier (se pkt. 4.8). Kun i sjældne tilfælde

krævede forhøjelserne i levertransaminaser seponering af CRESEMBA. Monitorering af

leverenzymer bør overvejes som klinisk indiceret. Der er indberettet tilfælde af hepatitis ved

behandling med antifungale azoler inklusive CRESEMBA.

Stærkt nedsat leverfunktion

CRESEMBA er ikke blevet undersøgt hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C). Anvendelse til disse patienter anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer

risikoen. Disse patienter bør monitoreres nøje for potentiel lægemiddeltoksicitet. Se pkt. 4.2, 4.8 og

5.2.

Samtidig anvendelse med andre lægemidler

CYP3A4/5-hæmmere

Ketoconazol er kontraindiceret (se pkt. 4.3). For den potente CYP3A4-hæmmer lopinavir/ritonavir

blev der observeret en fordobling i eksponeringen af isavuconazol. En mindre udtalt virkning kan

forventes for andre potente CYP3A4/5-hæmmere. Der er ikke behov for justering af dosis af

CRESEMBA, når det administreres samtidig med potente CYP3A4/5-hæmmere. Der tilrådes dog til

forsigtighed, da forekomsten af bivirkninger kan stige (se pkt. 4.5).

CYP3A4/5-induktorer

Samtidig administration af milde CYP3A4/5-induktorer såsom aprepitant, prednison og pioglitazon

kan medføre milde til moderate fald i plasmaniveauerne af isavuconazol; samtidig administration af

milde CYP3A4/5-induktorer bør undgås, medmindre den potentielle fordel anses for at opveje risikoen

(se pkt. 4.5).

CYP3A4/5-substrater, inkl. immunsupprimerende midler

Isavuconazol kan anses for at være en moderat hæmmer af CYP3A4/5, og den systemiske eksponering

for lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4, kan være forhøjet, når de administreres samtidig med

CRESEMBA. Samtidig anvendelse af CRESEMBA og CYP3A4-substrater, for eksempel de

immunsupprimerende midler tacrolimus, sirolimus eller ciclosporin, kan forhøje den systemiske

eksponering for disse lægemidler. Relevant lægemiddelmonitorering og justering af dosis kan være

nødvendig i forbindelse med samtidig administration (se pkt. 4.5).

CYP2B6-substrater

Isavuconazol er en induktor af CYP2B6. Den systemiske eksponering for lægemidler, der

metaboliseres af CYP2B6, kan være reduceret, når de administreres samtidig med CRESEMBA. Der

tilrådes derfor til forsigtighed, når CYP2B6-substrater, herunder især lægemidler med et smalt

terapeutisk indeks (fx cyclophosphamid), administreres samtidig med CRESEMBA. Anvendelse af

CYP2B6-substratet efavirenz sammen med CRESEMBA er kontraindiceret, da efavirenz er en

moderat induktor af CYP3A4/5 (se pkt. 4.3).

P-gp-substrater

Isavuconazol kan forhøje eksponeringen af lægemidler, som er P-gp-substrater. Der kan være behov

for dosejustering af lægemidler, som er P-gp-substrater, især lægemidler med et smalt terapeutisk

indeks, for eksempel digoxin, colchicin og dabigatranetexilat, hvis de administreres samtidig med

CRESEMBA (se pkt. 4.5).

De kliniske datas begrænsninger

De kliniske data for isavuconazol til behandlingen af mucormycose er begrænsede til et enkelt

prospektivt ukontrolleret klinisk studie med 37 patienter med påvist eller sandsynlig mucormycose,

der fik isavuconazol i den primære behandling, eller fordi andre antimykotiske behandlinger

(fortrinsvis amphotericin B) ikke var egnede.

De kliniske effektdata er meget begrænsede, ofte til en eller to patienter, for individuelle Mucorales-

arter (se pkt. 5.1). Følsomhedsdata var kun tilgængelige for en lille undergruppe af tilfælde. Disse

data indikerer, at de koncentrationer af isavuconazol, der er nødvendige for hæmning in vitro, varierer

meget mellem slægter/arter inden for ordenen Mucorales, og er generelt højere end de

koncentrationer, der er nødvendige for at hæmme Aspergillus-arter. Det bør bemærkes, at der ikke var

nogen dosisbestemmende undersøgelse af mucormycose, at patienterne fik samme dosis isavuconazol

som ved behandling af invasiv aspergillose.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers potentiale for at påvirke isavuconazols farmakokinetik

Isavuconazol er et substrat af CYP3A4 og CYP3A5 (se pkt. 5.2). Samtidig administration af

lægemidler, der er hæmmere af CYP3A4 og/eller CYP3A5 kan forhøje plasmakoncentrationerne af

isavuconazol. Samtidig administration af lægemidler, der er induktorer af CYP3A4 og/eller CYP3A5

kan reducere plasmakoncentrationerne af isavuconazol.

Lægemidler, der hæmmer CYP3A4/5

Samtidig administration af CRESEMBA og den potente CYP3A4/5-hæmmer ketoconazol er

kontraindiceret, da dette lægemiddel kan forhøje plasmakoncentrationerne af isavuconazol markant (se

pkt. 4.3 og 4.5).

For den potente CYP3A4-hæmmer lopinavir/ritonavir blev der observeret en fordobling i

eksponeringen af isavuconazol. For andre potente CYP3A4-hæmmere, for eksempel clarithromycin,

indinavir og saquinavir, kan der forventes en mindre udtalt effekt, baseret på deres relative styrke. Der

er ikke behov for justering af dosis af CRESEMBA, når det administreres samtidig med potente

CYP3A4/5-hæmmere. Der tilrådes dog til forsigtighed, da forekomsten af bivirkninger kan stige (se

pkt. 4.4).

Justering af dosis ved moderate til milde CYP3A4/5-hæmmere er ikke berettiget.

Lægemidler, der inducerer CYP3A4/5

Samtidig administration af CRESEMBA og potente CYP3A4/5-hæmmere såsom rifampicin, rifabutin,

carbamazepin, langtidsvirkende barbiturater (fx phenobarbital), phenytoin og Johannesurt eller med

moderate CYP3A4/5-induktorer, såsom efavirenz, nafcillin og etravirin, er kontraindiceret, da disse

lægemidler kan reducere plasmakoncentrationerne af isavuconazol markant (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af milde CYP3A4/5-induktorer såsom aprepitant, prednison og pioglitazon

kan medføre milde til moderate fald i plasmaniveauerne af isavuconazol, og samtidig-administration

af milde CYP3A4/5-induktorer bør undgås, medmindre den potentielle fordel anses for at opveje

risikoen (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af højdosis-ritonavir (>200 mg to gange dagligt) er kontraindiceret, da høje

doser ritonavir kan inducere CYP3A4/5 og reducere plasmakoncentrationerne af isavuconazol (se pkt.

4.3).

CRESEMBAs potentiale for at påvirke andre lægemidlers eksponering

Lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4/5

Isavuconazol er en moderat hæmmer af CYP3A4/5; samtidig administration af CRESEMBA og

lægemidler, som er substrater af CYP3A4/5, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af disse

lægemidler.

Lægemidler, der metaboliseres af CYP2B6

Isavuconazol er en mild CYP2B6-hæmmer; samtidig administration af CRESEMBA kan medføre

reducerede plasmakoncentrationer af CYP2B6-substrater.

Lægemidler, der transporteres af P-gp i tarmene

Isavuconazol er en mild hæmmer af P-glykoprotein (P-gp); samtidig administration af CRESEMBA

kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af P-gp-substrater.

Lægemidler, der transporteres af BCRP

Isavuconazol er en hæmmer in vitro af BCRP, og plasmakoncentrationerne af substrater af BCRP kan

derfor stige. Der tilrådes til forsigtighed, hvis CRESEMBA administreres samtidig med substrater af

BCRP.

Lægemidler, der udskilles renalt via transportproteiner

Isavuconazol er en mild hæmmer af den organiske kationtransportør 2 (OCT2). Samtidig

administration af CRESEMBA og lægemidler, som er substrater af OCT2, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af disse lægemidler.

Substrater af uridin-diphosphat-glucuronosyltransferaser (UGT)

Isavuconazol er en mild hæmmer af UGT. Samtidig administration af CRESEMBA og lægemidler,

som er substrater af UGT, kan medføre let forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler.

Interaktionstabel

Interaktionerne mellem isavuconazol og samtidigt administrerede lægemidler vises i Tabel 1

(stigninger er vist som “↑”, fald som “↓”), inddelt efter terapeutisk klasse. Medmindre andet er oplyst,

er studierne i Tabel 1 gennemført med den anbefalede dosis af CRESEMBA.

Tabel 1

Interaktioner

Samtidigt administrerede

lægemidler inddelt efter

terapeutisk område

Effekter på

lægemiddelkoncentrationer /

Geometrisk

gennemsnitsændring (%) i

AUC, C

max

(Virkemåde)

Anbefaling vedr. samtidig

administration

Antikonvulsiva

Carbamazepin, phenobarbital

og phenytoin

(potente CYP3A4/5-

induktorer)

Koncentrationerne af isavuconazol

kan falde (induktion af CYP3A fra

carbamazepin, phenytoin og

langtidsvirkende barbiturater såsom

phenobarbital).

Samtidig administration af

CRESEMBA og carbamazepin,

phenytoin og langtidsvirkende

barbiturater, fx phenobarbital, er

kontraindiceret.

Antibakterielle midler

Rifampicin

(potent CYP3A4/5-induktor)

Isavuconazol:

: ↓ 90%

: ↓ 75%

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og rifampicin er

kontraindiceret.

Rifabutin

(potent CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og rifabutin er

kontraindiceret.

Nafcillin

(moderat CY3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og nafcillin er

kontraindiceret.

Clarithromycin

(potent CYP3A4/5-hæmmer)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Antimykotika

Ketoconazol

(potent CYP3A4/5-hæmmer)

Isavuconazol:

: ↑ 422%

: ↑ 9%

(CYP3A4/5-hæmning)

Samtidig administration af

CRESEMBA og ketoconazol er

kontraindiceret.

Naturlægemidler

Johannesurt

(potent CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4-induktion).

Samtidig administration af

CRESEMBA og Johannesurt er

kontraindiceret.

Immunsuppressiva

Ciclosporin, sirolimus,

tacrolimus

(CYP3A4/5-substrater)

Ciclosporin:

: ↑ 29%

: ↑ 6%

Sirolimus:

: ↑ 84%

: ↑ 65%

Tacrolimus:

: ↑ 125%

: ↑ 42%

(CYP3A4-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Ciclosporin, sirolimus,

tacrolimus: monitorering af

plasmaniveauer og om

nødvendigt relevant

dosisjustering.

Mycophenolatmofetil (MMF)

(UGT-substrat)

Mycophenolsyre (MPA, aktiv

metabolit) :

: ↑ 35%

: ↓ 11%

(UGT-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

MMF: monitorering for MPA-

relaterede toksicitet tilrådes.

Prednison

(CYP3A4-substrat)

Prednisolon (aktiv metabolit):

: ↑ 8%

: ↓ 4%

(CYP3A4-hæmning)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration bør

undgås, medmindre den

potentielle fordel anses for at

opveje risikoen.

Opioider

Korttidsvirkende opiater

(alfentanyl, fentanyl)

(CYP3A4/5-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af de

korttidsvirkende opiater kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning).

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Korttidsvirkende opiater

(alfentanyl, fentanyl): nøje

monitorering for eventuel

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og om

nødvendigt reduktion af dosis.

Methadon

(CYP3A4/5-, 2B6- og 2C9-

substrat)

S-methadon (inaktiv opiat-isomer)

: ↓ 35%

: ↑ 1%

40% reduktion i terminal

halveringstid

R-methadon (aktiv opiat-isomer).

: ↓ 10%

: ↑ 4%

(CYP2B6-induktion)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Methadon: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Cancermidler

Vinkaalkaloider (vincristin,

vinblastin)

(P-gp-substrater)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

vinkaalkaloider kan stige.

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Vinkaalkaloider: nøje

monitorering for eventuel

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og om

nødvendigt reduktion af dosis.

Cyclophosphamid

(CYP2B6-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

cyclophosphamid kan falde.

(CYP2B6-induktion)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Cyclophosphamid: nøje

monitorering for eventuel mangel

på effekt og om nødvendigt

forhøjelse af dosis.

Methotrexat

(BCRP-, OAT1-, OAT3-

substrat)

Methotrexat:

: ↓ 3%

: ↓ 11%

7-hydroxymetabolit:

: ↑ 29%

: ↑ 15%

(mekanisme ukendt)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Methotrexat: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Andre cancermidler

(daunorubicin, doxorubicin,

imatinib, irinotecan, lapatinib,

mitoxantron, topotecan)

(BCRP-substrater)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af daunorubicin,

doxorubicin, imatinib, irinotecan,

lapatinib, mitoxantron eller

topotecan kan stige.

(BCRP-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Daunorubicin, doxorubicin,

imatinib, irinotecan, lapatinib,

mitoxantron eller topotecan: nøje

monitorering for forekomst af

eventuel lægemiddeltoksicitet og

om nødvendigt reduktion af

dosis.

Antiemetika

Aprepitant

(mild CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration bør

undgås, medmindre den

potentielle fordel anses for at

opveje risikoen.

Antidiabetika

Metformin

(OCT1-, OCT2- og MATE1-

substrat)

Metformin:

: ↑ 52%

: ↑ 23%

(OCT2-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Metformin: Reduktion af dosis

kan være nødvendig.

Repaglinid

(CYP2C8- og OATP1B1-

substrat)

Repaglinid:

: ↓ 8%

: ↓ 14%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Repaglinid: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Antikoagulantia

Dabigatranetexilat

(P-gp-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

dabigatranetexilat kan stige.

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Dabigatranetexilat har et smalt

terapeutisk indeks og bør

monitoreres. Om nødvendigt

reduktion af dosis.

Warfarin

(CYP2C9-substrat)

S-warfarin

: ↑ 11%

: ↓ 12%

R-warfarin

: ↑ 20%

: ↓ 7%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Warfarin: Justering af dosis ikke

nødvendig.

Antiretrovirale midler

Lopinavir 400 mg / ritonavir

100 mg

(potente hæmmere og

substrater af CYP3A4/5)

Lopinavir:

: ↓ 27%

: ↓ 23%

, ss: ↓ 16%a)

Ritonavir:

: ↓ 31%

: ↓ 33%

(mekanisme ukendt)

Isavuconazol:

: ↑ 96%

: ↑ 74%

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Lopinavir/ritonavir: Justering af

dosis af lopinavir 400 mg /

ritonavir 100 mg hver 12. time

ikke nødvendig, men nøje

monitorering for eventuel mangel

på antiviral effekt.

Ritonavir (i doser på >200 mg

hver 12. time)

(potent CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Ritonavir i høje doser kan reducere

koncentrationerne af isavuconazol

markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og høje doser

ritonavir (>200 mg hver 12.

time) er kontraindiceret.

Efavirenz

(moderat CYP3A4/5-induktor

og CYP2B6- substrat)

Ikke undersøgt.

Efavirenz-koncentrationerne kan

falde.

(CYP2B6-induktion)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og efavirenz er

kontraindiceret.

Etravirin

(moderat CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde markant.

(CYP3A4/5 -induktion)

Samtidig administration af

CRESEMBA og etravirin er

kontraindiceret.

Indinavir

(potent CYP3A4/5-hæmmer og

-substrat)

Indinavir:b)

: ↓ 36%

x: ↓ 52%

(mekanisme ukendt)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Indinavir: nøje monitorering for

eventuel mangel på antiviral

effekt og om nødvendigt

forhøjelse af dosis.

Saquinavir

(potent CYP3A4-hæmmer)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af saquinavir

kan falde (som det er set med

lopinavir/ritonavir) eller stige

(CYP3A4-hæmning).

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning).

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig; der tilrådes til

forsigtighed, da forekomsten af

lægemiddelbivirkninger kan

stige.

Saquinavir: nøje monitorering for

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og/eller

mangel på antiviral effekt.

Dosisjustering om nødvendigt

Andre proteasehæmmere (fx

amprenavir, nelfinavir)

(potente eller moderate

hæmmere og substrater af

CYP3A4/5)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af

proteasehæmmeren kan falde (som

det er set med lopinavir/ritonavir)

eller stige.

(CYP3A4-hæmning)

Isavuconazol-koncentrationerne

kan stige.

(CYP3A4/5-hæmning).

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Proteasehæmmere: nøje

monitorering for forekomst af

lægemiddeltoksicitet og/eller

mangel på antiviral effekt.

Dosisjustering om nødvendigt.

Andre NNRTI’er (fx

delavirdin og nevirapin)

(CYP3A4/5- og 2B6-

induktorer og -substrater)

Ikke undersøgt.

NNRTI-koncentrationerne kan

falde (isavuconazols CYP2B6-

induktion) eller stige.

(CYP3A4/5-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

NNRTI’er: nøje monitorering for

forekomst af

lægemiddeltoksicitet og/eller

mangel på antiviral effekt.

Dosisjustering om nødvendigt.

Antacida

Esomeprazol

(CYP2C19-substrat og gastrisk

Isavuconazol:

: ↑ 8%

: ↑ 5%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Esomeprazol: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Omeprazol

(CYP2C19-substrat og gastrisk

Omeprazol:

: ↓ 11%

: ↓ 23%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Omeprazol: Justering af dosis

ikke nødvendig.

Lipidsænkende midler

Atorvastatin og andre statiner

(CYP3A4-substrater, fx

simvastatin, lovastatin,

rosuvastatin)

(CYP3A4/5- og/eller BCRP-

substrater))

Atorvastatin :

: ↑ 37%

: ↑ 3%

Andre statiner er ikke undersøgt.

Koncentrationerne af statinet kan

stige.

(CYP3A4/5- eller BCRP-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Intet behov for justering af dosis

af statinet, baseret på resultater

med atorvastatin. Monitorering

af bivirkninger, der er typiske for

statiner, tilrådes.

Pioglitazon

(mild CYP3A4/5-induktor)

Ikke undersøgt.

Isavuconazol-koncentrationerne

kan falde.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administration bør

undgås, medmindre den

potentielle fordel anses for at

opveje risikoen.

Antiarytmika

Digoxin

(P-gp-substrat)

Digoxin:

: ↑ 25%

: ↑ 33%

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Digoxin:

Serumkoncentrationerne af

digoxin bør monitoreres og

bruges til titrering af digoxin-

dosis.

Orale kontraceptiva

Ethinyløstradiol og

norethindron

(CYP3A4/5-substrater)

Ethinyløstradiol

: ↑ 8%

: ↑ 14%

Norethindron

: ↑ 16%

: ↑ 6%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Ethinyløstradiol og norethindron:

intet behov for justering af dosis.

Antitussiva

Dextromethorphan

(CYP2D6-substrat)

Dextromethorphan:

: ↑ 18%

: ↑ 17%

Dextrorphan (aktiv metabolit):

: ↑ 4%

: ↓ 2%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Dextromethorphan: Justering af

dosis ikke nødvendig.

Benzodiazepiner

Midazolam

(CYP3A4/5-substrat)

Oral midazolam:

: ↑ 103%

: ↑ 72%

(CYP3A4-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Midazolam: Nøje monitorering

af kliniske tegn og symptomer

anbefales og justering af dosis

om nødvendigt.

Gigtmidler

Colchicin

(P-gp-substrat)

Ikke undersøgt.

Koncentrationerne af colchicin kan

stige.

(P-gp-hæmning)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Colchicin har et smalt

terapeutisk indeks og bør

monitoreres. Om nødvendigt

reduktion af dosis.

Naturlige produkter

Koffein

(CYP1A2-substrat)

Koffein:

: ↑ 4%

: ↓ 1%

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Koffein: Justering af dosis ikke

nødvendig.

Rygestopmidler

Bupropion

(CYP2B6-substrat)

Bupropion:

: ↓ 42%

: ↓ 31%

(CYP2B6-induktion)

Justering af CRESEMBA-dosis

ikke nødvendig.

Bupropion: om nødvendigt

forhøjelse af dosis.

NNRTI’er, nonnukleoside reverse transkriptasehæmmere; P-gp, P-glycoprotein.

% fald i gennemsnitlige laveste værdier

Indinavir blev kun undersøgt efter en enkelt dosis isavuconazol på 400 mg.

= area under the plasma concentration time-profiler ekstrapoleret til uendelighed; AUC

= area

under the plasma concentration time-profiler i det 24 timers interval ved steady-state; C

= højeste

plasmakoncentration; C

min,ss

= laveste niveauer ved steady-state.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af CRESEMBA til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt.

CRESEMBA må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er til patienter med alvorlige eller

potentielt livstruende svampeinfektioner, hvor isavuconazol kan anvendes, hvis de forventede fordele

for moderen opvejer den mulige risiko for fostret.

Kvinder i den fertile alder

CRESEMBA bør ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception.

Amning

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at

isavuconazol/metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Amning skal ophøre under behandling med CRESEMBA.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende effekten af isavuconazol på human fertilitet. Dyreforsøg viste

ingen forringelse af fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Isavuconazol har moderat potentiale til at påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienterne skal undgå at køre bil og betjene maskiner, hvis de har symptomerne konfusion,

somnolens, synkope og/eller svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Hyppigheden af bivirkninger, der vises i Tabel 2, er baseret på data fra 403 patienter med invasive

svampeinfektioner, der blev behandlet med CRESEMBA i fase 3-studier.

De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger var forhøjede leverfunktionstest (7,9%),

nausea (7,4%), opkastning (5,5%), dyspnø (3,2%), abdominalsmerter (2,7%), diarré (2,7%), reaktioner

på injektionsstedet (2,2%), hovedpine (2,0%), hypokaliæmi (1,7%) og udslæt (1,7%).

De bivirkninger, der oftest første til permanent seponering af behandling med CRESEMBA, var

konfusion (0,7%), akut nyreinsufficiens (0,7%), forhøjet blodbilirubin (0,5%), kramper (0,5%),

dyspnø (0,5%), epilepsi (0,5%), respirationsinsufficiens (0,5%) og opkastning (0,5%).

Tabelinddelt liste over bivirkninger

Tabel

viser

bivirkninger

isavuconazol

behandlingen

invasive

svampeinfektioner.

Bivirkningerne er inddelt efter systemorganklasse og hyppighed.

Bivirkningernes hyppighed defineres således: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10)

og ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 2 Oversigt over bivirkninger inddelt efter MedDRA systemorganklasse og hyppighed

Systemorgankl

asse

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Ikke

almindelig

Neutropeni; thrombocytopeni^; pancytopeni; leukopeni^; anæmi^

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Overfølsomhed^

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypokaliæmi; nedsat appetit

Ikke

almindelig

Hypomagnesiæmi; hypoglykæmi; hypoalbuminæmi; fejlernæring^;

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Delirium^

Ikke

almindelig

Depression; insomni^

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine; somnolens

Ikke

almindelig

Kramper^; synkope; svimmelhed; paræstesi^;

Encephalopati; præsynkope; perifer neuropati; dysgeusi;

Øre og labyrint

Ikke

almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke

almindelig

Atriefibrillering; takykardi; bradykardi^; palpitationer

Atrieflagren; forkortet QT på elektrokardiogram; supraventrikulær takykardi;

ventrikulære ekstrasystoler; supraventrikulære ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Thrombophlebitis^

Ikke

almindelig

Kredsløbskollaps; hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø;^ akut respirationsinsufficiens^

Ikke

almindelig

Bronchospasmer; takypnø; hæmoptyse; epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Opkastning; diarré; nausea; abdominalsmerter^;

Ikke

almindelig

Dyspepsi; obstipation; abdominal distension

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverfunktionstest^

Ikke

almindelig

Hepatomegali; hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt^; pruritus

Ikke

almindelig

Petekkier; alopeci; udbrud i huden; dermatitis^

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke

almindelig

Rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nyreinsufficiens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Brystsmerter^; træthed

Ikke

almindelig

Utilpashed; asteni

^ Viser, at de relevante foretrukne termer er grupperet i et enkelt medicinsk koncept.

# Se nedenstående afsnit Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Delirium inkluderer reaktioner med konfusion.

Forhøjede leverfunktionstest omfatter hændelser med forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjet alkalisk phosphatase i blodet, forhøjet bilirubin i blodet, forhøjet

laktatdehydrogenase i blodet, forhøjet gammaglutamyltransferase, forhøjet leverenzymtal, unormal

leverfunktion, hyperbilirubinæmi, unormale leverfunktionstest og forhøjede transaminaser.

Laboratorietest

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret klinisk studie med 516 patienter med invasiv

svampesygdom, der skyldtes Aspergillus-arter eller andre filamentøse svampe, blev der indberettet

forhøjede levertransaminaser (alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase) > 3 × Upper

Limit of Normal (ULN) efter afsluttet forsøgsbehandling hos 4,4% af de patienter, der fik

CRESEMBA. Udtalte forhøjelse af levertransaminaser på > 10 × ULN opstod hos 1,2% af de

patienter, der fik isavuconazol.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Symptomer, der blev indberettet oftere ved supraterapeutiske doser af CRESEMBA (svarende til

isavuconazol 600 mg/dag) end i gruppen, der fik den terapeutiske dosis (svarende til isavuconazol 200

mg/dag), omfattede: hovedpine, svimmelhed, paræstesi, somnolens, opmærksomhedsforstyrrelser,

dysgeusi, mundtørhed, diarré, oral hypoæstesi, opkastning, hedestigninger, angst, uro, palpitationer,

takykardi, fotofobi og arthralgi i et QT-studie

Behandling af overdosering

Isavuconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der findes ingen specifik antidot mod isavuconazol. I

tilfælde af overdosering skal supportiv behandling iværksættes.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC-

kode: J02AC05

Virkningsmekanisme

Isavuconazol er den aktive del, der dannes efter oral eller intravenøs administration af

isavuconazoniumsulfat (se pkt. 5.2).

Isavuconazol udviser fungicid-effekter ved at blokere ergosterol-syntesen, som er en vigtig bestanddel

af svampecellemembranen, ved at hæmme det cytochrom P 450-afhængige enzym lanosterol 14-

alpha-demethylase, der er ansvarlig for omdannelsen af lanosterol til ergosterol. Dette medfører

akkumulering af methylerede sterolforstadier og depletering af ergosterol inde i

svampecellemembranen, så cellemembranens struktur og funktion svækkes.

Mikrobiologi

I dyremodeller af dissemineret og pulmonal aspergillose er det farmakodynamiske indeks, som er

vigtigt for effekten, eksponering divideret med minimum inhibitory concentration (MIC) (AUC/MIC).

Der kunne ikke fastlægges nogen tydelig sammenhæng mellem MIC in vitro og den kliniske respons

for de forskellige arter (Aspergillus og Mucorales).

De koncentrationer af isavuconazol, der er nødvendige for at hæmme Aspergillus-arter og slægter/arter

af ordenen Mucorales in vitro, variere meget. Generelt er de koncentrationer af isavuconazol, der er

nødvendige for at hæmme Mucorales, højere end dem, der er nødvendige for at hæmme størstedelen

af Aspergillus-arterne.

Den kliniske effekt er påvist for følgende Aspergillus-arter: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger

og A. terreus (se yderligere herunder).

Resistensmekanisme(r)

Nedsat følsomhed over for triazol-antimykotika har været forbundet med mutationer i de fungale

cyp51A- og cyp51B-gener, der koder for målproteinet lanosterol 14-alpha-demethylase, som er

involveret i ergosterols biosyntese. Der er rapporteret om svampestammer med nedsat følsomhed over

for isavuconazol in vitro, og krydsresistens med voriconazol og andre triazol-antimykotika kan ikke

udelukkes.

Breakpoints

EUCASTs MIC-breakpoints er defineret for følgende arter (følsom S; resistent R):

Aspergillus fumigatus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Aspergillus nidulans:

S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Der er aktuelt ikke tilstrækkelige data til at fastlægge de kliniske breakpoints for andre Aspergillus-

arter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Behandling af invasiv aspergillose

Isavuconazols sikkerhed og virkning i behandlingen af patienter med invasiv aspergillose blev

undersøgt i et dobbeltblindt, aktiv-kontrolleret klinisk studie med 516 patienter med invasiv

svampesygdom, der skyldtes Aspergillus-arter eller andre filamentøse svampe. I intent-to-treat-

populationen (ITT-populationen) fik 258 patienter isavuconazol, og 258 patienter fik voriconazol.

CRESEMBA blev administreret intravenøst (svarende til 200 mg isavuconazol) hver 8. time i de første

48 timer efterfulgt af intravenøs eller oral behandling én gang dagligt (svarende til 200 mg

isavuconazol). Den protokoldefinerede maksimale behandlingsvarighed var 84 dage. Den

gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45 dage.

Den samlede respons ved EOT (end-of-treatment) i myITT-populationen (patienter med påvist og

sandsynlig invasiv aspergillose baseret på cytologi, histolog, dyrkning eller galactomannan-test) blev

vurderet af en uafhængig, blindet Data Review Committee. MyITT-populationen omfattede 123

patienter, der fik isavuconazol, og 108 patienter, der fik voriconazol. Den samlede respons i denne

population var n = 43 (35%) for isavuconazol og n = 42 (38,9%) for voriconazol. Den justerede

behandlingsdifference (voriconazol−isavuconazol) var 4,0% (95% konfidensinterval: -7,9; 15,9).

All-cause-mortaliteten på dag 42 i denne population var 18,7% for isavuconazol og 22,2% for

voriconazol. Den justerede behandlingsdifference (isavuconazol−voriconazol) var -2,7 % (95%

konfidensinterval: -12,9; 7,5).

Behandling af mucormycose

I et åbent, ukontrolleret studie fik 37 patienter med påvist eller sandsynlig mucormycose isavuconazol

i samme doseringsregimen som det, der blev brugt til behandling af invasiv aspergillose. Den

gennemsnitlige behandlingsvarighed var 84 dage for den samlede population med mucormycose-

patienter og 102 dage for de 21 patienter, der ikke tidligere var behandlet for mucormycose. For

patienter med sandsynlig eller påvist mucormycose, som det er defineret af den uafhængige Data

Review Committee (DRC), var all-cause-mortaliteten på dag 84 43,2% (16/37) for den samlede

patientpopulation, 42,9% (9/21) for mucormycose-patienter, der fik isavuconazol som primær

behandling, og 43,8% (7/16) for mucormycose-patienter, der fik isavuconazol, og som var refraktære

eller intolerante over for tidligere antimykotisk behandling (fortrinsvis amphotericin B-baserede

behandlinger). Den af DRC-vurderede overordnede succesrate ved behandlingens afslutning (EOT)

var 11/35 (31,4%), hvor 5 patienter blev anset for at være helt helbredt og 6 patienter delvis helbredt.

Der blev observeret en stabil respons hos yderligere 10/35 patienter (28,6%). Ud af 9 patienter med

mucormycose på grund af Rhizopus spp. viste 4 patienter gunstig respons på isavuconazol. Hos 5

patienter med mucormycose på grund af Rhizomucor spp. blev der ikke observeret nogen gunstig

respons. Den kliniske erfaring med andre arter er meget begrænset (Lichtheimia spp. n=2,

Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om at indsende resultaterne af forsøg med

CRESEMBA i et eller flere delsæt af den pædiatriske population med invasiv aspergillose og

mucormycose (se pkt. 4.2 vedrørende anvendelse til børn).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Isavuconazoniumsulfat er et vandopløseligt prodrug, der kan administreres som en intravenøs infusion

eller oralt som hårde kapsler. Efter administration hydrolyseres isavuconazoniumsulfat hurtigt af

plasmaesteraser til den aktive del isavuconazol. Plasmakoncentrationerne af prodrug’et er meget lave

og kun påviselige i kort tid efter intravenøs dosering.

Absorption

Efter oral administration af CRESEMBA til raske personer absorberes den aktive del, isavuconazol, og

når de maksimale plasmakoncentrationer (C

) cirka 2-3 timer efter enkelte og flere doser (se Tabel

Tabel 3Farmakokinetiske parametre ved steady state for isavuconazol efter oral administration

af CRESEMBA

Parameter

Statistik

Isavuconazol 200 mg

(n = 37)

Isavuconazol 600 mg

(n = 32)

Cmax (ng/ml)

Gennemsnit

7499

20028

CV %

1893,3

25,2

3584,3

17,9

tmax (t)

Gennemsnit

Interval

2,0 - 4,0

2,0 - 4,0

AUC (tng/ml)

Gennemsnit

CV %

121402

35768,8

29,5

352805

72018,5

20,4

Som vist i nedenstående Tabel 4 er den absolutte biotilgængelighed af isavuconazol 98% efter oral

administration af en enkelt dosis CRESEMBA. Baseret på disse resultater kan intravenøs og oral

dosering anvendes indbyrdes udskifteligt.

Tabel 4Farmakokinetisk sammenligning af oral og intravenøs dosis (gennemsnit)

ISA 400 mg oral

ISA 400 mg i.v.

AUC (tng/ml)

189462,8

193906,8

CV %

36,5

37,2

Halveringstid (t)

Fødevarers virkning på absorptionen

Oral administration af CRESEMBA svarende til 400 mg isavuconazol med et fedtholdigt måltid

reducerede isavuconazols C

med 9% og forhøjede AUC med 9%. CRESEMBA kan tages med eller

uden mad.

Fordeling

Isavuconazol distribueres i omfattende grad med en gennemsnitlig steady state-distributionsvolumen

) på cirka 450 l. Isavuconazol er kraftigt proteinbundet (> 99%) til humane plasmaproteiner,

fortrinsvis til albumin.

Biotransformation

Studier in vitro/in vivo viser, at CYP3A4, CYP3A5 og efterfølgende uridin-diphosphat-

glucuronosyltransferaser (UGT) er involveret i metabolismen for isavuconazol.

Efter enkelte doser [cyano-

C] -isavuconazonium og [pyridinylmethyl-

C] -isavuconazoniumsulfat til

mennesker blev der identificeret et antal mindre metabolitter udover den aktive del (isavuconazol) og

det inaktive spaltningsprodukt. Bortset fra den aktive del, isavuconazol, blev der ikke observeret

nogen individuelle metabolitter med et AUC på > 10% af det samlede radioaktivt mærkede materiale.

Elimination

Efter oral administration af radioaktivt mærket isavuconazoniumsulfat til raske personer blev

gennemsnitligt 46,1% af den radioaktive dosis udskilt i fæces, og 45,5% blev udskilt i urin.

Udskillelse via nyrerne af uændret isavuconazol var mindre end 1% af den administrerede dosis.

Det inaktive spaltningsprodukt elimineres fortrinsvis gennem metabolisme og efterfølgende

udskillelse af metabolitterne via nyrerne.

Linearitet/non-linearitet

Studier med raske personer har vist, at isavuconazols farmakokinetik er proportionel op til 600 mg pr.

dag.

Farmakokinetikken i specielle populationer

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken hos pædiatriske patienter (< 18 år) er endnu ikke undersøgt. Der foreligger ingen

data.

Nedsat nyrefunktion

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante ændringer i total C

og AUC for isavuconazol hos

personer med mild, moderat eller stærkt nedsat nyrefunktion sammenlignet med personer med normal

nyrefunktion. Ud af de 403 patienter, der fik CRESEMBA i fase 3-studierne, havde 79 (20%) en

estimeret glomerulær filtrationsrate (GFR) på under 60 ml/min./1,73 m

Der er ikke behov for

justering af dosis til patienter med nedsat nyrefunktion, herunder patienter med nyresygdom i

slutstadiet. Isavuconazol er ikke umiddelbart dialyserbart (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Efter at en enkelt dosis isavuconazol på 100 mg blev administreret til 32 patienter med mild (Child-

Pugh-klasse A) nedsat leverfunktion og 32 patienter med moderat (Child-Pugh-klasse B) nedsat

leverfunktion (16 intravenøse og 16 orale patienter iht. Child-Pugh-klasse), steg den gennemsnitlige

systemiske eksponering (mindste kvadraters metode) (AUC) 64% i gruppen fra Child-Pugh-klasse A

og 84% i gruppe fra Child Pugh-klasse B i forhold til 32 raske personer, der passede sammen alders-

og vægtmæssigt, og som havde normal leverfunktion. De gennemsnitlige plasmakoncentrationer

) var 2% lavere i gruppen fra Child-Pugh-klasse A og 30% lavere i gruppen fra Child-Pugh-

klasse B. Undersøgelsen af isavuconazols populationsfarmakokinetik på raske personer og patienter

med mild eller moderat nedsat leverfunktion viste, at populationerne med mild og moderat nedsat

leverfunktion havde henholdsvis 40% og 48% lavere clearance-værdier (CL) af isavuconazol end den

raske population.

Justering af dosis er ikke nødvendig til patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion.

CRESEMBA er ikke blevet undersøgt hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C). Anvendelse til disse patienter anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel opvejer

risikoen. Se pkt. 4.2 og 4.4.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Hos rotter og kaniner var isavuconazol ved systemiske eksponeringer under det terapeutiske niveau

forbundet med dosisrelaterede stigninger i forekomsten af knogleanomalier (rudimentære ribben) hos

afkommet. Hos rotter blev der hos afkommet også bemærket en dosisrelateret stigning i forekomsten

af kindbuefusion (se pkt. 4.6).

Administration af isavuconazoniumsulfat til rotter i en dosis på 90 mg/kg/dag (2,3 gange

vedligeholdelsesdosis til mennesker [200 mg] baseret på mg/m

/dag) under drægtighed i

afvænningsperioden viste øget perinatal mortalitet hos ungerne. Eksponering in utero til den aktive

del, isavuconazol, havde ingen virkning på de overlevende ungers fertilitet.

Intravenøs administration af

C-mærket isavuconazoniumsulfat til diende rotter medførte udskillelse

af radioaktivt mærket stof i mælken.

Isavuconazol påvirkede ikke fertiliteten hos hun- eller hanrotter, der blev behandlet med orale doser på

op til 90 mg/kg/dag (2,3 gange den kliniske vedligeholdelsesdosis baseret på sammenligninger med

mg/m

/dag).

Isavuconazol har intet registrerbart mutagent eller genotoksisk potentiale. Isavuconazol var negativ i

en bakteriel tilbagemutationstest, var svagt klastogen ved cytotoksiske koncentrationer i L5178Y tk+/-

muselymfom-kromosomaberrationsanalysen og viste ingen biologisk relevant eller statistisk

signifikant stigning i hyppigheden af mikronuklei i en mikronukleustest in vivo på rotter.

Der er ikke udført studier af karcinogeniciteten.

Isavuconazol hæmmede hERG-kaliumkanalen og L-type-calciumkanalen med en IC

på henholdsvis

5,82 µM og 6,57 µM (henholdsvis 34 og 38 gange det humane ikke-proteinbundne C

ved den

maksimale anbefalede humane dosis [MRHD]). De 39-ugers studier in vivo af toksiciteten efter

gentagne doser på aber viste ingen QTcF-forlængelse ved doser på op til 40 mg/kg/dag (2,1 gange den

anbefalede kliniske vedligeholdelsesdosis, baseret på sammenligninger med mg/m2/dag).

Miljørisikovurdering har vist, at CRESEMBA kan udgøre en risiko for vandmiljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

magnesiumcitrat (vandfri)

mikrokrystallinsk cellulose

talkum

kolloid vandfri silica

stearinsyre

Kapselskal

hypromellose

vand

rød jernoxid (E 172) (kun kapselydersiden)

titandioxid (E 171)

gellangummi

kaliumacetat

dinatriumedetat

natriumlaurilsulfat

Blækfarve

shellak

propylenglycol

kaliumhydroxid

sort jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

14 hårde kapsler (i to aluminiumblisterkort), hvor hver kapsellomme er forbundet med en lomme med

tørremiddel.

6.6

Regler for bortskaffelse

Dette lægemiddel kan udgøre en risiko for miljøet (se pkt. 5.3).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1036/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15 oktober 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/524256/2015

EMEA/H/C/002734

EPAR - sammendrag for offentligheden

Cresemba

isavuconazol

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Cresemba. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Cresemba bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Cresemba, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Cresemba, og hvad anvendes det til?

Cresemba er et svampemiddel, der anvendes til behandling af voksne med en af to livstruende

svampeinfektioner: invasiv aspergillose og mucormycose. Ved mucormycose anvendes Cresemba, når

amphotericin B er uhensigtsmæssigt.

Da antallet af patienter med disse sygdomme er lavt, betragtes de som "sjældne", og Cresemba blev

udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 4. juni 2014 (til mucormycose) og den 4. juli

2014 (til aspergillose).

Cresemba indeholder det aktive stof isavuconazol.

Hvordan anvendes Cresemba?

Cresemba fås som et pulver og indgives efter opløsning med drop (ved infusion) i en vene. Desuden

fås det som kapsler til indtagelse gennem munden.

Dosis til infusion og kapsler er den samme: 6 doser a 200 mg hver 8. time i 48 timer, efterfulgt af en

200 mg vedligeholdelsesdosis én gang dagligt. Varigheden af behandlingen afhænger af, hvordan

patienten reagerer på behandlingen.

Cresemba

EMA/524256/2015

Side 2/3

Der kan efter behov skiftes mellem infusionen og den orale kapsel. Lægemidlet udleveres kun efter

recept.

Hvordan virker Cresemba?

Det aktive stof i Cresemba, isavuconazol, tilhører triazolgruppen af svampemidler. Det virker ved at

blokere dannelsen af ergosterol, der er en vigtig komponent i svampenes cellemembran. Uden en

fungerende cellemembran dør svampene eller kan ikke brede sig.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Cresemba?

Undersøgelserne viser, at overlevelsestiden efter behandling med Cresemba svarer til den, der ses

med andre behandlinger.

I en hovedundersøgelse med 516 patienter med invasiv aspergillose var dødeligheden efter 42 dage

den samme hos patienter, der blev behandlet med Cresemba (19 %), som hos dem, der blev

behandlet med et andet svampemiddel (voriconazol) (20 %).

I en anden hovedundersøgelse deltog 146 patienter med enten invasiv aspergillose eller mucormycose,

hvoraf 37 patienter havde mucormycose og blev behandlet med Cresemba. Hos patienterne med

mucormycose var dødeligheden efter 84 dage 43 %. Dødeligheden i denne undersøgelse svarer til den,

der ses i faglitteraturen for standardbehandlinger. Desuden har Cresemba den fordel, at det kan

anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Hvilke risici er der forbundet med Cresemba?

De hyppigste bivirkninger ved Cresemba (som ses hos mindre end 10 % af patienterne i

undersøgelserne) var: abnorme leverprøver, kvalme, opkastning, vejrtrækningsbesvær, mavesmerter,

diarré, reaktioner på injektionsstedet, hovedpine, lavt kaliumindhold i blodet og udslæt. Den

fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Cresemba fremgår af indlægssedlen.

Cresemba må ikke anvendes hos patienter, der får nogen af de nedenstående lægemidler:

ketoconazol (et svampemiddel)

ritonavir (et middel mod HIV) i høj dosis

visse lægemidler, der øger nedbrydningen af isavuconazol i kroppen (stærke induktorer af

CYP3A4/5, se indlægssedlen).

Det må heller ikke anvendes hos patienter med den arvelige hjerterytmeforstyrrelse kort QT-syndrom.

Hvorfor blev Cresemba godkendt?

Invasiv aspergillose og mucormycose er livstruende infektioner med høj dødelighed. I undersøgelserne

var virkningen af Cresemba sammenlignelig med virkningen af voriconazol ved behandling af invasiv

aspergillose. Skønt amphotericin B er førstevalgsbehandling ved mucormycose, er der behov for

alternative behandlingsmuligheder, og Cresemba vil være til fordel for patienter, for hvem

amphotericin B er uegnet. Hvad sikkerheden angår, tåltes Cresemba sædvanligvis godt.

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Cresemba

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.

Cresemba

EMA/524256/2015

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Cresemba?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Cresemba anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Cresemba, herunder passende forholdsregler, som sundhedspersonale og patienter skal følge.

Yderligere oplysninger fremgår af resuméet af risikostyringsplanen

Andre oplysninger om Cresemba

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Cresemba findes på agenturets

websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling med Cresemba, kan du læse indlægssedlen (også

en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Cresemba findes

på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation

(invasiv aspergillose)

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation (mucormycose)

Andre produkter

search_alerts

share_this_information