Coversical 10+10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
AMLODIPINBESILAT, Perindoprilarginin
Tilgængelig fra:
Les Laboratoires Servier
ATC-kode:
C09BB04
INN (International Name):
AMLODIPINBESILAT, Perindoprilarginin
Dosering:
10+10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
41218
Autorisation dato:
2008-04-23

INDLÆGSSEDDEL INFORMATION TIL BRUGEREN

perindoprilarginin/amlodipin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret COVERSICAL til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

1. COVERSICALs virkning og hvad De skal

bruge det til

2. Det skal De vide, før De begynder at tage

COVERSICAL

3. Sådan skal De tage COVERSICAL

4. Bivirkninger

5. Sådan opbevarer De COVERSICAL

6. Yderligere oplysninger

1. COVERSICALS VIRKNING OG HVAD DE

SKAL BRUGE DET TIL

COVERSICAL gives til behandling af for højt

blodtryk (hypertension) og/eller behandling

af stabil sygdom i kranspulsårerne (koronar-

arteriesygdom,

hvor

blodforsyningen

hjertet er nedsat eller blokeret).

Patienter, der allerede tager perindopril og

amlodipin

separate

tabletter,

stedet få en COVERSICAL tablet med begge

indholdsstoffer.

COVERSICAL er en kombination af de to aktive

indholdsstoffer perindopril og amlodipin.

Perindopril er en ACE-hæmmer (angiotensin-

I-konverteringsenzymhæmmer).

Amlodipin

er en calciumantagonist (som hører til en

gruppe

medicin,

kaldes

dihydropyri-

diner). Sammen virker de ved at udvide og

afslappe blodkarrene, så blodet lettere kan

passere igennem dem, hvilket gør det lettere

for hjertet at opretholde en god blodgen-

nemstrømning.

Lægen kan have foreskrevet anden anven-

delse eller dosering end angivet i denne

information. Følg altid lægens anvisning og

oplysningerne på doseringsetiketten.

2. DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER

AT TAGE COVERSICAL

Tag ikke COVERSICAL

hvis De er allergisk (overfølsom) over for

perindopril eller andre ACE-hæmmere, over

for amlodipin eller andre dihydropyridiner

eller over for et af de øvrige indholdsstoffer

i COVERSICAL.

hvis De ammer (se afsnittet "Graviditet og

amning").

i de sidste 6 måneder af graviditeten (se

afsnittet "Graviditet og amning")

hvis De har oplevet symptomer såsom

hiven efter vejret, hævelser i ansigt eller

tunge, voldsom kløe eller alvorligt udslæt i

forbindelse med tidligere ACE-hæmmer-

behandling, eller hvis De eller et familie-

medlem har haft disse symptomer under

andre

omstændigheder

(denne

tilstand

kaldes

angioneurotisk

ødem

eller

Quinckes ødem)

hvis De har kardiogent shock (hvor hjertet

ikke er i stand til at forsyne kroppen med

tilstrækkeligt

blod),

aortastenose

(ind-

snævring af de største blodkar, der fører

hjertet)

eller

ustabil

hjertekrampe

(angina pectoris, som kendetegnes ved

brystsmerter, der kan opstå i hvile)

hvis De har meget lavt blodtryk (svær

hypotension)

hvis De lider af hjertesvigt i de første

28 dage efter en akut blodprop i hjertet

(hjerteinfarkt).

Vær ekstra forsigtig med at tage

COVERSICAL

Tal med lægen, før De begynder at tage

COVERSICAL, hvis et af følgende punkter

gælder for Dem:

tabletter

perindoprilarginin/amlodipin

tabletter

perindoprilarginin/amlodipin

tabletter

perindoprilarginin/amlodipin

tabletter

2050_04.02.qxd:COVERSICAL 25/06/08 9:28 Page 1

hjertemuskelsygdom (hypertrofisk kardio-

myopati) eller indsnævring af den arterie,

der forsyner nyren med blod (nyrearteries-

tenose)

andre hjerteproblemer

leverproblemer

nyreproblemer, herunder hvis De er i dialyse

hvis De lider af en bindevævssygdom (kol-

lagenose) såsom systemisk lupus erythe-

matosus eller sklerodermi

diabetes

hvis De får saltfattig diæt eller tager salttil-

skud, der indeholder kalium (det er vigtigt

at have en sund kaliumbalance i blodet)

hvis De tror, at De er (eller kunne blive)

gravid. COVERSICAL bør ikke tages tidligt i

graviditeten,

give

alvorlige

fosterskader

graviditetens

sidste

seks

måneder

afsnittet

"Graviditet

amning").

De bør oplyse Deres læge eller det øvrige

sundhedspersonale om, at De får COVERSICAL,

hvis De:

skal

fuld

bedøvelse

og/eller

have

større operation

har haft diarré eller opkastning for nylig

skal behandles med LDL-aferese (teknik,

hvorved en maskine fjerner kolesterol fra

blodet)

skal

desensibiliseres

nedsætte

virkningerne af allergi over for bi- eller

hvepsestik

COVERSICAL bør ikke anvendes af børn og

unge.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis

De bruger anden medicin eller har brugt det

for nylig. Det gælder også medicin, som ikke

er købt på recept.

Undgå at tage COVERSICAL sammen med:

lithium (mod mani eller depression)

estramustin (til behandling af kræft)

kaliumbesparende diuretika (spironolacton,

triamteren), kaliumtilskud eller salttilskud

med kalium.

Behandling

COVERSICAL

blive

påvirket af andre lægemidler. Det er vigtigt,

at De fortæller det til lægen, hvis De tager et

af følgende lægemidler, da det kan kræve

særlige forholdsregler:

andre lægemidler mod forhøjet blodtryk,

inklusive diuretika (midler, der øger den

mængde urin, som nyrerne producerer)

nonsteroide

antiinflammatoriske

midler

(f.eks.

ibuprofen)

smertelindring

eller

høje doser acetylsalicylsyre

medicin mod diabetes (f.eks. insulin)

medicin

psykiske

lidelser

såsom

depression, angst, skizofreni osv. (f.eks.

tricykliske midler mod depression, anti-

psykotika, imipraminlignende midler mod

depression, neuroleptiske midler)

immunosuppressiva (medicin, der nedsætter

kroppens forsvarsmekanismer) til behandling

af autoimmun sygdom eller efter en trans-

plantation (f.eks. ciclosporin),

allopurinol (mod podagra)

procainamid

(mod

uregelmæssig

hjerte-

banken)

karudvidende

medicin

inklusive

nitrat

(medicin, der udvider blodkarrene)

heparin (blodfortyndende medicin),

ephedrin,

noradrenalin

eller

adrenalin

(medicin til at behandle for lavt blodtryk,

shock eller astma)

baclofen eller dantrolen (som infusion), der

anvendes til at behandle muskelstivhed i

sygdomme

dissemineret

sklerose.

Dantrolen anvendes også til at behandle

malign hypertermi under bedøvelse (symp-

tomerne omfatter meget høj feber og mus-

kelstivhed)

visse antibiotika såsom rifampicin

midler mod epilepsi såsom carbamazepin,

phenobarbital,

phenytoin,

fosphenytoin,

primidon

itraconazol

ketoconazol

(medicin

behandling af svampeinfektioner)

alfablokkere

behandling

forstørret

blærehalskirtel (prostata) såsom prazosin,

alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin

amifostin (til at forebygge eller mindske

bivirkninger,

skyldes

behandling

kræft med anden medicin eller stråleterapi)

kortikosteroider (til behandling af en lang

række tilstande inklusive svær astma og

kronisk leddegigt (reumatoid artrit)

guldsalte, især som indsprøjtning i en åre (til at

behandle symptomerne på kronisk leddegigt).

Brug af COVERSICAL sammen med mad

og drikke

COVERSICAL bør tages før et måltid.

Graviditet og amning

Fortæl det til lægen, hvis De tror, at De er

(eller kunne blive) gravid. Lægen vil normalt

råde Dem til at tage anden medicin i stedet

for COVERSICAL, da COVERSICAL ikke bør

anvendes tidligt i graviditeten og kan give

alvorlige fosterskader, hvis det tages efter de

første tre måneder af graviditeten. Før forsøg

på at blive gravid skal kvinder sædvanligvis

skifte til anden passende blodtryksmedicin i

stedet for COVERSICAL.

COVERSICAL må ikke anvendes i graviditetens

sidste seks måneder.

Deres læge vil normalt råde Dem til at holde

op med at tage COVERSICAL, så snart De

ved, at De er gravid.

Hvis De bliver gravid under behandlingen

med COVERSICAL, skal De omgående fortælle

det til lægen og aftale en tid.

COVERSICAL bør ikke anvendes i ammepe-

rioden.

Spørg Deres læge eller apoteket til råds, for

De tager nogen form for medicin.

2050_04.02.qxd:COVERSICAL 25/06/08 9:28 Page 2

Trafik- og arbejdssikkerhed

COVERSICAL

påvirker

ikke

årvågenheden,

opleve

svimmelhed

eller

svaghed på grund af for lavt blodtryk, hvilket

kan påvirke Deres evne til at færdes i trafikken

eller betjene maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige

indholdsstoffer i COVERSICAL

COVERSICAL indeholder lactosemonohydrat

(en sukkerart). Hvis Deres læge har oplyst Dem

om, at De ikke kan tåle visse sukkerarter, bør

De kontakte lægen, før De tager denne medicin.

3. SÅDAN SKAL DE TAGE COVERSICAL

Tag altid COVERSICAL nøjagtigt efter lægens

anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apoteket.

Synk tabletten med et glas vand - helst på

samme tid hver dag - om morgenen før et

måltid. Deres læge fastsætter den korrekte

dosis til Dem. Den sædvanlige dosis er 1 tablet

dagligt.

COVERSICAL gives sædvanligvis til patienter,

der allerede tager perindopril og amlodipin

som separate tabletter.

Hvis De har taget for meget COVERSICAL

Kontakt omgående lægen, skadestuen eller

apoteket, hvis De har taget mere af COVERSICAL,

end der står i denne information, eller mere

end lægen har foreskrevet, og De føler Dem

utilpas.

Den mest sandsynlige virkning i tilfælde af

en overdosis er lavt blodtryk, der kan få Dem

til at føle Dem svimmel eller omtumlet. I så

fald kan det hjælpe at lægge sig ned med

benene hævet.

Hvis De har glemt at tage COVERSICAL

Det er vigtigt, at De tager medicinen hver

dag,

regelmæssig

behandling

virker

bedre. Hvis De alligevel glemmer at tage en

dosis COVERSICAL, skal De tage den næste

dosis til sædvanlig tid. De må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte

dosis.

Hvis De holder op med at tage COVERSICAL

Da behandling med COVERSICAL sædvanligvis

vil være livslang, skal De konsultere Deres

læge, før De stopper behandlingen.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget,

De er i tvivl om eller føler Dem usikker på.

4. BIVIRKNINGER

COVERSICAL kan som al anden medicin give

bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis De får et af følgende symptomer, skal

De omgående holde op med at tage medicinen

og kontakte Deres læge:

hævelser i ansigt, læber, mund, tunge eller

hals, vejrtrækningsbesvær

alvorlig svimmelhed eller besvimelse

usædvanlig hurtig eller uregelmæssig hjer-

tebanken.

Andre bivirkninger:

Almindelige (forekommer hos færre end 1 ud

af 10, men flere end 1 ud af 100 patienter):

hovedpine, svimmelhed, svimmelhed (ver-

tigo), myrekryb, søvnløshed (somnolens),

synsforstyrrelser, ringen/susen for ørerne

(tinnitus), meget hurtig hjertebanken (pal-

pitationer), ansigtsrødmen (med varm for-

nemmelse i ansigtet), uklarhed på grund af

lavt

blodtryk,

hoste,

kortåndethed,

kvalme, opkastning, mavesmerter, smags-

forstyrrelser, fordøjelsesbesvær (dyspepsi),

diarré, forstoppelse, allergiske reaktioner

(såsom hududslæt, kløe), muskelkramper,

træthedsfornemmelse, ødemer (hævelser i

ben eller ankler)

Ikke

almindelige

(forekommer

færre

end 1 ud af 100, men flere end 1 ud af

1.000

patienter):

stemningssvingninger,

søvnforstyrrelser,

skælven,

midlertidigt

bevidsthedstab

(synkope),

ikke

føle

smerter, tilstoppet eller løbende næse (rinit),

forandringer i afføringsmønster, hårtab, røde

eller affarvede hudområder, ryg-, muskel-

eller ledsmerter, brystsmerter, øget vand-

ladningstrang i sær om natten, utilpashed,

krampelignende sammentrækning omkring

brystet

hvæsende

vejrtrækning

kortåndethed (bronkospasme), mundtørhed,

angioneurotisk ødem (med symptomer som

hvæsende vejrtrækning, hævelser i ansigt

eller tunge), nyreproblemer, impotens, øget

svedtendens, brystforstørrelse hos mænd,

vægtstigning eller vægttab

Meget sjældne (forekommer hos færre end

1 ud af 10.000 patienter): forvirring, hjerte-

karlidelser

(uregelmæssig

hjertebanken,

hjertekrampe, hjerteanfald og slagtilfælde),

eosinofil pneumoni (en sjælden form for

lungebetændelse),

erythema

multiforme

(hududslæt, der ofte starter med røde, kløende

områder i ansigtet og på arme og ben),

sygdomme i blodet, bugspytkirtlen, mave

eller lever, perifer neuropati (sygdom, der

giver følelsesløshed, smerter, manglende

muskelkontrol), hypertoni (unormalt øget

muskelspænding),

betændelse

hudens

blodkar (vaskulit), hævelser i tandkød, forhøjet

blodsukker.

lægen

eller

apoteket,

hvis

bivirkning

bliver

værre,

eller

får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Bivirkningerne kan dermed blive indberettet

Lægemiddelstyrelsen,

viden

bivirkninger kan blive bedre. Patienter eller

pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Lægemiddelstyrelsen. De finder

skema og vejledning under Bivirkninger på

Lægemiddelstyrelsens netsted

http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/

2050_04.02.qxd:COVERSICAL 25/06/08 9:28 Page 3

5. SÅDAN OPBEVARER DE COVERSICAL

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke COVERSICAL efter den udløbsdato,

der står på æsken og flasken. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte

mod fugt. Opbevares i den originale beholder.

Spørg på apoteket, hvordan De skal aflevere

medicinrester. Af hensyn til miljøet må De

ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet

eller skraldespanden.

6. YDERLIGERE OPLYSNINGER

COVERSICAL indeholder:

Aktive stoffer: Perindoprilarginin og amlodipin.

COVERSICAL 5mg/5mg: 1 tablet indeholder

5 mg perindoprilarginin og 5 mg amlodipin.

COVERSICAL 10mg/5mg: 1 tablet indeholder

10 mg perindoprilarginin og 5 mg amlodipin.

COVERSICAL 5mg/10mg: 1 tablet indeholder

5 mg perindoprilarginin og 10 mg amlodipin.

COVERSICAL 10mg/10mg: 1 tablet inde-

holder 10 mg perindoprilarginin og 10 mg

amlodipin.

Øvrige indholdsstoffer: Lactosemonohydrat,

magnesiumstearat (E470B), mikrokrystal-

linsk cellulose (E460), vandfri kolloid silica

(E551).

COVERSICALs udseende og

pakningsstørrelse

COVERSICAL 5mg / 5mg tabletter er hvide,

aflange tabletter præget med 5/5 på den ene

side og

på den anden side.

COVERSICAL 10mg / 5mg tabletter er hvide,

trekantede tabletter præget med 10/5 på den

ene side og

på den anden side.

COVERSICAL 5mg / 10mg tabletter er hvide,

firkantede tabletter præget med 5/10 på den

ene side og

på den anden side.

COVERSICAL 10mg / 10mg tabletter er hvide,

runde tabletter præget med 10/10 på den

ene side og

på den anden side.

Tabletterne fås i beholdere à 5, 7, 10, 14, 20,

28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 eller 500

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Les Laboratoires Servier

22, rue Garnier

F-92200

Neuilly-sur-Seine

Frankrig

Fremstiller

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey Road

Arcklow – Co. Wicklow – Irland

Repræsentant

Servier Danmark A/S

Roskildevej 39

2000 Frederiksberg

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs

medlemslande under følgende navne:

Belgien

Perindopril arginine

/Amlodipine Servier Benelux

Bulgarien

PRESTARIUM-CO

Cypern

COVERAM

Danmark

COVERSICAL

Den Tjekkiske

Republik

PRESTANCE

Estland

Perindopril arginine

/Amlodipine Servier

Finland

COVERAM

Frankrig

Perindopril arginine

/Amlodipine Therval

Grækenland

COVERAM

Holland

COVERAM arg

Irland

Perindopril arginine

/Amlodipine Biopharma

Island

COVERAM

Italien

COVERLAM

Letland

PRESTERAM

Litauen

PRESTERAM

Luxembourg

COVERAM

Malta

COVERAM

Polen

Co-Prestarium

Portugal

COVERAM

Rumænien

BIOPRESTARIUM

Slovakiet

PRESTANCE

Slovenien

PREXANOR

Spanien

COVERCOR

Storbritannien

Perindopril arginine /Amlodipine

Ungarn

ARMIXXAM

Denne indlægsseddel blev senest revideret :

04/2008

2050_04.02.qxd:COVERSICAL 25/06/08 9:28 Page 4

15. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Coversical, tabletter

0.

D.SP.NR.

25183

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Coversical

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5+5 mg

En tablet indeholder 3,395 mg perindopril svarende til 5 mg perindoprilarginin og 6,935

mg amlodipinbesilat svarende til 5 mg amlodipin.

5+10 mg

En tablet indeholder 3,395 mg perindopril svarende til 5 mg perindoprilarginin og 13,870

mg amlodipinbesilat svarende til 10 mg amlodipin.

10+5 mg

En tablet indeholder 6,790 mg perindopril svarende til 10 mg perindoprilarginin og 6,935

mg amlodipinbesilat svarende til 5 mg amlodipin.

10+10 mg

En tablet indeholder 6,790 mg perindopril svarende til 10 mg perindoprilarginin og 13,870

mg amlodipinbesilat svarende til 10 mg amlodipin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

5+5 mg:

Hvide, aflange tabletter, 8,5 mm lang og 4,5 mm bred, præget med 5/5 på den

ene side og

på den anden side.

5+10 mg:

Hvide, firkantede tabletter, 8 mm lang og 8 mm bred, præget med 5/10 på den

ene side og

på den anden side.

10+5 mg:

Hvide, trekantede tabletter, 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm, præget med 10/5 på

den ene side og

på den anden side.

41218_spc.doc

Side 1 af 26

10+10 mg:

Hvide, runde tabletter, 8, mm i diameter, præget med 10/10 på den ene side og

på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Coversical er indiceret som substitutionsterapi til behandling af essentiel hypertension

og/eller stabil koronararteriesygdom hos patienter, der allerede er kontrolleret med

perindopril og amlodipin, der gives samtidig og i samme dosisniveau.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Oral anvendelse.

En tablet dagligt som enkeltdosis. Tabletten tages bedst om morgenen før et måltid.

Den faste doserede kombination er ikke egnet til initialbehandling.

Hvis det er nødvendigt at ændre doseringen, kan det ske ved at ændre dosis af Coversical,

eller individuel titrering med de enkelte stoffer kan overvejes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion og ældre patienter (se pkt. 4.4 og 5.2)

Udskillelse af perindoprilat er nedsat hos ældre og hos patienter med nyresvigt. Derfor

omfatter den sædvanlige lægelige opfølgning af patienterne hyppig kontrol af kreatinin og

kalium.

Coversical kan administreres til patienter med kreatininclearance

60 ml/min, og er

uegnet til patienter med kreatininclearance <60 ml/min. Hos disse patienter anbefales

individuel dosistitrering med de enkelte komponenter.

Amlodipin i samme doser tolereres lige godt af ældre som yngre patienter. Normale doser

anbefales til ældre, men der skal udvises forsigtighed ved dosisøgning.

Ændringer i amlodipins plasmakoncentration er ikke korreleret til graden af nedsat

nyrefunktion. Amlodipin er ikke dialyserbart.

Nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2)

Der er ikke fastsat dosering til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Administration af Coversical bør derfor ske forsigtigt og starte i den lave ende af

dosisintervallet (se afsnit 4.4 og 5.2). For at finde den optimale initialdosis og

vedligeholdelsesdosis af patienter med nedsat leverfunktion, bør disse titreres individuelt

med en fri kombination af amlodipin og perindopril.

Amlodipins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion

Amlodipinbehandling af patienter med svær nedsat leverfunktion med Coversical bør

initieres med laveste dosis og titreres langsomt.

Pædiatrisk population

Coversical bør ikke anvendes til børn og unge pga. manglende dokumentation for virkning

og tolerance af perindopril og amlodipin i kombination hos denne patientgruppe.

41218_spc.doc

Side 2 af 26

4.3

Kontraindikationer

Forbundet med perindopril

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for andre ACE-hæmmere.

Angioneurotisk ødem i forbindelse med tidligere ACE-hæmmerbehandling (se pkt. 4.4).

Arveligt eller idiopatisk angioneurotisk ødem.

I graviditetens 2. og 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig anvendelse af Coversical med lægemidler indeholdende aliskiren hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5

og 5.1).

Samtidig anvendelse med sacubitril/valsartan (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ekstrakorporale behandlinger, der fører til blodkontakt med negativt ladede overflader

(se pkt. 4.5).

Betydelig bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose i en enkelt fungerende

nyre (se pkt. 4.4).

Forbundet med amlodipin

Svær hypotension

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for dihydropyridinderivater

Shock inklusive kardiogent shock

Obstruktion i udløbet fra venstre ventrikel (f.eks. svær aortastenose)

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardieinfarkt

Forbundet med Coversical

Alle kontraindikationer relateret til den enkelte komponent som anført ovenfor gælder også

for den faste kombination i Coversical.

Overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Alle advarsler relateret til den enkelte komponent som anført ovenfor gælder også for den

faste kombination i Coversical.

Forbundet med perindopril

Særlige advarsler

Overfølsomhed/angioneurotisk ødem

Der er rapporteret sjældne tilfælde af angioneurotisk ødem i ansigt, ekstremiteter, læber,

slimhinder, tunge, glottis og/eller larynx hos patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive perindopril (se pkt. 4.8). Det kan opstå når som helst under behandlingen. I så

fald skal Coversical omgående seponeres, og der skal indledes passende kontrol, som

fortsættes, indtil alle symptomerne har fortaget sig. I de tilfælde, hvor hævelsen

indskrænkede sig til ansigt og læber, fortog den sig normalt uden behandling, skønt

antihistaminer har vist sig at kunne afhjælpe symptomerne.

Et angioneurotisk ødem, der omfatter et ødem i larynx, kan være fatalt. Når et

angioneurotisk ødem omfatter tungen, glottis eller larynx og sandsynligvis kan medføre

obstruktion af luftvejene, skal der omgående iværksættes nødbehandling, hvor der f.eks.

gives adrenalin, og/eller luftvejenes holdes frie. Patienten skal tilses hyppigt af en læge,

indtil der er indtruffet fuldstændig og vedvarende bedring.

41218_spc.doc

Side 3 af 26

Patienter med angioødem i anamnesen uden forbindelse til ACE-hæmmerterapi kan have

en øget risiko for at udvikle angioødem under behandling med en ACE-hæmmer (se pkt.

4.3).

Der er rapporteret sjældne tilfælde af angioneurotisk ødem i tarmsystemet hos patienter,

der fik ACE-hæmmere. Disse patienter debuterede med abdominalsmerter (med eller uden

kvalme eller opkastning). I nogle tilfælde sås intet forudgående ansigtsødem, og C-1-

esteraseværdier var normale. Det angioneurotiske ødem blev diagnosticeret ved hjælp af

procedurer, der omfattede CT-skanning eller ultralyd, eller ved operation, og symptomerne

forsvandt efter seponering af ACE-hæmmeren. Intestinalt angioødem bør medtages i

differentialdiagnosen hos patienter, der tager ACE-hæmmere og får abdominalsmerter (se

pkt. 4.8).

Kombinationen af perindopril med sacubitril/valsartan er kontraindiceret på grund af den

forhøjede risiko for angioødem (se pkt. 4.3). Behandling med sacubitril/valsartan må ikke

indledes før mindst 36 timer efter den sidste dosis af perindopril-behandlingen er indtaget.

Hvis behandling med sacubitril/valsartan stoppes, må behandling med perindopril ikke

indledes før mindst 36 timer efter den sidste dosis af sacubitril/ valsartan (se pkt. 4.3 og

4.5). Samtidig brug af andre NEP-hæmmere (f.eks. racecadotril) og ACE-hæmmere kan

også forøge risikoen for angioødem (se pkt. 4.5). Derfor er det nødvendigt at foretage en

omhyggelig benefit/risk-vurdering, før behandling med NEP-hæmmere (f.eks. racecadotril)

indledes hos patienter, som får perindopril.

Samtidig brug af mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patienter, der samtidig er i behandling med mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus,

temsirolimus) kan have større risiko for angioødem (f.eks. hævelse af luftveje eller tunge,

med eller uden nedsat vejrtrækning) (se pkt. 4.5).

Anafylaktoide reaktioner under LDL-aferese

I sjældne tilfælde har patienter, der får ACE-hæmmere under LDL-aferese (LDL =

lipoprotein med lav densitet) med dextransulfat, udvist livstruende anafylaktoide

reaktioner. Disse reaktioner blev undgået ved midlertidig seponering af ACE-hæmmeren

før hver aferese.

Anafylaktoide reaktioner under desensibilisering

Patienter, der fik ACE-hæmmere under desensibilisering (f.eks. med hymenoptera-gift),

har fået anafylaktoide reaktioner. Hos de samme patienter blev disse reaktioner undgået

ved midlertidig seponering af ACE-hæmmere, men de indtraf igen ved utilsigtet fornyet

udsættelse for disse lægemidler.

Neutropeni/agranulocytose/trombocytopeni/anæmi

Der er observeret neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi hos patienter i

behandling med ACE-hæmmere. Neutropeni forekommer kun sjældent hos patienter med

normal nyrefunktion og uden andre komplikationer. Perindopril skal anvendes med stor

forsigtighed hos patienter, der har kollagenose, får immunsupprimerende terapi eller

behandles med allopurinol eller procainamid, eller som har en kombination af disse

komplikationer, navnlig hvis der allerede forekommer nedsat nyrefunktion. Nogle af disse

patienter fik alvorlige infektioner, som i nogle få tilfælde ikke reagerede på intensiv

antibiotikabehandling. Hvis perindopril anvendes til denne patientgruppe, anbefales

regelmæssig kontrol af leukocyttal, og patienterne skal vejledes om at indberette ethvert

tegn på infektion (f.eks. ondt i halsen eller feber).

41218_spc.doc

Side 4 af 26

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral

nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med

ACE-hæmmere (se pkt. 4.3). Behandling med diuretika kan være en medvirkende faktor.

Forringelse af nyrefunktionen kan forekomme ved selv mindre ændringer i serumkreatinin,

endda hos patienter med unilateral nyrearteriestenose.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Primær aldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil generelt ikke respondere på

antihypertensiva, som virker ved at hæmme renin-angiotensinsystemet. Derfor anbefales

det ikke at anvende dette lægemiddel.

Graviditet

ACE-hæmmerbehandling bør ikke indledes under graviditet. Med mindre det anses for

yderst vigtigt at fortsætte ACE-hæmmerbehandlingen, skal patienter, der planlægger

graviditet, skifte til andre antihypertensiva med en sikkerhedsprofil, der gør dem egnet til

brug under graviditet. Ved påvisning af graviditet bør ACE-hæmmerbehandlingen

omgående stoppes, og om nødvendigt indledes anden behandling (se pkt. 4.3 og 4.6).

Forsigtighedsregler

Hypotension

ACE-hæmmere kan udløse et blodtryksfald. Hos hypertensive patienter, der får

perindopril, opstår symptomatisk hypotension i sjældne tilfælde og især, hvis patienten har

været volumendepleteret, f.eks. på grund af behandling med diuretika, saltfattig diæt,

dialyse, diarré eller opkastning, eller lider af svær hypertension, som skyldes renin (se pkt.

4.5 og 4.8). Hos patienter med høj risiko for symptomatisk hypotension, skal blodtryk,

nyrefunktion og serumkalium kontrolleres nøje under behandling med Coversical.

Tilsvarende overvejelser gør sig gældende for patienter med iskæmisk hjertesygdom eller

cerebrovaskulære lidelser, hos hvem et voldsomt blodtryksfald kan føre til

myokardieinfarkt eller cerebrovaskulære attakker.

I tilfælde af hypotension skal patienten anbringes i rygleje, og om nødvendigt gives

natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning som intravenøs infusion. Et forbigående

hypotensivt respons medfører ikke kontraindikation for yderligere doser, som sædvanligvis

vil kunne gives uden problemer, når blodtrykket atter er steget efter volumenekspansion.

41218_spc.doc

Side 5 af 26

Aorta- og mitralstenose/hypertrofisk kardiomyopati

Ligesom for andre ACE-hæmmere skal perindopril gives med forsigtighed til patienter

med mitralstenose og obstruktion i udløbet fra venstre ventrikel i form af aortastenose eller

hypertrofisk kardiomyopati.

Nedsat nyrefunktion

I tilfælde af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <60 ml/min) anbefales individuel

dosistitrering med de enkelte komponenter (se pkt. 4.2).

Rutinemæssig kontrol af kalium og kreatinin indgår i standardbehandlingen hos patienter

med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.8).

Hos nogle patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en solitær

nyre, som er blevet behandlet med ACE-hæmmere, er der forekommet forhøjet

blodcarbamid og serumkreatinin, men disse værdier er sædvanligvis reversible ved

seponering af behandlingen. Sandsynligheden er størst hos patienter med nyreinsufficiens.

Hvis patienten samtidig har renovaskulær hypertension, vil der være en øget risiko for svær

hypotension og nyreinsufficiens. Hos nogle patienter med hypertension, som

tilsyneladende ikke havde en renovaskulær sygdom i forvejen, blev der målt stigninger i

blodcarbamid og serumkreatinin, som sædvanligvis var af mindre og forbigående karakter,

især ved samtidig behandling med perindopril og et diuretikum. Sandsynligheden er størst

hos patienter med eksisterende nyrefunktionsnedsættelse.

Leversvigt

ACE-hæmmere er i sjældne tilfælde sat i forbindelse med et syndrom, der begynder med

kolestatisk icterus og progredierer til fulminant hepatisk nekrose og (iblandt) død.

Mekanismen bag dette syndrom er ikke afklaret. Hos patienter, der tager ACE-hæmmere

og får icterus eller stærkt forhøjede leverenzymer, skal ACE-hæmmeren seponeres, og der

iværksættes passende medicinsk opfølgning (se pkt. 4.8).

Race

ACE-hæmmere giver anledning til en højere incidens af angioødem hos sorte end hos ikke-

sorte patienter.

Lige som andre ACE-hæmmere kan perindopril give mindre effektiv blodtrykssænkning

hos sorte end hos ikke-sorte, hvilket kunne skyldes en højere prævalens af tilstande med

lave reninværdier hos sorte populationer med hypertension.

Hoste

Der er indberettet hoste i forbindelse med ACE-hæmmere. Det drejer sig typisk om en tør,

vedvarende hoste, som forsvinder efter behandlingens ophør. Hoste, som skyldes en ACE-

hæmmer, skal betragtes som en del af differentialdiagnosen ved hoste.

Operation/anæstesi

Hos patienter, som får større kirurgiske indgreb eller anæstesi med midler, der giver

hypotension, kan perindopril blokere for dannelsen af angiotensin II sekundært til

kompensatorisk reninsekretion. Behandlingen bør seponeres en dag før operationen. I

tilfælde af hypotension, der tilskrives denne mekanisme, kan der korrigeres med volumen-

ekspansion.

Hyperkaliæmi

Forhøjet serumkalium er observeret hos nogle patienter, som var i behandling med ACE-

hæmmere, herunder perindopril. Risikofaktorer for udvikling af hyperkaliæmi omfatter

41218_spc.doc

Side 6 af 26

nyreinsufficiens, forværring af nyrefunktion, alder (>70 år), diabetes mellitus, tilstødende

hændelser - især dehydrering, akut kardiel dekompensation, metabolisk acidose og

samtidig brug af kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren

eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger samt brug af andre

lægemidler, der forbindes med forhøjet serumkalium (f.eks. heparin, co-trimoxazol, også

kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol). Navnlig hos patienter med nedsat nyrefunktion

kan kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller kaliumholdige salterstatninger

medføre en signifikant stigning i serumkalium. Hyperkaliæmi kan foranledige alvorlige og

af og til fatale arytmier. Såfremt der er behov for samtidig behandling med perindopril og

et af de omtalte midler, bør de anvendes med forsigtighed og under hyppig kontrol af

serumkalium (se pkt. 4.5).

Patienter med diabetes

Hos diabetikere, der behandles med orale antidiabetika eller insulin, skal blodsukker-

niveauet overvåges nøje under den første måneds behandling med en ACE-hæmmer (se

pkt. 4.5).

Forbundet med amlodipin

Forsigtighedsregler

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

Hjertesvigt

Patienter med hjertesvigt bør behandles med forsigtighed.

I et langtids-placebokontrolleret studie omfattende patienter med svær hjerteinsufficiens

(NYHA-klasse III og IV) blev lungeødem rapporteret med en højere hyppighed i

amlodipingruppen sammenlignet med placebogruppen (se pkt. 5.1). Calciumantagonister,

herunder amlodipin, skal anvendes med forsigtighed til patienter med kongestiv

hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og

mortalitet.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden for amlodipin er forlænget og AUC værdierne er større hos patienter med

nedsat leverfunktion; doseringsanbefalinger er ikke fastlagt. Initialdosis bør derfor være i

den lave ende af dosisintervallet, og der skal udvises forsigtighed både initialt ved

dosisøgning. Langsom dosistitrering og omhyggelig monitorering kan være nødvendig hos

patienter med svært nedsat leverfunktion.

Ældre

Dosisøgning skal ske med forsigtighed hos ældre patienter (se pkt. 4.2 og 5.2)

Nyresvigt

Amlodipin kan anvendes til denne patientkategori i normale doser. Ændringer i amlodipins

plasmakoncentration er ikke korreleret til graden af nedsat nyrefunktion. Amlodipin er ikke

dialyserbart.

Forbundet med Coversical

Alle advarsler relateret til den enkelte komponent som anført ovenfor gælder også for den

faste kombination i Coversical.

41218_spc.doc

Side 7 af 26

Forsigtighedsregler

Hjælpestoffer

Coversical indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactose-

intolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Interaktioner

Coversical bør ikke anvendes samtidig med lithium, kaliumbesparende lægemidler,

kaliumtilskud eller dantrolen (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Forbundet med perindopril

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Lægemidler der inducerer hyperkaliæmi

Visse lægemidler eller terapeutiske klasser kan øge forekomsten af hyperkaliæmi:

aliskiren, kaliumsalte, kaliumbesparende diuretika, ACE-hæmmere, angiotensin-II

receptorantagonister, NSAID’er, heparin, immunsuppresiva såsom ciclosporin eller

tacrolimus, trimethoprim og fastdosiskombination af sulfamethoxazol (co-trimoxazol).

Kombinationen af disse lægemidler øger risikoen for hyperkaliæmi.

Samtidig anvendelse er kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Aliskiren

Hos diabetespatienter eller patienter med nedsat nyrefunktion øges risikoen for

hyperkaliæmi, forværring af nyrefunktionen samt øget kardiovaskulær morbiditet og

mortalitet.

Ekstrakorporal behandling

Ekstrakorporal behandling, der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader,

såsom dialyse eller hæmofiltrering med bestemte high-flux membraner (f.eks.

polyakrylnitrilmembraner) og lavdensitetslipoprotein aferese med dextransulfat, grundet

øget risiko for svære anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3). Hvis sådan behandling er

påkrævet, bør det overvejes at anvende en anden type dialysemembran eller en anden type

antihypertensivum.

Sacubitril/Valsartan

Samtidig brug af perindopril og sacubitril/valsartan er kontraindiceret, da den samtidige

hæmning af neprilysin og ACE kan forøge risikoen for angioødem. Behandling med

sacubitril/valsartan må ikke indledes før mindst 36 timer efter den sidste dosis i

perindopril-behandlingen er indtaget. Behandling med perindopril må ikke indledes før

mindst 36 timer efter den sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.3 og 4.4).

41218_spc.doc

Side 8 af 26

Samtidig brug frarådes (se pkt. 4.4):

Aliskiren

Hos andre patienter, ud over patienter med diabetes eller nedsat nyrefunktion, øges risiko

for hyperkaliæmi, forværring af nyrefunktionen samt øget kardiovaskulær morbiditet og

mortalitet.

Samtidig behandling med ACE-hæmmere og angiotensin-receptorblokkere

I litteraturen er det rapporteret, at hos patienter med diagnosticeret arteriosklerotisk

sygdom, hjertesvigt eller diabetes med slutorganskader er samtidig behandling med ACE-

hæmmere og angiotensin-receptorblokkere forbundet med en højere frekvens af

hypotension, synkope, hyperkaliæmi og forværret nyrefunktion (herunder akut nyresvigt)

sammenlignet med anvendelse af ét enkelt renin-angiotensin-aldosteron-systemstof.

Dobbelt blokade (f.eks. ved kombination af en ACE-hæmmer med en angiotensin-II

receptorantagonist) bør begrænses til individuelt definerede tilfælde med nøje monitorering

af nyrefunktion, kaliumniveauer samt blodtryk.

Estramustin

Risiko for flere bivirkninger såsom angioneurotisk ødem (angioødem).

Co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)

Patienter, som samtidig tager co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), kan have en

øget risiko for hyperkaliæmi (se pkt. 4.4).

Kaliumbesparende diuretika (f.eks. triamteren, amilorid), kaliumsalte

Hyperkaliæmi (potentielt dødeligt), specielt i forbindelse med nedsat nyrefunktion (additiv

hyperkaliæmisk virkning).

Samtidig brug af perindopril og de ovennævnte lægemidler anbefales ikke (se pkt. 4.4).

Hvis samtidig brug alligevel er indiceret, skal lægemidlerne anvendes med forsigtighed og

hyppig kontrol af serumkalium. For anvendelse af spironolacton ved hjertesvigt, se

nedenfor.

Lithium

Der er rapporteret om reversible stigninger i lithiums serumkoncentration og toksicitet

(svær neurotoksicitet) under samtidig behandling med ACE-hæmmere, og perindopril bør

derfor ikke kombineres med lithium. Hvis der opstår behov for at anvende kombinationen,

anbefales omhyggelig kontrol af serumlithium (se pkt. 4.4).

Samtidig brug, der kræver særlig forsigtighed

Antidiabetika (insulin, orale hypoglykæmiske lægemidler)

Epidemiologiske studier antyder, at samtidig administration af ACE-hæmmere og

antidiabetika (insulin, orale hypoglykæmiske lægemidler) kan forårsage en øget

blodglucose-sænkende virkning med risiko for hypoglykæmi. Sandsynligheden for

forekomst af dette fænomen var tilsyneladende størst i de første ugers

kombinationsbehandling og hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Ikke-kaliumbesparende diuretika

Patienter i behandling med diuretika, og især patienter med volumen- og/eller

saltunderskud, kan få udtalt reduktion i blodtryk efter initiering af behandling med en

41218_spc.doc

Side 9 af 26

ACE-hæmmer. Risikoen for hypotensive virkninger kan reduceres ved seponering af

diuretikum, ved at øge volumen eller saltindtagelsen inden initiering af behandling med

lave og progressive doser af perindopril.

Ved arteriel hypertension, når tidligere diuretisk behandling kan have forårsaget

salt-/volumenunderskud, skal diuretikum enten seponeres før initiering af en ACE-

hæmmer, hvorefter et ikke-kaliumbesparende diuretikum kan reintroduceres, eller ACE-

hæmmeren skal initieres med en lav dosis og progressiv øgning.

Ved diuretika-behandlet kongestivt hjertesvigt skal ACE-hæmmeren initieres ved en meget

lav dosis, muligvis efter reducering af dosis af det associerede ikke-kaliumbesparende

diuretikum.

I alle tilfælde skal nyrefunktionen (kreatinin-niveauer) monitoreres de første få uger af

behandlingen med ACE-hæmmer.

Kaliumbesparende diuretika (eplerenon, spironolacton)

Under behandling med eplerenon- eller spironolacton-doser mellem 12,5 mg til 50 mg

dagligt sammen med lave doser af ACE-hæmmere:

I behandlingen af klasse II-IV hjertesvigt (NYHA) med en ejektionsfraktion < 40 % og

tidligere behandlet med ACE-hæmmere og loop-diuretika er der risiko for hyperkaliæmi,

potentielt fatal, især hvis dosisanbefalingerne for denne kombination ikke overholdes.

Før initiering af kombinationen skal fravær af hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

kontrolleres.

En nøje monitorering af kaliæmi og kreatininæmi anbefales en gang om ugen i den første

behandlingsmåned og månedligt herefter.

Racecadotril

ACE-hæmmer (f.eks. perindopril) kan forårsage angioødem. Denne risiko kan være

forhøjet ved samtidig brug af racecadotril (et lægemiddel, som bruges mod akut diarré).

mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patienter, der er i samtidig behandling med mTOR-hæmmere, kan have en øget risiko for

angioødem (se pkt. 4.4).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) inklusive aspirin

3 g/dag

Når ACE-hæmmere administreres samtidig med nonsteroide antiinflammatoriske midler

(dvs. acetylsalicylsyre som led i antiinflammatorisk behandling, COX2-hæmmere og ikke-

selektive NSAID), kan den blodtrykssænkende virkning blive svækket. Samtidig brug af

ACE-hæmmere og NSAID kan øge risikoen for forværring af nyrefunktionen inklusive

mulighed for akut nyresvigt og for stigning i serumkalium, især hos patienter, som allerede

led af nedsat nyrefunktion. Kombinationen bør derfor anvendes med forsigtighed, især hos

ældre. Patienter skal være tilstrækkeligt hydreret, og kontrol af nyrefunktionen bør

overvejes efter indledning af den samtidige behandling og med mellemrum derefter.

Samtidig anvendelse, der kræver nogen forsigtighed

Gliptiner (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Der er øget risiko for angioødem hos patienter, der samtidig behandles med ACE-

hæmmere, på grund af nedsat dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV)-aktivitet af gliptin.

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan nedsætte ACE-hæmmeres antihypertensive virkning.

41218_spc.doc

Side 10 af 26

Guld

Der er rapporteret om sjældne tilfælde, der minder om de reaktioner, der kan opstå efter

brug af nitrit (symptomerne omfatter ansigtsrødmen, kvalme, opkastning og hypotension)

hos patienter, der får injektioner med guldforbindelser (natriumaurothiomalat) og samtidig

ACE-hæmmerbehandling inklusive perindopril.

Forbundet med amlodipin

Samtidig brug frarådes

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med

hyperkaliæmi efter administration af verapamil og intravenøs dantrolen. Grundet risiko for

hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin,

undgås hos patienter mistænkt for malign hypertermi og i behandlingen af malign

hypertermi.

Samtidig brug, der kræver særlig forsigtighed

CYP3A4-induktører

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktører på amlodipin.

Samtidig administration af CYP3A4-induktører (f.eks. rifampicin, perikon) kan medføre

lavere plasmakoncentration af amlodipin. Amlodipin bør anvendes med forsigtighed ved

samtidig anvendelse af CYP3A4-induktører.

CYP3A4-hæmmere

Samtidig brug af amlodipin med kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere

(proteasehæmmere, svampemidler af azoltypen, macrolider som f.eks. erythromycin og

clarithromycin, verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant forøgelse af

amlodipineksponering. Den kliniske betydning af disse farmakokinetiske variationer kan

være mere udtalt hos ældre. Klinisk monitorering og dosisjustering kan være påkrævet.

Der er en øget risiko for hypotension hos patienter i samtidig behandling med

clarithromycin og amlodipin. Det anbefales at overvåge patienter nøje, som får amlodipin

samtidig med clarithromycin.

Samtidig brug, som der skal tages højde for

Amlodipins blodtryksnedsættende effekt er additiv til den blodtryksnedsættende effekt af

andre lægemidler med antihypertensiv virkning.

Tacrolimus

Der er risiko for øgede plasmakoncentrationer af tacrolimus ved samtidig administration

med amlodipin. For at undgå toksicitet i forbindelse med tacrolimus er det nødvendigt at

monitorere plasmakoncentrationen af tacrolimus hos patienter, som får amlodipin samtidig

med tacrolimus. Tacrolimusdosis justeres efter behov.

41218_spc.doc

Side 11 af 26

Ciclosporin

Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsstudier med ciclosporin og amlodipin hos raske

frivillige forsøgspersoner eller andre populationer med undtagelse af nyretransplanterede

patienter, hvor der er set en variabel stigende dalkoncentration af ciclosporin (gennemsnit

0-40 %). Det skal overvejes at monitorere ciclosporinkoncentrationen hos

nyretransplanterede patienter, som er i behandling med amlodipin. Ciclosporindosis

reduceres efter behov.

Simvastatin

Samtidig administration af flere doser af 10 mg amlodipin samtidig med 80 mg simvastatin

resulterede i en stigning på 77 % i eksponering for simvastatin sammenlignet med

behandling med simvastatin alene. Simvastatindosis hos patienter i behandling med

amlodipin skal begrænses til 20 mg dagligt.

Andre kombinationer

I kliniske interaktionsstudier påvirker amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin,

digoxin eller warfarin.

Indtagelse af amlodipin med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

biotilgængeligheden og derved den blodtryksnedsættende effekt kan øges hos nogle

patienter.

Forbundet med Coversical

Samtidig brug, der kræver særlig forsigtighed

Baclofen

Forstærker den antihypertensive virkning. Kontrol af blodtryk samt dosisændring af det

antihypertensive middel efter behov.

Samtidig brug, som der skal tages højde for

Antihypertensiva (såsom betablokkere) og vasodilatatorer:

Samtidig brug af disse lægemidler kan forhøje perindopril og amlodipins hypotensive

virkning. Samtidig brug af nitroglycerin og andre nitrater eller andre vasodilatatorer kan

sænke blodtrykket yderligere.

Glukokortikoider, tetrakosaktider: Reduktion af den antihypertensive virkning (salt- og

væskeretention pga. kortikosteroider).

Alfablokkere (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamlusosin, terazosin): Øget

antihypertensiv virkning og øget risiko for ortostatisk hypotension.

Amifostin: Kan forstærke amlodipins antihypertensive virkning.

Tricykliske antidepressiva/antipsykotika/opioidanalgetika: Øget antihypertensiv

virkning og øget risiko for ortostatisk hypotension.

4.6

Graviditet og amning

I betragtning af virkningerne af de enkelte komponenter i dette kombinationspræparat på

graviditet og amning, anbefales Coversical ikke i graviditetens første trimester. Coversical

er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester.

Coversical er kontraindiceret under amning. Der bør derfor træffes en afgørelse, om

amningen skal indstilles eller Coversical seponeres efter en vurdering af, hvor vigtig

behandlingen er for moderen.

41218_spc.doc

Side 12 af 26

Graviditet

Forbundet med perindopril

ACE-hæmmere bør ikke anvendes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Brug af

ACE-hæmmere er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og

4.4).

Der foreligger ikke entydig epidemiologisk dokumentation for, at eksponering for ACE-

hæmmere i graviditetens første trimester medfører en risiko for teratogenicitet, men det

kan ikke udelukkes, at risiko øges lidt. Medmindre det anses for yderst vigtigt at fortsætte

ACE-hæmmerbehandlingen, skal patienter, der planlægger graviditet, skifte til andre

antihypertensiva med en sikkerhedsprofil, der gør dem egnet til brug under graviditet. Ved

påvisning af graviditet bør ACE-hæmmerbehandlingen omgående stoppes, og om

nødvendigt indledes anden behandling.

Det er påvist, at eksponering for ACE-hæmmere i andet og tredje trimester kan medføre

human toksicitet hos fostre (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation

af kraniet) og hos nyfødte (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3).

I tilfælde af eksponering for ACE-hæmmer fra og med graviditetens andet trimester

anbefales en ultralydsundersøgelse af nyrefunktion og kranium.

Spædbørn, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension (se

pkt. 4.3 og 4.4).

Forbundet med amlodipin

Sikkerheden af amlodipin under graviditet er ikke klarlagt.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3)

Amlodipin bør kun anvendes under graviditet, hvis der ikke findes sikkert alternativ og

hvis selve sygdommen indebærer en større risiko for moderen og fosteret.

Amning

Forbundet med perindopril

Da der ikke foreligger oplysninger om brugen af perindopril under amning, anbefales

perindopril ikke, og alternative behandlinger med bedre etableret sikkerhedsprofiler under

amning er at foretrække, især ved amning af et nyfødt eller præmaturt spædbarn.

Forbundet med amlodipin

Det vides ikke, om amlodipin udskilles i modermælk. Det skal besluttes om amning skal

ophøre eller behandling med amlodipin seponeres, idet der tages højde for fordelene ved

amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Forbundet med perindopril

Der var ingen virkning på reproduktion eller fertilitet.

41218_spc.doc

Side 13 af 26

Forbundet med amlodipin

Reversible biokemiske ændringer i hovedet af spermatozoer, er rapporteret hos nogle

patienter, der blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige

til at afklare amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning

af fertiliteten hos hanner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af Coversicals virkning på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Amlodipin kan have en mindre eller moderat

påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Hvis patienter, der

tager amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme, kan reaktionsevnen

blive forringet. Der skal udvises forsigtighed, særligt i starten af behandlingen.

4.8

Bivirkninger

a. Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigste bivirkninger, der er rapporteret med perindopril og amlodipin, når de blev

givet separat er: ødem, døsighed, svimmelhed, hovedpine (især i begyndelsen af

behandlingen), smagsforstyrrelser, paræstesier, synsforstyrrelser (herunder diplopi),

tinnitus, vertigo, palpitationer, ansigtsrødmen, hypotension (og bivirkninger forbundet med

hypotension), dyspnø, hoste, abdominalsmerter, kvalme, opkast, dyspepsi, forandringer i

peristaltikken, diarré, obstipation, pruritus, udslæt, eksantem, hævede led (hævede ankler),

muskelspasmer, træthed og asteni.

b. Sammendrag af bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er observeret i kliniske studier og/eller efter markedsføring med

perindopril eller amlodipin, når de blev givet separat, og de er opstillet i henhold til

MedDRA-klassifikation efter systemorganklasse og med hyppighed som følger: Meget

almindelig (

1/10); Almindelig (

1/100 til <1/10); Ikke almindelig (

1/1.000 til

< 1/100); Sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); Meget sjælden (<1/10.000); Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Amlodipin

Perindopril

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Rinit

Ikke almindelige

Meget sjældne

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Ikke almindelige*

Leukopeni/neutropeni (se pkt. 4.4)

Meget sjældne

Meget sjældne

Agranulocytose eller pancytopeni (se pkt.

4.4)

Meget sjældne

Trombocytopeni (se pkt. 4.4)

Meget sjældne

Meget sjældne

Enzymspecifik hæmolytisk anæmi hos

patienter med medfødt G-6-PDH-mangel (se

pkt. 4.4)

Meget sjældne

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Meget sjældne

Ikke almindelige

Metabolisme og

ernæring

Hypoglykæmi (se pkt. 4.4 og 4.5)

Ikke almindelige*

Hyperkaliæmi, reversible ved seponering (se

pkt. 4.4)

Ikke almindelige*

41218_spc.doc

Side 14 af 26

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Amlodipin

Perindopril

Hyponatriæmi

Ikke almindelige*

Hyperglykæmi

Meget sjældne

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Ikke almindelige

Humørsvingninger (inklusiv angst)

Ikke almindelige

Ikke almindelige

Depression

Ikke almindelige

Søvnforstyrrelser

Ikke almindelige

Nervesystemet

Døsighed (især i starten af behandlingen)

Almindelige

Ikke almindelige*

Svimmelhed (især i starten af behandlingen)

Almindelige

Almindelige

Hovedpine (især i starten af behandlingen)

Almindelige

Almindelige

Smagsforstyrrelser

Ikke almindelige

Almindelige

Tremor

Ikke almindelige

Hypæstesi

Ikke almindelige

Paræstesi

Ikke almindelige

Almindelige

Synkope

Ikke almindelige

Ikke almindelige*

Konfusion

Sjældne

Meget sjældne

Hypertoni

Meget sjældne

Perifer neuropati

Meget sjældne

Slagtilfælde, muligvis sekundært til udtalt

hypotension hos højrisikopatienter (se pkt.

4.4)

Meget sjældne

Ekstrapyramidal lidelse

(ekstrapyramidalt syndrom)

Ikke kendt

Øjne

Nedsat syn

Almindelige

Almindelige

Diplopi

Almindelige

Øre og labyrint

Tinnitus

Ikke almindelige

Almindelige

Vertigo

Almindelige

Hjerte

Palpitationer

Almindelige

Ikke almindelige*

Takykardi

Ikke almindelige*

Angina pectoris (se pkt. 4.4)

Meget sjældne

Myokardieinfarkt, muligvis sekundært til

voldsom hypotension hos patienter i

højrisikogruppen (se pkt. 4.4)

Meget sjældne

Meget sjældne

Arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulær

takykardi og atrieflimren)

Ikke almindelige

Meget sjældne

Vaskulære

sygdomme

Ansigtsrødmen

Almindelige

Hypotension (og bivirkninger forbundet med

hypotension)

Ikke almindelige

Almindelige

Vaskulitis

Meget sjældne

Ikke

almindelige*

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Almindelige

Almindelige

Hoste

Almindelige

Almindelige

Bronkospasme

Ikke almindelige

Eosinofil pneumoni

Meget sjældne

Mave-tarm-kanalen

Gingival hyperplasi

Meget sjældne

Abdominalsmerter

Almindelige

Almindelige

Kvalme

Almindelige

Almindelige

Opkastning

Ikke almindelige

Almindelige

Dyspepsi

Almindelige

Almindelige

Forandringer i peristaltikken

Almindelige

Mundtørhed

Ikke almindelige

Ikke almindelige

41218_spc.doc

Side 15 af 26

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Amlodipin

Perindopril

Diarré

Almindelige

Almindelige

Obstipation

Almindelige

Almindelige

Pankreatit

Meget sjældne

Meget sjældne

Gastrit

Meget sjældne

Lever og galdeveje

Hepatitis, icterus

Meget sjældne

Hepatitis, enten cytolytisk eller kolestatisk

(se pkt. 4.4)

Meget sjældne

Stigning i leverenzymer (oftest som følge af

kolestase

Meget sjældne

Hud og subkutane

væv

Quinckes ødem

Meget sjældne

Angioneurotisk ødem i ansigt, ekstremiteter,

læber, slimhinder, tunge, glottis og/eller

larynx (se pkt. 4.4)

Meget sjældne

Ikke almindelige

Erythema multiforme

Meget sjældne

Meget sjældne

Alopeci

Ikke almindelige

Purpura

Ikke almindelige

Misfarvning af huden

Ikke almindelige

Hyperhidrose

Ikke almindelige

Ikke almindelige

Pruritus

Ikke almindelige

Almindelige

Udslæt, eksantem

Ikke almindelige

Almindelige

Urticaria (se pkt. 4.4)

Ikke almindelige

Ikke almindelige

Lysoverfølsomhedsreaktioner

Meget sjældne

Ikke

almindelige*

Pemfigoid

Ikke

almindelige*

Forværring af psoriasis

Sjældne

Stevens-Johnsons syndrom

Meget sjældne

Eksfoliativ dermatitis

Meget sjældne

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Hævede led (hævede ankler)

Almindelige

Artralgi

Ikke almindelige

Ikke

almindelige*

Myalgi

Ikke almindelige

Ikke almindelige

Muskelspasmer

Almindelige

Almindelige

Rygsmerter

Ikke almindelige

Nyrer og urinveje

Vandladningsproblemer, nykturi, pollakisuri

Ikke almindelige

Nyresvigt

Ikke almindelige

Akut nyresvigt

Meget sjældne

Det reproduktive

system og mammae

Erektil dysfunktion

Ikke almindelige

Ikke almindelige

Gynækomasti

Ikke almindelige

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Ødem

Meget

almindelige

Perifert ødem

Ikke

almindelige*

Træthed

Almindelige

Smerter i brystet

Ikke almindelige

Ikke

almindelige*

Asteni

Almindelige

Almindelige

Smerter

Ikke almindelige

Utilpashed

Ikke almindelige

Ikke

almindelige*

41218_spc.doc

Side 16 af 26

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Amlodipin

Perindopril

Pyreksi

Ikke

almindelige*

Undersøgelser

Vægtstigning, vægttab

Ikke almindelige

Forhøjet blodcarbamid

Ikke

almindelige*

Forhøjet blodkreatinin

Ikke

almindelige*

Forhøjet blodbilirubin

Sjældne

Forhøjede leverenzymer

Sjældne

Fald i hæmoglobin og hæmatokrit

Meget sjældne

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskomplika

tioner

Fald

Ikke

almindelige*

* Hyppighed beregnet ud fra kliniske studier for bivirkninger påvist i spontane rapporter

Der er blevet rapporteret om tilfælde af SIADH med andre ACE-hæmmere. SIADH kan

betragtes som en meget sjælden, men mulig komplikation, forbundet med behandling med

ACE-hæmmere, inklusive perindopril.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med Coversical hos mennesker.

Der er begrænset erfaring med tilsigtet overdosering med amlodipin hos mennesker.

Symptomer

Tilgængelige data tyder på, at voldsom overdosering kan resultere i udtalt perifer

vasodilation og mulig refleks-takykardi. Der er rapporteret om udtalt og sandsynligvis

vedvarende systemisk hypotension op til og inklusiv shock med dødelig udgang.

Behandling: klinisk signifikant hypotension på grund af overdosering med amlodipin

kræver aktiv kardiovaskulær støtte, inklusiv hyppig overvågning af hjerte- og

respirationsfunktion, elevation af ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende

blodvolumen og urinproduktion. En vasokonstriktor kan medvirke til at genoprette

kartonus og blodtryk, forudsat at den ikke er kontraindiceret. Intravenøst calciumgluconat

kan medvirke til at reversere virkningen af blokade af calciuminflux.

Maveskylning kan være nyttig i nogle tilfælde. Hos raske personer reducerede indgift af

aktivt kul op til 2 timer efter indtagelse af 10 mg amlodipin, amlodipins

absorptionshastighed.

41218_spc.doc

Side 17 af 26

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, har dialyse sandsynligvis ingen effekt.

Der foreligger begrænsede data om overdosering med perindopril hos mennesker.

Symptomer, der forbindes med en overdosis af ACE-hæmmere, omfatter bl.a. hypotension,

kredsløbsshock, forstyrrelser i elektrolytbalancen, nyresvigt, hyperventilation, takykardi,

palpitationer, bradykardi, svimmelhed, angst og hoste.

Behandling

Det anbefales at behandle overdosering med intravenøs infusion af isotonisk saltvand. I

tilfælde af hypotension bør patienten anbringes i Trendelenburgs leje. Det kan også

overvejes at behandle med infusion af angiotensin II og/eller give katekolaminer

intravenøst. Perindopril kan fjernes fra det systemiske kredsløb med hæmodialyse (se pkt.

4.4). I tilfælde af refraktær bradykardi er der indikation for behandling med pacemaker.

Vitale funktioner, serumelektrolytter og serumkreatinin skal monitoreres kontinuerligt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BB 04. ACE-hæmmere og calciumantagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Perindopril

Virkningsmekanisme

Perindopril hæmmer det enzym, der konverterer angiotensin I til angiotensin II

(angiotensin I-konverteringsenzym, ACE). Konverteringsenzymet eller kinase er en

exopeptidase, der tillader konvertering af angiotensin I til det karsammentrækkende

angiotensin II samt nedbryder det karudvidende bradykinin til et inaktivt heptapeptid.

Hæmning af ACE resulterer i nedsat plasma-angiotensin II, hvilket fører til øget

plasmareninaktivitet (på grund af hæmning af det negative feedback på reninsekretionen)

og til reduceret aldosteronsekretion. Da ACE inaktiverer bradykinin, fører ACE-hæmning

også til øget aktivitet af de cirkulerende og lokale kallikrein-kininsystemer (hvorved

prostaglandinsystemet aktiveres). Det er muligt, at denne mekanisme bidrager til ACE-

hæmmeres hypotensive virkning og delvist står bag nogle af deres bivirkninger (f.eks.

hoste).

Perindopril virker gennem den aktive metabolit, perindoprilat. De øvrige metabolitter

udviser ingen in vitro-hæmning af ACE-aktiviteten.

Klinisk virkning og sikkerhed

Hypertension

41218_spc.doc

Side 18 af 26

Perindopril er virksom mod alle grader af hypertension såsom let, moderat og svær,

ligesom der ses reduktion i det systoliske og det diastoliske blodtryk både i liggende og

stående stilling.

Perindopril reducerer den perifere karmodstand, hvilket fører til blodtryksreduktion.

Derved øges det perifere kredsløb uden påvirkning af hjertefrekvensen.

Nyregennemblødningen øges som regel, mens den glomerulære filtrationshastighed (GFR)

sædvanligvis er uændret.

Den antihypertensive aktivitet er størst 4-6 timer efter indtagelse af en enkelt dosis, og den

opretholdes i mindst 24 timer. Således er den laveste virkning ca. 87-100 % af den

maksimale virkning.

Blodtryksfaldet indtræffer hurtigt. Hos responderende patienter opnås normalisering i løbet

af en måned, og den opretholdes uden forekomst af takyfylaksi.

Seponering af behandlingen medfører ikke rebound-effekt.

Perindopril reducerer venstresidig ventrikelhypertrofi.

Hos mennesket er det påvist, at perindopril virker karudvidende, Det forbedrer elasticiteten

af de store arterier og nedsætter forholdet mellem vægtykkelse og lumendiameteren i de

små arterier.

Stabil koronararteriesygdom

EUROPA-studiet var et internationalt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret

klinisk multicenterstudie af 4 års varighed.

I studiet randomiseredes 12.218 patienter over 18 år til 8 mg perindopril tert-butylamin

(svarende til 10 mg perindoprilarginin) (n=6110) eller placebo (n=6108).

Forsøgspopulationen havde dokumenteret koronararteriesygdom uden påvisning af

kliniske symptomer på hjertesvigt. Generelt havde 90 % af patienterne tidligere haft et

myokardieinfarkt og/eller gennemgået koronar revaskularisering. De fleste af patienterne

fik ud over forsøgsmedicinen også konventionel behandling, der omfattede

trombocytfunktionshæmmere, lipidsænkende midler og betablokkere.

Det væsentligste effektmål omfattede kardiovaskulær mortalitet, non-fatal

myokardieinfarkt og/eller hjertestop med vellykket genoplivning. Behandling med 8 mg

perindopril tert-butylamin (svarende til 10 mg perindoprilarginin) en gang daglig førte til

en signifikant absolut reduktion af det primære endepunkt på 1,9 % (relativ risikoreduktion

20 %, 95 % KI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Hos de patienter, der tidligere havde haft myokardieinfarkt eller fået foretaget

revaskularisering, forekom en absolut risikoreduktion på 2,2 %, hvilket svarer til en relativ

risikoreduktion på 22,4 % (95 % KI [12,0; 31,6] – p<0,001) i det primære endepunkt

sammenlignet med placebo.

41218_spc.doc

Side 19 af 26

Data fra kliniske studier af dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

(RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes

mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes.

På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante

for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Amlodipin

Virkningsmekanisme

Amlodipin hæmmer calciuminflux og hører til dihydropyridingruppen (langsom blokade af

calciumioner, calciumantagonist). Det hæmmer den transmembrane influx af calciumioner

i hjertets og karvæggenes glatte muskulatur.

Virkningsmekanismen bag amlodipins blodtrykssænkning skyldes en direkte afslappende

virkning på karvæggenes glatte muskulatur. Den nøjagtige mekanisme bag amlodipins

afhjælpning af angina pectoris er endnu ikke fuldstændig afklaret, men amlodipin

reducerer den samlede iskæmiske belastning ved følgende to virkninger:

Amlodipin udvider de perifere arterioler, hvorved det reducerer den samlede perifere

modstand (afterload), som hjertet arbejder imod. Da hjertefrekvensen forbliver stabil,

reducerer den nedsatte belastning af hjertet det myokardiale energiforbrug og iltbehov.

Amlodipins virkningsmekanisme omfatter formentlig også dilatation af de største

koronararterier og koronararterioler såvel i normale som iskæmiske områder. Denne

kardilatation øger myokardiets iltforsyning hos patienter med krampe i kranspulsårer

(Prinzmetals eller variant angina).

41218_spc.doc

Side 20 af 26

Klinisk virkning og sikkerhed

Hos patienter med hypertension opnås klinisk signifikant blodtrykssænkning både i

liggende og stående stilling med en daglig dosis, og den holder i alle døgnets 24 timer.

Eftersom virkningen indtræffer langsomt, giver administration af amlodipin ikke akut

hypotension.

Hos patienter med angina pectoris øger en daglig dosis den samlede arbejdskapacitet, og

tiden til et angina pectoris-anfald samt tiden til 1 mm ST-segmentdepression forlænges,

mens amlodipin nedsætter såvel anfaldshyppighed af angina pectoris og forbrug af

nitroglycerintabletter.

Amlodipin er ikke sat i forbindelse med bivirkninger i stofskiftet eller forandringer i

plasmalipider, og det kan anvendes hos patienter med astma, diabetes og arthritis urica.

Koronar arteriesygdom (CAD)

Effekten af amlodipin til forebyggelse af kliniske hændelser hos patienter med koronar

arteriesygdom (CAD) er blevet undersøgt i et uafhængigt, multicenter, randomiseret,

dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie med 1997 patienter: Comparison of Amlodipine

vs. Enalaprilto Limit Occurences of Thrombosis (CAMELOT).

I tillæg til standardbehandling med statiner, betablokkere, diuretika og acetylsalicylsyre

blev 663 patienter behandlet med amlodipin 5-10 mg, 673 patienter blev behandlet med

enalapril 10-20 mg, og 655 patienter blev behandlet med placebo, i 2 år. De vigtigste

virkningsresultater er anført i tabel 1. Resultaterne indikerer, at amlodipinbehandling var

forbundet med færre hospitalsindlæggelser på grund af angina pectoris og

revaskulariseringsprocedurer hos patienter med CAD.

Tabel 1. Forekomst af signifikante kliniske virkninger for CAMELOT

Forekomst af kardiovaskulære hændelser (%)

Amlodipin vs. placebo

Hændelse

Amlodipin

Placebo

Enalapril

Hazard Ratio (95%

P-værdi

Primært endepunkt

Kardiovaskulære bivirkninger

110 (16,6)

151 (23,1)

136 (20,2)

0,69 (0,54-0,88)

0,003

De enkelte komponenter

Koronar revaskularisering

Indlæggelse pga. angina

pectoris

Ikke-letalt MI

Apopleksi eller TIA

Kardiovaskulær død

Indlæggelse pga. CHF

Genoplivning ved hjertestop

Nye symptomer på perifer

vaskulær lidelse

78 (11,8)

51 (7,7)

14 (2,1)

6 (0,9)

5 (0,8)

3 (0,5)

5 (0,8)

103 (15,7)

84 (12,8)

19 (2,9)

12 (1,8)

2 (0,3)

5 (0,8)

4 (0,6)

2 (0,3)

95 (14,1)

86 (12,8)

11 (1,6)

8 (1,2)

5 (0,7)

4 (0,6)

1 (0,1)

8 (1,2)

0,73 (0,54-0,98)

0,58 (0,41-0,82)

0,73 (0,37-1,46)

0,50 (0,19-1,32)

2,46 (0,48-12,7)

0,59 (0,14-2,47)

2,6 (0,50-13,4)

0,03

0,002

0,37

0,15

0,27

0,46

0,04

0,24

Forkortelser: CHF: kongestiv hjertesvigt; CI: konfidensinterval; MI: myokardieinfarkt TIA: transitorisk

cerebral iskæmi.

Hjertesvigt

Hæmodynamiske studier og arbejdstest-baserede kontrollerede kliniske studier med

hjerteinsufficiente patienter i NYHA-klasse II-IV har vist, at amlodipin ikke fremkalder

41218_spc.doc

Side 21 af 26

klinisk forværring målt ved arbejdstolerance, venstre ventrikels uddrivningsfraktion og

klinisk symptomatologi.

Et placebokontrolleret studie (PRAISE), designet til at evaluere patienter med NYHA-

klasse III-IV hjertesvigt, som fik digoxin, diuretika og ACE-hæmmere, har vist, at

amlodipin ikke medførte forøget risiko for mortalitet eller kombineret mortalitet og

morbiditet hos patienter med hjertesvigt.

Amlodipin blev undersøgt i et langtids-, follow-up-, placebokontrolleret studie (PRAISE-

2) hos patienter med NYHA-klasse III og IV hjertesvigt uden underliggende iskæmisk

sygdom eller kliniske symptomer eller objektive fund tydende herpå, der fik stabile doser

af ACE-hæmmere, digoxin og diuretika. Amlodipin havde ingen effekt på total

kardiovaskulær mortalitet. Hos den samme population var amlodipin forbundet med et øget

antal tilfælde af lungeødem.

Behandling for at forebygge hjerteanfald (ALLHAT-studiet)

Der er udført en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse af morbiditet og mortalitet ved

navn ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack)

for at sammenligne behandling med nyere lægemidler: Amlodipin 2,5-10 mg/døgn

(calciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/døgn (ACE-hæmmer) som førstevalgsterapi

versus et thiaziddiuretikum, chlorthalidon 12,5-25 mg/døgn til patienter med let til moderat

hypertension.

I alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre blev randomiseret og fulgt i

gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én yderligere risikofaktor for koronar

hjertesygdom. Det kunne være tidligere myokardieinfarkt eller apopleksi > 6 måneder før

rekruttering eller påvist anden kardiovaskulær sygdom med aterosklerose (i alt 51,5 %),

type 2-diabetes (36,1 %), HDL-kolesterol < 35 mg/dl (11,6 %), venstresidig

ventrikelhypertrofi diagnosticeret med elektrokardiografi eller ekkokardiografi (20,9 %),

aktuel cigaretrygning (21,9 %).

Det primære endepunkt omfattede fatal koronar hjertesygdom eller ikke-fatal

myokardieinfarkt. Der var ingen signifikant forskel i det primære endepunkt mellem

behandling baseret på amlodipin eller chlorthalidon: RR 0,98 (95 % KI (0,90-1,07),

p=0,65). Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (komponent i det

samlede kardiovaskulære endepunkt) signifikant højere i amlodipingruppen sammenlignet

med chlorthalidongruppen (10,2 % versus 7,7 %, RR 1,38, (95 % KI [1,25-1,52],

p<0,001)). Der var ingen signifikant forskel i mortalitet uanset årsag mellem behandling

baseret på amlodipin eller chlorthalidon: RR 0,96 (95 % KI (0,89-1,02), p=0,20).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Hvad angår absorptionshastighed og -omfang, adskiller perindopril og amlodipin fra

Coversical sig ikke signifikant fra perindopril og amlodipin fra separate tabletter med disse

stoffer.

Perindopril

Absorption

Efter oral administration absorberes perindopril hurtigt, og maksimal koncentration opnås i

løbet af en time. Perindoprils plasmahalveringstid er omtrent 1 time.

Perindopril er et prodrug. Af det administrerede perindopril når 27 % af dosis blodbanen

som den aktive metabolit perindoprilat. Ud over aktivt perindoprilat omdannes perindopril

41218_spc.doc

Side 22 af 26

også til fem inaktive metabolitter. Maksimal plasmakoncentration af perindoprilat opnås i

løbet af 3-4 timer.

Eftersom indtagelse af føde nedsætter omdannelse til perindoprilat og dermed

biotilgængeligheden, skal perindoprilarginin administreres oralt som en enkelt daglig dosis

om morgenen før et måltid.

Der er påvist et lineært forhold med perindoprils dosis og eksponeringen i plasma.

Fordeling

For ubundet perindoprilat er fordelingsvolumen er ca. 0,2 l/kg. Perindoprilats binding til

plasmaprotein er 20 %, og det bindes især til angiotensin I-konverteringsenzym afhængigt

af koncentrationen.

Elimination

Perindoprilat udskilles i urinen, og terminalhalveringstiden af den ubundne fraktion er ca.

17 timer, hvilket medfører steady state i løbet af 4 dage.

Ældre, hjertesvigt, nyresvigt

Udskillelsen af perindoprilat er nedsat hos ældre samt hos patienter med hjerte- eller

nyresvigt (se pkt. 4.2). Derfor omfatter den sædvanlige medicinske opfølgning af

patienterne hyppig kontrol af kreatinin og kalium.

Nedsat leverfunktion

Perindoprilats clearance ved dialyse er ca. 70 ml/min.

Perindoprils kinetik ændres hos patienter med cirrose, hvor hepatisk clearance af

moderstoffet halveres. Den dannede mængde perindoprilat er dog ikke reduceret, og der vil

derfor ikke være behov for dosisjustering (se pkt. 4.2. og 4.4).

Amlodipin

Absorption, fordeling, plasmaproteinbinding

Efter oral administration af terapeutiske doser absorberes amlodipin godt, og maksimal

plasmakoncentration opnås i løbet af 6-12 timer. Absolut biotilgængelighed vurderes til

64-80 %. Fordelingsvolumen er ca. 21 l/kg. Det er påvist in vitro, at ca. 97,5 % af det

cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaprotein.

Absorptionen af amlodipin er upåvirket af fødeindtagelse.

Biotransformation/elimination

Terminal plasmahalveringstid er ca. 35-50 timer, hvilket berettiger én dosering 1 gang

daglig. Amlodipin omdannes i udstrakt grad i leveren til inaktive metabolitter med 10 % af

uomdannet amlodipin og 60 % af metobolitterne udskilt i urinen.

Ældre

Maksimal plasmakoncentration af amlodipin nås inden for omtrent samme tid hos ældre og

yngre. Hos ældre patienter er der en tendens til nedsat clearance af amlodipin med

stigninger i AUC og eliminationshalveringstid. Stigningerne i AUC og

eliminationshalveringstid hos patienter med kongestiv hjertesvigt var som forventet for den

undersøgte aldersgruppe.

41218_spc.doc

Side 23 af 26

Nedsat leverfunktion

Brug hos patienter med nedsat leverfunktion: Der er meget få tilgængelige kliniske data

vedrørende amlodipin-administration til patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med

nedsat leverfunktion har nedsat amlodipinclearance, hvilket medfører længere

halveringstid og en stigning i AUC på ca. 40-60 %.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Perindopril

Kronisk oral toksicitet er undersøgt hos rotter og aber med nyren som målorgan med

reversible læsioner.

Der er ikke observeret mutagenicitet i in vitro- og in vivo-studier.

Undersøgelser af reproduktionstoksikologi (hos rotter, mus, kaniner og aber) viste ingen

tegn på embryotoksicitet eller teratogenicitet. Det er dog påvist for gruppen af ACE-

hæmmere, at de inducerer bivirkninger under senstadier i fosterudviklingen, hvilket

medfører fosterdød og medfødte anomalier hos gnavere og kaniner, hvor der er observeret

nyrelæsioner og stigning i peri- og postnatal mortalitet. Fertiliteten var ikke nedsat hos

hverken han- eller hunrotter.

I langtidsstudier med rotter og mus sås ingen karcinogenicitet.

Amlodipin

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier på rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end den maksimalt anbefalede

dosis til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og

hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg (8 gange*den maksimalt

anbefalede dosis til mennesker på 10 mg, baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor

hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med

doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon

og testosteron i plasma samt nedsat spermdensitet og antal modne spermatider og Sertoli-

celler.

Karcinogenicitet, mutagenicitet

Rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give

daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg viste ingen tegn på karcinogenicitet. Den

højeste dosis (for mus lig med og for rotter dobbelt* den maksimalt anbefalede kliniske

dosis på 10 mg, baseret på mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men

ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

* Baseret på en patient på 50 kg

41218_spc.doc

Side 24 af 26

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Silica, vandfri kolloid (E551)

Magnesiumstearat (E470B)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale beholder for at beskytte mod fugt.

Hold beholderen tæt tillukket.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Polypropylenbeholder forsynet med spærreanordning af lavdensitets polyethylen og en

prop af lavdensitets polyethylen, der indeholder et tørremiddel (gel), i æske.

Beholderen indeholder 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 eller 50 tabletter.

Pakningsstørrelser

Æske med 1 beholder med 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 eller 50 stk.

Æske med 2 beholdere med 28, 30 eller 50 stk.

Æske med 3 beholdere med 28 stk.

Æske med 3 beholdere med 30 stk.

Æske med 4 beholdere med 30 stk.

Æske med 10 beholdere med 50 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankrig

Repræsentant

Servier Danmark A/S

Lyngbyvej 2

2100 København Ø

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5+5 mg:

41221

41218_spc.doc

Side 25 af 26

5+10 mg:

41220

10+5 mg:

41219

10+10 mg:

41218

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. april 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. juni 2018

41218_spc.doc

Side 26 af 26

Andre produkter

search_alerts

share_this_information